EA004512B1 - Циклокарбаматные производные в качестве модуляторов рецептора прогестерона - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулыгде Rи Rпредставляют собой независимые заместители, выбранные из группы, включающей Н, C-Cалкил, замещенный C-Cалкил, C-Cалкенил, замещенный C-Cалкенил, C-Cалкинил, замещенный C-Cалкинил, C-Cциклоалкил, замещенный C-Cциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил CORили NRCOR; или Rи Rсконденсированы с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного спироциклического кольца, необязательно содержащего в своем скелете от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N; причем кольцо может быть необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, C-Cалкил, C-Cалкокси, C-Cтиоалкил, CF, ОН, CN, NH, NH(C-Cалкил) или N(C-Cалкил); Rвыбирают из Н, C-Cалкила, замещенного C-Cалкила, арила, замещенного арила, C-Cалкокси, замещенного C-Cалкокси, C-Cаминоалкила или замещенного C-Cаминоалкила; Rпредставляет собой Н, C-Cалкил или замещенный C-Cалкил; Rпредставляет собой Н, ОН, NH, C-Cалкил, замещенный C-Cалкил, C-Cалкенил, замещенный C-Cалкенил, алкинил, замещенный алкинил, или COR; Rпредставляет собой Н, C-Cалкил, замещенный C-Cалкил, арил, замещенный арил, C-Cалкокси, замещенный C-Cалкокси, C-Cаминоалкил или замещенный C-Cаминоалкил; Rпредставляет собой Н, галоген, CN, NO, C-Cалкил, замещенный C-Cалкил, алкинил, замещенный алкинил, C-Cалкокси, замещенный C-Cалкокси, амино, C-Cаминоалкил или замещенный C-Cаминоалкил; Rвыбирают из группы, включающей замещенное бензольное кольцо, содержащее заместители X, Y и Z, определенные в формуле изобретения, или пяти или шестичленное кольцо с 1,2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, включающей О, S, SO, SOили NR, содержащее один или два независимых заместителя, определенных в формуле изобретения; Rотсутствует или представляет собой Н, О,

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами рецептора прогестерона, их приготовления и полезности.

Уровень техники

Внутриклеточные рецепторы (1К) образуют класс структурно связанных геноврегуляторов, известных как лиганд зависимые факторы транскрипции (К.М. Еуап§, 8с1епсе, 240, 889, 1988). Семейство стероидных рецепторов представляет собой подгруппу семейства 1К, включая рецептор прогестерона (РК), рецептор эстрогена (ЕК), рецептор андрогена (АК), рецептор глюкокортикоида (СК) и рецептор минералокортикоида (МК).

Природный гормон или лиганд для рецептора РК представляет собой стероид прогестерон, но и синтетические соединения, такие как медроксипрогестерон ацетат или левоноргестрел, могут быть использованы в виде этого же лиганда. Как только лиганд присутствует в жидкости, окружающей клетку, он проходит через мембрану посредством пассивной диффузии и связывается с рецептором ΙΚ, образуя комплекс рецептор/лиганд. Этот комплекс образует связь со специфическим промотором гена клеточной ДНК. При взаимодействии с ДНК комплекс продуцирует т-РНК и белок, кодируемый данным геном.

Соединение, которое связывается с рецептором ΙΚ и подражает действию природного гормона, называется здесь агонистом, в то время как соединение, которое препятствует действию гормона, называется антагонистом.

Антагонисты рецептора РК могут быть использованы в контрацепции. При этом они могут быть применены сами (и1тапп, е! а1. Апп. Ν.Υ. Асаб. 8ст, 261, 248, 1995), в комбинации с агонистом рецептора РК (Кеккопеп, е! а1. Еег111Иу апб 8!еп1йу, 60, 610, 1993) или в комбинации с частичным антагонистом рецептора ЕК, таким как тамоксифен (АО 96/19997 А1 би1у 4, 1996).

