NO313049B1 - Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen - Google Patents

Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO313049B1
NO313049B1 NO20003552A NO20003552A NO313049B1 NO 313049 B1 NO313049 B1 NO 313049B1 NO 20003552 A NO20003552 A NO 20003552A NO 20003552 A NO20003552 A NO 20003552A NO 313049 B1 NO313049 B1 NO 313049B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
trimethyl
quinoline
dihydro
chromeno
Prior art date
Application number
NO20003552A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003552L (no
NO20003552D0 (no
Inventor
Todd Kevin Jones
James E Edwards
Christopher M Tegley
Sarah J West
Lin Zhi
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/464,546 external-priority patent/US5693647A/en
Publication of NO20003552L publication Critical patent/NO20003552L/no
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of NO20003552D0 publication Critical patent/NO20003552D0/no
Publication of NO313049B1 publication Critical patent/NO313049B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye progesteron-agonistforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av forbindelsene.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr. 19972591.
Intracellulære reseptorer (IR) danner en klasse av struk-turelt-beslektede genetiske regulatorer som forskere har navngitt "ligand-avhengig transkripsjonsfaktorer". R.M. Evan, 240 Science, 889 (1988). Steroidreseptorer er kjent som en undermengde av IR, inkludert progesteronreseptor (PR), androgenreseptor (AR), østrogenreseptor (ER), glukokorticoidreseptor (GR) og mineralkorticoidreseptor (MR). Regulering av et gen med slike faktorer krever både IR selv og en tilsvarende ligand som har evnen til selektivt å binde til IR på en måte som påvirker gentranskripsjon.
Ligander til IR kan innbefatte lavmolekylvektsnative molekyler som hormonene progesteron, østrogen og testosteron, såvel som syntetiske derivatforbindelser som medroksyprogesteronacetat, dietylstilbesterol og 19—nortestosteron. Disse ligander passer, når de er til stede i fluidet som omgir en celle, gjennom ytre cellemembran ved passiv diffusjon og binder seg til spesifikke IR-proteiner for å skape et ligand/reseptorkompleks. Dette komplekset trans-lokaliserer deretter til cellens kjerne, der den bindes til et spesifikt gen eller gener som er til stede i cellens DNA. Med en gang den er bundet til DNA, modulerer komplekset produksjon av proteinet som er kodet ved dette genet. Med hensyn på dette blir en forbindelse som binder en IR og etterligner effekten av den native liganden angitt som en "agonist", mens en forbindelse som hemmer effekten av den native liganden blir kalt en "antagonist".
Ligander til steroidreseptorer er kjent å spille en viktig rolle ved helsen hos både kvinner og menn, f.eks. blir den native kvinnelige liganden, progesteron, såvel som syntetiske analoger slik norgestrel (18-homonoretisteron) og noretisteron (17cx-etinyl-19-nortestosteron) anvendt, i fødselskontrollformuleringer, typisk i kombinasjon med det kvinnelige hormonet østrogen eller syntetiske østrogen-analoger, som effektive modulatorer av både PR og ER. På den annen side er antagonister til PR potensielt nyttige i behandling av kroniske forstyrrelser som visse hormon-avhengige cancere i bryst, ovarier og uterus, og, ved behandling av ikke-maligne tilstander som uterine fibroider og endometriose, en viktig årsak til infertilitet hos kvinner. AR-antagonister som cyproteronacetat og flutamid har på tilsvarende måte vist seg nyttige ved behandling av hyperplasi og cancer i prostata.
Effektiviteten til de kjente modulatorer at steroidreseptorer er ofte begrenset av deres uønskede bivirkningsprofil, særlig under langtidsadministrering. Effektiviteten til progesteron og østrogenagonister som norgestrel og dietylstilbestrol som kvinnelige fødselskontrollmidler må oppveies mot den økede risiko for brystcancer og hjertesykdom hos kvinner som tar slike midler. Progesteronantagonisten, mifepriston (RU486) kan, dersom den blir administrert for kroniske indikasjoner, slik som uterinfibroider, endometrioser og visse hormon-avhengige cancere, på tilsvarende måte føre til homeosta-tiske ubalanser hos en pasient på grunn av dens iboende kryss-reaktivitet som en GR-antagonist. Identifikasjon av forbindelser som har god spesifisitet for en eller flere steroidreseptorer, men som har redusert eller ingen kryss-reaktivitet for andre steroider eller intracellulære reseptorer, vil således ha en betydelig verdi ved behandling av mannlige og kvinnelige hormonresponsive sykdommer.
En gruppe av kinolinanaloger som har et tilgrensende polynukleinringsystem av inden— eller fluorenserier eller et tilgrensende polynuklein-heterocyklisk ringsystem med substituenter som har en ikke-ionisk karakter har blitt beskrevet som fotokonduktive reduksjonsmidler, stabilisa-torer, laserfarger og antioksydanter. Se f.eks. US 3.798.031; 3.830.647; 3.832.171; 3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 og 5.147.844 så vel som SU 555.119; R.L. Atkins og D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45, J. Org. Chem., 2283 (1980) og G.N. Gromova og K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st., 97 (Moskva, 1967). Ingen biologisk aktivitet av noen type er imidlertid tilskrevet disse forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser og farmasøytiske preparater. Mer spesifikt angår oppfinnelsen ikke-steroide forbindelser og preparater som er høyaffini-tets, høyspesifisitetsagonister , PR—steroidreseptorer. Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene definert nedenfor. Fordeler og trekk ved oppfinnelsen blir beskrevet nærmere nedenfor under henvisning til den følgende be-skrivelse med eksempler og undersøkelser.
Definis. ioner og nomenklatur
Slik de blir anvendt her, er følgende begreper definert ved følgende betydning, dersom annet ikke er eksplisitt angitt. I et forsøk på å være konsekvent ved navngivning av forbindelsene av tilsvarende struktur, men forskjellige substituenter, blir forbindelsene som her er beskrevet navngitt i henhold til følgende generelle retningslinjer. Nummererings-systemet for lokalisering av substituenter på slike forbindelser blir også beskrevet.
Begrepet alkyl, alkenyl, alkynyl og allyl innbefatter rett-kjedede, forgrenet-kjedede, cykliske og mettede og/eller umettede strukturer og kombinasjoner av disse.
Begrepet aryl refererer til en eventuelt substituert 6—leddet, aromatisk ring, inkludert polyaromatiske ringer.
Begrepet heteroaryl refererer til en eventuelt substituert 5— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen og svovel, inkludert polycykliske ringer eller en 6— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon og nitrogen, inkludert polycykliske ringer.
Et kinolin er definert ved følgende struktur, og blir gjenkjent som et benzannulert pyridin. Forbindelser med strukturene 4, 5, 13, 79, 83 og 86 er her navngitt som kinoliner.
Et 5H-kromen[3,4—f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 34, 35, 42, 45 "til 54, 93, 95, 97 til 99, IA, 4A, 7A til 11A, 17A til 19A og 25A til 27A er her navngitt som 5H-kromen[3,4—f]kinoliner.
Et 5H-isokromen[3,4—f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 22A, 23A og 24A er her navngitt som 5H-isokromen[3,4—fjkinoliner.
FortlndelSene , «*.»«— -P^T^-i^ er definert og har
Q i foreliggende oppfinnelse er
Forbindelsene i lorengs
følgende formler:
hvor :
R<3> er hydrogen eller metyl,
R 5 er hydrogen eller metyl,
R^ er hydrogen,
R^ og R<10> er hver metyl,
R<11> til R<14> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, C1-C4-alkyl, CF3 eller OR<2>, hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3,
X er 0,
R<1>^ er fenyl eventuelt substituert med C] — C^alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, C]—C4~alkoksyl, eller dimetylamino, pyridyl eventuelt substituert med metyl, F, Cl, Br, CF3 eller C-j— C4-alkoksy, tienyl eventuelt substituert med C^—C^alkyl eller C-j— C4~alkoksy,
R<20> er C] —Cfc-alkyl, fenyl eventuelt substituert med F, Cl, Br, I, CF3 eller C^—C4~alkoksyl, pyridyl eventuelt substituert med metyl, F, Cl, Br, CF<3> eller C^-C4-alkoksy, furanyl eventuelt substituert med C-j— C4~alkyl eller C-j— C4-alkoksy eller tienyl eventuelt substituert med C-j— C4-alkyl eller C^—C4~alkoksy,
R2* er hydrogen eller C-j— C4~alkyl,
R3^ er hydrogen,
R3-1- er hydrogen, C-j—C4-alkyl eller fenylmetyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 eller C1-C4-alkoksyl,
den bølgede linjen i forbindelsene av formel VII, XII, XIII og XVI representerer en olefinbinding i enten cis eller trans konfigurasjon, og de stiplede linjer i strukturene angir eventuelle dobbeltbindinger.
Forbindelsene med formlene VII, VIII, XII, XIII, XIV, XV og XVI omfatter PR-agonister.
Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av steroidreseptor-modulerende forbindelser med formlene som anført ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En hvilken som helst av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert som farmasøytisk akseptable salter for inkorporering i de forskjellige farmasøytiske sammensetningene. Slik det blir brukt her, innbefatter farmasøytiske akseptable salter, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrofluor, svovel, sitron, malein, eddik, melke, nikotin, rav, oksal, fosfor, malon, salicyl, fenyleddik, stearin, pyridin, ammonium, piperazin, dietylamin, nikotin-amid, maur, urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink, litium, kanel, metylamino, metansulfon, pikrin, vin, trietylamin, dietylamin og tris(hydroksymetyl)aminometan-salter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter er kjent innenfor fagområdet.
PR-agonisten, delvis agonist- og antagonistforbindelser fra oppfinnelsen er særlig nyttig i kvinnelig hormonerstatningsterapi og som modulatorer av fertilitet, f.eks. som kontra-septiver, kontragestationale midler eller abortfacienter), enten alene eller i forbindelse med ER-modulatorer. De PR-aktive forbindelsene er også nyttige i behandling av dysfunksjonen 1ivmorblødning, dysmenorrhe, endometriose, leiomyoma (livmorfibroider), varmerier, humørforstyrrelser, meningioma så vel som forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, cancere i ovarier, bryst, endometrium og prostata.
Det er underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at selv om forbindelsene i foreliggende oppfinnelse typiske vil bli benyttet som selektive agonister, partielle agonister eller antagonister, kan det være situasjoner der en forbindelse med en blandet steroid-reseptorprofil er foretrukket. Anvendelse av en PR-agonist (dvs. progestin) i f.eks. kvinnelig konsepsjon fører ofte til uønskede effekter med øket vannretensjon og dannelse av akne. I dette tilfellet er en forbindelse som primært er en PR-agonist, men spiller også noe AR- og MR-modulerende aktivitet, kan være nyttig. Blandede MR-effekter vil spesifikt være nyttig til å regulere vannbalanse i legemet, mens AR-effektene vil hjelpe til å regulere akne som forekommer.
Det vil videre være underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, inkludert farmasøytiske preparater og formuleringer som inneholder disse forbindelsene, kan bli anvendt på tallrike måter når det gjelder kombinasjonsteori for å behandle tilstander og sykdommer som beskrevet over. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan således bli anvendt i kombinasjon med andre hormoner og andre terapier, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapeutiske midler slik som cytostatiske og cytotoksiske midler, immunologiske modifiserere slik som interferoner, interleukiner, vekst-hormoner og andre cytokiner, hormonterapier, kirurgi og strålingsterapi.
Representative PR-agonister ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter: (Z)-5-butyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 219); (Z )-5-benzyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 220); (Z)-5-(4-fluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 221); (Z )-5-(4-brom-benzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 222 ); (Z)-5-(3-brombenzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 223); (Z )-5-(3-klorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 224); (Z)-5-(3-fluor-benzyl iden )-l , 2-dihydro-2,2,4 -tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 225 ); (Z )-5-(2-klorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 226); (Z)-5-(2-brombenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 227); (Z)-5-(2-fluorbenzyliden)-l , 2-dihydro-2,2,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4—f]-kinolin (forbindelse 228); (Z )-5-(2,3-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 229); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 230); (Z)-9-f luor-5-( 3-f luorbenzyl iden )-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 231); (Z )-9-fluor-5-(3-met oksybenzyliden )-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 232); (Z )-8-fluor-5-(3-fluor-benzyl iden )-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 233); (R/S-41,5u)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4 -1etrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 234 ); (R/S-41,51 )-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3, 4-f]-3-kinolinon (forbindelse 235 ); og (R/S)-5-(4-klorfenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,4 -tetrametyl-5H-kromen[3,4-f ]-3-kinolinon (forbindelse 236); (Z )-5-(2,4-difluorbenzyliden)-1 ,2-dihydro-2 ,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 359); (Z)-5-(3,4-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 360); (Z )-5- ( 3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 361); (Z)-5-(2,6-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 362); (Z )-l,2-dihydro-5-(2-metylbenzyliden )-2 ,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 363); (Z)-l,2,-dihydro-5-(2,4,6,-trimetyl-benzyliden)-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno[3,4-f]quinolin (forbindelse 364); (Z )-9-klor-5-(2,5-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 365); (Z)-5-benzyliden-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 366); (Z)-9-klor-l,2-dihydro-2 ,2 , 4 -1r imetyl-5-(2-metylbenzyl iden)-5H-kromen-
[3,4-f]kinolin (forbindelse 367); (Z )-5-benzyliden-9-klor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 368); (Z )-9-klor-5-(2-fluorbenzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 369); (Z)-9-klor-5-(3-fluorbenzyliden)-l, 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 370); (E/Z)-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 371); (Z)-5-benzyliden-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 372); (Z)-5-benzyl iden-1,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-tr ime tyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 373); (Z )-9-fluor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5-(2-metylbenzyl iden)-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 374); (Z)-8-fluor-l,2-dihydro-2,2, 4-tr imetyl-5-(2-metylbenzyliden)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 375 ); (Z )-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5-(2-metylbenzyliden)-5H-kromen[3,4—f]kino1 in (forbindelse 376 ); (Z )-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,11-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 377); (+)-(R<*->41,51)-5-( 4 -klor fenyl ) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahydro-2 , 2 , 4-tr imetyl -5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 381); (-)-(R*-41,51)-5-( 4-klor fenyl ) -1,2,3,4 -tetrahydro-2,2,4 -1r imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 382); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-1,2,3, 4-tetrahydro-2 , 2-dimetyl-5H-kromeno-[3 ,4—f] -3-kinolin (forbindelse 383); (Z )-(R/S)-3-(3-fluorbenzyl )-5-(3-fluorbenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 384); (R/S)-3,5-dibutyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 385); (R/S )-5-butyl-1,2,3, 4-te trahydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 386); (R/S-41,51)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]-3-kinolin (forbindelse 387 ); (R/S-41,5u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 388); (Z)-(R/S)-5-(3-fluorbenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2 , 2 , 4-1rimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 389); (R/S-41,6u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tr imetyl- brfenyl-5H-i sokromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 390); (R/S-41,61)-l,2,3,4-tetrahydro-2 , 2 , 4 - tr imetyl -6-f enyl -5H-i sokromeno-[3 ,4-f ]-3-kinolin (forbindelse 391); (Z ) - (R/S )-5-(benzyl iden)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2, 4 -1 r ime ty 1 - 5H-kr omen [ 3 , 4-f]-3-kinolinon (forbindelse 392); (R/S-41,5u )-5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,2 ,4-trimetyl - 5H-kr omen [3 , 4-f ]-3-kinolinon (forbindelse 393); (R/S-41,51)-5-(3-fluorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,2 , 4 -1 r ime t y 1 - 5H-kromen [ 3 ,4-f] -3-kino li non (forbindelse 394); (R/S-41,51)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tr imetyl-5-[3-(trifluormetyl ) fenyl]-5H-kromen[3,4-f]-3--kinolinon (forbindelse 395); (R/S-41,5u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 396); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3, 4 - tetrahydro-3-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 397); (R/S-31,4u,51)-5-(4-kl or f enyl ) -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahydro-3-metoksy-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 398); (R/S-31,4u,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyloksy-2,2, 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 399); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klor fenyl )-l,2,3 , 4 -tet r ahydro-3-propyloksy-2 ,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 400); (R/S-41 , 51 )-3-bezenzyliden-5-(4-klorfenyl ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 401; (R/S-41,5u)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 402); (R/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4 -1etrahydro-2,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 403); ( Z )-5-(2-fluorbenzyliden)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 458); (Z)-5-benzyliden)-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 459); (Z)-5-(4-picolyli-den)-7 ,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-1rimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 460); Z-5-(4-picolyliden )-8-metoksy-1 , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 461); (Z )-5-(2-klorbenzyliden )-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 462 ); (Z )-5-(2-klorbenzyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 463); (Z)-5-
( 3-f luorbenzyl iden ) -7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 464); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 465 ); (Z )-5-(2-metyl-4-pi co ly liden )-7-fluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromeno-[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 466);
( Z ) -5- ( 2-me tyl-4-pi co ly 1 iden )-8-metoksy-l ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 467); (Z)-5-( 4-f luorbenzyl i den )-7 , 9-di f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 468); (Z)-5-(2-metoksybenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 469); (Z)-5-(2-metoks-ybenzyliden )-7-f luor-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 470 ); (Z )-5-(2-metoksyben-zyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 471); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2 , 2 , 4 -1 r imetyl -5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 472 ); (Z )-5-(2,5-difluorben-zyl iden )-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 473); (Z )-5-(2-fluorbenzyliden)-7-fluor-1 , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 474 ); (Z )-5-(2-fluorbenzyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 475 ); (Z )-5-(2-metyl-5-fluorbenzyliden)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 476);
(Z)-5-fluorbenzyliden )-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 477); (Z)-5-( 2-metyl-4-picolyl iden )-7-f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 478); (Z)-5-(2-metyl-4-picolyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 479); (Z)-5-(3-ti of enerne tyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 480); (Z)-5-(2-metyl-3-f luorbenzyl iden )-7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 481); (Z)-5-(2-metyl-6-picolyliden)-7, 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 482); (Z)-5-(2,3-
dimetylbenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 483); (Z )-5-(2-metyl-6-picolyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 484); (Z )-5-(3-tiofenemetyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 485); (Z )-5-benzyliden-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 486); (E )-5-benzyl iden )-9-hydroksy-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 487); (Z)-5-(4-metyl-2-ti ofenernetyl iden)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 488); (Z)-5-(2,5-dif luorbenzyliden )-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 489); (Z)-5-(2,5-di f luorbenzyliden )-8-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 490); (Z )-5-(2-metyl-5-f luorbenzyl iden )-9-hydroksy-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 491); (Z)-5-(2-tiofene-metyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5E-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 492); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4 -1rimetyl-5H-kromeno-[3,4-f ]-kinolin (forbindelse 493); (Z )-5-(5-fluor-2-metoksyben-zyl iden )-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 494 ); (Z )-5-(2-metylbenzyliden)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 495 ); (Z )-5-(5-fluor-2-metoksybenzyliden)-7-fluor-1 ,2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5H-kromeno-[3 ,4-f ]kinolin (forbindelse 496); (Z)-5-(5-fluor-2-metoksybenzyliden)-9-hydroksy-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 497); (Z)-5-(2,5-difluorbenzyliden)-3-brom-9-fluor-1 ,2-dihydro-2 , 2-dimetyl-5H-kromeno- [3 ,4-f] kino lin (forbindelse 498); (Z)-5-(2,5-difluorbenzyliden)-3,4-diklor-9-fluor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 499); (Z)-5-benzyliden-9-fluor-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 500 ); (Z )-5-(2-metylbenzyliden)-9-fluor-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 501); (Z)-5-(2-metylbenzyliden)-8,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 502);
(Z)- 5 - ( 2-me tyl benzyl iden)-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 503); (Z)-5-( 5-f luor-2-metylbenzyliden )-8 , 9-di f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 504); (Z)-5-( 5-fluor-2-metylbenzyliden)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 505); (Z)-5-( 2-metylbenzyliden )-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 506); og (Z )-5-(2,4,5-trif luorbenzyliden )-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 507).
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, som omfatter klasser av kinolinforbindelser og deres derivater, kan oppnås ved rutinekjemisk syntese av personer med kunnskap innenfor fagområdet, f.eks. ved modifikasjon av beskrevne kinolinforbindelser eller en total syntesemåte.
Sekvensene av trinn for flere generelle skjemaer for å syntetisere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og mellomprodukter for fremstilling av disse er vist under. I hvert av skjemaene tilsvarer R-gruppene (f.eks. R<*>, R<2>, etc.) spesifikke substitusjonsmønstere som er angitt i eksemplene. Det vil imidlertid bli forstått av en person med kunnskap innenfor fagområdet at andre funksjonaliteter som her er beskrevet i de angitte posisjonene av forbindelser med formlene VII, VIII og XII til XVI også omfatter potensielle substituenter for de analoge posisjonene på strukturene i skjemaene.
Prosessen i skjema IX begynner med nitrering av 2-bifenyl-karboksylsyren med f.eks. konsentrert salpetersyre, for å gi en blanding av nitroforbindelser, inkludert 4,2'-dinitro-2-bifenylkarboksylsyre. Råmaterialet ble oppvarmet til 150-170°C i et høyt-kokende oppløsningsmiddel slik som dimetyl-acetamid for å gjennomføre cyklisering av 4,2'-dinitro-2-bifenylkarboksylsyre til tilsvarende benzocoumarin. Se G.I. Migachev, "Investigations in the Series of Orto-Substituted Bi-phenyls. I. Nitration of 2-biphenylcarboxylic Acid and the Chemical Properties of its Nitro Derivatives", Zh. Organich. Khim., 1979, 15, 567, beskrivelsen av denne er her innbefattet som referanse. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator, gir forbindelse 31. Behandling av forbindelse 31 med aceton i nærvær av en katalysator f.eks. jod gir forbindelse 159. Tilsetning av en organometallisk reagens slik som et organolitium— eller organomagnesiumreagens til forbindelse 159, gir et mellomprodukt som kan bli redusert ved trialkylsilan, slik som trietylsilan, i nærvær av en sterk protisk syre slik som trifluoreddiksyre eller en Lewis-syre, slik som bortrifluorid. En eller begge av de to regioisomeriske produktene, strukturene 32 og 33 ble således oppnådd.
Prosessen i skjema XI involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med en alkyllitium, f.eks. n—butyllitium, og får anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med syre, f.eks. fortynnet saltsyre, gir tilsvarende borsyre (struktur 37). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (forbindelse 38) med en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium og en vandig base slik som vandig kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 39). Hydrolyse av esteren med base, f.eks. kaliumhydroksyd, blir fulgt av omdanning av syren til syreklorid med f.eks. tionylklorid. Intramolekylær acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator, gir den ønskede anilin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir dihydrokinolin (struktur 41). Tilsetning av en organometallisk reagens, f.eks. en organolitium eller organomagnesiumreagens til en forbindelse av struktur 41, etterfulgt av behandling av mellomproduktet med en sterk, protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan, f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 42.
Prosessen i skjema XIII involverer tilsetning av et organometallisk reagens, f.eks. et organomagnesium eller organo-1itiumreagens, til en forbindelse med struktur 41. Dehydratisering av mellomproduktet som således blir oppnådd, kan bli katalysert med en syre, f.eks. para-toluensulfonsyre, for å gi forbindelser med struktur 45.
