NO321361B1 - Cyklokarbamatderivater, deres bruk som medikament, et farmasoytisk preparat, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter. - Google Patents

Cyklokarbamatderivater, deres bruk som medikament, et farmasoytisk preparat, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter. Download PDF

Info

Publication number
NO321361B1
NO321361B1 NO20015378A NO20015378A NO321361B1 NO 321361 B1 NO321361 B1 NO 321361B1 NO 20015378 A NO20015378 A NO 20015378A NO 20015378 A NO20015378 A NO 20015378A NO 321361 B1 NO321361 B1 NO 321361B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
benzo
oxazin
dimethyl
oxo
Prior art date
Application number
NO20015378A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015378D0 (no
NO20015378L (no
Inventor
III Horace FLETCHER
James P Edwards
Puwen Zhang
Eugene A Terefenko
Andrew Fensome
Jay E Wrobel
Christopher M Tegley
Todd Kevin Jones
Lin Zhi
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/552,633 external-priority patent/US6509334B1/en
Application filed by Ligand Pharm Inc, Wyeth Corp filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of NO20015378D0 publication Critical patent/NO20015378D0/no
Publication of NO20015378L publication Critical patent/NO20015378L/no
Publication of NO321361B1 publication Critical patent/NO321361B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er antagonister for progesteronreseptoren, et farmasøytisk preparat og anvendelse av forbindelsene.
Intracellulære reseptorer, IR, danner en klasse strukturelt relaterte genregulatorer som er kjent som "ligand-avhengige transkripsjonsfaktorer" (R.M. Evans, "Science", 240,889, 1988). Steroidreseptorfamilien er et subsett av IR-familien som inkluderer progesteron-reseptorer, PR, østrogenreseptorer, ER, androgenreseptorer, AR, glucokorticoidresep-torer, GR, og mineralkorticoidreseptorer, MR.
Det naturlige hormon, eller ligand, for FR er det steroide progesteron, men syntetiske forbindelser, som medroksyprogesteronacetat eller levonorgestrel, er fremstilt og tjener også som ligander. Når først en ligand er til stede i fluidet som omgir en celle, passerer den gjennom membranen via passiv diffusjon og binder til IR og krever et reseptor/ligandkompleks. Dette kompleks binder til spesifikke genpromotere som er til stede i cellens DNA. Når det først er bundet til DNA, modulerer komplekset produk-sjonen av mRNA og protein som kodes av dette gen.
En forbindelse som binder til en IR og etterligner virkningen av det naturlige hormon kalles en agonist, mens en forbindelse som inhiberer virkningen av hormonet er en antagonist.
PR-antagonister kan benyttes ved kontrasepsjon. I denne kontekst kan de administreres alene (Ulmann et al., "Ann. N.Y. Acad. Sei.", 261,248, 1995), i kombinasjon med en PR-agonist (Kekkonen et al., "Fertility and Sterility", 60,610,1993) eller i kombinasjon med en partial ER-antagonist som tamoksifen (WO 96/19997 Al, 4. juli 1996).
PR-antagonister kan også være brukbare for behandling av hormon-avhengig bryst-cancer (Horwitz et al., "Horm. Cancer", 283, pub: Birkhaeuser, Boston, Mass., ed. Vedeciks) så som uterin- og ovariecancer. PR-antagonister kan også være brukbare for behandling av ikke-malignante kroniske tilstander som fibroider (Murphy et al., "J.
Clin. Endo. Metab.", 76, 513,1993) og endometriose (Kettel et al., "Fertility and Sterility", 56,402, 1991).
PR-antagonister kan også være brukbare i hormon-erstatningsterapi for post meno-pausale pasienter i kombinasjon med en partial ER-antagonist som tamoksifen (US 5 719 136).
PR-antagonister som mifepriston og onapriston er vist å være effektive i en modell av hormon-avhengig prostatacancer, noe som kan indikere deres brukbarhet ved behandling av denne tilstand hos menn (Michna et al., "Ann. N.Y. Acad. Sei.", 761,224, 1995).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist å virke som kompetitive inhibitorer for proge-steronbinding til PR og virker som antagonister i funksjonelle modeller, enten/eller in vitro og in vivo. Disse forbindelser kan benyttes for kontrasepsjon, for behandling av fibroider, endometriose, bryst-, uterin-, ovarie- og prostatacancer samt ved post meno-pausal hormonerstatningsterapi.
Forbindelser ifølge den kjente teknikk er beskrevet av Jones et al. (US 5 688 810) i form av PR-antagonist-dihydrokinolinet 1.
Jones et al. har beskrevet enoleteren 2 (US 5 693 646) som en PR-ligand:
Jones et al. har beskrevet forbindelse 3 (US 5 696 127) som en PR-ligand:
Zhi et al. har beskrevet lactonene 4, 5 og 6 som PR-antagonister ("J. Med. Chem.", 41, 291,1998).
Zhi et al. har beskrevet eteren 7 som en PR-antagonist ("J. Med. Chem., 41,291,1998).
Combs et al. har beskrevet amidet 8 som en ligand for PR ("J. Med. Chem.", 38,4880, 1995).
Perlman et al. har beskrevet vitamin-D-analogene 9 som en PR-ligand ("Tet. Letters", 35,2295,1994).
Hamann et al. har beskrevet PR-antagonisten 10 ("Ann. N.Y. Acad. Sei.", 761,383, 1995).
Chen et al. har beskrevet PR-antagonisten 11 (Chen et al., "POI-37", 16. Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari et al. har beskrevet PR-ligand 12 ("J. Antibiotics ", 50, 360,1997).
Narr et al. (DE 3633861, CA 109:22973) krevet imidazobenzoksazinoner, for eksempel A, som kardotonika; benzoksazin-2-oner som brofoksin (B) som aktiv som anksioly-tikum er rapportert av Hartmann et al. ('Troe. West. Pharmacol. Soc.", 21, 51-55
(1978)). I den senere har et antall patenter (for eksempel Young et al. WO 95/20389; Christ et al. WO 98/14436) krevet kinazolin-2-oner og benzoksazin-2-oner, for eksempel forbindelse Cl og C2 som inhibitorer for HIV-revers transkriptase: Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder en pendant aromatisk substituent. De aromatiske substituenter viser seg å være vesentlige for de resulterende forbindelser som aktive som progesteronreseptormodulatorer og har bred strukturell diversitet som kan bestå i aryl-, substituert aryl-, heteroaryl- eller substituert heteroarylgruppe.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I)
der:
R<1> og R<2> uavhengig er substituenter valgt fra gruppen H, eventuelt substituert Ci^alkyl, C^alkenyl, C2-6alkynyl, C3-scykloalkyl, aryl og en heterocyklisk gruppe;
eller R<1> og R<2> er frisert under dannelse av:
en karbon-basert 3- til 8-leddet mettet spirocyklisk ring;
R<3> er H, eventuelt substituert Ci^alkyl eller COR<c>;
R<c> er substituert aryl eller substituert C^alkoksy;
R4 er H, halogen, OH, Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy;
R<5> er valgt blant gruppen omfattende (i) og (ii):
(i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor:
der:
X er valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, OH, eventuelt substituert Ci-3alkyl, eventuelt substituert C2-4alkynyl, Ci-3-alkoksy, Ci-3perfluoralkoksy, NO2, Ci_3perfluoralkyl, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer, COR<D>, S02NH2 eller NR<E>COR<D>; RD er H, Ci-3alkyl, aryl og Ci^alkoksy; R<E>erH; Y og Z uavhengig er substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy, Ci^alkyl og C].3perfluoralkyl; eller (ii) en 5- eller 6-leddet ring med 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra gruppen O, S, SO, SO2 og NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, N02, amino, eventuelt substituert CMalkyl, S02NH2 og COR<F>;
forutsatt at når R<5> er den 5-leddede ringen med to NR<6->heteroatomer, er ikke R<1> og R<2> begge H; og
forutsatt at når R<5> er en 5-leddet ring med ét NR<6->heteroatom og der R<5> er bundet i 2-posisjon på ringen, er det ingen CN-substituent i 5-posisjon på ringen;
R<F>erH;
R<6> er fraværende, H, Ci.3alkyl, O eller C(0)Ci-4-alkoksy,
forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den
5- eller 6-leddede ring, (ii) med 1, 2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt blant O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl eller alkynyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller hvis R<2> er alkenyl, eller alkynyl, er R<1> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl;
med det forbehold at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5-eller 6-leddede ringen (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra
fil ")
gruppen bestående av O, S og NR , og R er alkenyl, er R ikke cykloalkyl, eller hvis R<2> er eventuelt substituert alkyl, er R<1> ikke cykloalkyl;
hvor:
nevnte arylgruppe er fenyl;
nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, tiadiazol, tetrazol, pyrazinyl og pyrimidinyl;
nevnte substituerte alkyl-, og substituerte alkynylgrupper har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci-6alkoksy, silyl og fenyl;
nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci.6alkoksy og Ci^alkylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formel (I)
der:
R<1> og R<2> er uavhengige substituenter valgt blant H, eventuelt substituert Ci^alkyl, C2-6alkenyl, eventuelt substituert C2-6alkynyl, C3-8cykloalkyl, aryl og en heterocyklisk gruppe;
eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 8-leddet mettet spirocyklisk ring;
R<3> er H, eventuelt substituert Ci.6alkyl eller COR<c>;
R<c> er substituert aryl eller CMalkoksy;
R<4> er H, halogen, Ci^alkyl eller Ci-6alkoksy;
R<5> er (i) eller (ii):
(i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor:
der:
X er valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, eventuelt substituert Ci^alkyl, Ci^alkoksy, NO2, Ci-3perfluoralkyl, en 5-leddet heterocyklisk ring i ringen inneholdende 1 til 3 heteroatomer, COR<D> og NR<E>COR<D>; RD er H, Cioalkyl, aryl eller Ci^alkoksy; R<E>erH; Y og Z uavhengig er substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, CMalkoksy og Cijalkyl; eller (ii) en 5- eller 6-leddet ring med 1, 2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, SO2 og NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, amino og Ci^alkyl;
forutsatt at når R<5> er den 5-leddede ringen med to NR<6->heteroatomer, er ikke R<1> og R<2> begge H; og
forutsatt at når R<5> er en 5-leddet ring med ét NR<6->heteroatom og der R<5> er bundet i 2-posisjon på ringen, er det ingen CN-substituent i 5-posisjon på ringen;
R<6>erHellerC,_3alkyl;
forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5- eller 6-leddede ring, (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt blant O, S og NR6, og R<1> er alkenyl eller alkynyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller hvis R<2> er alkenyl, eller alkynyl, er R<1> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller
med det forbehold at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5-eller 6-leddede ringen (ii) med 1, 2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra
fil 9
gruppen bestående av O, S og NR , og R er eventuelt substituert alkyl, er R
ikke cykloalkyl, eller hvis R<2> er eventuelt substituert alkyl, er R<1> ikke cykloalkyl;
hvor:
nevnte arylgruppe er fenyl;
nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tiadiazol og tetrazol;
nevnte substituerte alkyl-, og substituerte alkynylgrupper har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci-6alkoksy, silyl og fenyl;
nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci-6alkoksy og Ci-6alkylamino;
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Andre foretrukne forbindelser er de med formel (I)
der
12 12 R = R og valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert C1.3alk.yl, eller R og R er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet spirocyklisk ring;
R3 er H, eventuelt substituert Ci^alkyl eller COR<c>;
R<c>er Ci_4alkoksy;
R<4> er H, halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy;
R<5> er valgt fra gruppen bestående a), b) og c):
a) en substituert benzenring med formelen vist neden:
der
X er halogen CN, Ci-3-alkoksy, Ci.3alkyl, NO2, Cioperfluoralkyl eller en 5-leddet heterocyklisk ring i ringen inneholdende 1 til 3 heteroatomer;
Y er H, halogen, CN, N02, Ci-3alkoksy eller CMalkyl;
b) 5-leddet ring med strukturen:
der:
U er O, Seller NR<6>;
X' er valgt blant halogen, CN, N02 og Ci.3alkyl;
Y' er valgt fra gruppen bestående av H og CMalkyl; og
c) en 6-leddet ring med strukturen:
der:
X<1> er N eller CX<2>;
X2 er halogen, CN eller N02;
R<6> er H, CMalkyl eller CM-C02alkyl;
hvor:
nevnte substituerte alkyl, har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci-6alkoksy, silyl og fenyl;
nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci^alkoksy og Ci-6alkylamino;
nevnte arylgruppe er fenyl;
nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tiadiazol og tetrazol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de med formel (I):
der
R<1> = R2 og valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Cualkyl, eller R<1> og R<2 >er frisert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet mettet spirocyklisk ring;
R3 er H, eventuelt substituert Ci.6alkyl eller COR<c>;
Rcer Ci_4alkoksy;
R<4> er H, halogen eller Ci^alkoksy;
R<5> er en 6-leddet ring med strukturen:
hvor
X1 erN;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk karbonatom og noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetrisentra og således gi opphav til optiske isomerer og diastereomerer. Mens det er vist uten hensyn-tagen til stereokjemien i formel (I), inkluderer oppfinnelsen slike optiske isomerer og diastereomerer så vel som de racemiske og oppløste, enantiomert rene R- og S-stereo-isomerer; så vel som andre blandinger av R- og S-stereoisomerene og farmasøytisk akseptable salter derav.
Uttrykket "alkyl" benyttes her for å henvise til både rette og forgrenede, mettede ali-fatiske hydrokarbongrupper med det angitte antall karbonatomer slik som 1 til 8 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer; "alkenyl" er ment å inkludere både rette og forgrenede alkylgrupper med minst et karbon-karbon-dobbeltbinding og f.eks. 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer; "alkynyl" er ment å dekke både rette og forgrenede alkylgrupper med minst en karbon-karbon-trippelbinding og f.eks. 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer.
Uttrykket "substituert alkyl", "substituert alkenyl" og "substituert alkynyl" henviser dersom ikke annet er presisert til alkyl, alkenyl og alkynyl som beskrevet ovenfor med fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, OH, NO2, amino,
aryl, heterocykel, substituert aryl, substituert heterocykel, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio. Disse substituenter kan være bundet til et hvilket som helst karbon i alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppen forutsatt at bindingen utgjør en stabil kjemisk del.
Uttrykket "aryl" benyttes her for å henvise til et aromatisk system som kan være en enkel ring eller flere aromatiske ringer fusert eller bundet sammen slik at minst en del av de friserte eller forbundne ringer danner det konjugerte, aromatiske system. Aryl-gruppene omfatter dersom ikke annet er presisert, men er ikke begrenset til fenyl, naftyl, bifenyl eller antryl, tetrahydronaftyl eller fenantryl.
Uttrykket "substituert aryl" dersom ikke annet er presisert, henviser til aryl som nettopp definert med fra 1 til 4 substituenter fra gruppen omfattende CN, OH, NO2, amino,
alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio.
Uttrykket "heterocykel" dersom ikke annet er presisert, benyttes her for å beskrive en stabil 4- til 7-leddet monocyklisk eller en stabil multicyklisk heterocyklisk ring som er mettet, delvis umettet eller umettet, og som består av karbonatomer og med fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen omfattende N-, O- og S-atomer. N- og S-atomene kan være oksydert. Den heterocykliske ring inkluderer også en hvilken som helst multicyklisk ring hvor i en hvilken som helst av de definerte heterocykliske ringer er fusert til en arylring. Den heterocykliske ring kan være bundet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom forutsatt at den resulterende struktur er kjemisk stabil.
Slike heterocykliske grupper omfatter for eksempel tetrahydrofuran, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperidinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, indolyl, kinolinyl, tienyl, furyl, benzofuranyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksyd og isokinolinyl.
Uttrykket "substituert heterocyklisk" dersom ikke annet er presisert, benyttes her for å beskrive en heterocykel som definert ovenfor med fra 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen som omfatter halogen, CN, OH, NO2, amino, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio. Uttrykket "alkoksy" benyttes her for å henvise til OR-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl. Uttrykket "aryloksy" benyttes her for å henvise til OR-gruppen, der R er aryl eller substituert aryl. Uttrykket "alkylkarbonyl" benyttes her for å henvise til RCO-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl. Uttrykket "alkylkarboksy" benyttes her for å henvise til COOR-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl. Uttrykket "aminoalkyl" henviser til både sekundære og tertiære aminer der alkyl- eller substituert alkylgrupper, inneholdende 1 til 8 karbonatomer kan være like eller forskjellige, er bundet på nitrogenatomet. Uttrykket "halogen" henviser til Cl, Br, F eller I.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i form av salter avledet fra farmasøytisk eller fysiologisk godtagbare syrer eller baser. Disse salter inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende salter med uorganiske syrer som salt-, svovel-, salpeter- eller fosforsyre, eller eventuelt organiske syrer som eddik-, oksal-, rav- og maleinsyre. Andre salter er salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium eller magnesium i form av estere, karbamater og andre konvensjonelle "prodrug"-forrner, som, når de administreres i slik form, omdanner den aktive del in vivo.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer farmasøytiske preparater omfattende en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et drøye-middel. Oppfinnelsen som anvendes ved fremgangsmåter for behandling omfattende administrering til et pattedyr av en farmasøytisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser som beskrevet ovenfor som antagonister av progesteronreseptoren.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen for bruk som et medikament for administrering til et pattedyr.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der en effektiv mengde induserer kontrasepsjon.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen behandler hormon-avhengige neoplastiske sykdommer i pattedyret.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for administrering til pattedyr, der forbindelsen synkroniserer østrus i pattedyret.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse valgt blant gruppen
6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-l ,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, og
6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-l -yl-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der en effektiv mengde av denne forbindelse induserer kontrasepsjon.
I tillegg angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on, og
6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen behandler hormon-avhengige neoplastiske sykdommer i pattedyret.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, og
6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen synkroniserer østrus hos pattedyret.
I tillegg angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller nevnte akseptable salt ved fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr ved hormonerstatningsterapi. Progesteronreseptorantagonistene ifølge oppfinnelsen, benyttet alene eller i kombinasjon, kan benyttes i metoder for kontrasepsjon og terapi og/eller prevensjon av benigne og malignante neoplastiske sykdommer. Spesifikke anvendelser for forbindelsene og de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inkluderer terapi og/eller prevensjon av uterinmyometriale fibroider, endometriose, benign prostatahypertrofi; karsinomer og adenokarsinomer av endometrium, ovarie-, bryst-, colon-, prostata-, pituitær-, meningiom- og andre hormon-avhengige tumorer. Ytterligere anvendelse av de herværende progesteronreseptorantagonister inkluderer synkronisering av østrus hos kveg.
Når forbindelsene anvendes for de ovenfor anvendte områder, kan de kombineres med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller drøyemidler, for eksempel oppløs-ningsmidler, fortynnere og lignende, og kan administreres oralt i former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende for eksempel fra 0,05 til 5% suspensjonsmiddel, siruper inneholdende for eksempel fra rundt 10 til 50% sukker og eliksirer inneholdende for eksempel fra 20 til 50% etanol og lignende, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,05 til 5% suspensjonsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøytiske preparater kan for eksempel inneholde fra rundt 25 til rundt 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, vanligvis mellom rundt 5 og 60 vekt-%.