Антагонисты рецептора РК могут также быть использованы для лечения гормонозависимого рака груди (Ηογ^ϊ!ζ, е! а1. Ногт. Сапсег, 283, риЬ: В1гкйаеи§ег, Во§!оп, М১., еб. Уебеск1§), а также рака матки и яичников. Антагонисты рецептора РК могут также быть использованы для лечения не злокачественных хронических заболеваний, таких как фибромы (МигрНу, е! а1. I. С1т. Епбо. Ме!аЬ., 76, 513, 1993) и индометриозисы (Ке!!е1, е! а1. РегШбу апб 8!епШу, 56, 402, 1991).

Антагонисты рецептора РК могут также быть использованы для заместительной гормональной терапии для пациентов с постменопаузой в комбинации с частичным антагонистом рецептора ЕК, таким как тамоксифен (ϋ8 5719136).

Антагонисты рецептора РК, такие как мифепристон и онапристон, как было показано, являются более эффективными на модели гормона, в зависимости от рака предстательной железы, что может указывать на их способность к лечению такого состояния у мужчин (М1сйпа, е! а1. Апп. Ν.Υ. Асаб. 8с1., 761, 224, 1995).

Соединения по настоящему изобретению оказывают действие в качестве конкурентных ингибиторов связывания прогестерона на рецепторе РК, и действуют в качестве антагониста в функциональных моделях как т νίίτο, так и т νίνο. Эти соединения могут быть использованы для контрацепции, а также для лечения рака фиброидного, ендометриозного, груди, матки, яичников и предстательной железы, и постменопаузной гормональной заместительной терапии.

Соединения, известные из уровня техники, были описаны бопе§, е! а1. (патент США Νο. 5688810), являются антагонистом рецептора РК и представляют собой дигидрохинолин 1.

бопе§, е! а1. описали эфир енола 2 (патент США № 5693646), в качестве лиганда рецептора РК.

Ί бопе§, е! а1. описали соединение 3 (патент США № 5696127), в качестве лиганда рецептора РК.

ΖΙιι, е! а1. описали лактоны 4, 5 и 6 в качестве антагониста рецептора РК (б. Меб. С Нет., 41, 291, 1998).

5 6

ΖΙιι, е! а1. описали эфиры 7 в качестве антагониста рецептора РК (б. Меб. СНет., 41, 291, 1998).

СотЬз, е! а1. описали амид 8 в качестве лиганда рецептора РК (1. Меб. СЬет; 38, 4880, 1995).

Регт1ап, е!. а1. описали аналог витамина Ό 9 в качестве лиганда рецептора РК (Те!. ЬеИегм 35, 2295, 1994).

Натапп, е! а1. описали антагонист рецептора РК 10 (Апп. N. Υ. Асаб 8с1., 761, 383, 1995).

СЬеп, е! а1. описали антагонист рецептора РК 11 (СЬеп, е! а1. РО1-37, 16^!Ь 1п!. Сопд. Не!. СЬет., Моп!апа, 1997).

и

КштЬап, е!. а1. описали лиганд рецептора РК 12 (1. Ап!1Ью!1С8, 50, 360, 1997).

Иап; е! а1. (патент Германии, ΌΕ 3633861, СА 109:22973), запатентовали имидазобензоксазиноны, например А, в качестве соединений с кардиотонической активностью; бензоксазин-2оны, такие как брофоксин (В), оказавшийся активным в качестве аноксиолитика, был описан Наг!тапп е! а1. (Ргос. Ае+1. РЬагтасо1. 8ос. 21, 51-55 (1978)); Совсем недавно большое число патентов (е.д. \’оипц е! а1. Ш095/20389; СЬпз! е! а1. ШО98/14436) заявило о том, что хиназолин2-оны и бензоксазин-2-оны, такие как соединения С1 и С2, являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.