Prosessen i skjema XV begynner med beskyttelse av nitrogenatomet 1 en forbindelse med struktur 42, som involverer deprotonering med en sterk base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av reaksjon med et anhydrid, f.eks. di-tert-butyldikarbonat. Hydroborering av en forbindelse med struktur 49 med en borforbindelse, f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding ved å anvende f.eks. basisk hydrogenperoksyd, gir en blanding av to diastereomere 3-hydroksyltetrakinoliner (strukturer 50 og 51). Separasjon av isomerene etterfulgt av oksydasjon med en typisk oksydant, f.eks. pyridiniumklorkromat, og avbeskyttelse med en sterk syre, f.eks. trifluoreddiksyre, gir forbindelsene med strukturene 52 og 53.
Alternativt kan en forbindelse med struktur 50 eller 51 bli oksydert med f.eks. pyridiniumklorkromat, deprotonert i C(4)-posisjon med en sterk base slik som natriumhydrid, og alkylert med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan. Avbeskyttelse med en sterk syre, f.eks. trifluoreddiksyre, gir deretter en forbindelse med struktur 54.
Prosessen i skjema XVII begynner med acylering av en 3-nitrofenol (struktur 64, Z=0) eller 3-nitroanilin (struktur 64, Z=NH) med et acyleringsmiddel, f.eks. dltert-butyldikarbonat eller trimetylacetylklorld for å gi en forbindelse med struktur 65. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon gir tilsvarende anilin (struktur 66). Behandling av en forbindelse med struktur 66 med aceton og en katalysator slik som jod gir en forbindelse med struktur 67. Avbeskyttelse med enten syre eller base, etterfulgt av behandling av tilsvarende anilin eller fenol med en p-ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre slik som sinkklorid, gir en eller flere av fire forbindelser (strukturene 57, 69, 70 og 71). Cyklisering av et fenol som beskrevet over er kjent som en Pechmann-reaksjon. Se S. Sethna og R. Phadke, "The Pechmann Reaction", Organic Reactions, 1953, 7, 1, beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Cyklisering av et anilin som beskrevet over er kjent som en Knorr-cyklisering. Se G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.; Rees, C.W., utg. Pergamon, New York, 1984, vol. 2, kap. 2.08, sidene 421-426, beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. En forbindelse med struktur 69 kan bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling med en syre, f.eks. para-toluensulfonsyre. I tillegg kan en forbindelse med struktur 71 bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling med f.eks. para-klorfenol.
Prosessen i skjema XXIII involverer reaksjon av en aminobenzocoumarin (en forbindelse med struktur 87) med en propargylacetat i nærvær av et kobbersalt, slik som kobber(I)klorid, for å gi en forbindelse med struktur 88. Se N.E. Easton og D.R. Cassady, "A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines", J. Org. Chem., 1962, 27, 4713 og N.R. Easton og G.F. Hennion, "Metal Catalyst Process for Con-verting a—Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline", US patent 3.331.847 (1967), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Prosessen i skjema XXIV involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 89) blir litiert f.eks. med n-butyllitium og får anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med f.eks. fortynnet saltsyre gir tilsvarende borsyre (struktur 90). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 90) med en metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (struktur 91) med f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium og kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 92). Hydrolyse av esteren med f.eks. kaliumhydroksyd, blir etterfulgt av omdanning av syren til syrekloridet med f.eks. tionylklorid. Intramolekylære Friedel-Crafts acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir den ønskede anilin (struktur 87). Behandling av forbindelser av struktur 87 med aceton og jod gir dihydrokinolin (struktur 88). Reduksjon av en forbindelse med struktur 88 med f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, fulgt av behandling av mellomproduktet med f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 93.
Prosessen i skjema XXVI begynner med tilsetning av et organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 88, etterfulgt av behandling av mellomproduktet som således blir oppnådd med en syre slik som para-toluensulfonsyre, for å gi en forbindelse med struktur 95.
Prosessen i skjema XXIX begynner med reduksjon av en forbindelse med struktur 97 med f.eks. natriumborhydrid, etterfulgt av dehydratisering av den resulterende alkohol ved behandling med en syre slik som para-toluensulfonsyre, for å gi en forbindelse med struktur IA. Nitrogenatomet i en forbindelse med struktur IA ble deretter beskyttet ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat, for å gi en forbindelse med struktur 2A. Hydroborering av en forbindelse med struktur 2A med en boranforbindelse, f.eks. borantetrahydrofuran, etterfulgt av oksydativ opparbeiding ved å anvende basisk hydrogenperoksyd, gir en 3-hydroksyltetrahydrokinolin. Oksydasjon av alkoholen med en typisk oksydant, f.eks. kromtrioksyd, gir en forbindelse med struktur 3A, og avbeskyttelse med en sterk syre, slik som trifluoreddiksyre gir en forbindelse med struktur 4A.
Prosessen i skjema XXX begynner med beskyttelse av nitrogenatomet i en forbindelse med struktur 41 ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat. Hydroborering med en boranforbindelse, f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding ved f.eks. å anvende basisk hydrogenperoksyda, gir en 3-hydroksyltetrahydrokinolin med struktur 5A. Oksydasjon av alkoholen med f.eks. kromtrioksyd, gir en forbindelse med struktur 6A. Fjerning av beskyttelsesgruppen med f.eks. trifluoreddiksyre, gir en forbindelse med struktur 7A. Tilsetning av en organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 7A, etterfulgt av dehydratiserlng av mellomprodukt-hemiketalet med f.eks. para-toluensulfonsyre, gir en forbindelse med struktur 8A.
Prosessen i skjema XXXI begynner med tilsetning av et organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 7A, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-hemiketalet med f.eks. trifluoreddiksyre og trietylsilan, for å gi en forbindelse med struktur 9A.
Prosessen i skjema XXXII begynner med tilsetning av et organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 6A, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-hemiketalet, med f.eks. trifluoreddiksyre og trietylsilan, for å gi en diastereomer blanding av forbindelser med strukturene 10A og 11A.
Prosessen i skjema XXXIII begynner med beskyttelse av nitrogenatomet i en forbindelse med struktur 42 ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat. Hydroborering med en boranforbindelse, f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding ved f.eks. å anvende basisk hydrogenperoksyd, gir to diastereomeriske 3-hydroksyltetrahydrokinoler med strukturene 13Å og 14A. Uavhengig av dette kan være diastereomer bli oksydert med f.eks. kromtrioksyd, for å gi 3-ketotetrahydrokinolinene 15A og 16A, som deretter kan bli avbeskyttet med f.eks. trifluoreddiksyre, for å gi forbindelsene med strukturene 17A og 18A.
Prosessen i skjema XXXIV begynner med tilsetning av et organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 6A. Avbeskyttelse av nitrogenatomet og dehydratisering av hemiketalet med f.eks. trifluoreddiksyre, gir en forbindelse med struktur 19A.
Prosessen i skjema XXXV begynner med en Skraup-reaksjon ved å anvende forbindelse 20A og aceton for å gi forbindelse 21A. Tilsetning av et organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 21A, etterfulgt av reduksjon av mellomprodukt-hemiketalet med f.eks. trifluoreddiksyre og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 22A. Beskyttelse av nitrogenatomet av en forbindelse med struktur 22A blir gjennomført ved behandling med en base, f.eks. n—butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat. Hydrobromering med en boranforbindelse, f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding med f.eks. basisk hydrogenperoksyd, gir en blanding av to diastereomeriske 3—hydroksyl-tetrahydrokinoliner, som blir f.eks. oksydert med kromtrioksyd, for å gi 3-ketotetrahydrokinolinene. Blandingen av 3-ketotetrahydrokinolinene kan deretter bli avbeskyttet med f.eks. trifluoreddiksyre, for å gi forbindelser med strukturene 23A og 24A.
Prosessen i skjema XXXVI involverer alkylering av oksygen-atomet i en forbindelse med struktur 13A eller 14A. Tilsetning av en base slik som natriumhydrid og et alkyleringsmiddel slik som jodmetan, fulgt av avbeskyttelse av nitrogenatomet med f.eks. trifluoreddiksyre, gir en forbindelse med struktur 25A (fra en forbindelse med struktur 13A) eller struktur 26A (fra en forbindelse med struktur 14A). Prosessen i skjema XXXVII begynner med tilsetning av en organolitium- eller organomagnesiumreagens til en forbindelse med struktur 17A, etterfulgt av dehydratisering av den tertiære alkoholen med f.eks. Burgess-reagens [(metoksy-karbonylsulfamoyl)trietylammoniumhydroksyd, indre salt], for å gi en forbindelse med struktur 27A.
Prosess 3 er vist i skjema XI og involverer fremstilling av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med en alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, t-butyllitium) ved -100°C til 80°C i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, eter, THF), og får anledning til å reagere med en trialkylborat (f.eks. trimetylborat, triisopropylborat) ved
—100"C til 100°C. Hydrolyse av mellomproduktet med syren (f.eks. fortynnet saltsyre eller svovelsyre) ved —40°C til 100°C, gir tilsvarende 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37). Alternativt kan organolitium- eller organomagnesium-mellomproduktet bli behandlet med et trialkyltinnhalogenid (f.eks. trimetyltinnklorid, tributyltinnklorid, etc.) ved —100°C til 200°C for å gi en trialkyltinnarylforbindelse, en forbindelse som er nyttig i koblingsprosesser som er beskrevet over i prosess 1. Det viktige trinn i prosess 3 begynner med palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med et 2-halo-5-nitrobenzosyrederivat (typiske derivater syren; en hvilken som helst av et antall estere som inkluderer metyl, etyl, allyl, t-butyl, fenyl; eller en hvilken som helst av et antall amider, inkludert dimetyl, metyl, diallyl, allyl, dibenzyl) med en palladiumkatalysator (f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, allylpalladium-kloriddimer, bis(trifenylfosfin)palladiumklorid], og vandig base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat) ved —40°C til 200°C for å gi biarylkarboksylat (struktur 39). Produktet oppnådd fra anvendelse av syren som en koblingspartner kan bli anvendt direkte; alternativt blir avbeskyttelse ved hydrolyse av ester eller amid gjennomført med vandig base (f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd) eller vandig
syre (f.eks. trifluoreddiksyre, saltsyre, svovelsyre) ved -60°C til 300°C. Syren blir omdannet til syreklorid med f.eks. tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylenklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) ved -80°C til 300°C. Intramolekylær cyklisering (acylering) blir deretter gjennomført ved behandling av en oppløsning av syrekloridet i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylendiklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) med en Lewis-syre (f.eks. aluminiumtriklorid, bortrifluorid) ved -80°C til 300°C for å gi nitrobenzocoumarin. Reduksjon av nitrogruppen i nitrobenzocoumarin med f.eks. 1-200 atmosfærer hydrogen over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, PtO^) gir den ønskede aminobenzocoumarin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir coumarin[3,4—f]kinolin (struktur 41), som beskrevet over i prosess 1. Tilsetning av et organometallisk reagens, f.eks. et organolitium- eller organomagnesiumreagens, til en oppløsning av en forbindelse med struktur 41 i et inert oppløsningsmiddel ved -100°C til 100°C gir et addukt. Dette adduktet kan bli redusert ved behandling av en oppløsning av adduktet i et inert oppløsningsmiddel (slik som diklormetan eller toluen) med en sterk protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan (f.eks. bortrifluorid eller trifluoreddiksyre og trietylsilan eller metyldifenylsilan) ved -80°C til 200°C, for å gi en 5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse med struktur 42 ).
Prosess 4 er vist i skjema XIII og involverer tilsetning av en organometallisk reagens, f.eks. et organomagnesium- eller organolitiumreagens, til en oppløsning av en forbindelse med struktur 41 (dvs. en coumarin[3,4-f]kinolin) i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter eter, THF, toluen) ved -100°C til 100°C. Dehydratisering av mellomproduktet som således blir avledet kan bli gjennomført ved behandling av en oppløsning av mellomproduktet (typiske oppløsningsmidler innbefatter diklormetan, etanol eller toluen) med en syre (f.eks. para-toluensulfonsyre, metan-sulfonsyre), for å gi forbindelser med struktur 45 (dvs. 5H-kromen[3,4-f]kinoliner).
Prosess 5 er vist i skjema XVII og begynner med acylering av en 3-nitroaryl, f.eks. en 3-nitrofenol (struktur 64, Z=0), 3-nitroanilin (struktur 64, Z=NH) eller 3-nitrotiofenol (struktur 64, Z=S) med et acyleringsmiddel (f.eks. di-tert-butyldikarbonat eller trimetylacetylklorid), enten med eller uten tilsetning av en base (f.eks. 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin) i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter diklormetan, THF, toluen) ved
-100°C til 200°C for å gi en 5-beskyttede 3-nitroarylforbin-delsen med struktur 65. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. 1-200 atmosfærer hydrogen over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, PtOg) gir tilsvarende 5-beskyttet 3-aminoaryl (struktur 66). Behandling av en forbindelse med struktur 66 med aceton og en katalysator slik som jod og tilsetning av en 1,2-dihydrokinolin gir den 5-beskyttede 1,2-dihydrokinolinfor-bindelsen med struktur 67, som beskrevet over i prosess 1. Avbeskyttelse, f.eks. enten med syre (f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre) eller base (f.eks. natriumhydroksyd) ved -40°C til 300°C, etterfulgt av behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter etanol, toluen, metanol) av tilsvarende anilin eller fenol med en p—ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. sinkklorid, bortrifluorid, aluminiumtriklorid) ved -40"C til 300°C, gir en eller flere av fire lineære, tricykliske 1,2-dihydrokinolinforbindelser (strukturer 57, 69, 70 og 71). En forbindelse med struktur 69 kan bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling av en oppløsning
(typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, diklormetan)
an en forbindelse med struktur 69 med en syre (f.eks. para-toluensulf onsyre, saltsyre) ved -40°C til 300°C. I tillegg kan en forbindelse med struktur 71 bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling av en oppløsning
(typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, diklormetan)
av en forbindelse med struktur 71 med f.eks. para-klorfenol.
Prosess 6 er en modifikasjon av prosess 5. En oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter eter, THF, toluen) av en 3—aminoaryl, fortrinnsvis 3-aminotioaryl, blir behandlet med en sterk base (f.eks. natriumhydrid, n-butyllitium) ved -100°C til 100°C, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter di-t-butyldikarbonat, trimetylacetylklorid, eddikanhydrid) ved -100°C til 200°C, for å gi tilsvarende 5-beskyttet 3-aminoaryl-forbindelse med struktur 66 (Z=S). Omdanning av en forbindelse med struktur 66 (Z=S) til de lineære, tricykliske 1,2-dihydrokinolinforbindelsene med strukturer 57, 69, 70 og 71 (Z=S) blir gjennomført som beskrevet over i prosess 5.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse innbefatter også racemater, stereoisomerer og blandinger av disse forbindelsene, inkludert isotopisk-merkede og radio-merkede forbindelser. Slike isomerer kan bli isolert ved standard oppløsningsteknikker inkludert fraksjonen krystallisasjon og kiral kolonnekromatografi.
Som angitt over kan en hvilken som helst av steroidmodulator-forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli kombinert i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer for å skaffe tilveie farmasøytiske preparater som er nyttige for behandling av biologiske tilstander eller forstyrrelser som forekommer i pattedyr, og fortrinnsvis hos menneskelige pasienter. Den spesielle bæreren som benyttes i disse farmasøytiske preparatene kan ha tallrike former avhengig av den administreringstype som er ønskelig, f.eks. intravenøs, oral, topisk, suppositorisk eller parenteral.
Ved fremstilling av preparatene i oral, flytende dosering-former (f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger), kan typiske farmasøytiske medier slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preservativer, fargestoffer og lignende bli benyttet. Når man fremstiller orale, faste doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter og kapsler) kan bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disinteg-reringsmidler og lignende bli benyttet. På grunn av deres enkelhet ved administrering, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsformene for de farmasøytiske preparatene i foreliggende oppfinnelse.
For parenteral administrering vil bæreren typisk omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser som hjelper til ved oppløsning eller tjener som preservativer, også kan inkluderes. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, og i dette tilfellet vil passende flytende bærere, suspen-deringsmidler og lignende bli benyttet.
For topisk administrering kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli formulert ved å anvende blandinger, fukte-gjøringsbaser, slik som salver eller krem. Eksempler på egnede salvebaser er petrolatum, petrolatum pluss flyktige silikoner, lanolin og vann-i-olje-emulsjoner slik som Eucerin™ (Beiersdorf). Eksempler på egnede krembaser er Nivea™ krem (Beiersdorf), koldkrem (USP), Purpose Cream^
(Johnson & Johnson), hydrofil salve (USP) og Lubriderm™
(Warner-Lambert).
De farmasøytiske sammensetningene og forbindelse i foreliggende oppfinnelse vil generelt bli administrert i form av en doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsel, etc.) ved fra ca.
1 jJg/kg kroppsvekt til ca. 500 mg/kg kroppsvekt, mer å foretrekke fra ca. 10 jjg/kg til ca. 250 mg/kg, og mest å foretrekke fra ca. 20 pg/kg til ca. 100 mg/kg. Slik det er kjent innenfor fagområdet, vil den spesielle mengden av farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse som administreres til en pasient avhenge av et antall faktorer, inkludert, uten å være begrenset til, den ønskede biologiske aktivitet, tilstanden hos pasienten og toleransen for medikamentet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan også utnyttes som radio-eller isotopisk-merkede ligander for anvendelse i analyser for å bestemme tilstedeværelse av PR i en cellebakgrunn eller ekstrakt. De er særlig nyttige på grunn av deres evne til selektivt å aktivere progesteron-reseptorer, og kan derfor bli anvendt til å bestemme tilstedeværelse av slike reseptorer i nærvær av andre steroidreseptorer eller beslektede intracellulære reseptorer.
På grunn av den selektive spesifisiteten til forbindelsene i oppfinnelsen for steroidreseptorer, kan disse forbindelsene bli anvendt til å rense prøver av steroidreseptorer in vitro. Slik rensing kan bli gjennomført ved å blande prøvene inneholde steroidreseptorer med en eller flere av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse slik at forbindelsene binder seg til reseptorene som blir valgt, og deretter å separere ut den bundede ligand/reseptorkombinasjon ved separasjonsteknikker som er kjent innenfor fagområdet. Disse teknikkene innbefatter kolonneseparasjon, filtrering, sentrifugering, merking og fysisk separasjon, og antistoff-kompleksering blant andre.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli anvendt i behandling av sykdommer og tilstander som her er beskrevet. Forbindelsene og sammensetningene i foreliggende oppfinnelse vil med hensyn på dette vise seg særlige nyttige som modulatorer av human fertilitet, og i behandling av kvinnelige og mannlige kjønnssteroidavhengige sykdommer og tilstander slik som hormonerstatningsterapi, dysfunksjonen 1ivmorblødning, endometriose, leiomyomer, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi og forskjellige hormon-avhengige cancere, slik som cancere i bryst, ovarier, endometrium og prostata.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidiske og ikke-steroidiske forbindelser.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidmodulatorforbindelser. Forbindelsene er f.eks. ekstremt potente aktivatorer av PR og utviser fortrinnsvis 50$ maksimal aktivering av PR ved en konsentrasjon som er lavere enn 100 nM, mer å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 50 nM, mest å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 20 nM, og mest å foretrekke ved en konsentrasjon på 10 nM eller lavere. De selektive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utviser generelt ingen uønsket kryss-reaktivitet med andre steroidreseptorer, slik man kan se med forbindelsen mifepriston (RU486; Roussel Uclaf), en kjent PR-antagonist som utviser en uønsket kryss-reaktivitet på GR og Ar, og dermed begrenser dens bruk i langtids, kronisk administrering. I tillegg er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som små organiske molekyler enklere å syntetisere, skaffer tilveie større stabilitet og kan bli administrert enklere i orale doseringsformer enn andre kjente steroidiske forbindelser.
Oppfinnelsen vil bli videre illustrert med referanse til følgende ikke-begrensende eksempler. Eksempler viser både fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen og fremstilling av mellomprukter som anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 59
1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5- coumarinr3. 4- flkinolin ( forbindelse 159. skjema IX)
Mellomproduktet 2-nitro-3,4-benzocoumarin ble fremstilt ved en modifisert litteraturprosedyre. Se J. Org. Chem., U.S.S.R., 15(3), 503 (1979) og beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Til en flaske fylt med 2-bifenylkarboksylsyre (5 g, 25 mmol) ble det tilsatt 7 ml 70$ salpetersyre og den resulterende gule slurryen ble omrørt ved rt i 30 minutter. Til denne slurryen ble 20 ml dampende salpetersyre innført dråpevis, og dette gir opphav til en klar, gul oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 15 timer og ble deretter tømt i isvann (100 ml). Den rå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og saltvann (2 x 20 ml). Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et rått, gult faststoff, som var en 2:1-blanding av to regioisomerer. Blandingen av dinitrobifenyl-karboksylsyrer ble oppløst i 80 ml DMA og oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til rt og fortynnet med 20 ml vann. Det ønskede produktet utfeltes fra oppløsningen ved henstand ved rt over natten. Filtrering av blandingen ga 2,9 g 850$) 2-nitro-3,4-benzocoumarin, som ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensing. 2-nitro-3,4-benzocoumarin (2,9 g, 12 mmol) ble oppløst i 600 ml etylacetat og behandlet med 10% Pd/C (1,0 g, 0,94 mmol) og omrørt under en hydrogenballong i 24 timer. Filtrering av katalysator og fjerning av oppløs-ningsmiddel ga 2,2 g ( 86%) 2-amino-3,4-benzocoumarin som et gulaktig faststoff. Et Ace-Thred-trykkrør fylt med 2-amino-3,4-benzocoumarin (2,2 g, 10,4 mmol), jod (0,8 g, 3,1 mmol) og aceton (150 ml) ble forseglet. Røret ble oppvarmet i et oljebad ved 80-120°C i 24 timer og deretter avkjølt til rt. Den mørke reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den rå resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/EtOAc, 4/1) og ga 1,5 g 850$) av forbindelse 159 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 159:
smp. 190-191°C;
IR (KBr): 3352, 2866, 2824, 1612, 1626, 1459, 1356, 1251,
1205 ;
<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,90 (d, J-7,8, 1H), 7,78 (d,
J=8,4, 1H), 7,38-7,22 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,4, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,1 (br s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,33
(s, 6H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 160,3, 150,5, 145,7, 132,4, 131,6,
128,4, 124,2, 122,0, 121,4, 121,2, 119,3, 118,4,
117,2, 50,8, 29,9, 28,6;
Analytisk beregnet for CigH-LyNC^:
C 78,33 H 5,88 N 4,81 funnet: C 78,19 H 6,12 N 4,52 EKSEMPEL 60 ( R/ S )- 5- butvl- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr lmetvl- 5H- kromenf3 . 4- fl - kinolin ( forbindelse 160. struktur 32 i skjema IX. der R=n- butvl) Generell metode 5: Fremstilling av forbindelser med strukturer 32 og 33 fra forbindelse 159 Denne omdanningen involverte en to-trinnssekvens: tilsetning av en nukleofil (enten et kommersielt reagens eller fremstilt in situ fra en metall-halogen-utbyttingsreaksjon), etterfulgt av reduksjon av resulterende cykliske hemiacetal. Til en oppløsning av en arylbromidforbindelse i THF (0,1-0,3M) ved —78° C ble det langsomt tilsatt 1,1 ekv. n-BuLi (som en heksanoppløsning) og den resulterende reaksjonsblanding fikk anledning til å omrøres ved —78°C inntil anionet var dannet. En gul oppløsning (0.2-0.5M) av forbindelse 159 i THF ble kannulert i ovenfor nevnte oppløsning og den resulterende mørkerøde blandingen fikk langsomt anledning til å oppvarmes. Med en gang den røde fargen bleknet (rundt —30°C), ble reaksjonen bråstoppet med vann for å gi en lys, gul oppløs-ning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk og rensing av den rå resten på en silikagelkolonne ved å anvende en l:3-blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel ga hemiacetal-mellomproduktene som en gul olje. Til en oppløsning av et hemiacetal-mellomprodukt i diklormetan (0,1M) ved -78°C ble det tilsatt 5-10 ekv. trifluoreddiksyre og trietylsilan (eller alternativt 2-3 ekv. bortrifluorideterat og 5-6 ekv. trietylsilan) og den resulterende slurry fikk anledning til å oppvarmes til rt, gir opphav til en mørkgrønn oppløsning. Blandingen fikk anledning til å omrøres ved rt eller tilbakestrømming i noen tilfeller, inntil reaksjonen gikk til fullføring. Reaksjonen ble deretter bråstoppet med 5$ NaOH (vandig) og ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og konsentrert. Den rå blandingen ble renset på en silikagelkolonne ved å anvende en l:5-blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og ga det ønskede produktet i moderat utbytte. En andre silikagelkromatografi var nødvendig i flere tilfeller for å fjerne silanoksyd og/eller separere isomerene av strukturer 32 og 33 ved å anvende en l:2-blanding av diklormetan og heksan som elueringsmidler.