Den effektive dose av aktiv bestanddel som benyttes, kan variere avhengig av den benyttede forbindelse, administreirngsmodus og alvoret ved den tilstand som behandles. Imidlertid oppnås generelt tilfredsstillende resultater når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved en daglig dose fra rundt 0,5 til rundt 500 mg/kg dyrekroppsvekt, fortrinnsvis gitt i individuelle doser 2 til 4 ganger daglig, eller i en form med opprettholdt frigivning. For de fleste store dyr er den totale daglige dose fra rundt 1 til 100 mg og fortrinnsvis fra rundt 2 til 80 mg. Doseformer som er egnet for intern bruk omfatter fra rundt 0,5 til 500 mg av den aktive forbindelse i grundig blanding med faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærere. Doseregimet kan justeres for å gi den opti-male terapeutiske respons. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig eller dosen kan reduseres proporsjonalt som antydet ved den terapeutiske situasjon.
Disse aktive forbindelser kan administreres oralt og intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Faste bærere er stivelse, lactose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sucrose og kaolin, mens flytende bærere er sterilt vann, polyetylenglycoler, ikke-ioniske surfaktanter og spiselige oljer som mais-, jordnøtt- og sesamolje, alt efter arten av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsform. Drøyemidler som vanligvis benyttes ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan med fordel inkluderes, for eksempel smaks- og farvestoffer, preservativer og antioksydanter, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BUA.
De foretrukne farmasøytiske preparater fra et fremstillings- og administreringssyns-punkt er faste preparater og særlig tabletter og hårdfylte eller væskefylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene er foretrukket.
Disse aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Opp-løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser som fri base eller farmako-logisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann, hensiktsmessig blandet med en surfaktant som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, væske, polyetylenglycoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og bruk inneholder disse preparater et preserveirngsmiddel for å forhindre mikroorganisme-vekst.
De farmasøytiske former som er egnet for injeksjon inkluderer sterile, vandige oppløs-ninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporan fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. I alle tilfelle må formen være steril og må være fluid i den grad lett sprøytebruk foreligger. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelser og må bevare mot kontamineringsinnvirkning av mikroorganismer som bakterier og fungi. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller et dispergerende medium, for eksempel vann, etanol (for eksempel glycerol, propylen-glycol og flytende polyetylenglycol), egnede blandinger derav og vegetabilsk olje.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å følge de nedenfor angitte skjemaer.
Som vist i skjema I fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt ved å benytte den egnede koblingsreaksjon som slutt-trinn. En hensiktsmessig substituert orto-aminobenzosyre eller dens derivater som etylesteren (X = Br, I, Cl, eller en latent koblings-forløper som en alkoksygruppe som kan omdannes til OTf-gruppe egnet i koblingsreaksjonen) ble behandlet med en egnet metallorganisk reagens, for eksempel en Grignard-reagens, i egnede ikke-protiske oppløsningsmidler som inkluderer, men ikke er begrenset til THF eller eter for derved å gi orto-aminokarbinolen 2 under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved -78°C til romtemperatur. Ringslutning av karbinolen 10 til benzoksazin-2-oner 3 gjennomføres generelt ved hjelp av et konden-seringsmiddel som karbonyldiimidazol, fosgen, dimetylkarbonat eller dietylkarbonat i et egnet, ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF ved temperaturer i området romtemperatur til 65°C. Aryleringen av benzoksazin-2-onene 3 for å oppnå 4 kan gjennomføres ved forskjellige koblingsreaksjoner inkludert Suzuki- eller Stille-reaksjoner. Disse reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer, for eksempel palladium- eller nikkelkomplekser ofte med fosfinoligander, for eksempel PI13P, l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen, l,2-bis(difenylfosfino)etan eller palladiumsalt som palladiumacetat. Under disse katalytiske betingelser blir en egnet substituert nukleofil reagens, for eksempel arylborsyre, arylstannan eller arylsinkforbindelse, koblet med benzoksazinonene 3 for å oppnå 4. Hvis en base er trengt ved denne reaksjonen omfatter de vanligvis benyttede baser uten begrensning natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumfosfat, bariumkarbonat, kaliumacetat eller cesiumfluorid. De vanligvis benyttede oppløsningsmidler ved disse reaksjoner er benzen, DMF, isopropanol, toluen, etanol, DME, eter, aceton eller en blanding av et hvilket som helst av disse oppløsningsmidler og vann. Koblingsreaksjonen utføres vanligvis under en inert atmosfære som nitrogen eller argon ved en temperatur i området romtemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelsystemet eller -blandingen.
Benzoksazinonene 3 kan omdannes til en nukleofil som borsyre som kan kobles med en egnet elektrofil, for eksempel arylbromid eller aryliodid, for å gi 4, under anvendelse av koblingsreaksjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor. Transformeringen av 3 til 5 kan gjennomføres ved å behandle 3 med en metallorganisk reagens, for eksempel n-BuLi, i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter, fulgt av quenching av reaksjons-oppløsningen med en egnet elektrofil som trimetylborat, triisopropylborat, bisheksalkyl-trinnreagens eller sinkklorid ved temperaturer fra -78°C til tilbakeløpstemperatur under en inert atmosfære som argon eller nitrogen.
Skjema Ia illustrerer en alternativ tilnærming som fører til benzoksazinonene 3. Således blir et egnet anilin 1 beskyttet med en egnet alkoksykarbonyl-beskyttende gruppe, inkludert, men ikke begrenset til allyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzoksy-karbonyl, etoksykarbonyl eller metoksykarbonyl i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller acetonitril, med eller uten nærvær av en base, enten som katalysator eller som syrefanger. Det beskyttede anilin behandles så med en egnet metallorganisk reagens som en litiumorganisk reagens eller en Grignard-reagens på samme måte som for å fremstille forbindelse 2 for å gi karbinolen 6. Behandlingen av 6 med en egnet base som kalium-t-butoksyd, n-butyllitium, kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel som toluen, THF eller alkohol under en inert atmosfære som nitrogen eller argon ved temperaturer i området romtemperatur til kokepunktet for det relevante oppløsningsmiddel for å gi benzoksazinonene 3. Skjema II beskriver prosedyrene for å fremstille benzoksazinoner med to forskjellige substituenter i 4-posisjon. Weinreb-amidet 8 kan fremstilles fra et egnet substituerte isatoisk anhydrid 7 ved behandling med N-, 0-dimetylhydroksylamin.hydrokloridsalt i et protisk oppløsningsmiddel som etanol eller isopropanol under tilbakeløp under en inert atmosfære som argon eller nitrogen. Kobling av amidet 8 med en arylelektrofil som arylborsyre eller arylstannan for å gi 9 kan gjennomføres ved å benytte en typisk koblingsreaksjon som en Suzuki- eller Stille-koblingsprosedyre på samme måte som beskrevet for fremstillingen av benzoksazinonene 4. Behandling av Weinreb-amidet 9 med metallorganiske forbindelser, for eksempel alkyllitium, alkynyllitium, aryllitium eller deres Grignard-motstykke i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter under en inert atmosfære som argon eller nitrogen, ved -78°C til romtemperatur, gir aminoketonet 10. Omdanning av ketonet 10 til karbinolen 11 kan gjennomføres ved behandling av 10 med en metallorganisk reagens som alkyl-, alkynyl- eller aryl-Grignard-forbindelse i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter, under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved -78°C til romtemperatur. Omdanning av ketonet 10 til karbinolen 11 kan også gjennomføres ved reduksjon av ketongruppen i 10 til karbinoldelen i 11 ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel som litiumaluminium-hydrid, natriumborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som THF, eter eller vandig alkohol under en inert atmosfære i temperaturområdet 0°C til oppløsningsmidlet kokepunkt. Ringslutning av karbinolen 11 for å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres kondensasjonsmidler som karbonyldiimidazol, fosgen, dimetylkarbonat eller dietylkarbonat i et egnet ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF ved temperaturer i området romtemperatur til 65°C.
Alternativt kan orto-aminketonet 10 prepareres ved behandling av orto-amino-benzonitrilet 14 med en metallorganisk forbindelse, for eksempel en litiumorganisk forbindelse eller en Grignard-reagens i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller eter under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved en temperatur på -78°C til romtemperatur som vist i skjema III. Benzonitrilet 14 kan lett fremstilles fra et egnet substituert benzonitril som brombenzonitril 13 ved bruk av en egnet koblingsreaksjon som en Stille- eller Suzuki-protokoll gjennomført på samme måte som beskrevet for fremstilling av Weinreb-amidet 9.
Skjema IV antyder en tilnærming for fremstilling av benzoksazinoner med en lav-perfluoralkylsubstituent i 4-posisjon, for eksempel der R^ er en trifluormetylgruppe. Et egnet substituert kloranilin 15 ble beskyttet med en egnet beskyttende reagens som pivaloylklorid eller di-tert-butylpyrokarbonat for å gi det beskyttede anilin 16 i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril, aceton, THF, metylenklorid eller en blanding av oppløsningsmidler som metylenklorid og vann under en inert atmosfære som argon eller nitrogen, ved temperaturer i området 0°C til 70°C. En egnet base som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat kan være nødvendig når reaksjonen gir en syre som biprodukt, for eksempel saltsyre. Behandling av 16 med et egnet alkyllitium som n-butyllitium eller s-butyllitium, fulgt av omsetning av lav-perfluorkarboksyderivater, for eksempel trifluoracetylklorid, l-(trifluoracetyl)-imidazol eller etyltrifluoracetat i et ikke-protisk oppløsningsmiddel, for eksempel eter eller THF, under en inert atmosfære som argon eller nitrogen og ved -78°C til omgivelsestemperatur, gir de beskyttede orto-aminoketoner. Etterfølgende fjerning av den beskyttende gruppe kan gjennomføres ved omsetning av beskyttede aminoketoner med en egnet syre som TF A, 3N vandig salt-syreoppløsning i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid eller vann ved 0°C til oppløsningsmidlets kokepunkt for å gi orto-aminoketonet 17. Fremstillingen av 6-klor-benzoksazinonene 19 fra 17 kan gjennomføres på samme måte som beskrevet for syntesen av benzoksazinon 12 fra keton 10. Kobling av 19 med en arylgruppe for å gi forbindelser ifølge oppfinnelsen 12 som vist i skjema IV kan gjennomføres ved hjelp av en nikkelkompleks-katalysert koblingsreaksjon. Palladiumkatalysatorene viser seg ikke å være effektive katalysatorer ved denne koblingsprosess. Koblingsreaksjonen av 19 med en egnet arylborsyre kan gjennomføres i nærvær av en egnet base som kaliumfosfat og en katalysator av nikkel (0 eller II) kompleks, for eksempel et nikkelkompleks av dppe, dppf eller trifenylfosfin. De vanligvis benyttede oppløsningsmidler ved denne reaksjon er dioksan eller THF. Koblingsreaksjonen gjennomføres generelt under en inert atmosfære som nitrogen eller argon ved temperaturer i området omgivelsestemperatur til 95°C.
Som vist i skjema V, kan forbindelsene 6 eller 12 derivatiseres videre i 1-posisjon via tallrike tilnærminger som fører til en varietet av nye cyklokarbamatderivater inkludert 1-alkyl-, 1-sustituert alkyl-, 1-karbonyl-, 1-substituert karbonyl-, 1-karboksy-, 1-substituert karboksyderivater. For eksempel kan alkyl eller substituert alkylderivater 20 dannes ved behandling av karbamatet 12 eller 6 med en egnet base som natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som DMF under en inert atmosfære som argon eller nitrogen, fulgt av tilsetning av en egnet elektrofil som alkyl- eller substituert alkyl-bromid, -iodid eller triflat. En slik transformering av 12 eller 6 i 1-posisjon kan også gjennomføres ved bruk av to-fasebetingelser som antydet i skjema V, der alkyleringen gjennomføres ved bruk av en to-fasekatalysator som tributylammoniumbromid i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril. Et annet eksempel på denne type modifikasjon er uten begrensning den som er antydet i skjema V, der oppvarming av 12 eller 6 med trietylortoformat gir 1-substituerte derivater av forbindelse 12 eller 6.
Acyleringen eller karboksyleringen av forbindelsen 12 eller 6 i 1-posisjon for å gi forbindelse 21 kan lett gjennomføres ved behandling av 12 eller 6 med en egnet acylerings-eller karboksyleringsreagens som di-t-butyldikarbonat i nærvær av en egnet basisk katalysator som DMAP i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril under en inert atmosfære som argon eller nitrogen. Amineringen i 1-posisjon av forbindelse 12 eller 6 for å gi 22 kan gjennomføres ved bruk av et egnet amineringsmiddel som kloramin i nærvær av en egnet base som natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller dietyleter, i henhold til litteraturprosedyrer (se Metlesics et al. i "J. Org. Chem.", 30,1311 (1965)).
De etterfølgende eksemplene 1-4 beskriver fremstillingen av forstadier til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol
En oppløsning av 2-amino-5-brombenzosyre (10 g, 46 mmol) i 200 ml tørr THF ble oppvarmet til -78°C under nitrogen med en oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (3,0M, 90 ml, 270 mmol). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 48 timer under nitrogen og så helt i 300 ml vandig, kold 0,5N saltsyre-oppløsning. Blandingen ble nøytralisert med vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 300 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten renset ved silikagel-flashkromatografi med heksan:etylacetat 3:2 og man oppnådde 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol som et hvitaktig faststoff (6 g, 57%) med smeltepunkt 62-63°C.
'H-NMR (CDC13) 6 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
EKSEMPEL 2
6-b rom-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on
Til en oppløsning av 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) i 150 ml tørr THF ble det satt l,r-karbonyldiimidazol (15,5 g, 94 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 100 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 2 x 40 ml IN vandig saltsyreoppløsning, 20 ml saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum oppnådde man 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (20 g, 100%) med smeltepunkt 199-200°C.
'H-NMR (DMSO-dé) 8 10,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd,
1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,61 (s, 6H).
EKSEMPEL 3
6-iod-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
Dette produkt ble fremstilt fra 2-amino-5-iodbenzosyre ved å følge prosedyrene i eksemplene 1 og 2, som et hvitt faststoff med smeltepunktl96-197°C.
'H-NMR (DMSO-de): 10,30 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,58 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 1,58 (s, 6H);
MS (EI) m/z: 326 ([M+Na]<+>, 100%).
Analyse for CiqHioIN02:
EKSEMPEL 4
(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre Til en oppløsning av 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (2 g, 7,8 mmol) i 60 ml vannfri THF settes en oppløsning av n-BuLi i heksan (10M, 2,4 ml, 24 mmol) ved -78°C under nitrogen. Efter omrøring ved -78°C i 30 minutter oppnås det en oppslemming som behandles med triisopropylborat (6,5 ml, 28 mmol). Reaksjons-mediet oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur og quenches med 60 ml IN vandig saltsyreoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert, hvorefter det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 60 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04- Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renses ved silikagelflashkromatografi med etylacetat:heksan 2:1 for å oppnå (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff (1,4 g, 81%) med smeltepunkt 249-250°C.
<J>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,21 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,90-7,95 (br s, 2H, D20 utbyttbar), 7,67 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 1,61 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 222 ([M+H]<+>, 87%).
EKSEMPEL 5
6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
(Prosedyre A)
En blanding av 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (1,5 g, 5,9 mmol), 3-klorfenylborsyre (1,83 g, 11,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0)
(0,35 g, 0,3 mmol) og natriumkarbonat (2,48 g, 23,4 mmol) i en blanding av 40 ml DME og 10 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et nitrogenteppe i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og quenchet med 20 ml mettet, vandig ammoniurnkloirdoppløsning. 50 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved silikagel-flashkromatografi med heksan:etylacetat 2:1 for å oppnå 6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et gulaktig faststoff (1,4 g, 82%) med smeltepunkt 158-159°C.
'H-NMR (DMSO-dfi) 8 10,31 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,46 (t,
1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,0,1,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,68 (s, 6H);
Analyse for Ci6H,4ClNO20,lH2O:
EKSEMPEL 6
6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimety]-l,4-dihydro-beDzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-metoksyfenylborsyre som et gult faststoff med smeltepunkt 164-165°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,20 (m,
2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,13,2,35 Hz), 3,8 (s,
3H),l,7(s,6H);
MS (ESI) m/z 284 ([M+Hf, 30%);
Analyse for C17H17NO3:
EKSEMPEL 7
6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 2-klorfenylborsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 181-182°C.
MS (ESI) m/z 288 ([M+H]<+>, 70%);
Analyse for Ci6Hi4ClN03:
EKSEMPEL 8
6-(4-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihy dro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimety 1-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on og 4-klorfenylborsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 255-257°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,3 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 8,52 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,5 (d, 2H,
J = 8,52 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 288 ([M+H]<+>, 70%);
Analyse for Ci6Hi4ClN02:
EKSEMPEL 9
6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihy dro-benzo [d] [l,3]oksazin-2-on Til en oppløsning av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (se eksempel 35, 0,15 g, 0,61 mmol) i vannfri metanol ble det satt natriumborhydrid (0,07 g, 1,03 mmol) ved romtemperatur under nitrogen. Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med isvann. 30 ml etylacetat ble så tilsatt, det organiske sjikt separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 10 ml saltoppløsning og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble den oppnådde rest krystallisert fra toluen for å gi l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanol som et hvitt faststoff (0,087 g, 58%).
'H-NMR (DMSO-de) 5 7,55 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J
= 2,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,31-7,21 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,25 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 1,35 (d, 3H, J = 8,8
Hz),
MS (ESI) m/z 247 (M<+>).
En blanding av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanol (0,03 g, 0,13 mmol) og trifosgen (0,01 g, 0,04 mmol) i 3 ml tørr THF ble omrørt under et teppe av nitrogen i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (0,031 g, 91%) med smeltepunkt 155-156°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (t,
1H, J = 8,00 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,50
(q, 1H, J = 6,82 Hz), 1,6 (d, 3H, J = 6,82 Hz);
MS (APCI) m/z 274 ([M+H]<+>, 100%).
EKSEMPEL 10
6-(3-klorfenyl)-4-etyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 9 fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-propanol og trifosgen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 146-148°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,47 (t, 1H, J = 8,22
Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 5,4 (t, 1H, J =
10,9 Hz), 1,9 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,68 Hz);
MS (ESI) m/z 286 ([M-H]", 100%).
EKSEMPEL 11
6-(3-klorfenyl)-4-fenyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 9 fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-benzylalkohol og trifosgen som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 177-178°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,7,1,7 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 1,74
Hz), 7,54-7,5 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 8H), 7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,6 (s,
1H);
MS (ESI) m/z 336 ([M+H]<+>, 30%).
