CZ20013951A3 - Deriváty cyklokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká sloučenin, antagonisté receptoru pro progesteron, použití.

které působí jako jejich přípravy a

Dosavadní stav techniky

Intracelulární receptory (IR) tvoří skupinu strukturálně známých pod ligandu (R. M.

příbuzných genových regulátorů transkripční faktory závislé na Science, 240, 889, 1988). Rodina steroidních receptorů je podskupina rodiny IR, včetně receptoru pro progesteron (PR), receptoru pro estrogen (ER), receptoru pro androgen (AR), receptoru pro glukokortikoid (GR) a receptoru pro mineralokortikoid (MR).

Přirozený hormon nebo ligand pro PR je steroid progesteron, ale byly vytvořeny syntetické sloučeniny, jako je například medroxyprogesteronacetát nebo levonorgestrel, které také slouží jako ligandy. Jakmile se ligand vyskytuje v tekutině obklopující buňku, přechází přes membránu prostřednictvím pasivní difúze a váže se na IR za tvorby komplexu receptor/ligand. Tento komplex se váže ke specifickým genovým promotorům přítomným v buněčné DNA. Jak je komplex navázán k DNA, moduluje produkci mRNA a proteinu, který je tímto genem kódován.

Sloučenina, která se váže na IR a napodobuje účinek přirozeného hormonu, se nazývá agonista, zatímco sloučenina, která účinek hormonu inhibuje, je antagonista.

názvem

Evans, • ·

PR antagonisté mohou být použiti pro kontracepci. V této souvislosti mohou být podávány samotné (Ulmann, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995), v kombinaci s PR agonistou (Kekkonen, et al, Fertility a Sterility, 60, 610, 1993) nebo v kombinaci s částečným ER antagonistou, jako je například tamoxifen (WO 96/19997 Al, 4. červenec, 1996).

PR antagonisté mohou být také použitelní pro léčení karcinomů prsu závislých na hormonech (Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, publ.: Birkhaeuser, Boston, Mass., vyd. Vedeckis), a také karcinomů dělohy a vaječníků. PR antagonisté mohou být také použitelní pro léčení nemaligních chronických onemocnění, jako je například fibroidů (Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) a endometriózy (Kettel, et al, Fertility a Sterility, 56, 402, 1991).

PR antagonisté mohou také být použitelní při hormonální substituční terapii u pacientek po menopauze v kombinaci s částečným ER antagonistou, jako je například tamoxifen (US 5719136).

Bylo prokázáno, že PR antagonisté, jako je například mifepriston a onapriston, jsou účinné v modelu hormonálně závislého karcinomu prostaty, což může naznačovat jejich použitelnost při léčení tohoto onemocnění u mužů (Michna, et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995).

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako kompetitivní inhibitory vazby progesteronu k PR a působí jako antagonisté ve funkčních modelech, jak in-vitro tak invivo. Tyto sloučeniny mohou být použity pro kontracepci, pro léčení fibroidů,. endometriózy, karcinomů prsu, dělohy, vaječníků a prostaty a jako pomenopauzální hormonální substituční terapie.

Sloučeniny stavu techniky jsou popsány autory Jones, et al, (patent Spojených Států č. 5 688 810), je to PR antagonista dihydrochinolin 1.

• · • « ······ · • · · · · · • · · · ·· ·· · · · ·

Jones, et al, popsali enolether 2 (patent Spojených Států č. 5 693 646) jako PR ligand.

Jones, et al, popsali sloučeninu 3 (patent Spojených Států č. 5 696 127) jako PR ligand.

• · · ··· · · 1 ···· ·· ·· ···· ·· ·«

Zhi, et al, popsali laktony 4, 5 a 6 jako PR antagonisty (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).

Zhi, et al, popsali ether 7 jako PR antagonistu (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).

Combs, et al., popsali amid 8 jako ligand pro PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).

Perlman, et. al., popsali analog vitaminu D 9 jako PR ligand (Tet. Letters, 35, 2295, 1994).

Hamann, et al, popsali PR antagonistu 10 (Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 383,1995).

Chen, et al, popsali PR antagonistu 11 (Chen, et al, POI37, 16th Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).

Kurihari, et. al., popsali PR ligand 12 (J. Antibiotics,

50, 360, 1997).

• ·

4 4 4 · · · • · 4 4 · 4

44 4 ·· 4 4 ····

Narr et al. (německý patent, DE 3633861, CA 109:22973) nárokovali imidazobenzoxazinony, např. A, jako kardiotonika. Benzoxazin-2-ony, jako je například brofoxin (B), které jsou aktivní jako anxiolytika, byly popsány autory Hartmann et al. (Proč. West. Pharmacol. Soc., 21, 51-55, 1978). Nedávno celá řada patentů (např. Young et al., WO95/20389, Christ et al., WO98/14436) nárokovali chinazolin-2-ony a benzoxazin-2-ony, jako jsou například sloučeniny Cl a C2, jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Cl

C2

4 ·

4 • 4

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují připojený aromatický substituent. Bylo prokázáno, že aromatický substituent je rozhodující pro to, aby výsledná sloučenina byla účinná jako modulátor receptorů pro progesteron a měla širokou strukturní diverzitu, která může zahrnovat arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo substituovanou heteroarylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I):

R‘

R³ (I) kde

R¹ a R² jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná heterocyklické skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A, nebo R¹ a R² jsou fúzovány za vzniku:

• · ft · • ftftft ·«

a) volitelně substituovaného spirocyklického alkylového kruhu se 3 až 8 členy,

b) volitelně substituované spirocyklické alkenylové skupiny se 3 až 8 členy, nebo

c) volitelně substituovaného heterocyklického kruhu se 3 až 8 členy obsahujícího jeden až tři heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S a N, spirocyklické kruhy a), b) a c) jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami vybranými z: fluor, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CF₃, skupina -OH, skupina -CN, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo -N-(alkylová skupina)2 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části,

R^A je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylové skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R^b je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, skupina COR^c,

R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahuj ící obsahuj ící • 4 ·· ·· 4« 44 ·· • · · · · · · · 4 · 4 4 ♦ 94 · · 4 · 4 ·

4··4·4 4444 4

444 444 444

9444 49 44 9944 4« 4494 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵ je vybrán z a) nebo b)

a) R⁵ je trisubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:

kde:

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s • to • to • to • to ···· ·· ·· • to · • to • · » · · ·« ···· obsahuj ící obsahuj ící obsahuj ící obsahuj ící až 6 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina COR^D, skupina OCOR° nebo skupina NR^ECOR^D,

R^d je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R^e je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO₂, aminoskupina, aminoalkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo b) R⁵ je kruh s pěti nebo šesti členy s 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří O, S, skupina SO, skupina SO2 nebo skupina NR⁶ a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, aminoskupina a alkylová skupina obsahující 1 uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR^F nebo skupina NR^gCOR^f,

R^f je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R^g je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, až 3 atomy atomy uhlíku, #· ·· ·4 ·4 ·· «· • «4* · 4 4 ♦ 4 4 4 4

4·· 4 4 · 4 4 4 • · 4 · 4 · · 4 4 ···· ·· ·· 4444 44 4444

R⁶ je Η nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodné sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují

kde:

R¹ je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obsahující cykloalkylová skupina 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A,

R² je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A, nebo R¹ a R² jsou fúzovány za vzniku spirocyklické alkylové skupiny jako spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy, substituované spirocyklické alkylové skupiny vytvořené fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy,

44

4444 4 4

4444 spirocyklické alkenylové skupiny vytvořené fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy, substituované spirocyklické . alkenylové skupiny vytvořené fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy, spirocyklické alkylové skupiny vytvořené fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy a obsahujícího jeden až tři heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S a N, substituované spirocyklické alkylové skupiny vytvořené fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy a obsahující jeden až tři heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S a N, spirocyklických kruhů vytvořených fúzí R¹ a R², které jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami vybranými z: fluor, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CF₃, skupina OH, skupina -CN, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo -N-(alkylová skupina)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části,

R^a je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R^b je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, skupina C0R^c, obsahuj ící obsahuj ící • 4 44

4 4 4 • 4 4 • 44

4444 44 obsahuj ící obsahuj ící

R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R⁵ je trisubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:

\ _ z

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina COR°, skupina OCOR^D nebo skupina NR^ECOR^D,

R° je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R^e je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R⁵ je kruh s pěti nebo šesti členy s 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 nebo skupina NR⁶ a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, aminoskupina a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁶ je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I

I

ΑΑ AA ·« ·· ·· ·Α

A A A A A A · · AAAA

A AA A· AAA A

AAA AAA AAA

AAAA AA AA AAAA AA AAAA kde:

R¹ = R² a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, spirocyklická alkylová skupina vytvořená fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocyklického kruhu se 3 až 6 členy,

R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina COR^c,

R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁵ je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

Y je substituent ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ** 99 ·« *« ·* ·· « · · · · · * · AAAA • «« · · 9 9 9 A

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 9999 alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R⁵ je kruh s 5 členy struktury

U je 0, S nebo skupina NR⁶,

R⁶ je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo C0₂-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N0₂ nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že když U je skupina NR₆, pak X' není skupina CN,

Y' je ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R⁵ je kruh se 6 členy struktury

X¹ je N nebo skupina CX²,

X² je halogen, skupina CN, alkoxyskupina nebo skupina N0₂, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I

4· ν· ·· ·* ·· »* • · · · · · 1 « «··· ·«· · · * · 4 · ·*··»» · · « · 4 • ·· ··· · · · «··« ·* «· ·«·· »· ····

kde:

R¹ = R² a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina CH₃ a spirocyklická alkylová skupina vytvořená fúzí R¹ a R² za vytvoření spirocykliokého kruhu se 6 členy,

R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, skupina CH₃, substituovaná methylová skupina nebo skupina COR^c,

R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je H, halogen, skupina N0₂, skupina CN nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁵ je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:

X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, methoxy, skupina N0₂ nebo 2-thiazolová skupina,

Y je H nebo F, nebo

R⁵ je kruh s 5 členy struktury

X' y:—L \

ú.

U je O, S nebo skupina NH,

X' je halogen, skupina CN nebo skupina N0₂, pod podmínkou, že když U je NR₆, X' není skupina CN,

Y' je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a vznikají z nich tedy optické izomery a diastereomery. I když je ve vzorci I vynález ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomeru a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Termín alkylová skupina je použit v tomto textu k označení skupin saturovaných alifatických uhlovodíků jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem, které mají jeden až osm atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, alkenylová skupina zahrnuje alkylové skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku a dvěma až osmi atomy uhlíku, výhodně dvěma až šesti atomy uhlíku, alkynylová skupina pokrývá skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem alkylová skupin s alespoň jednou trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku a dvěma až osmi atomy uhlíku, výhodně dvěma až šesti atomy uhlíku.

Termíny substituovaná alkylová Skupina, substituovaná alkenylová skupina a substituovaná alkynylová skupina se týkají álkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny, jak byly právě popsány, které mají jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina ŇO₂, aminoskupina, arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná arylová skupina, • φ • φ

substituovaná heterocyklická skupina, alkoxyskupina, aryloxy, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina, arylthioskupina. Tyto substituenty mohou být připojeny k jakémukoliv uhlíku alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny skupin za předpokladu, že připojení vytvoří stabilní chemickou skupinu.

Termín arylová skupina je použit v tomto textu k označení aromatického systému, který může být jednoduchý kruh nebo několikanásobný aromatický kruh fúzovaný nebo spojený dohromady tak, že alespoň jedna část fúzovaných nebo spojených kruhů tvoří kondenzovaný aromatický systém. Arylové skupiny bez omezení tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, antrylová skupina, tetrohydronaftylová skupina, fenantrylová skupina.

Termín substituovaná arylová skupina se týká arylové skupiny, jak byla právě definována, mající jeden až čtyři substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina N0₂, aminoskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina nebo arylthioskupina.

Termín heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení stabilního monocyklického se 4 až 7 členy nebo stabilního monocyklického heterocyklického kruhu, který je saturovaný, částečně nesaturovaný nebo nesaturovaný a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy N, 0 a S. Atomy N a S mohou být oxidovány. Heterocyklický kruh také zahrnuje každý multicyklický kruh, ve kterém je každý z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzován k arylovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen na každém heteroatomů ·· 4 9 4 4 ·» ·» · • 444 4444 444 • ·· 4 · · · ·

4444 44

4944 44 4« nebo atomu uhlíku za předpokladu, že výsledná struktura je chemicky stabilní. Takové heterocyklické skupiny zahrnují například tetrahydrofuranový kruh, piperidinylový kruh, piperazinylový kruh, 2-oxopiperidinylový kruh, azepinylový kruh, pyrolidinylový kruh, imidazolylový kruh, pyridylový kruh, pyrazinylový kruh, pyrimidinylový kruh, pyridazinylový kruh, oxazolylový kruh, isoxazolylový kruh, morfolinylový kruh, indolylový kruh, chinolinylový kruh, thienylový kruh, furylový kruh, benzofuranylový kruh, benzothienylový kruh, thiamorfolinylový kruh, thiamorfolinylsulfoxidový kruh a isochinolinylový kruh.

Termín substituovaná heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení právě definovaného heterocyklického kruhu majícího jeden až čtyři substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina NO₂, aminoskupina, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkyloxyskupina, skupina, alkylkarboxyskupina, nebo arylthioskupina. Termín substituovaná alkenylová alkoxyskupina, aryloxy, alkylkarbonylová alkylaminoxys kupina alkoxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín aryloxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina. Termín alkylkarbonylová skupina je použit v tomto textu k označení skupiny skupiny RCO, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín alkylkarboxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny COOR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín aminoalkylová skupina se týká jak sekundárního, tak terciárního aminu, přičemž alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, obsahující jeden až osm • · • · atomů uhlíku, které mohou být buď stejné nebo odlišné a bod připojení je na atomu dusíku. Termín halogen se týká Cl, Br, F nebo I.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použit ve formě solí odvozených z farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin či baží. Tyto soli zahrnují, bez omezení, následující soli s anorganickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, a popřípadě takovými organickými kyselinami, jako je octová kyselina, oxalová kyselina, jantarová kyselina a maleinová kyselina. Další soli zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, vápník nebo hořčík, ve formě esterů, karbamátů a další obvyklých forem prekurzorů léčiv, které se, když jsou podávány v takové formě, přeměňují na účinnou skupinu in vivo.

Tento vynález zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient. Vynález také zahrnuje způsob léčení, který obsahuje podávání savci farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučenin, jak byly popsány výše, jako antagonistů receptoru pro progesteron.

Antagonisté receptoru pro progesteron podle tohoto vynálezu, použité samotné nebo v kombinaci, mohou být použity pro kontracepci a léčení a/nebo prevenci benigních a maligních neoplastických onemocnění. Specifické použití sloučenin a podle vynálezu zahrnují léčení myometria dělohy, endometriózy, benigní hypertrofie prostaty, karcinomů a adenokarcinomů endometria, vaječníků, prsu, tračníku, prostaty, hypofýzy, meningiomů a dalších hormonálně závislých nádorů. Další použití předkládaných antagonistů receptoru pro progesteron zahrnuje synchronizaci estru u hospodářského zvířectva.

farmaceutických přípravků a/nebo prevenci fibroidů «· 9» 9« · * • · · · · · · <

Když jsou sloučeniny použity pro výše uvedený účel, mohou být spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou být podávány perorálně v této formě jako tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla, sirupy obsahující například přibližně 10 až 50% sacharidy a elixíry obsahující například přibližně 20 až 50% ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekci obsahujících přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla v izotonickém médiu. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat například přibližně 25 až přibližně 90% účinné složky v kombinaci s nosičem, obvykleji mezi přibližně 5% až 60% hmotnostními.

Účinné dávkování použité účinné složky kolísá v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného chorobného stavu. Ale obecně jsou dosaženy uspokojivé výsledky, když jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávané v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pro většinu větších savců je celková denní dávka přibližně 1 až 100 mg, výhodně přibližně 2 až 80 mg. Léková forma vhodná pro vnitřní použití obsahuje přibližně sloučeniny v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkový režim může být upraven tak, aby byla zajištěna optimální terapeutická odpověď. Například denně může být podáváno několik rozdělených dávek nebo dávka může být proporcionálně redukována dle potřeb terapeutické situace.

Tyto účinné sloučeniny mohou být podávány perorálně, a také intravenózně, intramuskulárnš nebo subkutánně. Pevné nosiče jsou škrob, laktóza, fosfát vápenatý, mikrokrystalická

0,5 až 500 mg aktivní pevným nebo tekutým • · ·· ·· ·· ·· ·♦ • · · · · ··· ·· · * · · · · • · · · · · *

Φ· »· · · · · ·· ··· celulóza, sacharóza a kaolin, zatímco tekuté nosiče jsou sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové surfaktanty a jedlé oleje, jako je například kukuřičný, arašídový a sezamový olej, jak odpovídá povaze účinné složky a konkrétní požadované formě podávání. Výhodně mohou být zahrnuta adjuvans obvykle používaná pro přípravu farmaceutických přípravků, jako jsou například aromatizační činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanta, například, vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA.

Výhodné farmaceutické přípravky, co se týče snadnosti přípravy a podávání, jsou pevné přípravky, konkrétně tablety a tobolky plněné pevnou látkou nebo tobolky plněné tekutinou. Je výhodné perorální podávání sloučeniny.

Tyto aktivní sloučeniny mohou být také podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin jako volných baží nebo farmakologicky přijatelných solí mohou být připraveny ve vodě vhodně smíchané se surfaktantem, jako je například hydroxypropylcelulóza. Mohou být také připraveny disperze v glycerolu, tekutině, polyethylenglykolech a jejich směsí v olejích. V obvyklých podmínkách skladování a použití obsahují tyto přípravky konzervační činidla, aby se zabránilo růstu mikroorganizmů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro nepředvídanou přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekci. Ve všech případech musí být formy sterilní a musí být tak tekuté, aby bylo snadné použít je v injekční stříkačce. Ve výrobních podmínkách a při skladování musí být stabilní a musí být chráněny proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou například bakterie a plísně. Nosič může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například • * ·· ·» ·· • 4 4 · · · »

44 4 · • · · · · · • 4 · · · ·

4444 ·· 9· 4«

44 • 4 4 · • 4 ·

4 4

4 44 4» vodu, ethanol (např. glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle schémat uvedených níže:

Schéma I

ArBr, Pd(Ph3P)4, Na2CO3, DME/H2O, 85 °C, N2

• · • ·· · ·» ♦ · ·«·*

Jak ukázáno ve schématu I, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obecně připraveny použitím vhodné kondenzační reakce jako posledního ortho-aminobenzoová kyselina kroku. Vhodně substituovaná nebo její deriváty, jako je například ethylester (X = Br, I, Cl nebo latentní kondenzační prekurzor, jako je například alkoxyskupina, která může být konvertována na skupinu OTf vhodnou pro kondenzační reakci) byla podrobena působení vhodného organokovového činidla, např. Grignardova činidla, v příslušných aprotických rozpouštědlech, která bez omezení zahrnují THF nebo ether, za vzniku orthoaminokarbinolu 2 v inertní atmosféře, jako je například argonová nebo dusíková, v -78 °C až teplotě místnosti. Uzavření kruhu karbinolu 2 za vzniku benzoxazin-2-onů 3 je obecně prováděno prostřednictvím kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol, fosgen, dimethylkarbonát nebo diethylkarbonát ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například TFA, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 65 °C. Arylace benzoxazin-2-onů 3 za vzniku 4 může být prováděna různými kondenzačními reakcemi, včetně Suzukiho a Stillovy reakce. Tyto reakce jsou obecně prováděny v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, např. palladia nebo komplexu niklu často s fosfinovými ligandy, např. PÍ13P, 1,1'-bis(difenylfosfin)ferocén, 1,2-bis(difenylfosfin)ethan nebo sůl palladia, jako je například palladiumacetát. Za těchto katalytických podmínek je vhodně reagencie, např. arylboronová nebo arylzinková substituovaná nukleofilní kyselina, arylstannan sloučenina, kondenzována s benzoxazinony 3 za vzniku 4. Jestliže je v reakci nezbytná báze, obecně používané báze bez omezení hydrouhličitan sodný, uhličitan sodný, zahrnuj i draselný, fosfát uhličitan barnatý, acetát draselný nebo fluorid česný. Většina obecně používaných rozpouštědel těchto reakcích zahrnuje benzen, DMF, isopropanol, toluen, ethanol, • to ·· ·· · * to ·· · · · * · • ·· · · · toto • «· · · · ···· <· ·· ···· atmosféře, teplotách

DME, ether, aceton nebo směs jakéhokoliv z těchto rozpouštědel s vodou. Kondenzační reakce je obecně prováděna v inertní jako je například dusíková nebo argonová, při v rozmezí od teploty místnosti k bodu varu rozpouštědla nebo systému rozpouštědla nebo směsi.

Benzoxazinony 3 mohou být konvertovány na nukleofily, jako je například kyselina boronová, která může být kondenzována elektrofilem, např. arylbromidem nebo za vzniku 4 při použití podmínek kondenzační s příslušným aryljodidem, reakce, jak byly popsány výše.

Transformace 3 na 5 může být pak následuje zastavení elektrofilem, jako je roztoku vhodným trimethylborát, prováděna ošetřením 3 organokovovou reagencií, např. n-BuLi, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, a reakčního například triisopropylborát, bishexalkylcínové činidlo nebo chlorid zinečnatý při teplotách v rozmezí od -78 °C do teploty varu pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová.

Schéma la

«2

Schéma la ukazuje alternativní postup vedoucí k vytvoření benzoxazinonů 3. Tedy, příslušný anilin 1 je chráněn vhodnou alkoxykarbonylovou chránící skupinou včetně a bez omezení allyloxykarbonylové skupiny, t-butoxykarbonylové skupiny, benzoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny nebo methoxykarbonylové skupiny ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, acetonitril, při přítomnosti báze nebo bez báze buď jako katalyzátoru nebo jako lapače kyseliny. Chráněný anilin je poté podroben působení vhodné organokovové reagencie, jako je například organolithné činidlo nebo Grignardovo činidlo, stejným způsobem, jako při přípravě sloučeniny 2 za vzniku karbinolu 6. Působení na 6 vhodnou baží, jako je například t-butoxid draselný, n-butyllithium, hydroxid draselný, v příslušném rozpouštědle, jako je například toluen, THF, alkohol, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti k bodu varu relevantního rozpouštědla dalo vznik benzoxazinonům 3.

Schéma II popisuje postupy pro přípravu benzoxazinonů nesoucích dva odlišné substituenty v poloze 4. Weinrebův amid 8 může být připraven z vhodně substituovaného anhydridu kyseliny isatové 7, když je podroben působení hydrochloridu Ν-,Ο-dimethylhydroxylaminu v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol, isopropanol, ve var pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová. Kondenzace amidu 8 s arylovým elektrofilem, jako je například arylboronová kyselina nebo arylstannan, za vzniku 9, může být prováděna použitím typické kondenzační reakce, jako je Stilleho kondenzační postup podobným například způsobem,

Suzukiho, jak bylo popsáno pro přípravu benzoxazinonů 4.

Ošetření Weinrebova amidu 9 organokovovými sloučeninami, jako je napr, alkyllithium, alkynyllithium, aryllithium nebo jejich Grignardův analog, v aprotickém rozpouštědle, jako je ·· ♦· • · · · • 9 9

9 9 9 9 9

99 9 99 ·· · · ·· ·· ·»

9 9 9 • 9 ·

9 9

9 9 ♦ · 9 9 9 9 například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 ° až při teplotě místnosti dá vznik aminoketonu 10. Konverze ketonu 10 na karbinol 11 může být prováděny ošetřením 10 organokovovou reagencií, jako je například alkylová, alkynylová nebo arylové Grignardovo činidlo v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 °C až při teplotě místnosti. Konverze ketonu 10 na karbinol 11 může také být prováděna redukcí ketonové skupiny 10 až karbinolovou skupinu 11 s použitím příslušného redukčního činidla, jako je například hydrid lithno-hlinitý, borohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, ether nebo bezvodý alkohol, v inertní atmosféře při teplotách v rozmezí od 0 °C do bodu varu rozpouštědla. Uzavření kruhu karbinolu 11 za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu může být uskutečněno prostřednictvím kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol, fosgen, dimethylkarbonát nebo diethylkarbonát ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například THF při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 65 °C.

