KR20010114250A - 프로게스테론 수용체 조절인자인 시클로카르바메이트 유도체 - Google Patents

프로게스테론 수용체 조절인자인 시클로카르바메이트 유도체 Download PDF

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KR20010114250A
KR20010114250A KR1020017013970A KR20017013970A KR20010114250A KR 20010114250 A KR20010114250 A KR 20010114250A KR 1020017013970 A KR1020017013970 A KR 1020017013970A KR 20017013970 A KR20017013970 A KR 20017013970A KR 20010114250 A KR20010114250 A KR 20010114250A
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테리펜코유진에이.
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펜섬앤드류
로벨제이이.
지린
존스토드케이.
테글리크리스토퍼엠.
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이곤 이 버그
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
윌리암 엘. 레스페스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 뿐만 아니라 제약학적 조성물 및 프로게스테론 수용체의 길항제로서 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1및 R2는 단일 치환체이거나, 또는 융합하여 스피로고리 또는 헤테로스피로고리를 형성하고; R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이며; RC는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고; R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고; R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 가지며 H, 할로겐, CN, NO2아미노, 및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORF, 또는 NRGCORF를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리의 삼치환 벤젠 고리이다.

Description

프로게스테론 수용체 조절인자인 시클로카르바메이트 유도체{CYCLOCARBAMATE DERIVATIVES AS PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS}
세포내 수용체(IR)는 "리간드 의존성 전사 인자"로서 알려진 구조적으로 관련된 유전자 레귤레이터의 한 부류를 형성한다(R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). 스테로이드 수용체 패밀리는 IR 패밀리의 부분집합이며, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 안드로겐 수용체(AR), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 및 무기질 코르티코이트 수용체(MR)를 포함한다.
PR에 대한 천연 호르몬 또는 리간드는 스테로이드 프로게스테론이지만, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 레보노르게스트렐과 같은 합성 화합물이 또한 리간드로서 사용되고 있다. 일단 리간드가 세포를 둘러싼 유체에 존재하면, 그것은 수동 확산에 의하여 멤브레인을 통과하고, IR에 결합하여 수용체/리간드 착물을 만든다. 이 착물은 세포의 DNA에 존재하는 특이 유전자 프로모터에 결합한다. 일단 DNA에 결합되면, 착물은 mRNA 및 그 유전자에 의해 코드화되는 단백질의 생성을 조절한다.
IR에 결합하고 천연 호르몬의 작용을 의태하는 화합물은 아고니스트로 명명되고, 호르몬의 효과를 억제하는 화합물은 길항제로 명명된다.
PR 길항제는 피임에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 그것들은 단독으로 (Ulmann, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 261, 248, 1995), PR 아고니스트와 조합하여(Kekkonen, et al, Fertility and Sterility, 60, 610, 1993), 또는 타목시펜과 같은 부분적 ER 길항제와 조합하여(WO 96/19997 Al July 4, 1996) 투여될 수 있다.
PR 길항제는 또한 호르몬 의존성 유방암(Horwitz, et al, Horm. Cancer, 283, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeckis), 자궁암 및 난소암의 치료에 유용할 수 있다. 또한, PR 길항제는 화이브로이드(Murphy, et al, J. Clin. Endo. Metab., 76, 513, 1993) 및 자궁내막증(Kettel, et al, Fertility 및 Sterility, 56, 402, 1991)과 같은 비-악성 만성 상태의 치료에 유용할 수 있다.
또한, PR 길항제는 타목시펜과 같은 부분적 ER 길항제와 조합하여 폐경후 환자를 위한 호르몬 대체 요법에 유용할 수 있다(US 5719136).
미페프리스톤 및 오나프리스톤과 같은 PR 길항제는 호르몬 의존성 전립성암의 모델에 효과적이라고 알려져 있으며, 이것은 이런 상태에 있는 남자의 치료에 있어 그것들의 효용을 나타낼 수 있다(Michna, et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 224, 1995).
본 발명의 화합물은, 생체외에서 및/또는 생체내에서, PR에 결합하는 프로게스테론에 대한 경쟁적 억제제로서 작용하고, 기능적 모델에서 길항제로서 작용하는것으로 나타났다. 이들 화합물은 피임, 화이브로이드, 자궁내막증, 유방, 자궁, 난소 및 전립선암의 치료, 폐경후 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다.
Jones 등(미국 특허 번호 5,688,810)에 의해 설명된 선행 기술의 화합물은 PR 길항제 디히드로퀴놀린 (1)이다.
Jones 등은 PR 리간드로서 엔올 에테르 (2)(미국 특허 번호 5,693,646)를 설명했다.
Jones 등은 PR 리간드로서 화합물 (3)(미국 특허 번호 5,696,127)을 설명했다.
Zhi 등은 PR 길항제로서 락톤 (4), (5) 및 (6)을 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Zhi 등은 PR 길항제로서 에테르 (7)을 설명했다(J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Combs 등은 PR에 대한 리간드로서 아미드 (8)을 설명했다(J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
Perlman 등은 PR 리간드로서 비타민 D 유사체 (9)를 설명했다(Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
Hamann 등은 PR 길항제 (10)을 설명했다(Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
Chen 등은 PR 길항제 (11)을 설명했다(Chen, et al, POI-37, 16thInt. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari 등은 PR 리간드 (12)를 설명했다(J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
Narr 등(German Patent, DE 3633861, CA 109:22973)은 강심제로서 이미다조벤조옥사지논, 예를 들어 A를 청구했고; 항불안제로서 활성인 브로폭신(B)과 같은 벤조옥사진-2-온이 Hartmann 등(Proc. West. Pharmacol. Soc. 21, 51-55(1978))에 의해 보고되었고; 더욱 최근에는 많은 특허(예를 들어, Young 등의 W095/20389; Christ 등의 W098/14436)가 HIV 역전사효소의 억제제로서 화합물 C1 및 C2와 같은 퀴나졸린-2-온 및 벤조옥사진-2-온을 청구했다.
본 발명에서 화합물은 펜던트 방향족 치환체를 함유한다. 방향족 치환체는 결과의 화합물이 프로게스테론 수용체 조절인자로서 활성으로 되는데 중요하다고 증명되었고, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기로 구성될 수 있는 넓은 구조적 다양성을 가진다.
본 발명은 프로게스테론 수용체의 길항제인 화합물, 그것의 제조 및 이용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알켄일, 치환된 C2내지 C6알켄일, C2내지 C6알킨일, 치환된 C2내지 C6알킨일, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA의 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나;
또는, R1과 R2는 융합되어
a) 선택적으로 치환된 3 내지 8원 스피로고리 알킬 고리;
b) 선택적으로 치환된 3 내지 8원 스피로고리 알켄일; 또는
c) O, S 및 N을 포함하는 군으로부터의 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로고리를 형성하며; a), b) 및 c)의 스피로고리는 불소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C1내지 C6티오알킬, -CF3, -OH, -CN, NH2, -NH(C1내지 C6알킬), 또는 -N(C1내지 C6알킬)2로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RB는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이며;
RC는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고;
R5는 a) 또는 b)로부터 선택되며,
a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이고;
여기에서,
X는 할로겐, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알콕시, 치환된 C1내지 C3티오알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CORD, OCORD, 또는 NRECORD를 포함하는 군으로부터 선택되며;
RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, 아미노, 아미노알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나; 또는
b) R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, NO2아미노, 및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORF, 또는 NRGCORF를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리이며;
RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RG는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
R6은 H 또는 C1내지 C3알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬,치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA이고;
R2는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알켄일, 치환된 C2내지 C6알켄일, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA이거나; 또는
R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리로서 스피로고리 알킬을 형성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 치환된 스피로고리 알킬을 구성하고 , R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 스피로고리 알켄일을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 치환된 스피로고리 알켄일을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 O, S 및 N을 포함하는 군으로부터의 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 스피로고리 알킬을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 O, S 및 N을 포함하는 군으로부터 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 치환된 스피로고리 알킬을 구성하며; R1과 R2를 융합함에 의해 만들어진 스피로고리는 불소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C1내지 C6티오알킬, -CF3, -OH, -CN, NH2, -NH(C1내지 C6알킬), 또는 -N(C1내지 C6알킬)2로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RB는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이고;
RC는 H, C1내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, C1내지 C4아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C4아미노알킬이고;
R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고;
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이며;
X는 할로겐, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알콕시, 치환된 C1내지 C3티오알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, CORD, OCORD, 또는 NRECORD를 포함하는 군으로부터 선택되며;
RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나; 또는
R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로 원자를 갖고, H, 할로겐, CN, NO2, 아미노, 및 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리이고;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 I의 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 R2와 같고, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, R1과 R2가 융합하여 3 내지 6원 스피로고리를 형성함에 의해 구성된 스피로고리 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 또는 치환된 C1내지 C6알킬, CORC이며;
RC는 H, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C4알콕시이고;
R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 또는 치환된 C1내지 C3알콕시이고;
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
X는 할로겐, CN, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터의 치환체이거나; 또는
R5는 구조
를 갖는 5원 고리이며;
U는 O, S 또는 NR6이며;
R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4C02알킬이고;
X'는 할로겐, CN, NO2, 또는 C1내지 C3알킬 및 C1내지 C3알콕시이며, 단 U가 NR6일 때 X'는 CN이 아니고;
Y'는 H 및 C1내지 C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는
R5는 구조
를 갖는 6원 고리이며;
X1은 N 또는 CX2이며;
X2는 할로겐, CN, 알콕시, 또는 NO2이다.
더 바람직한 화합물은 화학식 I의 것들, 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 R2와 같고, CH3및 R1과 R2를 융합하여 6원 스피로고리를 형성함에 의해 구성된 스피로고리 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, OH, NH2, CH3, 치환된 메틸, 또는 CORC이며;
RC는 H, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4알콕시이고;
R4는 H, 할로겐, NO2, CN, 또는 C1내지 C3알킬이고;
R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X 및 Y를 함유하는 이치환 벤젠 고리이며;
X는 할로겐, CN, 메톡시, NO2, 또는 2-티아졸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Y는 H 또는 F이거나; 또는
R5는 구조
를 갖는 5원 고리이며;
U는 0, S, 또는 NH이고;
X'는 할로겐, CN, 또는 NO2이며, 단 U가 NR6일 때 X'는 CN이 아니고;
Y'는 H 또는 C1내지 C4알킬이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 일으킬 수 있다. 화학식 I에서는 입체화학을 무시하고 나타냈지만, 본 발명은 그러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체; 라세미 및 분리된 거울상이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; R 및 S 입체이성질체의 다른 혼합물, 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기로 간주하고; "알켄일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합 및 2 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도되고; "알킨일" 기는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합 및 2 내지 8개 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하도록 의도된다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알켄일" 및 "치환된 알킨일"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로고리, 치환된 아릴, 치환된 헤테로고리, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환체를 갖는 방금 설명된 바와 같은 알킬, 알켄일 및 알킨일로 간주한다. 이들 치환체는 그 부착이 안정한 화학적 부분을 구성한다면, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기중 어느 탄소에도 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리, 또는 융합되거나 연결된 고리의 적어도 한 부분이 콘쥬게이트 방향족 시스템을 형성하는 것과 같은 함께 융합되거나 연결된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 시스템으로 간주한다. 아릴기는 이것들에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트로히드로나프틸, 페난트릴을 포함한다.
용어 "치환된 아릴"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터의 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 규정된 바와 같은 아릴로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로고리"는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화되고, 탄소원자 및 N, O 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지4개 헤테로원자로 구성된 안정한 4- 내지 7-원 일고리 또는 안정한 다중고리 헤테로고리를 설명한다. N 및 S 원자는 산화될 수 있다. 또한, 헤테로고리는 상기 규정된 헤테로고리중 어느 것이 아릴 고리에 융합된 어떤 다중고리를 포함한다. 헤테로고리는 결과의 구조가 화학적으로 안정하다면, 어떤 헤테로원자 또는 탄소원자에도 부착될 수 있다. 그러한 헤테로고리 기는 예를 들어 테트라히드로푸란, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아지피닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로고리"는 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 치환체를 갖는 방금 규정된 헤테로고리를 설명한다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 OR 기로 간주한다. 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 R이 아릴 또는 치환된 아릴인 OR 기로 간주한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 RCO 기로 간주한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르복시"는 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 COOR 기로 간주한다. 용어 "아미노알킬"은 이차 및 삼차 아민으로 간주하며, 여기에서 1 내지 8개 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 치환된 알킬기는 같거나 다를수 있고 부착점은 질소원자이다. 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I로 간주한다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 이것들에 제한되는 것은 아니나, 염산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 그리고 경우에 따라 아세트산, 옥살산, 숙신산 및 말레산과 같은 유기산을 갖는 염을 포함한다. 다른 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 갖는 염을 에스테르, 카르바메이트 및 다른 종래의 "프로드러그" 형의 형태로 포함하며, 이것은 그러한 형태로 투여될 때 생체내에서 활성 부분으로 전환한다.
본 발명은 본 발명중 하나 이상의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 프로게스테론 수용체의 길항제로서 상기 설명된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 제약학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 본 발명의 프로게스테론 수용체 길항제는 피임법, 및 양성 및 악성 종양 질환을 치료 및/또는 방지하는 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제약학적 조성물의 특정한 사용은 자궁 근육층 화이브로이드, 자궁내막증, 양성 전립선비대, 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립선, 뇌하수체, 수막종의 암종 및 선암종 및 다른 호르몬-의존성 종양의 치료 및/또는 방지를 포함한다. 본 프로게스테론 수용체 길항제의 추가적 사용은 가축의 발정 동기화를 포함한다.
본 화합물이 상기 효용을 위해 사용될 때, 그것들은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 예를 들어 용매, 희석제 등과 조합될 수 있고, 정제, 캡슐, 분산성 가루, 과립, 또는 예를 들어 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들어 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽, 및 예를 들어 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘리시르 등과 같은 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질에 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 제약학적 제제는, 예를 들어 담체와 조합하여 약 25 내지 90%, 더욱 보통은 약 5 내지 60중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
사용된 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식 및 치료될 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 약 0.5 내지 약 500mg/kg동물체중의 일일 투여량으로 투여될 때 얻어지며, 바람직하게는 하루 당 2 내지 4회로 나눠진 용량으로, 또는 지효성 형태로 제공된다. 가장 큰 포유류에 대해, 총 일일 투여량은 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 2 내지 80mg이다. 내용에 적합한 투여량 형태는 고상 또는 액상의 제약학적으로 허용되는 담체와의 친숙한 혼합물로 약 0.5 내지 500mg의 활성 화합물을 포함한다. 이 투여량 섭생은 최적의 치료상의 반응을 제공하도록 적합하게 될 수 있다. 예를 들어, 수회로 나눠진 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 이 용량은 치료상의 상태에 필요한 요건에 따라 비례하여 줄어들 수 있다.
이들 활성 화합물은 경구적으로 뿐만 아니라, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 투여될 수 있다. 활성 성분의 성질 및 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 가에 따라, 고상 담체는 녹말, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정 셀룰로스, 수크로스 및 카올린을 포함하고, 액상 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참깨유와 같은 식용유를 포함한다. 유리하게는, 향미제, 착색제, 보존제 및 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 제약학적 조성물의 제조에 관례적으로 사용되는 보조제가 포함될 수 있다.
용이한 제조 및 투여의 견지에서, 바람직한 제약학적 조성물은 고상 조성물, 바람직하게는 정제, 및 경질 충전되거나 또는 액체 충전된 캡슐이다. 화합물의 경구투여가 바람직하다.
이들 활성화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내적으로 투여될 수 있다. 자유 염기 또는 제약학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산체가 기름중의 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 그것들의 혼합물중에서 제조될 수 있다. 보통의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용에 적합한 제약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 가루를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 그 형태는 멸균되어야 하고, 주사액이 용이하게 빠져나오는 정도까지 유동성이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 프로필렌 글리콜), 적합한 그것들의 혼합물, 및 식물 기름을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래 예시된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 I에서 증명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 최종 단계로서 적합한 커플링 반응을 사용함에 의해 일반적으로 제조된다. 적합하게 치환된 오르토-아미노 벤조산 또는 에틸 에스테르(X = Br, I, Cl, 또는 커플링 반응에 적합한 OTf 기로 전환될 수 있는 알콕시기와 같은 잠재적 커플링 선구물질)와 같은 그것의 유도체가 -78℃ 내지 실온에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에서, 적합한 유기금속 시약, 예를 들어 이것에 제한되는 것은 아니나, 그리나드 시약으로 THF 또는 에테르를 포함하는 적합한 비양성자성 용매중에서 처리되어, 오르토-아미노 카르비놀(2)을 제공한다. 벤조옥사진-2-온(3)을 얻기 위한 카르비놀(2)의 고리 닫힘이 실온 내지 65℃의 온도 범위에서 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디메틸카르보네이트, 또는 디에틸카르보네이트와 같은 축합제에 의해, THF와 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 통상 행해진다. (4)를 얻기 위한 벤조옥사진-2-온(3)의 아릴화가 Suzuki, Stille 반응을 포함하는 여러가지 커플링 반응에 의해 행해질 수 있다. 이들 반응은 전이금속 촉매, 예를 들어 주로 포스피노 리간드, 예를 들어 Ph3P, 1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 또는 아세트산 팔라듐같은 팔라듐염을 갖는 팔라듐 또는 니켈 착물의 존재하에 통상 수행된다. 이런 촉매 조건하에서, 적합하게 치환된 친핵성 시약, 예를 들어 아릴 보론산, 아릴스탄난 또는 아릴 아연 화합물이 벤조옥사지논(3)과 커플링되어 (4)를 제공한다. 만약 염기가 반응에 필요하다면, 통상 사용되는 염기는 이것들에 제한되는 것은 아니나, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산칼륨, 탄산바륨, 아세트산칼륨 또는 불화세슘을 포함한다. 이들 반응에서 가장 통상적으로 사용되는 용매는 벤젠, DMF, 이소프로판올, 톨루엔, 에탄올, DME, 에테르, 아세톤 또는 이들 용매중 어느 하나와 물의 혼합물을 포함한다. 커플링 반응은 실온 내지 용매 또는 용매 시스템 또는 혼합물의끓는점의 온도 범위에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에서 일반적으로 실행된다.
벤조옥사지논(3)은 적합한 친전자체, 예를 들어 브롬화아릴 또는 요오드화아릴과 커플링될 수 있는 보론산과 같은 친핵체로 전환될 수 있으며, 상술된 바와 같은 커플링 반응 조건을 사용하여 (4)를 얻을 수 있다. (3)에서 (5)로의 전환은 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 -78℃ 내지 환류온도의 온도 범위에서 THF 또는 에테르와 같은 비양성자성 용매중에서 유기금속 시약, 예를 들어 n-BuLi로 (3)을 처리하고, 이어서 반응 용액을 붕산트리메틸, 붕산트리이소프로필, 비스헥사알킬틴 시약 또는 염화아연과 같은 적합한 친전자체로 퀀칭함에 의해 행해진다.
반응식 Ia는 벤조옥사지논(3)에 이르는 다른 접근법을 예시한다. 따라서, 적합한 아닐린(1)이 촉매 또는 산 스캐빈져로서 염기의 존재 또는 부재하에 THF, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서, 이것들에 제한되는 것은 아니나 알릴옥시 카르보닐, t-부톡시 카르보닐, 벤조옥시 카르보닐, 에톡시 카르보닐 또는 메톡시 카르보닐을 포함하는 적합한 알콕시 카르보닐 보호기로 보호된다. 보호된 아닐린은 다음에 화합물 (2)의 제조와 동일한 방식으로 유기리튬제 또는 그리나드 시약과 같은 적합한 유기금속 시약으로 처리되어 카르비놀(6)을 제공한다. 실온 내지 관련된 용매의 끓는점의 온도 범위에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에 톨루엔, THF, 알콜과 같은 적합한 용매중에서, (6)을 칼륨 t-부톡시드, n-부틸 리튬, 수산화칼륨과 같은 적합한 염기로 처리하여 벤조옥사지논(3)을 얻는다.