( R/ S )- 5- butvi- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetvl- 5H- kromenr3 . 4- flkinolin ( forbindelse 160. struktur 32 i skjema IX. der R=n- butvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 fra n-BuLi (1,6M, 0,2 ml) og forbindelse 159 (50 mg, 0,17 mmol) for å gi 40 mg (71$) av forbindelse 160 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 160:
IR (ren): 3388, 2980, 1593, 1468 og 1435 cm-<1>;
<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,62 (d, J=7,8, 1H), 7,44 (d,
J=8,3, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,98 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (d, J=7,8, 1H), 6,59 (d, J=8,3, 1H), 5,88 (dd, J = 9,8, 3,1, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,88 (br s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,79 (m, 1H) , 1,55-1,25 (m, 5H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,3, 3H).
EKSEMPEL 61
( R/ S)- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4 - tr ime tvi - 5 - f envl- 5H- kromenr3 . 4- f 1 - kinolin ( forbindelse 161. struktur 32 i skjema IX. der R=fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra brombenzen (0,15 ml, 1,4 mmol) og forbindelse 159 (50 mg, 0,17 mmol) for å gi 15 mg (2556) av forbindelse 161 som en fargeløs olje, sammen med 6 mg (10$) av forbindelse 162 (eksempel 62).
Data for forbindelse 161:
<3->H NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (d, J=7,8, 1H), 7,50 (d,
J=8,2, 1H), 7,22-7,12 (m, 5H), 7,00 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=8,2, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
EKSEMPEL 63
( R/ S )- 5-( 4- klorfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5H- kromen-[ 3 t4- f] kinolln ( forbindelse 163. struktur 32 i skjema IX. der R=4- klorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra 4-bromklorbenzen (1,4 g, 7 mmol) og forbindelse 159 (0,5, 1,7 mmol) for å gi 0,27 g (4056) av forbindelse 163 som et hvitt faststoff, i tillegg til 60 mg
(956) av forbindelse 164 (eksempel 64).
Data for forbindelse 163:
smp. 139-140°C;
IR (KBr): 3371, 2964, 1593, 1469, 1435 cm"<1>;
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (d,
J=8,4, 1H), 7,24 (d, J=9,l, 2H) , 7,21 (d, J=9,l, 2H), 6,98 (t, J=7,8, 1H) , 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (d, J=7,8, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
EKSEMPEL 91
( R/ S)- 5-( 3- fluorfenyl )- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trImetvi- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 191. struktur 32 1 skjema IX. der R=3- fluorfenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra l-brom-3-fluorbenzen (175 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 12 mg (47%) av forbindelse 191 som en fargeløs olje, sammen med 1,5 mg (6$) av forbindelse 192 (eksempel 92) som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 191:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,9, 1H), 7,57 (d,
J=8,4, 1H), 7,26 (td, J=7,9, 5,9, 1H), 7,06 (d, J=7,l, 1H), 7,01-6,81 (m, 8H), 5,58 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
EKSEMPEL 92
( R/ S)- 5-( 3- fluorfenyl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvi- 4-metyliden- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 192, struktur 33 i sk. iema IX. der R=3- f luorf enyl)
Denne forbindelsen (1,5 mg, b%) ble oppnådd sammen med forbindelse 191 som beskrevet over (eksempel 91).
Data for forbindelse 192:
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,54 (d, J=8,0, 1H) , 7,51 (d,
J=8,5, 1H), 7,15 (td, J=7,9, 5,9, 1H) , 7,06-6,81 (m, 6H), 6,61 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,0, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,43 (d, J=12,3, 1H), 2,19 (d, J=12,3, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
EKSEMPEL 95
( R/ S )- l . 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- r3- ftrifluormetyl) fenvl" l-5H- kromenr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 195. struktur 32 i sk. iema IX. der R=3-( trifluormetyl) fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra 3-brombenzotrifluorid (225 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 10 mg (34$) av forbindelse 195 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 195:
% NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=7,6, 1H), 7,60 (d,
J=9,0, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (t, J=7,6, 1H), 6,89-6,83 (m, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
EKSEMPEL 107
9- fluor- l. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl - 5- coumar in f 3 , 4- f Ikinolin
( forbindelse 207. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H. r£=F)
5- fluor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 37 1 skjema XI. der r! =h. r£=f)
I en 200 ml flaske, ble en oppløsning av 2-brom-4-fluoranisol (Aldrich; 4,00 ml, 30,8 mmol) i THF (5 0 ml) avkjølt til -78°C (C02/IPA). Til denne oppløsningen ble n-BuLi (Aldrich; 2,5M i heksaner; 1,24 ml, 31 mmol, 1,0 ekv.) dråpevis tilsatt i løpet av en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 60 minutter og behandlet med trimetylborat (Aldrich; 10,5 ml, 92,4 mmol, 3,0 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsomt å oppvarmes til rt, omrørt over natten (12 timer), og avkjølt til 0°C (is/H20). Oppløsningen ble behandlet med 5$ HC1 inntil pH nådde 6. Reaksj onsblandingen ble tømt i mettet NH4CI (80 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4C1 (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert gjennom en pute av Celite™ og konsentrert og ga 4,90 g (94% av et hvitt halvfast stoff.
Data for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,47 (dd, J=8,8, 3,3, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (dd, J=9,0, 3,9, 1H), 3,93 (s, 3H).
Metyl-( 5'- fluor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bi fenyl) karboksylat
( struktur 39 i sk. iema XI. der r1=H. R-2- =F)
I en 150 ml flaske ble en oppløsning av metyl-(2-brom-5-nitro)benzoat (forbindelse 38, skjema XI) (Aldrich; 5,00 g, 19,2 mmol) i DME (60 ml) behandlet med tetrakis(trifenyl-fosf in)palladium (Aldrich; 0,67 g, 0,58 mmol, 3,0 mol-%).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 10 minutter. En oppløsning av 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (4,90 g, 29 mmol, 1,5 ekv.) i EtOH (8 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 2, OM Na2C03 (29 ml, 58 mmol, 3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80^ i 6 timer, avkjølt til rt, tømt i 2, OM Na2C03 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (lx 100 ml), kombinert, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert og ga en oransje olje. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 10/1) ga 4,25 g (72%) metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat som et gul-oransje faststoff.
Data for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)-karboksylat: <1->H NMR (400 MHz, CDC13): 8,73 (d, J = 2,4, 1H), 8,39 (dd, J=8,3, 2,4, 1H), 7,49 (d, J=8,3, 1H) , 7,09 (td, J=8,5, 3,1, 1H), 7,00 (dd, J=8,5, 3,1, 1H) , 6,85 (dd, J=8,9, 3,2, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
5'- fluor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre I en 200 ml flaske ble en oppløsning av metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat (4,24 g, 13,9 mmol) i THF (50 ml) avkjølt til 0°C (is/H20) og behandlet med EtOH (10 ml) og 20% KOH (10 ml). Reaks j onsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt over natten,
surgjort til pH 10 (pH-papir) med 10% HC1, og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,68 g (91%) av 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et gult faststoff.
Data for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre: <*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,68 (d, J=2,6, 1H), 8,46 (dd, J=8,5, 2,6 1H), 7,68 (d, J=8,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,8, 4,4 1H), 3,73 (s, 3H).
6- fluor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin
I en 250 ml flaske ble en suspensjon av 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (3,60 g, 12,3 mmol) i dikloretan (30 ml) behandlet med S0C12 (0,92 ml, 12,6 mmol, 1,0 ekv.) og oppvarmet til forsiktig tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt til 0°C (is/H20) og AICI3 (0,91 g, 6,8 mmol, 0,55 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsom oppvarming til rt, omrørt i 5 timer, og bråstoppet med 5% HC1 (100 ml). Råproduktet ble ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4CI (lx 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,19 g (kvantitativt) av 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.
Data for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:
<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8,84 (d, J=2,3, 1H) , 8,67 (m,
2H), 8,40 (d, J=9,2, 1H), 7,55 (m, 2H).
2- amino- 6- f luor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI.
der Rl=H. R^ =F)
I en 500 ml flaske ble en suspensjon av 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (3,18 g, 12,2 mmol) i EtOAc (300 ml) behandlet med 10% Pd/C (2,0 g) og AcOH (0,2 ml) og omrørt under en atmosfære av H2 i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene skylt med aceton (200 ml). Konsentrasjon av filtratet ga 2,19 g (78%) av 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.
Data for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin:
<X>H NMR (400 MHz, CDC13): 8,09 (d, J=8,6, 1H) , 7,86 (dd,
J=9,8, 3,0, 1H), 7,55 (d, J=2,6, 1H), 7,33 (dd, J=9,2, 4,9, 1H), 7,28 (dd, J = 9,2, 2,6, 1H), 7,17 (dt, J=3,0, 9,0, 1H).
9- fluor- l . 2- dihydro- 2, 2. 4- trimetyl- 5- coumarinr3 . 4— f Ikinolin
( forbindelse 207. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H. R-^ F)
I et 200 ml forseglbart trykkrør, ble en suspensjon av 2—amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (1,10 g) i aceton (100 ml) behandlet med jod (Aldrich; 0,50 g) og oppvarmet til 110°C i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert for å fjerne bulkmassen av aceton, og oppløst i CHgClg (200 ml). Det organiske laget ble vasket med 0,5N NagSgC^ (2 x 200 ml) og mettet NaHCC>3 (1 x 100 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert og ga et oransje faststoff. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 5/1) ga 0,51 g (34%) av forbindelse 207 som en lys, gul olje.
Data for forbindelse 207:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J=8,6, 1H), 7,83 (dd,
J=10,0, 2,9, 1H), 7,30 (dd, J=8,0, 4,9, 1H), 7,22 (d, J=8,6, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,25 (br s, 1H),
5,54 (s, 1H), 1,30 (s, 6H).
Acetonmultipletten utydeliggjør C(4)-metylgruppen.
EKSEMPEL 108
8- fluor- l . 2 - dihydro- 2 . 2 . 4 - tr imetyl- 5- coumar in f 3 . 4- f Ikinolin
( forbindelse 208. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =F. r£=H)
2- brom- 5- f luoranisol ( struktur 36 1 sklema XI. der R-^ =F.
I en 250 ml rundbunnet flaske, ble en oppløsning av 2-brom-5-fluorfenol (Lancaster; 7,0 ml, 64 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (140 ml) behandlet med jodmetan (Aldrich; 4,8 ml, 77 mmol, 1,2 ekv.), kaliumkarbonat (8 g) og vann (1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 6 timer, avkjølt til rt, klargjort med H2O (40 ml) og bulkmassen av de flyktige forbindelsene ble fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 120 ml); ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 80 ml), kombinert, tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert til en klar olje. Boble-til-boble-destillasjon (60-65°C, 0,7 torr) ga 13,22 g (kvantitativt) av 2-brom-5-fluoranisol som en fargeløs væske.
Data for 2-brom-5-fluoranisol:
ift NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, J = 10,6, 8,7, 1H) , 6,64
(dd, J = 10,4, 2,8, 1H), 5,58 (dt, J=10,4, 2,4, 1H) , 3,88 (s, 3H).
4- fluor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 37 i sklema XI. der r! =F. r£=h)
I en 100 ml r.b. flaske ble en oppløsning av 2-brom-5-fluoranisol (5,50 g, 26,8 mmol, 1,0 ekv.) i THF (30 ml) avkjølt til -78'C (C02/IPA) og n-BuLi (2,5M i heksaner; 10,7 ml, 27 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt via sprøyte i løpet aven 15 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
-78"C i 45 minutter. Trimetylborat (Aldrich; 9,1 ml, 80 mmol, 3,0 ekv.) ble langsomt tilsatt via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt, omrørt I ytterligere 10 timer og avkjølt til 0"C. Reaksjonsblandingen ble bragt til pH med 5% HC1, tømt i mettet NH4C1 (60 ml), og ekstrahert med metylenklorid (3 x 80 ml). Ekstraktene ble
vasket med mettet NH4CI (1 x 50 ml), kombinert, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert og ga 4,22 g (93%) av rå 4—fluor-2-metoksyfenylborsyre som et hvitt faststoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
7- fluor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin
I en 200 ml r.b. flaske, ble en oppløsning av 2-brom-5-nitrobenzosyre (forbindelse 43, skjema XII) (Aldrich; 4,10 g, 16,7 mmol, 1,0 ekv.) i DME (65 ml) behandlet med tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (Aldrich; 0,58 g, 0,50 mmol, 3,0 mol-%). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 10 minutter. En oppløsning av 4-fluor-2-metoksyfenylborsyre (4,20 g, 25 mmol, 1,5 ekv.) i EtOH (10 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 2,OM Na2C03 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80" C i 6 timer, avkjølt til rt, tømt i 5% HC1 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4C1 (1 x 100 ml) og saltvann (1 x 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til en oransje faststoff. Dette råmaterialet bestående av uren 4'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (struktur 44 i skjema XII, der R<1>=F, R<2>=H), ble suspendert i 1,2-dikloretan (80 ml), behandlet med tionylklorid (1,2 ml) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, behandlet med aluminiumtriklorid (0,4 g), og fikk anledning til å reagere over natten (11 timer). Reaksjonsblandingen ble tømt i 20% K0H (80 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 80 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04), filtrert, og konsentrert til en oransje olje. Råmaterialet ble oppløst i metylenklorid (50 ml), adsorbert på Celite™ (1 g) og konsentrert til et fluffy, oransje pulver. Dette pulveret ble påført en pute av silikagel i en 250 ml Btichner-trakt (50 x 50 mm). Puten ble skylt med 100 ml 2:1 heksan :Et0Ac, som ble kastet og deretter 400 ml 1:1 heksan:EtOAc. Filtratet ble konsentrert og ga 2,08 g (48%) 7—fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som en oransje faststoff.
Data for 7-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:
1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,02 (d, J=2,4, 1H), 8,71 (dd,
J=8,8, 2,4, 1H), 8,65 (d, J=8,8, 1H) , 8,53 (dd, J=9,6, 6,1, 1H), 7,34 (m, 2H).
2- amino- 7— fluor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI. der r! =F. R^ =H)
I en 250 ml flaske, ble en suspensjon av 7—fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (2,04 g, 7,9 mmol) i EtOAc (150 ml) behandlet med 10% Pd/C (1,2 g) og AcOH (0,2 ml), og omrørt under en atmosfære av Hg i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene skylt med aceton (200 ml). Konsentrasjon av filtratet ga 1,61 g (89%) 2-amino-7-fluor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.
Data for 2-amino-7-fluor-3,4-benzocoumarin:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,15 (dd, J=9,6, 6,1, 1H),
8,05 (d, J=8,6, 1H), 7,55 (d, J=2,5, 1H), 7,28 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,6, 1H), 5,4 (br s, 2H).
8- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5- coumarinr3 . 4- f Ikinolin
( forbindelse 208. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =F. R^ =H)
I en 200 ml forseglbart rør, ble en suspensjon av 2-amino-7-f luor-3,4-benzocoumarin (1,61 g) i aceton (100 ml) behandlet med jod (Aldrich; 0,50 g) og oppvarmet til 110°C i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert for å fjerne bulkmassen av aceton, og oppløst i CHgClg (200 ml). Det organiske laget ble vasket med 0,5N Na2S203 (2 x 200 ml) og mettet NaHC03 (lx 100 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert for å gi et oransje faststoff. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 5/1) ga 0,46 g (21%) av forbindelse 208 som et lyst, gult faststoff.
Data for forbindelse 208:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,12 (dd, J=9,6, 5,9, 1H), 7,92 (d, J=9,6, 1H), 7,22 (d, J=8,6, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 5,53 (d, J-1,2, 1H), 1,29 (s,
6H).
Acetonmultipletten tilslører C(4)-metylgruppen.
EKSEMPEL 109
9- klor- 1. 2- dihydro- 2, 2. 4- trimetyl- 5- coumar in f 3 . 4— f Ikinolin
( forbindelse 209. struktur 41 i sk. iema XI. der R- l- H. R^=C1)
2- brom- 4- kloranisol ( struktur 36 i sk. iema XI. der R^ =H.
r2 = CJQ
I en 250 ml r.b. flaske, ble en oppløsning av 2-brom-4-klorfenol (Lancaster; 16,94 g, 81,6 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (160 ml) behandlet i rekkefølge med jodmetan (6,10 ml, 98 mmol, 1,2 ekv.), kaliumkarbonat (12 g) og vann (4 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 3 timer, avkjølt til rt, og bulkmengden av de flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tømt i vann (140 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 100 ml), kombinert, tørket (K2CO3), filtrert gjennom en pute av Celite™ og konsentrert til en klar olje. Kort-vei-destillasjon (80-85°C, 1 torr) ga 17,74 g (98%) av 2-brom-4-kloranisol som en klar væske.
Data for 2-brom-4-kloranisol:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=2,5, 1H), 7,24 (dd,
J=9,7, 2,5, 1H), 6,81 (d, J=9,7, 1H), 3,88 (s, 3H).
5- klor- 2- metoksyf enylborsyre ( struktur 37 i sk. iema XI. der r! =H. r2 = cD
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den til 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) fra 2-brom-4-kloranisol (2,00 g, 9,0 mmol, 1,0 ekv.), n-BuLi (2,5M i heksaner; 3,62 ml, 9,0 mmol, 1,0 ekv.) og trimetylborat (3,0, 26 mmol, 2,9 ekv.) for å gi 1,30 g (77%) av rå 5-klor-2-metoksyfenylborsyre som et hvitt, halvfast stoff. Denne forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Metyl-( 5 ' - klor- 2'- metoksv- 4- nitro- 2- bi fenyl) karboksylat
( struktur 39 i sk. iema XI. der r! =H. r£=C1 )
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat (eksempel 107) fra 2-brom-5-nitrobenzoat (1,25 g, 4,8 mmol, 1,0 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (Aldrich, 0,16 g, 0,14 mmol, 2,9 mol-%) og 5-klor-2-metoksyfenylborsyre (1,30 g, 6,9 mmol, 1,5 ekv.) for å gi 0,85 g (55%) metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat som et gult-oransje faststoff.
Data for metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat : <i>H NMR (400 MHz, CDC13): 8,73 (d, J=2,4, 1H) , 8,38 (dd, J=8,5, 2,5, 1H), 7,49 (d, J=8,5, 1H), 7,36 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 7,23 (d, J=2,5, 1H), 6,85 (d, J=8,7, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
5'- klor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den til 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (0,83 g, 2,6 mmol) for å gi 0,75 g (95%) av 5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et gult faststoff.
Data for (5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylsyre: <i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,69 (d, J=2,5, 1H), 8,46 (dd,
J=8,3, 2,6, 1H), 7,68 (d, J=8,5 , 1H) , 7,41 (dd, J=8,9, 2,7, 1H), 7,33 (d, J=2,8, 1H) , 7,08 (d, J=8,6, 1H), 3,75 (s, 3H).
6- klor- 2- nitro- 3 . 4- benzocoumarin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,74 g, 2,3 mmol), S0C12 (0,17 ml, 2,3 mmol) og A1C13 (0,30 g, 2,5 mmol) for å gi 0,64 g (kvantitativt) av 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.
Data for 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:
1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,3, 1H), 8,73 (m,
2H), 8,51 (d, J=2,4, 1H) , 7,72 (dd, J=8,6, 2,4, 1H), 7,50 (d, J=8,7, 1H).
2- amino- 6- klor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI.
der r! =H. r£=C1)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin fra 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,64 g, 2,3 mmol) for å gi 0,50 g (88%) av 2—amino-6-klor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.
Data for 2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin:
XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,11 (m, 2H), 7,55 (d, J=2,5,
1H), 7,39 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 7,28 (m, 2H).
9- kl or- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imet yl- 5- coumarinr3 . 4- f Ikinolin
( forbindelse 209. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H. r£=C1 )
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin (0,50 g) for å gi 0,14 g (21%) av forbindelse 209 som en lys, gul olje.
Data for forbindelse 209:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J=2,4, 1H), 8,00 (d,
J=8,7, 1H), 7,39 (dd, J=8,7, 2,3, 1H) , 7,26 (d, J-8,8, 1H), 7,23 (d, J=8,6, 1H), 5,55 (s, 1H),
1,30 (s, 6H).
Acetonmultipletten skjuler C(4 )-metylgruppen.
EKSEMPEL 114
( R/ S )- 5-( 4- klorfenvl)- 9- fluor- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenr3. 4— flkinolln ( forbindelse 214. struktur 42 1 sk. iema XI. der R=4- klorfenvl. r! =H. R^ =F)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra forbindelse 207 (50 mg, 0,16 mmol) og 4-bromklorbenzen (0,19 g) for å gi 33 mg (50%) av forbindelse 214 som en blekgul olje.
Data for forbindelse 214:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=8,4, 1H), 7,34
(dd, J=10,0, 2,8, 1H), 7,27 (d, J=8,6, 2H), 7,22 (d, J=8,6, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,60 (br s, 1H), 5,48 (d, J=l,3, 1H), 1,99 (d, J=l,3, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
EKSEMPEL 119
( Z )- 5- butvliden- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 219. struktur 45 i skjema XIII, der r 1=r2 =H. R3 =n- Propyl)
Generell metode 6: Fremstilling av forbindelser med struktur 45 fra forbindelse 159 eller forbindelser med struktur 41 Denne omdanningen involverer tilsetning av et Grignard-reagens (eller alternativt et organolitiumreagens) til forbindelse 159 eller forbindelser med struktur 41 etterfulgt av en syrekatalysert dehydratiseringsreaksjon. Til en flamme-tørket flaske fylt med magnesiumpulver (8-10 ekv.) og jod (1-5%) under nitrogen ble det tilsatt 1/4 av en oppløsning av tilsvarende benzylbromid (eller -klorid) (8-10 ekv.) i 2-3 ml THF eller eter. Blandingen fikk anledning til å omdannes i 5-10 minutter inntil reaksjonen startet (noen få dråper av 1,2-dibrometan kan være nødvendig for å starte reaksjonen), og deretter ble resten av benzylbromid (-klorid)-oppløsningen tilsatt og reaksjonen gikk til fullføring i flere minutter for å gi en fargeløs oppløsning. Grignard-reagensoppløsningen ble kannulert i en gul oppløsning av forbindelse 159 eller en forbindelse med struktur 41 i 1-2 ml av THF og den resulterende, mørkerøde blandingen fikk anledning til å omrøres ved rt i 20-66 minutter inntil rødfargen bleknet. Reaksjonen ble bråstoppet med vann (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 15 m). Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga rå laktol som en gul olje, som ble oppløst i 5 ml metylenklorid og ble behandlet med p-toluensulfonsyre (5-10 mol-%). Reaksjonen ble omrørt ved rt i 30 minutter og ble deretter bråstoppet med en 2% NaOH vandig oppløsning (2 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml) og vasket med saltvann (5 ml), og ble deretter konsentrert. Kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne ved å anvende 10% etylacetat/heksan som elueringsmiddel, ga forbindelsen med struktur 45 som en klar gul olje eller faststoff med godt utbytte.