A · * «· ·· Α· » · A · * A A • A · A * • A · A A A

A A AAA

A A·A ♦* AAAA

Schéma II

Alternativně, ortho-aminoketon 10 působením na ortho-aminobenzonitril sloučeninou, jako je například nebo Grignardovo činidlo, ve vhodném může být připraven organokovovou organolithné činidlo rozpouštědle, jako je • «

A A A ·· například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, jako je ukázáno ve schématu III. Benzonitril 14 může být snadno připraven z vhodně substituovaného benzonitrilu, jako je například brombenzonitril 13, s použitím vhodné kondenzační reakce, jako je například Stilleho nebo Suzukiho protokol, prováděné podobným způsobem, jak bylo popsáno pro přípravu Weinrebova amidu 9.

Schéma III

Schéma IV ukazuje postup pro přípravu benzoxazinonů se substituentem nižší perfluoralkylovou skupinou v poloze 4, např. R⁶ je trifluormethylová skupina. Vhodně substituovaný chloranilin 15 byl chráněn vhodnou chránící reagencii, jako je například pivaloylchlorid nebo di-terc-butylpyrokarbonát, za vzniku chráněného anilinu 16 ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, aceton, THF, methylenchlorid nebo směs rozpouštědel, jako je například methylenchlorid s vodou, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová,

4 • 99

9999 9 9 · *

4·· • 4 4 ♦ · 999 · při teplotách v rozmezí od 0 °C do 70 °C. Může být nezbytná vhodná báze, jako je například uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný nebo uhličitan draselný, když reakce vytváří kyselinu jako vedlejší produkt, jako je například chlorovodík. Působení na 16 příslušným alkyllithiem, jako je například n-butyllithium nebo s-butyllithium, následované reakcí s nižšími perfluorkarboxyderiváty, jako jsou např. trifluoracetylchlorid, 1-(trifluoracetyl)imidazol nebo ethyltrifluoracetát, v aprotickém rozpouštědle, jako je například ether nebo THF, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 °C až při teplotě místnosti poskytlo chráněné ortho-aminoketony. Následné odstranění chránící skupiny může být prováděno reakcí chráněných aminoketonů s vhodnou kyselinou, jako je například TFA, 3N vodný roztok chlorovodíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo voda při teplotě 0 °C až bod varu rozpouštědla za vzniku ortho-aminoketonu 17. Příprava 6-chlorbenzoxazinonů 19 ze 17 může být uskutečněna stejným způsobem, jak bylo popsáno pro syntézu benzoxazinonu 12 z ketonu 10. Kondenzace 19 s arylovou skupinou za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu 12, jak je ukázáno ve schématu IV, může být prováděna kondenzační reakcí katalyzovanou komplexem niklu. Ukázalo se, že palladiové katalyzátory nejsou účinnými katalyzátory v tomto kondenzačním procesu. Kondenzační reakce 19 s příslušnou arylboronovou kyselinou může být uskutečněna v přítomnosti vhodné báze, jako je například fosfát draselný, a katalyzátoru komplexu niklu (0 nebo II), např. komplex niklu dppe, dppf nebo trifenylfosfin. Nejčastěji používaná rozpouštědla v reakci zahrnují dioxan nebo THF. Kondenzační reakce byla obecně prováděna v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 95 °C.

·· ·· • · « ···· ·♦

Schéma IV

Jak je ukázáno ve schématu V, sloučeniny 6 nebo 12 mohou být dále derivovány v poloze 1 různými postupy, které vedou k celé řadě nových cyklokarbamátových derivátů, včetně 1-alkylového derivátu, 1-substituovaného alkylového derivátu, 1-karbonylového derivátu, 1-substituovaného karbonylového derivátu, 1-karboxyderívátu, substituovaného 1-karboxyderivátu. Například, alkylové deriváty nebo substituované alkylové deriváty 20 mohou být vytvořeny ošetřením karbamátu

44 *· ··

4 4 4 · ♦ · · • ·· 4 · · • 4 4 4 4 4

44 4 4 4 4 4 · 4 4 *

44

4 4 4 · ·

4 4 • 44

4444 nebo 6 vhodnou baží, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například DMF, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, a pak následuje přidání příslušného elektrofilu, jako je například alkylbromid nebo substituovaný alkylbromid, jodid nebo trif lát. Taková transformace 12 nebo 6 v poloze 1 může také být prováděna s použití dvoj fázových podmínek, jak je ukázáno ve schématu V, ve kterých je alkylace prováděna s použitím dvoj fázového katalyzátoru, jako je například tributylamoniumbromid, ve vhodném rozpouštědle jako je například acetonitril. Další příklad tohoto typu modifikace zahrnuje, ale bez omezení, příklad ukázaný ve schématu V, kdy zahřívání 12 nebo 6 s triethylorthoformiátem dává vznik 1-substituovaným derivátům sloučenin 12 nebo 6.

·· ·· ·φ ·· • φφφφ · < ” · φ φφφ φφφ φφφφ φφ «φ φφφφ φφ φφφφ

Schéma V

Acylace nebo karboxylace sloučeniny 12 nebo 6 v poloze 1 za vzniku sloučeniny 21 může být snadno prováděna ošetřením 12 nebo 6 vhodným acylačním nebo karboxylačním činidlem, jako je například di-t-butyldikarbonát, v přítomnosti vhodného dvoj fázového katalyzátoru, jako je například DMAP, ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová. Aminace polohy 1 sloučenin 12 nebo 6 za vzniku 22 může být uskutečněna s použitím vhodného aminačního činidla, jako je například chloramin, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF nebo

A A A A »A AAAA

A* AAAA diethylether, podle postupů v literatuře (Metlesics et al., J. Org. Chem., 30, 1311, 1965).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol místnosti, atmosféře,

Roztok 10 g (46 mmol) 2-amino-5-brombenzoové kyseliny ve 200 ml suchého THF byl podroben působení 90 ml (270 mmol) 3,0M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru v -78 °C v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla pomalu zahřívána na teplotu udržována míchána po dobu 48 hodin v dusíkové a poté nalita do 300 ml chladného 0,5N vodného roztoku hydrochloridu. Směs byla neutralizována vodným IN roztokem hydroxidu sodného a bylo přidáno 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek purifikován plamennou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/3:2) za vzniku 6 g (57%) 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-olu jako špinavě bílé pevné látky: tt 62-63 °C, ¹H-NMR (CDC1₃) δ 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6. 51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H) .

Příklad 2

6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

K roztoku 18 g (78 mmol) 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-olu ve 150 ml suchého THF bylo přidáno 15,5 g (94 mmol) 1,1'4« 44

4 4 * • ·· • 4 4 ···· 44 • 4 ·· ··

4 4 · • · 4

4 4

444·

-karbonyldiimidazolu v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl přes noc zahříván v 50 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetátu. Roztok byl promyt 2x40 ml IN vodného roztoku hydrochloridu, 20 ml solanky a usušen nad MgSO₄. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 20 g (100 %) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 199-200 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) 5 10,32 (s, 1H, D₂O zaměnitelný),

7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,61 (s, 6H).

Příklad 3

6-jod-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Produkt byl připraven z 2-amino-5-jodbenzoové kyseliny podle postupů z příkladů 1 a 2 jako bílá pevná látka: tt 196197 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) 5 10,30 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,58 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,58 (s, 6H) . MS (El) m/z 326 ([M+Na]+, (100 %). Analyt. výpočet pro CioHi₀IN0₂: C, 39, 63,

H, 3,33, N, 4,62. Změřeno: C, 39,25, Η, 3,24, N, 4,49.

Příklad 4

I, 4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronová kyselina

K roztoku 2 g (7,8 mmol) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu v 60 ml bezvodého THF bylo přidáno 2,4 ml (24 mmol) 10M roztoku n-BuLi v hexanu v -78 °C v dusíkové atmosféře. Po míchání v -78 °C po dobu 30 minut byla získána směs a byla podrobena působení 6,5 ml (28 mmol) triisopropylborátu. Reakční médium bylo pomalu zahříváno na

9« ftft ·« ftft *· ♦* • ••· ···· »·· • *· ♦ · · · · «··♦·· ·♦♦· · ft · · ·♦· ···

9999 99 99 9999 99 999 teplotu místnosti a reakce byla zastavena 60 ml roztoku IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x60 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu/2:l) za vzniku 1,4 g (81 %) (1, 4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxO’-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny jako bílé pevné látky: tt

249-250 °C, 1H-NMR	(DMSO-	d6) δ 10,21 (s, 1H,	D2O	zaměnitelný) ,
7,90-7,95 (br s, 2H	, d2o	zaměnitelný), 7,67	(m,	2H), 6,79 (d,
1H, J = 7,8 Hz),	1,61	(s, 6H), MS (ESI)	m/z	222 ([M+H]+,

(87 %) .

Příklad 5

6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (Postup A)

Směs 1,5 g (5,9 mmol) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on, 1,83 g (11,7 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 0,35 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 2,48 g (23,4 mmol) uhličitanu sodného ve směsi 40 ml/10 ml DME a vody a byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 20 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 50 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/2:1) • ft »· *· ·· ·· • · · · ftftftft ft Λ « · · · ftftftft ftft ftftft ftftft ftft ftftftft ftft ftftft· za vzniku 1,4 g (82 %) 6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako žlutavé pevné látky: tt 158-159 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,31 (s, 1H, D₂0 zaměnitelný),

7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 3H) , 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,0, 1,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,68 (s, 6H) , analyt. výpočet pro Ci₆H₁₄C1NO₂ · 0,1H₂O: C, 66,37, H, 4,94, N, 4,84. Změřeno: C, 66,14, H, 4,61, N, 4,71.

Příklad 6

6-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo— [d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu A z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 3-methoxyfenylboronové kyseliny. Žlutá pevná látka: tt 164-165 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, 1H), 7,56 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,13, 2,35 Hz), 3,8 (s, 3H) , 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 284 ([M+H]+, (30 %), analyt. výpočet pro C17H17NO3: C, 72, 07, H, 6,05, N, 4,94. Změřeno: C, 70,58, H, 5,73, N, 4,67

Příklad 7

6-(2-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu A z 6-brom-4,4-dimethyl-l, 4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 2-chlorfenylboronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 181-182 °C, MS (ESI) m/z 288 ([M+H]+, (70 %), analyt. výpočet pro Ci₆Hi₄NO₂: C, 66,79, H,

4,90, N, 4,87. Změřeno: C, 66,78, Η, 4,82, N, 4,55

44 * · 4 *· « 4 • 4 • 4 »

»·»· • · 4

4« 4444

4444

Příklad 8

6-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu A z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oxazin-2-onu a 4-chlorfenylboronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 255-257 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, ÍH), 7,7 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,5 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 6,96 (d, ÍH, J = 8,52 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 288 ([M+H]+, (70 %), analyt. výpočet pro Ci₆H₁₄ClNO₂: C, 66, 79, H, 4,90, N, 4,87. Změřeno: C, 66, 34, H, 4,76, N, 4,75

Příklad 9

6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

K roztoku 0,15 g (0,61 mmol) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu (viz příklad 35) v bezvodém methanolu bylo přidáno 0,07 g (1,03 mmol) borohydridu sodného při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách byla reakční směs podrobena působení ledové vody. Pak bylo přidáno 30 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou 10 ml a usušeny nad MgSO₄. Po odstranění rozpouštědla byl získaný zbytek krystalizován z toluenu za vzniku 0,087 g (58 %) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanolu jako bílé pevné látky: ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,55

t	ÍH, J =	1,4	Hz) ,	7,50 (d, ÍH, J = 7,8 Hz) , 7,44 (d, ÍH, J
2,	1 Hz),	7,39	(t,	ÍH, J = 8,2 Hz), 7,31-7,21 (m, 2H) , 6,68
f	ÍH, J =	8,1	Hz) ,	5,25 (s, 2H), 5,20 (m, ÍH), 4,83 (m, ÍH),
35	(d, 3H	, J =	8,8	Hz), MS (El) m/z 247 (M+).

« to · • to toto • toto * • toto toto ·· • · · ···· toto ·· ·· · to · « to • to ···· ·· toto · • to • · • · ····

Směs 0,03 g (0,13 mmol) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)-ethanolu a 0,01 g (0,04 mmol) trifosgenu ve 3 ml suchého THF byla míchána v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku 0,031 g (91 %) 6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu

jako bílé pevné	látky:	tt 155-156 °C, 1H-NMR (DMSO-d6)	δ 10,3
(s, 1H), 7,72 (m	, 1H) ,	7,62 (m, 2H), 7,56 (m, 1H) , 7	,47 (t,
1H, J = 8,00 Hz),	, 7,39	(d, 1H, J - 8,0 Hz), 6,98 (d,	1H, J =
8,0 Hz), 5,50 (q,	1H, J	= 6,82 Hz), 1,6 (d, 3H, J = 6,	82 Hz),
MS (APCI) m/z 274	([M+H]+, (100 %) .

Příklad 10

6-(3-chlorfenyl)-4-ethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on

Připraven	podle postupu	z příkladu 9 z 1-(4-amino-3'-
-chlorbifenyl-	3-yl)propanolu a	trifosgenu. Bílá pevná látka:
tt 146-148 °C,	XH-NMR (DMSO-de)	δ 10,3 (s, 1H) , 7,70 (m, 1H) ,
7,60 (m, 3H),	7,47 (t, 1H, J =	8,22 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,28
Hz) , 6,97 (d,	1H, J = 8,22 Hz)	, 5,4 (t, 1H, J - 10,9 Hz) , 1,9
(m, 2H), 0,97	(t, 3H, J = 7,68	Hz), MS (ESI) m/z 286 ([M-H]-,

(100 %)

Příklad 11

6-(3-chlorfenyl)-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)benzylalkoholu a trifosgenu podle postupu z příkladu 9. Špinavě bílá pevná látka:, tt 177-178 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,5 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 1,74 Hz), 7,54-7,5 • · (m, IH), 7,48-7,34 (m, 8H) , 7,04 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,6 (s,

IH), MS (ESI) m/z 336 ([M+H]+, (30 %).

Příklad 12

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril (Postup B)

Směs 2,22 g (10 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, 2,18 g (12 mmol) 3-brombenzonitrilu, 0,6 g (0,52 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) a 2,2 g (21 mmol) uhličitanu sodného ve směsi 70 ml/15 ml DME a vody byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 20 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/1:1) za vzniku 0,7 g (25 %) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-yl)benzonitrilu jako špinavě bílé pevné látky: tt 236-237 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,34 (s, IH, D₂O zaměnitelný),

8,21 (s, IH), 8,02 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,79 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,607,70 (m, 3H) , 6,98 (d, IH, J= 8,2 Hz), 1,71 (s, 6H), analyt. výpočet pro Ci₇Hi₄N₂O₂· 0,1H₂O: C, 72,89, H, 5,11, N, 10,00. Změřeno: C, 72,75, H, 5,05, N, 9,65.

Příklad 13

4,4-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 6-jod-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu a 3-nitrofenylboronové kyseliny podle postupu A. Žlutavá pevná látka: tt 244-245 °C, ^lí-NMR (DMSO-d₆) δ 10,38 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 8,47 (s, 1H) , 8,14-8,20 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 3H) , 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,68 (s, 6H), MS (El) m/z 297 ([M-H]-, (100 %). Analyt. výpočet pro C16H14N2O4: C, 64,42, H, 4,73, N, 9,39. Změřeno: C, 63,93, H, 4,91, N, 8,71.

Příklad 14

6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrom-5-fluorbenzenu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 182-183 °C, ¹H-NMR (DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,78 (s, 1H), 7,587,65 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3,1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H), ¹⁹F-NMR (DMSO-d6) δ -112,46 (m, 1F) , MS (Cl) m/z 352 ([M+H]+, (78 %), 350 ([M+H]+, (75 %). Analyt.

výpočet pro Ci6Hi₃BrFNO₂: C, 54,88, H, 3,74, N, 4,00. Změřeno: C, 54,83, H, 3,82, N, 3,95.

• · • · • 9

Příklad 15

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Směs 1 g (2,8 mmol) 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2-on, 0,2 g (1,7 mmol) kyanidu zinečnatého a 0,2 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) palladia ( 0 ) ve 20 ml suchého DMF byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté byla zahřívána v 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 6,5 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a nalít do 100 ml chladného saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Objevil se bílý precipitát a byl sebrán na filtr. Bílá pevná látka byla promyta destilovanou vodou (3x20 ml) a rozpuštěna ve směsi 10 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu. Roztok byl nanesen na lože ze silikagelu a eluován směsí ethylacetátu a hexanu (1:1). Po evaporaci bylo získáno 0,7 g (84 %) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo [d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 253-254 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s,

1H, D₂0 zaměnitelný), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,68 (s, 6H) , ¹⁹F-NMR (DMSO-dg) δ -112,25 (m, 1F) , MS (El) m/z 296 (M+, (65 %) , analyt. výpočet pro C17H13FN2O2: C, 68,91, H, 4,42, N, 9,45. Změřeno: C, 68,85, H, 4,58, N, 9,14.

Příklad 16

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)nikotinonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3-brom-5-kyanopyridinu podle • · • 4 • 4 · · • 4 postupu B. Špinavě bílá pevná látka: tt 290-291 °C, ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,41 (s, IH, D₂O zaměnitelný), 9,21 (d, IH, J =

2,2 Hz), 8,97 (d, IH, J = 1,7 Hz), 8,68 (t, IH, J = 2,1 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,01 (d, IH, J = 8,2 Hz), 1,70 (s, 6H), MS (ESI) m/z 278 (M-H, (96 %). Analyt. výpočet pro CieH₁₃N₃O₂ · 0,2 H₂O: C, 67,94, H, 4,77, N, 14,85. Změřeno: C, 68,04, H, 4,70, N, 14,58.

Příklad 17

4-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-thiofenkarbonitrilu podle postupu B. Žlutavá pevná látka: tt 230-231 °C (rozklad), ¹H-NMR (CDCls) δ 8,32 (s, IH, D₂O zaměnitelný), 7,83 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,61 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,43 (dd, IH, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,29 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, IH, J = 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H), MS (El) m/z 283 (M-H, (100 %). Analyt. výpočet pro Ci₅Hi₂N₂O₂S · 0,2 H₂O: C, 62,57, H, 4,34, N, 9,73. Změřeno: C, 62, 48, H, 4,31, N, 9,64.

Příklad 18

5-brom-2-thiofenkarbonitril

Směs 96,0 g (500 mmol) 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu, 111,9 g (500 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu, 500 ml pyridinu a 500 ml ethanolu byla zahřívána po dobu dvou hodin v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu za vzniku oleje. Hrubý produkt byl dvakrát triturován ledovou • 4

4 • 4 vodou a získaná pevná látka byla sebrána na filtr. Směs dávky 44,31 g (215 mmol) výše uvedené pevné látky, 4,2 g (21 mmol) monohydrátu acetátu měďnatého v 1,4 1 acetonitrilu byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt 5% vodnou sírovou kyselinou (2X30 ml), vodou (2X30 ml), solankou (20 ml) a usušen (MgSO₄) . Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství chloroformu (1 1) a ponechán

Získané krystaly byly sebrány na filtr a koncentrován a purifikován prostřednictvím (silikagel, chloroform) za vzniku 31,5 g krystalizovat. filtrát byl chromatografie (spojených) (58 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílé pevné látky. IR (film) cm’¹ 2200. ¹H-NMR (CDC1₃) δ 7,39-7,38 (d, 1H, J = 4. 1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz), MS (El) m/z 187 (M+, (98 %) 189 (M+, (100 %).

Příklad 19

5-brom-4-methyl-2-thiofenkarboxaldehyd

K roztoku 28 g (0,383 mol) diethylaminu ve 400 ml bezvodého THF byl přidán roztok 153 ml (0,383 mol) 2,5M n-BuLi v hexanu. Roztok byl poté míchán po dobu 30 minut v -4 0 °C v dusíkové atmosféře, ochlazen na -78 °C a po kapkách podroben působení roztoku 45 g (0,254 mol) 2-brom-3-methylthiofenu ve 450 ml bezvodého THF. Reakční roztok byl míchán v -78 °C po dobu 30 minut a podroben působení 100 ml bezvodého DMF. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 1 1 IN vodného roztoku hydrochloridu. Produkt byl extrahován ethylacetátem (3x450 ml). Extrakty byly promyty vodou, solankou a usušeny (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl získán 46 g (88,3 %) sloučeniny z názvu jako bílé ·· ·· Φ· ♦· ·· • · · φ · · · · φ • · · · · · · φ · · · · · » · · ··· · · φ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···· pevné látky. Vzorek produktu byl krystalizován z hexanu: tt 63-65 °C, IR (KBr) 1654 cm^-1. ^-NMR (CDC1₃) δ 9,75 (S, ÍH) ,

7,45 (S, ÍH), 2,26 (S, 3H), MS (El) m/z 204/206 (M+). Analyt. výpočet pro C₆H₅BrOS: C, 35,14, H, 2,46. Změřeno: C, 35,00, H,

2,44.

Příklad 20

5-brom-4-methy1-2-thiofenkarbonitrii

Připraven z 5-brom-4-methyl-2-thiofenkarboxaldehydu s použitím postupu z příkladu 18. Bílá pevná látka: tt 4042 °C, IR (KBr) 2200 cm'¹, ¹H-NMR (CDC1₃) δ 7,29 (S, ÍH) , 2,21 (S, 3H) . MS (El) m/z 201/203 (M+, 98%/100 %), analyt. výpočet pro C₆H₄BrNS: C, 35, 66, H, 1,99, N, 6,93. Změřeno: C, 36, 00, H,

2,14, N, 6,76.

Příklad 21

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril

Připraven podle postupu B z 5-brom-2-thiofenkarbonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Špinavě bílá pevná látka: tt 264-266 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, ÍH), 7,97 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 6,96 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 1,65 (S, 6H) . MS (APCI) m/z 285 (M+H]+, 302 (M+NH₄)+. Analyt. výpočet pro C15H12N2O2S: C,

63,36, H, 4,25, N, 9,85. Změřeno: C, 63,01, H, 4,36, N, 9,39.

4···

4444 444 >4 444 · 4 4 *4 · 4 444· 44 444

Příklad 22

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-methylthiofen-2-karbonitril

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-OXO-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 5-brom-4-methyl-2-thiofenkarbonitrilu. Špinavě bílá pevná látka: tt 195-200 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,2 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) ,

7,41-7,44	(m, 2H) , 7,01	(d,	1H,	J = 8,8 Hz), 2,28 (S, 3H) ,
1,64 (S,	6H), MS (APCI)	m/z	299	(M+H]+. Analyt. výpočet pro
C16H14N2O2S,	C, 64,41, H,	4,75,	N,	8,89. Změřeno: C, 64,64, H,

4,62, N, 9,39.

Příklad 23

4-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-furankarbonitrilu podle postupu B. Špinavě bílá pevná látka: tt 255-256 °C.

XH-NMR (DMSO-dg)	δ 10,32	(s, 1H, D2O	zaměnitelný) ,	8,57 (s,	1H) ,
8,15	(s, 1H),	7,61 (s,	1H), 7,55	(dd, 1H, J =	8,3,1,5	Hz) ,
6, 92	(d, 1H, J	= 8,2 Hz)	, 1,65 (s,	6H), MS (ESI)	m/z 269	(M+H,
(72 %	) . Analyt.	výpočet	pro Ci5Hi2N2O3: C, 67,16,	H, 4,51	, N,
10,44	. Změřeno:	C, 67,14	, H, 4,59,	N, 10,07.