반응식 II는 4-위치에 2개의 다른 치환체를 갖는 벤조옥사지논을 제조하기 위한 과정을 설명한다. 웨인레브 아미드(8)가 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 환류되면서 에탄올, 이소프로판올과 같은 양성자성 용매중에서 N-, O-디메틸히드록시-아민 염산염으로 처리될 때, 적합하게 치환된 이사토 무수물(7)로부터 제조될 수 있다. (9)를 제공하기 위한 아미드(8)와 아릴 보론산 또는 아릴스탄난과 같은 아릴 친전자체의 커플링은 벤조옥사지논(4)의 제조에 대해 설명된 바와 유사한 방식으로 Suzuki, Stille 커플링 과정과 같은 전형적인 커플링 반응을 사용함에 의해 행해질 수 있다. -78℃ 내지 실온에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 THF 또는 에테르와 같은 비양성자성 용매중에서, 웨인레브 아미드(9)를 유기금속 화합물, 예를 들어 알킬리튬, 알킨일리튬, 아릴리튬 또는 그것들의 그리나드 대응물로 처리하여 아미노 케톤(10)을 얻는다. 케톤(10)의 카르비놀(11)로의 전환은 -78℃ 내지 실온에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 THF 또는에테르와 같은 비양성자성 용매중에서 알킬, 알킨일 또는 아릴 그리나드 화합물과 같은 유기금속 시약으로 (10)을 처리함에 의해 행해질 수 있다. 또한, 케톤 (10)의 카르비놀(11)로의 전환은 0℃ 내지 용매의 끓는점의 온도 범위에서 불활성 분위기하에 THF, 에테르 또는 무수알콜과 같은 적합한 용매중에서 수소화리튬알루미늄, 붕수소화나트륨과 같은 적합한 환원제를 사용하여 (10)의 케톤기를 (11)의 카르비놀 부분으로 환원시킴에 의해 행해질 수 있다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 카르비놀(11)의 고리 닫힘이 실온 내지 65℃의 온도 범위에서 THF와 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 카르보닐디이미다졸, 포스겐, 디메틸카르보네이트 또는 디에틸카르보네이트와 같은 축합제를 사용하여 달성될 수 있다.
또는 달리, 오르토-아미노 케톤(10)이 반응식 III에 예시된 바와 같이 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 아르곤 또는 질소와 같은 불화성 분위기하에 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매중에서 오르토-아미노 벤조니트릴(14)을 유기리튬 시약또는 그리나드 시약과 같은 유기금속 화합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 벤조니트릴(14)은 웨인레브 아미드(9)의 제조에 대해 설명된 바와 유사한 방식으로 실행되는 Stille 또는 Suzuki 프로토콜과 같은 적합한 커플링 반응을 사용하여 브로모벤조니트릴(13)과 같은 적합하게 치환된 벤조니트릴로부터 쉽게 제조될 수 있다.
반응식 IV는 4-위치에 저급 퍼플루오로알킬 치환체를 갖는, 예를 들어 R6이 트리플루오로메틸기인 벤조옥사지논을 제조하기 위한 접근법을 나타낸다. 적합하게 치환된 클로로아닐린(15)이 0℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 아세토니트릴, 아세톤, THF, 염화메틸렌 또는 염화메틸렌과 같은 용매와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 염화피발로일 또는 디-tert-부틸 피로카르보네이트와 같은 적합한 보호 시약으로 보호되어 보호된 아닐린(16)을제공한다. 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기가 반응이 염산과 같이 부생성물로서 산을 생성할 때 필요할 수 있다. -78℃ 내지 주위 온도에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 에테르 또는 THF와 같은 비양성자성 용매중에서, (16)을 n-부틸리튬 또는 s-부틸리튬과 같은 적합한 알킬리튬으로 처리하고, 이어서 저급 퍼플루오로카르복시 유도체, 예를 들어 염화트리플루오로아세틸, 1-(트리플루오로아세틸)-이미다졸 또는 에틸 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 보호된 오르토-아미노 케톤을 제공한다. 이어서 오르토-아미노 케톤(17)을 제공하기 위한 보호기의 제거가 0℃ 내지 용매의 끓는점에서 염화메틸렌 또는 물과 같은 적합한 용매중에서 보호된 아미노 케톤과 TFA, 3N 염산 수용액과 같은 적합한 산의 반응에 의해 행해질 수 있다. (17)로부터 6-클로로벤조옥사지논(19)의 제조가 케톤(10)으로부터 벤조옥사지논(12)의 합성에 대해 설명된 바와 동일한 방식으로 달성될 수 있다. 반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물(12)을 얻기 위한 (19)와 아릴기의 커플링이 니켈 착물 촉매된 커플링 반응에 의해 행해질 수 있다. 팔라듐 촉매는 이 커플링 과정에서 효과적인 촉매가 아니라는 것이 판명되었다. (19)와 적합한 아릴 보론산의 커플링 반응이 인산칼륨과 같은 적합한 염기 및 니켈(0 또는 II) 착물, 예를 들어 dppe, dppf 또는 트리페닐포스핀의 니켈 착물의 촉매 존재하에 달성될 수 있다. 반응에서 가장 통상적으로 사용되는 용매는 디옥산 또는 THF를 포함한다. 커플링 반응은 주위 온도 내지 95℃의 온도 범위에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에서 일반적으로 실행된다.
반응식 V에 예시된 바와 같이, 화합물 (6) 또는 (12)는 1-알킬, 1-치환된 알킬, 1-카르보닐, 1-치환된 카르보닐, 1-카르복시, 치환된 1-카르복시 유도체를 포함하는 신규의 시클로카르바메이트 유도체에 이르는 다수의 접근법에 의하여 1-위치에서 더 유도될 수 있다. 예를 들어, 알킬 또는 치환된 알킬 유도체(20)는 카르바메이트 (12) 또는 (6)을 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 DMF와 같은적합한 용매중에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하고, 이어서 알킬 또는 치환된 브롬화 알킬, 요오드화 알킬 또는 알킬트리플레이트와 같은 적합한 친전자체를 첨가함에 의해 형성될 수 있다. 1-위치에서 (12) 또는 (6)의 그러한 전환은 또한 반응식 V에 나타낸 바와 같이, 알킬화가 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서 브롬화 트리부틸암모늄과 같은 2상 촉매를 사용하여 실행되는 2상 조건을 사용하여 행해질 수 있다. 이런 종류의 변형의 다른 예는 이것들에 제한되는 것은 아니나, 반응식 V에 나타낸 것을 포함하며, 여기에서 트리에틸 오르토포르메이트와 함께 (12) 또는 (6)을 가열하여 화합물 (12) 또는 (6)의 1-치환 유도체를 얻는다.
화합물(21)을 제공하기 위한 1-위치에서 화합물 (12) 또는 (6)의 아실화 또는 카르복실화는 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 분위기하에 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서 DMAP와 같은 적합한 염기성 촉매의 존재하에 디-t-부틸 디카르보네이트와 같은 적합한 아실화 또는 카르복실화 시약으로 (12) 또는 (6)을 처리함에 의해 쉽게 행해질 수 있다. (22)를 제공하기 위한 화합물 (12) 또는 (6)의 1-위치의 아민화는 문헌의 과정에 따라(Metlesics et al. J. org. Chem. 30, 1311 (1965)), THF 또는 디에틸에테르와 같은 적합한 용매중에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 클로로아민과 같은 적합한 아민화 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
실시예 1
2-(2-아미노-5-브로모페닐)프로판-2-올
드라이 THF(200mL)중의 2-아미노-5-브로모벤조산(10g, 46mmol) 용액을 질소하에 -78℃에서 에테르중의 브롬화메틸마그네슘 용액(3.0M, 90mL, 270mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고, 질소하에 48시간 동안 교반을 계속한 후 차가운 0.5N 염산 수용액(300mL)에 부었다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 아세트산에틸(300mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:2)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 2-(2-아미노-5-브로모페닐)프로판-2-올을 얻었다: mp 62-63℃;1H-NMR(CDCl3) δ 7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.82(s, 1H), 1.65(s, 6H).
실시예 2
6-브로모-4,4-디메틸-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
드라이 THF(150mL)중의 2-(2-아미노-5-브로모페닐)프로판-2-올(18g,78mmol) 용액에 질소하에 1,1'-카르보닐디이미다졸(15.5g, 94mmol)을 가했다. 반응 용액을 하룻밤 50℃에서 가열했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(100mL)에 용해했다. 용액을 1N 염산 수용액(2x40mL)과 간수(20mL)로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온을 흰색 고체(20g, 100%)로서 얻었다: mp 199-200℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H, D2O 교환가능), 7.48(d, 1H, J=2.1Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.84(d, 1H, J=8.4Hz), 1.61(s, 6H).
실시예 3
6-요도-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 1 및 실시예 2의 과정에 따라서, 2-아미노-5-요도벤조산으로부터 흰색 고체로서 생성물을 제조했다: mp 196-197℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H,D20 교환가능), 7.58(m, 2H), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 1.58(s, 6H). MS(EI) m/z 326 ([M+Na]+, 100%). C10H10INO2에 대한 분석 이론치: C 39.63, H 3.33, N 4.62. 실측치: C 39.25, H 3.24, N 4.49.
실시예 4
(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산
무수 THF(60mL)중의 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(2g, 7.8mmol) 용액에 -78℃에서 질소하에 헥산중의 n-BuLi 용액(10M, 2.4mL, 24mmol)을 가했다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 얻어진 슬러리를 붕산트리이소프로필(6.5mL, 28mmol)로 처리했다. 반응 매질을 주위 온도로 서서히 가온하고, 1N 염산 수용액(60mL)으로 퀀칭했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하여 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x60mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산/2:1)로 정제하여 흰색 고체로서 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(1.4g, 81%)을 얻었다: mp 249-250℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H, D2O 교환가능), 7.90-7.95(br s, 2H, D2O 교환가능), 7.67(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.8Hz), 1.61(s, 6H); MS(ESI) m/z 222([M+H]+, 87%).
실시예 5
6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
(과정 A)
DME와 물(40mL/10mL)의 혼합물중의 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온(1.5g, 5.9mmol), 3-클로로페닐보론산(1.83g, 11.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.35g, 0.3mmol) 및 탄산나트륨(2.48g, 23.4mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거한 후, 3시간 동안 질소 블랭킷하에 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액(20mL)으로 퀀칭했다. 아세트산에틸(50mL)을 가하여 유기층을 분리했다. 수성층을 아세트산에틸(3x15mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/2:1)로 정제하여 누르스름한 고체(1.4g, 82%)로서 6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었다; mp158-159℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H, D20 교환가능), 7.75(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.46 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz), 1.68(s, 6H); C16H14ClNO2·0.1H2O에 대한 분석 이론치: C 66.37, H 4.94, N 4.84. 실측치: C 66.14, H 4.61, N 4.71.
실시예 6
6-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 제조했다. 황색 고체: mp 164-165℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=7.89Hz), 7.20(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.13, 2.35Hz), 3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 284([M+H]+, 30%); C17H17NO3에 대한 분석 이론치: C 72.07, H 6.05, N 4.94. 실측치: C 70.58, H 5.73, N 4.67.
실시예 7
6-(2-클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 2-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 181-182℃; MS(ESI) m/z 288([M+H]+, 70%); C16H14ClNO2에 대한 분석 이론치: C 66.79, H 4.90, N 4.87. 실측치: C 66.78, H 4.82, N 4.55.
실시예 8
6-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 4-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 255-257℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.7(d, 2H, J=8.52Hz), 7.55(m, 2H), 7.5(d, 2H, J=8.52Hz), 6.96(d, 1H, J=8.52Hz), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 288([M+H]+, 70%);C16H14ClNO2에 대한 분석 이론치: C 66.79, H 4.90, N 4.87. 실측치: C 66. 34, H 4.76, N 4.75
실시예 9
6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
무수 메탄올중의 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온(실시예 35 참조, 0.15g, 0.61mmol) 용액에 질소하에 실온(rt)에서 붕수소화나트륨(0.07g, 1.03 mmol)을 가했다. 15분 후 반응 혼합물을 얼음물로 처리했다. 다음에, 아세트산에틸 (30mL)을 가하여 유기층을 분리하고 수성층을 아세트산에틸(3x20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(10mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하여 흰색 고체(0.087g, 58%)로서 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄올을 얻었다:1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.55(t, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.44(d, 1H, J=2.1Hz), 7.39(t, 1H, J=8.2Hz), 7.31-7.21(m, 2H), 6.68(d, 1H, J=8.1Hz), 5.25(s, 2H), 5.20(m, 1H), 4.83(m, 1H), 1.35(d, 3H, J=8.8Hz); MS(EI) m/z 247(M+).
드라이 THF(3mL) 중의 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄올(0.03g, 0.13mmol)과 트리포스겐(0.01g, 0.04mmol)의 혼합물을 10분간 질소 블랭킷하에서 교반했다. 용매를 제거하여 흰색 고체(0.031g, 91%)로서 6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었다: mp155-156℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.47(t, 1H, J=8.00Hz), 7.39(d, 1H, J=8.0Hz), 6.98(d, 1H, J=8.0Hz), 5.50(q, 1H, J=6.82Hz), 1.6(d, 3H, J=6.82Hz); MS(APCI) m/z 274([M+H]+, 100%).
실시예 10
6-(3-클로로-페닐)-4-에틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 9의 과정에 따라서, 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-프로판올 및 트리포스겐으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 146-148℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=8.22Hz), 7.39(d, 1H, J=8.28Hz), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz), 5.4(t, 1H, J=10.9Hz), 1.9(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.68Hz); MS(ESI) m/z 286([M-H]-, 100%).
실시예 11
6-(3-클로로-페닐)-4-페닐-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 9의 과정에 따라서, 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-벤질알콜 및 트리포스겐으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 177-178℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 7.68(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 7.62(t, 1H, J=1.74Hz), 7.54-7.5(m, 1H), 7.48-7.34(m, 8H), 7.04(d, 1H, J=8.7Hz), 6.6(s, 1H); MS(ESI) m/z 336([M+H]+, 30%).
실시예 12
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴
(과정 B)
DME와 물(70mL/15mL)의 혼합물중의 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(2.22g, 10mmol), 3-브로모벤조니트릴(2.18g,12mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6g, 0.52mmol) 및 탄산나트륨(2.2g, 21mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거한 후, 3시간 동안 질소 블랭킷하에 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 염화암모늄 포화 수용액(20mL)으로 퀀칭했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하여 유기층을 분리했다. 수성층을 아세트산에틸(3x30mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/1:1)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(0.7g, 25%)로서 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴을 얻었다: mp 236-237℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.34(s, 1H, D2O 교환가능), 8.21(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.7Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 1.71(s, 6H); C17H14N2O2·0.1H2O에 대한 분석 이론치: C 72.89, H 5.11, N 10.00. 실측치: C 72.75, H 5.05, N 9.65.
실시예 13
4,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-요도-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3-니트로페닐보론산으로부터 제조했다. 누르스름한 고체: mp 244-245℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.38(s, 1H, D2O 교환가능), 8.47(s, 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 7.70-7.76(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8.1Hz), 1.68(s, 6H); MS(EI) m/z 297([M-H]-, 100%). C16H14N204에 대한 분석 이론치: C 64.42, H 4.73, N 9.39. 실측치: C 63.93, H 4.91, N 8.71.
실시예 14
6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 182-183℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H, D2O 교환가능), 7.78(s, 1H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5Hz), 1.69(s, 6H);19F-NMR(DMSO-d6) δ -112.46(m, 1F); MS(CI) m/z 352([M+H]+, 78%), 350([M+H]+, 75%). C16H13BrFN02에 대한 분석 이론치: C 54.88, H 3.74, N 4.00. 실측치: C 54.83, H 3.82, N 3.95.
실시예 15
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴
드라이 DMF(20mL)중의 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-2H-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온(1g, 2.8mmol), 시안화아연(0.2g, 1.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2g, 0.17mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거한 후, 6.5시간 동안 질소 블랭킷하에 85℃에서 가열했다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고 차가운 염화암모늄 포화 수용액(100mL)위에 부었다. 나타난 흰색 침전을 필터상에 수집했다. 흰색 고체를 증류수(3x20mL)로 세척하고 아세트산에틸(10mL)과 메탄올(10mL)의 혼합물에 용해했다. 용액을 실리카겔 패드상에 적용하고, 아세트산에틸과 헥산(1:1)의 혼합물로 용출했다. 증발시킨 후, 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴을 흰색 고체(0.7g, 84%)로서 얻었다: mp 253-254℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H, D2O 교환가능), 8.13(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.73(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 1.68(s, 6H);19F-NMR(DMSO-d6) δ -112. 25(m, 1F); MS(EI) m/z 296(M+, 65%); C17H13FN202에 대한 분석 이론치: C 68.91, H 4.42, N 9.45. 실측치: C 68.85, H 4.58, N 9.14.
실시예 16
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-니코티노니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 3-브로모-5-시아노피리딘으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 290-291℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.41(s, 1H, D2O 교환가능), 9.21(d, 1H, J=2.2Hz), 8.97(d, 1H, J=1.7Hz), 8.68(t, 1H, J=2.1Hz), 7.76(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.2Hz), 1.70(s, 6H); MS(ESI) m/z 278(M-H, 96%). C16H13N302·0.2H2O에 대한 분석 이론치: C 67.94, H 4.77, N 14.85. 실측치: C 68.04, H 4.70, N 14.58.
실시예 17
4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-
카르보니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6- 일)보론산 및 4-브로모-2-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 누르스름한 고체: mp 230-231℃(분해됨);1H-NMR(CDCl3) δ 8.32(s, 1H, D20 교환가능), 7.83(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61(d, 1H, J=1.4Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.2,1.9Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 6.85(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H); MS(EI) m/z 283(M-H, 100%). C15H12N2O2S·0.2H20에 대한 분석 이론치: C 62.57, H 4.34, N 9.73. 실측치: C 62.48, H 4.31, N 9.64.
실시예 18
5-브로모-2-티오펜카르보니트릴
5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드(96.0g, 500mmol), 히드록실아민 염산염 (111.9g, 500mmol), 피리딘(500mL) 및 에탄올(500mL)을 2시간 동안 질소하에 환류하면서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 미정제 생성물을 얼음물로 2번 연마하여 얻어진 고체를 필터상에 수집했다. 아세토니트릴(1.4L)중의 상기 고체중 일부(44.31g, 215mmol), 일수화 아세트산구리(II)(4.2g, 21mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열했다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 아세트산에틸에 용해했다. 용액을 5% 황산수용액 (2X30mL), 물(2X30mL), 간수(20mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 최소량의 클로로포름(1L)에 용해하여 결정화했다. 얻어진 결정을 필터상에 수집하고 여과물을 농축하고 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(31.5g 조합됨, 58%)로서 표제 화합물을 얻었다. IR(필름) 2200cm-1.1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.38(d, 1H, J=4.1Hz), 7.10 (d, 1H, J=4.0Hz); MS(EI) m/z 187(M+, 98%) 189(M+, 100%).
실시예 19
5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복시알데히드
무수 THF(400mL)중의 디에틸아민(28g, 0.383mol) 용액에 헥산중의 n-BuLi(2.5M, 153mL, 0.383mol) 용액을 가했다. 다음에, 용액을 30분간 질소하에 -40℃에서 교반하고 -78℃로 냉각하여 무수 THF(450mL)중의 2-브로모-3-메틸티오펜(45g, 0.254mol) 용액으로 적하처리했다. 반응 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고 무수 DMF(100mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1N 염산 수용액(1L)으로 퀀칭했다. 생성물을 아세트산에틸(3x450mL)로 추출했다. 추출물을 물, 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 흰색 고체(46g, 88.3%)로서 얻었다. 생성물의 샘플을 헥산으로부터 결정화했다: mp 63-65℃; IR(KBr) 1654cm-1.1H-NMR(CDCl3) δ 9.75(S, 1H), 7.45(S, 1H), 2.26(S, 3H); MS(EI) m/z 204/206(M+). C6H5BrOS에 대한 분석 이론치: C 35.14, H 2.46. 실측치: C 35.00, H 2.44.