( Z)- 5- butvi lden- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H- kromenr3. 4- f1 - kinolin ( forbindelse 219. struktur 45 i sk. iema XIII, der r 1=r2 =H. R3 =n. propvi)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 fra 1,6M heksanoppløsning av n-butyllitium (0,2 ml, 0,32 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 4,8 mg (21%) av forbindelse 219 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 219:
Rf = 0,62 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (d, J=7,5, 1H), 7,54 (d,
J=8,4, 1H), 7,14 (t, J=7,5, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,74 (d, J=8,4, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,81 (t, J=7,5, 1H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) , 1,49-1,44 (m, 2H), 1,27 (br s, 6H), 0,93 (t, J=7,3, 3H).
EKSEMPEL 120
( Z )- 5- benzvliden- 1. 2- dlhydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 220. struktur 45 i sk. iema XIII, der r1=r2 =h, R3 =fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra benzylbromid (171 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 6,3 mg (25%) av forbindelse 220 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 220:
Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,82 (t, J=7,6, 3H), 7,64 (d,
J=8,4, 1H), 7,38 (t, J=7,6, 2H) , 7,24-7,20 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 1H) , 6,84 (d, J=8,4, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 121
( Z)- 5 -( 4- fluorbenzyliden)- l. 2- dlhydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— fIkinolin ( forbindelse 221. struktur 45 i sk. iema XIII, der r!=r2 =h. R^ =4- fluorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 4-fluorbenzylklorid (145 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 17 mg (63%) av forbindelse 221 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 221:
Rf = 0,56 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,87-7,82 (m, 3H), 7,64 (d, J=8,4, 1H), 7,22-7,05 (m, 5H), 6,82 (d, J=8,4, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,54 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,32 (br s, 6H).
EKSEMPEL 122
( Z ) - 5-( 4 - brombenzvliden )- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- tr imetvi- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 222. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=R £=H. R-3- =4- bromf enyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 4-brombenzylbromid (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 24 mg (82%) av forbindelse 222 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 222:
<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J=8,4, 1H), 7,77 (d,
J=8,6, 2H), 7,65 (d, J=8,4, 1H) , 7,55 (d, J=8,6, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,3, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,34 (br s, 6H).
EKSEMPEL 123
( Z)- 5- ( 3- brombenzvliden )- l. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- tr imetvi- 5H-kromenT3. 4- f Ikinolin ( forbindelse 223. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl~R g=H. R^ =3- bromfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-brombenzylbromid (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 22 mg (98%) av forbindelse 223 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 223:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,9, 1H), 7,78 (d, J=7,9, 1H) , 7,66 (d, J=8,4, 1H) , 7,41-7,17 (m, 4H), 7,09 (t, J=7,9, 1H), 6,85 (d, J=8,3, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,33 (br s, 6H).
EKSEMPEL 124
( Z)- 5 -( 3- kl orbenzvi iden 1- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4 - tr imetvi- 5H-kromenf3. 4- f Ikinolin ( forbindelse 224. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=R £=H. R^ =3- klorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-klorbenzylklorid (161 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,035 mmol) for å gi 6,3 mg (45%) av forbindelse 224 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 224:
Rf = 0,33 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,88-7,85 (m, 2H), 7,72 (d,
J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,4, 1H), 7,40 (t, J=8,0, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H) , 7,12-7,08 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 125
( Z)- 5-( 3- fluorbenzyliden)-!. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3, 4- f Ikinolin ( forbindelse 225. struktur 45 i sk. iema XIII, der r!=r £=H. R^ =3- fluorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-fluorbenzylbromid (189 mg, 1,1 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 5,4 mg (20%) av forbindelse 225 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 225:
Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc-.heksan);
<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,85 (d, J=7,9, 1H), 7,66 (d,
J=8,6, 2H), 7,52 (d, J=7,9, 1H) , 7,43-7,38 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,6, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 126
( Z)- 5 -( 2 - kl orbenzyliden 1- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenfS. 4- fIkinolin ( forbindelse 226. struktur 45 i skjema XIII, der Rl=R^ °H. R^ =2- klorfenyl )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2-klorbenzylklorid (161 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 8,4 mg (30%) av forbindelse 226 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 226:
Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,44 (d, J=7,9, 1H), 7,85 (d,
J=7,9, 1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H) , 7,20-7,11 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,5, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 127
( Z)- 5 - ( 2 - brombenzvliden )- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trImetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 227. struktur 45 1 sk. iema XIII, der r1=r2=h. R- S=2- bromfenyl )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2-brombenzylbromid (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 2,8 mg (10%) av forbindelse 227 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 227:
Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,45 (d, J=7,9, 1H), 7,85 (d,
J = 7,9, 1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 7,64 (d, J=7,9, 1H), 7,45 (t, J=8,5, 1H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,5, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 128
( Z )- 5-( 2- fluorbenzyliden1- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenfS. 4- fIkinolin ( forbindelse 228. struktur 45 i skjema XIII, der Rl=R g=H. R^ =2- fluorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2-fluorbenzylbromid (189 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,034 mmol) for å gi 2,1 mg (16%) av forbindelse 228 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 228:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,39 (m, 1H), 7,85 (d, J=7,4,
1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 7,30-7,06 (m, 6H), 6,86 (d, J=8,5, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,32 (br s, 6H).
EKSEMPEL 129
( Z)- 5-( 2 , 3- difluorbenzyliden)- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4- f Ikinolin ( forbindelse 229. struktur 45 1 sk. iema XIII, der r!=r<2=>h. R^ =2. 3- dlfluorfenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2,3-difluorbenzylbromid (207 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,034 mmol) for å gi 4,8 mg (35%) av forbindelse 229 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 229:
^■H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,18 (dd, J=8,0, 6,6, 1H) ,
7,87 (d, J-7,5, 1H), 7,69 (d, J=8,5, 1H), 7,30-7,08 (m, 5H), 6,89 (d, J=8,4, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,31 (br s, 6H).
EKSEMPEL 130
( Z)- 5-( 2 . 5- difluorbenzyllden)- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trlmetvl- 5H-kromenf3. 4— flkinolln ( forbindelse 230. struktur 45 i sklema XIII, der Rl=R g=H. R^ =2. 5- dlfluorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2,5-difluorbenzylbromid (207 mg, 1,0 mmol)
og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 17 mg (82%) av forbindelse 230 som en klar gul olje.
Data for forbindelse 230:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,12 (m, 1H) , 7,88 (d, J=8,3, 1H), 7,69 (d, J=8,5, 1H), 7,30-7,00 (m, 5H), 6,89 (d, J=8,4, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,32 (br s, 6H).
EKSEMPEL 131
( Z)- 9- fluor- 5-( 3- fluorbenzyliden)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl-5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 231. struktur 45 i ski erna XIII, der r! =H. r£=F. R^ =3- fluorfenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-fluorbenzylklorid (0,17 g) og forbindelse 207 (31 mg) for å gi 7,5 mg (19%) av forbindelse 231 som en gul olje.
Data for forbindelse 231:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,65 (d, J=8,4, 1H), 7,64 (m,
1H), 7,60 (dd, J = 10,0, 3,0, 1H), 7,52 (d, J=7,6, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (dd, J=8,9, 4,8, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,3, 1H) , 5,72 (s, 1H) , 5,57 (d, J=l,2, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (br s, 6H).
EKSEMPEL 132
( Z ) - 9- f luor- 5 - ( 3- metoksybenzvl iden )- l . 2- dihvdro- 2 . 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 232. struktur 45 i skjema XIII, der r! =H. r£=F. R^ =3- metoksvfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-metoksybenzylklorid (0,18 g) og forbindelse 207 (31 mg) for å gi 11 mg (27%) av forbindelse 232 som en gul olje.
Data for forbindelse 232:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, =5, 1H), 7,58 (dd,
J=10,0, 2,9, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,28 (d, J=5,l, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,83 (d, J=9,6, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,68 (s, 1H) , 5,56 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
EKSEMPEL 133
( Z 1- 8- fluor- 5-( 3- fluorbenzyliden 1- 1. 2- dihydro- 2. 2, 4- trimetyl-5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 233. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=F. R^ =H. R^ =3- fluorfenyl1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-fluorbenzylklorid (0,17 g) og forbindelse 208 (31 mg) for å gi 7,5 mg (19%) av forbindelse 233 som en gul olje.
Data for forbindelse 233:
Ir NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,88 (dd, J = 9,7, 6,2, 1H),
7,63 (d, J=8,5, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J=8,0, 6,4, 1H), 7,09 (dd, J=9,5, 2,7, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,2, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
EKSEMPEL 134
( R/ S- 41. 5u)- 5-( 4- kl orfenyl)- l. 2. 3. 4 - 1etrahydro- 2. 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— fl- 3- kinollnon ( forbindelse 234. struktur 52 i skjema XV. der R=4- klorfenvl. r! =r2 =H1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en fire-trinns fremgangsmåte som vist i skjema XV. Til en gul oppløsning av forbindelse 163 (eksempel 63) (120 mg, 0,3 mmol) i THF (6 ml) ved -78°C ble det tilsatt 0,3 ml n-BuLi (1,6M i heksan, 0,48 mmol), og den resulterende løsningen ble omrørt i 15 minutter før en oppløsning av di-t-butyldikarbonat (150 mg, 0,7 mmol) i 2 ml THF ble innført. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt og ble omrørt i 5 timer. Blandingen ble bråstoppet med vann og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne ved å anvende 10-30% blanding av etylacetat og heksan ga 50 mg (34%) av den t-Boc-beskyttede kinolin (struktur 49 i skjema XV der R=4-klor-fenyl, R<1=>R<2=>H) og 80 mg (66%) av forbindelse 163.
Den t-Boc-beskyttede forbindelsen 163 (struktur 49 i skjema XV, der R=4-klorfenyl, R<1>=R<2=>H) (40 mg, 0,08 mmol) i THF (4 ml) ble behandlet med 0,3 ml BH3. THF (1.0M i THF, 0,3 mmol) ved rt i 3 timer og ble deretter bråstoppet med 0,2 ml KOH (3M vandig). Til ovenfornevnte oppløsning ble 0,2 ml HgOg (30% i vann) tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ble 5 ml vann innført. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og konsentrert. Kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne (10-30% EtOAc/- heksan-gradient) ga to hovedisomerer. Den første fraksjonen (20 mg, 50%) ble tilegnet som (R/S-31,4u,51)-l-t-butyloksy-karbonyl-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 50 i skjema XV, der R=4-klorfenyl, R<1>=R<2=>H). Den andre fraksjonen (12 mg, 30%) ble tilegnet som (R/S-31,4u,5u)-l-t-butyloksykarbonyl-5-( 4-klorf enyl )-l , 2 , 3 , 4 - te trahydro-3-hydroksy-2 ,2 ,4-tr imetyl - 5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 51 i skjema XV, der R=4-klorfenyl, R<1=>R<2=>H).
(R/S-31,4u,51)-l-t-butyloksykarbonyl-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 50 i skjema XV, der R=4-klorfenyl, R<1>=R<2=>H) (20 mg, 0,04 mmol) ble oksydert med PCC (100 mg, 0,46 mmol) i 5 ml metylenklorid ved rt i 60 minutter for å gi (R/S-41,5u)-l-t-butyloksykarbonyl-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon som en fargeløs olje etter kromatografi. Denne forbindelsen ble deretter behandlet med 0,2 ml TFA i 0,5 ml metylenklorid i 30 minutter og ble deretter bråstoppet med 5 ml KOH (2%). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og konsentrert. Kromatografi av den rå resten på en silikagelkolonne (10-30% EtOAc/heksan-gradient) ga 15 mg (93%) av forbindelse 234 som et hvitt faststoff.
Data for forbindelse 234:
1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,64 (d, J=8,2, 2H) , 7,18 (d,
J=8,6, 2H), 7,13 (d, J=8,6, 2H) , 7,05 (t, J=7,9, 1H), 6,96 (t, J-7,8, 1H), 6,84 (d, J=8,3, 1H), 6,76 (d, J=7,9, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,56 (q, J=7,4, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,87 (d, J=7,4, 3H).
EKSEMPEL 135
( R/ S- 41. 51 )- 5-{ 4- klorfenyl 1- 1. 2. 3 . 4 - 1etrahvdro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— f1- 3- kinolinon ( forbindelse 235. struktur 53 i sk. iema XV. der R=4- klorfenyl. r!=R<2=>H)
(R/S-31,4u,5u)-l-t-butyloksykarbonyl-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin
(struktur 51 i skjema XV, der R=4-klorfenyl, R<1=>R<2=>H)
(eksempel 134) (12 mg, 0,024 mmol) ble oksydert og avbeskyttet ved fremgangsmåter som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 234 (eksempel 134) for å gi 8 mg (84%) av forbindelse 235 som et hvitt faststoff.
Data for forbindelse 235:
1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,4, 1H), 7,57 (d,
J=8,0, 1H), 7,15 (d, J=8,5, 2H) , 7,06 (d, J=8,5, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (t, J=7,8, 1H), 6,85 (d, J=7,6, 1H), 6,83 (d, J=8,3, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,35 (d, J=7,5, 1H), 1,50 (d, J=7,5, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
EKSEMPEL 136
( R/ S )- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4. 4- tetrametyl-5H- kromenf3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 236. struktur 54 i sk. iema XV. der R=4- klorfenvl. Rl=R<2=>H)
Til en oppløsning av (R/S-41,5u)-l-t-butyloksykarbonyl-5-( 4-klorf enyl )-l , 2 , 3 , 4-tet rahydro-2 , 2 ,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]-3-kinolinon (eksempel 134) (5 mg, 0,01 mmol) i 2 ml THF ble det tilsatt 10 mg NaH (40% i mineralolje, 0,25 mmol) og den resulterende slurryen ble omrørt ved rt i 20 minutter før Mel (0,1 g, 0,7 mmol) ble Innført. Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble deretter bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og renset ved silikagelkromatografi for å skaffe tilveie 1,5 mg (36%) av forbindelse 236 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 236:
1-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (d, J=8,2, 1H) , 7,56 (d,
J=7,8, 1H), 7,13 (d, J=8,7, 2H) , 7,09 (d, J=8,7, 2H), 7,01 (t, J=7,9, 1H), 6,91 (t, J=7,9, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 3,83 (s, 1H) , 1,63 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
EKSEMPEL 138
1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trImetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranonf 5. 6- gl-kinolin ( forbindelse 238. struktur 57 i sk. iema XVII. der r1=r2 =H. R-3- =trif luormetyl. Z=0 )
Denne forbindelsen ble fremstilt som vist i skjema XVII og som beskrevet under.
0- plvaloyl- 3- nitrofenol ( struktur 65 i sk. iema XVII, der r! =H.
P=t- butyl. Z=0)
Til 300 ml CH2C12 ble det tilsatt 3-nitrofenol (struktur 64 i skjema XVII, der R^H, Z=0) (15 g, 0,11 mol), pyridin (20 ml) og DMAP (10 mg). Til denne avkjølte oppløsningen (0°C) ble det langsomt tilsatt trimetylacetylklorid (18 ml, 146 mmol, 1,4 ekv.). Oppløsningen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt i 3 timer. Den lysegule fargede oppløsningen ble tilsatt mettet NH4CI (300 ml). Det organiske laget ble vasket med IN HC1 (2 x 150 ml), 10% CuS04*5H20 (2 x 100 ml) og saltvann (2 x 100 ml). Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga 22,5 g (94%) 0-pivaloyl-3-nitrofenol som et hvitt faststoff.
Data for 0-pivaloyl-3-nitrofenol:
Rf = 0,55 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1).;
XE NMR (400 MHz, CDC13): 8,11 (dd, J=4,2, 1,3, 1H), 7,96
(t, J=2,2, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 8,2, 1H) , 7,42 (dd, J=6,5, 1,3, 1H), 1,35 (s, 9H).
0- pivaloyl- 3- aminofenol ( struktur 66 i sk. iema XVII, der R^=H.
P=t- butyl. Z=0)
Til 60 ml vannfri CH2C12 ble det tilsatt 0-pivaloyl-3-nitrofenol (5,0 g, 22,4 mmol) og en katalytisk mengde (50 mg) av 10% Pd på C. Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2. Reaksjonsflasken ble igjen tømt og H2 ble innført med ballong. Etter omrøring under en atmosfære av H2 i 3 timer, ble reaksjonsflasken skylt to ganger med N2. Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av Celite™ og konsentrert for å gi 4,15 g (96%) 0-pivaloyl-3-aminofenol som en viskøs, gul olje.
Data for 0-pivaloyl-3-aminofenol:
Rf = 0,21 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,12 (dd, J=8,0, 8,0, 1H) , 6,52
(dd, J=7,8, 2,7, 1H), 6,44 (ddd, J=8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J=2,2, 1H), 3,81 (br s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Generell metode 8: 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylklnoliner ( forbindelser med struktur 57 eller 67) fra aniliner ( forbindelser med struktur 56 eller 66) : tr<y>kkrørversjon I et dreid, forseglbart trykkrør, ble en oppløsning av anilin (en forbindelse med struktur 56 eller 66) i aceton (0,05-0,20M) behandlet med jod (5-20 mol-%) og oppvarmet til 100-120° C i 1-3 dager. Reaksjonsbeholderen fikk anledning til å avkjøles til rt og overført til en rundbunnet flaske. Tilsetning av Celite™, etterfulgt av konsentrasjon ga et fluffy, oransje pulver som ble renset ved silikagelkromatografi for å gi den ønskede dihydrokinolin (forbindelse med struktur 57 eller 67).
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trImetyl- 7-( 1. 1. l- trimetylacetoksyIkinolin
( struktur 57 i sk. iema XVII, der r1=H. P- t- tmtyl. Z=0)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 fra 0—pivaloyl-3-aminofenol (struktur 66 skjema XVII, der R^H, P=t-butyl, Z=0) (1,26 g, 6,53 mmol) for å gi 1,06 (60%) av 1, 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(1,1,1-trimetylacetoksy)kinolin som et lysebrunt faststoff.
Data for 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(1,1,1-trimetyl-acetoksy)kinolin: Rf = 0,23 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,00 (d, J=8,3, 1H) , 6,28 (dd, J=5,2, 2,3, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,96 (d, J=l,2, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1. 2- dihydro- 7- hydroksy- 2. 2. 4- trimetylkinolin
Til 70 ml 85% etanol ble det tilsatt 1,2-dihydro-2,2,4-trlmetyl-7-(1,1,1-trimetylacetoksy )kinolin (1,03 g, 3,77 mmol) og 20% NaOH (aq) (3 ml) for å gi en klar, fargeløs oppløsning. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksaner/EtOAc, 3:1). Etter 3 timer ble den resulterende, fiolette oppløs-ningen bråstanset med mettet NH4CI (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (2 x 75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga en mørkfiolett olje. Oljen ble oppløst i en minimal mengde av heksaner/etylacetat (3:1), og filtrert gjennom en plugg av silika skylt med en oppløsning av heksaner/etylacetat (3:1). Vaskene ble konsentrert i vakuum og ga 710 mg (99%) av 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trlmetylkinolin som en mørkegul olje.
Data for 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin:
Rf = 0,30 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
^■H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8,90 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,2,
1H), 5,89 (d, J=2,3, 1H), 5,85 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J-1,1, 3H), 1,14 (s, 6H).
1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranonf5. 6- gl-kinolin ( forbindelse 238. struktur 57 1 skjema XVII, der r1=r2 =H. R3 =trifluormetvl. Z=0)
Generell metode 9: Fremstilling av forbindelser med struktur 56 eller 57 fra fenoler
Til en oppløsning av 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (0,1-0,5M) i absolutt EtOH ble det tilsatt en 3—ketoester (en forbindelse med struktur 68) (1-3 ekv.) i et 4 x 13,5 cm trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav og en dreid Teflon-stopphane. Til denne oppløsningen ble det tilsatt ZnClg (1-6 ekv.). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet i et oljebad ved 80-120°C i 6-72 timer. Den avkjølte oppløsningen ble fortynnet med mettet NH4CI og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske lagene ble konsentrert på Celite™ under redusert trykk for å gi et frittstrømmende pulver, som ble renset ved flashkolonnekroma-tografi (silikagel 60, heksaner/etylacetat, 5:1) for å gl det ønskede produkt. Ytterligere rensing kunne bli gjennomført ved rekrystallisering fra heksaner/toluen.
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranonf5, 6- gl-kinolin ( forbindelse 238. struktur 55 i skjema XVII, der r!=r2 =h. R3 =trifluormetyl. Z=0)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 fra 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (1,58 g, 8,5 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,00 g, 16,8 mmol, 2,0 ekv.) for å gi 1,7 g (66%) av forbindelse 238 som et lys gult pulver.
Data for forbindelse 238:
Rf = 0,32 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<i>H NMR (400 MHz, C6D6): 7,22 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97
(s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (br s, 1H), 1,66 (d, J-1,1, 3H), 0,98 (s, 6H).
EKSEMPEL 213
9- klor- l . 2- dihydro- 2. 2- dImetyl- 5- coumarin f 3. 4— fIkinolin ( forbindelse 313. struktur 88 i sk. iema XXIII. der Rlr^=Ri=<6=>R9 =H. R2=R8 =metvl. Ruklor)
2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin (struktur 87 i skjema XXIII, der R<1-2=>R<4>—^=H, R<3=>klor, et mellomprodukt fra eksempel 109)
(100 mg, 0,407 mmol) og 1,1-dimetylpropargylacetat (52 mg, 0,41 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og behandlet med trietylamin (57 pl, 0,41 mmol). Den resulterende løsningen ble behandlet med CuCl (20 mg, 0,20 mmol). Reaks j onsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med 1% (v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc (20 ml). Blandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (1 x 20 ml), tørket (NagSO^, filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (50 g) ved å anvende 15% EtOAc:heksaner som elueringsmiddel for å gi 50 mg av dimetylpropargylamin-mellomproduktet. Dette materialet ble oppløst i THF og behandlet med CuCl (2 mg, 0,02 mmol) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstanset med 1%
(v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc og vann. Reaksjonsblandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (15 ml), tørket (NagSO^, filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 15% EtOAc:heksaner for å gi 30 mg 824%) av forbindelse 313 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 313:
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,99 (d,
J-8,7, 1H), 7,91 (d, J=10,4, 1H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,4, 1H), 7,26 (d, =8,7, 1H), 7,10 (d, J=8,5, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 1,4, 1H), 1,36 (s, 6H).