Příklad 24

4,4-diethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on • 4 ♦ · ·· S· 44 44 • 444 4*44 444

444 4 O · 44 • 44 · · 4 444 • 444 44 44 4444 44 444

Připraven z 4,4-diethyl-6-jod-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]-oxazin-2-onu a 3-nitrofenylboronové kyseliny podle postupu A. Špinavě bílá pevná látka: tt 193-194 °C. ^XH-NMR (CDCI3) δ 9,19 (s, 1H, D₂0 zaměnitelný), 8,38 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (m,

1H), 7. 83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J - 8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J = 7,4 Hz), 0,96 (t, 6H, J = 8,3 Hz), MS (El) m/z 325 ([M-H]-, (100 %). Analyt. výpočet pro C₁₈Hi₈N₂O₄ · 0,3 H₂O: C, 65,17, H, 5,65, N, 8,44. Změřeno: C, 65,31, H, 5,60, N, 8,10.

Příklad 25

6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 4,4-diethyl-6-jod-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu a 3-chlorfenylboronové kyseliny podle postupu A.

Bílá pevná látka: tt	150-151	°C. 1H-NMR (CDCI3) δ	8,52	(s,	1H,
D2O zaměnitelný), 7,50	(s, 1H)	, 7,31-7,44 (m, 4H),	7,16	(d,	1H,
J = 1,5 Hz) , 6. 89 (d,	, 1H, J	=8,2 Hz), 2,03 (m,	4H), 0	,94	(t,

6H, J = 7,4 Hz), MS (El) m/z 315 (M+, (53 %). Analyt. výpočet pro Ci₈Hi₈C1NO₂: C, 68,46, H, 5,75, N, 4,44. Změřeno: C, 68,16,

H, 5,81, N, 4,32.

Příklad 26

1-(2-amino-5-brom-fenyl)cyklohexanol

Připraven podle postupu z příkladu 1 z 2-amino-5-brombenzoové kyseliny a Grignardova činidla připraveného z

I, 5--dibrompentanu. Čirý olej: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,07 (d, 1H, ·· Φ· r* *« «· ·· • Φ·< φ««« » < · φ

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 999 9

J = 2,3 Hz), 7,03	(dd, 1H, J --	= 8,4, 2,4 Hz)	, 6,55 (d,	1H, J =
8,6 Hz) , 5,49 (s,	2H, D2O	zaměnitelný),	5,00 (s,	1H, D2O
zaměnitelný), 2,01	(d, 2H, J	= 1,8 Hz),	1,66-1,77	(m, 2H),
1,44-1,61 (m, 4H),	1,16-1,34	(m, 2H) . MS	(ESI) m/z	270/272
([M+H]+, 98%/100 %)

Příklad 27

6-bromspiro[4Η-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2-(1Η)on

Připraven z 1-(2-amino-5-brom-fenyl)cyklohexanolu a karbonyldiimidazolu podle postupu z příkladu 2. Špinavě bílá pevná látka: tt 208-210 °C. ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 5H) ,

1,25-1,35 (m, 1H), MS (APC1) m/z 296 ([M+H]+, (68 %)

Příklad 28

Spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronová kyselina

Připravena podle postupu z příkladu 4 z 6-bromspiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan-2-(1H)onu. Špinavě bílá pevná látka: tt 223-225 °C. ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,92 (s, 2H, D₂O zaměnitelný), 7,67 (S, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,96 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H) , 1,24-1,34 (m, 1H) , MS (ESI) m/z 262 (M+H]+.

Příklad 29

6-(3-chlorfenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2-(1H)on

Připraven podle postupu A z 6-bromspiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2(1H)onu a 3-chlorfenylboronové kyseliny. Špinavě bílá pevná látka: tt 165-168 °C. ^-NMR . (DMSO-d₆) δ 10,25 (S, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,50-7,67 (m, 3H) ,

7,42-7,49 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H, 6,93-6,95 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 1,91-1,98 (m, 4H), 1,64-1,76 (m, 3H), 1,60 (m, 2H) , 1,291,39 (m, 1H), MS (APCI) m/z 328 ([M+H]+, (80 %)

Příklad 30

6-bromspiro-[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklopentan]-2-(1H)on

Připraven podle postupu z příkladu 26 a 27 z 2-amino-5-brombenzoové kyseliny a Grignardova činidla připraveného z 1,4-dibrombutanu. Špinavě bílá pevná látka: tt 180-185 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,29 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J 8,0 Hz), 1,96-2, 09 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 4H) , MS (El) m/z 281 (M+, (98 %) . Analyt. výpočet pro Ci₂Hi₂BrNO₂: C 51,08, H, 4,29,

N, 4,96. Změřeno: C, 50,53, H, 4,21, N, 4,85

Příklad 31

6-(3-chlorfenyl)spiro-[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklopentan]-2-(1H)on

Připraven z 6-bromspiro-[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklo-pentan-2-(1H)onu a 3-chlorfenylboronové kyseliny podle

• · postupu A. Špinavě bílá pevná látka: tt 140-145 °C. ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,27 (s, 1H) , 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,09-2,15 (m, 4H) , 1,81-1,89 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 314 [M+H]+. Analyt. výpočet pro Ci₈H₁₆C1NO₂: C, 68,90, H,

5,14, N, 4,46. Změřeno: C, 60,94, H, 4,94, N, 3,78.

Příklad 32

6-(3-nitrofenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2-(1H)on

Připraven z 6-bromspiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan] -2- ( 1H) onu a 3-nitrofenylboronové kyseliny podle postupu A. Špinavě bílá pevná látka: tt 245-246 °C. ¹H-NMR (CDCI3) δ 8,39 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8,2, 1,4 Hz), 8,11 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (t,

1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,39 (d, 1H,

J = 1,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,25 (d, 2H, J = 12,7

Hz), 1, 60-1,99 (m, 7H) , 1,31-1,42 (m, 1H) , MS (El) m/z 337 ([M-H]-, (100 %) . Analyt. výpočet pro Ci9H₁₈N₂O₄ · 0, 35 H₂O: C,

66,21, H, 5,47, N, 8,13. Změřeno: C, 66,22, H, 5,43, N, 7,86.

Příklad 33

2-amino-5-brom-N-methoxy-N-methylbenzamid

Ke směsi 9,42 g (96 mmol) hydrochloridu N_zO-dimethylhydroxylaminu a 13,5 ml (96 mmol) triethylaminu, ve směsi ethanolu a vody 100 ml/10 ml byl přidán roztok 20 g (74 mmol) anhydridu kyseliny 5-bromisatové ve směsi ethanolu a vody 100 ml/10 ml při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu ·· ·· • · · · hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu 100 ml, promyt IN vodným roztokem hydroxidu sodného (2x 20 ml), 30 ml solanky a usušen nad MgSO₄. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/3:2) za vzniku 13 g (68 %) 2-amino-5-brom-N-methoxy-Nmethylbenzamidu jako špinavě bílé pevné látky: tt 80-81 °C, ¹H-NMR (CDCls) δ 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,69 (br, 2H) , 3,58 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), analyt. výpočet pro C₉HnBrN₂O₂: C, 41,72, H, 4,28,. N, 10,81. Změřeno: C, 41,99, H, 4,16, N, 10,82.

Příklad 34

4-amino-3'-chlorbifenyl-3-karbonitrii

Připraven z 2-amino-5-brombenzonitrilu a 3-chlorfenylboronové kyseliny podle postupu A. Špinavě bílá pevná látka: tt 118-119 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz),

7,65-7,72 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,31 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,29 (br, 2H) , analyt. výpočet pro Ci3H₉ClN₂: C, 68,28, H, 3,97, N, 12,25. Změřeno: C, 67,68, H, 4,06, N, 11,89.

Příklad 35

1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanon

Směs 7,78 g (30 mmol) 2-amino-5-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu, 5,63 g (36 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 1,73 g (1,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 7,63 g (72 mmol) uhličitanu sodného ve směsi DME a vody 150 ml/30 ml • · • ·

byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 30 ml solanky a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x40 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/1:1) za vzniku 5 g (57 %) 5-(3-chlorfenyl)-Nmethoxy-N-methylbenzamidu jako hnědého oleje. K 5 g (17,2 mmol) roztoku tohoto benzamidu v bezvodém THF bylo po kapkách přidáno 28,6 ml roztoku 1,4M methyllithia ve 40 ml etheru v -78 °C v dusíkové atmosféře. Po míchání po dobu 30 minut byla reakční směs podrobena působení 50 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného v -78 °C. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty (solankou) a usušeny (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/2:1) za' vzniku 2 g (47 %) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu jako žluté pevné látky: tt 89-90 °C, ¹H-NMR (CDCI3) δ 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,38 (br, 2H) , 2,65 (s, 3H) , MS (El) m/z 268 ([M+Na]+, (60 %), analyt. výpočet pro Ci₄Hi₂C1NO: C, 68,44, H,

4,92, N, 5,70. Změřeno: C, 68,40, H, 4,89, N, 5,61.

Příklad 36

4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on (Postup C) • ·

Κ roztoku 0,2 g (0,82 mmol) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu v 10 ml bezvodého THF byl přidán roztok 3 ml (3 mmol) l,0M allylmagnesiumbromidu v etheru, při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl pomalu zahříván na teplotu místnosti a míchán v dusíkové atmosféře po dobu 1 hodin. Bylo přidáno 10 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného, pak následovalo přidání 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku meziproduktu aminokarbinolu, který byl použit bez další purifikace.

K roztoku výše uvedeného aminokarbinolu v bezvodém THF bylo přidáno 0,38 g (2,3 mmol) CDI při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl zahříván v 55 °C po dobu 12 hodin, a poté byl ochlazen na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/2:1) za vzniku 4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky, 130 mg ze dvou kroků, (52 %) : tt 128-129 °C, ¹H-NMR (CDCI3) δ

8,68	(s,	1H, D2O zaměnitelný), 7,50 (s, 1H) , 7,44 (dd,	1H, J =
8,2,	1,9	Hz), 7,31-7,40 (m, 3H) , 7,25 (d, 1H, J =	1,6 Hz),
6,92	(d,	1H, J ~ 8,2 Hz), 5, 70-5,85 (m, 1H) , 5,17	(m, 2H),
2,76	(m,	2H), 1,79 (s, 3H), MS (ESI) m/z 314 ([M+H]+,	(40, %) ,

analyt. výpočet pro Ci8Hi₆ClNO₂: C, 68,90, H, 5,14, N, 4,46. Změřeno: C, 68,90, H, 5,18, N, 4,43.

Příklad 37

6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 1-(4-amino-3^ř-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu a propynylmagnesiumbromidu, a pak byl podroben působeni CDI

podle postupu	C.	Bílá pevná látka:	tt 184-185 °C	, 1H-NMR
(CDCI3) δ	8,18	(s,	1H, D2O zaměnitelný)	, 7,53 (t, 1H,	J = 1,7
Hz), 7,49	(s,	1H) ,	7,31-7,48 (m, 4H) ,	6,92 (d, 1H,	J = 8,1
Hz), 2,02	(s,	3H) ,	1,87 (s, 3H), MS	(ESI) m/z 304	([M-H]-,

(100 %) , analyt. výpočet pro Ci8Hi₄ClNO₂: C, 69,35, H, 4,53, N, 4,49. Změřeno: C, 69,19, H, 4,37, N, 4,41.

Přiklad 38

6-(3-chlorfenyl)-4-ethynyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo- [d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 0,2 g (0,82 mmol) 1- (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu a ethynylmagnesiumbromidu, a pak byl podroben působeni CDI podle postupu C. Špinavě bilá pevná látka: tt 185-186 °C, ¹H-NMR (CDC1₃) δ 8,18 (s, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,53 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H) , 7,31-7,48 (m, 4H) ,

6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,81 (s, 1H), 1,87 (s, 3H), MS (ESI) m/z 304 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci7H₁₂ClNO₂: C,

68,58, H, 4,06, N, 4,70. Změřeno: C, 68,24, H, 3,94, N, 4,65.

Přiklad 39

6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on

Připraven z 0,2 g (0,82 mmol) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu a fenylmagnesiumbromidu, a pak byl podroben působeni CDI podle postupu C. Bilá pevná látka: tt 179-180 °C, • ·

• ·· ·

1H-NMR (CDC13)	δ 8,	27 (s, 1H,	d2o	zaměnitelný),	7,51-7,57	(m,
2H), 7,28-7,45	(m,	9H), 6,92	(d,	1H, J = 8,4	Hz), 2,12	(s,
3H), MS (ESI)	m/z	348 ([M-H]	(	100 %) , analyt	. výpočet	pro
C21H16C1NO2: C,	72,10, H, 4,61,	N,	4,00. Změřeno:	C, 71,72,	H,
4,86, N, 3,91.

Příklad. 40

4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Směs 0,14 g (0,42 mmol) 1-(4-amino-3-chlorbifenyl-3-yl)-1-benzylethanolu (připraven s použitím 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu a benzylmagnesiumbromidu podle postupu C) a 0,04 g (0,14 mmol) trifosgenu v 10 ml suchého THF byla míchána v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Po ukončení reakce byl THF odstraněn a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií (silikagel, 35% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,045 g (30 %) 4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné látky: tt 187-188 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,1 (s, 1H) , 7,70 (t,

1H, J = 2,3 Hz),	7,6 (d,	1H, J	= 8	,0 Hz),	7,58	-7,53	(m,	2H) ,
7,46 (t, 1H, J =	8,0 Hz),	7,38	(d,	1H, J =	8,0	Hz) ,	7,22-	7,17
(m, 3H), 7,06-7,0	(m, 2H),	6,84	(d,	1H, J =	9,14	Hz) ,	3,24	(d,
1H, J = 14,3 Hz) ,	3,06 (d,	1H,	J =	14,3 Hz)	, i,	68 (s	, 3H)	, MS

(ESI) m/z 364 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro C₂2Hi8ClNO₂:

C, 72,63, H, 4,99, N, 3,85. Změřeno: C, 71,82, H,5,09, N,3,58.

Příklad 41

6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

K roztoku cyklopropylmagnesiumbromidu v bezvodém THF (připraven s použitím, cyklopropylbromidu a magnézia, 70 mmol) v 52 °C bylo přidáno 5,2 g (22,7 mmol) 4-amino-3' -ehlorbifenyl-3-karbonitrilu v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla míchána v 52 °C po dobu 1 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 100 ml IN vodného roztoku HCl. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x40 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl purifikován prostřednictvím kolony se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/20:1) za vzniku (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)cyklopropylmethanonu: ¹H-NMR (hydrochlorid, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, ÍH, J = 2,1 Hz), 7,76 (t, ÍH, J = 1,7 Hz), 7,68-7,63 (m, 2H) , 7,43 (t, lH, J = 7,9 Hz), 7,32 (m, ÍH), 6,88 (d, ÍH, J = 8,7 Hz), 4,50 (bs, 3H) , 3,07 (m, ÍH), 0,98 (m, 4H), (MS ((+)ESI) m/z 272/274 (M+).

K roztoku 0,67 g (2,5 mmol) (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl) cyklopropylmethanonu v 10 ml bezvodého THF v -78 °C byl přidán roztok 2,5 ml, (7,5 mmol) 3,0M methylmagnesiumbromidu v diethyletheru, v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla pomalu zahřívána na teplotu místnosti, míchána v dusíkové atmosféře po dobu 12 hodin a reakce byla zastavena 40 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 50 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a usušena (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován prostřednictvím chromatografie na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/7:1) za vzniku 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)-1-cyklopropylethanolu jako žlutého oleje: MS (El) m/z 287/289 (M+) .

Sloučenina z názvu byla připravena z 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)-1-cyklopropylethanolu a 1,1'-karbonylčiimidazolu podle postupu C. Špinavě bílá pevná látka: tt 158159 °C, ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,3 (s, ÍH) , 7,74 (t, ÍH, J = 1,71 • ·

Hz), 7,67-7,57 (m, 3H) , 7,47 (t, IH, J = 7,88 Hz), 7,39 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, IH, J = 8,12 Hz), 1,7 (s, 3H) , 1,45 (m, IH), 0,48 (m, 2H), 0,28 (m, 2H), MS (APCI) m/z 314 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro Ci8H₁₆ClNO₂: C, 68,9, H,

5,14, N,

4,46. Změřeno: C,

68,13, H, 5,01, N, 4,36.

Příklad 42

6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo~[d][ 1,3]oxazin-2-on

1-(4-amino-3' -chlorbifenyl-3-yl)-1-cyklopropyl-l-propynylmethanol byl připraven z (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)cyklopropylmethanonu a propynylmagnesiumbromidu podle příkladu 41.

Směs 0,02 g (0,064 mmol) 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)-1-cyklopropyl-l-propynylmethanolu a 0,016 g (0,096 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu v 10 ml suchého THF byla míchána v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Po ukončení reakce byl THF odstraněn a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií (silikagel, 40% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,014 g (56 %) 6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-prop-l-ynyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako světle žluté pevné látky: tt 178-179 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10, 6 (s, IH) ,

7,68	(m,	2H)	, 7,64 (bs, IH), 7,59	(d,	IH, J	=	7,72	Hz	), 7,49
(t,	IH,	J =	7,82 Hz), 7,42 (d, IH,	J =	7,95	Hz)	, 7,	02	(d, IH,
J =	8, 0	Hz) ,	, 1,86 (s, 3H), 1,66 1	(m, 1	H), 0,	, 82	(m,	IH	) , 0,66
(m,	3H),	MS	(ESI) m/z 336 ([M-H]-,	(100	%) ·

Příklad 43

6-(3-chlorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3] — -oxazin-2-on ··

11 i · · · • · to

(4-amino~3'-chlorbifenyl-3-yl)dicyklopropylmethanol (tt

90-92 °C, MS ((+)ESI) m/z 314 (M+H]+) byl připraven z (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)cyklopropylmethanonu a cyklopropylmagnesiumbromidu podle příkladu 41.

Sloučenina z názvu byla připravena podle příkladu 41 z (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)dicyklopropylmethanolu. a 1,1'-karbonyldiimidazolu. Žlutá pevná látka: tt 198-200 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, 1H) , 7,72 (bs, 1H), 7,67 (bs, 1H) , 7,62 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,04 Hz),

6,94 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,5 (m, 6H), 0,28 (m,

2H), MS (El) m/z 339 (M+, (40 %), analyt. výpočet pro

C₂oHi₈C1N0₂: C, 70, 69, H, 5,34 N, 4,12. Změřeno: C, 69, 38, H, 5,07, N, 4,02.

Příklad 44

6-(3-chlorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]— -oxazin-2-on

Podle postupu z příkladu 41, (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)propynylmethanon (tt 112-114 °C, MS ( ( + ) ESI) m/z 270/272 (M+H]+) byl podroben působení propynylmagnesiumbromidu za vzniku (4-amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)dipropynylmethanolu, který reagoval s 1,1'-karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny z názvu. Žlutá pevná látka: tt 151 °C (rozklad), ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,8 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,52, 1,94

Hz), 7,69 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,85 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,99 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 2,0 (s, 6H), MS (APCI) m/z 336 ([M+H]+, (20 %).

·· *« • · · · • ♦ · • · · ♦ * · • · · · · · • · ·· ·· • · · · « · * • · · • · · ·· ····

Příklad 45

6-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,4,4-trimethyl-l,4-dihydrobenzo~[d][1,3]oxazin-2-on

K roztoku 0,34 g (0,99 mmol) 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu v 10 ml· suchého DMF bylo přidáno v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 80 mg (2,0 mmol) hydridu sodného v jedné dávce. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, podrobena působení 1 ml (nadbytek) jodmethanu a míchána po dobu 2 hodin. Do reakční směsi bylo přidáno 30 ml chladného saturovaného roztoku chloridu amonného a získaný bílý precipitát byl sebrán na filtr, a promyt destilovanou vodou za vzniku 0,31 g sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky (87 %): tt 157158 °C, ¹H-NMR (DMSO-d6) 5 7,83 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,67 (m, 2H) , 7,53 (dt, 1H, J = 8,3,1,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,33 (s, 3H) , 1,67 (s, 6H) , ¹⁹F-NMR (DMSO-d6) δ -111,01 (m, IF), MS (APCI) m/z 364 ([M+H]+, (96 %), 366 ([M+H]+, (100 %) .

Příklad 46

1-(2-amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluorethanon

K roztoku 6,7 g (30 mmol) N-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-propanamidu ve 100 ml bezvodého THF v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C byl po kapkách přidáván roztok, 30 ml (70 mmol) 2,5M n-BuLi v hexanu. Po přidání byl roztok udržován za míchání při teplotě 0 °C po dobu 40 minut a podroben působení 9 ml (78 mmol) roztoku 1-(trifluoracetyl)imidazolu v 10 ml bezvodého THF. Reakční směs byla zahřívána na teplotu místnosti a udržována po dobu 18 hodin. Do reakčního roztoku »· ·β ·· ·· ·· ·· ·>·· «··· ···♦ « ·· · · * * ί »* ··» «·· ··· • ••Β »· ·« ··<· ·· ··»' bylo přidáno 50 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného, pak následoval přidání 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný zbytek byl suspendován v 50 ml 3N vodného roztoku hydrochloridu a přes noc zahříván k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a podroben působení chladného roztoku hydroxidu amonného, dokud.

Vodná směs byla extrahována organické vrstvy byly promyty Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/4:1) za vzniku 1 g (15 %) sloučeniny z názvu jako žluté pevné látky: tt 93-94 °C, ¹H-NMR (CDC1₃) δ

7,70 (m, IH), 7,33 (dd, IH, J = 9,0, 2,3 Hz), 6,70 (d, IH, J =

9,1 Hz), 6,45 (bs, 2H), MS (ESI) m/z 222 (M-H, (100 %) , 224 (M-H, (33 %) .

pH nebylo vyšší než 8. ethylacetátem (3x50 ml) a solankou a usušeny (MgSO₄)

Příklad 47

6-chlor-4-methyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven z 1-(2-amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluor-ethanonu přidáním methylmagnesiumbromidu, pak byl výsledný karbinol podroben působení 1,1'-karbonyldiimidazolu podle postupu z příkladu 2. Bílá pevná látka: tt 216-216 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,91 (bs, IH, D₂O zaměnitelný), 7,64 (d, IH, J =

1,6 Hz), 7,49 (dd, IH, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,95 (d, IH, J = 8,6 Hz), 1,91 (s, 3H), ¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) δ -82,0 (s, 1F) , MS (El) m/z 264 ([M-H]-, (100 %), 266 ([M-H]-, (33 %). Analyt. výpočet pro Ci₀H₇C1F₃NO₂: C, 45,22, H, 2,66, N, 5,27. Změřeno: C, 45,32, H, 2,77, N, 4,83.

• Φ »Φ

Φ # * 9 • 9 Φ

Φ * Φ

ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ • · »» ΦΦ • · « « • ·* • φ φ *

ΦΦΦ φφφφ ΦΦ ·♦ φ

» * φ φ • φ »* «φ

Φ

Φ •

ΦΦΦΦ

Příklad 48

6-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Směs 0,2 g (0,75 mmol) 6-chlor-4-methyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 0,13 g (0,9 mmol) 3-methoxyfenylboronové kyseliny, 0,23 g (1,1 mmol) fosfátu draselného a 52 mg (0,076 mmol) (difenylfosfin)ferocenyldichloridu nikelnatého v bezvodém dioxanu byla podrobena dusíkové atmosféře, aby byl odstraněn kyslík a zahřívána při 95 °C v dusíkové atmosféře po dobu 48 hodin. Byla přidána další dávka 0,13 g (0,9 mmol) 3-methoxyfenylboronové kyseliny a 52 mg (0,076 mmol) (difenylfosfin)ferocenyldichloridu nikelnatého, a reakční roztok byl zahříván v 95 °C v dusíkové atmosféře po dobu 48 hodin. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti. Bylo přidáno 30 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného a 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu/4:1) za vzniku 50 mg (20 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt 178-179 °C, ^XH-NMR (DMSO^-dg) δ 10,85 (bs, 1H, D₂O zaměnitelný), 7,73 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,2, 2,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,98 (S, 3H), ¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) δ -81,88 (s, 1F) , analyt. výpočet pro C17H14F3NO3: C, 60,54, H, 4,18, N, 4,15.

Změřeno: C, 60,58, H, 4,44, N, 4,19.