실시예 20
5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴
실시예 18의 과정을 사용하여, 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복시알데히드로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 40-42℃; IR(KBr) 2200cm-1;1H-NMR(CDCl3) δ 7.29(S, 1H), 2.21(S, 3H). MS(EI) m/z 201/203(M+, 98%/100%); C6H4BrNS에 대한 분석 이론치: C 35.66, H 1.99, N 6.93. 실측치: C 36.00, H 2.14, N 6.76.
실시예 21
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-
카르보니트릴
과정 B에 따라서, 5-브로모-2-티오펜카르보니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 264-266℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=7.9Hz), 7.60 -7.66(m, 3H). 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 1.65(S, 6H). MS(APCI) m/z 285(M+H)+, 302 (M+NH4)+. C15H12N202S에 대한 분석 이론치: C 63.36; H 4.25; N 9.85. 실측치: C 63.01; H 4. 36; N 9.39.
실시예 22
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-메틸-티오펜-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 195-200℃,1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.2(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz), 2.28(S, 3H), 1.64(S, 6H); MS(APCI) m/z 299 [M+H]+. C16H14N202S; C 64.41; H 4.75; N 8.89. 실측치: C 64.64; H 4.62; N 9.39.
실시예 23
4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6- 일)보론산 및 4-브로모-2-푸란카르보니트릴로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 255-256℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H, D20 교환가능), 8.57(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H); MS(ESI) m/z 269(M+H, 72%). C15H12N2O3에 대한 분석 이론치: C 67.16, H 4.51, N 10.44. 실측치: C 67.14, H 4.59, N 10.07.
실시예 24
4,4-디에틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 4,4-디에틸-6-요도-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3-니트로페닐보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 193-194℃.1H-NMR(CDCl3) δ 9.19(s, 1H, D2O 교환가능), 8.38(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2,2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 2.09(q, 4H, J=7.4Hz), 0.96(t, 6H, J=8.3Hz); MS(EI) m/z 325([M-H]-, 100%). C18H18N204·0.3H2O에 대한 분석 이론치: C 65.17, H 5.65, N 8.44. 실측치: C 65.31, H 5.60, N 8.10.
실시예 25
6-(3-클로로페닐)-4,4-디에틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 4,4-디에틸-6-요도-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 150-151℃.1H-NMR(CDCl3) δ 8.52(s, 1H, D2O 교환가능), 7.50(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.16(d, 1H, J=1.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 2.03(m, 4H), 0.94(t, 6H, J=7.4Hz); MS(EI) m/z 315 (M+, 53%). C18H18ClN02에 대한 분석 이론치: C 68.46, H 5.75, N 4.44. 실측치: C 68.16, H 5.81, N 4.32.
실시예 26
1-(2-아미노-5-브로모-페닐)시클로헥산올
실시예 1의 과정에 따라서, 2-아미노-5-브로모벤조산 및 1,5-디브로모펜탄으로부터 제조된 그리나드 시약으로부터 제조했다. 투명한 기름:1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.07(d, 1H, J=2.3Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.55(d, 1H, J=8.6Hz), 5.49(s, 2H, D2O 교환가능), 5.00(s, 1H, D20 교환가능), 2.01(d, 2H, J=1.8Hz), 1.66-1.77(m, 2H), 1.44-1.61(m, 4H), 1.16-1.34(m, 2H). MS(ESI) m/z 270/272([M+H]+, 98%/100%).
실시예 27
6-브로모-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2-(1H)-온
실시예 2의 과정에 따라서, 1-(2-아미노-5-브로모-페닐)시클로헥산올 및 카르보닐디이미다졸로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 208-210℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.26(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3Hz), 1.90-1.97(m, 2H), 1.80-1.85(m, 5H), 1.25-1.35(m, 1H); MS(APC1) m/z 296([M+H]+, 68%)
실시예 28
스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산
실시예 4의 과정에 따라서, 6-브로모-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2-(1H)-온으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 223-225℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.17(s, 1H, D2O 교환가능), 7.92(s, 2H, D2O 교환가능), 7.67(S, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.0, 1.1Hz), 6.81(d, 1H, J=7.9Hz), 1.96(s, 1H), 1.93(s, 1H), 1.57-1.88(m, 7H), 1.24-1.34(m, 1H); MS(ESI) m/z 262(M+H)+.
실시예 29
6-(3-클로로페닐)-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2-(1H)-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-스피로-[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2-(1H)-온 및 3-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp165-168℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.25(S, 1H), 7.74(t, 1H, J=1.9Hz), 7.50-7.67(m, 3H ), 7.42-7.49(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 6.93-6.95(d, 1H, J=4.2Hz), 1.91-1.98(m, 4H), 1.64-1.76(m, 3H), 1.60(m, 2H), 1.29-1.39(m, 1H); MS(APCI) m/z 328([M+H]+, 80%).
실시예 30
6-브로모-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로펜탄]-2-(1H)-온
실시예 26 및 실시예 27의 과정에 따라서, 2-아미노-5-브로모벤조산 및 1,4-디브로모부탄으로부터 제조된 그리나드 시약으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 180-185℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.29(s, 1H, D2O 교환가능), 7.45(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 6.82(d, 1H, J=8.0Hz), 1.96-2.09(m, 4H), 1.76-1.87(m, 4H); MS(EI) m/z 281(M+, 98%). C12H12BrNO2에 대한 분석 이론치: C 51.08; H 4.29; N 4.96. 실측치: C 50.53; H 4.21; N 4.85.
실시예 31
6-(3-클로로페닐)-스피로-[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로펜탄]-2(1H)-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-스피로-[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로펜탄]-2 (1H)-온 및 3-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 140-145℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.27(s, 1H), 7.75(t, 1H, J=1.8Hz), 7.53-7.63(m,3H ), 7.44(t, 1H, J=7.9Hz), 7.36(m, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.6Hz), 2.09-2.15(m, 4H), 1.81-1.89(m, 4H). MS(ESI) m/z 314[M+H]+. C18H16ClN02에 대한 분석 이론치: C 68.90; H 5.14; N 4.46. 실측치: C 60.94; H 4.94; N 3.78.
실시예 32
6-(3-니트로페닐)-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2(1H)-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-스피로-[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2 (1H)-온 및 3-니트로페닐보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 245-246℃.1H-NMR(CDCl3) δ 8.39(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 8.11(s, 1H, D2O 교환가능), 7.86(d, 1H, J=8.0Hz), 7.62(t, 1H, J=8.1Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.39(d, 1H, J=1.8Hz), 6.93(d, 1H, J=8.2Hz), 2.25(d, 2H, J=12.7Hz), 1.60-1.99(m, 7H), 1.31-1.42(m, 1H); MS(EI) m/z 337([M-H]-, 100%). C19H18N204·0.35H2O에 대한 분석 이론치: C 66.21, H 5.47, N 8.13. 실측치: C 66.22, H 5.43, N 7.86.
실시예 33
2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸벤조아미드
에탄올과 물(100mL/10mL) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(9.42g, 96 mmol)과 트리에틸아민(13.5mL, 96mmol)의 혼합물에 질소하에 주위 온도에서 에탄올과 물(100mL/10mL) 중의 5-브로모이사토 무수물(20g, 74mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(100mL)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(2x 20mL), 간수(30mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:2)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(13g, 68%)로서 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸벤조아미드를 얻었다: mp 80-81℃;1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(d, 1H, J=2.1Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 6.59(d, 1H, J=8.4Hz), 4.69(br, 2H), 3.58(s, 3H), 3.34(s, 3H); C9H11BrN202에 대한 분석 이론치: C 41.72, H 4.28, N 10.81. 실측치: C 41.99, H 4.16, N 10.82.
실시예 34
4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-카르보니트릴
과정 A에 따라서, 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 및 3-클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 118-119℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.80(d, 1H, J=2.3Hz), 7.65-7.72(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t, 1H, J=7.9Hz), 7.31(m, 1H), 6.87(d, 1H, J=8.7Hz), 6.29(br, 2H); C13H9ClN2에 대한 분석 이론치: C 68.28, H 3.97, N 12.25. 실측치: C 67.68, H 4.06, N 11.89.
실시예 35
1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온
DME과 물(150mL/30mL)의 혼합물중에 2-아미노-5-브로모-N-메톡시-N-메틸벤조아미드(7.78g, 30mmol), 3-클로로페닐보론산(5.63g, 36mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.73g, 1.5mmol) 및 탄산나트륨(7.63g, 72mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거하고, 3시간 동안 질소하에 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 간수(30mL) 및 아세트산에틸(100mL)로 처리했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x40mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸/1:1)로 정제하여 갈색 기름(5g, 57%)으로서 5-(3-클로로페닐)-N 메톡시-N-메틸벤조아미드를 얻었다. 무수 THF 중의 벤조아미드(5g, 17.2mmol) 용액에 질소하에 -78℃에서 에테르중의 메틸리튬 용액(1.4M, 28.6mL, 40mL)을 적하 방식으로 가했다. 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 염화암모늄 포화 수용액(50mL)으로 처리했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 세척하고(간수), 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸/2:1)로 정제하여 황색 고체(2g, 47%)로서 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온을 얻었다: mp 89-90℃;1H-NMR(CDCl3) δ 7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.6Hz), 6.38(br, 2H), 2.65(s, 3H); MS(EI) m/z 268([M+Na]+, 60%); C14H12ClNO에 대한 분석 이론치: C 68.44, H 4.92, N 5.70. 실측치: C 68.40, H 4.89, N 5.61.
실시예 36
4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
(과정 C)
무수 THF(10mL) 중의 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온(0.2g, 0.82mmol) 용액에 질소하에 0℃에서 에테르중의 브롬화 알릴마그네슘 용액(1.0 M, 3mL, 3mmol)을 가했다. 반응 용액을 주위 온도까지 서서히 가온하고, 1시간 동안 질소하에서 교반했다. 염화암모늄 포화 수용액(10mL)을 가하고, 이어서 아세트산에틸(50mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x10mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸/3:1)로 정제하여 아미노 카르비놀 중간체를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다. 무수 THF 중의 상기 아미노 카르비놀 용액에 질소하에 주위 온도에서 CDI(0.38g, 2.3mmol)를 가했다. 반응 용액을 12시간 동안 55℃에서 가열하고, 다음에 실온까지 냉각했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸/2:1)로 정제하여 흰색 고체(2 단계에서 130mg, 52%)로서 4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었다: mp 128-129℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.68(s, 1H, D2O 교환가능), 7.50(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.31-7.40(m, 3H), 7.25(d, 1H, J=1.6Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 5.70-5.85(m, 1H), 5.17(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.79(s, 3H); MS(ESI) m/z 314([M+H]+, 40%); C18H16ClNO2에 대한 분석 이론치: C 68.90, H 5.14, N 4.46. 실측치: C 68.90, H 5.18, N 4.43.
실시예 37
6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-프로핀-1-일-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 C에 따라서, 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온 및 브롬화 프로피닐마그네슘으로부터 제조하고, 이어서 CDI로 처리했다. 흰색 고체: mp 184-185℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.18(s, 1H, D20 교환가능), 7.53(t, 1H, J=1.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 2.02(s, 3H), 1.87(s, 3H); MS(ESI) m/z 304([M-H]-, 100%); C18H14ClNO2에 대한 분석 이론치: C 69.35, H 4.53, N 4.49. 실측치: C 69.19, H 4.37, N 4.41.
실시예 38
6-(3-클로로페닐)-4-에틴일-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 C에 따라서, 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온(0.2g, 0.82 mmol) 및 브롬화 에틴일마그네슘으로부터 제조하고, 이어서 CDI로 처리했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 185-186℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.18(s, 1H, D2O 교환가능),7.53(t, 1H, J=1.7Hz), 7.49(s, 1H), 7.31-7.48(m, 4H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 2.81(s, 1H), 1.87(s, 3H); MS(ESI) m/z 304([M-H]-, 100%); C17H12ClNO2에 대한 분석 이론치: C 68.58, H 4.06, N 4.70. 실측치: C 68.24, H 3.94, N 4.65.
실시예 39
6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 C에 따라서, 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온(0.2g, 0.82 mmol)으로부터 제조하고, 이어서 CDI로 처리했다. 흰색 고체: mp 179-180℃;1H-NMR (CDCl3) δ 8.27(s, 1H, D2O 교환가능), 7.51-7.57(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9H), 6.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 2.12(s, 3H); MS(ESI) m/z 348([M-H]-, 100%); C21H16ClNO2에 대한 분석 이론치: C 72.10, H 4.61, N 4.00. 실측치: C 71.72, H 4.86, N 3.91.
실시예 40
4-벤질-6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
드라이 THF(10mL) 중의 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-1-벤질-에탄올(과정 C에 따라 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-에탄온 및 브롬화벤질마그네슘으로부터 제조됨, 0.14g, 0.42mmol) 및 트리포스겐(0.04g, 0.14mmol)의 혼합물을 10분간 질소 블랭킷하에서 교반했다. 반응 완료시, THF를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 35% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 4-벤질-6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.045g, 30%)을 얻었다: mp 187-188℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.1(s, 1H), 7.70 (t, 1H, J=2.3Hz), 7.6(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0Hz), 7.22-7.17(m, 3H), 7.06-7.0(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=9.14Hz), 3.24(d, 1H, J=14.3Hz), 3.06(d, 1H, J=14.3Hz), 1.68(s, 3H); MS(ESI) m/z 364([M+H]+, 100%); C22H18ClNO2에 대한 분석 이론치: C 72.63; H 4.99; N 3.85. 실측치: C 71.82; H 5.09; N 3.58.
실시예 41
6-(3-클로로-페닐)-4-시클로프로필-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
무수 THF 중의 브롬화 시클로프로필마그네슘 용액(브롬화 시클로프로필 및 마그네슘 금속으로부터 제조됨, 70mmol)에 52℃에서 질소하에 4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-카르보니트릴(5.2g, 22.7mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 52℃에서 교반하고, rt까지 냉각하고, 1N HCl 수용액(100mL)으로 냉각했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 수성층을 아세트산에틸(3x40mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸/20:1)에 의해 정제하여(4-아미노-3'클로로-비페닐-3-일)-시클로프로필-메탄온을 얻었다:1H-NMR(염산염, DMSO-d6) δ 8.30(d, 1H, J=2.1Hz), 7.76(t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.63(m, 2H), 7.43(t, 1H, J=7.9Hz), 7.32(m, 1H),6.88(d, 1H, J=8.7Hz), 4.50(bs, 3H), 3.07(m, 1H), 0.98(m, 4H);(MS((+) ESI) m/z 272/274(M+).
무수 THF(10mL) 중의 (4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-시클로프로필-메탄온(0.67g, 2.5mmol) 용액에 -78℃에서 질소하에 브롬화 메틸마그네슘 용액(디에틸에테르중의 3.0M, 2.5mL, 7.5mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 rt까지 서서히 가온하고, 질소하에 12시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액(40mL)으로 냉각했다. 아세트산에틸(50mL)을 가하고, 유기층을 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/7:1)에 의해 정제하여 황색 기름으로서 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-1-시클로프로필-에탄올을 얻었다: MS(EI) m/z 287/289(M+).
과정 C에 따라서, 표제 화합물을 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-1-시클로프로필-에탄올 및 1,1'-카르보닐디이미다졸로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 158-159℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.74(t, 1H, J=1.71Hz), 7.67-7.57(m, 3H), 7.47(t, 1H, J=7.88Hz), 7.39(d, 1H, J=8.1Hz), 6.95(d, 1H, J=8.12Hz), 1.7(s, 3H), 1.45(m, 1H), 0.48(m, 2H), 0.28(m, 2H); MS(APCI) m/z 314([M+H]+, 100%); C18H16ClN02에 대한 분석 이론치: C 68.9; H 5.14; N 4.46. 실측치: C 68.13; H 5.01; N 4.36.
실시예 42
6-(3-클로로-페닐)-4-시클로프로필-4-프로핀-1-일-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 41에 따라서, (4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-시클로프로필-메탄온 및 브롬화 프로핀일마그네슘으로부터 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-1-시클로프로필-1-프로핀일-메탄올을 제조했다.
드라이 THF(10mL) 중의 1-(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-1-시클로프로필 -1-프로핀일-메탄올(0.02g, 0.064mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.016g, 0.096 mmol)의 혼합물을 10분간 질소 블랭킷하에서 교반했다. 반응 완료시, THF를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 엷은 황색 고체로서 6-(3-클로로페닐)-4-시클로프로필-4-프로프-1-인일-1,4 -디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.014g, 56%)을 얻었다: mp 178-179℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.6(s, 1H), 7.68(m, 2H), 7.64(bs, 1H), 7.59(d, 1H, J=7.72Hz), 7.49(t, 1H, J=7.82Hz), 7.42(d, 1H, J=7.95Hz), 7.02(d, 1H, J=8.0Hz), 1.86(s, 3H), 1.66(m, 1H), 0.82(m, 1H), 0.66(m, 3H); MS(ESI) m/z 336([M-H]-, 100%).
실시예 43
6-(3-클로로-페닐)-4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 41에 따라서,(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-시클로프로필-메탄온 및 브롬화 시클로프로필마그네슘으로부터(4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-디시클로프로필-메탄올(mp 90-92℃; MS((+)ESI) m/z 314(M+H)+)을 제조했다.
실시예 41에 따라서, (4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-디시클로프로필-메탄올 및 1,1'-카르보닐디이미다졸로부터 표제 화합물을 제조했다. 황색 고체: mp 198-200℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.72(bs, 1H), 7.67(bs, 1H), 7.62(m, 2H), 7.48(t, 1H, J=7.88Hz), 7.40(d, 1H, J=8.04Hz), 6.94(d, 1H, J=8.27Hz), 1.55(m, 2H), 0.5(m, 6H), 0.28(m, 2H); MS(EI) m/z 339(M+, 40%); C20H18ClNO2에 대한 분석 이론치: C 70.69; H 5.34; N 4.12. 실측치: C 69.38; H 5.07; N 4.02.
실시예 44
6-(3-클로로-페닐)-4,4-디프로핀-1-일-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 41의 과정에 따라서, (4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-프로핀일-메탄온(mp 112-114℃; MS((+)ESI) m/z 270/272(M+H)+)을 브롬화 프로핀일마그네슘으로 처리하여 (4-아미노-3'-클로로-비페닐-3-일)-디프로핀일-메탄올을 얻었고, 이것을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 황색 고체: mp 151℃(분해됨);1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.8(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J=8.52, 1.94Hz), 7.69(m, 2H), 7.61(d, 1H, J=7.64Hz), 7.50(t, 1H, J=7.85Hz), 7.43(d, 1H, J=7.99Hz), 7.06(d, 1H, J=8.23Hz), 2.0(s, 6H); MS(APCI) m/z 336([M+H]+, 20%).
실시예 45
6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1,4,4-트리메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
드라이 DMF(10mL) 중의 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.34g, 0.99mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 수소화 나트륨(80mg, 2.0mmol)을 한번에 가했다. 혼합물을 30분간 주위 온도에서 교반하고, 요도메탄(1mL, 과량)으로 처리하고, 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 차가운 염화암모늄 포화 용액(30mL)을 가하고, 얻어진 흰색 침전을 필터상에 수집하고, 증류수로 세척하여 흰색 고체(0.31g, 87%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 157-158℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.83(s, 1H), 7.76(dd, 1H, J=8.5,2.0Hz), 7.67(m, 2H), 7.53 (dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.18(d, 1H, J=8.5Hz), 3.33(s, 3H), 1.67(s, 6H);19F-NMR(DMSO-d6) δ -111.01(m, 1F); MS(APCI) m/z 364([M+H]+, 96%), 366([M+H]+, 100%).