EKSEMPEL 214 1. 2- dihydro- 9- metoksy- 2. 2. 4- trimetyl- 5- coumarin f 3. 4- flkinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H. R-2- =metoksy) 2. 5- dimetoksyfenylborsyre ( struktur 37 i sklema XI. der r1=H.
R-2- =metoksy)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den til 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) fra 1-brom-2,5-dimetoksybenzen (2,00 ml, 13,3 mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 5,34 ml, 13,3 mmol) og trimetylborat (4,5 ml, 40 mmol) for å gi 2,43 g (99%) av 2,5-dimetoksyfenylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Metvl-( 2'. 5,- dimetoksv- 4- nitro- 2- bifenvlkarboksvlat)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 107) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (2,46 g, 9,46 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) og 2,5-dimetoksyfenylborsyre (2,42 g, 13,3 mmol) for å gi 2,08 g (69%) av metyl-(2',5 *-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) som et hvitt faststoff.
Data for metyl-(2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat ): ^■H NMR (400 MHz, CDC13): 8,70 (d, J=2,4, 1H) , 8,37 (dd, J-8,4, 2,5, 1H), 7,52 (d, J=8,5, 1H), 6,92 (dd, J=8,8, 3,0, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
2'. 5'- dimetoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (2,07 g) for å gi 1,93 g (99%) av 2',5'-di-
metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.
Data for 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-blfenylkarboksylsyre:
I- E NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,64 (d, J = 2,58,43 (dd, J=8,4, 2,6, 1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
6- metoksy- 2- nltro- 3. 4- benzocoumarin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (1,93 g, 6,36 mmol), S0C12 (0,47 ml, 6,4 mmol) og A1C13 (0,67 g, 5,0 mmol) for å gi 1,71 g (99%) av 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.
Data for 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin:
1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,4, 1H), 8,74 (d,
J=8,9, 1H), 8,69 (dd, J=8,9, 2,4, 1H) , 7,92 (d, J=2,9, 1H), 7,41 (d, J=9,0, 1H), 7,30 (dd, J=9,0, 2,9, 1H), 3,97 (s, 3H).
2- amino- 6- metoksy- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI.
der r1=H . R-^ metoksy
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 6—metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin (1,71 g, 6,3 mmol) for å gi 1,27 g (80%) av 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff.
Data for 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin:
NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J=8,7, 1H), 7,60 (d,
J = 2,8, 1H), 7,55 (d, J = 2,5, 1H) , 7,25 (m, 2H), 6,99 (dd, J=8,7, 2,8, 1H), 3,90 (s, 3H). 1. 2- dlhydro- 9- metoksy- 2. 2. 4 - trImetyl- 5- coumar in f 3. 4— f1 - kinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i skjema XI. der r1=H.
R^ metoksy)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin (1,27 g, 5,0 mmol) for å gi 0,25 g (15%) av forbindelse 314 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 314:
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (d, J=8,6, 1H), 7,35 (d,
J=2,8, 1H), 7,23 (d, J=8,9, 1H) , 7,00 (d, J=8,6, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,8, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (d, J-1,1, 3H), 1,33 (s, 6H).
EKSEMPEL 215
9- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2. 4 . 11 - tetrametyl- 5- coumar in f 3 . 4- f 1 - kinolin ( forbindelse 315. struktur 88 i sk. iema XXIV, der r!^2-=rA=r6=h . R3- =fIuor. R5 = R7^3_ =metvl)
Metyl- 2,- fluor- 5'- metoksy- 6- mety1- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat ( struktur 92 i sk. iema XXIV, der Ri-2=Ri=R6 =H. R-3- =fluor.
R5=R7n9 =metvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 107) fra metyl-2-brom-3-metyl-5-nitrobenzoat (1,73 g, 6,31 mmol), (PPh3)4Pd (0,22 g, 0,19 mmol) og 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) (1,50 g, 8,8 mmol) for å gi 0,77 g (38%) av metyl-2<*->fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat.
Data for metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat:
1- H NMR (4 00 MHz, aceton-d6):
8,61 (d, J=2,3, 1H), 8,27 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 9,0, 4,3, 1H), 6,73 (dd, J=8,2, 3,0, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H).
2'- fluor- 5'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5 ' -fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2- bifenylkarboksylat (0,77 g) for å gi 0,73 g (99%) av 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
6- fluor- 4- mety1- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarln
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,73 g, 2,4 mmol), S0C12 (0,18 ml, 2,4 mmol) og A1C13 (0,32 g, 2,4 mmol) for å gi 0,63 g (95%) av 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.
Data for 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,99 (d, J=2,5, 1H), 8,63 (d, =2,5, 1H), 8,29 (dd, J = 10,9, 2,4, 1H) , 7,53 (m, 2H), 3,14 (s, 3H).
2- amino- 6- fluor- 4- metyl- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 87 i sk. iema XXIV, der Rlrjj-Rl=R6=H. R.3- =fluor . R^ metvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,61 g) for å gi 0,54 g (99%) av 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
9- fluor- 1 . 2- dlhvdro- 2 . 2. 4 . 11- 1 etrametvl- 5- coumar Inf 3 . 4- f 1-kinolin ( forbindelse 315. struktur 88 i skjema XXIV, der r1=2=r1=r6 =H . R3 =fluor. R-5=R7:i9 5=metvl )
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin (0,54 g) for å gi 0,29 g 840%) av forbindelse 315 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 315:
iR NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,87 (dd, J=ll,4, 2,9, 1H),
7,32 (dd, J=9,0, 5,1, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,52 (d, J-1,2, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
EKSEMPEL 259
( Z 1- 5-( 2 . 4- difluorbenzyliden 1- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 359. struktur 45 i skjema XIII, der r1-r £- H. r£=2. 4- difluorfenyl1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 2,4-difluorbenzylbromid (0,27 ml, 2,10 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 16 mg (56%) av forbindelse 359 som en gul olje.
Data for forbindelse 359:
Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,43 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,5,
1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,86 (d, J=8,5, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (br s, 6H).
EKSEMPEL 260
( Z 1- 5 - ( 3 . 4- difluorbenzyliden 1- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— f Ikinol in ( forbindelse 360. struktur 45 1 sk. iema XIII, der r!=r £=H. r3- =3 . 4- dif luorf envl 1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra 3,4-difluorbenzylbromid (0,27 ml, 2,10 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 20 mg (70%) av forbindelse 360 som en gul olje.
Data for forbindelse 360:
Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (m, 2H) , 7,66 (d, J=8,5,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,28 (br s, 6H).
EKSEMPEL 261
( Z 1- 5-( 3- fluorbenzyliden1- 1. 2, 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl-5H- kromenf3. 4- flklnolin ( forbindelse 3611
En oppløsning av forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) i EtOAc (10 ml) ble omrørt over 10% Pd/C (5 mg) ved rt under en atmosfære av Hg (1 atm) i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, deretter konsentrert i vakuum for å gi 14 mg (70%) av 1,2,3 ,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-coumarin[3,4-e]-kinolin som et gult faststoff. Ifølge generell metode 6 (eksempel 119) fra 3-fluorbenzylklorid (0,17 ml, 1,40 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-coumarin[3,4-e]-kinolin (14 mg, 0,05 mmol) ble det oppnådd 8,6 mg (46%) av forbindelse 361 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 361:
Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
^•H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,82 (d, J=8,5, 1H) , 6,69 (m,
1H), 7,62 (d, J=8,5, 1H), 7,58 (d, J=8,5, 1H), 7,40 (, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,74 (d, J=8,5, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,40 (d, J=6,6, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
EKSEMPEL 262
( Z 1- 5 - ( 2 . 6- difluorbenzyliden 1- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— fIkinolin ( forbindelse 362. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=R g=H. R^ =2. 6- difluorfenvl 1
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra a-brom-2,3-difluortoluen (0,43 g, 2,1 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 4,4 mg (16%) av forbindelse 362 som en gul olje.
Data for forbindelse 362:
Rf = 0,45 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<i>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J=8,5, 1H), 7,68 (d,
J=8,5, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,5, 1H), 6,87 (d, J=8,5, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (br s, 6H).
EKSEMPEL 263
( Z )- l. 2- dihvdro- 5-( 2- metylbenzyl iden 1- 2. 2. 4 - 1rimetyl- 5H-kromenf3. 4— fIkinolin ( forbindelse 363. struktur 45 i skjema XIII, der r1=k £=H. R^ =2- met<y>lfen<y>l)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra a-klor-o-xylen (0,20 ml, 1,6 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 15 mg (76%) av forbindelse 363 som en gul olje.
Data for forbindelse 363:
Rf = 0,45 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,22 (d, J=8,5, 1H), 7,82 (d,
J=8,5, 1H), 7,64 (d, J=8,5, 1H), 7,26-7,04 (m, 6H), 6,83 (d, J=8,5, 1H), 5,94 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (br s, 6H).
EKSEMPEL 264
( Z)- l . 2- dihvdro- 5-( 2. 4. 6- trlmetylbenzyliden)- 2. 2. 4- trimetvl-5H- kromenr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 364. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=R<2=>H. R3- =2 . 4 . 6- trimetvlf enyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra a-klorisoduren (0,50 g, 3,0 mmol) og forbindelse 159 (30 mg, 0,10 mmol) for å gi 20 mg (50%) av forbindelse 364 som en gul olje.
Data for forbindelse 364:
Rf = 0,405 (silikagel, 25% EtOAc .-heksan);
<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,65 (d, J=8,5, 1H), 7,51 (d,
J=8,5, 1H), 7,15 (t, J=8,5, 1H), 6,93 (t, J=8,5, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 6,65 (d, J=8,5, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (br s, 6H).
EKSEMPEL 265
( Z)- 9- klor- 5-( 2. 5- difluorbenzyliden)- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kronienr3 . 4— f Ikinolin ( forbindelse 365. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=H. R-^ Cl . R^ =2 . 5- dif luorf envl ) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og a—brom-2,5-dif luortoulen (414 mg, 2,0 mmol) for å gi 10 mg (19%) av forbindelse 365 som en gul olje.
Data for forbindelse 365:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,05 (m, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,72 (d, J=8,5, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,5, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,32 (br s, 6H).
EKSEMPEL 266
( Z )- 5- benzyliden- 9- klor- l . 2- dihydro- 2. 2. 4- trlmetyl- 5H-kromenf3. 4— f Ikinolin ( forbindelse 366. struktur 45 i sk. iema XIII, der r! =H. r£=C1 . R-3- =f enyl )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og benzylmagnesiumklorid (614 pl, 0,614 mmol, IM, Aldrich) for å gi 10 mg (20%) av forbindelse 366 som en gul olje.
Data for forbindelse 366:
1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J=2,3, 1H), 7,81 (m,
2H), 7,67 (d, J=8,4, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 5,71 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,34 (br s, 6H).
EKSEMPEL 267
( Z)- 9- klor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5-( 2- metvlbenzyliden)-5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 367. struktur 45 1 sk. iema XIII, der r1=H. r£=C1 . R^ =2- metvlf enyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 209 (50 mg, 0,154 mmol) og a-klor-o-xylen (345 mg, 2,46 mmol) for å gi 14 mg (22%) av forbindelse 367 som en gul olje.
Data for forbindelse 367:
<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,85 (d, J=2,5, 1H), 7,66 (d,
J=8,5, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (br s, 3H), 1,21 (s, 3H).
EKSEMPEL 268
( Z )- 5- benzvl i den- 9- kl or- 1 , 2- dihydro- 2 . 2- dimetvl- 5H- kromen-T3. 4- flkinolin ( forbindelse 368. struktur 95 i sk. iema XXVI, der Rl=2=Rir±=R9 =H. R7=R^ =metyl. Rl0 =fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 313 (25 mg, 0,080 mmol) og benzylmagnesiumklorid (0,802 ml, 8,802 mmol, IM oppløsning i eter, Aldrich) for å gi 5 mg (16%) av forbindelse 368 som en gul olje.
Data for forbindelse 368:
^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (d, J-7,1, 1H), 7,79 (d,
J=2,2, 1H), 7,63 (d, J=8,5, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,6, 1H), 6,78 (d, J=8,4, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,70 (d, J=8,3, 1H), 1,37 (s, 6H).
EKSEMPEL 269
( Z )- 9- klor- 5-( 2- fluorbenzyliden)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl-5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 369. struktur 45 i sk. iema XIII, der r! =H. R-2- =Cl. R^ =2- f luor fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 2-fluorbenzylbromid (160 mg, 0,860 mmol) for å gi 9 mg (18%) av forbindelse 369 som en gul olje.
Data for forbindelse 369:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,32 (m, 1H), 7,84 (d, J=l,7,
1H), 7,69 (d, J=8,5, 1H), 7,26 (m, 2H) , 7,20 (d,
J=3,0, 1H), 7,18 (m, 2H) , 6,87 (d, J=8,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (br s, 6H).
EKSEMPEL 270
( Z )- 9- klor- 5-( 3- fluorbenzyliden)-!. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trimetvl-5H- kromenr3. 4- flklnolin ( forbindelse 370. struktur 45 i sk. iema XIII, der r! =H. r£=C1. R^ =3- fluorfenvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 209 (38 mg, 0,12 mmol) og 3-fluorbenzylklorid (0,23 ml, 1,9 mmol) for å gi 20 mg (42%) av forbindelse 370 som en gul olje.
Data for forbindelse 370:
NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,85 (d, J=2,3, 1H), 7,69 (d,
J=8,5, 1H), 7,66 (m, 1H) , 7,52 (d, J=7,7, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,4, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,57 (d, J-1,2, 1H) ,
1,45-1,35 (br d, 6H).
C(4)-metyl er tildekket av aceton-multipletten.
EKSEMPEL 271
( E/ Z)- 5- benzyl iden- 9- fluor- 1, 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 371. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=H. r£=F. R^ =fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 207 (79 mg, 0,25 mmol) og IM benzylmagnesiumklorld i Et20 (Aldrich) for å gi 20 mg (19%) av forbindelse 371 som en gul olje, som en 2:1 Z/E-blanding.
Data for forbindelse (Z)-371:
<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,80 (d, J-7,7, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,39 (t, J-7,8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (d, J-1,2, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,35-1,25 (br d, 6H).
De karakteristiske signalene for (E)-371 er: 6,53 (s, 1H),
5,04 (s, 1H), 1,94 (d, J=l,2, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
EKSEMPEL 272
( Z)- 5- benzvliden- 8- fluor- l. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenfS . 4— flkinolin ( forbindelse 372. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=F. r£=H. R-3- =f envl )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 208 (55 mg, 0,18 mmol) og 1,0M benzylmagnesiumklorid i EtgO (Aldrich) for å gi 11 mg (17%) av forbindelse 372 som en gul olje.
Data for forbindelse 372:
1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (dd, J=8,7, 6,2, 1H),
7,80 (d, J=7,6, 2H), 7,61 (d, J=8,4, 1H), 7,40 (fremtredende t,J-7,8, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,55 (d, J-1,1, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,40 (br s, 6H).
EKSEMPEL 273
( Z)- 5- benzvliden- 1. 2- dihvdro- 9- metoksv- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 373. struktur 45 1 skjema XIII. der Rl=H. R^ =metoksv. R^ =fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 314 (55 mg, 0,18 mmol) og 1,0M benzylmagnesiumklorid i EtgO (Aldrich) for å gi 11 mg (17%) av forbindelse 373 som en gul olje.
Data for forbindelse 373:
XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,79 (d, J=7,6, 2H), 7,53 (d,
J=8,5, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,35-1,30 (br s, 6H).
EKSEMPEL 274
( Z)- 9- fluor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5-( 2- metylbenzyliden)-5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 374. struktur 45 i sk. iema XIII, der r! =H. R^ =fluor. R^ =2- metylfenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 207 (34 mg, 0,11 mmol) og nylig fremstilt 1,OM 2-metylbenzylmagnesiumklorid i EtgO for å gi 30 mg (70%) av forbindelse 374 som en gul olje.
Data for forbindelse 374:
<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,20 (d, J=8,9, 1H), 7,64 (d,
J=8,5, 1H), 7,58 (dd, J = 10,0, 2,9, 1H) , 7,26 (fremtredende t, J=7,6, 1H), 7,19 (d, J=7,4, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,55 (d, J-1,1, 1H), 2,28 (s, 3H), 2.14 (d, J-1,1, 3H), 1,35-1,30 (br s, 6H).
EKSEMPEL 275
( Z )- 8- fluor- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trlmetvl- 5-( 2- metvlbenzvliden)-5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 375. struktur 45 i sk. iema XIII, der Rl=f luor . R^ =H. R^ =2- metvlf envl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 208 (31 mg, 0,10 mmol) og nylig fremstilt 1, OM 2-metylbenzylmagnesiumklorid i EtgO for å gi 32 mg (80%) av forbindelse 375 som en gul olje.
Data for forbindelse 375:
<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,19 (d, J=7,9, 1H), 7,86 (dd,
J=8,8, 4,2, 1H), 7,61 (d, J=8,5, 1H), 7,28 (fremtredende t, J=7,6, 1H), 7,20 (d, J=6,9, 1H) , 7.15 (m, 1H), 6,94 (dd, J=9,6, 2,7, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,55 (d, J=l,2, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
EKSEMPEL 276
( Z) - 1. 2- dihvdro- 9- metoksy- 2. 2. 4- trlmetyl- 5-( 2- metyl-benzyllden )- 5H- kromenr 3 . 4- f Ikinolin ( forbindelse 376 . struktur 45 1 sk. iema XIII, der Ri=H. R-^ metoksy. R-3-=2-metyl-fen<y>l)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 314 (55 mg, 0,18 mmol) og 1,0M benzylmagnesiumklorid i EtgO (Aldrich) for å gi 11 mg (17%) av forbindelse 376 som en gul olje.
Data for forbindelse 376:
iR NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,23 (d, J=7,8, 1H), 7,64 (d,
J=8,5, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,6, 1H) , 6,82 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (dd, J=8,6, 3,0, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (d, J=l,2, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
EKSEMPEL 277
( Z)- 5- benzvliden- 9- fluor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4. ll- tetrametvl- 5H-kromenf3. 4- flkinolln ( forbindelse 377. struktur 95 i sk. iema XXVI, der r1=2-=rA=r6 =H . R3 =F. RÅ-R7= S, metyl . R= £- f enyl ) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) fra forbindelse 315 (28 mg, 0,087 mmol) og 1,0M benzylmagnesiumklorid i EtgO (Aldrich) for å gi 19 mg (56%) av forbindelse 377 som et gult skum.
Data for forbindelse 377:
3-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,79 (d, J=7,6, 2H), 6,63 (dd,
J=ll,4, 2,9, 1H), 7,39 (fremtredende t, J=7,8, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,52 (d, J=l,2, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,33 (br s, 6H ).
EKSEMPEL 280
( R/ S)- 5-( 4- klorfenvi)- l. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 5H- kromenr3. 4- fl- klnolin ( forbindelse 380. struktur IA i sk. iema XXIX, der R=4- klorfenyl)
Til en oppløsning av forbindelse 379 (eksempel 279) (10 mg, 0,025 mmol) i toluen (1 ml) ved -78°C ble det tilsatt 0 , 5M DIBAL-toluenoppløsning (0,1 ml, 0,05 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble bråstanset med vann (1 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av blandingen på en silikagelkolonne ga 6,8 mg (70%) av 5-(4-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin som en fargeløs olje, som ble behandlet med diklormetan 81 ml) med en katalytisk mengde TsOH i 3 timer for å skaffe tilveie 4,1 mg (63%) av forbindelse 380 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 380:
XB. NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,7, 1H), 7,52 (d,
J=8,5, 1H), 7,27 (d, J=8,6, 2H), 7,25 (d, J=8,6, 2H), 7,01 (t, J=7,7, 1H), 6,89 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J-7,7, 1H), 6,67 (d, J=8,5, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,33 (d, J=10,0, 1H), 5,57 (d, J = 10,0, 1H) , 5,55 (bs, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
EKSEMPEL 281
( + )- R«- 41. 51 ) - 5-( 4- klorfenyl)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4-trlmetyl- 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 381. struktur 53 i skjema XV. der R=4- klorfenyl. R-^ =R^ °H)
Denne forbindelsen (0,7 mg) ble fremstilt ved HPLC-separasjon av enantiomerene av forbindelse 235 ved en kiral kolonne, Chiracel OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som mobil fase. Optisk renhet av forbindelse 381 ble bestemt ved HPLC å være >90% e.e.; [a]g° = +101 (MeOH).
EKSEMPEL 282
(-)-( R»- 41. 51)- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2. 3. 4 - tetrahydro- 2. 2. 4 - trimetvl- 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinollnon ( forbindelse 382. struktur 53 i sk. iema XV. der R=4- klorfenvl. r!=r2 =h)
Denne forbindelsen (1,5 mg) ble fremstilt ved HPLC-separasjon av enantiomerene av forbindelse 235 ved en kiral kolonne, Chiracel OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som mobil fase. Optisk renhet av forbindelse 382 ble bestemt ved HPLC å være 68% e.e.; [a]J° = -63 (MeOH).
EKSEMPEL 283
( R/ S)- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetyl- 5H-kromenf3. 4- f1- 3- kinolinon ( forbindelse 383. struktur 4A i sk. iema XXIX, der R=4- klorfenyl)
Denne forbindelsen (0,63 mg, 3%) ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 380 (eksempel 280) som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 383:
XE NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J=8,2, 1H) , 7,60 (d,
J=7,7, 1H), 7,17 (d, J=8,6, 2H) , 7,09 (d, J=8,6, 2H), 7,06 (t, J-7,7, 1H), 6,94 (t, J-7,7, 1H) , 6,83-6,80 (m, 2H), 6,26 (s, 1H) , 3,88 (bs, 1H), 3,55 (d, J=20,0, 1H), 3,11 (d, J-10,0, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
EKSEMPEL 284
( R/ S )- 3-( 3- f luorbenzyl )- 5-( 3- f luorbenzyliden )- l . 2. 3. 4-tetrahydro- 3- hydroksy- 2. 2. 4- trlmetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolln ( forbindelse 384. struktur 8A i sk. iema XXX, der r1=R2=h . R-3- =3- fluorfenvl)
( R/ S)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4 - 1rimetylcoumarin f 3. 4- f 1- 3-klnolinon ( struktur 7A i sk. iema XXX, der r!=R<2=>H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelse/- hydroborering/oksydering/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 159 (eksempel 59) (440 mg, 2,0 mmol) for å gi 98 mg (16%) av (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-coumarin[3,4—f]-3-kinolinon som en gulaktig olje.
Data for (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-coumarin[3,4-f]-3-kinolinon: <*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,95 (d, J=8,6, 2H), 7,38 (t, J=8,2, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, J=8 , 5, 1H) , 5,29 (q, J=7,4, 1H), 3,94 (bs, 1H), 1,56 (s, 3H) , 1,48 (d, J=7,4, 3H), 1,22 (s, 3H).
( R / S ) - 3- ( 3- f luorbenzyl ) - 5 - ( 3- f luorbenzyliden )- l . 2. 3. 4-tetrahydro- 3- hydroksy- 2. 2, 4- trimetyl- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 384. struktur 8A i sk. iema XXX, der r1=R-2-=h .