EKSEMPEL 12
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril
(Prosedyre B)
En blanding av (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (2,22 g, 10 mmol), 3-brombenzonitril (2,18 g, 12 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,6 g, 0,52 mmol) og natriumkarbonat (2,2 g, 21 mmol) i 70 ml DME og 15 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et teppe av nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og quenchet med 20 ml mettet, vandig ammoniumkloirdoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. De
kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved silikagelflashkromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]-oksazin-6-yl)-benzonitril som et hvitaktig faststoff (0,7 g, 25%) med smeltepunkt 236-237°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,34 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 7,79 (d, 1H, J =7,7 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J =8,2 Hz), 1,71 (s,6H);
Analyse for CnHi^Qz-O.lIkO:
EKSEMPEL 13
4,4-dimetyl-6-(3-nitrofenyl)-l ,4-dihydrobenzo[d] [1,3] oksazin-2-on Fremstilt fra 6-iod-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-nitrofenylborsyre i henhold til prosedyre A, som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 244-245°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,38 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,47 (s, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H),
7,70-7,76 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,68 (s, 6H);
MS (ES) m/z 297 ([M-H]\ 100%);
Analyse for C16H14N2O4:
EKSEMPEL 14 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 1,3-dibrom-5-fluorbenzen i henhold til prosedyre B som et hvitt faststoff med smeltepunkt 182-183°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,36 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H),
7,49 (dd, 1H, J = 8,3,1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H); <19>F-NMR (DMSO-de) 8 -112,46 (m, 1F);
MS (CI) m/z 352 ([M+H]<+>, 78%), 350 ([M+H]<+>, 75%);
Analyse for Ci6Hi3BrFN02:
EKSEMPEL 15
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril En blanding av 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-2H-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (1 g, 2,8 mmol), sinkcyanid (0,2 g, 1,7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,2 g, 0,17 mmol) i 20 ml tørr DMF ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under nitrogen i 6V2 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt på 100 ml kold, mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Et hvitt precipitat opp-stod og dette ble samlet på et filter. Det hvite faststoff ble vasket med 3 x 20 ml destillert vann og oppløst i en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml metanol. Oppløsningen ble bragt på en pute av silikagel og eluert med etylacetat:heksan 1:1. Efter fordamping ble 3 -(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo [d] [ 1,3] oksazin-6-yl)-5 -fluorbenzo-nitril oppnådd som et hvitt faststoff (0,7 g, 84%) med smeltepunkt 253-254°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (m,
1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,68 (s, 6H);
<19>F-NMR (DMSO-de) 8 -112,25 (m, 1F);
MS (EI) m/z 296(M<+>,65%);
Analyse for C17H13FN2O2:
EKSEMPEL 16
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-nikotinonitril Forbindelsen ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-cyanopyridin i henhold til prosedyre B som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 290-291°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,41 (s, 1H, D20 utbyttbar), 9,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,97 (d,
1H, J = 1,7 Hz), 8,68 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 1,70 (s,6H);
MS (ESI) m/z 278 (M-H, 96%);
Analyse for Ci6Hi3N3Q2-0,2H2O:
EKSEMPEL 17
4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 4-brom-2-tiofenkarbonitril i henhold til prosedyre B som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 230-231°C (dekomp.).
'H-NMR (CDCI3) 5 8,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,83 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J
= 1,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H);
MS (EI) m/z 283 (M-H, 100%);
Analyse for Ci5H12N2O2S 0,2H2O:
EKSEMPEL 18
5-brom-2-tiofenkarbonitril
En blanding av 5-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (96,0 g, 500 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (111,9 g, 500 mmol), 500 ml pyridin og 500 ml etanol ble oppvarmet under nitrogen til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert under vakuum for å gi en olje. Råproduktet ble triturert to ganger med isvann og det oppnådde faststoff samlet på et filter. En blanding av en del av faststoffet ovenfor (44,31 g, 215 mmol), kobber(H)acetatmonohydrat (4,2 g, 21 mmol) i 1,4 1 acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 2 x 30 ml 5 %-ig vandig svovelsyre, 2 x 30 ml vann, 20 ml saltoppløsning og så tørket over MgS04. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i en minimal mengde på 11 kloroform og tillatt krystallisering. De oppnådde krystaller ble samlet på et filter og filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi over silikagel med kloroform for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (31,5 g kombinert, 58%).
IR (film) cm-<1> 2200;
<!>H-NMR (CDC13) 5 7,39-7,38 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz);
MS (EI) m/z 1872 (M<+>, 100%).
EKSEMPEL 19
5-brom-4-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd
Til en oppløsning av dietylamin (28 g, 0,383 mol) i 400 ml vannfri THF ble det satt en oppløsning av n-BuLi (2,5M, 153 ml, 0,383 mol) i heksan. Oppløsningen ble så omrørt ved -40°C under nitrogen i 30 minutter, avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 2-brom-3-metyltiofen (45 g, 0,254 mol) i 450 ml vannfri THF. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og behandlet med 100 ml vannfri DMF. Blandingen ble tillatt oppvarming til omgivelsestemperatur og quenchet med 11 IN vandig saltsyreoppløsning. Produktet ble ekstrahert med 3 x 450 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitaktig faststoff (46 g, 88,3%). En prøve av produktet ble krystallisert fra heksan og ga et smeltepunkt på 63-65°C.
IR(KBr) 1654 cm-<1>;
'H-NMR (CDCI3) 8 9,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,26 (s, 3H);
MS (EI) m/z 204/206^.
Analyse for CeftBrOS:
EKSEMPEL 20
5-brom-4-metyl-2-tiofenkarbonitril
Forbindelsen fremstilles fra 5-brom-4-metyl-2-tiofenkarboksaldehyd ved bruk av prosedyren i eksempel 18, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 40-42°C.
IR(KBr) 2200 cm-<1>;
'H-NMR (CDC13) 5 7,29 (s, 1H), 2,21 (s, 3H);
MS (EI) m/z 201/203 (M<+>, 98%/100%);
Analyse for C6H4BrNS:
EKSEMPEL 21
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra 5-brom-2-tiofenkarbonitril og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 264-266°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,3 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 6,96
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,65 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 285 (M+H)<+>, 302 ((M+HN4)<+>;
Analyse for C15H12N2O2S:
EKSEMPEL 22
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-metyI-tiofeii-2-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 5-brom-4-metyl-2-tiofenkarbonitril som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 195°C-200°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,64 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 299 [M+H]<+>;
Analyse for C16H14N2O2S:
EKSEMPEL 23
4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)furan-2-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 4-brom-2-furankarbonitril som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 255-256°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (s,
1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,3,1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,65 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 (M+H, 72%);
Analyse for C15H12N2O3:
EKSEMPEL 24
4,4-dietyl-6-(3-nitrofenyl)-l ,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 4,4-dietyl-6-iod-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-nitrofenylborsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 193-194°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8 9,19 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,38 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2,2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J = 7,4 Hz),
0,96 (t, 6H, J = 8,3 Hz);
MS (EI) m/z 325 ([M-H]-, 100%);
Analyse for Ci8Hi8N2O40,3H2O:
EKSEMPEL 25
6-(3-klorfenyl)-4,4-dietyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 4,4-dietyl-6-iod-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-klorfenylborsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 150-151°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 8,52 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,16
(d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,03 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J
= 7,4 Hz);
MS (EI) m/z 315(M<+>,53%);
Analyse for Ci8Hi8ClN02:
EKSEMPEL 26
l-(2-amino-5-bromfenyl)cykloheksanol
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 1 fra 2-amino-5-brom-benzosyre og Grignard-reagensen fremstilt fra 1,5-dibrompentan, som en klar olje.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,07 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4,2,4 Hz), 6,55 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D20 utbyttbar), 5,00 (s, 1H, D20 utbyttbar), 2,01 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,44-1,61 (m, 4H), 1,16-1,34
(m, 2H);
MS (ESI) m/z 270/272 ([M+H]<+>, 98%/100%).
EKSEMPEL 27
6-brom-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cykloheksan-2-(lH)-oii Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 2 fra l-(2-amino-5-brom-fenyl)cykloheksanol og karbonyldiimidazol som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 208-210°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,26 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2,2,2
Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 5H),
1,25-1,35 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 296 ([M+H]<+>, 68%).
EKSEMPEL 28
Spiro-(4,l '-cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,l -benzoksazin-6-yl)borsyre Forbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 4 fra 6-brom-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,r-cykloheksan-2(lH)-on som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 223-225°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,92 (s, 2H, D20 utbyttbar), 7,67
(s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,0,1,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,96 (s,
1H), 1,93 (s, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H), 1,24-1,34 (m, 1H);
MS (ESI) m/z 262 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 29
6-(3-klorfenyl)-spiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 '-cykloheksan-2(l H)-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-spiro[4H-3,1 -benzoksazin-4, 1'-cykloheksan]-2(1 H)-on og 3-klorfenylborsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 165-168°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,50-7,67 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 1,91-1,98 (m,
4H), 1,64-1,76 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 328 ([M+H]<+>, 80%).
EKSEMPEL 30
6-brom-spiro-[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cyklopentan]-2-(lH)-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til eksemplene 26 og 27 fra 2-amino-5-brom-benzosyre og Grignard-reagens fremstilt fra 1,4-dibrombutan som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 180-185°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 10,29 (s, 1H, D20 utbyttbar) 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 1,96-2,09 (m, 4H), 1,76-1,87 (m, 4H);
MS (EI) m/z 281(M<+>,98%);
Analyse for Ci2H,2BrN02:
EKSEMPEL 31
6-(3-klorfenyl)-spiro-[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cyklopentan]-2(lH)-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-spiro-[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cyklopentan]-2(lH)-on og 3-klorfenylborsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 140-145°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,27 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,44
(t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,36 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,09-2,15 (m,
4H), 1,81-1,89 (m,4H);
MS (ESI)m/z314[M+H]+;
Analyse for Ci8Hi6ClN02:
EKSEMPEL 32
6-(3-nitrofenyl)-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cykloheksan]-2(lH)-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l'-cykloheksan]-2-(lH)-on og 3-nitrofenylborsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 245-246°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 8,39 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8,2,1,4 Hz), 8,11 (s, 1H,
D20 utbyttbar), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 2,25 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 1,60-1,99 (m, 7H), 1,31-1,42 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 ([M-H]-, 100%);
Analyse for Ci9Hi8N2O40,35H2O:
EKSEMPEL 33
2-amino-5-brom-N-metoksy-N-metylbenzamid
Til en blanding av N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (9,42 g, 96 mmol) og trietylamin (13,5 ml, 96 mmol) i 100 ml etanol og 10 ml vann ble det satt en oppløsning av 5-bromisotonsyreanhydrid (20 g, 74 mmol) i 100 ml etanol og 10 ml vann ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 100 ml etylacetat, vasket med 2 x 20 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning, 30 ml saltoppløs-ning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved silikagelflashkromatografi med heksanretylacetat 3:1 for å gi 2-amino-5-brom-N-metoksy-N-metylbenzamid som et hvitaktig faststoff (13 g, 68%) med smeltepunkt 80-81°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,3,2,0 Hz), 6,59 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 4,69 (br, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (s, 3H);
Analyse for C9HnBrN202:
EKSEMPEL 34
4-amino-3'-klor-bifenyl-3-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 2-amino-5-brombenzonitril og 3-klorfenylborsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 118-119°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,29 (br,2H);
Analyse for C13H9CIN2:
EKSEMPEL 35
l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon
En blanding av 2-amino-5-brom-N-metoksy-N-metylbenzamid (7,78 g, 30 mmol), 3-klorfenylborsyre (5,63 g, 36 mmol), tetrakis(trifenylfosfIn)palladium(0) (1,73 g, 1,5 mmol) og natriumkarbonat (7,63 g, 72 mmol) i 150 ml DME og 30 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygenet og oppvarmet til 85°C under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml saltoppløsning og 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 40 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCu. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 5-(3-klorfenyl)-N-metoksy-N-metylbenzamid som en brun olje (5 g, 57%). Til en oppløsning av dette benzamid (5 g, 17,2 mmol) i vannfri THF ble det dråpevis satt en oppløsning av metyllitium i eter (1,4M, 28,6 ml, 40 ml) ved -78°C under nitrogen. Efter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen behandles med 50 ml mettet, vandig ammoniumkloirdoppløsning ved -78°C. 100 ml etylacetat ble tilsatt, det organiske sjikt ble preparert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSC>4. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksametylacetat 2:1 for å gi l-(4-amino-3'-klorbifenyl-3-yl)-etanon som et gult faststoff (2 g, 47%) med smeltepunkt 89-90°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,73 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 6,38 (br, 2H), 2,65 (s, 3H);
MS (EI) m/z 268 ([M+Na]<+>, 60%);
Analyse for C14H12CINO:
EKSEMPEL 36
4-allyl-6-(3-kIorfenyl)-4-metyl-l ,4-d ihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on
(Prosedyre C)
Til en oppløsning av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (0,2 g, 0,82 mmol) i 10 ml vannfri THF ble det satt en oppløsning av allylmagnesiumbromid i eter (1,0M, 3 ml, 3 mmol) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble langsomt varmet opp til omgivelsestemperatur og omrørt under nitrogen i 1 time. 10 ml mettet, vandig ammo-niumkloridoppløsning ble tilsatt, fulgt av 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSC«4. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksanretylacetat 3:1 for å gi et amino-karbinol-mellomprodukt som ble benyttet uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av amino-karbinolen ovenfor i vannfri THF ble det satt CDI (0,38 g, 2,3 mmol) ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til 55°C i 12 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan etylacetat 2:1 for å gi 4-allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitaktig faststoff (130 mg fra to trinn, 52%) med smeltepunkt 128-129°C.
'H-NMR (CDC13) 8 8,68 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9
Hz), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
5,70-5,85 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,79 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 314 ([M+H]<+>, 40%);
Analyse for Ci8Hi6ClN02:
EKSEMPEL 37
6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon og propynylmagnesiumbromid fulgt av behandling med CDI i henhold til prosedyre C, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 184-185°C.
'H-NMR (CDCU) 5 8,18 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,53 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H),
7,31-7,48 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,02 (s, 3H), 1,87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 304 ([M-H]\ 100%);
Analyse for Ci8H,4ClN02:
EKSEMPEL 38
6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3]oksazin-2-on Fremstilt fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (0,2 g, 0,82 mmol) og etynyl-magnesiumbromid fulgt av behandling med CDI i henhold til prosedyre C, som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 185-186°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 8,18 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,53 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,49 (s, 1H),
7,31-7,48 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,81 (s, 1H), 1,87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 304 ([M-H]-, 100%);
Analyse for Ci7Hi2ClN02:
EKSEMPEL 39
6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-fenyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Fremstilt fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (0,2 g, 0,82 mmol) og fenyl-magnesiumbromid fulgt av behandling med CDI i henhold til prosedyre C, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 179-180°C.
'H-NMR (CDCI3) 6 8,27 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 9H),
6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,12 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 348 ([M-H]-, 100%);
Analyse for C2iHi6ClN02:
EKSEMPEL 40
4-benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3] oksazin-2-on En blanding av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-benzyl-etanol (fremstilt ved bruk av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon og benzylmagnesiumbromid i henhold til prosedyre C, (,14 g, 0,42 mmol) og trifosgen (0,04 g, 0,14 mmol) i 10 ml tørr THF ble omrørt under et nitrogenteppe i 10 minutter. Efter ferdig reaksjon ble THF fjernet og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med 35% etylacetat:heksan for å gi 4-benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,045 g, 30%) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 187-188°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 10,1 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,58-7,53 (m, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,06-7,0 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 9,14 Hz), 3,24 (d,
1H, J = 14,3 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 1,68 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 364 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for C22H18CINO2:
EKSEMPEL 41
6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Til en oppløsning av cyklopropylmagnesiumbromid i vannfri THF (fremstilt ved bruk av cyklopropylbromid og magnesiummetall, 70 mmol) ved 51°C ble det under nitrogen satt 4-amino-3'-bifenyl-3-karbonitril (5,2 g, 22,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 52°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og quenchet med 100 ml IN vandig HCl-oppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 40 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset på en silikagelkolonne med heksan:etylacetat 20:1 for å gi (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-cyklopropyl-metanon.
'H-NMR (hydrogenkloridsalt, DMSO-d6) 6 8,30 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,76 (t, 1H, J =1,7
Hz), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,88 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 4,50 (bs, 3H), 3,07 (m, 1H), 0,98 (m, 4H);
MS ((+)ESI) m/z 272/274 (M<+>).
Til en oppløsning av (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-cyklopropyl-metanon (0,67 g, 2,5 mmol) i 10 ml vannfri THF ble det ved -78°C satt en oppløsning av metylmagnesiumbromid (3,0M i dietyleter, 2,5 ml, 7,5 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble langsomt varmet opp til romtemperatur, omrørt under nitrogen i 12 timer og quenchet med 20 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. 50 ml etylacetat ble tilsatt, det organiske sjikt separert og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved silikagelkromatografi med heksan:etylacetat 7:1 for å gi l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-cyklopropyl-etanol som en gul olje.
MS (EI) m/z 287/289 (M4).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-cyklopropyl-etanol og l,l'-karbonyldiimidazol i henhold til prosedyre C som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 158-159°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,3 (s, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 1,71 Hz), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,47
(t, 1H, J = 7,88 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,12 Hz),
1,7 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,28 (m, 2H);
MS (APCI) m/z 314 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for Ci8Hi6ClN02:
EKSEMPEL 42
6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyI-4-propyn-l-yI-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
1- (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-cyklopropyl-l-propynyl-metanol ble fremstilt fra (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-cyklopropyl-metanon og propynylmagnesiumbromid i henhold til eksempel 41.
En blanding av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-l-cyklopropyl-l-propynylmetanol (0,02 g, 0,064 mmol) og l,l'-karbonyldiimidazol (0,016 g, 0,096 mmol) i 10 ml tørr
THF ble omrørt under et teppe av nitrogen i 10 minutter. Efter ferdig reaksjon ble THF fjernet og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med 40% etylacetat:heksan for å gi 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-prop-l-ynyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2- on (0,014 g, 56%) som et lysegult faststoff med smeltepunkt 178-179°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,6 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,64 (bs, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 7,72
Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,82 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 1,86 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 0,66 (m, 3H);
MS (ESI) m/z 336 ([M-H]-, 100%).
EKSEMPEL 43
6-(3-klorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on 4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-dicyklopropyl-metanol med smeltepunkt 90-92°C; MS ((+)ESI) m/z 314 (M+H)<+>, ble fremstilt fra (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-cyklopropyl-metanon og cyklopropylmagnesiumbromid i henhold til eksempel 41.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 41 fra (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-dicyklopropyl-metanol og l,l'-karbonyldiimidazol som et gult faststoff med smelte-punktl98-200°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,3 (s, 1H), 7,72 (bs, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,48 (t,
1H, J = 7,88 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,27 Hz),
1,55 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,5 (m, 6H), 0,28 (m, 2H);
MS (EI) m/z 339(M<+>,40%);
Analyse for C2oHi8ClN02:
EKSEMPEL 44
6-(3-kIorfenyl)-4,4-dipropyn-l-yl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on Ved å følge prosedyren i eksempel 41 ble (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-propynyl-metanon med smeltepunkt 112-114°C; MS ((+) ESI) m/z 270/272 (M+H)<+>, behandlet med propynylmagnesiumbromid for å gi (4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-dipropynyl-metanol som ble omsatt med 1,1 'karbonyldiimidazol for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff med smeltepunkt 151°C (dekomp.).
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,8 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,52,1,94 Hz), 7,69 (m, 2H),
7,61 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,85 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 7,99
Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 2,0 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 336 ([M+H]<+>, 20%).
EKSEMPEL 45
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-l ,4,4-trimetyl-l,4-dihydrobenzo [d] [1,3] oksazin-2-on Til en oppløsning av 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on (0,34 g, 0,99 mmol) i 10 ml tørr DMF ble det under nitrogen og ved romtemperatur satt natriumhydrid (80 mg, 2,0 mmol) i en porsjon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, behandlet med 1 ml (overskudd) iodmetan og omrørt i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 30 ml kold, mettet ammonium-kloridoppløsning og det oppnådde hvite precipitat ble samlet på et filter, vasket med destillert vann og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,31, 87%) med smeltepunkt 1578-158°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 7,83 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,53
(dt, 1H, J = 8,3,1,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,33 (s, 3H), 1,67 (s,
6H);
<19>F-NMR (DMSO-de) 5 -111,01 (m, 1F);
MS (APCI) m/z 364 ([M+H]<+>, 96%), 366 ([M+H]<+>, 100%).