실시예 46
1-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
무수 THF(100mL) 중의 N-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드(6.7g, 30 mmol) 용액에 0℃에서 헥산중의 n-BuLi(2.5M, 30mL, 70mmol) 용액을 적하 방식으로 가했다. 첨가 후에, 용액을 40분간 0℃에서 계속 교반하고, 무수 THF(10mL) 중의 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸(9mL, 78mmol) 용액으로 처리했다. 반응 용액을 주위 온도까지 가온하고, 18시간 동안 유지시켰다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액(50mL)을 가하고, 이어서 아세트산에틸(100mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, 진공에서 용매를 제거했다. 얻어진 잔류물을 3N 염산 수용액(50mL)에 현탁하고, 하룻밤 환류하면서 가열했다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 차가운 수산화암모늄 용액으로 pH 8 이상까지 처리했다. 수성 혼합물을 아세트산에틸(3x50mL)로 추출하고, 유기층을 간수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸/4:1)로 정제하여 황색 고체(1g, 15%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 93-94℃;1H-NMR(CDCl3) δ 7.70(m, 1H), 7.33(dd, 1H, J=9.0, 2.3Hz), 6.70(d, 1H, J=9.1Hz), 6.45(bs, 2H); MS(ESI) m/z 222(M-H, 100%), 224(M-H, 33%).
실시예 47
6-클로로-4-메틸-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 2의 과정에 따라서, 브롬화 메틸마그네슘을 첨가하여 1-(2-아미노-5-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온을 제조하고, 이어서 결과의 카르비놀을 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리했다. 흰색 고체: mp 216-216℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.91(bs, 1H, D2O 교환가능), 7.64(d, 1H, J=1.6Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.3Hz), 6.95(d, 1H, J=8.6Hz), 1.91(s, 3H);19F-NMR(DMSO-d6) δ -82.0(s, 1F); MS(EI) m/z 264([M-H]-, 100%), 266([M-H]-, 33%). C10H7ClF3N02에 대한 분석 이론치:C 45.22, H 2.66, N 5.27. 실측치: C 45.32, H 2.77, N 4.83.
실시예 48
6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
무수 디옥산 중의 6-클로로-4-메틸-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-벤조 [d][1,3]-옥사진-2-온(0.2g, 0.75mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.13g, 0.9mmol), 인산칼륨(0.23g, 1.1mmol), 및 이염화 니켈(II)(디페닐포스피노)페로세닐(52mg, 0.076mmol)의 혼합물을 질소 블랭킷에 드러내어 산소를 제거하고, 48시간 동안 질소하에 95℃에서 가열했다. 다른 일부의 3-메톡시페닐보론산(0.13g, 0.9mmol) 및 이염화 니켈(II)(디페닐포스피노)페로세닐(52mg, 0.076mmol)을 가하고, 반응 용액을 48시간 동안 질소하에 95℃에서 가열했다. 반응 용액을 실온까지 냉각했다. 염화암모늄 포화 수용액(30mL) 및 아세트산에틸(50mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x20mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수로 세척하고, 건조시켰다 (MgS04). 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸/4:1)로 정제하여 흰색 고체(50mg, 20%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 178-179℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.85(bs, 1H, D2O 교환가능), 7.73(m, 2H), 7.38 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.19(d, 1H, J=1.9Hz), 7.02(d, 1H, J=8.2Hz), 6.94(dd, 1H, J=8.2, 2.4Hz), 3.88(s, 3H), 1.98(s, 3H);19F-NMR(DMSO-d6) δ -81.88(s, 1F); C17H14F3NO3에 대한 분석 이론치: C 60.54, H 4.18, N 4.15. 실측치: C 60.58, H 4.44, N 4.19.
실시예 49
7-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
디옥산(10mL) 중의 7-클로로-4,4'-디메틸벤조옥사진-2-온(0.197g, 0.93mmol ), 3-메톡시페닐보론산(0.21g, 1.4mmol), Ni(dppf)Cl2(0.095g, 0.14mmol) 및 인산 칼슘(0.59g, 2.79mmol)의 혼합물을 15분간 질소 블랭킷에 드러내고, 48시간 동안 95℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸(100mL)을 가했다. 유기층을 포화 염화암모늄(30mL)으로 2번, 간수(30mL)로 1번 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 투명한 기름으로서 7-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.090g, 35%)을 얻었다. 이 기름을 에테르(25mL )로 연마하여 흰색 고체를 얻었다: mp 167-168℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 7.14(d, 1H, J=8.11Hz), 7.11(bs, 2H), 6.96(dd, 1H, J=8.11 Hz), 3.56(s, 3H), 1.52(s, 6H); MS(EI) m/z 283([M+H]+, 90%); C17H17NO3에 대한 분석 이론치: C 72.07, H 6.05, N 4.94. 실측치: C 71.59, H 6.08, N 4.79.
실시예 50
6-(3-아세틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴(0.25g, 0.9mmol)을 THF(10mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각했다. 이 용액에 브롬화 메틸마그네슘(에테르 중의 3.0M, 1.8mL, 5.4mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 환류하면서 가열했다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 1N HCl 수용액으로 냉각했다. 혼합물을 아세트산에틸(100mL)로 추출하고, MgSO4위에서 건조시키고 농축했다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 흰색 고체(0.031g, 12%)로서 6-(3-아세틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었다: mp 178-179℃;1H-NMR(CDC13) δ 8.15 (t, 1H, J=1.71Hz), 8.04(s, 1H), 7.95(dt, 1H, J=8.85, 1.13Hz), 7.76(dt, 1H, J=7.90, 1.43Hz), 7.57(t, 1H, J=7.72Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.28, 2.11Hz), 7.39 (d, 1H, J=1.81Hz), 6.93(d, 1H, J=8.19Hz), 2.69(s, 3H), 1.81(s, 6H); MS(EI) m/z 295([M+H]+, 40%).
실시예 51
6-(3-벤조일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
실시예 50의 과정에 따라서, 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d] [1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴 및 브롬화 페닐마그네슘으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 156-157℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.33(s, 1H), 8.0-7.96(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.73-7.56(m, 7H), 6.99(d, 1H, J=8.06Hz), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 357([M+H]+, 40%); C23H19NO3에 대한 분석 이론치: C 77.29, H 5.36, N 3.92. 실측치: C 75.7, H 5.28, N 3.86
실시예 52
4,4-디메틸-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
디옥산(20mL) 중의 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴(0.77g, 2.8mmol), 트리메틸실릴아지드(0.68g, 5.6mmol) 및 산화디부틸틴(0.071g, 0.28mmol)의 혼합물을 질소 블랭킷하에 환류하면서 가열했다. 반응 완료시, 디옥산을 제거하고, 유기물을 아세트산에틸(100mL)에 녹이고, NaHC03(100mL)로 세척했다. 수성층을 1N 수성 HCl로 산성화하고, 아세트산에틸 (100mL)로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축했다. 에테르(20mL)로부터 결정화하여 엷은 황색 고체(0.23g, 26%)로서 4,4-디메틸-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]1,4-디히드로벤조[d][1,3]-옥사진-2-온을 얻었다: mp 238-240℃;1H-NMR(DMSO -d6) δ 10.4(s, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.02(d, 1H, J=7.66Hz), 7.9(d, 1H, J=7.91Hz), 7.72-7.65(m, 3H), 7.03(d, 1H, J=8.75Hz), 1.70(s, 6H); MS(ESI) m/z 320([M-H]-, 100%); C17H15N502에 대한 분석 이론치: C 63.54, H 4.71, N 21.79. 실측치: C 62.16, H 4.67, N 21.31.
실시예 53
4-(4,4-디시클로프로필-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카르보니트릴
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 4에 따라서, 2-아미노-5-브로모벤조산으로부터 (4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산을 제조했다. 흰색 고체: mp 240-242℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.13(s, 1H), 8.01(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=7.9Hz), 6.77(d, 1H, J=7.9Hz), 1.38(m, 2H), 0.52(m, 2H), 0.39(m, 4H), 0.22(m, 2H).
과정 B에 따라서, (4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 4-브로모-2-티오펜 카르보니트릴로부터 표제 화합물을 제조했다. 흰색 고체: mp 244-245℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=0.87Hz), 8.33(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=1.44Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.28, 1.54Hz), 6.90(d, 1H, J=8.28Hz), 1.53(m, 2H), 0.59-0.41(m, 6H), 0.31-0.24(m, 2H); MS (ESI) m/z 335([M-H]-, 100%); C19H16N202S에 대한 분석 이론치: C 67.84, H 4.79, N 8.33. 실측치: C 64.92, H 4.66, N 7.71.
실시예 54
6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-2- 옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 228-229℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.65(dd, 1H, J=8.32, 1.74Hz), 7.60(d, 1H, J=10.36Hz), 7.51(d, 1H, J=8.3Hz), 6.93(d, 1H, J=8.31Hz), 1.63-1.54(m, 2H), 0.58-0.41(m, 6H), 0.30-0.28(m, 2H); MS(APCI) m/z 402/404([M-H]-, 100%); C20H17BrFN02에 대한 분석 이론치: C 58.48, H 4.17, N 3.41. 실측치: C 58.77, H 4.23, N 3.32.
실시예 55
3-(4,4-디시클로프로필-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴
DMF(20mL) 중의 6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.4g, 1.0mmol), Zn(CN)2(0.71g, 0.61mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.07g, 0.06mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분간 질소 블랭킷에 드러내고, 다음에 1시간 동안 85℃에서 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(100mL)에 붓고, 아세트산에틸(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고 농축했다. 얻어진 투명한 기름을 에테르(30mL)로 연마하여 흰색 고체를 얻었다. 아세트산에틸로부터 고체를 결정화하여 3-(4,4-디시클로프로필-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴(0.016g, 4.6%)을 얻었다: mp 250-252℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=10.54Hz), 7.81-7.79(m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J=8.3, 1.59Hz), 6.94(d, 1H, J=8.34Hz), 1.59(m, 2H), 0.58-0.42(m, 6H), 0.30-0.28(m, 2H); MS(ESI) m/z 347([M-H]-, 100%); C21H17FN202에 대한 분석 이론치: C 72.4, H 4.92, N 8.04. 실측치: C 72.4, H 4.74, N 7.61.
실시예 56
6-(3-브로모-5-메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (4,4-디메틸-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 3,5-디브로모톨루엔으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 231-233℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.67Hz), 2.37(s, 3H), 1.67(s, 6H); MS(ESI) m/z 344 /346([M-H]-, 100%); C17H16BrNO2에 대한 분석 이론치: C 58.98, H 4.66, N 4.05. 실측치: C 58.82, H 4.62, N 3.94.
실시예 57
6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (4,4-디메틸-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,-벤조옥사진-6-일)보론산 및 1,3-디브로모-5-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 214-216℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 1.68(s, 6H); MS(ESI) m/z 414([M-H]-, 100%); C17H13BrF3N03에 대한 분석 이론치: C 49.06, H 3.15, N 3.37. 실측치: C 49.16, H 3.05, N 3.30.
실시예 58
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-메틸-벤조니트릴
실시예 55에 따라서, 6-(3-브로모-5-메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 256-258℃;1H-NMR(DMSO -d6) δ 10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.11Hz), 2.42(s, 3H), 1.68(s, 6H); MS(APCI) m/z 293([M+H]+, 100%); C18H1 6N202에 대한 분석 이론치: C 73.96, H 5.52, N 9.58. 실측치: C 73.26, H 5.46, N 9.24.
실시예 59
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴
실시예 55의 과정에 따라서, 6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 227-228℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8. 32(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75-7.72(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.11Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 363 ([M+H]+, 80%); C18H13F3N203에 대한 분석 이론치: C 59.67, H 3.62, N 7.73. 실측치: C 59.63, H 3.55, N 7.58.
실시예 60
6-(3,5-디플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (4,4-디메틸-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 218-219℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.49(d, 2H, J=7.73 Hz), 7.19(t, 1H, J=9.29Hz), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 290([M+H]+, 100%); C16H13F2NO2에 대한 분석 이론치: C 66.43, H 4.53, N 4.84. 실측치: C 66.01, H 4.46, N 4.67.
실시예 61
6-(3,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3,5-디클로로페닐보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 245-246℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.56(bs, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 321([M+H]+, 40%); C16H13Cl2NO2에 대한 분석 이론치: C 59.32, H 4.11, N 4.32. 실측치: C 59.13, H 4.29, N 4.17.
실시예 62
6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 비스-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 258-260℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.01Hz), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 390([M+H]+, 20%); C18H13F6NO2에 대한 분석 이론치: C 55.54, H 3.37, N 3.6. 실측치: C 55.5, H 3.54, N 3.47.
실시예 63
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-메톡시-벤조니트릴
DME(50mL)과 물(25mL) 중의 (4,4-디메틸-1,-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(4.2g, 19.0mmol), 3-시아노-5-메톡시페닐트리플레이트(5.1g,19.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.1g, 0.95mmol), 탄산나트륨(4.0g, 38.0mmol) 및 브롬화리튬(5g, 57mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분간 질소 블랭킷에 드러내고, 다음에 1시간 동안 85℃에서 가열했다. 반응을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸(100mL)을 가했다. 유기층을 수성 염화암모늄(100mL)으로 2번, 간수(100mL )로 1번 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피(실리카겔, 40% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체(0.69g, 53%)로서 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-메톡시-벤조니트릴을 얻었다: mp 254-255℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.4(bs, 1H) 6.99(d, 1H, J=7.94Hz), 3.88(s, 3H), 1.67(s, 6H,); MS(EI) m/z 308([M+H]+, 30%); C18H16N203에 대한 분석 이론치: C 68.13, H 5.40, N 8.83. 실측치: C 68.03, H 5.22, N 8.46.
실시예 64
6-(3-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 1-브로모-3-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 엷은 황색 고체: mp 181-182℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.62-7.44(m, 5H), 7.16(t, 1H, J=2.22Hz), 6.97(d, 1H, J=8.83Hz), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 271([M+H]+, 40%); C16H14FNO2에 대한 분석 이론치: C 69.91, H 5.3, N 5.1. 실측치: C 70.0, H 5.32, N 4.92.
실시예 65
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 A에 따라서, 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 1-브로모-3-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 211-212℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=7.13, 2.19Hz), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.95Hz), 6.96(d, 1H, J=8.01Hz), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 305([M+H]+, 20%); C16H13ClFNO2에 대한 분석 이론치: C 68.86, H 4.29, N 4.58. 실측치: C 62.52, H 4.45, N 4.42.
실시예 66
3-(1-디에톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴(0.25g, 0.84mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(50mL)의 혼합물을 12시간 동안 160℃에서 가열했다. 진공에서 과잉의 트리에틸오르토포르메이트를 제거하고, 크로마토그래피(실리카겔, 20% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색고체로서 3-(1-디에톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴(0.116g, 33%)을 얻었다: mp 123-124℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.97(d, 1H, J=8.68Hz), 7.66(bs, 1H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.65(s, 1H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.73-3.61(m, 2H), 1.77(s, 6H), 1.27 (t, 6H, J=7.05Hz); MS(ESI) m/z 295([M-H]-, 100%, 디에틸 아세탈의 손실과 일치하는 낮은 MW 이온); C22H23FN204에 대한 분석 이론치: C 66.32, H 5.82, N 7.03. 실측치: C 65.89, H 5.92, N 6.66.
실시예 67
3-플루오로-5-(1-메톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴
DMF(5mL) 중의 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.150g, 0.51mmol) 용액을 수소화나트륨(0.061g, 1.53 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 30분간 교반하고, 클로로메틸 메틸에테르(0.062g, 7.7mmol)로 처리했다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 물(25mL)로 냉각하고, 아세트산에틸(3x30mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 25% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체(0.11g, 65%)로서 3-플루오로-5-(1-메톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴을 얻었다: mp 169-171℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.17(bs, 1H),8.03(dt, 1H, J=10.4, 2.13Hz), 7.85-7.77(m, 3H), 7.31(d, 1H, J=8.49Hz), 5.33 (s, 2H), 3.35(s, 3H), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 341([M+H]+, 50%); C19H17FN203에 대한 분석 이론치: C 65.32, H 5.19, N 8.02. 실측치: C 64.92, H 4.96, N 7.73.
실시예 68
인산 6-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일 에스테르 디에틸 에테르
DMF(5mL) 중의 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.25g, 0.84mmol) 용액에 수소화나트륨(기름중의 60%, 0.101g, 2.53mmol)을 가했다. 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 클로로포스페이트(0.22mL, 1.52mmol)로 처리했다. 반응 완료시, 반응 용액을 물(25mL)로 냉각하고, 생성물을 아세트산에틸(2x50mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 25% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체(0.064g, 18%)로서 인산 6-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-4H-벤조[d] [1,3]옥사진-2-일 에스테르 디에틸 에테르를 얻었다: mp 196-198℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.19(bs, 1H), 8.05(d, 1H, J=10.4Hz), 7.9-7.8(m, 3H), 7.51(d, 1H, J=8.41Hz), 4.33-4.41(m, 4H), 1.76(s, 6H), 1.27(t, 6H, J=7.05Hz); MS(APCI) m/z 433([M+H]+, 80%); C21H22FN205P에 대한 분석 이론치: C 58.33, H 5.13, N 6.48. 실측치: C 58.1, H 5.11, N 6.25.
실시예 69
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-플루오로-벤조니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 229-230℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.15(dd, 1H, J=7.39, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%); C17H13FN202에 대한 분석 이론치: C 68.91, H 4.42, N 9.45. 실측치: C 68.74, H 4.83, N 9.10.
실시예 70
8-플루오로-4,4-디메틸-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로벤조산(Takagishi et al. Synlett 4, 360-2 (1992); mp 159-161℃)을 트리플루오로아세트산을 사용해 탈보호하여 o-아미노 벤조산을 얻었고, 이것을 브롬화 메틸마그네슘으로 처리하여 o-아미노 디메틸 카르비놀을 얻었다. o-아미노 디메틸 카르비놀(2.23g, 13.2mmol)을 12시간 동안 50℃에서 THF(20mL) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.8g, 17.2mmol)로 처리했다. 반응 완료시, 이것을 rt까지 냉각하고, 아세트산에틸(100mL)을 가했다. 유기층을 10% HCl 수용액(2x25mL)으로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체 (1.3g, 50%)로서 8-플루오로-4,4-디메틸-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었다: mp 127-128℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 1.6(s, 6H); MS(APCI) m/z 196([M+H]+, 100%); C10H10FN02에 대한 분석 이론치: C 61.53, H 5.16, N 7.18. 실측치: C 61.27, H 5.37, N 7.02.
실시예 71
6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
아세트산(5mL) 중의 8-플루오로-4,4-디메틸-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.15g, 0.77mmol) 용액에 rt에서 질소하에 아세트산(5mL)중의 브롬(0.37g, 2.31 mmol) 용액을 적하했다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸/4:1)으로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(0.176 g, 84%)로서 6-브로모-8-플루오로-4,4-디메틸디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
DME(10mL)와 물(5mL) 중의 6-브로모-8-플루오로-4,4-디메틸-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온(0.176g, 0.64mmol), 4-플루오로-3-클로로페닐보론산(0.15g, 0.84mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.04g, 0.032mmol) 및 탄산나트륨(0.20g, 1.92mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분간 질소 블랭킷에 드러내고, 다음에1시간 동안 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 (100mL)을 가했다. 유기층을 수성 염화암모늄(100mL)으로 2번, 간수(100mL)로 1번 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 25% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체(0.13g, 66%)로서 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]-옥사진-2-온을 얻었다: mp 246-248℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.00(dd, 1H, J=7.09, 2.32Hz), 7.78-7.73(m, 1H), 7.62(dd, 1H, J=11.86, 1.77Hz), 7.7(t, 2H, J=9Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 324([M+H]+, 100%); C16H12F2NO2·0.5H20에 대한 분석 이론치: C 57.76, H 3.94, N 4.21. 실측치: C 57.49, H 3.69, N 4.03.