А

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где К¹ и К² представляют собой независимые заместители, выбранные из группы, включающей Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₂С₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, С₂С₆алкинил, замещенный С₂-С₆алкинил, С₃С₈циклоалкил, замещенный С₃-С₈циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил СОК^А или ИК^ВСОК^А;

или К¹ и К² сконденсированы с образованием

a) 3-8-членного насыщенного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет; или

b) 3-8-членного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет с одним или более углеродными двойными связями; или

c) 3-8-членного гетероциклического кольца, содержащего в своем скелете от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, 8 и Ν;

кольца а), Ь) и с) могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, С1-С₆алкил, С1С₆алкокси, С₁-С₆тиоалкил, СР₃, ОН, СН ΝΗ₂, ИН^-^алкил) или И(С₁-С₆алкил)₂;

К^А выбирают из Н, С₁-С₃алкила, замещенного С₁-С₃алкила, арила, замещенного арила, С1-С3алкокси, замещенного С1-С3алкокси, С1-С3 аминоалкила или замещенного С₁-С₃аминоалкила;

К^В представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С₁-С₃алкил;

К³ представляет собой Н, ОН, ИН₂, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, замещенный С₃-С₆алкенил, алкинил, замещенный алкинил или СОК^С;

К^С представляет собой Н, С1-С3алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил,

С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1-С₃ аминоалкил или замещенный С₁ -С₃аминоалкил;

Я⁴ представляет собой Н, галоген, СЫ, ΝΟ₂, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, алкинил, замещенный алкинил, С₁-С₆алкокси, замещенный С₁-С₆алкокси, амино, С₁-С₆аминоалкил или замещенный С1-С6аминоалкил;

Я⁵ выбирают из группы, включающей а) и Ь):

а) замещенное бензольное кольцо, содержащее заместители X, Υ и Ζ, как показано ниже:

где Х выбирают из группы, включающей галоген, СЫ, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, С₁-С₃алкокси, замещенный С1-С3алкокси, С1-С3тиоалкокси, замещенный С1С3тиоалкокси, амино, С1-С3аминоалкил, замещенный С₁-С₃аминоалкил, ΝΟ₂, С₁-С₃перфторалкил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от 1 до 3 гетероатомов, 8Ο₂ΝΗ₂, СОЯ®, ОСОЯ® или ЫЯ^ЕСОЯ®;

Я® представляет собой Н, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ аминоалкил или замещенный С1-С3аминоалкил;

Я^Е представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С₁-С₃алкил;

Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, СЫ, ΝΟ₂, амино, С₁-С₃трифторметокси, аминоалкил, С1-С3алкокси, С1-С3алкил, С1-С3тиоалкокси; или

Ь) 5- или 6-членное кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, включающей О, 8, 8Ο, 8Ο₂ или ЫЯ⁶, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, СЫ, ΝΟ₂, амино и С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₁С₃аминоалкил, 8Ο₂NΗ₂, С=N(ΟΗ), ΟΌΡ¹'' или ЫЯ^Я®;

при условии, что когда Я⁵ представляет собой 5-членное кольцо, имеющее в своем скелете два гетероатома ЫЯ⁶, Я¹ и Я² оба не являются водородом; и при условии, что когда Я⁵ представляет собой 5-членное кольцо, имеющее в своем скелете один гетероатом ЫЯ⁶, и когда Я⁵ присоединен по второму положению на указанном кольце, тогда в пятом положении указанного кольца не может быть заместителя СЫ;

Я® представляет собой Н, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ аминоалкил или замещенный С1-С3аминоалкил;

Я° представляет собой Н, С₁-С₃алкил или замещенный С1-С3алкил;

при условии, что когда Я⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, 8 и ЫЯ⁶, и Я¹ представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, Я² не может быть алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом; или если Я² представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, Я¹ не является алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом;

при условии, что когда Я⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8 и ЫЯ⁶, и Я¹ представляет собой алкил или замещенный алкил, Я² не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом; или, если Я² представляет собой алкил или замещенный алкил, Я¹ не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом;

Я⁶ отсутствует или представляет собой Н, О, ^ΟΧ^^^^κ^) или С₁-С₃алкил;

где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, антрила, тетрагидронафтила, фенантрила;

гетероциклил представляет собой 5членное кольцо, 6-членное кольцо или полициклическое кольцо; причем

5- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, пирролидинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиофена, пиррола, тиазола и фурила;

6- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, 2оксопиперидинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида;

полициклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из индолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила и изохинолинила; замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СЫ, ОН, ΝΟ₂, амино, арила, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, замещенного алкокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

замещенный алкокси, замещенный аминоалкил и замещенный тиоалкокси имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

замещенный арил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, со стоящей из галогена, ΟΝ, ОН, ΝΟ₂, амино, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

замещенный циклоалкил имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, ΝΟ₂, амино, арила, гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

замещенный гетероциклил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, NО₂, амино, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

замещенный алкилокси имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, ΝΟ₂, амино, арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

или их фармацевтически приемлемым солям.

К числу предпочтительных соединений по изобретению относятся соединения формулы

где К и К₂ представляют собой независимые заместители, выбранные из группы, включающей Н, С₁-С₆алкил, замещенный С₂-С₆алкил, С₂С₆алкенил, замещенный С₂-С₆алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, замещенный С₃-С₈циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, СОК^А или ХК.^ВСОК^А;

или К¹ и К² сконденсированы с образованием кольца, выбранного из группы, включающей а), Ь) и с):

a) 3-8-членное спироциклическое насыщенное кольцо, имеющее углеродный скелет;

b) 3-8-членное спироциклическое кольцо, имеющее углеродный скелет с одной или более углерод-углеродными двойными связями; и

c) 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, 8 и Ν;

кольца а), Ь) и с) могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, С1-С6алкил, С1С₆алкокси, С₁-С₆тиоалкил, СГ₃, ОН, СХ ΝΗ₂, ΝΙ 1(С|-С₆а.п<ил) или ^С-С^лкил»;

К^А выбирают из Н, С₁-С₃алкила, замещенного С₁-С₃алкила, арила, замещенного арила,

С₁-С₃алкокси, замещенного С₁-С₃алкокси, С₁С₃аминоалкила или замещенного С₁С3аминоалкила;

К^В представляет собой Н, С₁-С₃алкил или замещенный С1-С3алкил;

К³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ₂, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, замещенный С₃-С₆алкенил, алкинил, замещенный алкинил или СОК^С;

К^С выбирают из Н, С₁-С₄алкила, замещенного С₁-С₄алкила, арила, замещенного арила, С₁-С₄алкокси, замещенного С₁-С₄алкокси, С₁С₄аминоалкила или замещенного С₁С4аминоалкила;

К⁴ выбирают из Н, галогена, ΟΝ, ΝΟ₂, С₁С₆алкила, замещенного С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, замещенного С₁-С₆алкокси, амино, С₁С₆аминоалкила или замещенного С₁-С₆аминоалкила;

К⁵ представляет собой (а) или (Ь):

a) замещенное бензольное кольцо, содержащее заместители X, Υ и Ζ, как показано ниже:

•п где Х выбирают из группы, включающей галоген, СН, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃ алкил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ тиоалкокси, замещенный С₁-С₃тиоалкокси, амино, С₁-С₃аминоалкил, замещенный С₁-С₃аминоалкил, ΝΟ2, С1-С3перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от 1 до 3 гетероатомов, СОК°, ОСОК° и ХК^ЕСОК°;

К° представляет собой Н, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ аминоалкил или замещенный С₁-С₃аминоалкил;

К^Е представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С₁-С₃алкил;

Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, €Ν, NΟ₂, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил или С₁-С₃тиоалкокси;

или

b) 5- или 6-членное кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в скелете, выбранными из группы, включающей О, 8, 8О, 8О₂ или ЫК⁶, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, €Ν, NΟ₂, амино, С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкокси;

при условии, что когда К⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете два гетероатома ΝΒ⁶, К¹ и К² не являются оба водородом; и при условии, что когда К⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете один гетероатом ΝΒ⁶, и когда К⁵ присоединен по второму положению на указанном кольце, тогда в пятом положении указанного кольца не может быть заместителя СИ;

К⁶ представляет собой Н или С1-С₃алкил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы

где К¹⁼К² и их выбирают из группы, включающей С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил или К¹ и К² сконденсированы с образованием 3-6членного насыщенного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет;