Příklad 49 • ·

7-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Směs 0,197 g (0,93 mmol) 7-chlor-4,4'-dimethylbenzoxazin-2-onu, 0,21 g (1,4 mmol) 3-methoxyfenylboronové kyseliny,

0, 095 g (0,14 mmol) Ni (dppf) Cl₂ a 0,59 g (2,79 mmol) fosfátu draselného v 10 ml dioxanu byla podrobena dusíkové atmosféře po dobu 15 minut v 50 °C, a poté byla zahřívána v 95 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly dvakrát promyty se 30 ml vodného chloridu amonného, jednou 30 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Zbytek byl purifikován plamennou chromatografií (silikagel, 40% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,090 g (35 %) 7-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako čirého oleje. Olej byl triturován etherem 25 ml za vzniku bílé pevné látky: tt 167-168 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, 1H) ,

7, 42-7,28 (m, 3H) , 7,14 (d, 1H, J *= 8,11 Hz), 7,11 (bs, 2H) , 6,96 (dd, 1H, J = 8,11 Hz), 3,56 (s, 3H), 1,52 (s, 6H) , MS (El) m/z 283 ([M+H]+, (90 %), analyt. výpočet pro C17H17NO3: C,

72,07, H, 6,05, N, 4,94. Změřeno: C, 71,59, H, 6,08, N, 4,79.

Příklad 50

6-(3-acetylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

0,25 g (0,9 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu bylo rozpuštěno v 10 ml THF a ochlazeno na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,8 ml (5,4 mmol) 3,0M methylmagnesiumbromidu v etheru, a reakční • · • · • · • · · · • « · směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po ukončení byla reakce zastavena IN vodným roztokem HC1, a pak ochlazena na teplotu místnosti. Směs byla extrahována 100 ml ethylacetátu, usušena nad MgSCU a koncentrována. Purifikace získaného zbytku chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát/ hexan) poskytla 0,031 g (12 %) 6-(3-acetylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 178-179 °C, ^XH-NMR (CDC1₃) δ 8,15 (t, 1H, J = 1,71 Hz), 8,04 (s, 1H) , 7,95 (dt, 1H, J =

8,85, 1,13 Hz), 7,76 (dt, 1H, J = 7,90, 1,43 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,28, 2,11 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,81 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,69 (s, 3H), 1,81 (s, 6H), MS (El) m/z 295 ([M+H]+, (40 %)

Příklad 51

6-(3-benzoylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]-oxazin-2-on

Připraven z 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu a fenylmagnesiumbromidu podle postupu z příkladu 50. Bílá pevná látka: tt 156-157 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,33 (s, 1H) , 8,0-7,96 (m, 2H) , 7,80 (m, 2H), 7,73-7,56 (m, 7H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 1,67 (s, 6H) , MS (El) m/z 357 ([M+H]+, (40 %), analyt. výpočet pro

C23H19NO3: C, 77,29, H, 5,36, N, 3,92 Změřeno: C, 75,7, H, 5,28, N, 3,86

Příklad 52

4,4-dimethyl-6-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on • · • ·· · · · · · • β ··· · · ·· · · • ·· · · · · · · ···· · · ·· ···· ·· ···

Směs 0,77 g (2,8 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu, 0,68 g (5,6 mmol) trimethylsilylazidu a 0,071 g (0,28 mmol) dibutylcínoxidu ve 20 ml dioxanu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Po ukončení reakce byl dioxan odstraněn, organické vrstvy nabrány do 100 ml ethylacetátu a promyty 100 ml NaHCO₃. Vodná vrstva byla acidifikována vodnou IN HC1 a extrahována 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla usušena nad MgSO₄ a koncentrována. Krystalizace z 20 ml etheru poskytla 0,23 g (26 %) (4,4-dimethyl-6-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-1,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu jako světle žluté pevné látky: tt 238-240 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, ÍH) , 8,3 (bs, ÍH), 8,02 (d, ÍH, J = 7,66 Hz), 7,9 (d, ÍH, J = 7,91 Hz), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,03 (d, ÍH, J = 8,75 Hz), 1,70 (s, 6H), MS (ESI) m/z 320 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci7Hi₅N5O₂:

C, 63, 54, H, 4,71, N, 21,79. Změřeno: C, 62,16, H, 4,67, N, 21,31.

Příklad 53

4- (4,.4-dicyklopropyl-2-oxo-l, 4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril

4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronová kyselina byla připravena z 2-amino-5-brombenzoové

kyseliny podle příkladů 1,	2 a 4.	Bílá	pevná látka: tt	240-
242 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ	10,13 (s	, ÍH)	, 8,01 (s, 2H),	7,85
(s, ÍH) , 7,64 (d, ÍH, J =	7,9 Hz),	6,77	(d, ÍH, J = 7,9	Hz) ,
1,38 (m, 2H), 0,52 (m, 2H),	0,39 (m,	4H),	0,22 (m, 2H).

Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu B z 4,4-dicyklopropyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-thiofenkarbonitrilu. Bílá pevná • · • · • · látka: tt 244-245 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,25 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H, J = 0,87 Hz), 8,33 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J =* 1,44 Hz),

7,67 (dd, 1H, J = 8,28, 1,54 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,28 Hz),

1,53 (m, 2H), 0,59-0,41 (m, 6H), 0,31-0,24 (m, 2H) , MS (ESI) m/z 335 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci₉H₁₆N₂O₂S: C,

67,84, H, 4,79, N, 8,33. Změřeno: C, 64,92, H, 4,66, N, 7,71.

Příklad 54

6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z 4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrom-5-fluorbenzenu. Bílá pevná látka: tt 228-229 °C, ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,3 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,32, 1,74 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 10,36 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 1,63-1,54 (m, 2H), 0,580,41 (m, 6H), 0,30-0,28 (m, 2H), MS (APCI) m/z 402/404 ([M-H], (100 %), analyt. výpočet pro C₂₀HnBrFNO₂: C, 58,48, H, 4,17,

N, 3,41. Změřeno: C, 58,77, H, 4,23, N, 3,32.

Příklad 55

3-(4,4-dicyklopropyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Směs 0,4 g (1,0 mmol) 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 0,71 g (0,61 mmol) Zn(CN)₂ a 0,07 g (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosf in) palladia (0) ve 20 ml DMF byla podrobena dusíkové atmosféře po dobu 15 minut v 50 °C, a poté byla zahřívána v 85 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla • · ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · * • 4 · · · · · • · · · · 4 ·· ···· · · · ·· · reakční směs nalita do 100 ml NH₄C1 a extrahován ethylacetátem (3x50 ml) . Organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO₄ a koncentrovány. Získaný čirý olej byl triturován 30 ml etheru za vzniku bílé pevné látky. Rekrystalízace pevné látky z ethylacetátu poskytla 0,016 g (4,6 %) 3-(4,4-dicyklopropyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu: tt 250-252 °C, ^XH-NMR (DMSO-d_e) δ 10,3 (s, 1H) ,

8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 10,54 Hz), 7,81-7,79 (m, 2H) ,

7,73 (dd, 1H, J = 8,3,1,59 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 1,59 (m, 2H), 0,58-0,42 (m, 6H) , 0,30-0,28 (m, 2H) , MS (ESI) m/z 347 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro C₂iHi₇FN₂O₂: C,

72,4, H, 4,92, N, 8,04 Změřeno: C, 72,4, H, 4,74, N, 7,61

Příklad 56

6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3,5-dibromtoluenu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 231-233 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,67 (s, 6H), MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci7Hi6BrNO₂: C, 58,98, H, 4,66, N, 4,05. Změřeno: C,

58, 82, H, 4,62, N, 3,94.

Příklad 57

6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on « · • ·

Připraven z (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrom-5-trifluormethoxybenzenu podle postupu 216 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 1H), 7,68-7,62 (m, 3H) , 6,97

6H), MS (ESI) m/z 414 ([M-H]

CnHnBrFsNOs: C, 49, 06, H, 3,15 3,05, N, 3,30.

Příklad 58

B.	Bílá	pevná látka: tt 214-
(š,	1H),	7,99 (s, 1H), 7,73 (S,
(d,	1H,	J = 8,0 Hz), 1,68 (s,
r	(100 %	), analyt. výpočet pro

N, 3,37. Změřeno: C, 49,16, H,

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methylbenzonitril

Připraven z 6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihýdrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu podle postupu z příkladu 55. Bílá pevná látka: tt 256-258 °C, ^-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s,

1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,67-7,62 (m, 3H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 2,42 (s, 3H) , 1,68 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 293 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro Ci_SHi₆N₂O₂: C, 73, 96,

H, 5,52, N, 9,58. Změřeno: C, 73,26, H, 5,46, N, 9,24.

Příklad 59

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-trifluormethoxybenzonitril

Připraven z 6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on podle postupu z příkladu 55. Bílá pevná látka: tt 227-228 °C, ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,4 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 1,7 (s, • ·

6H) , MS (APCI) m/z 363 ([M+H]+, (80 %), analyt. výpočet pro

C18H13F3N2O3: C, 59, 67, H, 3,62, N, 7,73. Změřeno: C, 59,63, H, 3,55, N, 7,58.

Příklad 60

6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-OXO-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3,5-

-difluorbenzenu.	Bílá	pevná látka:	tt 218-219 °C, ^-H-NMR
(DMSO-d6) δ 10,4	(s,	1H)	, 7,67-7,65 (m,	2H) , 7,49 (d, 2H, J =
7,73 Hz), 7,19	(t,	1H,	J = 9,29 Hz),	6,96 (d, 1H, J = 8,88

Hz), 1,7 (s, 6H), MS (APCI) m/z 290 ([M+H]+, (100 %), analyt.

výpočet pro C16H13F2NO2: C, 66, 43, H, 4,53, N, 4,84. Změřeno: C, 66,01, H, 4,46, N, 4,67.

Příklad 61

6-3,5-dichlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3] — -oxazin-2-on

Připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu a 3,5-dichlorfenylboronové kyseliny podle postupu A. Bílá pevná látka: tt 245-246 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₅) δ 10,4 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56 (bs, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 321 ([M+H]+, (40 %), analyt. výpočet pro Ci₆H₁₃Cl₂NO₂: C, 59, 32, H,

4,11, N, 4,32. Změřeno: C, 59,13, H, 4,29, N, 4,17.

• ♦

Příklad 62

6-3, 5-bis-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu a bis-trifluormethylfenylboronové kyseliny podle

postupu A.	Bílá pevná látka: tt	258-260 °C, 1H-NMR	(DMSO-de)
δ 10,4 (s,	1H), 8,35 (s, 2H), 8,05	(s, 1H), 7,79-7,76	(m, 2H),
7,01 (d,	1H, J = 8,01 Hz), 1,7	(s, 6H), MS (ESI)	m/z 390
([M+H]+, (	20 %), analyt. výpočet	pro Cx8Hi3F6NO2: C,	55,54, H,
3,37, N, 3	,6. Změřeno: C, 55,5, H,	3,54, N, 3,47.

Příklad 63

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitril

Směs 4,2 g (19,0 mmol) (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, 5,1 g (19,0 mmol) 3-kyano-5-methoxyfenyltriflátu, 1,1 g (0,95 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladia (0), 4,0 g (38,0 mmol) uhličitanu sodného a 5 g (57 mmol) bromidu lithného v 50 ml DME a 25 ml vody byla podrobena dusíkové atmosféře po dobu 15 minut v 50 °C, a poté byla zahřívána v 85 °C po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly promyty dvakrát 100 ml vodného chloridu amonného a jednou 100 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým a koncentrovány. Purifikace chromatografií (silikagel, 40% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,69 g (53 %) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 254-255 °C, ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H), • * • 4 ·* 44 44 44 44

44 ♦ · * ♦ · · ♦ · ♦

44« ·· 444 ·

7,84	(S,	1H) ,	7,67-7,61	(m, 2H), 7,55	(bs, 1H), 7	,4	(bs, 1H),
6, 99	(d,	1H,	J = 7,94	Hz) , 3,88 (s,	3H), 1,67	(s,	6H,), MS
(El)	m/z	308	([M+H]+, (	30 %), analyt.	výpočet pro	Cis	H16N2O3: C,

68,13, Η, 5,40, Ν, 8,83. Změřeno: C, 68,03, Η, 5,22, Ν, 8,46,

Příklad 64

6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazín-2-onu a l-brom-3-fluorbenzenu podle postupu A. Světle žlutá pevná látka: tt 181-182 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s,

1H), 7,62-7,44 (m, 5H) , 7,16 (t, 1H, J = 2,22 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,83), 1,67 (s, 6H), MS (El) m/z 271 ([M+H]+, (40 %), analyt. výpočet pro Ci6Hi₄FNO₂: C, 69,91, H, 5,3, N, 5,1. Změřeno: C, 70,0, H, 5,32, N, 4,92.

Příklad 65

6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu a l-brom-3-chlor-4-fluorbenzenu podle postupu A. Bílá pevná látka: tt 211-212 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s,

1H), 7,92 (dd, 1H, J = 7,13, 2,19 Hz), 7,71-7,66 (m, 1H) , 7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 8,95 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 1,67 (s, 6H), MS (El) m/z 305 ([M+H]+, (20 %), analyt. výpočet pro Ci6Hi₃ClFNO₂: C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58. Změřeno: C, 62,52, H, 4,45, N, 4,42.

• ft • « • ftft · ♦ · · · · ft·· ··· ··· ···· ·· ft· ···· ·· ft···

Příklad 66

3-(l-diethoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Směs 0,25 g (0,84 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu 50 ml a triethylorthoformiátu byla zahřívána v 160 °C po dobu.

hodin. Nadbytek triethylorthoformiátu byl odstraněn ve vakuu a purifikace chromatografií (silikagel, 20% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,116 g (33 %) 3-(l-diethoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 123-124 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,97 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 7,66 (bs, 1H), 7,53-7,44 (m, 2Η), 7,35-7,32 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 3,73-3,61 (m, 2H) , 1,77 (s, 6H) , 1,27 (t, 6H, J = 7,05 Hz), MS (ESI) m/z 295 ([M-H]-, 100%, iont s menší molekulovou hmotností souhlasný se ztrátou diethylacetalu) , analyt. výpočet pro C22H23FN2O4: C, 66,32, H, 5,82, N, 7,03. Změřeno: C, 65,89, H, 5,92, N, 6,66.

Příklad 67

3-fluor-5-(l-methoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril

Roztok 0,150 g (0,51 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu v ml DMF byl při teplotě místnosti podroben působení 0,061 g (1,53 mmol) hydridu sodného. Směs byla míchána po dobu 30 minut a podrobena působení 0,062 g (7,7 mmol) chlormethylmethyletheru. Po ukončení byla reakce zastavena 25 ml vody a extrahována ethylacetátem, (3x30 ml), usušena • 4 * ·

nad MgSO₄ a koncentrována. Zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, 25% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,11 g (65 %) 3-fluor-5-(l-methoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[dJ[1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 169-171 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,17 (bs, 1H), 8,03 (dt, 1H, J= 10,4, 2,13 Hz), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (s, 6H), MS (APCI) m/z 341 ([M+H]+, (50 %), analyt. výpočet pro C19H17FN2O3: C, 65,32, H, 5,19, N, 8,02. Změřeno: C, 64,92, H, 4,96, N, 7,73.

Příklad 68

Diethylether 6-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-4H-benzo-[d][1,3]oxazin-2-ylesteru kyseliny fosforečné

K roztoku 0,25 g (0,84 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu v 5 ml DMF bylo přidáno 0,101 g (2,53 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Po míchání po dobu 30 minut byla reakční směs podrobena působení 0,22 ml (1,52 mmol) diethylchlorfosfátu. Po ukončení byla reakce zastavena 25 ml vody a produkt byl extrahován ethylacetátem (2x50 ml), usušen nad MgSO₄ a koncentrován. Zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, 25% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,064 g (18 %) diethyletheru 6-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-4H-benzo[d] [1,3] oxazin-2-ylesteru kyseliny fosforečné jako bílé pevné látky: tt 196-198 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 8,19 (bs, 1H) , 8,05 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,9-7,8 (m, 3H) , 7,51 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 4,33-(4,41 (m, 4H), 1,76 (s, 6H) , 1,27 (t, 6H, J = 7,05 Hz), MS (APCI) m/z 433 ([M+H]+, (80 %), analyt. výpočet pro C21H22FN2O5P: C, 58,33, H, 5,13, N, 6,48. Změřeno: C, 58,1, H, 5,11, N, 6,25.

• ••*44 444 · 4

444 444 4 4 ·

4444 44 44 4444 4» 4444

Příklad 69

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 5-brom-2-fluorbenzonitrilu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 229-230 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, IH) , 8,15 (dd, IH, J = 7,39, 2,12 Hz),

7,95-7,89 (m, IH) , 7,59-7, 48 (m, 3H) , 6,99 (d, IH, J = 8,1

Hz), 1,7 (s, 6H), MS (APCI) m/z 297 ([M+H]+, (100 %), analyt.

výpočet pro Ci₇Hi₃FN₂O₂: C, 68,91, H, 4,42, N, 9,45. Změřeno: C, 68,74, H, 4,83, N, 9,10.

Příklad 70

8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on

N-(terc-butoxykarbonylamino)-3-fluorbenzoová kyselina (Takagishi et al., Synlett, 4, 360-2, 1992, tt 159-161 °C) byla zbavena chránící skupiny při použití trifluoroctové kyseliny za vzniku o-aminobenzoové kyseliny, která byla podrobena působení methylmagnesiumbromidu za vzniku o-aminodimethylkarbinolu. 2,23 g (13,2 mmol) o-aminodimethylkarbinolu bylo podrobeno působení 2,8 g (17,2 mmol) 1,1'-karbonyldiimidizolu ve 20 ml THF v 50 °C po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 10% vodným roztokem HC1 (2x25 ml), usušena nad MgSO₄ a koncentrována. Zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, 10% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 1,3 g (50 %) 8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu ·· jako bílé pevné látky: tt 127-128 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 2H) , 1,6 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 196 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro C10H10FNO2:

C, 61,53, H, 5,16, N, 7,18. Změřeno: C, 61,27, H, 5,37, N, 7,02.

Příklad 71

6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on

K roztoku 0,15 g (0,77 mmol) 8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu v 5 ml octové kyseliny byl po kapkách přidáván roztok 0,37 g (2,31 mmol) bromu v 5 ml octové kyseliny v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 10 minut byla směs koncentrována a získaný zbytek byl purifikován na koloně se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/4:1) za vzniku 0,176 g (84 %) 6-brom-8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné látky, která byla použit v dalším kroku bez další purifikace.

Směs 0,176 g (0,64 mmol) 6-brom-8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 0,15 g (0,84 mmol) 4-fluor-3-chlorfenylboronové kyseliny, 0,04 g (0,032 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladia (0) a 0,20 g (1,92 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml DME a 5 ml vody byla podrobena dusíkové atmosféře po dobu 15 minut v 50 °C, a poté byla zahřívána v 85 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta dvakrát 100 ml vodného chloridu amonného a jednou 100 ml solanky, usušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována. Zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, 25% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,13 g ·· 99 99

9 9-999 9 9 · 9 9 9 9 • ···

9 9 9 9 9 9

99 9999 99 ···· (66 %) 6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 246-248 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,5 (s, 1H) , 8,00 (dd, 1H, J = 7,09, 2,32 Hz), 7,78-7,73 (m, 1H) , 7,62 (dd, 1H, J = 11,86,

1,77 Hz), 7,7 (t, 2H, J = 9 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 324 ([M+H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci₆Hi₂F2NO₂ · 0,5 H₂O C,

57,76, H, 3,94, N, 4,21. Změřeno: C, 57,49, H, 3,69, N, 4,03.

Příklad 72

6-(3-brom-fenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrombenzenu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 174-175 °C, ¹H-NMR (DMS0-d₆) δ 10,35 (s, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67,51 (m, 3H), 7,4 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 1,64 (s, 6H), MS (El) m/z 331 ( [M+] , (60 %), 333 ( [M+] , (60 %), analyt. výpočet pro Ci₆Hi4BrNO₂: C, 57,85, H, 4,25, N, 4,22. Změřeno: C, 57,7, H, 4,36, N, 4,09.

Příklad 73

4,4-dimethyl-6-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3]oxazin-2-on

Směs 0,8 g (2,4 mmol) 6-(3-brom-fenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 1 g (10 mmol) trimethylsilylacetylenu, 0,17 g (0,24 mmol) tetrakis(trifenylfosf in ) palladia (0) a 0,05 g (0,28 mmol) jodidu měďného ve 20 ml triethylaminu byla zahřívána v dusíkové atmosféře v 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na

A A AA

A · * • ·

AA AA ·· • · · · · · • · A a

A A A A A A AAAA ·

A A ♦ AAA AAA

AAAA AA AA AAAA AA AAAA teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl nabrán do 50 ml ethylacetátu a promyt vodnou IN HC1 (3x20 ml) a 20 ml solanky. Organická vrstva byla oddělena a usušena (MgSOJ . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku 0,77 g (92 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt 240-242 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,3 (s, 1H) , 7,747,69 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H) , 6,96 (d,

1H, J = 7,98 Hz), 1,67 (s, 6H) , 0,25 (s, 9H) , MS (El) m/z 349 ([M+], (50 %), analyt. výpočet pro C₂iH₂3NO₂Si 0,2 EtOAc: C,

71,32, H, 6,75, N, 3,82. Změřeno: C, 71,08, H, 6,64, N, 3,82.

Příklad 74

6-(3-ethynylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Směs 0,7 g (2 mmol) (4,4-dimethyl-6-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 2 g (nadbytek) uhličitanu draselného v bezvodém methanolu byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po dobu 4 hodin. Směs byla podrobena působení 100 ml ledové vody a extrahována ethylacetátem (2x80 ml). Organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4 · Rozpouštědlo bylo odstraněno a bylo získáno 0,4 g (72 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt 171-172 °C, ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,3, (s, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H) , 7,6-7,57 (m,

2H), 7,49-7,43 (m, 2H) , 6,97 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 4,25 (s, 1H), 1,67 (s, 6H), MS (El) m/z 277 ( [M+] , (100 %), analyt. výpočet pro Ci8Hi₅NO₂· 0,2 EtOAc: C, 76, 56, H, 5,67, N, 4,75. Změřeno: C, 76,34, H, 5,4, N, 4,7.

«φ

Příklad 75

3-[3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)fenyl]propynnitril

K míchané směsi DMSO, acetonitrilu a vody, 9 ml/3 ml/0,5 ml, bylo při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, přidáno 0,193 g (2,2 mmol) kyanidu měďného, 11 mg (0,072 mmol) jodidu sodného a 0,2 g (0,72 mmol) 6-(3-ethynylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu. K výše uvedené směsi byl poté přidáván po kapkách chlortrimethylsilan. Po přidání byla směs zahřívána v 50 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs byla poté ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 50 ml chladného roztoku 0,5N vodné HCl. Získaný precipitát byl sebrán na filtr a promýt vodou. Pevná látka byla purifikována na koloně se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/2:1) za vzniku 10 mg (4,6 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt 212213 °C, ¹H-NMR (CHCl₃-d₆) δ 7,96 (s, ÍH) , 7,77 (s, ÍH) , 7,65 (d,

ÍH, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, ÍH, J = 7,69 Hz), 7,51 (d, 1H, J =

7,77 Hz), 7,45 (dd, ÍH, J = 8. 67, 2,21 Hz), 7,31 (d, ÍH, J =

1,55 Hz), 6,91 (d, ÍH, J - 8,19 Hz), 1,8 (s, 6H), MS (El) m/z

302 ([M+], (30 %).

Příklad 76

6-(3-fluor-5-nitro-fenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-onu

Připraven z (1,4-dihydro~4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-fluor-5-nitrobenzenu podle postupu B. Žlutá pevná látka: tt 260-261 °C, ¹H-NMR (DMSO-ds) δ 10,4 (s, ÍH) , 8,37 (bs, ÍH) , 8,14-8,05 (m, 2H) ,

4« 44 *· 4» ·· ** • •«4 4 4·« · · · 4

4« 44 444 ·

44444« « 444 4

444 44« «44

4444 44 4« «4·4 «· 4444

7,77-7,74 (m, 2Η), 7,01 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 315 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci6H₁₃FN₂O4:

C, 60, 76, H, 4,14, N, 8,86. Změřeno: C, 60, 34, H, 4,2, N, 8,61.