실시예 72
6-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
과정 A에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1,3-디브로모벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 174-175℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 7.88(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.6-7.51(m, 3H ), 7.4(t, 1H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=8.57Hz), 1.64(s, 6H); MS(EI) m/z 331( [M+], 60%), 333([M+], 60%); C16H14BrNO2에 대한 분석 이론치: C 57.85, H 4.25, N 4.22. 실측치: C 57.7, H 4.36, N 4.09.
실시예 73
4,4-디메틸-6-(3-트리메틸실라닐에틴일-페닐)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
트리에틸아민(20mL) 중의 6-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온(0.8g, 2.4mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(1g, 10mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.24mmol) 및 요오드화 제1구리(I)(0.05g, 28 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소하에 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸(50mL)에 녹이고, 1N 수성 HCl(3x20mL) 및 간수(20mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/ 3:1)로 정제하여 흰색 고체(0.77g, 92%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 240-242℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.74-7.69(m, 2H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.67(s, 6H), 0.25(s, 9H); MS(EI) m/z 349( [M+], 50%); C21H23NO2Si·0.2EtOAc에 대한 분석 이론치: C 71.32, H 6.75, N 3.82. 실측치: C 71.08, H 6.64, N 3.82.
실시예 74
6-(3-에틴일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
무수 메탄올 중의 4,4-디메틸-6-(3-트리메틸실라닐에틴일-페닐)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.7g, 2mmol)과 탄산칼륨(2g, 과량)의 혼합물을 4시간 동안 질소하에 rt에서 교반했다. 혼합물을 얼음물(100mL)로 처리하고, 아세트산에틸(2x80mL)로 처리했다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 회색이 도는 흰색 고체(0.4g, 72%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 171-172℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3,(s, 1H), 7.78(bs, 1H), 7.72-7.69(m, 1H), 7.6-7.57 (m, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=7.98Hz), 4.25(s, 1H), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 277([M+], 100%); C18H15N02·0.2EtOAc에 대한 분석 이론치: C 76.56, H 5.67, N 4.75. 실측치: C 76.34, H 5.4, N 4.7.
실시예 75
3-[3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-페닐]-프로핀니트릴
교반된 DMSO, 아세토니트릴 및 물(9mL/3mL/0.5mL)의 혼합물에 시안화 제1구리(0.193g, 2.2mmol), 요오드화 나트륨(11 mg, 0.072mmol) 및 6-(3-에틴일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.2g, 0.72mmol)을 질소하에 rt에서 가했다. 다음에 클로로트리메틸실란을 상기 혼합물에 적하 방식으로 가했다. 첨가한 후, 혼합물을 72시간 동안 50℃에서 가열했다. 다음에 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 차가운 0.5N HCl 수용액(50mL)으로 처리했다. 얻어진 침전을 필터상에 수집하고, 물로 세척했다. 고체를 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸/2:1) 상에서 정제하여 회색이 도는 흰색 고체(10mg, 4.6%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 212-213℃;1H-NMR(CHCl3-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz), 7.60(d, 1H, J=7.69Hz), 7.51(d, 1H, J=7.77Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.67, 2.21Hz), 7.31(d, 1H, J=1.55Hz), 6.91(d, 1H, J=8.19Hz), 1.8(s, 6H); MS(EI) m/z 302 ([M+], 30%).
실시예 76
6-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠으로부터 제조했다. 황색 고체: mp 260-261℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.37(bs, 1H), 8.14-8.05(m, 2H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=7.94Hz), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 315([M-H]-, 100%); C16H13FN204에 대한 분석 이론치: C 60.76, H 4.14, N 8.86. 실측치: C 60.34, H 4.2, N 8.61.
실시예 77
6-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 193-194℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.67-7.64(m, 3H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.72Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 306([M+H]+, 100%); C16H13ClFNO2에 대한 분석 이론치: C 62.86, H 4.29, N 4.58. 실측치: C 62.98, H 4.1, N 4.6.
실시예 78
3-클로로-5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3-클로로벤조니트릴로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 256-257℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.09Hz), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 311([M-H]-, 100%); C17H13ClN202에 대한 분석 이론치: C 65.29, H 4.19, N 8.96. 실측치: C 65.25, H 3.92, N 8.71.
실시예 79
6-(3,5-디니트로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3,5-디니트로벤젠으로부터 제조했다. 황색 고체: mp 297-298℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.88(d, 2H, J=1.98Hz), 8.78(bs, 1H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.04(d, 1H, J=8.23Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 343([M-H]-, 100%); C16H13N3O6에 대한 분석 이론치: C 55.98, H 3.82, N 12.24. 실측치: C 55.65, H 3.7, N 11.92.
실시예 80
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-이소프탈로니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 5-브로모이소프탈로니트릴로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 288-289℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.40(d, 1H, J=0.77Hz), 7.80-7.75(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 303([M+], 20%); C18H13N302·1.65H20에 대한 분석 이론치: C 64.92, H 4.93, N 12.62. 실측치: C 64.74, H 4.69, N 12.32.
실시예 81
4,4-디메틸-6-(3-티아졸-2-일-페닐)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
DMF(5mL)중의 6-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.25g, 0.75mmol)과 트리-n-부틸-티아졸-2-일 주석(0.5g, 1.3mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거한 후, 3시간 동안 90℃에서 질소하에 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물(70mL)로 세척했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하여 유기층을 분리하고, 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸/1:1)으로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(60mg, 23%)로서 얻었다: mp 223-224℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.67-7.61(m, 4H), 7.53(t, 1H, J=7.68Hz), 7.00(d, 1H, J=8.81Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 337([M+H]+, 100%); C19H16N2O2S·0.25H20에 대한 분석 이론치: C 66.94, H 4.88, N 8.22. 실측치: C 66.57, H 4.65, N 7.92.
실시예 82
6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 3-브로모-5-플루오로아니졸로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 181-182℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.13-7.06(m, 2H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.89Hz), 6.80(dt, 1H, J=10.95, 2.12Hz), 3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H);MS(ESI) m/z 302([M+H]+, 100%); C17H16FNO3·0.1H2O에 대한 분석 이론치: C 67.36, H 5.39, N 4.62. 실측치: C 67.11, H 5.44, N 4.48.
실시예 83
6-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤젠으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 207-208℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.94-7.9(m, 2H), 7.73-7.7(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.58Hz), 6.99(d, 1H, J=8.68Hz), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 339([M+], 60%); C17H13F4NO2에 대한 분석 이론치: C 60.18, H 3.86, N 4.13. 실측치: C 59.9, H 3.99, N 4.06.
실시예 84
6-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 3,5-디브로모피리딘으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 211-212℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.66(d, 1H, J=2.09Hz),8.40(t, 1H, J=2.02Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 333([M+H]+, 100%), 335([M+H]+, 100%); C15H13BrN202에 대한 분석 이론치: C 54.07, H 3.93, N 8.41. 실측치: C 54.15, H 3.89, N 8. 31.
실시예 85
6-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
아세트산(5mL)중의 6-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온(0.34g, 1mmol)과 과산화수소(30%, 5mL)의 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 중화했다. 얻어진 백색 침전을 필터상에 수집하고, 증류수로 세척하고 건조시켜 흰색 고체(0.35g, 100%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 157-159℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.18Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 349([M+H]+, 100%), 351([M+H]+, 100%); C15H13BrN203·2.5H2O에 대한 분석 이론치: C 45.70, H 4.60, N 7.11. 실측치: C 45.34, H 4.64, N 7.
실시예 86
6-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-
카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴중의 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.3g, ~1mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.33g, 1.5mmol) 및 DMAP(50mg)의 혼합물을 4분간 질소하에 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl과 간수로 세척하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 흰색 고체(0.25g, 63%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 139-140℃;1H-NMR(CDCl3-d6) δ 7.66-7.63(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.38-7.35(m, 2H), 1.79(s, 6H), 1.62(s, 9H); MS(APCI) m/z 289([M-H]-, 100%); C22H21FN204에 대한 분석 이론치: C 66.66, H 5.34, N 7.07. 실측치: C 66.7, H 5.41, N 7.
실시예 87
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-2-플루오로벤조니트릴로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 255-256℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.30(dd, 1H, J=6.15, 2.41Hz), 8.12-8.07(m, 1H), 7.76-7.58(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.22Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 297([M+H]+, 100%); C17H13FN202·0.1H2O에 대한 분석 이론치: C 68.50, H 4.46, N9.40. 실측치: C 68.27, H 4.81, N 9.1.
실시예 88
4-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카르보니트릴
8-플루오로-(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산을 실시예 4의 과정을 사용하여 6-브로모-8-플루오로-4,4-디메틸-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온을 제조했다.
과정 B에 따라서, 8-플루오로-(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 4-브로모-2-시아노티오펜으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 250-251℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=1.42Hz), 8.43(d, 1H, J=1.35Hz), 7.69(dd, 1H, J=11.71, 1.54Hz), 7.58(bs, 1H), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 302([M+], 50%); C15H11FN202S·0.45H20: C 58.04, H 3.86, N 9.02 실측치: C 58.4, H 3.89, N 8.63.
실시예 89
3-플루오로-5-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴
과정 B에 따라서, 8-플루오로-(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 5-브로모-3-플루오로벤조니트릴로부터 제조했다. 흰색 고체:mp 256-257℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.5(s, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.06(dt, 1H, J=10.48, 2.16Hz), 7.85-7.82(m, 1H), 7.77(dd, 1H, J=11.89, 1.81Hz), 7.63(s, 1H), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 314([M+], 60%).
실시예 90
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-3-카르보니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 2-브로모-4-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 255-260℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88-7.87(d, 1H, J=1.3Hz), 7.63(d, 1H, J=1.9Hz), 7.56-7.54(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.1Hz), 1.64(s, 6H). MS(-ESI) m/z 283(M-H)-.
실시예 91
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-3-카르보니트릴
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 2-브로모-3-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체: mp 200-202℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.49(s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.63(d, 1H,J=2.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H); MS(ESI) m/z 283(M-H)-.
실시예 92
6-(1,2,4-티아디아졸-3-일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
o-크실렌(500mL)중의 5-[3-브로모-페닐]-[1,3,4]-옥사티아졸-2-온(21.25g, 82.3mmol)와 에틸시아노 포르메이트(32.5mL, 329mmol)의 혼합물을 60시간 동안 150℃로 가열했다. 반응 혼합물로부터 용매를 제거한 후, 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 흰색 결정(17.5g, 68%)으로서 3-[3-브로모-페닐]-[1,2,4]-티아디아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르를 얻었다; mp 87-90℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.53(t, 1H, J=1.76Hz), 8.28(dt, 1H, J=5.4, 1.2Hz), 7.62(dq, 1H, J=5.1, 1.0Hz), 7.36(t, 1H, J=7.9Hz), 4.55(q, 2H, J=7.1Hz), 1.48(t, 3H, J=7.1Hz); MS((+)APCI) [M+H]+@ m/z 313/315. C11H9BrN2O2S에 대한 분석 이론치: C 42.19, H 2.90, N 8.94. 실측치: C 41.81, H 3.08, N 8.78.
3-[3-브로모-페닐]-[1,2,4]-디아디아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(16.8g, 53.5mmol), 수산화나트륨(2.4g, 58.8mmol), 증류수(120mL) 및 에탄올(20mL)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 진한 염산(5.1mL)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 재가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르(3x150mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 증류수(3x100mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 흰색 바늘모양의 3-[3-브로모-페닐]-[1,2,4]디아디아졸(12.7g, 99%)을 얻었다: mp 69-71℃;1H-NMR(CDCl3) δ 9.89(s, 1H), 8.52(t, 1H, J=1.8Hz), 8.28(dt, 1H, J=5.2, 1.3Hz), 7.61(dq, 1H, J=4.9, 1.1Hz), 7.35(t, 1H, J=7.9Hz); MS((+)APCI) [M+H]+@ m/z 241/243. C8H5BrN2S에 대한 분석 이론치: C 39.85, H 2.09, N 11.62. 실측치: C 39.82, H 2.43, N 11.33.
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산을 3-[3-브로모-페닐]-[1,2,4]-티아디아졸과 커플링시켜 회색이 도는 흰색 고체(0.5g, 35%)로서 6-(1,2,4-티아디아졸-3-일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로 -벤조[d][1, 3]-옥사진-2-온을 얻었다: mp 214-216℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.40(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.7Hz), 7.83(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66-7.61(m, 3H), 7.02(t, 1H, J=4.4Hz), 1.70(s, 6H); MS((+) APCI) [M+H]+@; m/z 338.
실시예 93
6-(3-플루오로-5-티오펜-3-일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, 6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 및 3-티오펜보론산으로부터 제조했다. 갈색을 띤 오랜지색 고체: mp 200-203℃;1H-NMR(CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.53(q, 1H, J=1.4Hz), 7.50(d, 1H, J=1.5Hz), 7.49(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45-7.40(m, 1H), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.27-7.24(m, 2H), 7.15(dt, 1H, J=5.8, 2.0Hz), 6.94(d, 1H, J=8.2Hz), 1.80(s, 6H); MS((-)APCI) [M-H]-@ m/z 352. C20H16FNO2S·0.50H20에 대한 분석 이론치: C 66.28, H 4.73, N 3.87. 실측치: C 66.54, H 5.03, N 3.52.
실시예 94
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔(40mL)중의 6-브로모-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.87g, 3.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(96 mg, 0.08mmol) 용액을 25분간 질소 흐름하에 교반했다. 용액에 순수 에탄올(10mL)중의 1-t-부톡시카르보닐피롤-2-보론산(1.4g, 7.0mmol)과 물(10mL)중의 탄산칼륨(0.94g, 7.0mmol)을 연속하여 가했다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(100mL)에 붓고, 아세트산에틸(3x100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(100mL)과 간수(50mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 회색이 도는 흰색 가루(0.7g, 62%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 176℃;1H-NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H), 1.73(s, 6H), 6.17(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 6.22(dd, 1H, J=3.3, 3.3Hz), 6.77(d, 1H, J=8.1Hz), 7.13(d, 1H, J=1.8Hz), 7.23(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 7.33(dd, 1H, J=1.8, 3.3Hz), 7.69(bs, 1H). MS((-) ESI) m/z 341 [M-H]-. C19H22N204에 대한 분석 이론치: C 66.65; H 6.48; N 8.18. 실측치: C 65.46; H 6.51, N 7.74.
실시예 95
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-니트로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴(25mL)과 디클로로메탄(1mL)중의 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.7g, 2.0mmol) 용액에 실온에서 질산은(0.37g, 2.1mmol)을 가했다. 5분 후, 아세토니트릴(3mL)중의 염화아세틸(0.15mL, 2.0mmol)을 가하고, 용액을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 에틸에테르(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과하여 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 기름을 얻었고, 이것을 5% 아세트산에틸/헥산로부터 결정화하여, 밝은 황색 가루(350mg, 45%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 125℃.1H-NMR(CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.75(s, 6H), 6.26(d, 1H, J=4.2Hz), 6.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(d, 1H, J=4.2Hz), 7.34(d, 1H, J=2Hz), 7.4(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz), 8.17(bs, 1H). MS((+) APCI) m/z 388[M+H]+. C19H21N306에 대한 분석 이론치: C 58.91; H 5.46; N 10.85. 실측치: C 58.4; H 5.55 N 10.18.
실시예 96
4,4-디메틸-6-(5-니트로-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-니트로피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.7g, 1.8mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘이 구비된 고무 마개로 막았다. 플라스크를 오일배스에 두고, 격렬한 질소 흐름을 유지하면서 180℃로 가열했다. 이 온도에서 10분 후, 오일배스로부터 플라스크를 꺼내어 실온으로 냉각했다. 갈색의 잔류물을 더 큰 플라스크에서 디클로로메탄/아세트산에틸로 세척하고, 소량의 실리카겔상에 흡착시켰다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 갈색 가루(200mg, 40%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 265℃(분해됨).1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.65(s, 6H), 6.81(d, 1H, J=4.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.6Hz), 7.25(d, 1H, J=4.2Hz), 7.79(dd, 1H, J=2, 8.3Hz), 7.91(d, 1H, J=2Hz),10.37(s, 1H), 13.17(bs, 1H). MS((-) ESI) m/z 286 [M-H]-. C14H13N304에 대한 분석 이론치: C 58.53; H 4.56; N 14.63. 실측치: C 58.25; H 5.10; N 12.57.
실시예 97
4,4-디메틸-6-(1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.5g, 10mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 질소 유입구 및 기체가 빠져나가는 바늘이 구비된 고무 마개로 막았다. 플라스크를 오일배스에 두고, 격렬한 질소 흐름을 유지하면서 180℃로 가열했다. 이 온도에서 10분 후, 오일배스로부터 플라스크를 꺼내어 실온으로 냉각했다. 갈색의 잔류물을 더 큰 플라스크에서 디클로로메탄/아세트산에틸로 세척하고, 소량의 실리카겔상에 흡착시켰다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 녹색 고체(2g, 80%)로서 표제 화합물을 얻었다: mp 202℃(분해됨).1H- NMR(CDCl3) δ 1.75(s, 6H), 6.30(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.85(d, 1H, J=8.5Hz), 6.86(m, 1H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.33(dd, 1H, J=2, 8.4Hz), 8.44(bs, 1H), 8.66(s, 1H). MS((+) APCI) m/z 243 [M+H]+. C14H14N202에 대한 분석 이론치: C 69.41; H 5.82; N 11.56. 실측치: C 69.20; H 5.96; N 11.29.
실시예 98
4,4-디메틸-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
디메틸포름아미드(20mL)중의 4,4-디메틸-6-(1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(1.5g, 6.2mmol)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨(4.28g, 31mmol)과 디메틸포름아미드(5mL)중의 요오드화메틸 용액(1.16mL, 19mmol)을 연속하여 가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 끓였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(50mL)에 부어서 에틸에테르(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 가루(0.5g, 31%)로서 얻었다. mp 230℃.1H NMR(CDCl3) δ 1.71(s, 6H), 3.42(s, 3H), 6.31(dd, 1H, J=2.9, 5.9Hz), 6.47(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=8.6Hz), 7.26(d, 1H, J=2.2Hz), 7.41(dd, 1H, J=2.2, 8.6Hz), 8.43(bs, 1H). MS((-) ESI) m/z 255 [M-H]-. C15H16N2O2에 대한 분석 이론치: C 70.29; H 6.29; N 10.93. 실측치: C 68.59; H 6.16; N 10.49.
실시예 99
4,4-디메틸-6-(1-메틸-5-니트로-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
아세토니트릴(20mL)중의 4,4-디메틸-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(0.3g, 1.2mmol)용액에 질산은(0.21g, 1.26mmol)을 가했다. 용액을 -78℃로 냉각하고, 아세토니트릴(1mL)중의 염화아세틸 용액(0.08mL,1.2mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 에틸에테르(2x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 간수(30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축했다. 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5mg, 1%)을 얻었다. mp 180-185℃.1H-NMR(CDCl3) δ 1.75(s, 6H), 3.45(s, 3H), 6.57(dd, 1H, J=2.9, 4.3Hz), 7.04(d, 1H, J=8.5Hz), 7.22(dd, 1H, J=2.5, 4.3Hz), 7.36(d, 1H, J=2.1Hz), 7.56(dd, 1H, J=2.1, 8.5Hz), 9.67(bs, 1H). MS((+)APCI) m/z 302[M+H]+.
실시예 100
5-브로모-4-에틸티오펜-2-카르복시알데히드
실시예 19와 유사한 방식으로 2-브로모-3-에틸티오펜으로부터 제조했다.1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.82(S, 1H), 7.81(S, 1H), 2.5(q, 2H, J=7.4Hz), 1.15(t, 3H, J=7.5Hz).