EKSEMPEL 46
l-(2-amino-5-klorfenyl)-2,2,2-trifluor-etanon
Til en oppløsning av N-(4-klorfenyl)-2,2-dimetylpropanamid (6,7 g, 30 mmol) i 100 ml vannfri THF ble det under nitrogen og ved 0°C dråpevis satt en oppløsning av n-BuLi (2,5M, 30 ml, 70 mmol) i heksan. Efter tilsetningen ble oppløsningen omrørt ved 0°C i 40 minutter og behandlet med en oppløsning av l-(trifluoracetyl)imidazol (9 ml, 78 mmol) i 10 ml vannfri THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og holdt der i 18 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det satt 50 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, fulgt av 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den oppnådde rest ble suspendert i 50 ml 3N vandig saltsyreoppløsning og oppvarmet til tilbakeløp over natten. Reak-sjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med en kold ammonium-hydroksydoppløsning til en pH-verdi over 8. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat og de organiske sjikt vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 4:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (1 g, 15%) med smeltepunkt 93-94°C.
'H-NMR (CDCh) 8 7,70 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 9,0,2,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 9,1
Hz), 6,45 (bs, 2H);
MS (ESI) m/z 222 (M-H, 100%), 224 (M-H, 33%.
EKSEMPEL 47
6-klor-4-metyl-4-trifluormetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt fra l-(2-amino-5-klorfenyl)-2,2,2-trifluor-etanono ved tilsetning av metylmagnesiumbromid, fulgt av behandling av den resulterende karbinol med 1,1 '-karbonyldiimidazol i henhold til prosedyren i eksempel 2, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 216-216°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,91 (bs, 1H, D20 utbyttbar), 7,64 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,49
(dd, 1H, J = 8,6,2,3 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,91 (s, 3H); <19>F-NMR (DMSO-de) 8 82,0 (s, 1F);
MS (EI) m/z 264 ([M-H]-, 100%), 266 ([M-H]-, 33%);
Analyse for C10H7CIF3NO2:
EKSEMPEL 48
6-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-4-trifluormetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 6-klor-4-metyl-4-trifluormetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,2 g, 0,75 mmol), 3-metoksyfenylborsyre (0,13 g, 0,9 mmol), kaliumfosfat (0,23 g, 1,1 mmol) og nikkel(II)(difenylfosfino)ferrocenyldiklorid (52 mg, 0,076 mmol) i vannfri dioksan ble anbragt under et teppe av nitrogen for å fjerne oksygen og oppvarmet til 95°C under nitrogen i 48 timer. En ytterligere porsjon 3-metoksyfenylborsyre (0,13 g, 0,9 mmol) og nikkel(II)(difenylfosfino)ferrocenyldiklorid (52 mg, 0,076 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 95°C under nitrogen i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. 30 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløs-ning og 50 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organisk sjikt ble vasket med salt-oppløsning og tørket over MgS04- Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 4:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (50 mg, 20%) med smeltepunkt 178-179°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,85 (bs, 1H, D20 utbyttbar), 7,73 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,2, 2,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H);
<19>F-NMR (DMSO-d6) 8 -81,88 (s, 1F);
Analyse for C17H14F3NO3:
EKSEMPEL 49
7-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyI-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 7-klor-4,4-dimetylbenzoksazin-2-on (0,197 g, 0,93 mmol), 3-metoksyfenylborsyre (0,21 g, 1,4 mmol), Ni(dppf)Cl2 (0,095 g, 0,14 mmol) og kaliumfosfat (0,59 g, 2,79 mmol) i 10 ml dioksan ble lagt under et teppe av nitrogen i 15 minutter ved 50°C og ble så oppvarmet til 95°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 100 ml etylacetat ble tilsatt. De organiske stoffer ble vasket to ganger med 30 ml vandig ammoniumklorid, en gang med 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Resten ble renset via flashkromatografi over silikagel med 40% etylacetatrheksan for å gi 7-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on (0,090 g, 35%) som en klar olje. Oljen ble triturert med 25 ml eter for å gi et hvitt faststoff med smeltepunkt 167-168°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 7,11
(bs, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 8,11 Hz), 3,56 (s, 3H), 1,52 (s, 6H);
MS (EI) m/z 283 ([M+H]<+>, 90%);
Analyse for C17H17NO3:
EKSEMPEL 50
6-(3-acetylfenyl)-4,4-dimetyI-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][ 1,3]oksazin-6-yl)benzonitril (0,25 g, 0,9 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og avkjølt til 0°C. Til denne oppløsning ble det satt metylmagnesiumbromid (3,0M i eter, 1,8 ml, 5,4) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen quenchet med IN vandig HCl-oppløsning efter avkjøling til romtemperatur. Blandingen
ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, tørket over MgSCU og konsentrert. Rensing av resten oppnådd ved silikagelkromatografi med 50% etylacetat:heksan ga 6-(3-acetyl-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (0,031 g, 12%) med smeltepunkt 178-179°C.
'H-NMR (CDC13) 8 8,15 (t, 1H, J = 1,71 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H, J = 8,85,1,13
Hz), 7,76 (dt, 1H, J = 7,90, 1,43 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,72 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,28,2,11 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,81 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,19
Hz), 2,69 (s, 3H), 1,81 (s, 6H);
MS (EI) m/z 295 ([M+H]<+>, 40%).
EKSEMPEL 51
6-(3-benzoylfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 50 fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)benzonitril og fenylmagnesium-bromid som et hvitt faststoff med smeltepunkt 156-157°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,33 (s, 1H), 8,0-7,96 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,73-7,56 (m,
7H), 6,99 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 1,67 (s, 6H);
MS (EI) m/z 357 ([M+H]<+>, 40%);
Analyse for C23H19NO3:
EKSEMPEL 52
4,4-dimetyl-6- [3-(l H-tetrazol-5-yl)-fenyl] -1,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on En blanding av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)benzonitril (0,77 g, 2,8 mmol), trimetylsilylazid (0,68 g, 5,6 mmol) og dibutyltinnoksyd (0,071 g, 0,28 mmol) i 20 ml dioksan ble oppvarmet til tilbakeløp under et nitrogenteppe. Efter ferdig reaksjon ble dioksanen fjernet, de organiske stoffer tatt opp i 100 ml etylacetat og vasket med 100 ml NaHCC>3. Det vandige sjikt ble surgjort med IN vandig HC1 og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC«4 og konsentrert. Krystallisering fra 20 ml eter ga 4,4-dimetyl-6-[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et lysegult faststoff (0,23 g, 26%) med smeltepunkt238-240°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,4 (s, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,66 Hz), 7,9 (d, 1H,
J = 7,91 Hz), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 1,70 (s, 6H); MS (ESI) m/z 320 ([M-H]-, 100%);
Analyse for C17H15N5O2:
EKSEMPEL 53
4-(4,4-dicyklopropyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril
(4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre ble fremstilt i henhold til eksempel 1, 2 og 4 fra 2-amino-5-brombenzosyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 240-242°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,13 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,38 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,39 (m, 4H), 0,22 (m, 2H).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 4-brom-2-tiofenkarbonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 244-245°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,25 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 0,87 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,74 (d,
1H, J = 1,44 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,28, 1,54 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 1,53 (m, 2H), 0,59-0,41 (m, 6H), 0,31-0,24 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 335 ([M-H]-, 100%);
Analyse for C19H16N2O2S:
EKSEMPEL 54
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l,3-dibrom-5-fluorbenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 228-229°C.
1 H-NMR CDMSO-d6) 8 10,3 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,32,1,74 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 10,36 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J
8,31 Hz), 1,63-1,54 (m, 2H), 0,58-0,41 (m, 6H), 0,30-0,28 (m, 2H); MS (APCI) m/z 402/404([M-H]\ 100%);
Analyse for C2oHi7BrFN02:
EKSEMPEL 55
3-(4,4-dicyklopropyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yI)-6-fluor-benzonitril
En blanding av 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on (0,4 g, 1,0 mmol), Zn(CN)2 (0,71 g, 0,61 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,07 g, 0,06 mmol) i 20 ml DMF ble lagt under et nitrogenteppe i 15 minutter ved 50°C og ble så oppvarmet til 85°C i 1 time. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i 100 ml NH4CI og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Den oppnådde klare olje ble triturert med 30 ml eter for å gi et hvitt faststoff. Omkry-stallisering av faststoffet fra etylacetat ga 3-(4,4-dicyklopropyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-6-fluorbenzonitril (0,016 g, 46%) med smeltepunkt 250-252°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 10,54 Hz), 7,81-7,79
(m, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 8,3, 1,59 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 1,59
(m, 2H), 0,58-0,42 (m, 6H), 0,30-0,28 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 347 ([M-H]-, 100%);
Analyse for C2iHi7FN202:
EKSEMPEL 56
6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3,5-dibromtoluen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 231-233°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37
(s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, 100%);
Analyse for Ci7H,6BrlN02:
EKSEMPEL 57
6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l,3-dibrom-5-trifluormetoksybenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 214-216°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 6,97
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,68 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 414 ([M-H]-, 100%);
Analyse for Ci7Hi3BrF3N03:
EKSEMPEL 58
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metylbenzo-nitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 55 fra 6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-258°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,62 (Øm, 3H),
6,97 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,68 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 293 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for C18H16N2O2:
EKSEMPEL 59
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihy dro-2H-benzo [d] [ 1,3] oksazin-6-yl)-5-trifluor-metoksybenzonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 55 fra 6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff med smeltepunkt 227-228°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H, 7,97 (s, 1H), 7,75-7,72
(m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 363 ([M+H]<+>, 80%);
Analyse for C18H13F3N2O3:
EKSEMPEL 60
6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-3,5-difluorbenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 218-219°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 7,19
(t, 1H, J = 9,29 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 290 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for C16H13F2NO2:
EKSEMPEL 61
6-(3,3-diklorfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3,5-diklorfenylbrosyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 245-246°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56 (bs, 1H),
6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 321 ([M+H]<+>, 40%);
Analyse for C16H13CI2NO2:
EKSEMPEL 62
6-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og bis-trifluormetylfenylborsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 258-260°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,01
(d, 1H, J = 8,01 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 390 ([M+H]<+>, 20%);
Analyse for C18H13F6NO2:
EKSEMPEL 63
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-5-metoksybenzo-nitril
En blanding av (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (4,2 g, 19,0 mmol), 3-cyano-5-metoksyfenyltriflat (5,1 g, 19,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (1,1 g, 0,95 mmol), natriumkarbonat (4,0 g, 38,0 mmol) og litiumbromid (5 g, 57 mmol) i 50 ml DME og 25 ml vann ble anbragt under et nitrogenteppe i 15 minutter ved 50°C og så ble det hele oppvarmet til 85°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 100 ml etylacetat ble tilsatt. De organiske sjikt ble vasket to ganger med 100 ml vandig ammoniumklorid og en gang med 100 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing ved kromatografi over silikagel med 40% etylacetat:heksan ga 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metoksybenzonitril som et hvitt faststoff (0,69 g, 53%) med smeltepunkt 254-255°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (bs, 1H), 7,4
(bs, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,67 (s, 6H);
MS (EI) m/z 308 ([M+H]<+>, 30%);
Analyse for C18H16N2O3:
EKSEMPEL 64
6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og l-brom-3-fluorbenzen som et lysegult faststoff med smeltepunkt 181-182°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,16 (t, 1H, J = 2,22 Hz), 6,97
(d, 1H, J = 8,83), 1,67 (s, 6H);
MS (EI) m/z 271 ([M+H]+, 40%);
Analyse for C16H14FNO2:
EKSEMPEL 65
6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og l-brom-3-klor-4-fluorbenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 211-212°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 7,13,2,19 Hz), 7,71-7,66 (m,
1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 8,95 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 1,67 (s, 6H);
MS (EI) m/z 305 ([M+H]<+>, 20%);
Analyse for Ci6Hi3Cl FN02:
EKSEMPEL 66
3-(l-dietoksymetyl-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril
En blanding av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril (0,25 g, 0,84 mmol) og 50 ml trietylortoformat ble oppvarmet til 160°C i 12 timer. Overskytende trietylortoformat ble fjernet under vakuum og rensing ved silikagelkromatografi med 20% etylacetat:heksan ga 3-(l-dietoksymetyl-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-(hhydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril (0,116 g, 33%) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 123-124°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,97 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 7,66 (bs, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H),
7,35-7,32 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H),
1,77 (s, 6H), 1,27 (t, 6H, J = 7,05 Hz);
MS (ESI) m/z 295 ([M-H]', 100%, lavere MW-ion konsistens med tap av dietylacetal);
Analyse for C22H23FN2O4:
EKSEMPEL 67
3-fluor-5-(l-metoksymetyl-4,4-dimetyI-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]-oksazin-6-yl)-benzonitril
En oppløsning av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,150 g, 0,51 mmol) i 5 ml DMF ble behandlet ved romtemperatur med natriumhydrid (0,061 g, 1,53 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og behandlet med klormetylmetyleter (0,062 g, 7,7 mmol). Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsblandingen quenchet med 25 ml vann og ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med 25% etylacetat:heksan for å gi 3-fluor-5-(l-metoksymetyl-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril som et hvitt faststoff (0,11 g, 65%) med smeltepunkt 169-171°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 8,17 (bs, 1H), 8,03 (dt, J = 10,4, 2,13 Hz), 7,85-7,77 (m, 3H),
7,31 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 341 ([M+H]<+>, 50%);
Analyse for C19H17FN2O3:
EKSEMPEL 68
Fosforsyre-6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-4H-benzo[d][l,3]oksazin-2-yl-esterdietyleter
Til en oppløsning av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,25 g, 0,84 mmol) i 5 ml DMF ble det satt natriumhydrid (60% i olje, 0,101 g, 2,53 mmol). Efter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med dietylklorfosfat (0,22 ml, 1,52 mmol). Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsoppløsningen quenchet med 25 ml vann og produktet ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat, tørket over MgSC>4 og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med 25% etylacetat:heksan for å gi fosforsyre-6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-4H-benzo[d][l,3]oksazin-2-yl-esterdietyleter som et hvitt faststoff (0,064 g, 18%) med smeltepunkt 196-198°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 8,19 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,51
(d, 1H, J = 8,41 Hz), 4,33-4,41 (m, 4H), 1,76 (s, 6H), 1,27 (t, 6H, J =
7,05 Hz);
MS (APCI) m/z 433 ([M+H]<+>, 80%);
Analyse for C21H22FN2O5P:
EKSEMPEL 69
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 5-brom-2-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 229-230°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39,2,12 Hz), 7,95-7,89 (m,
1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 297 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for C17H13FN2O2:
EKSEMPEL 70
8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
N-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fluorbenzosyre (Takagishi et al., "Synlett", 4,360-362 (1992); smeltepunkt 159-161°C) ble debeskyttet ved bruk av trifluoreddiksyre for å gi o-aminobenzosyre som ble behandlet med metylmagnesiumbromid for å gi o-amino-dimetylkarbinol. O-aminodimetylkarbinolen (2,23 g, 13,2 mmol) ble behandlet med l,l'-karbonyldiimidazol (2,8 g, 17,2 mmol) i 20 ml THF ved 50°C i 12 timer. Efter ferdig reaksjon ble den avkjølt til romtemperatur og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml 10 %-ig vandig HCl-oppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Resten ble renset via silikagelkromatografi med 10% etylacetat:heksan for å gi 8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (1,3 g, 50%) med smeltepunkt 127-128°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), 1,6 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 196 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for C10H10FNO2:
EKSEMPEL 71
6-(3-klor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Til en oppløsning av 8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,15 g, 0,77 mmol) i 5 ml eddiksyre ble det dråpevis satt en oppløsning av brom (0,37 g, 2,31 mmol) i 5 ml eddiksyre under nitrogen ved romtemperatur. Efter omrøring i 10 minutter ble blandingen konsentrert og den oppnådde rest renset på en silikagelkolonne med heksan:etylacetat 4:1 for å oppnå 6-brom-8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin som et hvitaktig faststoff (0,176 g, 84%) som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
En blanding av 6-brom-8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,176 g, 0,64 mmol), 4-fluor-3-klorfenylborsyre (0,15 g, 0,84 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,04 g, 0,032 mmol) og natriumkarbonat (0,20 g, 1,92 mmol) i 10 ml DME og 5 ml vann ble lagt under et nitrogenteppe i 15 minutter ved 50°C og så oppvarmet til 85°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med 100 ml vandig ammoniumklorid og en gang med 100 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med 25% etylacetat:heksan for å gi 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (0,13 g, 66%) med smeltepunkt 246-248°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,5 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = ,09, 2,32 Hz), 7,78-7,73 (m, 1H),
7,62 (dd, 1H, J = 11,86,1,77 Hz), 7,7 (t, 2H, J = 9 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 324 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for CieH^M^O^O:
EKSEMPEL 72
6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 1,3 dibrombenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 174-175°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,35 (s, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,6-7,51
(m, 3H), 7,4 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (EI) m/z 331 ([M+], 60%), 333 [M4], 60%);
Analyse for Ci6Hi4BrN02:
EKSEMPEL 73
4,4-dimetyl-6-(3-trimetyIsilanyletynylfenyl)-l,4-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin (0,8 g, 2,4 mmol), trimetylsilylacetylen (1 g, 10 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,17 g, 0,24 mmol) og kobber(I)iodid (0,05 g, 28 mmol) i 20 ml trietylamin ble oppvarmet under nitrogen ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet. Resten ble tatt opp i 50 ml etylacetat og vasket med 3 x 20 ml IN vandig HC1 og 20 ml saltoppløsning. Det organiske sjikt ble separert og tørket over MgSCXt. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved silikagelkromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,77 g, 92%) med smeltepunkt 240-242°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,3 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,48-7,40
(m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,67 (s, 6H), 0,25 (s, 9H);
MS (EI) m/z 349 ([M4], 50%);
Analyse for C2iH23NO2Si0,2EtPAc:
EKSEMPEL 74
6-(3-etynylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin En blanding av 4,4-dimetyl-6-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on (0,7 g, 2 mmol) og kaliumkarbonat (2 g, overskudd) i vannfri metanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer. Blandingen ble behandlet med 100 ml isvann og ekstrahert med 2 x 80 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet og tittelforbindelsen oppnådd som et hvitaktig faststoff (0,4 g, 72%) med smeltepunkt 171-172°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,3 (s, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,6-7,57 (m,
2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 4,25 (s, 1H), 1,67 (s,
6H);
MS (EI) m/z 277 ([M<+>], 100%).
Analyse for d 8Hi5NO20,2EtOAc:
EKSEMPEL 75
3-[3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)fenyl]-propyn-nitril
Til en omrørt oppløsning av 9 ml DMSO, 3 ml acetonitril og 0,5 ml vann ble det ved romtemperatur og under nitrogen satt kobber(I)cyanid (0,193 g, 2,2 mmol), natrium-iodid (11 mg, 0,072 mmol) og 6-(3-etynylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on (0,2 g, 0,72 mmol). Klortrimetylsilan ble så dråpevis satt til denne blanding. Efter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 50°C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og behandlet med 50 ml 0,5N vandig, kold HC1-oppløsning. Det oppnådde precipitat ble samlet på et filter og vasket med vann. Faststoffet ble renset på en silikagelkolonne med heksan:etylacetat 2:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (10 mg, 4,6%) med smeltepunkt 212-213°C.
'H-NMR (CHCU-de) 6 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J
= 7,69 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7,77 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,67, 2,21 Hz),
7,31 (d, 1H, J = 1,55 Hz), 6,91 (d, 1H, J =8,19 Hz), 1,8 (s, 6H);
MS (EI) m/z 302 ([M1"], 30%).