Příklad 77

6-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-chlor-5-fluorbenzenu

podle	postupu	B. Bílá	pevná	látka: tt	193-194	°c,	XH-NMR
(DMSO-	d6) δ 10,	4 (s, 1H),	7,67-7,	64 (m, 3H),	7,61-7,	57 i	(m, 1H),
7,41-7	,37 (m,	1H), 6,96	(d, 1H,	J = 8,72 Hz	), 1,7	(s,	6H) , MS

(APCI) m/z 306 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro C₁₆Hi₃C1FNO₂: C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58. Změřeno: C, 62, 98, H,

4,1, N, 4,6.

Příklad 78

3-chlor-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-yl)benzonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-chlorbenzonitrilu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 256-257 °C, ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H) , 8,15 (bs, 1H) , 7,98 (bs, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 311 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro Ci₇H₁₃C1N₂O2 : C, 65,29, H, 4,19, N, 8,96. Změřeno: C, 65,25, H, 3,92, N, 8,71.

Příklad 79 ftft ftft • · « ft • ftft ftft ft · • ftft • ftftft ftft ftft ft · · • · • · • ft • ••ft ·· ftft • · « • · ftft · »1 ft •ft ····

6-3,5-dinitrofenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven z (1, 4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3,5-dinitrobenzenu podle postupu B. Žlutá pevná látka: tt 297-298 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 8,88 (d, 2H, J = 1,98 Hz), 8,78 (bs, 1H), 7,787,82 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 343 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro C16H13N3O6:

C, 55, 98, H, 3,82, N, 12,24. Změřeno: C, 55,65, H, 3,7, N, 11,92.

Příklad 80

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)isoftalonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 5-bromisoftalonitrilu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 288-289 °C, ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H), 8,58 (s, 2H) , 8,40 (d, 1H, J = 0,77 Hz), 7,807,75 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 303 ( [M+] , (20 %), analyt. výpočet pro Ci8H₁₃N₃O₂· 1,65 H₂O:

C, 64,92, H, 4,93, N, 12,62. Změřeno: C, 64,74, H, 4,69, N, 12,32.

Příklad 81

4,4-dimethyl-6-(3-thiazol-2-ylfenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on « · k 4

Směs 0,25 g (0,75 mmol) 6-(3-brom-fenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 0,5 g (1,3 mmol) tri-n-butylthiazol-2-ylcínu v 5 ml DMF byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána v dusíkové atmosféře v 90 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 70 ml ledové vody. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a usušena (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován na koloně se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/1:1) za vzniku 60 mg, (23 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt 223-224 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4

(S,	1H),	9,13	(s,	1H), 8,45 (s	, 1H), 7,94 (bs, 1H),	7,67-7,61
(m,	4H) ,	7,53	(t,	1H, J = 7,68	Hz), 7,00 (d, 1H, J =	8,81 Hz),
1,7	(s,	6H) ,	MS	(APCI) m/z	337 ([M+H]+, (100 %)	, analyt.

výpočet pro Ci₉Hi₆N₂O₂S · 0,25 H₂0: C, 66, 94, H, 4,88, N, 8,22. Změřeno: C. 66,57, H, 4,65, N, 7,92.

Příklad 82

6-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 3-brom-5-fluoranisolu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 181-182 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H) , 7,13-7,06 (m, 2H), 6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H), MS (ESI) m/z 302 ( [M+HJ+, (100 %), analyt. výpočet pro Ci7Hi₆FNO₃ · 0,1 H₂O: C, 67,36, H, 5,39, N, 4,62. Změřeno: C, 67,11, H, 5,44, N, 4,48.

• · · · · ·

Příklad 83 β-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-benzofd] [1,3]oxazin-2-on

Připraven z (l,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-fluor-5-trifluormethyl-

benzenu podle postupu B.	Bílá	pevná	látka: tt	207-208	°C,
1H-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s,	IH) ,	7,94-7,9	(m, 2H),	7,73-7,7	(m,
2H), 7,63 (d, IH, J = 8,58	Hz) ,	6,99 (d,	IH, J = 8	,68 Hz),	1,7
(s, 6H), MS (El) m/z 339	( [M+]	, (60 %)	, analyt.	výpočet	pro
C17H13F4NO2: C, 60,18, H, 3	,86,	N, 4,13.	Změřeno:	C, 59,9,	H,

3,99, N, 4,06.

Příklad 84

6-(5-brom-pyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-onu

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 3,5-dibrompyridinu podle postupu B. Bilá pevná látka: tt 211-212 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, IH), 8,92 (d, IH, J = 1,9 Hz), 8,66 (d, IH, J = 2,09 Hz), 8,40 (t, IH, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, IH, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H), MS (APCI) m/z 333 ([M+H]+, (100 %), 335 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro Ci₅Hi₃BrN₂O₂: C, 54,07, H,

3,93, N, 8,41. Změřeno: C, 54,15, H, 3,89, N, 8,31.

Příklad 85

6-(5-brom-l~oxypyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Směs 0,34 g (1 mmol) 6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 5 ml 30% peroxidu vodíku v 5 ml octové kyseliny byla zahřívána v 60 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a neutralizována přidáním chladného saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného. Získaný bílý precipitát byl sebrán na filtr, promyt destilovanou vodou a usušen za vzniku 0,35 g (100 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt 157159 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10, 4 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 1,7 (s, 6H), MS (APCI) m/z 349 ([M+H]+, (100 %), 351 ([M+H]+, (100 %), analyt. výpočet pro Ci₅Hi₃BrN₂O3 · 2, 5 H₂O: C, 45,70, H, 4,60, N, 7,11. Změřeno: C, 45,34, H, 4,64, N, 7.

Příklad 86

Terc-butylester 6-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-l-karboxylové kyseliny

Směs 0,3 g (~1 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu, 0,33 g (1,5 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 50 mg DMAP v bezvodém acetonitrilu byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře po dobu 4 minut. Reakční směs byla promyta vodnou IN HCl, solankou, usušena (MgSO₄) · Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 0,25 g (63 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt 139-140 °C, ¹H-NMR (CDCl₃-d₆) δ 7,66-7,63 (m, 2H) ,

7,53-7,48 (m, 2H) , 7,38-7,35 (m, 2H) , 1,79 (s, 6H) , 1,62 (s,

9H), MS (APCI) m/z 289 ([M-H]-, (100 %), analyt. výpočet pro

C₂₂H₂iFN₂O₄: C, 66, 66, H, 5,34, N, 7,07. Změřeno: C, 66,7, H, 5,41, N, 7.

Příklad. 87 ···· · · · · 4 • · 9 · * · · · *

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril

Připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-2-fluorbenzonitrilu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 255-256 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H, J= 6,15, 2,41 Hz), 8,12-8,07 (m,

1H), 7,76-7,58 (m, 3H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,7 (s,

6H), MS (APCI) m/z 297 ([M+H]+, (100 %) , analyt. výpočet pro

C17H13FN2O2 · 0,1 H2O: C, 68,50, H, 4,46, N, 9,40. Změřeno: C, 68,27, H, 4,81, N, 9,1.

Příklad 88

4-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril

8-fluor-(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronová kyselina byla připravena z 6-brom-8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu s použitím postupu z příkladu 4.

Sloučenina z názvu byla připravena z 8-fluor-l,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-kyanothiofenu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 250-251 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,5 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H, J = 1,42 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 1,35 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 11,71, 1,54 Hz), 7,58 (bs, 1H) , 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 302 ( [M+] , (50 %), analyt. výpočet pro Ci₅HuFN₂O₂S · 0, 45 H₂0: C, 58, 04, H, 3,86, N, 9,02 Změřeno: C, 58,4, H, 3,89, N, 8,63.

*· • · • · · · ··

Příklad 89

3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril

Připraven z 8-fluor-l,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 5-brom-3-fluorbenzonitrilu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 256-257 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,5 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H) , 8,06 (dt, 1H, J = 10,48, 2,16 Hz), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 11,89, 1,81 Hz), 7,63 (s, 1H) , 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 314 ( [M+] , (60 %) .

Příklad 90

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitril

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-4-thiofenkarbonitrilu. Špinavě bílá pevná látka: tt 255-260 °C, ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,36 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,88-7,87 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,567,54 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,64 (s, 6H). MS(-ESI) m/z 283 (M-H)-.

Příklad 91

2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitril

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-ΟΧΟ-2Η-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3• · • ·

-thiofenkarbonitrilu. Špinavě bílá pevná látka: tt 200-202 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,49 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,1

Hz), 1,63 (s, 6H), MS (-ESI) m/z 283 (M-H)-.

Příklad 92

6-(1,2,4-thiadiazol-3-ylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on

Směs 21,25 g (82,3 mmol) 5-[3-bromfenyl]-[1,3,4]oxathiazol-2-onu, 32,5 ml, (329 mmol) ethylkyanoformiátu v 500 ml o-xylenu byla zahřívána na 150 °C po dobu 60 hodin. Pak bylo z reakční směsi odstraněno rozpouštědlo, produkt byl rekrystalizován z ethanolu za vzniku 17,5 g (68 %) ethylesteru 3-[3-brom-fenyl][1,2,4]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny jako bílých krystalů: tt 87-90 °C, ^ΧΗ-ΝΜΗ (CDC1₃) δ 8,53 (t, 1H, J = 1,76 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 5,4, 1,2 Hz),

7,62 (dq, 1H, J = 5,1, 1,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,55 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,48 (t, 3H, J = 7,1 Hz), MS (( + )APCI) [M+H] + @ m/z 313/315. Analyt. výpočet pro CnH9BrN₂O₂S: C, 42,19, H, 2,90, N, 8,94. Změřeno: C, 41,81, H, 3,08, N, 8,78.

Směs 16,8 g (53,5 mmol) ethylesteru 3-[3-brom-fenyl]-[1,2,4]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny, 2,4 g (58,8 mmol) hydroxidu sodného, 120 ml destilované vody a 20 ml ethanolu byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Bylo přidáno 5,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla opět zahřívána na 100 °C po dobu 3 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a extrahován diethyletherem (3x150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty destilovanou vodou (3x100 ml) a usušeny nad MgSO₄. Pak bylo odstraněno rozpouštědlo a bylo získáno 12,7 g (99 %) 3-[3-brom-fenyl] • ·

9 9 9·· «99

9··· 99 99 9999 99 9999

- [1,2,4]thiadiazolu jako bílých jehliček: tt 69-71 °C, ¹H-NMR (CDCls) δ 9,89 (s, ÍH), 8,52 (t, ÍH, J = 1,8 Hz), 8,28 (dt, ÍH,

J = 5,2, 1,3 Hz), 7,61 (dq, ÍH, J = 4,9, 1,1 Hz), 7,35 (t, ÍH, J = 7,9 Hz), MS ((+)APCI) [M+H]+ @ m/z 241/243. Analyt.

výpočet pro C8H5BrN₂S: C, 39,85, H, 2,09, N, 11,62. Změřeno: C, 39,82, H, 2,43, N, 11,33.

Podle postupu B byla (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronová kyselina kondenzována s 3-[3-brom-fenyl] [1,2,4]thiadiazolem za vzniku 0,5 g (35 %)

6-(1,2,4-thiadiazol-3-ylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo- [d] [1,3] -oxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné látky: tt 214216 °C, ¹H-NMR (DMSO-ds) δ 10,40 (s, ÍH) , 10,36 (s, ÍH) , 8,49 (s, ÍH), 8,23 (d, ÍH, J = 7,7 Hz), 7,83 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 7,66-7,61 (m, 3H) , 7,02 (t, ÍH, J = 4,4 Hz), 1,70 (s, 6H), MS ((+)APCI) [M+H] + @ m/z 338.

Příklad 93

6-(3-fluor-5-thiofen-3-ylfenyl)-4,4-dimethyl-l, 4-dihydrobenzo [d] [1,3]oxazin-2-on

Připraven z 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 3-thiofenboroňové kyseliny podle postupu B. Hnědavě oranžová pevná látka: tt 200-203 °C,

1H-NMR {CDC13) δ 8,62 (s,	ÍH) ,	7,53 (q, ÍH, J =	1,4 Hz), 7,50
(d, ÍH, J = 1,5 Hz) , 7,49	(d,	ÍH, J = 2,0 Hz),	7,45-7,40 (m,
ÍH) , 7,35 (d, ÍH, J = 1,8	Hz) ,	7,27-7,24 (m, 2	H), 7,15 (dt,
ÍH, J = 5,8, 2,0 Hz), 6,94	(d,	ÍH, J = 8,2 Hz),	1,80 (s, 6H),
MS ((-)APCI) [M-H]- @	m/z	352. Analyt.	výpočet pro
C2oHi6FN02S-0,50 H2O: C, 66	,28,	H, 4,73, N, 3,87	. Změřeno: C,
66,54, H, 5,03, N, 3,52.

« A • · » A A A A A AAA »·· AA AA AAAA AA AA«

Příklad 94

Terc-butylester 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo—[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrol-l-karboxylové kyseliny

6-brom-4,4-dimethyl-l,4a 96 mg, (0,08 mmol' ve 40 ml toluenu byl

Roztok 0,87 g (3,4 mmol -dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0' míchán v dusíkové atmosféře po dobu 25 min. K roztoku bylo postupně přidáno 1,4 g (7,0 mmol) l-t-butoxykarbonylpyrol-2-boronové kyseliny v 10 ml absolutního ethanolu a 0,94 g (7,0 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml vody. Směs byla zahřívána v 80 °C po dobu 16 hodin a ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita do 100 ml vodného saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem (3x100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty 100 ml vody a 50 ml solanky a usušeny nad sulfátem horečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií na koloně se silikagelem (30% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,7 g (62 %) sloučeniny z názv 176 °C. ¹H-NMR (CDC1₃) δ 1,40 (s,

jako	špinavě bílého	prášku:	tt
0 (s,	9 H), 1,73 (s,	6 H),	6,17
6,22	(dd, 1H, J = 3,	3, 3,3	Hz) ,
13 (d	, 1H, J = 1,8 Hz;	), 7,23	(dd,
(dd,	1H, J = 1,8, 3,	3 Hz) ,	7, 69
341	[M-H]-. Analyt.	výpočet	pro
, N,	8,18. Změřeno: C	, 65,46	, H,

1H, J = 1,

6,51, N, 7,74

Příklad 95

Terc-butylester 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)5-nitropyrol-l-karboxylové kyseliny

4

4 · 4 9 4

4449 49 4· ·*·· ·4

4 4 4

4 · (2,1 mmol)

0,15 ml (2,0 mmol) usušeny nad sulfátem koncentrován ve vakuu

K roztoku 0,7 g (2,0 mmol) terc-butylesteru 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrol-1-karboxylové kyseliny ve 25 ml acetonitrilu a 1 ml dichlormethanu při teplotě místnosti bylo přidáno 0,37 g nitrátu stříbrného. Po 5 minutách bylo přidáno acetylchloridu ve 3 ml acetonitrilu a roztok byl ponechán za míchání po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do 50 ml vody a extrahována 2x 50 ml ethyletheru. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou 30 ml a hořečnatým. Roztok byl filtrován, a zbytek byl purifikován plamennou chromatografií na koloně se silikagelem (30% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku žlutého oleje, který krystalizoval z 5% směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 350 mg, (45 %) sloučeniny z názvu jako jasně žlutého prášku: tt 125 °C. ¹H-NMR (CDCls) δ 1,47 (s, 9 H) , 1,75 (s, 6 H) , 6,26 (d, 1H, J = 4,2

Hz)> 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,4 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 8,17 (bs,

1H). MS ((+) APCI) m/z 388 [M+H]+. Analyt. výpočet pro

C19H21N3O6: C, 58,91, H, 5,46, N, 10,85. Změřeno: C, 58,4, H, 5,55, N, 10,18.

Příklad 96

4,4-dimethyl-6-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

0,7 g (1,8 mmol) terc-butylesteru 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-nitropyrol-l-karboxylové kyseliny bylo vloženo do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml utěsněné gumovou přepážkou a vybavené přívodem dusíku a jehlou umožňující odčerpávání plynu. Byl udržován • 4 ·· 4 4 *4 ·· 99 • * 4 4 4 9 · 4 9 9 9 9 ·· 44 4 4 4 · <44 444 444

4444 44 4« 4444 44 4444 prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 180 °C. Po 10 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Hnědý zbytek byl promyt ve větší baňce se směsí dichlormethanu a ethylacetátu a byl adsorbován na malé množství silikagelu. Purifikace plamennou chromatografií na koloně se silikagelem (60% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 200 mg (40 %) sloučeniny z názvu jako hnědého prášku: tt 265 °C (rozklad). ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 1,65 (s, 6 Η) , 6,81 (d,

1H, J = 4,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J =

4,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2, 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,37 (s, 1H), 13,17 (bs, 1H) . MS ((-) ESI) m/z 286 [M-H]-.

Analyt. výpočet pro Ci₄Hi₃N₃O₄: C, 58,53, H, 4,56, N, 14,63. Změřeno: C, 58,25, H, 5,10, N, 12,57.

Příklad 97

4,4-dimethyl-6-(lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

3,5 g (10 mmol) terc-butylesteru 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrol-l-karboxylové kyseliny bylo vloženo do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml utěsněné gumovou přepážkou a vybavené přívodem dusíku a jehlou umožňující odčerpávání plynu. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 180 °C. Po 10 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Hnědý zbytek byl promyt ve větší baňce se směsí dichlormethanu a ethylacetátu a byl adsorbován na malé množství silikagelu. Purifikace plamennou chromatografií na koloně se silikagelem (60% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 2 g (80 %) sloučeniny z názvu jako zelené pevné látky: tt 202 °C ·· ·· ·♦ ftft ·· ftft • ftftft ft··· ftftftft ft·· ·· · · ft ft • ftft ··· ··· ftftftft ·· ftft ···· ftft ftftftft (rozklad). H-NMR (CDC1₃) δ 1,75 (s, 6 Η) , 6,30 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,86 (m, 1H), 7,24 (d, 1H,

J = 2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2, 8,4 Hz), 8,44 (bs, 1H), 8,66 (s, 1H) . MS ( ( + ) APCI) m/z 243 [M+H]+. Analyt. výpočet pro C14H14N2O2: C, 69,41, H, 5,82, N, 11,56. Změřeno: C, 69,20, H,

5,96, N, 11,29.

Příklad 98

4,4-dimethyl-6-(1-methyl-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Ke směsi 1,5 g (6,2 mmol) (4,4-dimethyl-6-(lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu ve 20 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti bylo přidáno postupně 4,28 g (31 mmol) uhličitanu draselného a roztok 1,16 ml (19 mmol) methyljodidu v 5 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině byla reakční směs přivedena k varu. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 50 ml· vody a extrahována 2x 50 mí ethyletheru. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 30 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace plamennou chromatografií na koloně se silikagelem (40% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,5 g (31 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílého

prášku, tt 230 °C.	1H-NMR	(CDCI3) δ	1,71 (s,	6	H), 3,42 (s	, 3
H), 6,31 (dd, 1H,	J = 2,	9, 5,9 Hz;	1, 6,47	(m,	1H), 6,88	(m,
1H), 6,94 (d, 1H,	J = 8,6	Hz), 7,26	(d, 1H,	J =	= 2,2 Hz), 7	,41
(dd, 1H, J = 2,2,	8,6 Hz),	8,43 (bs,	1H). MS	( (	-) ESI) m/z	255

[M-H]-. Analyt. výpočet pro Ci5Hi₆N₂O₂: C, 70,29, H, 6,29, N

10,93. Změřeno: C, 68,59, H, 6,16, N, 10,49.

Příklad 99

ΦΦ φφ φφ φφ ·· φφ φφ·· φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφφ φ • φφφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ

4,4-dimethyl-6-(l-methyl-5-nitro-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

K roztoku 0,3 g (1,2 mmol) (4,4-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,21 g (1,26 mmol) nitrátu stříbrného. Roztok byl ochlazen na -78 °C a podroben působení roztoku 0,08 ml, (1,2 mmol) acetylchloridu v 1 ml acetonitrilu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po 1 hodině byla reakční směs nalita do 50 ml vody a extrahován 2x 50 ml ethyletheru. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou 30 ml, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace plamennou chromatografií na koloně se. silikagelem (40% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 5 mg (1 %) sloučeniny z názvu jako žluté pevné látky, tt 180-185 °C. ¹H-NMR (CDCI3) δ 1,75 (s, 6 H), 3,45 (s, 3 H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,9, 4,3 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5, 4,3 Hz), 7,36 (d,

1H, J = 2,1 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 9,67 (bs, 1H). MS ((+) APCI) m/z 302 [M+H]+.

Příklad 100

5-brom-4-ethylthiofen-2-karboxaldehyd

Připraven z 2-brom-3-ethylthiofenu podobným způsobem jako v příkladu 19. ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 9,82 (S, 1H) , 7,81 (S, 1H) ,

2,5 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,15 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

AAA AAA AAA

AAAA AA ·· AAAA AA AAAA

Příklad 101

5-brom-4-ethylthiofen-2-karbonitril

Připraven z 5-brom-4-ethylthiofen-2-karboxaldehydu s použitím podobného postupu, jako v příkladu 18. IR(KBr) 2221 cm¹, ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 7,87 (S, 1H) , 2,55 (q, 2H, J = 7,3 Hz),

1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz). MS (El) m/z 215/217 (M+).

Příklad 102

5-brom-4-n-propylthiofen-2-karboxaldehyd

Připraven z 2-brom-3-n-propylthiofenu podobným způsobem jako v příkladu 19. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,82 (S, 1H) , 2,6-2,5 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 4,7 Hz).

Příklad 103

5-brom-4-n-propylthiofenkarbonitril

Připraven z 5-brom-4-n-propylthiofen-2-karboxaldehydu s použitím podobného postupu, jako v příkladu 18. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 6 7,87 (S, 1H), 2,5 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 1,64-1,5 (m,

2H), 1,91 (t, 3H, J = 5,1 Hz). MS(EI) m/z 229-231 (M+).

Příklad 104

5-brom-4-n-butylthiofenkarboxaldehyd

Připraven z 2-brom-3-n~butylthiofenu podobným způsobem jako v příkladu 19. IR(KBr) 1660 cm“¹. ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 9,78 ·· 44 4« 44 44 44 • 4 4 4 ···« · 4 4 4

4« 4 4 444 ·

4·· 444 444

4444 44 44 *444 44 4444 (S, IH), 7,85 (S, IH) , 2,57-2,53 (m, 2H) , 1,57-1,53 (m, 2H) ,

1, 32-1,25 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H, J = 5,2 Hz). MS (El) m/z 246 (M+) .

Příklad 105

5-brom-4-n-butylthiofenkarbonitril

Připraven z 5-brom-4-n-butylthiofenkarboxaldehydu s použitím podobného postupu, jako v příkladu 18. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8 7,87 (S, IH) , 2,58-2,44 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,38-1,23 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 5,3 Hz). MS (El) m/z 243 (M+) .

Příklad 106

3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,l-cyklohexan]-6-yl)benzonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3-brombenzonitrilu. Žlutohnědý prášek: tt 245-247 °C. ¹H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (S, IH), 8,21 (S, IH) , 8,02 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, IH, J= 7,7 Hz), 7,68-7,61 (m, 3H) , 6,97 (d, IH, J = 8,2 Hz), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,75-1,64 (m, 5H), 1,40-1,32 (m, IH) . MS (El) m/z 318 [M+] . Analyt. výpočet pro

C₂₀Hi₈N₂O₂· 1/2 H₂O: C 73,38, H, 5,85, N, 8,56. Změřeno: C, 73,86, H, 5,81, N, 8,22.

Příklad 107

3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4, l-cyklohexan)-6-yl)-5-fluorbenzonitril «« Φ» ΦΦ ** ΦΦ ··

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ·»« Φ Φ ΦΦΦ Φ

ΦΦΦ Φφφ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ ·« ΦΦΦΦ

Připraven podle postupu Β ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a

3- brom-5-fluorbenzonitrilu. Bílý prášek: tt 250-253 °C.