실시예 101
5-브로모-4-에틸티오펜-2 카르보니트릴
실시예 18과 유사한 과정을 사용하여 5-브로모-4-에틸티오펜-2-카르복시알데히드로부터 제조했다. IR(KBr) 2221cm-1;1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.87(S, 1H), 2.55(q,2H, J=7.3Hz), 1.18(t, 3H, J=7.6Hz). MS(EI) m/z 215/217(M+).
실시예 102
5-브로모-4-n-프로필티오펜-2-카르복시알데히드
실시예 19와 유사한 방식으로 2-브로모-3-n-프로필티오펜으로부터 제조했다.1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.82(S, 1H), 2.6-2.5(m, 2H), 1.65-1.51(m, 2H), 1.0(t, 3H, J=4.7Hz).
실시예 103
5-브로모-4-n-프로필티오펜카르보니트릴
실시예 18과 유사한 방식을 사용하여 5-브로모-4-n-프로필티오펜-2-카르복시알데히드로부터 제조했다.1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.87(S, 1H), 2.5(t, 2H, J=5.2Hz), 1.64-1.5(m, 2H), 1.91(t, 3H, J=5.1Hz). MS(EI) m/z 229-231(M+).
실시예 104
5-브로모-4-n-부틸티오펜카르복시알데히드
실시예 19와 유사한 방식으로 2-브로모-3-n-부틸티오펜으로부터 제조했다. IR(KBr) 1660cm-1.1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.78(S, 1H), 7.85(S, 1H), 2.57-2.53(m, 2H), 1.57-1.53(m, 2H), 1.32-1.25(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=5.2Hz). MS(EI) m/z 246(M+).
실시예 105
5-브로모-4-n-부틸티오펜카르보니트릴
실시예 18과 유사한 과정을 사용하여 5-브로모-4-n-부틸티오펜카르복시알데히드로부터 제조했다.1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.87(S, 1H), 2.58-2.44(m, 2H), 1.65-1.48(m, 2H), 1.38-1.23(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=5.3Hz). MS(EI) m/z 243(M+).
실시예 106
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일)-벤조니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 3-브로모벤조니트릴로부터 제조했다. 황갈색 가루: mp 245-247℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.31(S, 1H), 8.21(S, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.7Hz), 7.68-7.61(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 1.98-1.96(m, 4H), 1.75-1.64(m, 5H), 1.40-1.32(m, 1H). MS(EI) m/z 318 [M+]. C20H18N2O2·1/2H2O에 대한 분석 이론치: C 73.38; H 5.85; N 8.56. 실측치: C 73.86; H 5.81; N 8.22.
실시예 107
3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일)-5플루오로벤조니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴로부터 제조했다. 흰색 가루: mp 250-253℃. IR(KBr) 2220cm-1.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.34(S, 1H), 8.13(S, 1H), 8.0(d, 1H, J=10.6Hz), 7.80-7.7(m, 3H), 6.98-6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.97(m, 4H), 1.76-1.65(m, 6H), 1.37-1.33(m. 1H). MS(EI) m/z 336(M+). C20H17FN2O2H2O에 대한 분석 이론치: C 67.78; H 5.40; N 7.90. 실측치: C 67.9; H 4.93; N 7.67.
실시예 108
4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일)-2-티오펜카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 3-브로모-5-시아노티오펜로부터 제조했다. 흰색 결정: mp 230-232℃. IR(KBr) 2200cm-1.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.29(S, 1H), 8.49(S, 1H), 8.33(S, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 6.93-6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 1.99-1.87(m, 4H), 1.73-1.64(m, 5H), 1.38-1.31(m, 1H). MS(+) APCI m/z 325(M+H)+. C18H16N202S·1/4H2O에 대한 분석 이론치: C 65.73; H 5.06; N 8.52. 실측치: C65.55; H 5.06; N 8.22.
실시예 109
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일)-2-티오펜카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2-브로모-5-시아노티오펜로부터 제조했다. 황갈색 가루: mp 243-245℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.41(s, 1H), 7.98-7.97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.67-7.60(m, 3H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.92(m, 4H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.45-1.21(m, 1H). MS(EI) m/z 324(M+). C18H16N202S·1/2 H20에 대한 분석 이론치: C 65.08; H 5.04; N 8.18. 실측치: C 64.84; H 5.09; N 8.40.
실시예 110
5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일)-2-티오펜카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로- 2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2-브로모-3-메틸-5-시아노티오펜으로부터 제조했다. 흰색 가루: mp 200-203℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.00-1.62(m, 9H), 1.42-1.23(m, 1H).MS(EI) m/z 338(M+). C19H18N2O2S에 대한 분석 이론치: C 67.43; H 5.36, N 8.28. 실측치: C 67.12; H 5.45; N 8.05.
실시예 111
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-에틸-티오펜-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2-브로모-3-에틸-5-시아노티오펜으로부터 제조했다. 흰색 결정: mp 160-162℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.46(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.02-6.99(d, 1H, J=8.8Hz), 2.61(q, 2H, J=7.5Hz), 1.64(s, 6H), 1.16(t, 3H, J=7.6Hz). MS(+) APCI m/z [M+H]+313. C17H16N202S·1/4H20에 대한 분석 이론치: C 64.43; H 5.25; N 8.84. 실측치: C 64.77; H 5.23; N 8.68.
실시예 112
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-n-프로필-티오펜-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2-브로모-3-n-프로필-5-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 흰색 결정: mp 160-162℃. IR(KBr) 2220cm-1.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H),7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59-2.48(m, 2H), 1.64-1.51(m, 2H), 0.85(t, 3H, J=7.3Hz). MS(-ESI) m/z [M-H]-325. C18H18N202S·3/4H2O에 대한 분석 이론치: C 63.60; H 5.78, N 8.24. 실측치: C 63.48; H 5.59; N 8.04.
실시예 113
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-n-부틸-티오펜-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, 스피로-(4,1'-시클로헥산-1,4-디히드로-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2-브로모-3-n-부틸-5-티오펜카르보니트릴로부터 제조했다. 흰색 결정: mp 167-168℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.46(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59(t, 2H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.48-1.17(m, 2H), 0.82(t, 3H, J=7.4Hz). MS(-ESI) m/z [M-H]-339. C19H20N2O2S·1/4H2O에 대한 분석 이론치: C 66.16; H 5.99; N 8.12. 실측치: C 66.33; H 5.92; N 7.85.
실시예 114
6-(4-시아노-3-플루오로)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
에틸렌글리콜 디메틸 에테르(20mL)중의 4-시아노-3-플루오로-브로모벤젠 (0.6g, 3.0mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.2g) 용액을 20분간 질소하에 교반했다. 다음에, 이 혼합물에 물(5mL)중의 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(1.0g, 4.5mmol)과 탄산나트륨(1.1g,10.6mmol)을 가했다. 용액을 10시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하고 2N NaOH에 부어 EtOAc(3x50mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 물과 간수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산=1:2)로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.05g, 6%)을 얻었다. mp: 272-275℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 8.0(t, 1H, J=7.7Hz), 7.9(dd, 1H, J=10.3, 1.3Hz), 7.8(dd, 1H, J=6.8, 1.4Hz), 7.7(m, 2H), 6.9(d, 1H, J=8.9Hz), 1.7(s, 6H); MS(EI) M+@ m/z 296.
실시예 115
6-(4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 결정: mp 232-233℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 1.63(s, 6H).
실시예 116
6-(3,4-디플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 결정: mp 207-208℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.40-7.63(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 1.62(s, 6H).
실시예 117
6-(2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
과정 B에 따라서, (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥신-6-일)보론산 및 1-브로모-2-플루오로벤젠으로부터 제조했다. 회색이 도는 흰색 결정: mp 164-165℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10. 33(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.25-7.45(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.7Hz), 1.64(s, 6H).
실시예 118
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)페닐아세토니트릴
3-브로모페닐아세토니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-6-일)보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체: mp 188-190℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.00Hz), 7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz), 4.09(s, 2H), 1.67(s, 6H); MS m/z 291(M-H). C18H16N202·0.3H20에 대한 분석 이론치: C 72.61, H 5.62, N 9.41. 실측치: C 73.00, H 5.43, N 8.81
실시예 119
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-2-카르보니트릴
과정 B에 따라서, 2-브로모-5-시아노푸란(1.0g, 5.6mmol)(J. Med. Chem. (1997), 40 (23), 3804-3819) 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(1.8g, 8.18mmol)으로부터 흰색 고체(0.39g, 1.45mmol, 17%)로서 표제 화합물을 제조했다: mp 257-260℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=3.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz), 1.66(s, 6H); MS((+)-APCI) m/z=269(M+H)+.
실시예 120
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
드라이 메탄올(5mL)중의 3-브로모-2-플루오로벤조산(0.219g, 1mmol) 용액을 질소하에 트리메틸오르토포르메이트(0.22mL, 2mmol) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)으로 처리한 후, 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배하고, 유기층을 탄산나트륨 포화 용액, 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(0.195g, 0.84mmol, 84%)를 얻었다:1H-NMR(CDCl3) δ 7.90-7.85(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H),7.10(dt, 1H, J=8.0, 1.0Hz), 3.94(s, 3H): MS(EI) 232(M+).
드라이 톨루엔(80mL)중의 마지막 기재된 화합물(3.077g, 13.2mmol) 용액을 -78℃에서 질소하에 톨루엔중의 수소화 디-이소-부틸알루미늄(1M, 15.7mL, 15.7mmol)으로 처리했다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 수성 HCl(3M, 16mL)로 냉각했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc/H20 사이에 분배하고 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 3-브로모-2-플루오로벤조알데히드(2.63g, 12.9mmol, 98%)를 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다:1H-NMR(CDCl3) δ 10.35(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.18(t, 7.8Hz).
마지막 기재된 화합물(2.63g, 12.9mmol), 히드록실아민 염산염(1.Og,14mmol) 및 아세트산칼륨(1.37g, 14mmol)을 에탄올/H20(60mL, 8:2)에 넣고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 30분 후, 혼합물을 냉각하고, 증발시키고, EtOAc와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 3-브로모-2-플루오로벤조알독심을 얻었고, 이것을 더 이상의 특성화 없이 사용했다.
디메톡시 에탄(30mL) 중의 마지막 기재된 화합물(0.75g, 3.43mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.2g) 용액을 질소하에 실온에서 교반했다. 15분 후, 물(10mL)중의 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산(1.1g, 5.0 mmol)과 탄산나트륨(1.35g)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 탄산나트륨 포화 용액과 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 증발시켰다. 다음에, 잔류물을 아세토니트릴(50mL)에 용해하고, 아세트산구리(0.2g)로 처리하여 환류하면서 가열했다. 16시간 후, 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배한 후, 유기층을 묽은 황산(1N), 물, 간수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켰다. 다음에 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 구배 용출)한 후, EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.176g, 0.59mmol, 17%)을 얻었다: mp 192-198℃;1H-NMR(CDCl3) δ 9.15(s, 1H), 7.69-7.58(m, 2H), 7.42-7.31(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H); MS((+) ESI) 297 [M+H]+.
실시예 121 - 약학
본 발명의 화합물을 아래 설명된 바와 같은 관련된 분석법으로 시험했다. 그것들의 효능은 생체외 분석에서 0.01nM 내지 5μM의 범위이고, 생체내 분석에서 0.001 내지 300mg/kg이었다.
A. 생체외 생태학
생체외 생태학을 (1) 방사성리간드로서 프로게스테론을 갖는 A형 인간 프로게스테론 수용체를 사용하는 경쟁적 방사성리간드 결합; (2) 아고니스트 EC50 및 길항제 IC50 값으로서 표현되는 기능 활성을 제공하는 공통-트랜스펙션 분석법;(3) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 증식; 및 (4) 아고니스트 및 길항제 데이타를 제공하는 추가의 기능 분석법인 T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석법에 의해 결정했다.
1. hPR 결합 분석
이 분석을 Pathirana, C.; Stein, R. B.; Berger, T. S.; Fenical, W.; Ianiro, T.; Mais, D. E.; Torres, A.; glodman, M. E., 바다 조류 시모플리아 바르바타로부터의 비스테로이드성 인간 프로게스테론 수용체 조절인자, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738에 따라서 수행했다.
2. CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 분석
이 분석의 목적은 인간 PR 및 PRE-루시페라제 플라스미드로 공통-트랜스펙션된 CV-1 세포에서 PRE-루시페라제 수용체 활성에 대한 화합물의 효과를 기초로 하여 화합물의 월경전 또는 항월경전 효능을 결정하는 것이다. 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배지: 성장 배지는 다음과 같다: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)를 함유하는 DMEM(BioWhittaker). 실험 배지는 다음과 같다: 10%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화됨), 0.1mM MEM 비필수 아미노산, 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM(BioWhittaker).
b. 세포 배양, 트랜스펙션, 처리 및 루시페라제 분석
스톡 CV-1 세포를 성장 배지에 유지했다. 공통-트랜스펙션을 250mL중의 1.2x107세포, Sphl 및 BamHl 부위에 삽입된 hPR-B를 갖는 pLEM 플라스미드 5mg, 루시페라제 서열의 2개 PRE 상류를 갖는 pGL3 프라스미드 10mg 및 담체 DNA로서 초음파처리된 송아지 흉선 DNA 50mg을 사용하여 행했다. 전기천공을 Bioradgene Pulser II에서 260V 및 1,000mF로 수행했다. 전기천공 후, 세포를 성장 배지에 재현탁하고, 96-웰 플레이트에 200ul중의 40,000세포/웰로 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 실험 배지로 교환했다. 다음에, 세포를 실험 배지에서 기준 물질 또는 시험 화합물로 처리했다. 화합물을 3nM 프로게스테론의 존재하에 항월경전 활성에 대해 시험했다. 처리 후 24시간에서 배지를 버리고, 세포를 D-PBS(GIBCO, BRL)로 3번 세척했다. 50㎕의 세포 용해 완충액(Promega, Madison, WI)을 각 웰에 가하고, 플레이트를 Titer Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)에서 15분간 흔들었다. 루시페라제 활성을 Promega의 루시페라제 시약을 사용하여 측정했다.
c. 결과 분석:
각 처리를 적어도 4회 반복실험했다. Log로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 사용했다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용했다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산했다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 분산 분석 및 비선형 반응 분석에 대해 사용했다.
d. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산했다.
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 증가시키는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성을 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
EC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
IC50: SE를 갖는 3nM 프로게스테론 유도된 PRE-루시페라제 활성의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트-nM).
3. T47D 세포 증식 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 세포 증식 분석을 사용하여 월경전 및 항월경전 효능을 측정하는 것이다. T47D 세포에서 DNA 합성에 대한 화합물의 효과를 측정한다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 성장 배지: 10%(v/v) 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 처리 배지: 0.5% 찰콜-제거한 태아 소 혈청, 100U/ml 페니실린, 200 mg/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 페놀 레드가 없는 최소 필수 배지(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL).
c. 세포 배양:
스톡 T47D 세포를 성장 배지에 유지했다. BrdU 결합 분석을 위해서, 세포를 성장 배지중에 10,000세포/웰 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)에 플레이트했다. 하룻밤 인큐베이션한 후, 배지를 처리 배지로 교환하고, 세포를 24시간 동안 더 배양한 후 처리했다. 스톡 화합물을 적합한 부형제(100% 에탄올 또는 50% 에탄올/50% DMSO)에 용해하고, 이어서 처리 배지중에 희석하고, 세포에 가했다. 프로게스틴 및 항프로게스틴 기준 화합물에 대한 전 용량-반응 곡선을 작성했다. 부형제의 최종 농도는 0.1%이다. 대조군 웰에서, 세포는 단지 부형제만을 받았다. 항프로게스틴은 기준 프로게스틴 아고니스트인 0.03nM 트리메게스톤의 존재하에 시험한다. 처리 후 24시간에서, 배지를 버리고 세포를 4시간 동안 처리 배지중의 10mM BrdU(Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)로 표지화했다.
d. 세포 증식 분석;
BrdU 표지화의 마지막에, 배지를 제거하고 BrdU 결합을 제조자의 지시에 따라 세포 증식 ELISA 키트(#RPN 250, Amersham Life Science)를 사용하여 측정했다. 간단히 말해서, 세포를 30분간 고착제를 함유하는 에탄올중에 고착하고, 이어서 30분간 차단 완충액중에서 인큐베이션하여 바탕값을 감소시킨다. 퍼옥시다제-표지 항-BrdU 항체를 웰에 가하고 60분간 인큐베이션했다. 세포를 PBS로 3번 헹구고, 시험된 화합물의 효능에 따라 10 내지 20분간 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질과 함께 인큐베이션했다. 다음에, 1M 황산 25㎕를 각 웰에 가하여 색 반응을 중지시키고, 광학 밀도를 5분내에 450nm에서 플레이트 리더에서 판독한다.
e. 결과 분석:
제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석에 대해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
f. 기준 화합물:
트리메게스톤 및 메트록시프로게스테론 아세테이트(MPA)가 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
EC50: SE를 갖는 BrdU 결합의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도.
IC50: SE를 갖는 0.1 트리메게스톤 유도된 BrdU 결합의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도.
4. T47D 세포 알칼리성 포스파타제 분석
이 분석의 목적은 T47D 세포에서 알칼리성 포스파타제 활성에 대한 화합물의 효과를 측정함에 의해 프로게스틴 또는 항프로게스틴을 확인하는 것이다. 이 분석에 사용되는 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 배양 배지: 5%(v/v) 찰콜-제거한 태아 소 혈청(열 불활성화되지 않음), 100U/ml 페니실린, 100㎕/ml 스트렙토마이신 및 2mM glutaMax(GIBCO, BRL)로 보충된 DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL).
b. 알칼리성 포스파타제 분석 완충액:
I. 0.2% 트리톤 X-1000을 함유하는 1M 트리스-HCl, pH 9.8.
II. 4mM 인산 p-니트로페닐을 함유하는 0.1 M Tris-HCl, pH 9.8(Sigma).
c. 세포 배양 및 처리:
냉동 T47D 세포를 37℃ 수욕에서 녹이고, 배양 배지중에 280,000세포/ml로 희석했다. 96-웰 플레이트(Falcon, Becton Dickinson Labware)의 각 웰에 희석된 세포 현탁액 180㎕를 가했다. 다음에, 배양 배지중에 희석된 기준 물질 또는 시험 화합물 20㎕를 각 웰에 가했다. 프로게스틴 길항 활성에 대해 시험할 때는 1nM 프로게스테론 존재하에 기준 항프로게스틴 또는 시험 화합물을 가했다. 세포를 24시간 동안 5% CO2/가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션했다.
d. 알칼리성 포스파타제 효소 분석:
처리의 마지막에, 플레이트로부터 배지를 제거하고, 분석 완충액 I 50㎕를 각 웰에 가했다. 플레이트를 15분간 타이터 플레이터 쉐이커에서 흔들었다. 다음에, 분석 완충액 II 150㎕를 각 웰에 가했다. 광학 밀도를 405nM의 시험 파장에서 30분간 5분 간격으로 측정했다.
e. 결과 분석: 용량 반응 데이타의 분석
기준 물질 및 시험 화합물에 대해서, 용량 반응 곡선을 용량(X-축) 대 효소 반응 비율(기울기)(Y-축)로 만들었다. 제곱 루트로 전환된 데이타를 분산 및 아고니스트 및 길항제 모드에 대해 피팅된 비선형 용량 반응 곡선의 분석을 위해 사용한다. Huber 가중치를 바깥점의 영향을 하향가중하기 위해 사용한다. EC50또는 IC50값을 재전환된 값으로부터 계산한다. 단일 용량 및 용량 반응 연구들에서 JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 분산의 단차원 분석 및 비선형 용량 반응 분석을위해 사용했다.
f. 기준 화합물:
프로게스테론 및 트리메게스톤이 기준 프로게스틴이고, RU486이 기준 항프로게스틴이다. 모든 기준 화합물에 대한 전 용량 반응 곡선을 작성하고, EC50또는 IC50값을 계산한다.