EKSEMPEL 76
6-(3-fluor-5-nitrofenyI)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-fluor-5-nitrobenzen som et gult faststoff med smeltepunkt 260-261°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 10,4 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 8,14-8,05 (m, 2H), 7,77-7,74 (m,
2H), 7,01 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 315 ([M-H-]', 100%);
Analyse for C16H13FN2O4:
EKSEMPEL 77
6-(3-klor-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-klor-5-fluorbenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 193-194°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,4 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41-7,37
(m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 306 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for CieHi3ClFN02:
EKSEMPEL 78
3-klor-5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)benzonitril Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-klorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-257°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,4 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,15 (bs, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 311 ([M-H]-, 100%);
Analyse for C17H13CIN2O2:
EKSEMPEL 79
6-(3,5-dinitrofenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3,5-dinitrobenzen som et gult faststoff med smeltepunkt 297-298°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,88 (d, 2H, J = 1,98 Hz), 8,78 (bs, 1H), 7,78-7,82
(m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 343 ([M-H]', 100%);
Analyse for C16H13N3O6:
EKSEMPEL 80
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l^loksazin-6-yl)-isoftalonitril Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 5-bromisotfalonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 288-289°C.
<l>H-NMR (DMSO-de) 6 10,4 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,40 (d, 1H, J = 0,77 Hz), 7,80-7,75
(m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 303([M<*>],20%);
Analyse for Ci8Hi3N302-l,65H20:
EKSEMPEL 81
4,4-dimetyl-6-(3-tiazol-2-yl-fenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,25 g, 0,75 mmol), tri-n-butyl-tiazol-2-yl-trinn (0,5 g, 1,3 mmol) i 5 ml DMF ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet under nitrogen til 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 70 ml isvann. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert, vasket med saltoppløsning og tørket over MgSO*. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset på en silikagelkolonne med heksametylacetat 1:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (60 mg, 23%) med smeltepunkt 223-224°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 10,4 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,67-7,61
(m, 4H), 7,53 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 337 ([M+Hf, 100%);
Analyse for Ci9Hi6N2O2S0,25H2O:
EKSEMPEL 82
6-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-lfuoranisol som et hvitt faststoff med smeltepunkt 181-182°C.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,97-6,94
(d, 1H, J = 8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s,
6H);
MS (ESI) m/z 302 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for Ci7Hi6FNO30,lH2O:
EKSEMPEL 83
6-(3-fIuor-5-trifluormetyIfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l-okso-2H-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-fluor-5-trifluormetylbenzen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 207-208°C.
1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,94-7,9 (m, 2H), 7,73-7,7 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J
= 8,58 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 339 ([M+], 60%);
Analyse for C17H13F4NO2:
EKSEMPEL 84
6-(5-brom-pyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l-okso-2H-benzoksin-6-yl)borsyre og 3,5-dibrompyridin som et hvitt faststoff med smeltepunkt 211-212°C.
"H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,09 Hz),
8,40 (t, 1H, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7
(s, 6H);
MS (APCI) m/z 333 ([M+H]<+>, 100%), 335 [M+H]<+>, 100%);
Analyse for CisHi3BrN202:
EKSEMPEL 85
6-(5-brom-l-oksy-pyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,34 g, 1 mmol), 5 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd i 5 ml eddiksyre ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert ved tilsetning av en kold, mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det oppnådde hvite precipitat ble samlet på et filter, vasket med destillert vann og tørket og man oppnådde tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,35 g, 100%) med smeltepunkt 157-159°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73-7,69
(m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 1,7 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 349 ([M+H]<+>, 100%), 351 ([M+H]<+>, 100%),
Analyse for Ci5Hi3BrN203-2,5H20:
EKSEMPEL 86
6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-2-okso-4H-benzo[d][l,3]oksazin-l-karboksyl-syrctert-butylester
En blanding av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,3 g, ~ 1 mmol), di-tert-butyldikarbonat (0,33 g, 1,5 mmol) og 50 mg DMAP i vannfri acetonitril ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med IN vandig HC1, saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (0,25 g, 63%) med smeltepunkt 139-140°C. •H-NMR (CDCl3-de) 8 7,66-7,63 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 1,79 (s,6H),l,62(s,9H);
MS (APCI) m/z 289 ([M-H]\ 100%);
Analyse for C22H21FN2O4:
EKSEMPEL 87
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-2-fluor-benzonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-2-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 255-256°C. •H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H, J = 6,15, 2,41 Hz), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,76-7,58 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,7 (s, 6H;
MS (APCI) m/z 297 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for CnHnFlS^-O.l^O:
EKSEMPEL 88
4-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril
8-fluor-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyreble fremstilt fra 6-brom-8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ved bruk av prosedyren i eksempel 4.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 8-fluor-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 4-brom-2-cyanotiofen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 250-251°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,5 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 1,42 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 1,35
Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 11,71,1,54 Hz), 7,58 (bs, 1H), 1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 302 ([M<+>], 50%);
Analyse for Ci5HiiFN2O2S0,45H2O:
EKSEMPEL 89
3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-bwnzoksin-6-yl)borsyre og 5-brom-3-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-257°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,06 (dt, 1H, J = 10,48,2,16 Hz),
7,85-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J =11,89,1,81 Hz), 7,63 (s, 1H), 1,7 (s,
6H);
MS (EI) m/z 314 ([M<+>], 60%).
EKSEMPEL 90
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-3-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 2-brom-4-tiofenkarbonitril som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 255-260°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,88-7,87 (d, 1H, J = 1,3
Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,56-7,54 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (d,
1H, J = 8,l Hz), 1,64 (s,6H);
MS (ESI) m/z 283 (M-H).
EKSEMPEL 91
2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-3-karbonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-tiofenbenzonitril som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 200-202°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,49 (s, 1H), 87,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (m,
1H), 7,50 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 283 (M-H)-.
EKSEMPEL 92
6-(l,2,4-tiadiazol-3-yl-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En blanding av 5-[3-bromfenyl]-[l,3,4]oksatiazol-2-on (21,25 g, 82,3 mmol), etyl-cyanoformat (32,5 ml, 329 mmol) i 500 ml i o-xylen ble oppvarmet til 150°C i 60 timer. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet fra reaksjonsblandingen ble produktet omkrystallisert fra etanol for å gi 3-[3-bromfenyl]-[l,2,4]tiadiazol-5-karboksylsyre.etylester som hvite krystaller (17,5 g, 68%) med smeltepunkt 87-90°C.
'H-NMR (CDC13) 8 8,53 (t, 1H, J = 1,76 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 5,4,1,2 Hz), 7,62 (dq,
1H, J = 5,1, 1,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,55 (q, 2H, J = 7,1 Hz),
l,48(t,3H,J = 7,lHz);
MS ((+)APCI) [M+H]<+> @ m/z 313/315;
Analyse for CiiH9BrN202S:
En blanding av 3-[3-bromfenyl]-[l,2,4]tiadiazol-5-karboksylsyre.etylester (16,8 g, 53,5 mmol), natriumhydroksyd (2,4 g, 58,8 mmol) 120 ml destillert vann og 20 ml etanol ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. 5,1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen gjenoppvarmet til 100°C i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med 3 x 150 ml dietyleter. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 3 x 100 ml destillert vann og tørket over MgS04. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ble 3-[3-bromfenyl]-[l,2,4]tiadiazol oppnådd som hvite nåler (12,7 g, 99%) med smeltepunkt 69-71°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,89 (s, 1H), 8,52 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,28 (dt, 1H, J = 5,2,1,3 Hz),
7,61 (dq, 1H, J =4,9,1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,9 Hz);
MS ((+)APCI) [M+H]<+> @ m/z 241/243;
Analyse for C8H5BrN2S:
I henhold til prosedyre B ble (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzo[d][l,3]-oksazin-6-yl)borsyre koblet med 3-[3-bromfenyl]-[l,2,4]tiadiazol for å gi 6-(l,2,4-tiadiazol-3-yl-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitaktig faststoff (0,5 g, 35%) med smeltepunkt 214-216°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,40 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,02 (t, 1H, J = 4,4 Hz),
1,70 (s, 6H);
MS ((+)APCI) [M+H]<+> @ m/z 338.
EKSEMPEL 93
6-(3-fluor-5-tiofen-3-yl-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-tiofenborsyre som et brunaktig-orangefarvet faststoff med smeltepunkt 200-203°C.
'H-NMR (CDC13) 8 8,62 (s, 1H), 7,53 (q, 1H, J = 1,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,49
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,15 (dt, 1H, J = 5,8, 2,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,80
(s, 6H):
MS ((-)APCI) [M-H]- @ m/z 352;
Analyse for C20HieFNO2S0,50H2O:
EKSEMPEL 94
2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-l-karboksylsyre.tert-butylester
En oppløsning v 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,87 g, 3,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (96 mg, 0,08 mmol) i 40 ml toluen ble omrørt under en nitrogenstrøm i 25 minutter. Til oppløsningen ble det efter hverandre satt l-t-butoksykarbonylpyrrol-2-borsyre (1,4 g, 7,0 mmol) i 10 ml absolutt etanol og kaliumkarbonat (0,94 g, 7,0 mmol) i 10 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer og satt hen for avkjøling til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med 100 ml vann og 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert, konsentrert under vakuum og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 30% etylacetat:heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig pulver (0,7 g, 62%) med smeltepunkt 176°C.
'H-NMR (CDC13) 8 1,40 (s, 9H), 1,73 (s, 6H), 6,17 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,22 (dd,
1H, J = 3,3, 3,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3 Hz), 7,69 (bs,
1H);
MS ((-)-ESI) m/z 341 [M-H]';
Analyse for C19H22N2O4:
EKSEMPEL 95
2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-nitro-pyrrol-l-karboksylsyre.tert-butylester
Til en oppløsning av 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-l-karboksylsyre.tert-butylester (0,7 g, 2,0 mmol) i 25 ml acetonitril og 1 ml diklormetan ble det ved romtemperatur satt sølvnitrat (0,37 g, 2,1 mmol). Efter 5 minutter ble acetylklorid (0,15 ml, 2,0 mmol) i 3 ml acetonitril tilsatt og oppløsningen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 50 ml vann og ekstrahert med 2 x 50 ml etyleter. Det organiske sjikt ble kombinert, vasket med 30 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert, konsentrert under vakuum og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 30% etylacetat:heksan for å gi en gul olje som krystalliserte fra 5% etylacetat:heksan for derved å gi tittelforbindelsen som et lysegult pulver (350 mg, 45%) med smeltepunkt 125°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 1,47 (s, 9H), 1,75 (s, 6H), 6,26 (D, lh, j = 4,2 Hz), 6,87 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,4 (dd, 1H, J =
1,8, 8,1 Hz), 8,17 (bs, 1H).
MS ((+)APCI) 388 [M+H]<+>;
Analyse for C19H21N3O6:
EKSEMPEL 96
4,4-dimetyl-6-(5-nitro-l H-pyrrol-2-yI)-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][lJ3]oksazin-6-yl)-5-nitro-pyrrol-l-karboksylsyre.tert-butylester (0,7 g, 1,8 mmol) ble anbragt i en 25 ml rundkolbe med gummiseptum og utstyrt med nitrogeninnløp og en nål for å tillate gassutløp. En heftig strøm av nitrogen ble opprettholdt mens kolben ble anbragt i et oljebad og oppvarmet til 180°C. Efter 10 minutter ved denne temperatur ble kolben fjernet fra oljebadet og satt hen for avkjøling til romtemperatur. Den brune rest ble vasket opp i en større kolbe med diklormetanretylacetat og absorbert på en liten mengde silikagel. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 60% etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen som et brunt pulver (200 mg, 40%) med smeltepunkt 265°C (dekomp.).
<!>H-NMR (DMSO-de) 6 1,65 (s, 6H), 6,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,25 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2, 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2
Hz), 10,37 (s, 1H), 13,17 (bs, 1H);
MS ((-)-ESI) m/z 286 [M-H]-;
Analyse for C14H13N3O4:
EKSEMPEL 97 4,4-dimetyl-6-(lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on 2-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-1 -karboksyl-syre.tert-butylester (3,5 g, 10 mmol) ble anbragt i en 25 ml rundkolbe med gummiseptum og utstyrt med nitrogeninnløp og en nål for å tillate gassutløp. En heftig strøm av nitrogen ble opprettholdt mens kolben ble anbragt i et oljebad og oppvarmet til 180°C. Efter 10 minutter ved denne temperatur ble kolben fjernet fra oljebadet og satt hen for avkjøling til romtemperatur. Den brune rest ble spylt over til en større kolbe med diklormetanretylacetat og absorbert på en liten mengde silikagel. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 60% etylacetatrheksan ga tittelforbindelsen som et grønt faststoff (2 g, 80%) med smeltepunkt 202°C (dekomp.): 'H-NMR (CDCI3) 6 1,75 (s, 6H, 6,30 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
6,86 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2, 8,4 Hz), 8,44 (bs, 1H), 8,66 (s, 1H);
MS ((+)-APCI) m/z 243[M+H]<+>;
Analyse for C14H14N2O2:
EKSEMPEL 98 4,4-dimetyl-6-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Til en blanding av 4,4-dimetyl-6-(lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (1,5 g, 6,2 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble det ved romtemperatur efter hverandre satt kaliumkarbonat (4,28 g, 31 mmol) og en oppløsning av metyliodid (1,16 ml, 19 mmol) i 5 ml dimetylformamid. Efter en time ble reaksjonsblandingen kokt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 50 ml vann og ekstrahert med 2 x 50 ml etyleter. De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med 30 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 40% etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen som et hvitaktig pulver (0,5 g, 31%) med smeltepunkt 230°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 1,71 (s, 6H), 3,42 (s, 3H), 6,31 (dd, 1H, J = 2,9, 5,9 Hz), 6,47 (m,
1H), 6,88 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41
(dd, 1H, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,43 (bs, 1H);
MS ((-)-ESI) m/z 255[M-H]-;
Analyse for C15H16N2O2:
EKSEMPEL 99
4,4-dimetyl-6-(l -mety 1-5-nitro-l H-py rrol-2-yl)-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on
Til en oppløsning av 4,4-dimetyl-6-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on (0,3 g, 1,2 mmol) i 20 ml acetonitril ble det satt sølvnitrat (0,21 g, 1,26 mmol). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og behandlet med en oppløsning av acetylklorid (0,08 ml, 1,2 mmol) i 1 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Efter en time ble reaksjonsblandingen helt i 50 ml vann og ekstrahert med 2 x 50 ml etyleter. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med 30 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 40% etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen (5 mg, 1%) som et gult faststoff med smeltepunkt 180-185°C.
<l>H-NMR (CDCh) 6 1,75 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,9,4,3 Hz), 7,04 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,5,4,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
7,56 (dd, 1H, J = 2,1,8,5 Hz), 9,67 (bs, 1H);
MS ((+)-APCI) m/z 302 [M+Hf.
EKSEMPEL 100
5-brom-4-etyltiofen-2-karboksaldehyd
Fremstilt på samme måte som i eksempel 19 fra 2-brom-3-etyltiofen.
'H-NMR (DMSO-de) 8 9,82 (s, 1H, 7,81 (s, 1H), 2,5 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,15 (t, 3H, J =
7,5 Hz).
EKSEMPEL 101
5-brom-4-etyltiofen-2-karbonitril
Fremstilt på samme måte som i eksempel 18 fra 5-brom-4-etyltiofen-2-karboksaldehyd.
IR(KBr) 2221 cm'<1>;
'H-NMR (DMSO-de) 8 7,87 (s, 1H), 2,55 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,6 Hz);
MS (EI) m/z 215/217 (M<+>).
EKSEMPEL 102
5-brom-4-n-propyltiofen-2-karboksaldehyd
Fremstilt på samme måte som i eksempel 19 fra 2-brom-3-n-propyltiofen.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 9,82 (s, 1H), 2,6-2,5 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,0 (t, 3H, J =
4,7 Hz).
EKSEMPEL 103
5-brom-4-n-propyItiofenkarbonitril
Fremstilt på samme måte som i eksempel 18 fra 5-brom-4-n-propyltiofen-2-karboks-aldehyd. 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 2,5 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 1,64-1,5 (m, 2H), 1,91 (t, 3H, J = 5,l Hz).
MS (EI) m/z 229-231 (M1").
EKSEMPEL 104
5-brom-4-n-butyltiofenkarboksaldehyd
Fremstilt på samme måte som i eksempel 19 fra 2-brom-3-n-butyltiofen.
IR(KBr) 1660 cm1; 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 9,78 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,57-1,53 (m,
2H), 1,32-1,25 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 5,2 Hz).
MS (EI) m/z 246 (M<*>).
EKSEMPEL 105
5-brom-4-n-butyltiofenkarbonitril
Fremstilt på samme måte som i eksempel 18 fra 5-brom-4-n-butyltiofenkarboksaldehyd.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,87 (s, 1H), 2,58-2,44 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H), 1,38-1,23
(m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 5,3 Hz).
MS (EI) m/z 243 (M1").
EKSEMPEL 106
3-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-benzonitril Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,r-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brombenzonitril som et gyldent pulver med smeltepunkt 245-247°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 7,68-7,61 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,98-1,96
(m, 4H), 1,75-1,64 (m, 5H), 1,40-1,32 (m, 1H).
MS (EI) m/z 318 [M<*>];
Analyse for C2oH18N202-<1>/2H20:
EKSEMPEL 107
3-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-5-fluor-benzonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l'-cytøoheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-fluorbenzonitril som et hvitt pulver med smeltepunkt 250-253°C.
IR(KBr) 2220 cm<1>;
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,80-7,7
(m, 3H), 6,98-6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,99-1,97 (m, 4H), 1,76-1,65 (m,
6H), 1,37-1,33 (m, 1H).
MS (EI) m/z 336 (M<+>);
Analyse for C20H17FN2O2H2O:
EKSEMPEL 108
4-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-2-tiofen-karbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l'-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-cyanotiofen som hvite krystaller med smeltepunkt 230-232°C.
IR(KBr) 2220 cm<1>;
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,29 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H),
6,93-6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 5H),
1,38-1,31 (m, 1H).
MS ((+)-APCI) m/z 325 (M+H)<+>.
Analyse for C18H16N2O2S I/4H2O:
EKSEMPEL 109
5-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-tiofen-karbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,r-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-5-cyanotiofen som et gyldent pulver med smeltepunkt 243-245°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,41 (s, 1H), 7,98-7,97 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,67-7,60 (m, 3H),
6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 5H),
1,45-1,21 (m, 1H);
MS (EI) m/z 324 (M+);
Analyse for CigHie^OzS-^O:
EKSEMPEL 110
5-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-4-metyl-2-tiofenkarbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l '-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-metyl-5-cyanotiofen som et hvitt pulver med smeltepunkt 200-203°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 2,27 (s, 3H), 2,00-1,62 (m, 9H), 1,42-1,23 (m, 1H).
MS (EI) m/z 338 (M<+>).
Analyse for C19H18N2O2S:
EKSEMPEL 111
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-etyl-tiofen-2-karbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,r-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-etyl-5-cyanotiofen som hvite krystaller med smeltepunkt 160-162°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,46 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,02-6,99 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 2,61 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J = 7,6
Hz).
MS ((+)-APCI) m/z 313 [M+H]<+>;
Analyse for Ci7Hi6N202S-l/4H20:
EKSEMPEL 112
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-n-propyl-tiofen-2-karbonitril
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l'-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-n-propyl-5-tiofenkarbonitril som hvite krystaller med smeltepunkt 160-162°C.
IR (KBr) 2220 cm<1>;
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,47 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS (-ESI) m/z 325 [M-H]-;
Analyse for Ci8Hi8N202S-3/4H20:
EKSEMPEL 113
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-n-butyl-tiofen-2-karbonitriI
Fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l'-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-n-butyl-5-tiofenkarbonitril som hvite krystaller med smeltepunkt 167-168°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,46 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,48-1,17 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS (-ESI) m/z 339[M-H]-;
Analyse for C19H20N2O2S4/4H2O:
EKSEMPEL 114 6-(4-cyano-3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on En oppløsning av 4-cyano-3-fluor-brombenzen (0,6 g, 3,0 mmol) og 0,2 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) i 20 ml etylenglycoldimetyleter ble omrørt under N2 i 20 minutter. Til denne blanding ble det så satt (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (1,0 g, 4,5 mmol) og natriumkarbonat (1,1 g, 10,6 mmol) i 5 ml vann. Oppløsningen ble bragt til tilbakeløp i 18 timer og så avkjølt til romtemperatur, helt i 2N NaOH og ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over Si02ined EtOAc:heksan 1:2 for å gi tittelforbindelsen (0,05 g, 6%) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 272-275°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 10,3,1,3 Hz), 7,8 (dd, 1H, J = 6,8,1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 296 (M<*>).