IR(KBr) 2220 cm^-1. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,34 (S, 1H) , 8,13 (S,

ÍH), 8,0 (d, ÍH, J = 10,6 Hz), 7,80-7,7 (m, 3 Η) , 6,98-6,95 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 1, 99-1,97 (m, 4H) , 1,76-1,65 (m, 6H) ,

1,37-1,33 (m, ÍH) . MS (El) m/z 336 (M+) . Analyt. výpočet pro

C20H17FN2O2 Η₂Ο: C, 67,78, H, 5,40, N, 7,90. Změřeno: C, 67,9, H,

4,93, N, 7,67.

Příklad 108

4- 1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a

3-brom-5-	kyanothiofenu. Bílé	krystaly:	tt 230-232 °C.	IR	(KBr)
2200 cm“1,	, XH-NMR (DMSO-d6) δ	10,29 (S,	ÍH), 8,49 (S,	ÍH) ,	8,33
(S, ÍH),	7,69-7, 63 (m, 2H) ,	6,93-6,91	(d, ÍH, J =	8,2	Hz) ,
1,99-1,87	(m, 4H), 1,73-1,	64 (m, 5H	), 1,38-1,31	(m,	1H) .

MS( + )APCI m/z 325 [M+H]+. Analyt. výpočet pro Ci₈Hi6N₂O2S · 1/4

H2O: C, 65,73, H, 5,06, N, 8,52. Změřeno: C, 65,55, H, 5,06, N, 8,22.

Příklad 109

5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny • ft «· ftft ·· ·· *· • ftftft «ftft ft ftftft· • ftft ·· ftftft · ftftft··· * * * ft ft ftftft ··· ftftft • ftftft ftft ftft ftftft· ftft ftftftft

2-brom-5-kyanothiofenu. Žlutohnědý prášek: tt 243-245 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,41 (s, 1H) , 7,98-7, 97 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,67-7,60 (m, 3H), 6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,981,92 (m, 4H), 1,74-1, 64 (m, 5H), 1,45-(1,21 (m, 1H) . MS (El) m/z 324 (M+) . Analyt. výpočet pro Ci₈Hi₆N₂O₂S · 1/2 H₂0: C, 65,08,

H, 5,04, N, 8,18. Změřeno: C, 64,84, H, 5,09, N,8,40.

Příklad 110

5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-methyl-5-kyanothiofenu. Bílý prášek: tt 200-203 °C. ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 10, 4 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,43-7,40 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,27 (s,3 Η), 2,00-1,62 (m, 9H),

I, 42-1,23 (m, 1H) . MS(EI) m/z 338 (M+) . Analyt. výpočet pro

CisHiaNžC^S: C, 67,43, H, 5,36, N, 8,28. Změřeno: C, 67,12, H, 5,45, N, 8,05.

Příklad 111

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-ethylthiofen-2-karbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a

2-brom-3-ethyl-5-kyanothiofenu. Bílé krystaly: tt 160-162 °C. ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,46 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,40-7,38 (m,

2H), 7,02-6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,61 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz). MS (+) APCI m/z [M+H]+

313. Analyt. výpočet pro Ci₇Hi₆N₂O₂S · 1/4 H₂0: C, 64,43, H, 5,25, N, 8,84. Změřeno: C, 64,77, H, 5,23, N, 8,68.

Příklad 112

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-propylthiofen-2-karbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a

2-brom-3-n~propyl-5-thiofenkarbonitrilu. Bílé krystaly: tt 160-162 °C. IR (KBr) 2220 cm’¹. ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,47 (s,

1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H) , 1,64-1,51 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J =

7,3 Hz). MS (-ESI) m/z [M-H]- 325. Analyt. výpočet pro Ci₈H₁₈N₂O₂S · 3/4 H₂O: C, 63, 60, H, 5,78, N, 8,24. Změřeno: C, 63,48, H, 5,59, N, 8,04.

Příklad 113

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-butylthiofen-2-karbonitril

Připraven podle postupu B ze spiro-4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-n-butyl-5-thiofenkarbonitrilu. Bílé krystaly: tt 167168 °C. /H-NMR (DMSO-dg) δ 10,46 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,387,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,48-1,17 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS(-ESI) m/z [M-H]- 339. Analyt. výpočet pro Ci₉H₂₀N₂O₂S · 1/4 H₂O: C, 66,16, H, 5,99, N, 8,12. Změřeno: C, 66,33, H, 5,92, N, 7,85.

• · • ·

Příklad 114

6-(4-kyano-3-fluor)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d] [1,3]-oxazin-2-on

Roztok 0,6 g (3,0 mmol) 4-kyano-3-fluorbrombenzenu a 0,2 g tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) v 20 ml ethylenglykoldimethyletheru byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 20 minut. K této směsi byl poté přidán 1,0 g (4,5 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,1 g (10,6 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, a poté ochlazen na teplotu místnosti, nalit do 2N NaOH a extrahován EtOAc (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, solankou, usušeny (MgSO₄) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (SÍO2, EtOAc:hexan = 1:2) za vzniku 0,05 g (6 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílé pevné látky, tt: 272-275 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s,

1H), 8,0 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 10,3,1,3 Hz),

7.8 (dd, 1H, J = 6,8, 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H, J =

8.9 Hz), 1,7 (s, 6H), MS (El) M+ @ m/z 296.

Příklad 115

6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-4-fluorbenzenu. Špinavě bílé krystaly: tt 232-233 °C. ¹H-NMR (DMSO-ds) δ 10,3 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,63 (s, 6H) .

• · ···· · · · ♦ · ♦ * · ··· ·· ··· * ······ · · · · · · ·· ♦ · · · · · •··· ·· ·· ···· ·· ····

Příklad 116

6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-ΟΧΟ-2Η-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3,4-difluorbenzenu. Špinavě bílé krystaly: tt 207-208 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,35 (s, 1H), 7,79 (m, 1H) , 7,40-7,63 (m, 4H) ,

6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,62 (s, 6H) .

Příklad 117

6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-2-fluorbenzenu. Špinavě bílé krystaly: tt 164-165 °C. ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,33 (s, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,25-7, 45 (m, 4H) ,

6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 1,64 (s, 6H).

Příklad 118

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)fenylacetonitril

Připraven z 3-bromfenylacetonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 188-190 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) 5 10,33 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 4,09 (s, 2H) , 1,67 • ·

100 (s, 6H), MS m/z 291 [M-H] analyt. výpočet pro Ci₈Hi₆N₂O₂ · 0, 3 H₂0: C, 72,61, H, 5,62, N, 9,41. Změřeno: C, 73,00, H, 5,43, N, 8,81

Příklad 119

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitril

Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu B z 1,0 g (5,6 mmol) 2-brom-5-kyanofuranu (J. Med. Chem., 40 (23), 38043819, 1997) a 1,8 g (8,18 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny jako 0,39 g 1,45 mmol (17 %) bílé pevné látky: tt. 257-260 °C, ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,48 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,66 (s, 6H) , MS ( ( + )APCI) m/z =269 [M+H]+.

Příklad 120

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril

Roztok 0,219 g (1 mmol) 3-brom-2-fluorbenzoové kyseliny v 5 ml suchého methanolu v dusíkové atmosféře byl podroben působení 0,22 ml (2 mmol) trimethylorthoformiátu a katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny, a poté byl zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs evaporována a zbytek byl rozdělen mezi vodu a Et₂O. Organická vrstva byla promyta saturovaným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou, solankou, usušena (MgSO₄) a evaporována za vzniku 0,195 g (0,84 mmol, 84 %) methyl-3-brom-2-fluorbenzoátu: ¹H-NMR (CDC1₃) δ 7,90-7,85 (m, 1H) , 7,71-7,65 • ·

• · · • · ····

101 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H, J = 8,0, 1,0 Hz), 3,94 (s, 3H): MS (El)

232 (M+).

Roztok 3,077 g (13,2 mmol) poslední uvedené sloučeniny v 80 ml suchého toluenu v ~78°C v dusíkové atmosféře byl podroben působení 15,7 ml, (15,7 mmol) 1M čiisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 1 hodině v -78°C byla reakce zastavena 16 ml vodné 3M HCl. Směs byla zahřáta na teplotu místnosti, rozdělena mezi EtOAc/H₂O, vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, usušena (MgSO₄) a evaporována za vzniku 2,63 g (12,9 mmol 98 %) 3-brom-2-fluorbenzaldehydu, který byl použit bez další purifikace: ¹H-NMR (CDC1₃) δ 10,35 (s, 1H), 7,82 (m,

2H), 7,18 (t, 7,8 Hz).

Směs 2,63 g (12,9 mmol) posledně uvedené sloučeniny, 1,0 g (14 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,37 g (14 mmol) acetátu draselného byla vložena do 60 ml směsi ethanolu a H₂O (8:2) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách byla směs ochlazena, evaporována a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena (MgSO₄) a evaporována za vzniku 3-brom-2-fluorbenzaldoximu, který byl použit bez další charakterizace.

Roztok 0,75 g (3,43 mmol) posledně uvedené sloučeniny a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) byl míchán ve 30 ml dimethoxyethanu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách bylo přidáno 1,1 g (5,0 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dímethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,35 g uhličitanu sodného v 10 ml vody a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla směs ochlazena, rozdělena mezi vodu a EtOAc, organická vrstva byla promyta saturovaným roztokem uhličitanu sodného, solankou, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl poté rozpuštěn v 50 ml acetonitrilu, podroben působení 0,2 g acetátu měďného a zahříván k varu pod zpětným chladičem. Po 16 hodinách byla

102 směs ochlazena a evaporována. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc, organická vrstva byla poté promyta naředěnou IN sírovou kyselinou, vodou, solankou, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl poté podroben chromatografií na koloně (Si0₂, EtOAc/hexan, eluční gradient), a poté krystalizován ze směsi EtOAc a hexanu za vzniku 0,176 g (0,59 mmol 17 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné látky: tt. 192-198 °C, ¹ H-NMR (CDC1₃) δ 9,15 (s, 1H), 7, 69-7,58 (m, 2H) , 7,42-7,31 (m, 3H) , 6,99 (d,

1H, J= 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H), MS ((+)ESI) 297 [M+H]+.

Příklad 121

Farmakologie

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány v příslušných testech, jak jsou popsány níže, a jejich účinnost je v rozmezí 0,01 nM až 5 μΜ v in vitro testech a 0,001 až 300 mg/kg v in vivo testech.

Tabulka 1

Účinnost vybraných derivátů cyklokarbamátu jako antagonistu PR v některých in vitro a in vivo modelech:

H ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · · • · · · · · · • · ···· · · · ···

103 hPR CV-1 decidua- IC₅₀

Slouč. Ri	r2	r3	lizace ic50 (nM)	(mg/kg)
1 3-kyano-4-fluorfenyl	Me	Me	55	80%@l**
2 3-fluor-5-trifluor-	Me	Me	54	50%@l
methylfenyl
3 3-fluorfenyl	Me	Me	6	80%@3
4 3,5-dichlorfenyl	Me	Me	134	60%@l
5 5-kyano-2-fluorfenyl	Me	Me	68	60%@l
6 3-fluor-5-nitrofenyl	Me	Me	11,5	50%@l
7 4-(2-kyanofuryl)	Me	Me	30	75%@3
8 3-brom-5-fluorfenyl	Me	Me	11	50%@3
9 3-kyano-4-fluorfenyl	Me	Me	13	6,96±0,84
10 5-(2-kyano-4-methyl-	spirocyklohexyl	2,7	50%@10
thiofenyl)
11 5-(2-kyanothiofenyl)	spirocyklohexyl	12	50%@10
12 5-(2-kyanothiofenyl)	Me	Me	19	3,34±0,22
13 3-bromfenyl	Me	Me	11,5	3
14 3-chlor-5-fluorfenyl	Me		22	50%@3
15 3-kyano-5-fluorfenyl	cyklo-	cyklo-	22	3
	propyl	propyl
16 5-(3-brompyridyl)	Me	Me	26	50%@3
17 4-(2-kyanothiofenyl)	Me	Me	12,7	2,3±0,46
18 5-(2-kyano-4-methyl-	Me	Me	5,23	1,5
thiofenyl)
19 3-kyano-5-fluorfenyl	Me	Me	13, 8	0,35
20 3-chlor-4-fluorfenyl	Me	Me	37	1
ND, neurčeno, ** procento	inhibice	uvedené	dávky

A. In-vitro biologie • · • · · ·

104

Biologie in-vitro byla vyšetřována (1) kompetitivní vazbou radioligandu: s použitím A-formy humánního receptoru pro progesteron s progesteronem jako radioligandem, (2) testem kotransfekce (společné transfekce), který poskytuje funkční aktivitu vyjádřenou jako hodnoty agonisty EC50 a antagonisty IC₅₀, (3) proliferace T47D buněk, což je další funkční test, který také poskytuje data o agonistech a antagonistch a (4) test T47D buněk s alkalickou fosfatázou, který je další funkční test, který také poskytuje data agonistech a antagonistech.

1. Test vazby hPR - Tento test je prováděn podle autorů: Pathirana, C., Stein, R.B., Berger, T.S., Fenical, W., Ianiro, T., Mats, D.E., Torres, A., Glodman, M.E., Nonteroidal human progesterone receptors modulators from the marine alga cymoplia barbata, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 41, 733-738, progestační nebo

1992. ·

2. PRE-luciferázový test v buňkách CV-1

Cílem tohoto testu je zjištění antiprogestační účinnosti sloučenin, test je založen na účinku sloučenin na PRE-luciferázou reportérovou aktivitu CV-1 buněk co-transfekovaných s plazmidy s humánním PR a PRE-luciferázou. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.

a. Média: růstové médium: DMEM (BioWhittaker) obsahující 10% (v/v) fetální bovinní sérum (inaktivované teplem), 0,1 mM MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilín, 100 mg/ml a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Experimentální (BioWhittaker), bez fenolové červeni, obsahující

10% (v/v) fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí (inaktivované teplem), 0,1 mM MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilín, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).

b. Buněčná kultura, transfekce, ošetření a luciferázový test streptomycin médium: DMEM • · »· ··· ·

105

Zásobní roztok CV-1 buněk je udržován v růstovém médiu. Ko-transfekce je prováděna s použitím l,2xl0⁷ buněk, 5 mg pLEM plazmidu s hPR-B vloženým do míst Sphl a BamHl, 10 mg pGL3 plazmidu s dvěma PRE v protisměru od luciferázové sekvence a 50 mg sonikované DNA telecího thymu jako DNA nosič ve 250 ml.

Elektroporace byla prováděna při 260 Val 000 mF v přístroji Biorad Gen Pulser II. Po elektroporaci byly buňky resuspendováný v růstovém médiu a naneseny na 96 jamkovou destičku v množství 40 000 buněk/jamku v 200 μΐ. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na experimentální médium. Buňky poté byly podrobeny působení referenčních nebo testovaných sloučenin v experimentálním médiu. Antiprogestační aktivity sloučenin byla testována v přítomnosti 3 nM progesteronu. 24 hodin po ošetření bylo médium odstraněno, buňky byly třikrát promyty s D-PBS (GIBCO, BRL). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ pufru pro lýzi buněk (Promega, Madison, WI) a destičky byly třepány po dobu 15 minut na třepačce mikrotitračních destiček (Lab Line Instrument, lne.). Luciferázová aktivita byla měřena s použitím luciferázové reagencie od firmy Promega.

c. Analýza výsledků:

Každé ošetření spočívalo v alespoň ' 4 opakováních. Logaritmicky transformovaná data byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistu tak pro antagonistů. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC₅₀ nebo IC₅₀ byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.

d. Referenční sloučeniny:

Progesteron a trimegeston byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce • * ·· ·· ·· · · · · · · · • · · · · ·

9 9 9 9 9 9 »99 9 9 9

9 99 99 9 9 9 99 9

106 na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC₅₀ nebo

IC50.

Tabulka 2

Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly

spolehlivosti (Cl) jednotlivých studií	pro referenční	progestiny ze tří
Sloučenina Pokus	ECso (nM) SE	95% Cl spodní horní

Progesteron	1	0,616	0, 026	0,509	0,746
	2	0,402	0,019	0, 323	0,501
	3	0,486	0,028	0,371	0, 637
Trimegeston	1	0,0075	0,0002	0,0066	0,0085
	2	0,0081	0,0003	0,0070	0,0094
	3	0,0067	0,0003	0,0055	0,0082
Tabulka 3
Zjištěné IC50, standardní	chyba (SE)	a 95%	intervaly
spolehlivosti (Cl)	pro	referenční	progestiny	ze tří
jednotlivých	studií
		IC50		95%	Cl
Sloučenina	Pokus	(nM)	SE	spodní	horní
RU48 6	1	0, 028	0,002	0,019	0,042
	2	0,037	0, 002	0, 029	0, 048
	3	0,019	0,001	0,013	0,027

• · 9 9 9 ·

9 9 9 · · • · * 9 9

9 9 9 9 ·

9« · · •999 99 ·· ·· 49 ·9 • · 9 9 9 9 • 99 9

9 9 9 9

9 9 9

9999 99 9999

107

Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) zvyšují PRE-luciferázovou aktivitu ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.

Antiprogestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) snižují PRE-luciferázovou aktivitu indukovanou 3 nM progesteronem.

EC₅₀: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního zvýšení PRE-luciferázové aktivity (standard-nM) s SE.

IC₅₀: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení PRE-luciferázové aktivity indukované 3 nM progesteronem (standard -nM) s SE.

3. Test proliferace T47D buněk

Cílem tohoto testu je zjištění progestační a antiprogestační účinnosti při použití buněčného proliferačního testu T47D buněk. Měří se účinek sloučeniny na syntézu DNA v buňkách T47D. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.

a. Růstové médium: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) obsahující 10% (v/v) fetální bovinní sérum (které nebylo inaktivované teplem), 100 U/ml penicilin, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).

b. Ošetřovací médium: minimální základní médium - Minimum Essential Medium (MEM) (kat. č. 51200-038 GIBCO, BRL) bez fenolové červeni, obsahující 0,5% fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí, 100 U/ml penicilin, 200 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).

c. Buněčná kultura

Zásobní roztok T47 D buněk je udržován v růstovém médium.

Pro test inkorporace BrdU byly buňky naneseny na 96 jamkové destičky (Falcon, Becton Dickinson Labware) v množství 10 000 buněk/jamku v růstovém médiu. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na ošetřovací médium a buňky byly pěstovány dalších 24 hodin před ošetřením. Zásobní roztoky sloučenin byly

• · to · « · · • · to · • · • « · * to «

108 rozpuštěny v příslušném vehikulu (100% ethanol nebo 50% ethanol/50% DMSO), pak naředěný v ošetřovacím médiu a přidány k buňkám. Referenční sloučeniny progestinu a antiprogestinu byly použity pro křivky závislosti reakce na plné dávce. Konečná koncentrace vehikula byla 0,1%. V kontrolních jamkách dostaly buňky pouze vehikulum. Antiprogestiny byly testovány v přítomnosti 0,03 nM trimegestonu, referenčního progestinového agonisty. 24 hodin po ošetření bylo médium odstraněno a buňky byly značeny s 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) v ošetřovacím médiu po dobu 4 hodin.

d. Test proliferace buněk

Na konci značení BrdU bylo médium odstraněno a BrdU inkorporace byla měřena s použitím soupravy ELISA pro měření buněčné proliferace (kat. č. RPN 250, Amersham Life Science) podle instrukcí výrobce. Stručně, buňky byly fixovány v ethanol obsahujícím fixativ po dobu 30 minut, pak následovala inkubace v blokovacím pufru po dobu 30 minut, aby se snížilo pozadí. Do jamek byla přidána protilátka anti-BrdU značená peroxidázou a inkubována po dobu 60 minut. Buňky byly třikrát promyty s PBS a inkubovány se substrátem, 3,3'5,5'tetramethylbenzidinem (TMB), po dobu 10-20 minut v závislosti na účinnosti testované sloučeniny. Pak bylo do každé jamky přidáno 25 μΐ 1M kyseliny sírové k zastavení barevné reakce a byla odečítána optická denzita v přístroji na odečítání destiček ve 450 nm během 5 minut.

e. Analýza výsledků:

Data transformovaná na druhou odmocninu byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistu, tak pro antagonistu. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC₅₀ nebo IC₅₀ byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární

109 • w »* ·* ·· ·* *·

4**4 4 4 4 4 · 4 4 · »·· 4 4 444 4

4« «44 4 · 44 · * • 44 444 444

4·44 44 «4 44·4 «4 4<«4 reakce ve studiích s jednou dávkou i ve studiích závislosti reakce na dávce,

f. Referenční sloučeniny:

Trimegeston a medroxyprogesteronacetát (MPA) byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC₅₀ nebo IC₅₀.

Tabulka 4

Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly spolehlivosti (Cl) pro jednotlivé studie

EC50 95% Cl

Sloučenina	Pokus	(nM)	SE	spodní	horní
Trimegeston	1	0,017	0,003	0,007	0,040
	2	0,014	0,001	0,011	0, 017
	3	0,019	0, 001	0,016	0, 024
MPA	1	0, 019	0,001	0,013	0, 027
	2	0, 017	0,001	0, 011	0,024
Tabulka 5
Zjištěné IC	50,	standardní	chyba	(SE) a 95%	intervaly
spolehlivosti (Cl)	pro antiprogestin,	RU4 8 6
		IC50		95%	Cl
Sloučenina	Pokus	(nM)	SE	spodní	horní
RU4 8 6	1	0, 011	0, 001	0, 008	0,014
	2	0,016	0, 001	0, 014	0, 020
	3	0,018	0, 001	0, 014	0, 022

110

EC₅o: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního zvýšení při BrdU inkorporaci s SE,

IC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení při BrdU inkorporaci s SE indukované 0,1 trimegestonem

4. Test alkalické fosfatázy v T47D buňkách

Účelem tohoto testu je identifikovat progestiny nebo antiprogestiny zjišťováním účinku sloučeniny na aktivitu alkalické fosfatázy v T47D buňkách. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.

a. Kultivační médium: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) obsahující

5% (v/v) fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí (které nebylo inaktivované teplem), 100 U/ml penicilín, 100 gg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).

b. Testovací pufr pro alkalickou fosfatázu:

I. 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, obsahující 0,2% Triton X-100

II. 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, obsahující 4 mM p-nitrofenylfosfát (Sigma).

c. Buněčná kultura a ošetření:

Zmražené T47D buňky byly rozmraženy ve vodní lázni ve 37°C a naředěny na 280 000 buněk/ml v kultivačním médiu. Do každé jamky 96 jamkových destiček (Falcon, Becton Dickinson Labware) bylo přidáno 180 μΐ naředěné buněčné suspenze. Pak bylo do každé jamky přidáno 20 μΐ referenční nebo testované sloučeniny naředěné v kultivačním médiu. Při testování pro progestinová antagonistické aktivity byly přidány referenční antiprogestiny nebo testované sloučeniny v přítomnosti 1 nM progesteronů. Buňky byly inkubovány ve 37°C v 5% C0₂/zvlhčované atmosféře po dobu 24 hodin.

d. Enzymový test alkalické fosfatázy:

Na konci ošetření bylo médium odstraněno z destičky a do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ testovacího pufru 1. Destičky • ·· ·· ··· · ·· ··· · · · · · · ·· · ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

111 byly třepány na třepačce pro mikrotitrační destičky po dobu 15 minut, a poté bylo přidáno 150 μΐ testovacího pufru II do každé jamky. Optická denzita byla měřena v intervalech 5 minut po dobu 30 minut v testované vlnové délce 405 nM.

e. Analýza výsledků: Analýza dat závislosti reakce na dávce

Pro referenční a testované sloučeniny byly vytvořeny křivky závislosti reakce na dávce pro dávku (osa X) oproti rychlosti enzymové reakce (sklon) (osa Y) . Data transformovaná na druhou odmocninu byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistů, tak pro antagonistu. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC50 nebo IC50 byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce ve studiích s jednou dávkou i ve studiích závislosti reakce na dávce.

f. Referenční sloučeniny:

Progesteron a trimegeston byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce

na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty	EC50	nebo
IC50.
Tabulka 6
Zjištěné EC50,	standardní	chyba (SE) a 95%	intervaly
spolehlivosti	(Cl) pro	referenční progestiny	ze	tří

jednotlivých studii

	112	• · 4 4 • · · · • 4 4 • · · · 444 • · · · · ·	• · 4 · • 4 4 · • · · • · · · • · · • · · 4 4 ·
		EC50		95	% Cl
Sloučenina	Pokus	(nM)	SE	spodní	horní
Progesteron	1	0,839	'0,030	0,706	0, 996
	2	0, 639	0, 006	0,611	0,669
	3	1,286	0,029	1,158	1,429
Trimegeston	1	0, 084	0, 002	0,076	0,091
	2	0,076	0, 001	0,072	0,080
	3	0,160	0,004	0,141	0,181

• · • · • · · ·

Tabulka 7

Zjištěné IC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly spolehlivosti (Cl) pro referenční antiprogestin RU486 ze tří jednotlivých studií

IC₅₀ 95% Cl

Sloučenina Pokus	(nM)	SE	spodní	horní
RU486 1	0,103	0,002	0,092	0,115
2	0,120	0,001	0,115	0,126
3	0,094	0,007	0,066	0,134
B. In-vivo Biologie
Primárním in-vivo	testem	je model decidualizace (přeměna
děložní sliznice na	děložní	sliznice	těhotné	samice) u
laboratorního potkana,	který	může být použit pro zjišťování
progestačního působení jak	agonistů,	tak	antagonistů.
Sekundárním in-vivo	testem	je model	inhibice	ovulace u

laboratorního potkana, který je ve vývoji a protokol je tudíž nedostupný.