B. 생체내 생태학
제 1의 생체내 분석은 아고니스트 및 길항제의 월경전 효과를 측정하는데 사용될 수 있는 래트 탈락막화(decidualization) 모델이다. 제 2의 생체내 분석은 래트 배란 억제 모델로서 개발중이며, 따라서 이 프로토콜은 사용할 수 없다.
1. 래트 탈락막화 분석
이 과정은 래트 자궁 탈락막화에 대한 프로게스틴 및 항프로게스틴의 효과를 평가하고, 여러가지 시험 화합물의 상대적 효능을 비교하기 위해 사용된다. 이 분석에 사용된 물질 및 방법은 다음과 같다.
a. 방법: 시험 화합물을 100% 에탄올에 용해하고, 옥수수 기름(부형제)과 혼합했다. 다음에, 기름(MazolaTM)중에서 시험 화합물의 스톡 용액을 혼합물을 가열(~80℃)하여 에탄올을 증발시켜 제조했다. 이어서, 동물의 처리전에 시험 화합물을 100% 옥수수 기름 또는 옥수수 기름중의 10% 에탄올로 희석했다. 이들 2개 부형제를 비교했을 때, 탈락막 반응에서 차이가 발견되지 않았다.
b. 동물(RACUC 프로토콜 #5002)
난소절제된 성숙한 암컷 Sprague-Dawley 래트(~60일 됨, 230g)를 수술후 Taconic(Taconic Farms, NY)로부터 입수한다. 난소절제술은 혈중 성 스테로이드를 감소시키기 위해 적어도 처리 10일전에 수행된다. 동물을 12시간 빛/어둠 주기하에 살게하고, 임의로 표준 래트 음식 및 물을 제공했다.
c. 처리
래트의 중량을 재고, 처리전에 4 또는 5개 군에 무작위적으로 배속시켰다. 0.2ml 부형제중의 시험 화합물을 목덜미에서 피하 주사에 의해 투여하거나, 또는 0.5ml 사용하는 위관영양법에 의해 투여한다, 동물을 7일 동안 하루 1회 처리한다. 항프로게스틴 시험을 위해서, 처리의 최초 3일 동안 동물에게 시험 화합물 및 EC50용량(5.6mg/kg)의 프로게스테론을 제공한다. 탈락막 자극 후, 동물은 4일 후 검시될 때까지 프로게스테론을 계속 제공받는다.
d. 용량화
용량을 mg/kg 평균 군 체중을 기초로 제조했다. 모든 연구에서, 부형제를 제공받은 대조군을 포함한다. 용량 반응 곡선의 측정을 반 로그 증가를 갖는 용량(예를 들어, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0mg/kg...)을 사용하여 수행했다.
e. 탈락막 유도
3번째 주입 후 대략 24에서, 탈락막화를 굵은 21G 바늘로 안티메소메트리얼 루미날 상피를 긁어냄으로써 자궁각중 하나에서 유도한다. 반대쪽의 각은 긁어내지 않고, 비자극 대조군으로 사용한다. 최종 처리후 대략 24시간에서, 래트를 C02질식사시키고, 체중을 측정한다. 자궁을 때어내어 지방을 없앤다. 탈락막화(D-각) 및 대조군(C-각) 자궁각을 각각 중량을 잰다.
f. 결과 분석
탈락막화된 자궁각의 중량의 증가를 D-각/C-각에 의해 계산하고, 분산의 규정도 및 동차성을 최대화하기 위해 로그 전환을 사용한다. Huber M-평가자를 용량반응 곡선 피팅 및 분산의 단차원 분석에 있어 전환된 관찰값의 바깥점을 하향가중하기 위해 사용한다. JMP 소프트웨어(SAS Institute, Inc.)를 단차원 ANOVA 및 비선형 용량 반응 분석을 위해 사용한다.
g. 기준 화합물
모든 프로게스틴 기준 화합물에 대해 전 용량 반응 곡선을 작성하고, 자궁 습윤중량에 대한 EC50을 계산했다.
농도: 분석에서 화합물 농도(디폴트 - mg/kg 체중)
투여 경로: 화합물이 동물에게 투여되는 경로
체중: 평균 전체 동물 체중(디폴트 - kg)
D-각: 탈락막화된 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
C-각: 대조군 자궁각의 습윤중량(디폴트 - mg)
탈락막 반응: [(D-C)/C]x100%
월경전 활성: 부형제 대조군과 비교하여 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 유도하는 화합물이 활성으로 고려된다.
항월경전 활성: EC50프로게스테론 유도된 탈락막화를 현저하게 (p<0.05) 감소시키는 화합물.
자궁 중량에 대한 EC50: 탈락막 반응의 반-극대 증가를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
자궁 중량에 대한 IC50: EC50프로게스테론 유도된 탈락막 반응의 반-극대 감소를 가져오는 화합물의 농도(디폴트 - mg/kg).
실시예 122
6-(3-메톡시페닐)스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로부타날-2(1H)-온
무수 THF 중의 Boc 보호된 4-클로로아닐린(1.15g, 5mmol) 용액을 질소 블랭킷하에 -78℃에서 t-부틸리튬(7.4mL, 12.5mmol)으로 처리했다. 다음에 반응 용액을 -20℃로 서서히 가온하고, 1.5시간 동안 교반을 계속하고, 시클로부타논(1mL, 13.4mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 간수(30mL)로 냉각하고, 1N 염산 수용액(10mL)을 가했다. 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:1)로 정제하여 알콜을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
에탄올중의 상기 생성물 용액에 수산화칼륨(2g)을 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 간수(20mL) 및 차가운 1N 염산 수용액(20mL)을 가했다. 침전물을 필터상에 수집하고, 물로 세척하여 흰색 고체(0.13g, 2단계 동안 12%)로서 6-클로로스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로부탄]2(1H)-온을 얻었다: mp 183-184℃; MS(ESI) m/z 222 [M-H]-.
디옥산(5mL)중의 6-클로로스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로부탄]-2(1H)-온(0.1g, 0.45mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.1g, 0.66mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로니켈(II)(50mg, 0.073mmol), 인산칼륨(0.35g, 1.7mmol)의 혼합물을 탈기체하여 산소를 제거한 후, 72시간 동안 질소 블랭킷하에 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 아세트산에틸(30mL) 및 간수(20mL)를 가했다. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:1)로 정제하여 흰색 고체(18mg, 14%)로서 6-(3-메톡시-페닐)스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로부탄]-2(1H)-온을 얻었다: mp 145-146℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.04(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=1.6Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=7.9Hz), 7.27(d, 1H, J=7.7Hz), 7.22(d, 1H, J=2.2Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 3.83(s, 3H), 2.45-2.62(m, 4H), 1.81-2.12(m, 2H)); MS((+) APCI) m/z 296[M+H]+.
실시예 123
8-브로모-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온
아세트산(5mL)중의 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온(0.2g, 0.65mmol)과 아세트산나트륨(0.1g, 1.2mmol)의 혼합물에 질소하에 실온에서 브롬(0.04mL, 0.78mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 얼음물(30mL)에 부었다. 침전물을 필터상에 수집하고, 물(3x5mL)로 세척하여 회색이 도는 흰색 고체(0.18, 72%)로서 8-브로모-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온을 얻었다: mp 194-195℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 8.02(dd, 1H, J=7.10, 1.81Hz), 7.92(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 1.71(s, 6H). MS(ESI) m/z 384, 386 [M-H]-.
실시예 124
3-(8-브로모-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.5g, 1.7mmol)로부터 상기 과정에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체(0.48g,75%): mp 216-217℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.18(t, 1H, J=1.6Hz), 8.02-8.08(m, 2H), 7.81(m, 1H), 7.75(d, 1H, J=1.8Hz), 1.66(s, 6H). MS(ESI) m/z 373, 375[M-H]-.
실시예 125
5-(8-브로모-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-2-플루오로벤조니트릴(0.2g, 0.67mmol)로부터 상기 과정에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체(0.18g, 72%): mp 235-236℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 8.38(dd, 1H, J=6.1, 2.4Hz), 8.14-8.20(m, 1H), 7.98(d, 1H, J=1.9Hz), 7.71(d, 1H, J=1.8Hz), 7.62(t, 1H, J=9.1Hz), 1.69(s, 6H). MS(ESI) m/z 373, 375[M-H]-.
실시예 126
6-(3-브로모페닐)-1,4,4-트리메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온
무수 DMF 중의 6-(3-브로모페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온(1g, 3.0mmol) 용액에 질소 블랭킷하에 실온에서 수소화나트륨(미네랄오일중 60%, 6.0mmol)을 가했다. 20분간 교반한 후, 반응 용액을 요도메탄으로 처리하고 1.5분간 교반했다. 혼합물을 황산암모늄 포화 수용액(40mL)에 붓고, 아세트산에틸(40mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 회색이 도는 흰색 고체(0,75g, 72%)로서 6-(3-브로모페닐)-1,4,4-트리메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온을 얻었다; mp 142-143℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.93(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.0Hz), 7.42(t, 1H, J=7.7Hz), 7.18(d, 1H, J=8.4Hz), 3.35(s, 3H), 1.67(s, 6H). MS(ESI) m/z 368, 370[M+Na]+.
실시예 127
6-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온
4-아미노-3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴을 과정 A에 따라 3-플루오로페닐보론산 및 2-아미노-5-브로모벤조니트릴로부터 제조했다. 무수 THF(100mL)중의 4-아미노-3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴(6.65g, 31.3mmol) 용액을 질소하에 실온에서 브롬화 메틸마그네슘(에테르중 3.0M, 21mL, 63mmol)으로 적하처리했다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하면서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 3N 염산 수용액(30mL)으로 처리했다. 혼합물을 3시간 동안 환류하면서 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 pH 5 내지 6으로 조정했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸(3x50mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:1)로 정제하여 1-(4-아미노-3'-플루오로[1,1'- 비페닐]-3-일)에탄온(3.1g, 43%)을 얻었다: mp 156-157℃.
무수 메탄올(60mL)중의 1-(4-아미노-3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)에탄온 (3g, 13mmol) 용액을 질소하에 실온에서 붕수소화나트륨으로 몇번에 나누어 처리했다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 황산 암모늄 포화 수용액(50mL) 및 아세트산에틸(100mL)로 처리했다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 /3:1)로 정제하여 흰색 고체(2g, 67%)로서 1-(4-아미노-3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)에탄올을 얻었다: mp 136-137℃.
무수 THF(20mL)중의 상기 알콜(0.2g, 0.87mmol)과 트리포스겐의 혼합물을 질소하에 실온에서 교반했다. 15분 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(30mL) 및 아세트산에틸(40mL)로 처리했다. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 흰색 고체로서 6-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온을 얻었다: mp 160-161℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 7.62(dd, 1H, J=8.2, 1.9Hz), 7.57(s, 1H), 7.44-7.53(m, 3H), 7.13-7.20(m 1H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 5.57(q, 1H, J=6.6Hz), 1.63(d, 3H, J=6.6Hz). MS(ESI) m/z 256 [M-H]-.
실시예 128
3-(4,4-디메틸-8-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴
무수 THF(100mL)중의 2-아미노-3-메톡시벤조산(5g, 30mmol) 용액에 질소 블랭킷하에 주위 온도에서 브롬화 메틸마그네슘(THF 중 3.0M, 50mL, 150mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액(50mL)으로 처리했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 무수 THF(100mL)에 용해하고, 질소하에 주위 온도에서 1,1'-카르보닐이미다졸(5.4g, 33mmol)로 처리했다. 24시간 후, 혼합물을 1N 염산 수용액(30mL)으로 퀀칭했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/3:1)로 정제하여 흰색 고체(3.5g, 56%)로서 8-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온을 얻었다: MS(ESI) m/z 208 [M+H]+.
아세트산(30mL)중의 8-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온(2.1g, 10.1mmol)과 아세트산나트륨(1.5g, 18mmol)의 혼합물에 주위 온도에서 브롬(0.62mL, 12mmol)을 가했다. 30분 후, 용액을 진한 수산화암모늄 용액(50mL)으로 처리했다. 침전물을 필터상에 수집하고, 물(3x20mL)로 세척하여 회색이 도는 흰색 고체(2.7g, 93%)로서 6-브로모-8-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온을 얻었다: MS(ESI) m/z 286, 288[M+H]+.
DMF(30mL)중의 6-브로모-8-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-2-온(1.6g, 5.6mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.6g, 6.3mmol), 아세트산칼륨(1.5g, 15.3mmol) 및 염화 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)(염화메틸렌과의 1:1 착물, 0.5g, 0.6mmol)의 혼합물을 정흐름의 질소에 드러내어 산소를 제거한 후, 18시간 동안 질소 블랭킷하에 85℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(10mL)중의 3-브로모-5-플루오로-벤조니트릴 (1.2g, 6mmol), 염화 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)(염화메틸렌과의 1:1 착물, 0.5g, 0.6mmol) 및 탄산나트륨(2g, 19mmol)로 처리했다. 결과의 용액을 질소 블랭킷하에 3시간 동안 85℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 간수(50mL)로 처리했다. 아세트산에틸(100mL)을 가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(THF:헥산/2:3)로 정제하여 흰색 고체(0.6g, 33%)로서 3-(4,4-디메틸-8-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴을 얻었다: mp 252-253℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.76(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=10.6Hz), 7.82(m, 1H), 7.39(s 1H), 7.36(s, 1H), 3.93(s, 3H), 1.66(s, 6H). MS(ESI) m/z 325 [M-H]-.
실시예 129
3-(4,4-디메틸-8-히드록시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴
2,4,6-콜리딘중의 3-(4,4-디메틸-8-메톡시-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.1g, 0.31mmol)과 요오드화리튬(0.3g, 2.24mmol)의 혼합물을 5시간 동안 질소하에 환류하면서 가열했다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 간수(10mL)와 아세트산에틸(30mL)의 혼합물중에 녹였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 결과의 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸/1:1)로 정제하여 흰색 판상(0.03mg, 31%)으로서 표제 화합물을 얻었다: mp 197-198℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79-7.87(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=1.0Hz),1.65(s, 6H). MS(ESI) m/z 311[M-H]-.
실시예 130
6-(2,3-디플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 2,3-디플루오로벤질트리플레이트로부터 과정 B에 따라 제조했다. 황색 고체: mp 166-167℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.4(s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 7.0(m, 1H), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 289([M+H]+); C16H13F2NO2에 대한 분석 이론치 C 66.43, H 4.53, N 4.84. 실측치: C 66.15, H 4.37, N 4.64.
실시예 131
3-(1-에틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5플루오로-벤조니트릴
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴로부터 실시예 125의 과정에 따라 제조했다. 흰색 고체: mp 154-155℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 8.17(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=10.5Hz), 7.84-7.77(m, 3H), 7.27(d, 1H, J=8.54Hz), 3.97(q, 2H, J=6.89Hz), 1.67(s, 6H) 1.21(t, 3H, J=6.95Hz); MS(EI) m/z 324([M+H]+); C19H17FN2O2에 대한 분석 이론치: C 70.36, H 5.28, N 8.64. 실측치: C 70.33, H 5.51, N 8.48.
실시예 132
[6-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)피리딘-2-일]아세토니트릴
(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산 및 (6-브로모-2-피리딘)아세토니트릴(J. Org. Chem. 1988, 53, 786-790)으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체, mp 210-212.5℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 1. 68(s, 6H), 4.27(s, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(d, 1H, J=7.1Hz), 7.89-7.96(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H), 10.42(s, 1H). MS(ESI) [M-H]-=292. C17H15N302에 대한 분석 이론치: C 69.61; H 5.15; N 14.33. 실측치: C 68.49; H 5.19; N 13.74.
실시예 133
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)-5-플루오로-페닐아세토니트릴
메탄올중의 3-브로모-5-플루오로벤조알데히드(22.25g, 0.11mole) 용액에 실온에서 NaBH4(2.07g, 0.055mole)를 가하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 1N HCl과 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축했다. 무색 기름으로서 3-브로모-5-플루오로벤질 알콜을 수집했다(14.6g, 65%).1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.50(m, 2H), 5.44(t, 3H,J=5.93Hz), 7.16(dd, 1H, J=1.09, 8.79Hz), 7.36(s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=2.99, 6.15Hz); C7H6Br2FO에 대한 분석 이론치: C 41.01, H 2.95. 실측치: C 41.30, H 3.01.
CH2Cl2(15mL)중의 3-브로모-5-플루오로벤질 알콜(2.3g, 0.011mole) 용액에 CH2Cl2중의 1.OM PBr3(3.33g, 0.0123mole) 12.4mL를 가하고, 3시간 동안 교반하고, 에테르(100mL)로 희석하고, H2O(50ml, 3x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축했다. 용출 용매 시스템으로 1:9 아세트산에틸/헥산을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 결정 물질로서 브롬화 3-브로모-5-플루오로벤질을 얻었다. mp 41-43℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.69(s, 2H), 7.52(d, 1H, J=1.76Hz) 7.54(d, 1H, J=1.91Hz), 7.56(s, 1H); MS(EI): M+. m/z 266; C7H5Br2F에 대한 분석 이론치: C 31.38, H 1.88. 실측치: C 31.75, H 1.78.
1,4-디옥산(20mL)중의 브롬화 3-브로모-5-플루오로벤질(3.2g, 0.0112mole) 용액에 H2O(5mL)와 EtOH(5mL)중의 KCN(0.82g, 0.013mole) 용액을 가하고, 2시간 동안 환류했다. 에테르로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축했다. 헥산/아세트산에틸(19:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피했다. 얻어진 3-브로모-5-플루오로페닐아세토니트릴은 무색 기름이었다:1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.15(s, 2H),7. 29(d, 1H, J=9.37Hz), 7.47(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=8.45Hz); MS(EI) M+m/z 213; C8H5BrFN에 대한 분석 이론치: C 44.89, H 2.35, N 6.54. 실측치: C 44.88, H 2.32, N 6.46.
표제 화합물을 3-브로모-5-플루오로페닐아세토니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체를 얻었고, 에탄올/에테르로부터 재결정했다: mp 218-220℃.1H NMR-(DMSO-d6) δ 1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.92Hz), 7.18( d, 1H, J=9.26Hz), 7.52-7.62(m, 3H), 10.37(s, 1H); MS(EI) (M-H)-m/z 309; C18H15FN202에 대한 분석 이론치: C 69.67, H 4.87, N 9.03. 실측치: C 69.78, H 4.97, N 8.36.
실시예 134
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)-4-플루오로- 페닐아세토니트릴
CCl4(150mL)중의 5-브로모-2-플루오로톨루엔(15g, 0.079mole) 용액에 NBS (14.2g, 0.080mole)를 가했다. 결과의 반응 용액을 환류하면서 가열하여 출발 물질을 2시간내에 완전히 소비했다. CCl4를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에테르중에 희석 용해하고, 간수(3x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축했다. 헥산으로 크로마토그래피하여 브롬화 5-브로모-2-플루오로벤질을 얻었다. 생성물을 즉시 아래 반응에 사용했다.
브롬화 5-브로모-2-플루오로벤질(8.0g, 0.03 mole)을 1,4-디옥산(60mL)에 용해하고, H2O(20mL)와 에탄올(20mL)중의 KCN(2.04g, 0.031mole) 용액을 가했다. 결과의 혼합물을 5시간 동안 환류하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 생성물을 에테르(200mL)로 추출하고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축했다. 에테르/헥산으로부터 결정화하여 흰색 결정 물질(5.6g, 88%)로서 5-브로모-2-플루오로페닐아세토니트릴을 얻었다: mp 55-58℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.07(s, 2H), 7.29(t, 1H, J=9.23Hz), 7.60-7.69(m, 2H); MS(EI) M+. m/z 213; C8H5Br2FN에 대한 분석 이론치: C 44.89, H 2.35, N 6.54. 실측치: C 44.90, H 2.24, N 6.43.