EKSEMPEL 115
6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-4-fluorbenzen som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 232-233°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d,
1H, J = 8,9Hz), 1,63 (s,6H).
EKSEMPEL 116
6-(3,4-difluorfenyI)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-3,4-difluorbenzen som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 207-208°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,35 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,40-7,63 (m, 4H), 6,95 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 1,62 (s, 6H).
EKSEMPEL 117
6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-2-fluorbenzen som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 164-165°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,33 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 1,64 (s,6H).
EKSEMPEL 118
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)fenylacetonitril Forbindelsen ble fremstilt fra 3-bromfenylacetonitril og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 188-190°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,33 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 8,00
Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 4,09 (s, 2H),
1,67 (s, 6H);
MS m/z 291 (M-H);
Analyse for Ci8Hi6N2O20,3H2O:
EKSEMPEL 119
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 2-brom-5-cyanofuran (1,0 g, 5,6 mmol) ("J. Med. Chem." (1997), 40(23), 3804-3819) og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (1,8 g, 8,18 mmol) som et hvitt faststoff (0,39 g, 1,45 mmol, 17%) med smeltepunkt 257-260°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,48 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,98
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,66 (s, 6H).
MS ((+)-APCI) m/z 269 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 120
3-(4,4-dimetyI-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril En oppløsning av 3-brom-2-fluorbenzosyre (0,219 g, 1 mmol) i 5 ml tørr metanol ble under nitrogen behandlet med trimetylotroformat (0,22 ml, 2 mmol) og p-toluensulfon-syre (katalytisk mengde), og så oppvarmet under tilbakeløp. Efter 16 timer ble blandingen fordampet og resten fordelt mellom vann og Et20. Det organiske sjikt ble vasket med mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning, vann, saltoppløsning, tørket over MgSC>4 og fordampet for å gi metyl-3-brom-2-fluorbenzoat (0,195 g, 0,84 mmol, 84%).
'H-NMR (CDC13) 8 7,90-7,85 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,10 (dt, 1H, J = 8,0,1,0
Hz), 3,94 (s, 3H);
MS (EI) m/z 232 (M<4>).
En oppløsning av den sistnevnte forbindelse (3,077 g, 13,2 mmol) i 80 ml tørr toluen ble ved -78°C og under nitrogen behandlet med di-iso-butylaluminiumhydrid i toluen (IM, 15,7 ml, 15,7 mmol). Efter 1 time ved -78°C ble reaksjonsblandingen quenchet med 16 ml 3M vandig HC1. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc:H20, hvoretter det vandige sjikt ble reekstrahert med EtOAc og de kombinerte, organiske sjikt vasket med vann, tørket over MgSCu og fordampet for å gi 3-brom-2-fluorbenzaldehyd (2,63 g, 12,9 mmol, 98%) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
'H-NMR (CDCI3) 8 10,35 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,18 (t, 7,8 Hz).
En blanding av den sistnevnte forbindelse (2,63 g, 12,9 mmol), hydroksylamin.hydro-klorid (1,0 g, 14 mmol) og kaliumacetat (1,37 g, 14 mmol) ble bragt i 60 ml etanol:H20 8:2 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Efter 30 minutter ble blandingen avkjølt, fordampet og fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSC«4 og fordampet for å gi 3-brom-2-fluorbenz-aldoksim som ble benyttet uten ytterligere karakterisering.
En oppløsning av den sistnevnte forbindelse (0,75 g, 3,43 mmol) og 0,2 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) ble omrørt i 30 ml dimetoksyetan ved romtemperatur under nitrogen. Efter 15 minutter ble (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (1,1 g, 5,0 mmol) og 1,35 natriumkarbonat i 10 ml vann tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Efter 16 timer ble blandingen avkjølt, fordelt mellom vann og EtOAc, hvorefter det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumkarbonatoppløs-ning, saltoppløsning, tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble så oppløst i 50 ml acetonitril, behandlet med 0,2 g kobberacetat og oppvarmet under tilbakeløp. Efter 16 timer ble blandingen avkjølt og fordampet. Resten ble fordelt mellom vann og EtOAc, det organiske sjikt vasket med fortynnet IN svovelsyre, vann, saltoppløsning, tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble så underkastet kolonnekromatografi over Si02 med EtOAc:heksan ved gradienteluering og så krystallisert fra EtOAc:heksan for å gi tittelforbindelsen (0,176 g, 0,59 mmol, 17%) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 192-198°C.
'H-NMR (CDC13) 6 9,15 (s, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), J
= 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H);
MS ((+)-ESI) 297 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 121 - FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i den relevante analyse som beskrevet nedenfor og deres potens ligger innen området 0,01 nM til 5 uM i in vitro-analysene og 0,001 til 300 mg/kg i in vivo-analysene.
A. In vitro-biologi
In vitro-biologien bestemmes ved
(1) kompetitiv radioligand-binding: Anvendelse av A-formen av den humane progesteronreseptor med progesteron som radioligand; (2) ko-transfeksjonsanalyse som gir funksjonell aktivitet uttrykt som agonist EC50- og antagonist ICso-verdiene; (3) En T47D-celleproliferering som er en ytterligere funksjonell analyse som også tilveiebringer agonist- og antagonistdata; og' (4) T47D-cellealkaliske fosfataseanalyse som er en ytterligere funksjonell analyse som også gir agonist- og antagonistdata.
1. hPR- bindingsanalvse
Denne analyse gjennomføres i henhold til C. Pathirana, R.B. Stein, T.S. Berger, W. Fenical, T. Ianiro, D.E. Mais, A. Torres, M.E. Glodman, "Nonsteroidal human proge-sterone receptor modulators from the marine alga cymoplia barbata",, "J. Steroid Biochem. Mol. Biol.", 1992,41, 733-738.
2. PRE- luciferaseanalvse i CV- 1- celler
Gjenstand for denne analyse er å bestemme en forbindelses progestasjonale og anti-progestasjonale potens basert på dens virkning på PRE-luciferase reporteraktiviteten i CV-1-celler som er ko-transfektert med human PR- og PRE-luciferaseplasmider. Mate-rialer og metoder som benyttes i analysen er som følger.
a. Medium:
Vekstmediet var som følger: DMEM (Bio Whittaker) inneholdende 10% (volum/volum) føtalt bovinserum (varme-inaktivert), 0,1 mM MEM ikke-essensielle aminosyrer, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Forsøks-mediet var som følger: DMEM (Bio Whittaker), fenolrød-fri, inneholdende 10%
(volum/volum) trekullstrippet føtalt bovinserum (varme-inaktivert), 0,1 mM MEM ikke-essensielle aminosyrer, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Cellekultur, transfeksion, behandling og luciferaseanalvse
Forråds-CV-1 -celler holdes i vekstmedium. Ko-transfeksjon skjer ved bruk av 1,2 x IO<7 >celler, 5 mg pLEM-plasmid med hPR-B innskutt ved Sphl- og BamHl-setene, 10 mg pGL3 -plasmid med to PRE'er oppstrøms luciferasesekvensen, og 50 mg sonikert kalve-thymus DNA som bærer-DNA i 250 ml. Elektroporeringen gjennomføres ved 260 V og 1 000 mF i en Biorad Gene Pulser II. Efter elektroporeringen resuspenderes cellene i vekstmedium og bringes på plater i 96-brønners plater ved 40 000 celler/brønn i 200 ul. Efter inkubering over natten blir mediet endret til forsøksmedium. Cellene behandles derefter med referanse- eller testforbindelser i forsøksmedium. Forbindelsene testes på antiprogestasjonell aktivitet i nærvær av 3 nM progesteron. 24 timer efter behandling kasseres mediet, cellene vaskes tre ganger med D-PBS (GIBCO, BRL). 50 (il celle-lyseringsbuffer (Promega, Madison, WI) settes til hver brønn og platene rystes i 15 minutter i en Titer Plate Shaker (Lab Line Instrument, Inc.). Luciferase-aktiviteten måles ved bruk av luciferasereagenser fra Promega.
c. Analyse av resultater:
Hver behandling består av minst 4 replikater. Log-transformerte data benyttes for analyse av varians og ikke-lineær dosisresponskurve-tilpasning for både agonist- og anta-gonistmodellene. Huber-vekting benyttes for å vekte ned effekten av utenforliggende. EC50- eller ICso-verdiene beregnes fra de retransformerte verdier. JMP-programmer (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis-analyse av varians og ikke-lineære responsanalyser.
d. Referanseforbindelser:
Progesteron og trimegeston er referanseprogestiner og RU486 er referanse-antiprogestinet. Alle referanseforbindelser kjøres i fulldose-responskurver og EC50- eller ICso-verdiene beregnes.
Progestasjonell aktivitet: Forbindelser som øver PRE-luciferase-aktiviteten signifikant (p < 0,05) sammenlignet med vehikkelkontrollen ansees som aktive.
Antiprogestasjonell aktivitet: Forbindelser som reduserer 3 nM progesteron indusert PRE-luciferase-aktivitet signifikant (p < 0,05).
EC50: Konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal økning av PRE-lucife-raseaktiviteten (default-nM) med SE.
IC50: Konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal reduksjon i 3nM proge-ston-indusert PRE-luciferase-aktivitet (default-nM) med SE.
3. T47D- celleprolifereringsanalvse
Formålet med denne analyse er bestemmelsen av den progestasjonelle og antiprogesta-sjonelle potens ved bruk av en celleprolifereringsanalyse i T47D-celler. En forbindelses effekt på DNA-syntesen i T47D-celler måles. Materiell og metoder som benyttes i denne analyse er som følger.
a. Vekstmedium:
DMEM:F12 (1) (GIBCO, BRL) supplert med 10% (volum/volum) føtalbovinserum (ikke-varmeinaktivert), 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mm GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Behandlingsmedium:
Minimum essensielt medium (MEM) (#51299.038GIBCO, BRL) fenolrød-fritt supplert med 0,5% trekull strippet føtalbovinserum, 100 U/ml penicillin, 200 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
c. Cellekultur
T47D-forrådsceller holdes i vekstmedium. For BrdU-innarbeidingsanalysen bringes cellene på plate i 96-brønners plater (Falcon, Becton Dicikinson Labware) ved 10 000 celler/brønn i vekstmedium. Efter inkubering over natten endres mediet til behandlingsmedium og cellene dyrkes i ytterligere 24 timer før behandling. Forrådsforbindelsene oppløses i en egnet vehikkel (100% etanol eller 50% etanol:50% DMSO), derefter fortynnet i behandlingsmedium og satt til cellene. Progestin- og antiprogestinreferanse-forbindelser kjøres i fulldose-responskurver. Sluttkonsentrasjonen av vehikkel er 0,1%. I kontrollbrønner får cellene kun vehikkel. Antiprogestiner behandles i nærvær av 0,03 nM trimegeston, referanseprogestinagonisten. 24 timer efter behandling kasseres mediet og cellene merket med 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) i behandlingsmedium i 4 timer.
d. Celleprolifereringsanal<y>se
Ved slutten av BrdU-merkingen, fjernes mediet og BrdU-innarbeiding måles ved bruk av en celleprolifererings-ELISA-kitt (#RPN 250, Amersham Life Science) i henhold til produsentens instruksjoner. Kort sagt blir cellene fiksert i et etanolholdig fiksativ i 30 minutter, fulgt av inkubering i en blokkeringsbuffer i 30 minutter for å redusere bak-grunnen. Peroksydase-merket anti-BrdU-antistoff settes til brønnene og inkuberes i 60 minutter. Cellene skylles tre ganger med PBS og inkuberes med 3,3',5,5'-tetrametyl-benzimid(TMB)substrat i 10-20 minutter avhengig av potensen for de testede forbindelser.
Derefter blir 25 ul IM svovelsyre satt til hver brønn for å stanse farvereaksjonen og optisk densitet avleses i en plateleser ved 450 nm innen 5 minutter.
e. Analyse av resultater:
Kvadratrot-transformerte data benyttes for analyse av varians og ikke-lineær dosisresponskurve-tilpastning bpde for agonist- og antagonistmodus. Huber-vekting benyttes for å vekte ned effektene av utenforliggende. EC50- eller ICso-verdier beregnes fra de retransformerte verdier. JMP-programvare (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis-analyse av variant og ikke-lineære dosisresponsanalyser i både enkeltdose- og dosisresponsstudier.
f. Referanseforbindelser:
Trimegeston og medroksyprogesteronacetat (MPA) er referanseprogestiner og RU486 er referanse-antiprogestinet. Alle referanseforbindelser kjøres i fulldose-responskurver og EC50- eller ICso-verdiene beregnes.
4. T47D- cellealkalisk fosfataseanalvse
Formålet med denne analyse er å identifisere progestiner eller antiprogestiner ved å bestemme en forbindelses effekt på alkalisk fosfatase-aktivitet i T47D-celler. Materiell og metoder som benyttes i denne analyse er som følger.
a. Kulturmedium:
DMEM:F 12 (1:1) (GIBCO, BRL) supplert med 5% (volum/volum) trekull-strippet føtalbovinserum (ikke varme-inaktivert), 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Alkalisk fosfatase- bufferanalvse:
I. 0,1M Tris-HCl, pH 9,8, inneholdende 0,2% Triton X-100
II. 0,1M Tris-HCl, pH 9,8, inneholdende 4 mM p-nitrofenylfosfat (Sigma).
c. Cellekultur og behandling:
Dypfryste T47D-celler ble tint i et 37°C vannbad og fortynnet til 280 000 celler/ml i kulturmedium. Til hver brønn i en 96-brønners plate (Falcon, Becton Dickinson Labware) ble det satt 180 ul fortynnet cellesuspensjon. 20 ul referanse- eller testforbindelser, fortynnet i kulturmediet, ble så satt til hver brønn. Ved testing på progestin-anta-gonistaktiviteten ble referanse-antiprogestiner eller testforbindelser tilsatt i nærvær av 1 nM progesteron. Cellene ble inkubert ved 37°C i en 5% C02/fuktet atmosfære i 24 timer.
d. Alkalisk fosfatase- enzvmanalvse:
Ved slutten av behandlingen ble mediet fjernet fra platen og 50 ul analysebuffer I ble satt til hver brønn. Platene ble rystet på en titerplateryster i 15 minutter. Derefter ble 150 ul analysebuffer II satt til hver brønn. Optiske densitetsmålinger ble gjennomført i 5 minutters intervaller i 30 minutter ved en testbølgelengde på 405 nM.
e. Analyse av resultater: Analvse av dose- responsdata
For referanse- og testforbindelser genereres det en dosisresponskurve for dose (X-aksen) mot hastigheten for enzymreaksjon (helling (Y-aksen). Kvadratrot-transfor-mert data benyttes for analyse av varians og ikke-lineær dosisresponskurve-tilpasning for både agonist- og antagonistmodus. Huber-vekting benyttes for å vekte ned effektene av utenforliggende. EC50- eller ICso-verdier beregnes fra «transformerte verdier. JMP-programvare (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis-analyse av varians og ikke-lineær dosisresponsanalyser både i enkeltdose- og dosisresponsstudier.
f. Referanseforbindelser:
Progesteron og trimegeston er referanseprogestiner og RU486 er referanse-antiprogestinet. Alle referanseforbindelser kjøres i fulldose-responskurver og EC50- og IC50-verdiene beregnes.
B. In vivo-biologi
Den primære in vivo-analyse er rotte-dicidualiseringsmodellen som kan benyttes for å bestemme progestasjonelle effekter av både agonister og antagonister. Den sekundære in vivo-analyse er rotte-ovuleringsinhiberingsmodellen som er under utvikling og derfor er protokollen ikke tilgjengelig.
1. Rotte- ducidualiseringsanalvse
Formålet med denne prosedyre er å evaluere effekten av progestiner og antiprogestiner på rotteuterin-decidualisering og å sammenligne de relative potenser for forskjellige testforbindelser. Materiell og metoder som benyttes ved denne analyse er som følger.
a. Metoder:
Testforbindelsene oppløses i 100% etanol og blandes med maisolje (vehikkel). Forråds-oppløsninger av testforbindelsene i olje ("Mazola") prepareres så ved oppvarming (~80°C) av blandingen for å fordampe etanol. Testforbindelser blir derefter fortynnet med 100% maisolje eller 10% etanol i maisolje før behandling av dyrene. Ingen diffe-ranse i dicidualrespons ble funnet når disse to vehikler ble sammenlignet.
b. Dvr ( RACUC protokoll nr. 5002)
Ovarie-ektomiserte mature Sprague-Dawley hunnrotter (~ 60 dager gamle med kroppsvekt 230 g) oppnås fra Taconic (Taconic Farms, NY) efter kirurgi. Ovarie-ektomi gjennomføres minst 10 dager før behandling for å redusere sirkulerende sexsteroider. Dyrene huses under 12 timer lys/mørke-cykler og gis standard rottefor og vann ad libitum.
c. Behandling
Rottene veies og tilskrives vilkårlig grupper på 4 eller 5 før behandling. Testforbindelsene i 0,2 ml vehikkel administreres ved subkutan injeksjon ved nakkeroten eller ved tvangsforing ved bruk av 0,5 ml. Dyrene behandles en gang daglig i 7 dager. For prøving av antiprogestiner, gis dyrene testforbindelsene og en EC50 dose av progesteron (5,6 mg/kg) under de første tre behandlingsdager. Efter decidualstimulering fortsetter dyrene å motta progesteron inntil nekropsi 4 dager senere.
d. Dosering
Dosene prepareres basert på midlere mg/kg gruppe kroppsvekt. I alle studier er en kontrollgruppe som kun mottok vehikkel, inkludert. Bestemmelsen av dosisrespons-kurvene gjennomføres ved bruk av doser med halv-log-økninger (for eksempel 0,1,0,3, 1,0, 3,0 mg/kg).
e. Dicidual induksjon
Ca. 24 timer efter den tredje injeksjon induseres decidualisering i ett av uterinhornene ved skraping av det antimesometriale luminalepitelium med en stump 21 G-nål. Det kontralaterale horn skrapes ikke og tjener som ikke-stimulert kontroll. Ca. 24 timer efter den siste behandling, avlives rottene ved asfyksasjon og kroppsvekten måles. Uteri fjernes og trimmes for fett. Decidualisering (D-horn) og kontroll (C-horn) uterinhornene veies separat.
f. Analyse av resultater:
Økningen i vekt av det decidualiserte uterinhorn beregnes ved D-horn:C-horn og loga-ritmisk transformasjon benyttes for å maksimalisere normaliteten og homogeniteten av varians. Huber-M-estimatoren benyttes for å vekte ned de utenforliggende transformerte observasjoner for både dosis-responskurvetilpasningen og enveis-analysen av variansen. JMP programvare (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis ANOVA og for ikke-lineære dosis-responsanalyser.
g. Referanseforbindelser
Alle progestin-referanseforbindelser ble kjørt i fulle dosis-responskurver og EC50 for uterinvekten ble beregnet.
Konsentrasjon: Forbindelseskonsentrasjonen i analysen (default mg/kg
kroppsvekt).
Administreringsmåte: Den måte på hvilken forbindelsen administreres til dyrene. Kroppsvekt: Midlere total dyrekroppsvekt (default kg).