К³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ₂, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆алкил или СОК^С:

К^С представляет собой Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси;

К⁴ представляет собой Н, галоген, СЫ, ΝΟ₂, С₁-С₃алкил или замещенный С₁-С₃алкил; С₁-С₃алкокси или замещенный С₁-С₃алкокси;

К⁵ выбирают из группы, включающей а), Ь) и с):

а) замещенное бензольное кольцо формулы, приведенной ниже:

где Х выбирают из группы, включающей галоген, СН С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил, ΝΟ₂, С₁С₃перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, или С1-С3тиоалкокси;

Υ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, галоген, ΟΝ, ΝΟ₂, С₁-С₃алкокси, С₁-С₄алкил или С₁-С₃ тиоалкокси;

Ь) 5-членное кольцо формулы

где и представляет собой О, 8 или ΝΚ⁶,

X' выбирают из группы, включающей галоген, СИ ΝΟ₂, С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкокси;

Υ выбирают из группы, включающей Н и С₁-С₄алкил; и

с) 6-членное кольцо формулы

X¹ представляет собой Ν или СХ²;

X² представляет собой галоген, СП алкокси или ΝΟ2;

К⁶ представляет собой Н, С₁-С₃алкил или С₁-С₄ ОТ^кил;

или их фармацевтически приемлемые соЕще одной группой предпочтительных соединений являются соединения формулы (I), где

К¹ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, замещенный С₃-С₈циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, СС)К' или ΝΚΥΟΚΑ

К^С представляет собой Н, С1-С3алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃алкокси, замещенный С^С₃алкокси, С₁-С₃ аминоалкил или замещенный С1-С3аминоалкил;

К⁴ представляет собой Н, галоген, ί!Ν, ΝΟ₂, С₁-С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆ алкокси, замещенный С^С₆алкокси, амино, С₁С₆аминоалкил или замещенный С₁-С₆аминоалкил;

К⁵ представляет собой а) или Ь):

a) замещенное бензольное кольцо, в котором

Х выбирают из группы, включающей галоген, 6Ν, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ тиоалкокси, замещенный С1-С3тиоалкокси, амино С₁-С₃аминоалкил, замещенный С₁-С₃аминоалкил, ΝΟ2, С1-С3перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов в своем скелете, ОДК^ ΟΕΟΕ^υ или ΧΚΤΟΚ ;

Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, ί!Ν, ΝΟ₂, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил или С1-С3тиоалкокси;

или

b) 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, ί!Ν, ΝΟ₂, амино, С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкокси.

Более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

К¹=К² и их выбирают из группы, включающей С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил; или К¹ и К² сконденсированы с образованием 36-членного спироциклического насыщенного кольца, имеющего углеродный скелет;

К³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ2, С1-С6 алкил, замещенный С₁-С₆алкил или СΟК^С;

К^С представляет собой Н, С₁-С₃алкил или С1-С3алкокси;

К⁴ представляет собой Н, галоген, ί!Ν, ΝΟ₂, С₁-С₃алкил или замещенный С₁-С₃алкил; С₁-С₃алкокси или замещенный С₁-С₃алкокси;

К⁵ выбирают из группы, включающей а), Ь) и с):

а) замещенное бензольное кольцо формулы, приведенной ниже:

где Х выбирают из группы, включающий галоген, СК, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил, ΝΟ₂, С₁ ли.

С₃перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, или С1 -С₃тиоалкокси;

Υ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, галоген, СИ, ΝΟ₂, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил или С₁-С₃ тиоалкокси;

Ь) 5-членное кольцо формулы

где и представляет собой О, 3 или ΝΚ⁶,

X' выбирают из группы, включающей галоген, СИ, ΝΟ₂, С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкокси;

Υ выбирают из группы, включающей Н и С₁-С₃алкил;

Я⁶ представляет собой Н или С₁-С₃алкил; и

с) 6-членное кольцо, имеющее структуру

где X¹ представляет собой СХ²;

X² представляет собой галоген, СИ, С₁С3алкокси или ΝΟ2;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующей группой предпочтительных соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которой