• ·

113

1. Test decidualizace u laboratorního potkana

Cílem tohoto postupu je vyhodnotit účinek progestinů a antiprogestinu na děložní decidualizaci laboratorního potkana a srovnat relativní účinnost různých testovaných sloučenin. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.

a. Metody: Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% ethanolu a smíchány s kukuřičným olejem (vehikulum). Zásobní roztoky testovaných sloučenin v oleji (Mazola™) byly poté připraveny zahříváním (—80 °C) směsi, aby se odpařil ethanol. Testované sloučeniny pak byly naředěny 100% kukuřičným olej emnebo 10% ethanolem v kukuřičném oleji před ošetřením zvířat. Nebyl zjištěn žádný rozdíl deciduální reakce, když byla srovnána tato dvě vehikula.

b. Zvířat (RACUC protokol č. 5002)

Dospělé samice laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley s provedenou ovariektomií (staré ~60 a o hmotnosti 230 g) byly získány od firmy Taconic (Taconic Farms, NY) po chirurgickém výkonu. Ovariektomie byla prováděna alespoň 10 dnů před ošetřením, aby se snížila cirkulace pohlavních steroidů. Zvířat byla chována v cyklu 12 hodin světlo/tma a byla jim podávána standardní potrava pro laboratorní potkany a voda ad libitum.

c. Ošetření

Laboratorní potkani byly zváženi a náhodně rozřazeni do skupin po 4 nebo 5 před ošetřením. Testované sloučeniny v 0,2 ml vehikula byly podávány subkutánní injekcí v týle nebo žaludeční sondou s použitím objemu 0,5 ml. Zvířata byla ošetřována jednou denně po dobu sedmi dnů. Pro testování antiprogestinů byly zvířatům podávány testované sloučeniny a dávka progesteronu způsobující EC₅₀ (5,6 mg/kg) během prvních tří dnů ošetření. Po deciduální stimulaci pokračovalo podávání progesteron zvířatům až do provedení nekropsie čtyři dny pozděj i.

• · * ·

114

d. Dávkování

Dávky byly připraveny na základě mg/kg průměrné tělesné hmotnosti skupiny. Ve všech studiích byla zahrnuta kontrolní skupina dostávající vehikulum. Určování křivek závislosti reakce na dávce bylo prováděno s použitím dávek s polovičním logaritmickým zvýšením (např. 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg...).

e. Deciduální indukce

Přibližně 24 hodin po decidualizace v jednom třetí injekci byla indukována děložním rohu poškrábáním antimesometriálního luminálního epitelu tupou jehlou kalibru 21 G. Kontralaterální roh nebyl poškrábán a sloužil jako nestimulovaná kontrola. Přibližně 24 hodin po posledním ošetření byly laboratorní potkani utraceni CO2 asfyxií a byla určena tělesná hmotnost. Dělohy byly odstraněny a zbaveny tuku. Decidualizovaný (D-roh) a kontrolní (C-roh) děložní roh byly zváženy odděleně.

f. Analýza výsledků:

Nárůst hmotnosti decidualizovaného děložního rohu byl vypočten poměrem D-roh/C-roh a pro maximalizaci normality a homogenity rozptylu byla použita logaritmická transformace. Huberův M-faktor byl použit k potlačení vlivu extrémních hodnot po transformaci jak pro vytvoření křivky závislosti reakce na dávce, tak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktořovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.

g. Referenční sloučeniny:

Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC₅₀ pro dané čerstvé hmotnosti dělohy.

115	• 4 44 • 4 4 · • · · • · · · • · · • · · · · ·	44 44 44 • · · 4 · 41 • · 4 4 4 4 4 4 4 · · 4 · · · 4 44 4*44 4 4
Tabulka 8
Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) spolehlivosti (Cl) pro jednotlivé studie	a 95%	intervaly
EC50 Sloučenina Pokus (mg/kg, s.c.)	95% Cl SE spodní horní

Progesteron	1	5,50	0,77	4,21	7,20
	2	6,21	1,12	4,41	8,76
3-Ketodesogestrel	1	0, 11	0,02	0,07	0,16
	2	0,10	0,05	0,11	0,25
	3	0, 06	0, 03	0,03	0,14
Levonorgestřel	1	0, 08	0,03	0,04	0,16
	2	0,12	0,02	0,09	0,17
	3	0,09	0, 02	0,06	0,13
	4	0, 09	0, 02	0,06	0,14
MPA	1	0,42	0, 03	0,29	0, 60
	2	0, 39	0, 05	0,22	0, 67
	3	0, 39	. 0,04	0,25	0, 61

Tabulka 9
Zjištěné průměrné	EC5q, standardní chyba a	95%	intervaly
spolehlivosti pro	křivky závislosti	reakce	na	dávce 3
referenčních sloučenin
	EC50		95%	Cl
Sloučenina	(mg/kg, s.c.)	SE	spodní	horní
Progesteron	5, 62	0,62	4,55	7,00
3-Ketodesogestrel	0,10	0,02	0, 07	0,14
Levonorgestrel	0,10	0,01	0, 08	0,12

·· ·· ·· ·· ·· ·· • * · · · · · · · · · · • 9» · · · · · ·

116

Tabulka 10

Zjištěné IC₅₀, standardní chyba (SE) a 95% interval spolehlivosti (Cl) pro antiprogestin RU486

IC₅₀ 95% Cl

Sloučenina Pokus (mg/kg, s.c.) SE spodní horní RU48 6 Ϊ 0,21 0, 07 0, 05 0, 96

0, 14 0, 02 0, 08 0, 27

Koncentrace: koncentrace sloučeniny v testu (standard mg/kg tělesné hmotnosti) .

Způsob podávání: způsob,	jakým byla sloučenina	podávána
zvířatům.
Tělesná hmotnost: průměrná (standard kg).	celková tělesná	hmotnost	zvířete
D-roh: čerstvá hmotnost (standard mg).	decidualizovaného	děložního rohu

C-roh: čerstvá hmotnost kontrolního děložního rohu (standard mg) Deciduální reakce: [(D-C)/C] x 100%.

Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) indukují decidualizaci ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.

Antiprogestační aktivita: sloučenin, které významně (p<0,05) snižují decidualizaci indukovanou progesteronem v EC50.

EC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, které dává polovinu maximálního zvýšení deciduální reakce (standard mg/kg).

IC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení deciduální reakce indukované progesteronem v EC50 (standard mg/kg).

• · ·

Příklad 122 • · ·· ·· 99 ·· • · 9 · » · ·

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 9 9 999 9

117

6-(3-methoxyfenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklobutan]-2-(1H)on

Roztok 1,15 g (5 mmol) Boc chráněného 4-chloranilinu v bezvodém THF byl podroben působení 7,4 ml, (12,5 mmol) t-butyllithia v -78 °C v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl poté pomalu zahříván na -20 °C, udržován za míchání po dobu 1,5 hodiny a podroben působení 1 ml (13,4 mmol) cyklobutanonu. Směs byla zahřívána na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 30 ml solanky a bylo přidáno 10 ml vodného roztoku IN chlorovodíku. Byl přidán ethylacetát a organická vrstva byla oddělena a usušena (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován plamennou chromatografií na koloně (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku alkoholu, který byl použit v následujícím kroku bez další purifikace.

K roztoku výše uvedeného produktu v ethanolu byly přidány 2 g hydroxidu draselného. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, pak následovalo přidání 20 ml solanky a 20 ml chladného IN vodného roztoku chlorovodíku. Precipitát byl sebrán na filtr a promyt vodou za vzniku 0,13 g (12% pro dva kroky) 6-chlorspiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklobutan]-2-(1H)onu jako bílé pevné látky: tt 183-184 °C, MS (ESI) m/z 222 [M-H]-.

Směs 0,1 g (0,45 mmol) 6-chlorspiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklobutan]-2(1H)onu, 0,1 g (0,66 mmol) 3-methoxyfenylboronové kyseliny, 50 mg (0,073 mmol) [1,1'-bis(difenylfosfin)ferocén]-dichlorniklu (II), 0,35 g (1,7 mmol) fosfátu draselného v 5 ml dioxanu byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 72 hodin. Reakční směs byla ponechána vychladnout na ·« ·» ·· *· ·· ♦· • · · · · · · · · ♦ · · >·· · t ··· « «····· ···· · ··· · · · ··· ···· ·· ·« ·♦·· ·· ····

118 teplotu místnosti. Bylo přidáno 30 ml ethylacetátu a 20 ml solanky. Organická vrstva byla oddělena a usušena (MgSO₄) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován chromatografií na koloně (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku 18 mg (14 %) 6-(3-methoxyfenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,l-cyklobutan]-2(1H)onu jako bílé. pevné látky: tt 145-146 °C, ¹H-NMR

(DMSO-d6) δ 8,04	(s,	1H), 7,69 (d, 1H,	J =	1,6 Hz), 7,59	(dd,
1H, J = 8,2, 1,5	Hz	), 7,36 (d, 1H, J =	7,9	Hz), 7,27 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 7,22	(d,	1H, J = 2,2 Hz), 6,	99 (	:d, 1H, J = 8,2	Hz) ,
6,92 (dd, 1H, J	=	8,0, 2,4 Hz), 3,83	(s,	3H), 2,45-2,62	(m,

4H), 1,81-2,12 (m, 2H), MS ((+)APCI) m/z 296 [M+H]+.

Příklad 123

8-brom-6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on

Ke směsi 0,2 g (0,65 mmol) 6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu a 0,1 g (1,2 mmol) acetátu sodného v 5 ml kyseliny octové bylo přidáno 0,04 ml (0,78 mmol) bromu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin a nalita do 30 ml ledově chladné vody. Precipitát byl sebrán na filtr a promyt vodou (3x5 ml) za vzniku 0,18, (72 %) 8-brom-6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné látky: tt 194-195 °C, ^XH-NMR (DMSO-dg) δ 9,77 (s, 1H) , 8,02 (dd, 1H, J = 7,10, 1,81 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,77 (m, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,47-7,53 (m,

1H), 1,71 (s, 6H). MS (ESI) m/z 384, 386 [M-H]-.

Příklad 124 ·· #4 V* ·* ♦*

4 « 9 4449 4 4··

44 4 · 4 4 4 ·

44···· 4 4 4 4 · · · «94 444

444· 44 94 444· »4 4444

119

3-(8-brom-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazín-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Připraven podle výše uvedeného.postupu z 0,5 g (1,7 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu jako 0,48 g (75 %) špinavě bílé pevné látky: tt 216-217 °C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 9,78 (s, 1H) , 8,18 (t,

1H, J = 1,6 Hz), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (d, 1H,

J = 1,8 Hz), 1,66 (s, 6H). MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H]-.

Příklad 125

5-(8-brom-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril

Připraven podle výše uvedeného postupu z 0,2 g (0,67 mmol)

5- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitrilu jako 0,18 g (72 %) špinavě bílé pevné látky: tt 235-236 °C, Y-NMR (DMSO-d₆) δ 9,78 (s, 1H) , 8,38 (dd, 1H, J = 6,1, 2,4 Hz), 8,14-8,20 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 1,69 (s, 6H). MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H]-.

Příklad 126

6- (3-bromfenyl)-1,4,4-trimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on

K roztoku 1 g (3,0 mmol) 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v bezvodém DMF bylo přidáno, při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, 0,24 g (6,0 mmol) ·· »« ·Α AA ·* *♦

A » A < A · · A · · « ♦ • AA · · AA· ·

A A A A A · AAAA A ··· AA· AAA

A··· ·· ·· · A A A AA AAAA

120 hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Po míchání po dobu 20 minut byl reakční roztok podroben působení jodmethanu a míchán po dobu 1,5 hodiny. Směs byla nalita do 40 ml saturovaného vodného roztoku sulfátu amonného a bylo přidáno 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována za vzniku 0,75 g (72 %) 6-(3-bromfenyl)-1,4,4-trimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu jako

špinavě	bílé	pevné látky: tt 142-143 °C,	1H-NMR	(DMSO-dg)
δ 7,93	(s, 1H)	, 7,71 (m, 1H), 7,65 (s, 1H) ,	7,55 (d,	1H, J =
8,0 Hz)	, 7,42	(t, 1H, J = 7,7 Hz) , 7,18 (d,	1H, J =	8,4 Hz),
3,35 (s	, 3H),	1,67 (s, 6H). MS (ESI) m/z 368,	370 [M +	Na] +.

Příklad 127

6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on

4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl)-3-karbonitril byl připraven z 3-fluorfenylboronové kyseliny a 2-amino-5-brombenzonitrilu podle postupu A. Roztok 6,65 g (31,3 mmol) 4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3-karbonitrilu ve 100 ml bezvodého THF byl při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře podroben působení 21 ml (63 mmol) 3,0M methylmagnesiumbromidu v etheru, přidávaného po kapkách. Po přidání byla reakční směs zahřívána mírným varem pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 30 ml 3N vodného roztoku chlorovodíku. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a pH směsi bylo upraveno na pH 5 až 6 přidáním saturovaného vodného roztoku uhličitanu sodného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO₄) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií s kolonou se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za ··· ·· · ·· • · · · · · · · ·

121 vzniku 3,1 g (43 %) 1-(4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl)-3-yl)-ethanonu: tt 156-157°C.

Roztok 3 g (13 mmol) 1-(4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl)-3-yl)ethanonu v 60 ml bezvodého methanolu byl podroben působení borohydridu sodného při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, přidávaného po kapkách. Po přidání byla reakční směs míchána po dobu 4 hodin, podrobena působení 50 ml saturovaného vodného roztoku sulfátu amonného a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl purifikován na chromatografií s kolonou se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku 2 g (67 %) 1-(4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3-yl)-ethanolu jako bílé pevné látky: tt 136-137 °C.

Směs 0,2 g (0,87 mmol) výše uvedeného alkoholu a trifosgenu ve 20 ml bezvodého THF byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách byla směs podrobena působení 30 ml saturovaného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována za vzniku 0,18 g (81 %) 6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 160-161 °C, ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 256 [M-H]-.

Příklad 128

3-(4,4-dimethyl-8-methoxy-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

K roztoku 5 g (30 mmol) 2-amino-3-methoxybenzoové kyseliny ve 100 ml bezvodého THF bylo přidáno 50 ml (150 mmol) 3,0M

122 methylmagnesiumbromidu v THF při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla zahřívána v 50 °C po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 50 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml bezvodého THF a podroben působení 5,4 g (33 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po 24 hodinách byla reakce zastavena 30 ml IN vodného roztoku chlorovodíku. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl purifikován chromatografií s kolonou se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/3:1) za vzniku 3,5 g (56 %) 8-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu jako bílé pevné látky: MS (ESI) m/z 208 [M+H]+.

Ke směsi 2,1 g (10,1 mmol)

-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, sodného ve 30 ml octové kyseliny bylo přidáno 0,62 ml (12 mmol) bromu při teplotě místnosti. Po 30 minutách byl roztok podroben působení 50 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Precipitát byl sebrán na filtr a promyt vodou (3x20 ml) za vzniku 2,7 g (93 %) 6-brom-8-methoxy-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné látky: MS (ESI) m/z 286, 288 [M+H]+.

Směs 1,6 g (5,6 mmol) 6-brom-8-methoxy-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, 1,6 g (6,3 mmol) bis(pinakolato)diboru, 1,5 g (15,3 mmol) acetátu draselného a 0,5 g (0,6 mmol) [1,1'-bis(difenylfosfin)ferocén]-palladium(II)chloridu (1:1 komplex s methylenchloridem) ve 30 ml DMF byla podrobena pozitivnímu proudu dusíku, aby byl odstraněn kyslík, a poté byla zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti, a byla podrobena působení 1,2 g (6 mmol) 3-brom-58-methoxy-4,4-dimethyl-l,41,5 g (18 mmol) acetátu

123 fluorbenzonitrilu, 0,5 g (0,6 mmol) [l,l'bis(difenylfosfin)-ferocén]palladium(II)chloridu (1:1 komplex s methylenchloridem) a 2 g (19 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml vody. Výsledný roztok byl zahříván v 85 °C po dobu 3 hodin v dusíkové atmosféře, ochlazen na teplotu místnosti a podroben působení 50 ml solanky. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována. Zbytek byl purifikován plamennou chromatografií s kolonou se silikagelem (THF:hexan/2:3) za vzniku 0,6 g (33 %) 3-(4,4-dimethyl-8-methoxy-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 252-253 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9,76 (s, ÍH) , 8,21 (s, ÍH) , 8,07 (d, ÍH, J = 10,6 Hz), 7,82 (m, 1H) , 7,39 (s, ÍH) , 7,36 (s, ÍH) , 3,93 (s,

3H), 1,66 (s, 6H). MS (ESI) m/z 325 [M-H]-.

Příklad 129

3-(4,4-dimethyl-8-hydroxy-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Směs 0,1 g (0,31 mmol) 3-(4,4-dimethyl-8-methoxy-2-oxo1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu, 0,3.g (2,24 mmol) jodidu lithného ve 2,4,6-kollidinu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl nabrán do směsi 10 ml solanky a 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO₄) a evaporována. Výsledný zbytek byl purifikován chromatografií s kolonou se silikagelem (směs hexanu a ethylacetátu/1:1) za vzniku 0,03 mg, (31 %) sloučeniny z názvu jako bílých plátků: tt 197-198 °C, ^XH-NMR (DMSO-ds) δ 10,16 (s, ÍH) , 9,55 (s, ÍH) , 8,01 (s, ÍH) , 7,797,87 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, ÍH, J = 1,0 Hz), 1,65 (s, 6H). MS (ESI) m/z 311 [M-H]-.

Příklad 130

124

6-2,3-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]-oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-OXO-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2,3-difluorbenzyltriflátu. Žlutá pevná látka: tt 166-167 °C, ¹H-NMR (DMSO-de) δ 10,4 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H) , 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 289 ([M+H]+), analyt. výpočet pro Ci₆Hi3F2NO₂: C, 66,43, H, 4,53, N, 4,84. Změřeno: C, 66,15, H, 4,37, N, 4,64.

Příklad 131

3-(l-ethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]-oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril

Připraven podle postupu pro příklad 125 z 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu. Bílá pevná látka: tt 154-155 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J- 10,5 Hz), 7,84-7,77 (m, 3H) , 7,27 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 3,97 (q, 2H, J = 6,89 Hz), 1,67 (s, 6H), 1,21 (t, 3H, J = 6,95 Hz), MS (El) m/z 324 ([M+H]+), analyt. výpočet pro Ci₉Hi₇FN₂O₂: C, 70,36, H, 5,28, N, 8,64. Změřeno: C, 70,33, H, 5,51, N, 8,48.

Příklad 132 [6-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-pyridin-2-yl]acetonitril • · ·· ·· ·· ·· ·· • ···· ···· • · · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

125

Připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a (6-brom-2-pyridyl)acetonitrilu (J. Org. Chem., 53, 786-790, 1988). Špinavě bílá pevná látka, tt 210-212,5 °C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,68 (s, 6 H), 4,27 (s, 2 Η), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,89-7,96 (m, 2 Η) , 8,00-8,05 (m, 2 Η) , 10,42 (s, 1H) . MS (ESI) [M-H]- = 292. Analyt. vypočteno, pro

C17H15N3O2: C, 69,61, H, 5,15, N, 14,33. Změřeno: C, 68,49, H, 5,19, N, 13,74.

Příklad 133

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorfenylacetonitril

K roztoku 22,25 g (0,11 mol) 3-brom-5-fluorbenzaldehydu v methanolu při teplotě místnosti bylo přidáno 2,07 g (0,055 mol) NaBH₄, míchaného při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena H₂O a koncentrována. Zbytek byl naředěn diethyletherem, promyt IN HC1, solankou, usušen nad MgSO₄, koncentrován. Bylo sebráno 14,6 g (65 %) 3-brom-5-fluorbenzylalkoholu jako bezbarvého oleje. ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 4,50 (m, 2H), 5,44 (t, 3H, J = 5,93 Hz), 7,16 (dd, 1H, J =

1, 09, 8,79 Hz), 7,36 (s, 1H) , 7,38 (dd, 1H, J = 2,99, 6,15 Hz), analyt. výpočet pro C7H₆Br₂FO: C, 41,01, H, 2,95. Změřeno:

C, 41,30, H, 3,01.

K roztoku 2,3 g (0,011 mol) 3-brom-5-fluorbenzylalkoholu v 15 ml CH₂C1₂ bylo přidáno 12,4 ml (3,33 g, 0,0123 mol) l,0M PBr₃ v CH₂C1₂, roztok byl míchán po dobu 3 hodin, naředěn 100 ml etheru, promyt 3x 50 ml H₂0, usušen nad MgSO₄, koncentrován. Purifikován chromatografií na koloně s použitím směsi ethylacetátu a hexanu (1:9) jako elučním systémem rozpouštědel. Byl získán 3-brom-5-fluorbenzylbromid jako bílá • · • · • · ··· Λ · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

126 krystalická látka, tt 41-43°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,69 (s, 2H) , 7,52 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,91 Hz), 7,56 (s, 1H) , MS (E) : M+. m/z 266, analyt. výpočet pro C₇H₅Br₂F: C,

31,38, H, 1,88. Změřeno: C, 31,75, H, 1,78.

K roztoku 3,2 g (0,0112 mol) 3-brom-5-fluorbenzylbromidu ve 20 ml 1,4-dioxanu byl přidán roztok 0,82 g (0,013 mol) KCN v 5 ml H₂O a 5 ml EtOH, a zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Extrahován etherem, promyt solankou, usušen nad MgSOzj, koncentrován. Chromatografie na koloně s použitím směsi hexanu a ethylacetátu (19:1). Získaný 3-brom-5-fluorfenylacetonitril byl bezbarvý olej: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,15 (s, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 9,37 Hz), 7,47 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,45 Hz), MS (El) Μ + m/z 213, analyt. výpočet pro CgHsBrFN: C, 44,89, H, 2,35, N, 6,54. Změřeno: C, 44,88, H, 2,32, N, 6,46.

Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu B z 3-brom-5-fluorfenyiacetonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka byla získána a rekrystalizována ze směsi ethanolu a etheru: tt 218-220. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,67 (s, 6H), 4,11 (s,

2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 9,26), 7,527,62 (m, 3H), 10,37 (s, 1H) , MS (El) [M-H]- m/z 309, analyt. výpočet pro Ci₈Hi₅FN₂O₂: C, 69, 67, H, 4,87, N, 9,03. Změřeno: C, 69,78, H, 4,97, N, 8,36.