R-3- =3- fluorfenyl )
Til en oppløsning av (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-coumarin[3,4-f ]-3-kinolinon (3 mg, 0,01 mmol) i eter (3 ml) ved rt ble det tilsatt en nylig fremstilt 0,5M 3-fluor-benzylmagnesiumklorideteroppløsning (0,5 ml, 0,25 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer, deretter ble den bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml) og ble konsentrert og renset ved silikagelkromatografi for å gi mellomproduktet, som ble behandlet med TsOH (5 mg) i diklormetan (1 ml) i 60 minutter. Reaksjonen ble bråstanset med 2% NaOH (5 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av blandingen ga 3,0 mg (59%) av forbindelse 384 som en fargeløse olje.
Data for forbindelse 384:
1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J=7,8, 1H), 7,63 (d,
J-11,0, 1H), 7,51 (d, J=8,4, 1H), 7,40 (d, J=7,8, 1H), 7,33 (td, J=7,8, 6,2, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,13-6,92 (m, 5H), 6,65 (d, J=8,3, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,73 (q, J=6,8, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,08 (d, J=14,2, 1H), 2,97 (d, J=14,2, 1H), 2,79 (s, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,8, 3H), 1,18 (s, 3H).
EKSEMPEL 285
( R/ S)- 3. 5- dibutyl- l . 2. 3. 4 - t e t r ahvdr o- 3- hvdr ok sv- 2 . 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 385. struktur 9A 1 sk. iema XXXI, der r!=R^ =H. R^ =n- butyl)
Til en oppløsning av (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-coumarin[3,4—f]-3-kinolinon (eksempel 284 (4 mg, 0,01 mmol) i eter (3 ml) ved rt ble det tilsatt 1.6M n-BuLi-heksanoppløs-ning (0,05 ml, 0,08 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved rt i 2 timer, og ble deretter bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml) og ble konsentrert og renset ved silikagelkromatografi for å gi mellomproduktet, som ble behandlet med Et3SiH (0,05 ml) og TFA (0,05 ml) i diklormetan (1 ml) i 60 minutter. Reaksjonen ble bråstanset med 2% NaOH (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml). Fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografi av blandingen ga 0,8 mg (20%) av forbindelse 385 som en fargeløs olje. Den relative stereokjemien til denne forbindelsen ble ikke bestemt.
Data for forbindelse 385:
<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,61 (d, J=7,8, 1H) , 7,44 (d,
J=8,3, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H) , 6,98 (t, J=7,8, 1H), 6,94 (d, J=7,8, 1H), 2,65 (s, 1H), 1,88-1,63 (m, 2H), 1,53-1,22 (m, 10H), 1,44 (d, J=7,0, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,94 (t, J=7,2, 3H), 0,87 (t, J=7,2, 3H).
EKSEMPEL 286
( R/ S)- 5- butvl- 1. 2. 3 . 4- tet rahydro- 2 . 2 . 4 - tr imetyl - 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinollnon ( forbindelse 386. struktur 10A i sk. iema XXXII. der r!=r2 =H. R^ =n- butyl)
Til en oppløsning av (R/S)-l-t-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylc oumar in[3,4 —f]-3-kinolinon (struktur 6A i skjema XXX, der R<1>=R<2>=H, et mellomprodukt fra eksempel 284) (4 mg, 0,012 mmol) 1 THF (1 ml) ved -78°C ble det tilsatt 1.6M n-BuLi-heksanoppløsning (0,016 ml, 0,024 mmol) og den resulterende blanding ble oppvarmet langsomt til -20°C, deretter bråstanset med vann (0,5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel ga råproduktet, som ble behandlet med TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) og Et3SiH (0,1 ml, 0,65 mmol) i diklormetan (1 ml) i 60 minutter. Reaksjonen ble bråstanset med 2% NaOH (2 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x5 ml). Fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografi av resten ga 0,7 mg (17%) av forbindelse 386 som en fargeløs olje. Den relative stereokjemien til forbindelse 386 ble ikke bestemt.
Data for forbindelse 386:
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,63 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (d,
J=8,2, 1H), 7,16 (t, J=7,7, 1H), 7,01 (t, J=7,7, 1H), 6,96 (d, J=7,7, 1H), 6,74 (d, J=8,2, 1H), 5,32 (dd, J=10,l og 1,0, 1H) , 3,66 (q, J=7,2, 1H) , 1,98-1,90 (m, 1H), 1,58-1,18 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,44 (d, J=7,2, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,89 (t, J=7,3, 3H).
EKSEMPEL 287
( R/ S- 41. 51)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5- fenvl- 5H-kromenf3. 4- fl- 3- kinollnon ( forbindelse 387. struktur 18A i sk. iema XXXIII. der Rl=R^ =H. R^ fenvl)
Denne forbindelsen sammen med forbindelse 388 (eksempel 288) ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/hydroborerings/oksy-derings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntesen av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 161 (eksempel 61 (40 mg, 0,11 mmol). Forbindelse 387 (4,0 mg, 10%) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 387:
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,3, 1H), 7,57 (d,
J=7,6, 1H), 7,21-7,12 (m, 5H), 7,05 (t, J=7,6, 1H) , 6,92 (t, J=7,6, 1H), 6,86 (d, J=7,6, 1H), 6,83 (d, J=8,3, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,72 (bs, 1H), 3,41 (q, J=7,5, 1H), 1,50 (d, J=7,5, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H).
EKSEMPEL 288
( R/ S- 41. 5u1- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvi- 5- fenvl- 5H-kromenfS. 4- f " 1- 3- kinolinon ( forbindelse 388. struktur 17A i sk. iema XXXIII. der r!=r £=H. R^ =fenvl)
Denne forbindelsen sammen med forbindelse 387 (eksempel 287) ble fremstilt ved samme BOC-beskyttelses/hydroborerings/oksy-derings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntesen av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 161 (eksempel 61 (40 mg, 0,11 mmol). Forbindelse 388 (7,3 mg, 18%) ble oppnådd som et hvitt pulver.
Data for forbindelse 388:
Smp. 108-110°C;
IR (ren): 3358, 2972, 1720, 1473, 1292, 1213, 752;
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,66 (d, J-7,7, 1H), 7,64 (d,
J=8,2, 1H), 7,20 (s, 5H), 7,06 (t, J-7,7, 1H), 6,95 (t, J-7,7, 1H), 6,83 (d, J-8,2, 1H), 6,77 (d, J-7,7, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,72 (bs, 1H), 3,58 (q, J-7,4, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,80 (d,
J-7,4, 3H)
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,4, 151,0, 143,2, 139,3, 131,1,
128,9, 128,8, 128,6, 128,5, 123,4, 122,7, 122,2, 122,1, 122,0, 118,3, 116,6, 75,4, 60,2, 43,9, 28,1,
27,3, 16,3.
Analytisk, beregnet for C25<H>23NO2-3/4H2O: C, H, N.
EKSEMPEL 289
( Z)-( R/ S )- 5-( 3- fluorbenzyliden)-!. 2. 3. 4- tetrahydro- 2 . 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3, 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 389. struktur 19A i sklema XXXIV, der r!=R<2=>H. R^ =3- fluorfenyl)
Til en oppløsning av (R/S)-l-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylcournar in[3,4 —f]-3-kinolinon (struktur 6A i skjema XXX, der R<1>=R<2=>H, et mellomprodukt fra eksempel 284) (10 mg, 0,025 mmol) i THF (1 ml) ved -78°C ble det tilsatt nylig fremstilt 1,0M 3-fluorbenzylmagnesiumbromid (0,06 ml, 0,06 mmol) og reaksjonen langsomt oppvarmet til rt og ble bråstanset med vann (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml) og konsentrert for å gi det rå mellomproduktet, som ble behandlet med overskudd TFA (0,2 ml) i diklormetan (1 ml) i 30 minutter og deretter bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og kromatografert for å gi 6,0 mg (60%) av forbindelse 389 som en gulaktig olje.
Data for forbindelse 389:
IR (ren): 3356, 1716, 1604, 1469, 1251;
1-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (d, J=7,8, 1H), 7,70 (d,
J-11,1, 1H), 7,60 (d, J=8,3, 1H), 7,42 (d, J=7,8, 1H), 7,31 (td, J=7,0 g 6,2, 1H), 7,22 (d, J=8,l, 1H), 7,18 (d, J = 7,0, 1H), 7,08 (t, J=7,l, 1H), 6,94 (td, J=7,84 og 2,4, 1H) , 6,85 (d, J=8,3, 1H) , 5,87 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,3, 1H) , 3,78 (s, 1H),
1,56 (d, J=7,3, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,24 (s, 3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,0, 162,4 (d, J=244,0 Hz),
152.3, 147,0, 144,2, 137,2 (d, J=8,l Hz), 129,8 (d, J=8,8 Hz), 128,7, 128,0, 125,4, 124,2, 123,0, 122,6, 122.4, 121,9, 121,8, 118,1, 116,5, 115,8 (d, J=23,l Hz), 114,1, 113,8 (d, J-21,1 Hz), 60,1, 44,9 27,7, 27,2, 17,4.
Et mindre 1,0 mg (<10%) produkt ble også isolert og identifi-sert som (E)-(R/S)-5-(3-fluorbenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon;
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, J=7,9, 1H), 7,70 (d,
J=8,7, 1H), 7,67 (d, J=10,2, 1H), 7,42 (d, J=7,8, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,21 (d, J=8,l, 1H), 7,10 (t, J=8,2, 1H), 6,97 (td, J=8,4 og 2,4, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,28 (q, J=7,3, 1H), 3,55 (bs, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,76 (d, J=7,3, 3H), 1,33 (s, 3H).
EKSEMPEL 290
( R/ S- 41, 6u)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- fenvl- 5H- iso-kromenfS. 4- f1- 3- kinolinon ( forbindelse 390. struktur 23A i skjema XXXV, der Rl=fen<y>l)
1 , 2- dihydro- 2 . 2 . 4 - 1r imety1- 10- i socoumar in\ 3. 4— fIkinolin
( forbindelse 21A. skjema XXXV)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra 7-amino-3,4-benzocoumarin for å gi 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isocoumarin[3,4—f]kinolin (150 mg, 0,52 mmol, 60%) som et gult faststoff.
Data for 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isocoumarin[3,4-f]-kinolin: Smp. 197-199°C;
IR (KBr): 3350, 2960, 1711, 1608,1566, 1468 og 1311;
<X>H NMR (400 MHz, CDC13): 8,20 (d, J=7,6, 1H), 8,10 (d,
J=7,6, 1H), 7,83 (d, J=8,6, 1H), 7,77 (t, J=7,6, 1H), 7,44 (t, J=7,6, 1H), 6,64 (d, J=8,6, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,29
(s, 6H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 161,5, 149,6, 146,9, 136,6 134,8,
130,4, 128,3, 126,6, 122,8, 120,8, 119,0, 111,1, 109,6, 108,6, 51,7, 30,4, 23,6.
1. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 6- fenyl- 5H- isokromenr3 . 4- f " Ikinolin
( struktur 22A i skjema XXXV, der Rl=fenyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 60) fra 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-iso-coumarin[3,4—f]kinolin (60 mg, 0,20 mmol) og brombenzen (157 mg, 1,0 mmol) for å gi 60 mg (85%) som en fargeløs olje.
Data for. 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-fenyl-5H-iso-kromen[3,4—f]kinolin: <i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J=7,7, 1H) , 7,44 (d, J=8,3, 1H), 7,43-7,30 (m, 7H), 7,10 (t, J=7,7, 1H) , 6,73 (d, J=7,7, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,87 (bs, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23
(s, 3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDC13): 152,0, 146,3, 145,2, 139,6, 132,9,
131,6, 129,3, 128,6, 128,4, 125,9, 125,6, 123,5, 121,2, 113,9, 111,2, 108,5, 80,1, 51,4, 30,3, 30,1, 23,5.
( R/ S- 41. 6u)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- fenyl- 5H- iso-kromen^ 3 . 4- fl - 3- kinolinon
Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/- hydroborerings/oksyderings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-fenyl-5H-isokromen[3,4-f]kinolin (30 mg, 0,085 mmol). Forbindelse 390 (2,2 mg 7%) ble oppnådd som en fargeløs olje, sammen med 4,4 mg (14%) av forbindelse 391 (eksempel 291).
Data for forbindelse 390:
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J=7,8, 1H), 7,49 (d,
J=8,4, 1H), 7,37 (t, J=7,8, 1H) , 7,30 (s, 5H) , 7,19 (t, J=7,8, 1H), 6,89 (d, J=7,8, 1H), 6,38 (d, J=8,4, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,83 (q, J=7,5, 1H), 3,67 (bs, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,5, 3H), 1,12 (s, 3H).
EKSEMPEL 291
( R/ S- 41. 61)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- fenvl- 5H-lsokromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 391. struktur 24A i sk. iema XXXV, der Rl=fenyl)
Forbindelse 391 (4,4 mg, 14%) ble oppnådd som en fargeløs sammen med forbindelse 390 som beskrevet over (eksempel 290).
Data for forbindelse 391:
IR (ren): 3358, 1716, 1614, 1471, 1439, 1030;
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=7,7, 1H), 7,53 (d,
J=8,3, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,34 (t, J=7,7, 1H) , 7,15 (t, J=7,7, 1H), 6,79 (d, J=7,7, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,82 (q, J-7,3, 1H), 3,66 (bs, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, J=7,3, 3H).
EKSEMPEL 292
( Z )-( R/ S )- 5-( benzyl i den )- l . 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 2 . 2 . 4- trimetyl-5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 392. struktur 19A i sk. iema XXXIV, der r!=r<2=>H)
Til en oppløsning av (R/S)-l-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylcoumarin[3,4-f]-3-kinolinon (struktur 6A i skjema XXX, der R<1>=R<2=>H, et mellomprodukt fra eksempel 284) (10 mg, 0,025 mmol) i THF (1 ml) ved -78°C ble det tilsatt 1, OM benzylmagnesiumbromid (0,06 ml, 0,06 mmol) og reaksjonen ble langsomt oppvarmet til rt og den ble bråstanset med vann (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x5 ml) og ble konsentrert for å gi det rå mellomproduktet, som ble behandlet med overskudd TFA (0,2 ml) i diklormetan (1 ml) i 30 minutter og ble deretter bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og kromatografert for å gi 3,8 mg (40%) av forbindelse 392 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 392:
IR (ren): 3354, 1716, 1469, 1261, 1045;
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,81 (d, J=7,3, 2H) , 7,72 (d,
J-7,7, 1H), 7,59 (d, J=8,4, 1H), 7,39 (t, J=7,3, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,17 (d, J-7,7, 1H), 7,08 (t, J-7,7, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,37 (q, J-7,3,-1H), 3,76 (s, 1H), 1,57 (d, J-7,3,
3H), 1,51 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
<13>C NMR (100 MHz, CDC13): 214,1, 152,7, 146,0, 144,2, 135,1,
129,5, 128,6, 128,5, 127,1, 124,2, 122,8, 122,4, 122,2, 121,8, 121,7, 117,8, 116,5, 115,4, 60,1 44,9, 27,7, 27,2, 17,4.
EKSEMPEL 293
( R/ S- 41 . 5u ) - 5- ( 3- f luorf envl ) - 1 . 2 . 3 . 4- tetrahydro- 2 . 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3, 4- fl- 3- kinollnon ( forbindelse 393. struktur 17A i sk. iema XXXIII. der r!=r £=H. R-3- =3- fluorfenvl) Denne forbindelsen, sammen med forbindelse 394 (eksempel 294), ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/hydro-borerings/oksyderings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 191 (eksempel 91) (30 mg, 0,081 mmol). Forbindelse 393 (6,9 mg, 22%) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 393:
IR (ren): 3356, 1719, 1602, 1487, 1288, 1209, 1028;
NMR (400 MHz, CDC13): 7,66 (d, J-7,7, 1H) , 7,64 (d,
J=8,3, 1H), 7,19 (td, J=7,9, 5,8, 1H), 7,09-6,86 (m, 5H), 6,85 (d, J=8,3, 1H), 6,78 (d, J-7,7, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,72 (bs, 1H), 3,58 (q, J-7,4, 1H),
1,44 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,87 (d, J-7,4, 3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,1, 162,9 (d, J=246,2), 150,7,
143,3, 141,8 (d, J-6,3), 130,4, 130,2, 130,1, 128,6, 124,6, 123,3, 122,7, 122,4, 122,3 (d, J-22,1), 118,3, 116,9, 115,8 (d, J-21,4), 74,5, 60,2, 43,9, 28,1, 27,3, 14,4.
EKSEMPEL 294
( R/ S- 41. 51 )- 5-( 3- fluorfenvl)- l . 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 2 . 2 . 4-trlmetyl- 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 394. struktur 18A 1 sk. iema XXXIII. der r1=r £=H. R^- 3- f luorfenvl) Denne forbindelsen, sammen med forbindelse 393 (eksempel 293), ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/hydro-borerings/oksyderings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 191 (eksempel 91). (30 mg, 0,081 mmol). Forbindelse 394 (5,0 mg, 16%) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 394:
IR (ren): 3356, 1719, 1608, 1473, 1288, 1209, 1039;
1-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,60 (d, J=8,3, 1H) , 7,58 (d,
J-7,7, 1H), 7,15 (td, J = 7,9, 5,8, 1H) , 7,09 (t, J-7,7, 1H), 6,97-80 (m, 6H) , 6,34 (s, 1H) , 3,73 (s, 1H), 3,38 (q, J=7,3, 1H), 1,50 (d, J=7,3, 3H),
1,46 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 213,2, 162,9 (d, J=247), 150,8,
142,7, 141,6 (d, J=6,4), 130,2, 130,1, 129,9, 128,5, 123,6, 122,8, 122,7, 122,4, 122,2, 118,3, 116,8, 115,5 (d, J=21,6), 114,9 (d, J=22,6 Hz), 74,2, 60,1, 43,0, 27,3, 26,6, 18,4.
EKSEMPEL 295
( R/ S- 41. 51 )- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5- r3-( trifluormetyl ) fenvll- 5H- kromenr3. 4— f1- 3- klnolinon ( forbindelse 395. struktur 18A i sk. iema XXXIII. der r!=r £=H. R^ =3-( trif luormetyl ) fenyl)
Denne forbindelsen, sammen med forbindelse 396 (eksempel 296), ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/hydro-borerings/oksyderings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 195 (eksempel 95) (20 mg, 0,049 mmol). Forbindelse 395 (3,2 mg, 15%) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 395:
IR (ren): 3354, 2926, 1720, 1607, 1473, 1211, 1126, 1074;
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J=8,3, 1H), 7,57 (d,
J=7,7, 1H), 7,42 (t, J-7,7, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38-7,30 (m, 2H) , 7,09 (t, J-7,7, 1H), 6,95 (d, J-7,7, 1H), 6,91 (d, J=8,4, 1H) , 6,86 (d, J=8,3, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,37 (q, J=7,3, 1H), 1,50 (d, J=7,3, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (s,
3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 213,1, 150,7, 142,8, 131,1, 129,4,
129,1, 128,6, 125,4, 124,6, 123,0, 122,7, 122,6, 122,5, 122,2, 118,3, 117,0, 74,0, 60,2, 43,1, 27,1, 26,5, 18,4.
EKSEMPEL 296
( R/ S- 41. 5u)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- f3-( trifluormetyl ) fenvll- 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 396. struktur 17A i sk. iema XXXIII. der r!=R2 =H. R^ =3-( trif luormetyl ) fenyl )
Denne forbindelsen, sammen med forbindelse 395 (eksempel 295), ble fremstilt ved samme Boc-beskyttelses/hydro-borerings/oksyderings/avbeskyttelsesprosedyre som beskrevet i syntese av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 195 (eksempel 95) (20 mg, 0,049 mmol). Forbindelse 396 (3,2 mg, 15%) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 396:
IR (ren): 3356, 2928, 1718, 1602, 1330, 1126, 1074;
1-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,67 (d, J=8,3, 1H), 7,65 (d,
J-7,7, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,08 (t, J-7,7, 1H), 6,98 (t, J-7,7, 1H), 6,88 (d, J-8,3, 1H), 6,78 (d, J-7,7, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,57 (q, J-7,4, 1H) , 1,45 (s,
3H), 1,24 (s, 3H), 0,86 (d, J-7,4, 3H);
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,0, 150,5, 143,3, 140,3, 132,1,
131,2 (q, J-31,7), 130,0, 129,1, 128,7, 125,7, 123,3, 122,7, 122,6, 122,5, 122,2, 118,3, 117,1, 74,3, 60,2, 43,8, 28,2, 27,3, 16,5.
EKSEMPEL 297
( R/ S)- 31. 4u. 5u)- 5-( 4- klorfenyl)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metoksv-2. 2. 4- trimetvl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 397. struktur 26A i sk. iema XXXVI, der r1=R^ =H. R- S- 4- klorfenvl.
R^- metyl)
Til en oppløsning av (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (struktur 14A. i skjema XXXIII, der R<1>=R<2=>H, R<3>=4-klorfenyl, et mellomprodukt fra eksempel 135) (8 mg, 0,016 mmol) i DMF (0,5 ml) og overskudd Mel (0,5 ml) ble tilsatt 60% NaH i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol). Den resulterende, hvite slurryen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble deretter bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og konsentrert for å gl råproduktet, som ble behandlet med TFA (0,2 ml) i CH2C12 (1 ml) 1 60 minutter og ble bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og ble renset ved silikagelkromatograf i for å gi 5,0 mg (75%) av forbindelse 397 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 397:
XE NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (d, J-7,7, 1H), 7,48 (d,
J-8,4, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,04 (t, J-7,7, 1H) , 6,89 (t, J-7,7, 1H), 6,87 (d, J-7,7, 1H), 6,63 (d, J-8,4, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (d, J=3,8, 1H), 2,83 (qd, J=73, 3,8, 1H), 1,52 (d, J-7,3, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
EKSEMPEL 298
( R/ S- 31. 4u. 51)- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3- metoksv-2. 2. 4- trlmetvl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 398. struktur 25A i sk. iema XXXVI, der r!=r2 =H. R3 =4- klorf envl.
R i=metvl)
Til en oppløsning av (R/S-31,4u,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 13A i skjema XXXIII, der r<!>=R<2=>H, R<3>=4-klorfenyl, et mellomprodukt fra eksempel 135) (8 mg, 0,016 mmol) i DMF (0,5 ml) og overskudd Mel (0,5 ml) ble tilsatt 60% NaH i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol). Den resulterende, hvite slurryen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og konsentrert for å gi råproduktet, som ble behandlet med TFA (0,2 ml) i CH2C12 (1 ml) i 60 minutter og ble bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og renset med silikagelkromatografi for å gi 4,7 mg (70%) av forbindelse 398 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 398:
<1->H NMR (400 MHz, CDC13): 7,55 (d, J=7,7, 1H), 7,47 (d,
J=8,4, 1H), 7,16 (d, J=8,7, 2H), 7,12 (d, J=8,7, 2H), 6,97 (t, J=7,7, 1H), 6,89 (t, J=7,7, 1H), 6,73 (d, J=7,7, 1H), 6,68 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,03 (s, 1H), 3,02 (qd, J=7,0, 0,8, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (d, J=7,0, 3H).