표제 화합물을 5-브로모-2-플루오로페닐아세토니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 제조했다. 흰색 고체; mp 184-187℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.67(s, 6H), 4.11(s, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.92Hz), 7.36(t, 1H, J=9.13Hz), 7.54(d, 2H, J=7.91Hz), 7.67-7.75(m, 2H), 10.37(s, 1H); MS(EI) (M-H)-m/z 309; C18H15FN2O2에 대한 분석 이론치: C 69.67, H 4.87, N 9.03. 실측치: C 68.71, H 4.80, N 8.54.
실시예 135
4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-플루오로페닐아세토니트릴
4-브로모-2-플루오로페닐아세토니트릴(T. Alessi A. H. P. US Patent No: 4895862) 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 회색 고체; mp 253-256℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 7.67-7.49(m, 5H), 6.97(d, 1H, J=8.6Hz) 4.09(s, 2H) 1.67(s, 6H);
MS [M-H]-m/z 309. C18H15N2F02·0.15H20에 대한 분석 이론치: C 69.07, H 4.93, N 8.95. 실측치 C 69.27, H 5.05, N 8.50
실시예 136
2-(4,4-디메틸2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)페닐아세토니트릴
2-브로모페닐아세토니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체; mp 176-179℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.22-7.32(m, 3H), 6.98(d, 1H, J=8.0Hz), 3.90(s, 2H), 1.64(s, 6H). MS(+) APCI [M+H]+m/z=293. C18H16N202에 대한 분석 이론치: C 73.95, H 5.52, N 9.58. 실측치: C 73.51, H 5.70, N 9.39.
실시예 137
N-[4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-2-플루오로-페닐]-아세트아미드
4'-브로모-2'-플루오로아세트아닐리드 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 회색이 도는 흰색 고체; mp 245-247℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 9.79(s, 1H), 7.95(t, 1H; J=8.4Hz), (m, 3H), 7.47(dd, 1H, J=1.64, 8.47Hz), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 2.1(s, 3H), 1.67(s, 6H); MS +APCI [M+H]+m/z 329. C18H17N2F03에 대한 분석 이론치: C 65.85, H 5.22, N 8.53. 실측치: C 65.46, H 5.24, N 8.12.
실시예 138
6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
4-브로모-2-플루오로아니솔 및 (1,4디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체: mp 210-211℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.27(s, 1H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.45(d, 1H, J=8.6Hz), 7.22(t, 1H, J=8.9Hz), 6.94(d, 1H, J=8.8Hz), 3.87(s, 3H), 1.66(s, 6H). MS [M-H] m/z=300. C17H16FNO3에 대한 대략의 분석 이론치: C 67.76, H 5.35, N 4.65. 실측치: C 67.88, H 5.39, N 4.70.
실시예 139
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)페닐아세토니트릴
3-브로모페닐아세토니트릴 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체: mp 188-190℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.33(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=8.00Hz), 7.33(d, 1H, J=7.57Hz), 6.99(d, 1H, J=8.81Hz) 4.09(s, 2H), 1.67(s, 6H); MS m/z 291(M-H). C18H16N202·0.3H20에 대한 분석 이론치: C 72.61, H 5.62, N 9.41. 실측치: C 73.00, H 5.43, N 8.81
실시예 140
3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)벤젠술폰아미드
3-브로모벤젠술폰아미드 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체: mp 242-244℃(분해됨).1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.28(s, 넓은 1H), 8.07(s, 1H), 7.9(d, 1H, J=7.80Hz), 7.78(d, 1H, J=7.86Hz), 7.64(t, 1H, J=7.79Hz), 7,59(m, 2H), 7.42(s, 넓은 2H), 7.02(d, 1H, J=8.86Hz), 1.68(s, 6H); MS m/z 331(M+H). C16H16N2O4S에 대한 분석 이론치: C 57.82, H 4.85, N 8.43. 실측치: C 57.49, H 5.08, N 8.05.
실시예 141
5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[Id][1,3]-옥사진-6-일)-티오펜-2-술폰아미드
5-브로모티오펜-2-술폰아미드 및 (1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 고체: mp 258-260℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.41(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.58(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=3.9Hz), 7.48(d, 1H, J=8.16Hz), 6.95(d, 1H, J=8.16Hz), 1.66(s, 6H); MS m/z 337(M-H). C14H14N204S2에 대한 분석 이론치: C 49.69, H 4.17, N 8.28. 실측치: C 49.90, H 4.28, N 8.12.
실시예 142
6-(6-아미노-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
2-아미노-5-브로모피리딘 및 (1,4디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-6-일)보론산으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 흰색 결정, mp 257-259℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.20(S, 1H), 8.22(d, 1H, J=2.38Hz) 7.69,7.66(dd, 1H, J=2.5, 2.5Hz), 7.42(m, 2H), 6.89(d, 1H, J=8.8Hz), 6.49(d, 1H, J=8.64Hz), 6.02(s, 2H), 1.64(s, 6H); MS m/z 269 M+. C15H15N3O2·17H20에 대한 분석 이론치: C 66.15, H 5.68, N 15.43. 실측치: C 66.10, H 5.81, N 15.02.
실시예 143
6-(5-디에톡시메틸-푸란-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2-H-벤조[d][1,3]옥사진-6-보론산 및 3-브로모-5-디에톡시메틸 푸란으로부터 과정 B에 따라 제조했다. 갈색 검.1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.2(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 6.93-6.88(m, 2H), 5.56(s, 1H), 3.60-3.38(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.2-1.14(m, 6H). MS(ESI) m/z 344 [M-H]-. C19H23NO5·1/2H2O에 대한 분석 이론치: C 64.39; H 6.77; N 3.95. 실측치: C 64.90; H 6.79; N 3.78.
실시예 144
4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-2-카르보알데히드
THF(20mL)와 2N HCl(2mL) 중의 6-(5-디에톡시메틸-푸란-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(1.1g, 3mmol) 용액을 1시간 동안 교반했다. 결정 생성물을 여과하고 건조시켰다(0.52g, 69%): mp 262-263℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.3(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.65-7.64(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61-7.60(d, 1H, J=1.8Hz), 7.59-7.58(d, 1H, J=1.8Hz), 6.94-6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H). MS(ESI) m/z 270 [M-H]-.
실시예 145
4-(1,4-디히드로-4,4-디메틸-2-옥소-2H-3,1-벤조옥사진-6-일)-2-푸란카르복시알데히드 옥심
4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-2-카르보알데히드(2.7g, 10mmol), 히드록실아민 염산염(0.75g, 10.6mmol) 및 아세트산나트륨(0.87g, 10.6mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80% 에탄올(25mL)중에서 환류하면서 가열했다. 표제 화합물을 냉각된 반응 혼합물로부터 황갈색 결정으로 결정화했다: mp 236-238℃.1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.97(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.56-7.52(m, 3H), 6.91-6.88(d, 1H, J=8.1Hz), 1.66(s, 6H). MS ESI m/z 285 [M-H]-. C15H14N204에 대한 분석 이론치: C 62.93; H 4.93; N 9.79. 실측치: C 62.77; H 5.00; N 9.79.
본 명세서에 인용된 모든 공보가 참고자료로서 본원에 포함된다. 본 발명이 특정한 바람직한 구체예를 참고하여 설명되었지만, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 변형이 만들어질 수 있다는 것이 인정될 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있도록 의도된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C2내지 C6알켄일, 치환된 C2내지 C6알켄일, C2내지 C6알킨일, 치환된 C1내지 C6알킨일, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA의 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나;
    또는, R1과 R2는 융합되어
    a) 선택적으로 치환된 3 내지 8원 스피로고리 알킬고리;
    b) 선택적으로 치환된 3 내지 8원 스피로고리 알켄일고리; 또는
    c) O, S 및 N을 포함하는 군으로부터의 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로고리를 형성하며; a), b) 및 c)의 스피로고리는 불소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C1내지 C6티오알킬, -CF3, -OH, -CN, NH2, -NH(C1내지 C6알킬), 또는 -N(C1내지 C6알킬)2로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RB는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이고;
    RC는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지C3 아미노알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고;
    R5는 a) 또는 b)로부터 선택되며,
    a) R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이고;
    여기에서,
    X는 할로겐, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알콕시, 치환된 C1내지 C3티오알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리, CORD, OCORD, 또는 NRECORD를 포함하는 군으로부터 선택되며;
    RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, 아미노, 아미노알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나; 또는
    b) R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 갖고, H, 할로겐, CN, NO2아미노, 및 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, CORF, 또는 NRGCORF를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리이며;
    RF는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RG는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R6은 H 또는 C1내지 C3알킬이다.
  2. 화학식 I을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA이고;
    R2는 H, C1내지 C6알킬, 치환된C1 내지 C6알킬, C2내지 C6알켄일, 치환된 C2내지 C6알켄일, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA이며;
    RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RB는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이며;
    RC는 H, C1내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, C1내지 C4아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C4아미노알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고;
    R5는 부분
    이며;
    X는 할로겐, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알콕시, 치환된 C1내지 C3티오알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, CORD, OCORD, 또는 NRECORD를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나; 또는
    R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로 원자를 갖고, H, 할로겐, CN, NO2, 아미노, 및 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이다.
  3. 화학식 I을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 H, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C8시클로알킬, 치환된 C3내지 C8시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, CORA, 또는 NRBCORA이고;
    R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리로서 스피로고리 알킬을 형성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 치환된 스피로고리 알킬을 구성하고 , R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 스피로고리 알켄일을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 치환된 스피로고리 알켄일을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 O, S 및 N을 포함하는 군으로부터의 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 스피로고리 알킬을 구성하고, R1과 R2는 융합하여 3 내지 8원 스피로고리를 형성함에 의해 O, S 및 N을 포함하는 군으로부터의 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 치환된 스피로고리 알킬을 구성하며; R1과 R2를 융합함에 의해 만들어진 스피로고리는 불소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, C1내지 C6티오알킬, -CF3, -OH, -CN, NH2, -NH(C1내지 C6알킬), 또는 -N(C1내지 C6알킬)2로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    RA는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RB는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C3내지 C6알켄일, 치환된 C1내지 C6알켄일, 알킨일, 또는 치환된 알킨일, CORC이며;
    RC는 H, C1내지 C4알킬, 치환된 C1내지 C4알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C4알콕시, 치환된 C1내지 C4알콕시, C1내지 C4아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C4아미노알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C6알킬, 치환된 C1내지 C6알킬, C1내지 C6알콕시, 치환된 C1내지 C6알콕시, 아미노, C1내지 C6아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C6아미노알킬이고;
    R5는 아래 나타낸 바와 같은 치환체 X, Y 및 Z를 함유하는 삼치환 벤젠 고리이며;
    X는 할로겐, CN, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알콕시, 치환된 C1내지 C3티오알콕시, 아미노, C1내지 C3아미노알킬, 치환된 C1내지 C3아미노알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, CORD, OCORD, 또는 NRECORD를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    RD는 H, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1내지 C3알콕시, 치환된 C1내지 C3알콕시, C1내지 C3아미노알킬, 또는 치환된 C1내지 C3아미노알킬이고;
    RE는 H, C1내지 C3알킬, 또는 치환된 C1내지 C3알킬이고;
    Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택된 독립적인 치환체이거나; 또는
    R5는 0, S, SO, SO2또는 NR6을 포함하는 군으로부터의 1, 2 또는 3개 헤테로 원자를 갖고, H, 할로겐, CN, NO2, 아미노, 및 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C3알콕시를 포함하는 군으로부터의 1 또는 2개의 독립적인 치환체를 함유하는 5 또는 6원 고리이며;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬이다.
  4. 화학식 I을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 R2와 같고, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, 또는 3 내지 6원스피로고리 알킬고리로부터 선택되고;
    R3은 H, OH, NH2, C1내지 C6알킬, 또는 치환된 C1내지 C6알킬, 또는 CORC이며;
    RC는 H, C1내지 C4알킬, 또는 C1내지 C4알콕시이고;
    R4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알킬, 치환된 C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 또는 치환된 C1내지 C3알콕시이고;
    R5는 a), b) 또는 c)로부터 선택되며;
    a) R5는 부분
    이고;
    X는 할로겐, CN, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3알킬, NO2, C1내지 C3퍼플루오로알킬, 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로고리, 또는 C1내지 C3티오알콕시이고;
    Y는 H, 할로겐, CN, NO2, C1내지 C3알콕시, C1내지 C4알킬, C1내지 C3티오알콕시이거나; 또는
    b) R5는 구조
    를 갖는 5원 고리이며;
    U는 O, S 또는 NR6이고;
    X'는 할로겐, CN, NO2, 또는 C1내지 C3알킬 및 C1내지 C3알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    Y'는 H 및 C1내지 C4알킬을 포함하는 군으로부터 선택되거나; 또는
    c) R5는 구조
    를 갖는 6원 고리이며;
    X1은 N 또는 CX2이고;
    X2는 할로겐, CN, 알콕시, 또는 NO2이고;
    R6은 H, 또는 C1내지 C3알킬, 또는 C1내지 C4CO2알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서, R5가
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 화학식 I을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 CH3이거나, 또는 R1과 R2는 융합되어 6원 스피로고리 알킬 고리인알킬을 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, CH3, 치환된 메틸 또는 -COH, CO(C1내지 C3알킬), CO(C1내지 C4알콕시)이고;
    R4는 H, 할로겐, NO2, CN, 또는 C1내지 C3알킬이고;
    R5는 식
    의 부분이며;
    X는 할로겐, CN, 메톡시, NO2, 또는 2-티아졸을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    Y는 H 또는 F이다.
  7. 화학식 I을 갖는 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 CH3이거나, 또는 R1과 R2는 융합되어 6원 스피로고리 알킬 고리인 알킬을 형성하고;
    R3은 H, OH, NH2, CH3, 치환된 메틸 또는 -COH, CO(C1내지 C3알킬), CO(C1내지 C4알콕시)이고;
    R4는 H, 할로겐, NO2, CN, 또는 C1내지 C3알킬이고;
    R5는 구조
    를 갖는 5원 고리이며;
    U는 O, S 또는 NH이고;
    X'는 할로겐, CN, 또는 NO2이며, 단 U가 NH일 때 X'는 CN이 아니고;
    Y'는 H 또는 C1내지 C4알킬이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    a) 6-(3-클로로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    b) 6-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 6-(2-클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    d) 6-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    e) 6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    f) (3-클로로-페닐)-4-에틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온; 또는
    g) 6-(3-클로로-페닐)-4-페닐-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    a) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)벤조니트릴;
    b) 4,4-디메틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    d) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    e) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)니코티노니트릴;
    f) 4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    g) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-2-카르보니트릴;
    h) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-메틸 -티오펜-2-카르보니트릴;
    i) 4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)푸란-2-카르보니트릴; 또는
    j) 4,4-디에틸-6-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    a) 6-(3-클로로페닐)-4,4-디에틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    b) 6-(3-클로로페닐)-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산-2-(1H)-온;
    c) 6-(3-클로로페닐)-스피로-[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로펜탄]-2(1H)-온;
    d) 6-(3-니트로페닐)-스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1'-시클로헥산]-2(1H)-온;
    e) 4-알릴-6-(3-클로로페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    f) 6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-프로핀-1-일-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온; 또는
    g) 6-(3-클로로페닐)-4-에틴일-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    a) 6-(3-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    b) 4-벤질-6-(3-클로로-페닐)-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 6-(3-클로로-페닐)-4-시클로프로필-4-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    d) 6-(3-클로로-페닐)-4-시클로프로필-4-프로핀-1-일-1,4-디히드로-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온;
    e) 6-(3-클로로-페닐)-4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진 -2-온;
    f) 6-(3-클로로-페닐)-4,4-디프로핀-1-일-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    g) 6-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1,4,4-트리메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    h) 6-클로로-4-메틸-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    i) 6-(3-메톡시페닐)-4-메틸-4-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온; 또는
    j) 7-(3-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    a) 6-(3-아세틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    b) 6-(3-아세틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    c) 6-(3-벤조일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    d) 4,4-디메틸-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    e) 4-(4,4-디시클로프로필-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카르보니트릴;
    f) 6-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4,4-디시클로프로필-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온;
    g) 3-(4,4-디시클로프로필-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴;
    h) 6-(3-브로모-5-메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온;
    i) 6-(3-브로모-5-트리플루오로메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조 [d][1,3]-옥사진-2-온;
    j) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-메틸 -벤조니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    a) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴;
    b) 6-(3,5-디플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 6-(3,5-디클로로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조-[d][1,3]옥사진-2-온;
    d) 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d] [1,3]옥사진-2-온;
    e) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-메톡시-벤조니트릴;
    f) (3-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    g) 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    h) 3-(1-디에톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-플루오로-벤조니트릴;
    i) 3-플루오로-5-(1-메톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d] [1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴;
    j) 3-플루오로-5-(1-메톡시메틸-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d] [1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    a) 인산 6-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-일 에스테르 디에틸 에테르;
    b) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-플루오로-벤조니트릴;
    c) 6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-8-플루오로-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조 [d][1,3]-옥사진-2-온;
    d) 6-(3-브로모-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    e) 4,4-디메틸-6-(3-트리메틸실라닐에틴일-페닐)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    f) 6-(3-에틴일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    g) 3-[3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-페닐]-프로핀엔니트릴;
    h) 6-(3-플루오로-5-니트로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    i) 6-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    a) 3-클로로-5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴;
    b) 6-(3,5-디니트로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)이소프탈로니트릴;
    d) 4,4-디메틸-6-(3-티아졸-2-일-페닐)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    e) 6-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    f) 6-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조 [d][1,3]옥사진-2-온;
    g) 6-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    h) 6-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    i) 6-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-2-옥소-4H-벤조[d][1,3]옥사진 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    j) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    a) 4-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-티오펜-2-카르보니트릴;
    b) 3-플루오로-5-(8-플루오로-4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d] [1,3]옥사진-6-일)-벤조니트릴;
    c) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-3-카르보니트릴;
    d) 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)티오펜-3-카르보니트릴;
    e) 6-(1,2,4-티아디아졸-3-일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    f) 6-(3-플루오로-5-티오펜-3-일-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온;
    g) 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    h) 2-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-5-니트로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    i) 4,4-디메틸-6-(5-니트로-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    j) 4,4-디메틸-6-(1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    a) 4,4-디메틸-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    b) 4,4-디메틸-6-(1-메틸-5-니트로-1H-피롤-2-일)-1,4-디히드로벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    c) 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6- 일)-벤조니트릴;
    d) 3-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일-5-플루오로벤조니트릴;
    e) 4-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일) -2-티오펜카르보니트릴;
    f) 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일) -2-티오펜카르보니트릴;
    g) 5-(1,2-디히드로-2-옥소스피로[4H-3,1-벤조옥사진-4,1-시클로헥산]-6-일) -4-메틸-2-티오펜카르보니트릴;
    h) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-에틸 -티오펜-2-카르보니트릴;
    i) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-n-프로필-티오펜-2-카르보니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  18. a) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-4-n-부틸-티오펜-2-카르보니트릴;
    b) 6-(4-시아노-3-플루오로)-4,4-디메틸-1,4-디히드로벤조[d][1,3]-옥사진- 2-온;
    c) 6-(4-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    d) 6-(3,4-디플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    e) 6-(2-플루오로-페닐)-4,4-디메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온;
    f) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]-옥사진-6-일)페닐아세토니트릴;
    g) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-
    2-카르보니트릴;
    h) 5-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-푸란-2-카르보니트릴;
    i) 3-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
  19. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  20. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 피임이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 피임을 유도하는 방법.
  21. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 호르몬-의존성 종양 질환을 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 호르몬-의존성 종양 질환이 자궁 근육층 화이브로이드, 자궁내막증, 양성 전립선비대; 자궁내막, 난소, 유방, 결장, 전립선, 뇌하수체 및 수막종의 암종 및 선암종의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제약학적 유효량으로 동기화가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 발정을 동기화하는 방법.
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