Příklad 134

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluorfenylacetonitril

K roztoku 15 g (0,079 mol) 5-brom-2-fluortoluenu ve 150 ml

CCI4 bylo přidáno 14,2 g (0, 080 mol) NBS. Výsledný reakční • · • · · · 4 · 444 • 444 44 44 4444 44 4444

127 roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem, přičemž výchozí látka byla kompletně spotřebována během 2 hodin. CC1₄ byl odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl naředěn rozpuštěný v etheru, promyt solankou (3x), usušen nad MgSO₄, koncentrován. Podroben chromatografií s hexanem za zisku 5-brom-2-fluorbenzylbromidu. Produkt byl okamžitě použit pro reakci uvedenou níže.

8,0 g (0,03 mol) 5-brom-2-fluorbenzylbromidu bylo rozpuštěno v 60 ml 1,4-dioxanu a přidáno k roztoku 2,04 g (0,031 mol) KCN ve 20 ml H₂O a 20 ml ethanolu. Výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl produkt extrahován 200 ml etheru, promyt solankou, usušen nad MgSO₄, koncentrován. Krystalizován ze směsi etheru a hexanu za vzniku 5,6 g (88 %) 5-brom-2-fluorfenylacetonitrilu jako bílé krystalické látky: tt 55-58°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 4,07 (s, 2H) , 7,29 (t, 1H, J =

9,23 Hz), 7,60-7,69 (m, 2H) , MS (El) M+. m/z 213, analyt.

výpočet pro C₈H₅Br₂FN: C, 44,89, H, 2,35, N, 6,54. Změřeno: C, 44,90, H, 2,24, N, 6,43.

Sloučenina z názvu byla připravena z 5-brom-2-fluorfenylacetonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka, tt 184-187 °C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,67 (s, 6H) , 4,11 (s, 2H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 9,13 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7,91 Hz), 7,67-7,75 (m, 2H), 10,37 (s, 1H), MS(EI) [M-H]m/z 309, analyt. výpočet pro Ci₈Hi₅FN₂O2: C, 69, 67, H, 4,87, N, 9,03. Změřeno: C, 68,71, H, 4,80, N, 8,54.

Příklad 135

4-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorfenylacetonitrii • · •· φφ ·* ·· φφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφ ···· φφ φφ φφφφ φφ φφφφ

128

Připraven podle postupu Β z 4-brom-2-fluorfenylacetonitrilu (T. Alessi, A.H.P., patent Spojených Států č. 4895862) a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Šedá pevná látka, tt 253-256° C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,35 (s, ÍH) , 7,67-7,49 (m, 5H) , 6,97 (d,

ÍH, J = 8,6 Hz), 4,09 (s, 2H) , 1,67 (s, 6H) , MS [M-H]- m/z

309. Analyt. výpočet pro Ci₈Hi₅N₂FO2 · 0,15 H₂O: C, 69, 07, H, 4,93,

N, 8,95. Změřeno C, 69,27, H, 5,05, N, 8,50.

Příklad 136

2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)fenylacetonitril

Připraven podle postupu B z 2-bromfenylacetonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka, tt 176-179°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆), δ 10,31 (s, ÍH), 7,53 (m, ÍH), 7,48 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H) , 6,98 (d, ÍH, J - 8,0 Hz), 3,90 (s, 2H), 1,64 (s, 6H) . MS ( + )APCI [M+H]+ m/z 293. Analyt. výpočet pro 0ΐ8Ηι₆Ν₂02: C, 73,95, H, 5,52, N, 9,58. Změřeno: C,7 3,51, H, 5,70, N, 9,39.

Příklad 137

N-[4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-2-fluorfenyl]acetamid

Připraven podle postupu B z 4'-brom-2'-fluoracetanilidu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Špinavě bílá pevná látka, tt 245-247°C. ¹H-NMR (DMSO-ds) δ 10,3 (s, ÍH) , 9,79 (s, ÍH) , 7,95 (t, ÍH, J = 8,4

Hz), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,47 (dd, ÍH, J= 1,64, 8,47 Hz), 6,95 • A AA AA ·· • AAA AAAA ·· AAA A

AAA AAA AAA

AAAA AA AA AAAA AA AAAA

129 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 2,1 (s, 3H) , 1,67 (s, 6H) , MS +APCI [M+H] + m/z 329. Analyt. výpočet pro Ci₈H₁₇N₂FO₃ : C, 65,85, H, 5,22, N, 8,53. Změřeno: C, 65,46, H, 5,24, N, 8,12.

Příklad 138

6-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z 4-brom-2-fluoranisolu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 210-211°C, ^-NMR (DMSO-d₆) δ 10,27 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H) , 7,45 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,87 (s, 3H) , 1,66 (s, 6H) . MS [M-H]- m/z = 300. Analyt. výpočet pro

Ci₇Hi₆FNO₃: C, 67,76, H, 5,35, N, 4,65. Změřeno: C, 67,88, H, 5,39, N, 4,70.

Příklad 139

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)fenylacetonitril

Připraven podle postupu B z 3-bromfenylacetonitrilu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 188-190°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,33 (s,

1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H, J = 8,00 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 4,09 (s, 2H), 1,67 (s, 6H) , MS m/z 2 91 [M-H] analyt. výpočet pro Ci₈Hi6N₂O₂·2,0,3 H₂O: C, 72,61, H, 5,62, N, 9,41. Změřeno: C, 73,00, H, 5,43, N, 8,81 φφ ·· φ * φ φ * φφ

Příklad 140 φ φ ·Φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ φφφ φ* φφφφ

130

3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzensulfonamid

Připraven podle postupu B z 3-brombenzensulfonamidu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 242-244°C ·(rozklad) ¹H-NMR (DMSO-dg) δ 10,28 (s, široké 1H), 8,07 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,78 (d, 1H J = 7,86 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,79 Hz), 7,59 (m,

2H), 7,42 (s, široké 2H], 7,02 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 1,68 (s,

6H) , MS m/z 331 [M+H]. Analyt. výpočet pro Ci₆Hi6N₂O₄S: C,

57,82, H, 4,85, N, 8,43. Změřeno: C, 57,49, H, 5,08, N, 8,05.

Příklad 141

5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-sulfonamid

Připraven podle postupu B z 5-bromthiofen-2-sulfonamidu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-6-yl)boronové kyseliny. Bílá pevná látka: tt 258-260°C, ^XH-NMR (DMSO-d₆) δ 10,41 (s,

1H) , 7,71 (s, 2H) , 7,58 (m, 2H) , 7,52 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,16), 1,66 (s, 6H) , MS m/z 337 [M-H]. Analyt. výpočet pro C3.4H14N2O4S2: C,

49,69, H, 4,17, N, 8,28. Změřeno: C, 49,90, H, 4,28, N, 8,12.

Příklad 142

6-(6-amino-pyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-onu »4 «» » · 4 e • 44

49

4 4 4

4 4

44

4 4 4 *4 ·

4 4

4444 4«

4 4

4444 • 44

4444

131

Připraven podle postupu B z 2-amino-5-brompyridinu a (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-6-yl)boronové kyseliny.

Bílé krystaly, tt 257-259°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,20 (S, 1H) ,

8,22 (d, 1H, J = 2,38 Hz) 7,69-7,66 (dd, 1H, J = 2,5, 2,5 Hz),

7,42 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,64

Hz), 6,02 (s, 2H), 1,64 (s, 6H) , MS m/z 269 M+. Analyt.

výpočet pro Ci₅Hi₅N₃O₂,17 H₂O: C, 66,15, H, 5,68, N, 15,43. Změřeno: C, 66,10, H, 5,81, N, 15,02.

Příklad 143

6-(5-diethoxymethyl-furan-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on

Připraven podle postupu B z (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2-H-benzo[d][1,3]oxazin-6-boronové kyseliny a 3-brom-5-diethoxymethylfuranu. Hnědá guma: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 6, 93-6, 88 (m, 2H) , 5,56 (s, 1H), 3, 60-3, 38 (m, 4H) , 1,67 (s, 6H) , 1,2-1,14 (m, 6H) . MS (ESI) m/z 344 [M-H]-. Analyt. výpočet pro CigH₂₃NO5· 1/2 H₂O: C, 64,39, H, 6,77, N, 3,95. Změřeno C, 64,90, H, 6,79, N, 3,78.

Příklad 144

4-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd

Roztok 1,1 g (3 mmol) 6-(5-diethoxymethyl-furan-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu byl míchán ve 20 ml THF a 2 ml 2N HCI po dobu 1 hodiny. Krystalický produkt byl filtrován a usušen za vzniku 0,52 g (69 %): tt 262-263 °C, • · • »· · * · · · · • · · · «·#· »« ·» «» »· • · · 1 · «·«· • 9 » · «· · • » · · · ···· *· ···»

132

XH-NMR (DMSO-de) δ 10,3	(s, 1H),	9,65 i	(s,	1H), 8,59 (	\s,	1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,65-7,64	(d, 1H, J	= 1,5	Hz)	, 7,61-7,60	(d,	1H,
J = 1,8 Hz), 7,59-7,58	(d, 1H, J	= 1,8	Hz)	, 6,94-6,91	(d,	1H,

J = 8,2 Hz), 1,65 (s, 6H). MS (ESI) m/z 270 [M-H]-.

Příklad 145

4-1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl) -2-furankarboxaldehydoxim

Směs 2,7 g (10 mmol) 4-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbaldehydu, 0,75 6, (10,6 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,87 g (10,6 mmol) acetátu sodného byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem ve 25 ml 80% ethanolu po dobu 2 hodin. 1,5 g (52,4 %) sloučeniny z názvu bylo krystalizováno z ochlazené reakční směsi jako žlutohnědé krystaly: tt 236-238°C. ^XH-NMR (DMSO-d₆) 511,97 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,56-7,52 (m, 3H), 6,91-6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,66 (s, 6H) . MS ESI m/z 285 [M-H]-. Analyt. výpočet pro C15H14N2O4: C, 62,93, H, 4,93, N, 9,79. Změřeno C, 62,77, H, 5,00, N, 9,79.

Všechny publikace citované v tomto popisu byly zahrnuty do pedkládané přihlášky formou odkazu. Zatímco vynález byl popsán s odkazy na konkrétní výhodná provedení, je jasné, že mohou být vytvořeny modifikace, a to bez odchýlení se od vynálezecké myšlenky. Tyto modifikace spadají do rozsahu vynálezu, definovaného připojenými patentovými nároky.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce:

   kde:

   R¹ a R² jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A, nebo R¹ a R² jsou fúzovány za vzniku:

   a) saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy,

   b) spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy majícího jednu nebo více dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, nebo

   c) heterocyklického kruhu se 3 až 8 členy, který obsahuje ve svém hlavním řetězci jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje 0, S a N, kruhy a), b) a c) jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor, alkylová • ·

   134 obsahující obsahuj ící skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CF₃, skupina -OH, skupina -CN, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a -N-(alkylová skupina)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části,

   R^A je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^b je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, skupina COR^c,

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až obsahuj ící obsahuj ící tt ·· ·· · · · · ·· • ·· · · ·· · · * · · • · · · · · · · · • · · · · · » · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

   135

   6 atomů uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující a) a b)

   a) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:

   kde:

   X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 až 6 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina COR°, skupina OCOR^D nebo skupina NR^EČOR^D,

   R° je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, • · * · • · · · ·

   136

   R^e je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, aminoskupina, aminoalkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo b) kruh s pěti nebo šesti členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S0₂ nebo skupina NR⁶ a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina COR^F nebo skupina NR^GC0R^F, za podmínky, že když R⁵ je kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci dva NR⁶ heteroatomy, R¹ a R² nejsou oba H, a za podmínky, že když R⁵ je kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci NR⁶ heteroatom a když R⁵ je připojen ve dvou polohách na uvedeném kruhu, není na uvedeném kruhu v poloze 5 žádný CN substituent,

   R^f je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^g je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, za podmínky, že když R⁵ je benzenový kruh a) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nebo kruhem s 5 nebo 6 členy obsahuj ící obsahuj ící • · • · • ·

   137

   b) obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S a NR⁶, a R¹ je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, R² není alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina, nebo jestliže R² je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, ^π1 alkylová skupina,

   R¹· není alkylová skupina, substituovaná substituovaná substituovaná substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina a alkynylová skupina,

   R⁶ je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina vzorce:

   kde:

   R¹ a R² jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, n ·· · * · · I ► · · · · · · ♦ ♦

   138 substituovaná alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A, nebo R¹ a R² jsou fúzovány za vzniku kruhu vybraného ze skupiny skládající se z a), b) a c):

   a) saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy,

   b) spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy majícího jednu nebo více dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, nebo

   e) heterocyklického kruhu se 3 až 8 členy, který obsahuje ve svém hlavním řetězci jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, která zahrnuje 0, S a N, kruhy a), b) a c) jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor, alkylová až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina atomů uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CF₃, skupina -OH, skupina -CN, skupina NH₂, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a -N-(alkylová skupina)₂ obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části,

   R^a je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^b je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina obsahující 1 obsahující 1 až 6 obsahuj ící obsahuj ící • · • · · · · «

   139

   R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, skupina COR^c,

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující obsahuj ící obsahuj íci

   1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina

   1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R⁵ je (i) nebo (ii):

   (i) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:

   kde:

   X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1

   4 44 4 44 »4 4444

   140 obsahuj ící obsahuj ící až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina COR^D, skupina OCOR^D a skupina NR^ECOR^D,

   R^d je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina L až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R^e je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo (ii) kruh s pěti nebo šesti členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří O, S, skupina SO, skupina SO₂ nebo skupina NR⁶, a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO₂, aminoskupina a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, za podmínky, že když R⁵ je benzenový kruh a) substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nebo kruhem s 5 nebo 6 členy b) obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří O, S a NR⁶, a R¹ je alkenylová

   A A » · AAAA

   141 skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, R² není alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina, nebo jestliže R² je alkenylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo alkynylová skupina, R¹ není alkylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina a alkynylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   substituovaná substituovaná substituovaná substituovaná substituovaná substituovaná
3. 3. Sloučenina vzorce:

   kde:

   R¹ = R² a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo jsou R¹ a

   R^z fúzovány za vzniku saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 6 členy,

   R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina COR^c, ·« 99 4» 99 99 99
4. 4 4 4 · 4 4 4 4 9 9 9 9

   9 99 44 444 4

   142

   444 444 9 9 9

   9999 99 99 9999 99 9999

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující a), b) a c) :

   a) substituovaný benzenový kruh vzorce ukázaného níže:

   kde:

   X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   b) kruh s 5 členy struktury:

   kde:

   U je 0, S nebo skupina NR⁶,

   4« «4 **

   4 4 4 4 4 4

   4 44 4 4

   4 4 4 * 4 4

   4 4 4 4 4 • 444 44 44

   4 ·

   4444

   4» 44

   143

   X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina NO₂, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

   c) kruh se 6 členy struktury:

   kde:

   X¹ je N nebo skupina CX²,

   X² je halogen, skupina CN, alkoxyskupina nebo skupina N0₂,

   R^{4 * 6} je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo C0₂-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde:

   R¹ je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina COR^A nebo skupina NR^BCOR^A,

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   94 4« 99 *· 94 99 * 4« · 9 94 9 · 99 9 «9« 94 9 99 ·

   99 999 9 949 9 9

   999 · 9 9 999 *999 9« 99 99>· *9 9999

   144

   R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, 'alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   R⁵ je a) nebo b)

   a) substituovaný benzenový kruh, kde:

   X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina COR^D, skupina OCOR° nebo skupina NR^ECOR^D,

   Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

   b) kruh s pěti nebo šesti členy, přičemž jeden nebo dva nezávislé substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

   • · • ·

   145
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:

   R¹ - R² a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo jsou R¹ a R² fúzovány za vzniku saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 6 členy,

   R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina COR^c,

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁵ je vybrán ze skupiny obsahující a), b) a c):

   a) substituovaný benzenový kruh vzorce ukázaného níže:

   kde:

   X je halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N0₂, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

   146

   Y je Η, halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   b) kruh s 5 členy struktury:

   kde:

   U je 0, S nebo skupina NR⁶,

   X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N0₂, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a

   R⁶ je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku

   c) kruh se 6 členy struktury:

   kde:

   X¹ je N nebo skupina CX²,

   X² je halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina N0₂, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   • 44 4 4 4 ·44 • •44 4« · 4 4444 4· 4444

   147
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:

   R¹ = R² a jsou CH3 nebo R¹ a R² jsou fúzovány za za vzniku saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 6 členy,

   R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku nebo skupina COR^c,

   R^c je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina N0₂, skupina CN nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁵ je substituovaný benzenový kruh a) vzorce:

   kde:

   X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 atom uhlíku, skupina N0₂ nebo heterocyklický kruh s 5 členy, přičemž heterocyklický kruh je

   2-thiazolový kruh,

   Y je H nebo halogen.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:

   R¹ = R² a jsou CH₃ nebo R¹ a R² jsou fúzovány za vzniku saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 6 členy,

   R³ je H, skupina OH, skupina NH₂, alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 atom uhlíku nebo skupina COR^c, • · · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · ·

   148

   R^c je H, alkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁴ je H, halogen, skupina NO₂, skupina CN nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R⁵ je kruh s 5 členy b) mající strukturu:

   kde:

   U je 0, S nebo skupina NH,

   X je halogen, skupina CN nebo skupina N0₂, pod podmínkou, že když U je skupina NH, pak X' není skupina CN,

   Y' je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 a 6 až 7, kde R⁵ je vybrán ze skupiny, která zahrnuje:

   CN

   NC· «· ·· ·· • · « · · • · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

   149
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny obsahující sloučeniny:

   6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   6-(2-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(4-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4-ethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril, (4,4-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)nikotinonitril,

   4- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril,

   5- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-methyl-thiofen-2-karbonitril,

   4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitril, • · • ·

   I · · · · ·

   150

   4,4-diethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2-(1H)on,

   6-(3-chlorfenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklopentan]-2-(1H)on,

   6-(3-nitrofenyl)spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan]-2-(1H)on,

   4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]-oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   6-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,4,4-trimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-acetylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   6-(3-benzoylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on, (4,4-dimethyl-6-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-1,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   4-(4,4-dicyklopropyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril, ·· • · • A A · · A • AAA ·· AA ····

   151

   6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4, 4-dicyklopropyl-l,4-dihydrobenzo—[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(4,4-dicyklopropyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril,

   6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methylbenzonitril,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-trifluormethoxybenzonitril,

   6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3,5-dichlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitril,

   6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(l-diethoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril,

   3-fluor-5-(l-methoxymethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril, diethylether 6-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-4H-benzo-[d][1,3]oxazin-2-ylesteru kyseliny fosforečné,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril, ·· ·♦ ·· ·· ·· ·· • · 9 · 9 · · · 9 9 9 9

   9 ·· · · ··· · ······ 9 · · * ·

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9999 99 99 9999 ·· ····

   152 β-(3-chlor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on, (4,4-dimethyl-6-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1,4-dihydro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-ethynylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   3-[3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)fenyl]propynnitril,

   6-(3-fluor-5-nitrofenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-chlor-5-(4,4-dimethy1-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]-oxazin-6-yl)benzonitril,

   6-(3,5-dinitrofenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

   5- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)isoftalonitril, (4,4-dimethyl-6-(3-thiazol-2-ylfenyl)-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6- (3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)4,4-dimethyl-l,4-dihydro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(5-brom-l-oxypyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-benzo[d] [1,3]oxazin-2-on,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril, • 9 99 99 ·9 ·9 • 999 9999 99

   9 99 9 · · 9 9

   999 999 99

   9999 99 99 9·9· 99

   99 9 9

   153

   4- (8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-l, 4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitril,

   3-fluor-5-(8-fluor-4, 4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril,

   5- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitril,

   2- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitril,

   6- (1,2,4-thiadiazol-3-ylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3-fluor-5-thiofen-3-ylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, (4,4-dimethyl-6-(5-nitro-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   4,4-dimethyl~6-(lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on, (4,4-dimethyl-6-(l-methyl-lH-pyrol-2-yl)-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, (4,4-dimethyl-6-(l-methyl-5-nitro-lH-pyrol-2-yl)-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   3- (1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)benzonitril,

   3- (1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril,

   4- (1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril,

   5- (1,2-dihydro-2-oxospirO[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril,

   5- (1,2-dihydro-2-oxospiro [4H-3, l-benzoxazin-4,1-cyklohexan] -6-yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitril,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-ethylthiofen-2-karbonitril,

   44 44 44 · 4 ·· ·· • •4* 4444 44*4 ••4 44 · 4 4 4 • 44 444 «44 ·44· ·4 44 4444 ·· 4444

   154

   5- (4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-propylthiofen-2-karbonitril,

   6- (4-kyano-3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydróbenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

   6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(3,4-difluorfenyl)4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

   6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)fenylacetonitril,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitril,

   5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitril,

   3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril, terc-butylester 6-(3-kyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-l-karboxylové kyseliny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. 10. Sloučenina podle nároku 3, která je vybraná ze skupiny obsahující sloučeniny:

    terc-butýlester 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrol-l-karboxylové kyseliny, terc-butylester 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo-[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-nitropyrol-l-karboxylové kyseliny,

    5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-butylthiofen-2-karbonitril, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

    ·· toto toto ·« ·· ·· ·«·* · · · · «*·· • · · · · · · · · «•to··· *··· · *·· · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ····

    155
11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R⁵ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-kyano-4-fluorfenylová skupina, 3,4-difluorfenylová skupina, 3-kyano-5-chlorfenylová skupina, 3-trifluormethyl-5-fluorfenylová skupina, 2-fluor-3-kyanofenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina,

    3,4-díchlorfenylová skupina, 3-fluor-4-chlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlor-4-bromfenylová skupina a 3,5-dibromfenylová skupina.
12. 12. Sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R⁵ je 4-kyano-3-furanylová skupina.
13. 13. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec.
15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec, přičemž účinné množství sloučeniny navodí u pacienta savce kontracepci.
16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým -je savec, přičemž sloučenina léčí hormonálně závislé neoplastické onemocnění u pacienta savce.

    • 4 ♦ · ·4 ·9 44 • 4 · 4 4 44 4 4 49 4

    4 ·4 ·4 94· 4

    444 449 494

    4444 44 44 4449 44 4444

    156
17. 17. Použití podle nároku 16, přičemž hormonálně závislé neoplastické onemocnění je vybrané ze skupiny, která zahrnuje fibroidy myometria dělohy, endometriózu, benigní hypertrofii prostaty, karcinomy a adenokarcinomy endometria, vaječníků, prsu, tračníku, prostaty, hypofýzy a meningiom.
18. 18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec, přičemž sloučenina synchronizuje estrus u pacienta savce.
19. 19. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny:

    6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on,

    6-(3-chlorfenyl)-4-ethynyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]— -oxazin-2-on,

    6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, a

    6-(3-chlorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec, přičemž účinné množství sloučeniny navodí u pacienta savce kontracepci.
20. 20. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny:

    6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on, ·· ·· · · ·· • · · · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · » ··· ···· ·· ·· ·««· ·· ····

    157

    6-(3-chlorfenyl)-4-ethynyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3] — -oxazin-2-on,

    6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, a

    6-(3-chlorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on, nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec, přičemž sloučenina léčí hormonálně závislé neoplastické onemocnění u pacienta savce.
21. 21. Použití podle nároku 20, přičemž hormonálně závislé neoplastické onemocnění je vybrané ze skupiny, která zahrnuje fibroidy myometria dělohy, endometriózu, benigní hypertrofii prostaty, karcinomy a adenokarcinomy endometria, vaječníků, prsu, tračníku, prostaty, hypofýzy a meningiom.
22. 22. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny:

    6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d] [1,3]oxazin-2-on,

    6-(3-chlorfenyl)-4-ethynyl-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on,

    6-(3-chlorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, a

    6-(3-chlorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on, nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro podávání pacientovi, kterým je savec, přičemž sloučenina synchronizuje estrus u pacienta savce.