EKSEMPEL 299
( R/ S- 31. 4u. 51 )- 5-( 4- klorfenyl )- l. 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 3- propyl-oksy- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5H- kromenr3 . 4- f " Ikinolin ( forbindelse 399. struktur 25A i sk. iema XXXVI, der r!=r £=H. R^ =4- klorfenyl. R- A=propyl)
Til en oppløsning av (R/S-31,4u,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (struktur 13A i skjema XXXIII, der r<!>=R<2=>H, R<3>=4-klorfenyl, et mellomprodukt fra eksempel 135) (7 mg, 0,014 mmol) i DMF (0,5 ml) og overskudd PrI (0,5 ml) ble tilsatt 60% NaH i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol). Den resulterende, hvite slurryen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og konsentrert for å gi råproduktet, som ble behandlet med TFA (0,2 ml) 1 CH2C12 (1 ml) i 60 minutter og ble bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og renset ved silikagelkromatografi for å gi 2,5 mg (40%) av forbindelse 399 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 399:
<i>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,57 (d, J=7,7, 1H) , 7,48 (d,
J=8,4, 1H), 7,16 (d, J=8,6, 2H), 7,12 (d, J=8,6, 2H), 6,99 (t, J=7,7, 1H) , 6,89 (t, J=7,7, 1H), 6,73 (d, J=7,7, 1H), 6,68 (d, J=8,4, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,65 (bs, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,11 (d, J=5,8, 1H), 3,00 (qd, J=7,0, 5,8, 1H) , 1,65-1,50 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,93 (t, J=7,4, 3H) , 0,88 (d, J=7,0, 3H).
EKSEMPEL 300
( R/ S- 31 . 4u . 5u ) - 5- ( 4- klorf envl )- l. 2 . 3 . 4- tetrahvdro- 3- propyl-oksv- 2 . 2 . 4- trimet. yl- 5H- kromenr3 . 4— flkinolin ( forbindelse 400. struktur 26A i sk. iema XXXVI. der r1=r2 =H. R^ =4- klorfenyl. R- A=propyl)
Til en oppløsning av (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 14A i skjema XXXIII, der R<1>=R<2=>H, R<3>=4-klorfenyl, et mellomprodukt fra eksempel 135) (8 mg, 0,016 mmol) i DMF (0,5 ml) og overskudd Prl (0,5 ml) ble tilsatt 60% NaH i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol). Den resulterende, hvite slurryen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble bråstanset med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og ble konsentrert for å gi råproduktet, som ble behandlet med TFA (0,2 ml) i CH2C12 (1 ml) i 60 minutter og ble bråstanset med 5% NaOH (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), konsentrert og ble renset ved silikagelkromatograf i for å gi 2,5 mg (40%) av forbindelse 400 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 400:
<i>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,54 (d, J-7,7, 1H) , 7,48 (d,
J=8,4, 1H), 7,12 (d, J=8,6, 2H), 7,09 (d, J=8,6, 2H), 7,02 (t, J-7,7, 1H), 6,89 (t, J-7,7, 1H), 6,87 (d, J-7,7, 1H), 6,62 (d, J-8,4, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,72 (bs, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (d, J-4,0, 1H), 2,78 (qd, J-7,2, 4,0, 1H), 1,51 (d, J-7,2, 3H), 1,51-1,36 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,80 (t, J-7,4, 3H).
EKSEMPEL 301
( R/ S- 41 . 51 )- 3- benzyliden- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2. 3. 4- tetrahydro-2. 2, 4- trimetvI- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 401. struktur 27A i sk. iema XXXVII. der r!=r £=H. R^ =4- kl or fenyl.
R i=fenyl)
Til en oppløsning av forbindelse 234 (eksempel 134 ) (35 mg, 0,086 mmol) i THF (4 ml) ble det tilsatt en 1,OM eteroppløs-nlng av benzylmagnesiumklor id (0,3 ml, 0,3 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved rt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble bråstanset med vann (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå resten ga adduktet i 66% utbytte som en 8:l-blanding av to isomerer. Adduktmellomproduktet (8 mg, 0,016 mmol) og Burgess-reagens (15 mg, 0,063 mmol) i benzen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 2 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel og rensing av blandingen på en preparativ TLC-plate ved å anvende en 25%-blanding av EtOAc/heksan som oppløsningsmiddel ga 0,5 g (7%) av forbindelse 401 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 401:
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,61 (d, J-7,7, 1H) , 7,56 (d, J=8,4, 1H), 7,43 (t, J=7,5, 2H) , 7,32 (t, J=7,7, 1H), 7,21 (d, J = 7,6, 2H), 7,16 (d, J=8,6, 2H), 7,05-6,93 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,6, 2H), 6,72 (d, J=8,4, 1H), 6,68 (d, J-7,7, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,02 (q, J=7,5, 1H), 3,55 (bs, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,84 (d, J=7,5, 3H).
EKSEMPEL 302
( R/ S- 41, 5u)- 5-( 4- kl orfenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- f1- 3- kinolinon ( forbindelse 402. struktur 53 1 ski erna XV. der Rl=H. R-2- =f luor . R=4- klorf enyl) Denne forbindelsen (2,2 mg, 4%) ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for fremstilling av forbindelse 234 (eksempel 134) fra forbindelse 214 (eksempel 114) (50 mg, 0,16 mmol). I tillegg ble 2,2 mg (4%) av
forbindelse 403 (eksempel 303) også oppnådd som en klar-fargeløs olje.
Data for forbindelse 402:
Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,51 (d, J=8,5 , 1H) , 7,23 (d,
J=8,5, 1H), 7,16 (d, J=8,5, 2H) , 7,04 (d, J=8,5, 2H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,79 (brs, 1H), 3,33 (q, J=7,5, J=7,5, 1H), 1,49 (d, J=7,5, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
EKSEMPEL 303
( R/ S- 41. 51)- 5-( 4- klorfenyl)-!. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 403. struktur 52 i skjema XV. der r1=H. R^ =fluor. R=4- klorfenvl) Denne forbindelsen (2,2 mg, 4%) ble oppnådd sammen med forbindelse 402 som beskrevet over (eksempel 302).
Data for forbindelse 403:
Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, J=8,5, 1H), 7,31 (d,
J=8,5, 1H), 7,20 (d, J=8,5, 2H) , 7,10 (d, J=8,5, 2H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,79 (brs, 1H), 3,55 (q, J=7,5, J=7,5, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (d, J=7,5, 3H).
Steroidrese<p>toraktivitet
Ved å utnytte "cis-trans"— eller "ko-transfeksjons"analysen som beskrevet av Evan et al., Science, 240:889-95 (13. mai 1988), der beskrivelsen av denne er innbefattet med referanse, ble forbindelsene i foreliggende oppfinnelse testes og ble funnet å ha sterk, spesifikk aktivitet som både agonister, partielle agonister og antagonister for PR. Denne analysen blir videre beskrevet i detalj i US patent nr. 4.981.784 og 5.071.773 og beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Ko-transfeksjonsanalysen skaffer til veie en fremgangsmåte for identifisering av funksjonelle agonister og partielle agonister som etterligner, eller antagonister som hemmer effekten av native hormoner, og kvantifisering av deres aktivitet for responsive IR-proteiner. Med hensyn på dette etterligner ko-transfeksjonsanalysen et in vivo-system i laboratoriet. Aktiviteten i ko-transfeksjonsanalysen korrelerer meget godt med kjent in vivo-aktivitet, slik at ko-transfeksjonsanalysen fungerer som en kvalitativ og kvantitativ forutsigelse på en testet forbindelse i in vivo-farmakologi. Se, f. eks. T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 773 (1992), beskrivelsen er her innbefattet med referanse.
I ko-transfeksjonsanalysen blir en klonet cDNA for en IR (f.eks. human PR, AR eller GR) under kontroll av en konstitutiv promoter (f.eks. SV 40-promoter) innført ved transfeksjon (en prosedyre for å indusere celler for å oppta fremmede gener) i en bakgrunnscelle som hovedsakelig mangler endogen IR. Dette innførte genet dirigerer de mottagende cellene slik at de gjør IR-proteinet interessant. Et annet gen ble også innført (ko-transfektert) inn i samme celle i forbindelse med IR-genet. Dette andre genet som omfatter cDNA for reporter-proteinet, slik som ildflue-luciferase (LUC), blir kontrol-lert av en passende hormonresponsiv promoter som inneholder et hormonresponselement (HRE). Dette reporterplasmid fungerer som en reporter for transkripsjons-modulerende aktivitet av mål-IR. Reporteren virker som et surrogat for produktene (mRNA deretter protein) som normalt blir uttrykt av genet under kontroll av målreseptoren og dens native hormon.
Ko-transfeksjonsanalysen kan påvise små molekylagonister eller —antagonister av mål-IR. Eksponering av transfekterte celler til en agonistligandforbindelse øker reporteraktivi-teten i de transfekterte cellene. Denne aktiviteten kan hensiktsmessig bli målt, f.eks. ved økning av luciferaseproduksjon, som reflekterer forbindelses-avhengig, IR-formidlet økning i reportertranskripsjon. For å påvise antagonister, blir ko-transfeksjonsanalysen gjennomført i nærvær av en konstant konsentrasjon av en agonist til mål-IR (f.eks. progesteron for PR) som er kjent å indusere et definert reportersignal. Økende konsentrasjoner av en mistenkt antagonist vil minske reportersignalet (f.eks. luciferaseproduksjon). Ko-transfeksjonsanalysen er derfor nyttig for både å påvise agonister og antagonister av spesifikke IR. Den bestemmer ikke bare om en forbindelse reagerer med en spesiell IR, men om denne interaksjon etterligner (agoniserer) eller blokkerer (antagoniserer) effektene til de native, regulatoriske molekylene på målgenekspresjon, så vel som spesifisiteten og styrken på denne interaksjon.
Aktiviteten av valgte steroidreseptormodulatorforbindelser i foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å utnytte ko-transfeksjonsanalysen, og i standard IR-bindingsanalyser, i henhold til følgende illustrative eksempler.
EKSEMPEL 358
Ko- transf eks. i onsanalysen
CV-l-celler (Afrikansk grønn apenyrefibroblaster) ble dyrket i nærvær av Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) supplert med 10% trekull-harpiks-fjernet føtalt bovinserum, deretter overført til 96-brønner mikrotiterplater en forut for transfeksjon.
For å bestemme PR-agonister og —antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, ble CV—1-celler forbigående transfektert med kalsiumfosfat-kopresipitering i henhold til prosedyren til Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Bio., 733 (1992) med følgende plasmider: pSVhPR-B (5 ng/brønn), MTV-LUC-reporter (100 ng/brønn), pRS-e-Gal (50 ng/brønn) og fyll-DNA (pGEM; 45 ng/brønn). Reporterplasmidet, pSVhPR-B inneholder humant PR-B under konstitutiv kontroll av SV-40-promoteren, og er mer fullstendig beskrevet i E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69, Cell, 703 (1992), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. På tilsvarende måte ble AR—, ER—, GR— og MR—agonist- og —antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bestemt i henhold til samme prosedyre som her er beskrevet, med unntagelse for plasmidene pRShAR, pRShER, pRShGR og pRShMR var byttet ut med plasmid pSVhPR-B som beskrevet over. Hver av disse plasmidene er mer fullstendig beskrevet J.A. Simental et al., "Transeriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266, J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M.T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor trans-activational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions", 8 Mol. Endrocrinol., 21 (1994)
(pRShER), V. Giguere et al.,"Functional domains of the human glucocortiocoid receptor", 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR) og J.L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor", 237 Science, 268 (1987)
(pRShMR), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Reporterplasmid, MTV-LUC, inneholder cDNA for ildflue-luciferase (LUC) under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminal gjentagelse, en kondisjonen promoter som inneholder et progesteronresponselement. Dette plasmidet blir mer fullstendig beskrevet i Berger et al., over. I tillegg for ER-agonist— og —antagonistbestemmelser, har reporterplasmid MTV-ERE5-LUC, som inneholder LUC under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminalt gjentagelse, hvori glukokorticoidresponselementene har blitt utelatt og erstattet med fem kopier av en 33-basepar ERE som beskrevet i Tzukerman et al., over, ble byttet ut med MTV-LUC-plasmid beskrevet her. pRS-3-Gal, som koder for konstitutiv ekspresjon av E. coli p<->galaktosidase (p<->Gal), ble inkludert som en intern kontroll for evaluering av transfeksjonseffekt og forbindelsestoksisitet.
6 timer etter transfeksjon, ble mediene fjernet og cellene ble vasket med fosfat-bufret saltvann (PBS). Mediet inneholdende referanseforbindelser (dvs. progesteron som en PR-agonist, mifepriston ((lip,173)-ll-84-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; RU486; Roussel Uclaf) som en PR-antagonist; dihydrotestosteron (DHT; Sigma Chemical) som en AR-agonist og 2-OH-flutamid (den aktive metabolitten av 2-metyl-N-[4-nitro-3-(trifluormetyl)-fenyl]pronanamid; Schering-Plough) som en AR-antagonist; østradiol (Sigma) som en ER-agonist og ICI 164,384 (N-butyl-3,17-dihydroksy-N-metyl-(7a,17p)-estra-l,3,5(10 )-trien-7-undecanamid; ICI Americas) som en ER-antagonist; deksametason (Sigma) som en GR-agonist og RU486 som en GR-antagonist; og aldosteron (Sigma) som en MR-agonist og spirolakton ((7-a-[acetyltio] -17-cx-hydroksy-3-oksopregn-4-en-21-karboksylsyre
■y-lakton; Sigma) som en MR-antagonist) og/eller modulator-forbindelser fra foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner i området fra IO-<12> til IO-<5> M ble tilsatt cellene. 3 til 4 replikater ble anvendt for hver prøve. Transfeksjoner og etterfølgende prosedyrer ble gjennomført på en Biomek 1000-automatisert laboratoriearbeidsstasjon.
Etter 40 timer ble cellene vasket med PBS, lysert med en Triton X-100-basert buffer og analysert for LUC og p-Gal-aktiviteter ved å anvende henholdsvis et luminometer eller spektrofotometer. For hver replikat ble den normaliserte responsen (NR) beregnet som:
LUC-respons/<p->Gal-størrelse
der P-Gal-størrelse = p-Gal•lxlO-<5>/B-Gal-inkubasjonstid.
Gjennomsnitt og standardfeil av gjennomsnitt (SEM) av NR ble beregnet. Data ble plottet som respons av forbindelsen sammenlignet med referanseforbindelser over området for dose-responskurven. For agonisteksperimenter ble effektiv konsentrasjon som produserte 50% av maksimal respons (EC5Q) kvantifisert. Agonisteffekten var en funksjon (%) av LUC-ekspresjon relativt til maksimal LUC-produksjon ved referanseagonist for PR, AR, ER, GR eller MR. Antagonistaktivitet ble bestemt ved testing av mengden av LUC-ekspresjon i nærvær av en fast mengde progesteron som en PR-agonist, DHT som en AR-agonist, østradiol som en ER-agonist, deksametason som en GR-agonist, eller aldosteron som en MR-agonist ved EC5Q-konsentrasjon. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50% av LUC-ekspresjon indusert med referanseagonist ble kvantifisert (IC5Q). I tillegg ble effekt av antagonister bestemt som en funksjon (%) av maksimal hemming.
IR- bindingsanalyse
PR- og GR- blnding: I tillegg ble binding av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til steroidreseptor også undersøkt i henhold til følgende metodologi for PR og GR. PR- og GR-proteinene ble fremstilt fra Baculovirus-ekstrakter ved inkorporering av passende cDNA for human progesteronreseptor A-form (PR-A; P. Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse) og human glukokorticoidreseptor a (GRa) inn i passende baculo-virusekspresjonsplasmider som beskrevet i E.A. Allegretto et al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan og B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990); og D.R. 0'Reilly et al., 1 "Baculovirus Expression Vectors", D.R. 0'Reilly et al., utg., w.H. Freeman, New York, NY, sidene 139-179 (1992), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse. Analysebuffere besto av følgende: PR, 10% glycerol, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, 12 mM monotioglycerol (MTG) og 1 mM PMSF, pH = 7,5 @ 4°C; GR, 10% glyserol, 25 mM natriumfosfat, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS og 20 mM natriummolybdat, pH = 7,5. PR- og GR-steroidreseptorbindingsanalysene ble gjennomført på samme måte. De endelige analysevolumene var 500 pl for PR og 250 pl for GR, og inneholdt ~5 pg av ekstraktprotein for PR Dg ~50 mg for GR, så vel som 2-4 nM for passende [<3>H]-steroid (f.eks. henholdsvis [<3>H]-progesteron og [<3>H]-deksametason) og varierende konsentrasjoner av konkurrerende ligand ved ionsentrasjoner som var i området fra 0 - 10"^ M. Inkuba-sjoner ble gjennomført ved 4°C i 16 timer.
Ikke-spesifikk binding ble definert som binding som var igjen i nærvær av 500 nM av passende umerket steroid. Ved slutten av inkubasjonsperioden, ble bundet fra fri ligand separert ved enten trekull (PR) eller hydroksylapatitt (GR). Mengden av bundet tritiert hormon ble bestemt ved væskescintil-lasjonstelling av en prøve (700 ml) av supernatantfluidet eller hydroksyapatittpelletten.
kR- binding: For hel cellebindingsanalyse, ble COS-l-celler i 96-brønners mikrotiterplater inneholdende DMEM-10% FBS transfektert som beskrevet over med følgende plasmid-DNA: pRShAR (2 ng/brønn), pRS-e-Gal (50 ng/brønn) og pGEM (48 ng/brønn). 6 timer etter transfeksjon ble mediene fjernet, cellene ble vasket med PBS og ferskt medium ble tilsatt. Neste dag ble mediene endret til DMEM-serumfri for å fjerne enhver endogen ligand som kunne bli kompleksbundet med reseptoren i cellene.
Etter 24 timer i serumfritt medium, ble enten en mettingsanalyse for å bestemme K^ for tritiert dihydrotestosteron (<3>H—DHT) på human AR eller en konkurrerende bindingsanalyse for å evaluere evnen av testforbindelsene til å konkurrere med <3>H-DHT for AR gjennomført. For mettingsanalyse ble mediet (DMEM-0,2% CA-FBS) inneholdende <3>H-DHT (i konsentrasjoner i området fra 12 nM til 0,24 nM) i fravær (total binding) eller nærvær (ikke-spesifikk binding) av en 100-gangers molart overskudd umerket DHT tilsatt cellene. For konkurrerende bindingsanalyser ble medier inneholdende 1 nM <3>H-DHT og testforbindelser i konsentrasjoner i området fra 10~<10> til 10"^ M tilsatt cellene. Tre replikater ble anvendt for hver prøve. Etter 3 timer ved 37°C ble en prøve av total bindings-mediet ved hver konsentrasjon av <3>H-DHT fjernet for å estimere mengden av fri <3>H-DHT. Gjenværende medium ble fjernet, cellene ble vasket tre ganger med PBS for å fjerne ubundet ligand, og cellene ble lysert med en Triton X—100-basert buffer. Lysatene ble analysert for mengden av bundet <3>H-DHT og p-Gal-aktivitet ved å anvende henholdsvis en scintillasjonsteller eller spektrofotometer.
For mettingsanalyser ble forskjell mellom totalbinding og ikke-spesifikk binding, normalisert med p-Gal-størrelsen, definert som spesifikk binding. Spesifikk binding ble evaluert i Scatchard-analyse for å bestemme K^ for <3>H-DHT. Se f.eks. D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" i: J. Langon og J.J. Clapp, utg., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, sidene 45-99 (1981), der beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. For konkurrerende studier ble data plottet som mengden av <3>H-DHT (% av kontroll i fravær av testforbindelse), det gjenværende av området av dose-responskurven for en gitt forbindelse. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50% av mengden av <3>H-DHT bundet i fravær av konkurrerende ligand ble kvantifisert (IC5Q) etter log-logit-transformasjon. K^-verdiene ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligning til ICg0-verdier, der:
IC50
Ki
(1+[3H-DHT])/Kd for 3H-DHT
Bindingsanalyser har til nå ikke blitt gjennomført ved å utnytte ER- eller MR-proteiner.
Etter korrigering for ikke-spesifikk binding, ble IC5Ø-verdier bestemt. ICgg-verdien er definert som konsentrasjon av konkurrerende ligand som er nødvendig for å redusere spesifikk binding med 50%. ICgg-verdien ble bestemt grafisk fra en log-logit-plott av data. Kj-verdier ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen til ICgg-verdier, merket ligandkonsentrasjon og Kd av den merkede liganden.
Agonist, antagonist og bindingsaktivitetsanalyseresultater av utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse, mellomprodukter og standard referanseforbindelser på PR, AR, ER, GR og MR, så vel som kryss-reaktivitet av valgte forbindelser på alle disse reseptorene, er vist i tabeller 1—5 under. Effektiviteten blir rapportert som prosent maksimal respons observert for hver forbindelse relativt til referanseagonist- og antagonistforbindelser som er angitt over. I tabellene 1—5 blir det også rapportert for hver forbindelse dens antagonistpotenthet eller IC50 (som er konsentrasjonen (nM), som er nødvendig for å redusere maksimal respons med 50%), dens agonistpotenthet eller EC5Q (nM). PR-, AR- og GR-proteinbindingsaktivitet (Kj i nM) er vist i tabellene 1-2 og 4.
Slik man se i tabellene, er forbindelsene 163, 191 og 374 meget selektiv PR-agonister. Den kjente PR-antagonisten, RU486, viser sterk kryss-reaktivitet på både GR og AR, og viser hovedsakelig lik potenthet som både en PR- og GR-antagonist. RU486 kan således ikke bli generelt anvendt for langtids, kronisk administrering på grunn av dens uønskede GR-kryss-reaktivitet.
EKSEMPEL 359
Effektiviteten til de utvalgte forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse som PR-agonister ble undersøkt i den anerkjente uterin-våtvektanalysen som beskrevet i G.J. Marcus, "Mitosis in the rat uterus during the estrous cycle, early pregnancy and early pseudopregnancy", 10 Biol. Reprod., 447 (1974), S. Sakamoto et al., "Effects of estrogen and progesterone on thymidine kinase activity in the immature rat uterus", 145 Am. J. Obstet. Gynecol., 711 (1983) og C.W. Emmens og R. I. Dorfman, "Estrogens" (kap. 2) og "Antiestrogens" (kap. 3) i Methods in Hormone Research, utg. R. I. Dorfman, Academic Press, New York, New York, sidene 101-130 (1969), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse. 4 til 5 uker gamle, ovarieektomiserte Sprague-Dawley-rotter (Harlan-Sprague, Dawley, Indianapolis, IN) ble oppnådd 1 uke etter kirurgi og fikk anledning til å akklimatisere seg for ytterligere en uke etter transport. Forbindelse 163, medroksyprogesteronacetat (MPA) (Sigma, St. Louis, MO) en syntetisk progesteronagonist, og østron (El) (Sigma, St. Louis, MO) en syntetisk østrogenagonist, ble fullstendig oppløst i renset sesamolje (Croda, Parsippany, NJ). Dyrene ble fordelt tilfeldig i behandlingsgrupper (4 rotter/gruppe) og administrert forbindelse 163 eller MPA (0,3, 1,0 eller 3,0 mg/rotte, 0,5 ml volumer, oralt, en gang pr. dag i 3 dager i nærvær av østron (10 jjg/dag, subkutant). Ytterligere kontrollgrupper av rotter ble administrert østron eller bærer (dvs. sesamolje) alene. Dyrene ble tatt livet av den 4. dagen i eksperimentet. Etter nekropsi blir livmor-våtvekter oppnådd, og rapportert i tabell 6 under.
Tabell 6: Gjennomsnittlig 1Ivmor-våtvekter i nærvær av østron (10 pg), MPA, en anerkjent PR-agonist og forbindelsene 163 fra foreliggende oppfinnelse.