D-horn: Våtvekt av decidualisert uterinhorn (default mg).
C-horn: Våtvekt av kontroll-uterinhorn (default mg).
Decidual respons: [D-C)/C] x 100%
Progestasjonell aktivitet: Forbindelser som induserer decidualisering signifikant (p<0,05) sammenlignet med vehikkelkontrollen, ansees som
aktive.
Antiprogestasjonell aktivitet: Forbindelser som reduserer EC50 progesteron indusert
decidualisering signifikant (p<0,05).
EC50 for uterinvekt: Konsentrasjon av forbindelse som gir halv-maksimal økning av
decidual respons (default mg/kg).
IC50 for uterinvekt: Konsentrasjon av forbindelser som gir halv-maksimal reduksjon
i EC50 progesteron-indusert decidualrespons (default mg/kg).
EKSEMPEL 122
6-(3-metoksyfenyl)spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cyklobutan]-2(lH)-on En oppløsning av Boc-beskyttet 4-kloranilin (1,15 g, 5 mmol) i vannfri THF ble behandlet ved -78°C under et nitrogenteppe med t-butyllitium (7,4 ml, 12,5 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble så langsomt varmet opp til -20°C, holdt omrørt i 1 Vi time og behandlet med cyklobutanon (1 ml, 13,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og quenchet med 30 ml saltoppløsning, hvoretter 10 ml IN vandig hydrogenkloirdoppløsning ble tilsatt. Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert og tørket over MgSO-i. Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi alkoholen som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en oppløsning av produktet ovenfor i etanol ble det satt 2 g kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fulgt av tilsetning av 20 ml saltoppløsning og 20 ml kold IN vandig hydrogenkloridoppløsning. Precipitatet ble samlet på et filter og vasket med vann for å gi 6-klorspiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cyklobutan]-2(lH)-on som et hvitt faststoff (0,13 g, 12% for to trinn) med smeltepunkt 183-184°C.
MS (ESI) m/z 222 ([M-H]'.
En blanding av 6-klorspiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cyklobutan]-2(lH)-on (0,1 g, 0,45 mmol), 3-metoksyfenylborsyre (0,1 g, 0,66 mmol), [l,r-bis(difenylfosfin)ferrocen]-diklornikkel(H) (50 mg, 0,073 mmol), kaliumfosfat (0,35 g, 1,7 mmol) i 5 ml dioksan ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et nitrogenteppe i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur. 30 ml etylacetat og 20 ml saltoppløsning ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved kolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi 6-(3-metoksyfenyl)spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cyklo-butan]-2(lH)-on som et hvitt faststoff (18 mg, 14%) med smeltepunkt 145-146°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz),
6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,0,2,4 Hz), 3,83 (s, 3H),
2,45-2,62 (m, 4H), 1,81-2,12 (m, 2H);
MS ((+)-APCI) m/z 296 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 123
8-brom-6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on Til en blanding av 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (0,2 g, 0,65 mmol) og natriumacetat (0,1 g, 1,2 mmol) i 5 ml eddiksyre ble det ved romtemperatur og under nitrogen tilsatt brom (0,04 ml, 0,78 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer og helt i 30 ml isvann. Precipitatet ble samlet på et filter og vasket med 3 x 5 ml vann for å gi 8-brom-6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on som et hvitaktig faststoff (0,18 g, 72%) med smeltepunkt 194-195°C.
1 H-NMR (DMSO-de) 8 9,77 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H, J = 7,10,1,81 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,77
(m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 1,71 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 384, 386 [M-H]".
EKSEMPEL 124
3-(8-brom-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-lfuorbenzo-nitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ovenfor fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,5 g, 1,7 mmol) som et hvitaktig faststoff (0,48 g, 75%) med smeltepunkt 216-217°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9,78 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,81
(m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 1,66 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H]-.
EKSEMPEL 125
5- (8-brom-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-fluorbenzo-nitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ovenfor fra 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril (0,2 g, 0,67 mmol) som et hvitaktig faststoff (0,18 g, 72%) med smeltepunkt 235-236°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9,78 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H, J = 6,1, 2,4 Hz), 8,14-8,20 (m, 1H),
7,98 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 1,69 (s, 6H).
MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H]-.
EKSEMPEL 126
6- (3-bromfenyl)-l,4,4-trimetyl-2H-3,l-benzoksazin-2-on
Til en oppløsning av 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (1 g, 3,0 mmol) i vannfri DMF ble det ved romtemperatur og under et nitrogenteppe satt natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,24 g, 6,0 mmol). Efter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsoppløsningen behandlet med iodmetan og omrørt i VA time. Blandingen ble helt i 40 ml mettet, vandig ammoniumsulfatoppløsning og 40 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSC<4 og fordampet for å gi 6-(3-bromfenyl)-l,4,4-trimetyl-2H-3,l-benzoksazin-2-on som et hvitaktig faststoff (0,75 g, 72%) med smeltepunkt 142-143°C.
'H-NMR (DMSO-ds) 8 7,93 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,35 (s, 3H), 1,67
(s, 6H);
MS (ESI) m/z 368, 370 [M+Na]<+>.
EKSEMPEL 127
6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on 4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-karbonitril ble fremstilt fra 3-fluorfenylborsyre og 2-amino-5-brombenzonitril i henhold til prosedyre A. En oppløsning av 4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-karbonitril (6,65 g, 31,3 mmol) i 100 ml vannfri THF ble behandlet dråpevis og ved romtemperatur under nitrogen med metylmagnesiumbromid (3,OM i eter, 21 ml, 63 mmol). Efter tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 1 Vi time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30m vandig 3N hydrogenkloridoppløsning. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og justert til pH 5-6 ved tilsetning av mettet, vandig natrium-karbonatoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt, det organiske sjikt separert og vandige sjikt ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSCU og fordampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografl med heksan:etylacetat 3:1 for å gi l-(4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-yl)etanon (3,1 g, 43%) med smeltepunkt 156-157°C.
En oppløsning av l-(4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-yl)etanon (3 g, 13 mmol) i 60 ml vannfri metanol ble behandlet ved romtemperatur og under nitrogen med natriumborhydrid på porsjonsvis måte. Efter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer, behandlet med 50 ml mettet, vandig ammoniumsulfatoppløsning og 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSC«4 og fordampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi l-(4-amino-3'-fluor-[l,l'-bifenyl]-3-yl)etanol som et hvitt faststoff (2 g, 67%) med smeltepunkt 136-137°C.
En blanding av alkoholen ovenfor (0,2 g, 0,87 mmol) og 20 trifosgen i vannfri THF ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen. Efter 15 minutter ble blandingen behandlet med 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 40 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSC«4 og fordampet for å gi 6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on som et hvitt faststoff (018 g, 81%) med smeltepunkt 160-161°C.
'H-NMR (DMSO-de) 6 10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J
= 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z 256 [M-H]-.
EKSEMPEL 128
3-(4,4-dimetyl-8-metoksy-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril
Til en oppløsning av 2-amino-3-metoksybenzosyre (5g, 30 mmol) i 100 ml vannfri THF ble det ved omgivelsestemperatur og under et teppe av nitrogen satt metylmagnesiumbromid (3,0M i THF, 50 ml, 150 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 50 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert, tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble oppløst i 100 ml THF og behandlet ved omgivelsestemperatur under nitrogen med 1,1-karbonyldiimidazol (5,4 g, 33 mmol). Efter 24 timer ble blandingen quenchet med 30 ml IN vandig hydrogenkloridoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt, det organiske sjikt separert, tørket over MgS04 og fordampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi 8-met-oksy-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on som et hvitt faststoff (3,5 g, 56%.2-on som et hvitt faststoff (3,5 g, 56%.
MS (ESI) m/z 208 [M+H]<+>.
Til en blanding av 8-metoksy-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (2,1 g, 10,1 mmol), natriumacetat (1,5 g, 18 mmol) i 30 ml eddiksyre ble det satt brom (0,62 ml, 12 mmol) ved omgivelsestemperatur. Efter 30 minutter ble oppløsningen behandlet med 50 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Precipitatet ble samlet på et filter og vasket med 2 x 20 ml vann for å gi 6-brom-8-metoksy-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (2,7 g, 93%) som et hvitaktig faststoff.
MS (ESI) m/z 286,288 [M+H]<+>.
En blanding av 6-brom-8-metoksy-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (1,6 g, 5,6 mmol), bis(pinacolat)dibor (1,6 g, 6,3 mmol, kaliumacetat (1,5 g, 15,3 mmol) og [l,r-bis(difenylfosfin)ferrocen]palladium(n)klorid (1:1 kompleks med metylenklorid, 0,5 g, 0,6 mmol) i 30 ml DMF ble underkastet en positiv strøm av nitrogen for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et teppe av nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til omgivelsestemperatur, behandlet med 3-brom-5-fluor-benzonitril (1,2 g, 6 mmol), [l,r-bis(difenylfosfin)-ferrocen]palladium(II)klorid (1:1 kompleks med metylenklorid, 0,5 g, 0,6 mmol) og natriumkarbonat (2 g, 19 mmol) i 10 ml vann. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 85°C i 3 timer under et teppe av nitrogen, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 50 ml saltoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt, det organiske sjikt separert, tørket over MgSC«4 og fordampet. Resten ble renset ved flashsilikagelkolonnekromatografi med THF:heksan 2:3 for å gi 3-(4,4-dimetyl-8-metoksy-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff (0,6 g, 33%) med smeltepunkt 252-253°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,82 (m,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,66 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 325 [M-H]'.
EKSEMPEL 129
3-(4,4-dimetyl-8-hydroksy-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril
En blanding av 3-(4,4-dimetyl-8-metoksy-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,1 g, 0,31 mmol), litiumiodid (0,3 g, 2,24 mmol) i 2,4,6-kolidin ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i en blanding av 10 ml saltoppløsning og 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgS04 og fordampet. Den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi tittelforbindelsen som hvite plater (0,03 mg, 31%) med smeltepunkt 197-198°C.
1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,16 (s, 1H), 9,55 (s, 1H, 8,01 (s, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,20
(s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 1,65 (s, 6H).
MS (ESI) m/z 311 [M-H]".
EKSEMPEL 130
6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2,3-difluorbenzyltriflat som et gult faststoff med smeltepunkt 166-167°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 1,7 (s, 6H);
MS (EI) m/z 289 ([M+H]<4>);
Analyse for C16H13F2NO2:
EKSEMPEL 131
3-(l -etyl-4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-6-fluor-benzonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 125 fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 154-155°C.
1 H-NMR (DMSO-d6) 5 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,27 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 3,97 (q, 2H, J = 6,89 Hz), 1,67 (s, 6H), 1,21 (t, 3H, J
= 6,95 Hz);
MS (EI) m/z 324([M+H]<+>);
Analyse for Ci9HnFN202:
EKSEMPEL 132
[6-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og (6-brom-2-pyridyl)acetonitril ("J. Org. Chem.", 1988, 53, 786-790) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 210-212,5°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 1,68 (s, 6H), 4,27 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H,
J = 7,1 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H), 10,42 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 292 [M-H]-;
Analyse for C17H15N3O2:
EKSEMPEL 133
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksaziri-6-yl)-5-lfuorfenyl-acetonitril
Til en oppløsning av 3-brom-5-fluorbenzaldehyd (22,25 g, 0,11 mol) i metanol ble det ved romtemperatur satt NaBEU (2,07 g, 0,055 mol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med H2O og konsentrert. Resten ble fortynnet med dietyleter, vasket med IN HC1, saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Det ble oppnådd 3-brom-5-fluorbenzylalkohol som en farveløs olje (14,6 g, 65%).
'H-NMR (DMSO-d6) 8 4,50 (m, 2H), 5,44 (t, 3H, J = 5,93 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,09,
8,79 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 2,99, 6,15 Hz);
Analyse for CyHeB^FO:
Til en oppløsning av 3-brom-5-fluorbenzylalkohol (2,3 g, 0,011 mol) i 15 ml CH2CI2 ble det satt 12,4 ml 1,0M PBr3 (3,33 g, 0,0123 mol) i CH2C12, omrørt i 3 timer, fortynnet med 100 ml eter, vasket med 3 x 50 ml H2O, tørket over MgS04 og konsentrert. Rensing ble gjennomført ved kolonnekromatografi ved bruk av 1:9 etylacetat:heksan som elueringsoppløsningsmiddelsystem. Man oppnådde 3-brom-5-fluorbenzylbromid som et hvitt krystallinsk materiale med smeltepunkt 41-43°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 4,69 (s, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 1,76 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,91
Hz), 7,56 (s, 1H);
MS (EI) m/z 266 (M<+>);
Analyse for CvHsB^F:
Til en oppløsning av 3-brom-5-fluorbenzylbromid (3,2 g, 0,0112 mol) i 20 ml 1,4-dioksan ble det satt en oppløsning av KCN (0,82 g, 0,013 mol) i 5 ml H2O og 5 ml EtOH og det hele ble bragt til tilbakeløp i 2 timer. Efter ekstrahering med eter ble det hele vasket med saltoppløsning, tørket over MgSCv og konsentrert. Kolonnekromatografi ble gjennomført ved bruk av heksan:etylacetat 19:1. Man oppnådd 3-brom-5-fluorfenylacetonitril som en farveløs olje. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 4,15 (s, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 9,37 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,55 (d,
1H, J = 8,45 Hz);
MS (EI) m/z 213 (M<4>);
Analyse for C8H5BrFN:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 3-brom-5-fluorfenylaceto-nitril og (l,4-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og det ble oppnådd et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra etanolreter, med smeltepunkt 218-220°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 1,67 (s, 6H), 4,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,18 (d,
1H, J = 9,26), 7,52-7,62 (m, 3H), 10,37 (s, 1H);
MS (EI) m/z 309 (M-H)-;
Analyse for C i gH 15FN2O2:
EKSEMPEL 134
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-fluorfenyl-acetonitril
Til en oppløsning av 5-brom-2-fluortoluen (15 g, 0,079 mol) i 150 ml CCI4 ble det satt NBS (14,2 g, 0,080 mol). Den resulterende reaksjonsoppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp og utgangsmaterialet ble fullstendig forbrukt innen 2 timer. CCI4 ble fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet oppløst i eter, vasket tre ganger med salt-oppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Kromatografi med heksan ga 5-brom-2-fluorbenzylbromid. Produktet ble umiddelbart benyttet for reaksjonen nedenfor.
5-brom-2-fluorbenzylbromid (8,0 g, 0,03 mol) ble oppløst i 60 ml 1,4-dioksan og satt til en oppløsning av KCN (2,04 g, 0,031 mol) i 20 ml H2O og 20 ml etanol. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble produktet ekstrahert med 200 ml eter, vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Krystallisering skjedde fra etenheksan og man oppnådde
5-brom-2-fluorfenylacetonitril som et hvitt krystallinsk materiale (5,6 g, 88%) med smeltepunkt 55-58°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 4,07 (s, 2H), 7,29 (t, 1H, = 9,23 Hz), 7,60-7,69 (m, 2H);
MS (EI) m/z 2132 (M4);
Analyse for C8H5Br2FN:
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-fluorfenylacetonitril og (l,4-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 184-187°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 1,67 (s, 6H), 4,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,36 (t, 1H,
J = 9,13 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7,91 Hz), 7,67-7,75 (m, 2H), 10,37 (s, 1H); MS (EI) m/z 309 (M-H)-;
Analyse for C18H15FN2O2:
EKSEMPEL 135
4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-2-fluorfenyIaceto-nitril
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 4-brom-2-fluorfenylacetonitril (US 4 895 862) og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et grått faststoff med smeltepunkt 253-256°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,35 (s, 1H), 7,67-7,49 (m, 5H), 6,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,09
(s,2H), 1,67 (s,6H);
MS (ESI) m/z 309 [M-H]";
Analyse for Ci8Hi5N2FO2 0,15H2O:
EKSEMPEL 136
2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)fenylacetonitril Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 2-bromfenylacetonitril og (1,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 176-179°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (s, 1H, 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H),
6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,90 (s, 2H), 1,64 (s, 6H);
MS ((+)APCI) m/z 293 [M+H]<+>;
Analyse for C18H16N2O2:
EKSEMPEL 137
N-[4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-fluorfenyl]-acet-amid
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 4'-brom-2'-fluoracetanilid og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 245-247°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,95 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56-7,63 (m,
3H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,64, 8,47 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 2,1 (s,
3H), 1,67 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 329 [M+H]<+>;
Analyse for C18H17N2FO3:
EKSEMPEL 138
6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 4-brom-2-fluoranisol og (1,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 210-211°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,27 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22
(t, 1H; J = 8,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,66 (s, 6H); MS m/z 300 [M-H]-;
Analyse for C17H16FNO3:
EKSEMPEL 139
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)fenylacetonitril Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 3-bromfenylacetonitril og (1,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 188-190°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,33 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 8,00
Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 4,09 (s, 2H),
1,67 (s, 6H);
MS m/z 291 (M-H);
Analyse for Ci8Hi6N2O2-2.0.3H2O:
EKSEMPEL 140
3-(4,4-dimetyI-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)benzensulfonamid Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 3-brombenzensulfonamid og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 242-244T (dekomp.).
'H-NMR (DMSO-de) 8 10.28 (s, bred 1H), 8,07 (s, 1H), 7,9 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,78
(d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,79 Hz), 7,59 (m, 2H), 7,42 (s, bred
2H), 7,02 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 1,68 (s, 6H);
MS m/z 331 (M+H);
Analyse for Ci6Hi6N204S:
EKSEMPEL 141
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-sulfon-amid
Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 5-bromtiofen-2-sulfonamid og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff med smeltepunkt 258-260°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,41 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 3,9
Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,16), 1,66 (s, 6H); MS m/z 337 (M-H);
Analyse for C14H14N2O4 S:
EKSEMPEL 142
6-(6-aminopyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 2-amino-5-brompyridin og (1,4-dihydro-4 ,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som hvite krystaller med smeltepunkt 257-259°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 2,38 Hz), 77,69, 7,66 (dd, 1H, J =
2,5, 2,5 Hz), 7,42 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,64
Hz), 6,02 (s, 2H), 1,64 (s, 6H);
MS m/z 269 (M<4>);
Analyse for Ci5H15N302-l,7H20:
EKSEMPEL 143
6-(5-dietoksymetyl-furan-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on Forbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra 4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-borsyre og 3-brom-5-dietoksymetylfuran som en brun gummi.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,2 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 6,93-6,88 (m,
2H), 5,56 (s, 1H), 3,60-3,38 (m, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,2-1,14 (m, 6H); MS (ESI) m/z 344 [M-H]';
Analyse for C19H23NO3 V2H2O:
EKSEMPEL 144
4-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3] oksazin-6-yl)-furan-2-karb-aldehyd
En oppløsning av 6-(5-dietoksymetyl-furan-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on (1,1 g, 3 mmol) ble omrørt i 20 ml THF og 2 ml 2N HC1 i 1 time. Det krystallinske produkt ble filtrert og tørket (0,52 g, 69%) og hadde et smeltepunkt på 262-263°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65-7,64
(d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,61-7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,59-7,58 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 6,94-6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,65 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 270 [M-H]".
EKSEMPEL 145
4-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-furankarboks-aldehyd.oksim
En blanding av 4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (2,7 g, 10 mmol), hydroksylamin.hydroklorid (0,75 g, 10,6 mmol) og natriumacetat (0,87 g, 10,6 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 25 ml 80 %-ig etanol i 2 timer. Tittelforbindelsen krystalliserte fra den avkjølte reaksjonsblanding som gyldne krystaller (1,5 g, 52,4%) med smeltepunkt 236-238°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 11,97 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56-7,52
(m, 3H), 6,91-6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,66 (s, 6H): MS (ESI) m/z 285 [M-H]";
Analyse for C15H14N2O4:

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der: R<1> og R<2> uavhengig er substituenter valgt fra gruppen H, eventuelt substituert Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.gcykloalkyl, aryl og en heterocyklisk gruppe; eller R og R er fusert under dannelse av: en karbon-basert 3- til 8-leddet mettet spirocyklisk ring; R<3> er H, eventuelt substituert Ci.6alkyl eller COR<c>; R<c> er substituert aryl eller substituert Ci-6alkoksy; R<4> er H, halogen, OH, Ci^alkyl eller Ci-6alkoksy; R<5> er valgt blant gruppen omfattende (i) og (ii): (i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor: der: X er valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, OH, eventuelt substituert Ci^alkyl, eventuelt substituert C2-4alkynyl, Ci-3-alkoksy, Ci.3perfluoralkoksy, NO2, Ci.3perfluoralkyl, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer, COR<D>, S02NH2 eller NR<E>COR<D>;RD er H, Cualkyl, aryl og Ci.3alkoksy; R<E>erH; Y og Z uavhengig er substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy, Ci^alkyl og Ci-3perfluoralkyl; eller (ii) en 5- eller 6-leddet ring med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra gruppen O, S, SO, SO2 og NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, amino, eventuelt substituert CMalkyl, S02NH2 og COR<F>; forutsatt at når R<5> er den 5-leddede ringen med to NR<6->heteroatomer, er ikke R<1> og R<2> begge H; og forutsatt at når R<5> er en 5-leddet ring med ét NR<6->heteroatom og der R<5> er bundet i 2-posisjon på ringen, er det ingen CN-substituent i 5-posisjon på ringen; R<F>erH; R<6> er fraværende, H, CMalkyl, O eller C(0)Ci^-alkoksy, forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5- eller 6-leddede ring, (ii) med 1, 2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt blant O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl eller alkynyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller hvis R er alkenyl, eller alkynyl, er R ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; med det forbehold at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5-eller 6-leddede ringen (ii) med 1, 2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl, er R<2> ikke cykloalkyl, eller hvis R2 er eventuelt substituert alkyl, er R<1> ikke cykloalkyl; hvor: nevnte arylgruppe er fenyl; nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, tiadiazol, tetrazol, pyrazinyl og pyrimidinyl; nevnte substituerte alkyl-, og substituerte alkynylgrupper har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci-6alkoksy, silyl og fenyl; nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci-6alkoksy og Ci-6alkylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der R<1> og R<2> er uavhengige substituenter valgt blant H, eventuelt substituert Ci^alkyl, C2-6alkenyl, eventuelt substituert C2-6alkynyl, C3-8cykloalkyl, aryl og en heterocyklisk gruppe; eller R 1 og R er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 8-leddet mettet spirocyklisk ring; R<3> er H, eventuelt substituert C i .6alkyl eller COR<c>; R<c> er substituert aryl eller Ci^alkoksy; R<4> er H, halogen, Ci-6alkyl eller Ci_6alkoksy; R<5> er (i) eller (ii): (i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor: der X er valgt fira gruppen omfattende halogen, CN, eventuelt substituert Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, NO2, Ci-3perfluoralkyl, en 5-leddet heterocyklisk ring i ringen inneholdende 1 til 3 heteroatomer, CORD og NR<E>COR<D>; RD er H, Ci-3alkyl, aryl eller Ci^alkoksy; R<E>erH; Y og Z uavhengig er substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, djalkoksy og Ci^alkyl; eller (ii) en 5- eller 6-leddet ring med 1,2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra gruppen bestående av O, S, SO, SO2 og NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, amino og Ci.3alkyl; forutsatt at når R<5> er den 5-leddede ringen med to NR<6->heteroatomer, er ikke R<1> og R<2> begge H; og forutsatt at når R<5> er en 5-leddet ring med ét NR<6->heteroatom og der R5 er bundet i 2-posisjon på ringen, er det ingen CN-substituent i 5-posisjon på ringen; R<6>erHellerCi.3alkyl; forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5- eller 6-leddede ring, (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt blant O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl eller alkynyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller hvis R er alkenyl, eller alkynyl, er R ikke eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; eller med det forbehold at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5-eller 6-leddede ringen (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i ringen valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<6>, og R<1> er eventuelt substituert alkyl, er R<2 >ikke cykloalkyl, eller hvis R<2> er eventuelt substituert alkyl, er R<1> ikke cykloalkyl; hvor: nevnte arylgruppe er fenyl; nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tiadiazol og tetrazol; nevnte substituerte alkyl-, og substituerte alkynylgrupper har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci^alkoksy, silyl og fenyl; nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci-6alkoksy og Ci-6alkylamino; et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der R 1 = R og valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Cualkyl, eller R 1 og R 0 er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet spirocyklisk ring; R3 er H, eventuelt substituert Ci.6alkyl eller COR<c>; R<c>er d-4alkoksy; R<4> er H, halogen, Ci^alkyl eller Cualkoksy; R<5> er valgt fra gruppen bestående a), b) og c): a) en substituert benzenring med formelen vist neden: der X er halogen CN, Ci-3-alkoksy, Ci-3alkyl, NO2, Ci-3perfluoralkyl eller en 5-leddet heterocyklisk ring i ringen inneholdende 1 til 3 heteroatomer; Y er H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy eller Ci-4alkyl; b) 5-leddet ring med strukturen: der: U er O, Seller NR<6>; X' er valgt blant halogen, CN, N02 og d-3alkyl; Y' er valgt fra gruppen bestående av H og Ci^alkyl; og c) en 6-leddet ring med strukturen: der:X<1> er N eller CX<2>; X2 er halogen, CN eller N02; R<6> er H, Ci.3alkyl eller Ci.4-C02alkyl; hvor: nevnte substituerte alkyl, har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, CN, OH, Ci-6alkoksy, silyl og fenyl; nevnte substituerte aryl har en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av Ci.6alkoksy og Ci-6alkylamino; nevnte arylgruppe er fenyl; nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tiadiazol og tetrazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der 19 19 R = R og valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci^alkyl, eller R og R er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet mettet spirocyklisk ring; R<3> er H, eventuelt substituert Ci.6alkyl eller COR<c>; Rcer Ci^alkoksy; R<4> er H, halogen eller Ci^alkoksy; R<5> er en 6-leddet ring med strukturen: hvor X1 erN; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at R<1> er H, eventuelt substituert Ci-6-alkyl, C3-8cykloalkyl, aryl eller en heterocyklisk gruppe; R<c> er H, eventuelt substituert Ci^alkyl eller aryl; R<4> er H, halogen, Ci-6alkyl eller Ci ^alkoksy; R<5> er a) eller b): a) den substituerte benzenring, der: X er valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, eventuelt substituert Ci^alkyl, Ci-3alkoksy, NO2, Cuperfluoralkyl, 5-leddet heterocyklisk ring som i ringen inneholder 1 til 3 heteroatomer, CORD og NRECORD; Y og Z uavhengig er substituenter valgt blant H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy, Ci^alkyl; eller b) den 5- eller 6-leddede ring, der nevnte ene eller to uavhengige substituenter er valgt fra gruppen H, halogen, CN, NO2, amino og Ci^alkyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at 19 1 R = R og er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci^alkyl eller R og R<2> er fusert under dannelse av den karbon-baserte 3- til 6-leddede, mettede spirocykliske ring; R<3> er H, eventuelt substituert Ci-6alkyl eller COR<c>; R<c>erCi.3alkoksy; R<4> er H, halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; R<5> er valgt fra gruppen bestående av a), b) og c): a) den substituerte benzenring med formelen: der: X er halogen, CN, Ci-3alkoksy, Ci-3alkyl, NO2, Ci-3perfluoralkyl eller 5-leddet heterocyklisk ring som i ringen inneholder 1 til 3 heteroatomer; og Y er H, halogen, CN, NO2, C^alkoksy og Ci-3alkyl; b) den 5-leddede ring med strukturen: der: U er O, Seller NR<6>; X' er valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, NO2 og Ci.3alkyl; Y' er valgt fra gruppen omfattende H og Cualkyl; eller R<6>erHellerCi_3alkyl; c) den 6-leddede ring med strukturen: der: X<1> er CX<2>; X<2> er halogen, CN eller N02; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<1> = R<2> og er CH3 eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av den karbon-baserte 6-leddede, mettede spirocykliske ring; R<3> er H, eventuelt substituert Qalkyl eller COR<c>; R er Ci^alkoksy; R<4> er H, halogen eller Ci^alkyl; R<5> er den substituerte benzenring med formelen: der: X er valgt blant gruppen halogen, CN, Ci alkoksy, NO2 eller den 5-leddede heterocyklisk ring der den heterocykliske ring er 2-tiazol; og Y er H eller halogen.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<1> = R<2> og er CH3 eller R<1> og R2 er fusert under dannelse av den karbon-baserte 6-leddede, mettede spirocykliske ring; R<3> er H, eventuelt substituert Ci alkyl eller COR<c>; Rc er Ci-3alkoksy; R<4> er H, halogen eller Cualkyl; R<5> er den 5-leddede ring med strukturen: der: U er 0,S eller NH, X' er halogen, CN eller N02, forutsatt at når U er NH, er X' ikke CN; Y'er H eller C,.3alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 og 7 til 8, karakterisert ved at R<5> er valgt fra gruppen bestående av:
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [1,3]oksazin-2-on; 6-(4-klorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klorfenyl)-4-etyl-1,4-dihydro-benzo [d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klorfenyl)-4-fenyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on;
3 -(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin-6-yl)benzonitril; 4,4-dimetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-benzo [d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on;
3- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril; 5-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-nikotinnitril;
4- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-metyl-tiofen-2- karbonitril; 4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dmydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril; 4,4-dietyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on; eller 6- (3-klorfenyl)-4,4-dietyl-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klorfenyl)-spiro[4H,3,1 -benzoksazin-4,1 '-cykloheksan-2(lH)-on;
6-(3 -klorfenyl)-spiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1' -cykloheksan] -2(1 H)-on;
6-(3 -nitrofenyl)-spiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1' -cykloheksan] -2(1 H)-on; 4-allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3] oksazin-2-on; 4-benzyl-6-(3 -klorfenyl)-4-metyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-2-on;
6-(3 -klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [1,3] oksazin-2-on;
6-(3 -klorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-2-on; 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,4,4-trimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-acetylfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-benzoylfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 4-(4,4-dicyklopropyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2- karbonitril;
6-(3 -brom-5 -fluorfenyl)-4,4-dicyklopropyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin-2-on; 3-(4,4-dicyklopropyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluor- benzonitril; 6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metylbenzonitril;
3 -(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-6-yl)-5 -trifluormetoksy- benzonitril; 6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3,5-diklorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ] oksazin-2-on; 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metoksy- benzonitril; 6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-benzo[d][l,3]oksazin-2-on;
6-(3 -klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-2-on; 3-(l -dietoksymetyl-4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-5- fluor-benzonitril; 3-fluor-5-(l-metoksymetyl-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6- yl)-benzonitril; fosforsyre-6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-4H-benzo[d][l,3]oksazin-2-yl-ester- dietyleter; 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-fluor-benzonitril; 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-8-fluor-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d][ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-(3-trimetylsilanyletynyl-fenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(3-etynylfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on; 3-[3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-fenyl]propyn- nitril; 6-(3-fluor-5-nitrofenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3-klor-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on;
3- klor-5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril; 6-(3,5-dinitrofenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-isoftalonitril; 4,4-dimetyl-6-(3-tiazol-2-yl-fenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on;
6- (3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [1,3]oksazin-2-on; 6-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(5-brom-1 -oksy-pyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazm-6-yl)-2-fluor-benzonitril;
4- (8-fluor-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2- karbonitril; 3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)- benzonitril;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-tiofen-3-karbonitril;
2- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-tiofen-3-karbonitril;
6- (l ,2,4-tiadiazol-3-yl-fenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d][ 1,3]oksazin-2-on;
6- (3-fluor-5-tiofen-3-yl-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-(5-nitro-lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-(lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-( 1 -metyl-1 H-pyrrol-2-yl)-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 4,4-dimetyl-6-( 1 -metyl-5 -nitro-1 H-pyrrol-2-yl)-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-2-on;
3- ( 1,2-dihydro-2-oksospiro[4H, 3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-benzonitril;
3- (l,2-dihydro-2-oksospiro[4H, 3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-5-fluor-benzonitril;
4- ( 1,2-dihydro-2-oksospiro[4H, 3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-2-tiofen-karbonitril;
5- (l,2-dihydro-2-oksospiro[4H, 3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-2-tiofen- karbonitril; 5-(l,2-dihydro-2-oksospiro[4H, 3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-4-metyl-2- tiofenkarbonitril; 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-etyltiofen-2- karbonitril;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-m^ydro karbonitril;
6- (4-cyano-3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on; 6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on; 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)fenylacetonitril; 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril;
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril; 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-2-fluor-benzonitril;
6- (3-cyano-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-2-okso-4H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-1 - karboksylsyre.tert-butylester; 6-(2,3-difluoro-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on,
3-( 1 -etyl-4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)5-fluor- benzonitril, [6-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)pyridine-2-yl]acetonitril, 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-5 -fluor-fenylacetonitril,
3- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-fluor-fenylacetonitril,
4- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-2-fluor-fenylacetonitril,
2- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-fenylacetonitril, N-[4-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2-fluor-fenyl]- acetamid, 6-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on, 6-(6-amino-pyridin-3 -yl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-2-on, 6-(5-dietoksymetyl-furan-3-yl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on,
4- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 4,4-dimetyl-6-(3-trimetylsilanyletynyl-fenyl)l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on,
3- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)benzensulfonamid, 5- (4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][ 1,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-sulfonamid og
4- ( 1,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-benzo-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2- furankarboksaldehydoksim, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-l-karboksylsyretert-butylester,
2- (4,4-dimetoksy-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo[d][ 1,3]oksazin-6-yl)-5-nitro-pyrrol-1 - karboksylsyretert-butylester, 5-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-4-n-butyltiofen-2-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<5> er valgt fra gruppen bestående av 3- klor-4-fluorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 3-cyano-4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-cyano-5-klorfenyl, 3-trifluormetyl-5-fluorfenyl, 2-fluor-3-cyanofenyl, 2-fluorfenyl,
3.4- diklorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, 3-brom-4-fluorfenyl, 3-klor-4-bromfenyl og
3.5- dibromfenyl.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<5> er 4-cyano-3-furanyl.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller drøyemiddel.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller et salt derav for bruk som medikament for administrering til et pattedyr.
16. Anvendelse av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der en effektiv mengde induserer kontrasepsjon.
17. Anvendelse av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikamentet for administrering til et pattedyr, der forbindelsen behandler hormon-avhengige neoplastiske sykdommer i pattedyret.
18. Anvendelse ifølge krav 17 for behandling av hormon-avhengige neoplastiske sykdommer valgt fra gruppen uterin myometrialfibroider, endometriose, benign prostatisk hypertrofi; karsinomer og adenokarsinomer av endometrium, ovarie, bryst, colon, prostata, pituiær og meningiom.
19. Anvendelse av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen synkroniserer østrus i pattedyret.
20. Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen
6-(3 -klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, og 6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der en effektiv mengde av denne forbindelse induserer kontrasepsjon.
21. Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on,
6-(3 -klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo[d] [1,3] oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-l-yl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on, og 6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt, for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen behandler hormon-avhengige neoplastiske sykdommer i pattedyret.
22. Anvendelse ifølge krav 21, for behandling av hormon-avhengige neoplastiske sykdommer valgt fra gruppen uterin myometrialfibroider, endometriose, benign prostatisk hypertrofi; karsinomer og adenokarsinomer av endometrium, ovarie, bryst, colon, prostata, pituiær og meningiom.
23. Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-etynyl-4-metyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3]oksazin-2-on, 6-(3-klorfenyl)-4-cyklopropyl-4-propyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3] oksazin-2-on, og 6-(3-klorfenyl)-4,4-dipropyn-1 -yl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt for fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr, der forbindelsen synkroniserer østrus hos pattedyret.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller nevnte akseptable salt ved fremstilling av et medikament for administrering til et pattedyr ved hormonerstatningsterapi.
NO20015378A 1999-05-04 2001-11-02 Cyklokarbamatderivater, deres bruk som medikament, et farmasoytisk preparat, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter. NO321361B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18301299P 1999-05-04 1999-05-04
US09/552,633 US6509334B1 (en) 1999-05-04 2000-04-19 Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
PCT/US2000/011822 WO2000066571A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015378D0 NO20015378D0 (no) 2001-11-02
NO20015378L NO20015378L (no) 2002-01-03
NO321361B1 true NO321361B1 (no) 2006-05-02

Family

ID=26878647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015378A NO321361B1 (no) 1999-05-04 2001-11-02 Cyklokarbamatderivater, deres bruk som medikament, et farmasoytisk preparat, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1173426A1 (no)
JP (1) JP2002543193A (no)
KR (1) KR20010114250A (no)
CN (1) CN1145618C (no)
AU (1) AU766428B2 (no)
BG (1) BG106079A (no)
BR (1) BR0010213A (no)
CA (1) CA2371726A1 (no)
CZ (1) CZ20013951A3 (no)
EA (1) EA004512B1 (no)
HU (1) HUP0201609A3 (no)
IL (1) IL146280A0 (no)
MX (1) MXPA01011286A (no)
NO (1) NO321361B1 (no)
NZ (1) NZ515355A (no)
PL (1) PL351127A1 (no)
SG (1) SG114650A1 (no)
SK (1) SK15912001A3 (no)
TR (1) TR200103286T2 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005007021D1 (de) * 2004-04-27 2008-07-03 Wyeth Corp Cyanopyrrolhaltige cyclische carbamat- und thiocarbamatbiaryle und verfahren zu deren herstellung
US20100160304A1 (en) * 2005-01-19 2010-06-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
CN111925353B (zh) * 2020-08-31 2022-04-08 苏州大学附属第二医院 一种2-噻吩甲腈的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510235A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-28 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
PT800519E (pt) * 1994-12-22 2004-03-31 Ligand Pharm Inc Compostos moduladores de receptores de esteroides e metodos
CA2268953A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Du Pont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015378D0 (no) 2001-11-02
EA200101176A1 (ru) 2002-04-25
KR20010114250A (ko) 2001-12-31
BR0010213A (pt) 2002-02-19
CA2371726A1 (en) 2000-11-09
TR200103286T2 (tr) 2002-07-22
CZ20013951A3 (cs) 2002-05-15
IL146280A0 (en) 2002-07-25
NO20015378L (no) 2002-01-03
CN1349517A (zh) 2002-05-15
SK15912001A3 (sk) 2002-06-04
AU766428B2 (en) 2003-10-16
HUP0201609A3 (en) 2002-12-28
MXPA01011286A (es) 2003-07-14
JP2002543193A (ja) 2002-12-17
HUP0201609A2 (en) 2002-08-28
NZ515355A (en) 2004-02-27
AU4688600A (en) 2000-11-17
BG106079A (en) 2002-05-31
SG114650A1 (en) 2005-09-28
PL351127A1 (en) 2003-03-24
CN1145618C (zh) 2004-04-14
EA004512B1 (ru) 2004-04-29
EP1173426A1 (en) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6566358B2 (en) Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6436929B1 (en) Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6444668B1 (en) Combination regimens using progesterone receptor modulators
EP1175411B1 (en) Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
EP1173210B1 (en) Contraceptive compositions containing antiprogestinic and progestinic
NO321361B1 (no) Cyklokarbamatderivater, deres bruk som medikament, et farmasoytisk preparat, samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter.

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application