Slik man kan se i tabell 6 øket østron alene livmorvekten 4 ganger i forhold til kontrollbehandlede dyr. MPA ko-administrert med østron minsket vesentlig 1ivmor-våtvekten ved doser på 0,3 mg, 1,0 mg og 3,0 mg/rotte. Forbindelse 163 ved en dosering på 3 mg/rotte, minsket med tilnærmet halvparten, gjennomsnittlig livmor-våtvekt, det samme gjorde forbindelse 210 ved doser på 0,3 mg, 1,0 mg og 3,0 mg/rotte.
Farmakologiske og andre anvendelser
Slik det fremkommer for person med kunnskap innenfor fagområdet, kan de ikke-steroide modulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse raskt bli utnyttet i farmakologiske anvendelser der PR—antagonister eller agonistaktivitet er ønsket, og der det er ønskelig å minimalisere kryssreaktivi-teter med andre steroidreseptor-beslektede IR. In vivo-anvendelser av foreliggende oppfinnelse innbefatter administrering av de beskrevne forbindelsene til pattedyrsubjekter, og særlig mennesker.
Det følgende eksempel viser en illustrasjon på farmasøytiske sammensetningsformuleringe, forbindelse 191 er ikke en del av foreliggende oppfinnelse, men forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres tilsvarende.
EKSEMPEL 362
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved å anvende følgende ingredienser: Mengde
( mg/ kapsel)
Forbindelse 191 140 Stivelse, tørket 100 Magnesiumstearat 10
Totalt 250 mg
Ingrediensene over ble blandet og fylt I harde gelatinkapsler i 250 mg mengder.
En tablett blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under: Mengde
( mg/ tablett)
Forbindelse 191 140 Cellulose, mlkrokrystallinsk 200 Silisiumdioksyd, dampet 10 Stearinsyre 10
Totalt 360 mg
Komponentene ble blandet og presset sammen for å danne
tabletter som hver veler 665 mg.
Tabletter, hver inneholdende 60 mg aktiv ingrediens ble laget som følger:
Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose ble ført gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandet grundig. Oppløs-ningen av PVP blir blandet med de resulterende pulvrene, som deretter blir ført gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. Granulene som blir fremstilt på denne måte, blir tørket ved 50° C og ført gjennom en nr. 18 mesh US-sikt. SCMS, magnesiumstearat og talk, tidligere ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, og deretter tilsatt granulene, som etter blanding ble presset sammen på en tablettmaskin for å gi tabletter som hver veier 15 0 mg.
Suppositorier, hver inneholdende 225 mg aktiv ingrediens, kan bli laget som følger:
Den aktive ingrediensen ble ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspendert i mettede fettsyreglycerider som tidligere smeltet ved å anvende minimal oppvarming som nødvendig. Blandingen ble deretter tømt i en suppositorieform av normal 2 g kapasitet og får anledning til å avkjøles.
En intravenøs formulering kan bli fremstilt som følger:
Forbindelsen ble oppløst i glycerol og deretter blir oppløsningen langsomt fortynnet med isotonisk saltvann. Oppløsningen av ingrediensene over ble deretter administrert intravenøst ved en hastighet på 1 ml pr. minutt til en pasient.
1 1 o
Eksempel 363-412
Forbindelsene vist i tabell 10 ble fremstilt ved generell metode 6 (eksempel 119) ut fra den passende substituerte lakton med struktur 88 som illustrert på skjema XXVI. PR-bindingsaffiniteten til hvert av forbindelsene ble bestemt ved metoden beskrevet i eksempel 358.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved formlene: hvor: R<3> er hydrogen eller metyl, R<5> er hydrogen eller metyl, r<6> er hydrogen,R^ og R<10> er hver metyl, R<11> til R1<4> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, ci~ C^-alkyl, CF3 eller OR<2>, hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3, X er 0,
r<!6> er fenyl eventuelt substituert med C^—C4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, C-j— C4~alkoksyl, eller dimetylamino, pyridyl eventuelt substituert med metyl, F, Cl, Br, CF3 eller C1-C4-alkoksy, tienyl eventuelt substituert med C-j— C4-alkyl eller <C>1-C4-alkoksy, R<2>^ er C]—C^-alkyl, fenyl eventuelt substituert med F, Cl, Br, I, CF3 eller Cj —C4~alkoksyl, pyridyl eventuelt substituert med metyl, F, Cl, Br, CF<3> eller C-j— C4~alkoksy, furanyl eventuelt substituert med C]—C4~alkyl eller C^— C^-alkoksy eller tienyl eventuelt substituert med C-j— C4~alkyl eller C1-C4~alkoksy, R2<1> er hydrogen eller C1-C4-alkyl, R30 er hydrogen, R<31> er hydrogen, C^—C4~alkyl eller fenylmetyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3 eller C1-C4-alkoksyl, den bølgede linjen i forbindelsene av formel VII, XII, XIII og XVI representerer en olefinbinding i enten cis eller trans konfigurasjon, og de stiplede linjer i strukturene angir eventuelle dobbeltbindinger.
2. PR-agonistforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (Z )- 5-butyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 219); (Z )-5-benzyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 220); (Z )-5-(4-fluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 221); (Z )-5-(4-brom-benzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 222); (Z )-5-(3-brombenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 223); (Z)-5-(3-klorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 224); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-!, 2-dihydro-2,2,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4—f]-kinolin (forbindelse 225); (Z )-5-(2-klorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 226 ); (Z )-5-(2-brombenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 227); (Z)-5-(2-fluorbenzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-flkinolin (forbindelse 228); (Z)-5-(2,3-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 229 ); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 230); (Z)-9-f luor-5 - ( 3-f luorbenzyl iden )-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 231); (Z)-9-fluor-5-(3-metoksybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 232); (Z )-8-fluor-5-(3-f luorbenzyliden)-! ,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-flkinolin (forbindelse 233); (R/S-41,5u)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4 -1r imety1-5H-kromen[3,4-f ] - 3-kinolinon (forbindelse 234); (R/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 235 ); og (R/S )-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,4-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f] -3-kinolinon (forbindelse 236); (Z )-5-(2,4-difluorbenzyliden)-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 359); (Z )-5-(3,4-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 360);
(Z)-5 - ( 3-f luorbenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 361); (Z)-5-(2,6-di f luorbenzyliden )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 362); (Z )-l,2-dihydro-5-(2-metylbenzyliden)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 363); (Z)-l,2,-dihydro-5-(2,4,6,-trimetyl-benzyliden )-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno[3,4-f]quinolin (forbindelse 364 ); (Z )-9-klor-5-(2,5-difluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-fJkinolin (forbindelse 365 ); (Z )-5-benzyliden-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 366); (Z )-9-klor-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5-(2-metylbenzyliden)-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 367); (Z)-5-benzyliden-9-klor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 368); (Z)-9-klor-5-(2-fluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 369); (Z)-9-klor-5-(3-fluorbenzyliden)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 370); (E/Z )-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 371); (Z )-5-benzyliden-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 372); (Z)-5-benzyliden-1,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 373); (Z)-9-fluor-1,2-dihydro-2 ,2 , 4 -1r imetyl-5-(2-metylbenzyliden)-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 374); (Z)-8-fluor-1,2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5-(2-metylbenzyliden )-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 375 ); (Z )-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5-(2-metylbenzyliden)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 376 ); (Z )-5-benzyliden-9-fluor-l,2-dihydro-2,2,11-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 377); ( + )-(R*-41,51 )-5-( 4-klorf enyl )-l ,2,3, 4-tetrahydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 381); (-)-(R<*->41,51)-5-(4-klor fenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 382); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-1,2,3 , 4-tetrahydro-2 ,2-dimetyl-5H-kromeno-[3 ,4-f ]-3-kinolin (forbindelse 383); (Z)-(R/S)-3-(3-fluorbenzyl)-5-(3-fluorbenzyliden)-!,2,3 ,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 384); (R/S)-3,5-dibutyl-1,2,3 , 4 -tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 385); (R/S )-5-butyl-1,2,3, 4 - tetrahydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 386); (R/S-41,51 )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 387); (R/S-41,5u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 388); (Z)-(R/S)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 389); (R/S-41,6u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimety1-6-fenyl-5H-isokromeno-[3,4-f]-3-kinolin (forbindelse 390); (R/S-41,61)-l,2,3,4-tet rahydro-2 , 2 , 4-tr imetyl - 6-f enyl-5H-isokromeno-[3 ,4-f] -3-kinolin (forbindelse 391); (Z )-(R/S)-5-(benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4 - tr ime ty 1 - 5H -kr omen [3 , 4-f] -3-kinol i non (forbindelse 392); (R/S-41,5u)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,4-t et rahydr o - 2 , 2 , 4 -1 r ime ty 1 - 5H-kr omen [ 3 , 4-f] -3-kinol i non (forbindelse 393); (R/S-41,51 )-5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2, 4 - tr imetyl -5H-kromen[3 , 4-f] -3-kinolinon (forbindelse 394); (R/S-41,51)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl -5- [3- ( tr if luormetyl ) fenyl]-5H-kromen[3,4-f]-3--kinolinon (forbindelse 395); (R/S-41,5u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 396); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4 - tet rahydro-3-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 397); (R/S-31,4u,51)-5-(4-kl or fenyl )-l , 2 , 3 , 4 - tet rahydro-3-metoksy-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 398); (R/S-31,4u,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyloksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 399); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-klorfenyl )-l ,2 ,3, 4 -1 e t r ahydro-3-propyloksy-2 ,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 400); (R/S-41 , 51 )-3-bezenzyliden-5-(4-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 401; (R/S-41,5u)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4- trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 402); (K/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-3-kinolinon (forbindelse 403); ( Z)-5-(2-fluorbenzyliden)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 458); (Z)-5-benzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 459 ); (Z )-5-(4-picolyli-den)-7 ,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 460 ); Z-5-(4-picolyliden)-8-metoksy-1, 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 461); (Z )-5-(2-klorbenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 462 ); (Z )-5-(2-klorbenzyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 463); (Z)-5-( 3-f luorbenzyliden )-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 464); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden )-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 465 ); (Z )-5-(2-metyl-4-picolyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 466); ( Z ) -5- ( 2-metyl -4-picolyl iden )-8-metoksy-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 467); (Z)-5-( 4-f luorbenzyliden )-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 468); (Z)-5-(2-metoksybenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 469 ); (Z )-5-(2-metoks-ybenzyliden )-7-f luor-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 470 ); (Z )-5-(2-metoksyben-zyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 471); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden )-7-fluor-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 472 ); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden )-7 , 9-dif luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 473); (Z )-5-(2-fluorbenzyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 474); (Z)-5-(2-fluorbenzyliden)-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 476); (Z)-5-fluorbenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 477); (Z)-5-( 2-metyl -4-pi co ly li den ) -7-fluor-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-fjkinolin (forbindelse 478); (Z)-5-(2-metyl-4-picolyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 479); (Z)-5-(3-ti of enernetyl iden)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 480); (Z)-5-(2-metyl-3-f luorbenzyliden )-7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 481); (Z )-5-(2-metyl-6-picolyliden)-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 482); (Z)-5-(2,3-dimetylbenzyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 483); (Z )-5-(2-metyl-6-picolyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 484); (Z)-5-(3-tiofenemetyliden)-7-fluor-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 485); (Z)-5-benzyliden-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 486); (E)-5-benzyliden ) - 9-hydroksy-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr ime tyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 487); (Z )-5-(4-metyl-2-ti ofenemetyliden )-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 488); (Z)-5-(2,5-dif luorbenzyliden)-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 489); (Z)-5-(2,5-di f luorbenzyliden)-8-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 490); (Z)-5-(2-metyl-5-f luorbenzyl iden ) - 9-hydroksy-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 491); (Z)-5-(2-tiofene-metyliden)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 492); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-1rimetyl-5H-kromeno-[3,4-flkinolin (forbindelse 493); (Z)-5-(5-fluor-2-metoksyben-zyl iden )-7 , 9-dif luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 494 ); (Z )-5-(2-metylbenzyliden)- 7-fluor-l,2-dihydro-2, 2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 495 ); (Z )-5-(5-fluor-2-metoksybenzyliden)-7-f luor-1,2-dihydro-2 ,2 , 4-1rimety 1-5H-kromeno-[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 496); (Z )-5-(5-fluor-2-metoksybenzyliden)-9-hydroksy-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 497); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden)-3-brom-9-fluor-l,2-dihydro-2 , 2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 498); (Z )-5-(2,5-difluorbenzyliden)-3,4-diklor-9-fluor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 499); (Z)-5-benzyliden-9-fluor-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 500 ); (Z)-5-(2-metylbenzyliden)-9-fluor-8-metoksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4—f]kinolin (forbindelse 501); (Z)-5-(2-metylbenzyliden)-8,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 502);
(Z)-5- ( 2-metylbenzyliden )-9-hydroksy-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 503); (Z)-5-( 5-f luor-2-metylbenzyl iden )-8 , 9-di f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 504); (Z)-5-( 5-fluor-2-metylbenzyliden)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 505); (Z)-5-( 2-metylbenzyliden )-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 506 ); og (Z )-5-(2,4,5-trif luorbenzyl iden )-7 ,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (forbindelse 507).
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøy-tisk akseptabel bærer.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at preparatet blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.
5 . Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg kroppsvekt.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient i en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg kroppsvekt til 250 mg/kg kroppsvekt.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 ug/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt.
8. Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge krav 3 for fremstilling av et medikament som er effektivt i behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlIg-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, brystcancer, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og funksjon-ering av det kardiovaskulaere, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemet.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.
10. Anvendelse av en preparat ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert med PR-reseptorer.
12. Anvendelse av et preparat ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert av PR-reseptorer.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en steroidreseptormodu-lerende forbindelse med formlene: VII, VIII, XII, XIII, XIV, XV eller XVI ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14 . Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at preparatet blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.
15 . Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 ug/kg av kroppsvekt til 500 mg/kg av kroppsvekt.
16. Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 10 ug/kg av kroppsvekt til 250 mg/kg av kroppsvekt.
17. Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 ug/kg av kroppsvekt til 100 mg/kg av kroppsvekt.
18. Anvendelse av et preparat ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament som er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever steroidreseptorterapi.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor forbindelsen er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertil itet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønstret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovariene, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.
NO20003552A 1994-12-22 2000-07-10 Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen NO313049B1 (no)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352994A 1994-12-22 1994-12-22
US08/464,546 US5693647A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,556 US5696133A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,541 US5688810A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/463,231 US5688808A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,429 US5696127A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,360 US5693646A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/462,643 US5696130A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
PCT/US1995/016096 WO1996019458A2 (en) 1994-12-22 1995-12-13 Steroid receptor modulator compounds and methods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003552L NO20003552L (no) 1997-08-14
NO20003552D0 NO20003552D0 (no) 2000-07-10
NO313049B1 true NO313049B1 (no) 2002-08-05

Family

ID=27575415

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972591A NO310617B1 (no) 1994-12-22 1997-06-06 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter
NO20003534A NO312162B1 (no) 1994-12-22 2000-07-07 Progesteronreseptor-modulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene
NO20003551A NO312098B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse avforbindelsene
NO20003550A NO20003550D0 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Farmasøytiske sammensetninger og anvendelse herav
NO20003552A NO313049B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972591A NO310617B1 (no) 1994-12-22 1997-06-06 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter
NO20003534A NO312162B1 (no) 1994-12-22 2000-07-07 Progesteronreseptor-modulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene
NO20003551A NO312098B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse avforbindelsene
NO20003550A NO20003550D0 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Farmasøytiske sammensetninger og anvendelse herav

Country Status (17)

Country Link
EP (7) EP1043315A1 (no)
JP (2) JPH10510840A (no)
CN (2) CN1626534A (no)
AT (2) ATE269336T1 (no)
AU (1) AU717251B2 (no)
BR (1) BR9510486A (no)
CA (1) CA2208347A1 (no)
CZ (1) CZ176197A3 (no)
DE (2) DE69531998T2 (no)
DK (1) DK0800519T3 (no)
ES (1) ES2208699T3 (no)
HU (1) HUT78117A (no)
NO (5) NO310617B1 (no)
NZ (1) NZ300739A (no)
PT (1) PT800519E (no)
RU (1) RU2191774C2 (no)
WO (1) WO1996019458A2 (no)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0918774T3 (da) * 1996-06-27 2002-05-21 Ligand Pharm Inc Androgenreceptormodulatorforbindelser og fremgangsmåder
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AUPO427196A0 (en) 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
WO1998027986A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
US6291442B1 (en) 1998-02-03 2001-09-18 The General Hospital Corporation Pharmacological modulators of voltage-gated potassium ion channels
US6380207B2 (en) * 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
IL137508A0 (en) * 1998-02-13 2001-07-24 Abbott Lab Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
US6001846A (en) * 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093825A (en) * 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) * 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
AU4676999A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
CA2371273A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
GEP20043181B (en) * 1999-05-04 2004-02-25 Wyeth Corp Cyclothiocarbamate Derivatives as Progesterone Receptor Modulators, Composition Containing Them and Their Use for Treatment Progesterone-Related Maladies
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
CZ20013951A3 (cs) * 1999-05-04 2002-05-15 American Home Products Corporation Deriváty cyklokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
KR100864547B1 (ko) * 1999-08-31 2008-10-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
ATE350036T1 (de) * 1999-10-14 2007-01-15 Kaken Pharma Co Ltd Tetrahydroquinolin-derivate
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
HUP0303165A3 (en) * 2000-06-28 2006-05-29 Bristol Myers Squibb Co Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60114850T2 (de) * 2000-08-23 2006-05-24 Akzo Nobel N.V. 10-aryl-11h-benzo[b]fluoren-derivate und analoga als östrogene mittel
US6777427B2 (en) 2000-09-14 2004-08-17 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
MXPA03002412A (es) * 2000-09-19 2004-05-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de succinimida heterociclicos fusionados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion del receptor de la hormona nuclear.
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
WO2003002548A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Abbott Laboratories A process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
US6608216B2 (en) 2001-06-29 2003-08-19 Abbott Laboratories Process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
EP1406628B1 (en) 2001-07-02 2006-03-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydroquinoline derivatives
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
TW200301107A (en) * 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
TW200304371A (en) 2002-02-22 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Substituted 10-ary1-11H-benzo [b] fluorenes and 7-ary1-5, 6-dihydro-benz [a] anthracenes for selective effects on estrogen receptors
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
WO2003090672A2 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006504678A (ja) * 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CA2496867A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment methods
TW200410968A (en) 2002-10-11 2004-07-01 Ligand Pharm Inc 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
MXPA05006872A (es) 2003-01-03 2005-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides.
MXPA05010456A (es) * 2003-03-28 2006-03-21 Pfizer Prod Inc Compuestos de quinolina y quinoxalina.
EP1656142A4 (en) 2003-08-22 2011-06-22 Ligand Pharm Inc 6-CYCLOAMINO-2-QUINOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS ANDROGEN RECEPTOR COMPOUNDS
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4468369B2 (ja) 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2008512458A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 ワイス ６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］キノリン及びエストロゲン様物質としてのそれらの使用
ES2326907T3 (es) 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
CA2598216C (en) 2005-06-17 2014-04-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
AU2006289751A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1-2-dihydroquinoline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
US20090203725A1 (en) * 2005-12-21 2009-08-13 Cornelis Arjan Van Oeveren Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
KR20090086539A (ko) * 2006-11-14 2009-08-13 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 (치환 페닐 또는 치환 복소환) 카르보닐옥시 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2009103007A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid hormone receptor modulator compounds and methods
JP5635743B2 (ja) * 2008-05-12 2014-12-03 参天製薬株式会社 置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
EP2130831A1 (en) 2008-06-06 2009-12-09 InterMed Discovery GmbH CDC25 inhibitors
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
CN103613538B (zh) * 2013-11-22 2015-05-20 山东斯递尔化工科技有限公司 一种2,2,4-三甲基-1,2-二氢化喹啉聚合体的催化合成工艺
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
WO2016140867A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors
CA2978960C (en) 2015-03-30 2023-05-02 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
ES2865334T3 (es) 2015-08-13 2021-10-15 Corcept Therapeutics Inc Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
SG11201806101SA (en) 2016-01-19 2018-08-30 Corcept Therapeutics Inc Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
CN106397317B (zh) * 2016-09-26 2019-03-22 天津师范大学 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
CN107805248A (zh) * 2017-11-01 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种含有苯并咪唑结构的衍生物及其制备方法和有机电致发光器件
CN111499607B (zh) * 2019-01-30 2022-04-19 哈尔滨工业大学（深圳） 一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法
JP2024500748A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド 腫瘍浸潤リンパ球の処理

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
GB1379387A (en) * 1970-12-11 1975-01-02 Agfa Gevaert Photoconductive recording materials
US3907507A (en) * 1971-04-26 1975-09-23 Heliodoro Monroy Rivera Novel apparatus for the obtention of substituted 1,2-dihydroquinolines
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
JPH04316557A (ja) * 1991-04-16 1992-11-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−アリール環状アントラニル酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ300739A (en) 2000-05-26
NO312162B1 (no) 2002-04-02
ATE252560T1 (de) 2003-11-15
NO20003551L (no) 1997-08-14
DE69533180D1 (de) 2004-07-22
EP1043326A1 (en) 2000-10-11
HUT78117A (hu) 1999-11-29
AU4597796A (en) 1996-07-10
NO20003552L (no) 1997-08-14
NO972591D0 (no) 1997-06-06
EP1382597A2 (en) 2004-01-21
JPH10510840A (ja) 1998-10-20
EP1041071A1 (en) 2000-10-04
EP1043315A1 (en) 2000-10-11
DK0800519T3 (da) 2004-03-01
ATE269336T1 (de) 2004-07-15
PT800519E (pt) 2004-03-31
JP2007217418A (ja) 2007-08-30
DE69531998D1 (de) 2003-11-27
ES2208699T3 (es) 2004-06-16
BR9510486A (pt) 1998-06-02
CN1626534A (zh) 2005-06-15
NO20003551D0 (no) 2000-07-10
NO20003534L (no) 1997-08-14
NO972591L (no) 1997-08-14
CN1172917C (zh) 2004-10-27
CN1175247A (zh) 1998-03-04
WO1996019458A2 (en) 1996-06-27
WO1996019458A3 (en) 1996-12-12
EP0800519B1 (en) 2003-10-22
DE69533180T2 (de) 2005-07-14
CZ176197A3 (cs) 1998-09-16
EP0800519A1 (en) 1997-10-15
NO20003550L (no) 1997-08-14
EP1043325B1 (en) 2004-06-16
EP1041066A1 (en) 2000-10-04
NO20003550D0 (no) 2000-07-10
CA2208347A1 (en) 1996-06-27
DE69531998T2 (de) 2004-07-22
NO20003534D0 (no) 2000-07-07
EP1043325A1 (en) 2000-10-11
NO20003552D0 (no) 2000-07-10
NO310617B1 (no) 2001-07-30
RU2191774C2 (ru) 2002-10-27
NO312098B1 (no) 2002-03-18
EP1382597A3 (en) 2004-04-07
AU717251B2 (en) 2000-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313049B1 (no) Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen
US6121450A (en) Intermediates for preparation of steroid receptor modulator compounds
US6696459B1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
EP0918774B1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
US6534516B1 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
US7214690B2 (en) Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
KR100470192B1 (ko) 안드로겐수용체변조제화합물및방법
AU762398B2 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
AU2003248406A1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
MXPA98010831A (en) Compounds and modulators of androge receiver