Я¹⁼Я², и они представляют собой СН₃ или Я¹ и Я² сконденсированы с образованием 6членного насыщенного спироциклического кольца;

Я³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ₂, метил, замещенный метил или СОЯ^С;

Я^С представляет собой Н, С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкокси;

Я⁴ представляет собой Н, галоген, ΝΟ₂, СИ, С₁-С₃алкил;

Я⁵ представляет собой замещенное бензольное кольцо а) формулы

где Х выбирают из группы, включающей галоген, СИ, метокси, ΝΟ₂ или 5-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо представляет собой 2-тиазол,

Υ представляет собой Н или галоген;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной предпочтительной группой являются соединения формулы (I), в которой

Я¹=Я² и представляет собой СН₃ или Я¹ и Я² сконденсированы с образованием 6-членного спироциклического насыщенного кольца, имеющего углеродный скелет;

Я³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ₂, метил, замещенный метил или СΟЯ^С;

Я^С представляет собой Н, С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкокси;

Я⁴ представляет собой Н, галоген, ΝΟ2, СИ, С₁-С₃алкил;

Я⁵ представляет собой пятичленное кольцо Ь), имеющее формулу

где и представляет собой О, 3 или ΝΗ,

X' выбирают из группы, включающей галоген, СИ, ΝΟ₂, при условии, что когда и является ΝΗ, тогда X' не является СИ;

Υ выбирают из группы, включающей Н и С₁-С₃алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительные соединения выбирают из группы, включающей 6-(3-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3-метоксифенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]-оксазин-2-он, 6-(2-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-этил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)-4-фенил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 3 (4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил, 4,4-диметил-6(3 -нитрофенил)-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3-бром-5-фторфенил)-4,4-диметил1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он, 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][ 1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, 5-(4,4-диметил2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6ил)никотинонитрил, 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен2-карбонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-2карбонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [1,3]оксазин-6-ил)-4-метилтиофен-2-карбонитрил, 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)фуран-2карбонитрил, 4,4-диэтил-6-(3 -нитрофенил)-1,4дигидробензо [б][1,3]-оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)-4,4-диэтил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)спиро [4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2-(1Н)-он, 6-(3-хлорфенил)спиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1'-циклопентан]-2(1Н)-он, 6-(3 -нитрофенил)спиро [4Н-3,1бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2(1Н)-он, 4-аллил-6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-метил4-фенил-1,4-дигидробензо-[б] [ 1,3]оксазин-2-он, 4-бензил-6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидробензо[б][1,3]-оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-413 циклопропил-4-метил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)-4,4-дициклопропил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3бром-5-фторфенил)-1,4,4-триметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -метоксифенил)4-метил-4-трифторметил-1,4-дигидробензо [б] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3-ацетилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3бензоилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б] [1,3]оксазин-2-он, 4,4 -диметил-6-[3-(1 Н-тетразол-5 -ил) фенил] - 1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 4-(4,4-дициклопропил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-2карбонитрил, 6-(3-бром-5-фторфенил)-4,4дициклопропил-1,4-дигидробензо-[б] [1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-дициклопропил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, 6-(3-бром-5-метилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо-[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 бром-5-трифторметоксифенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-метилбензонитрил, 3-(4,4-диметил-

2- оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6- ил)-5-трифторметоксибензонитрил, 6-(3,5-дифторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо-[б] [1,3]оксазин-2-он, 6(3,5-бис -трифторметилфенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-метоксибензонитрил, 6-(3-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б] [1,3]-оксазин-2-он, 6-(3-хлор-4-фторфенил)-4,4-диметил-

1.4- дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 3 -(1 -диэтоксиметил-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил,

3- фтор-5-(1 -метоксиметил-4,4-диметил-2-оксо-

1.4- дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)бен- зонитрил, фосфорная кислота 6-(3-циано-5фторфенил)-4,4-диметил-4Н-бензо [б][1,3]оксазин-2-ил диэтиловый эфир, 3-(4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6ил)-4-фторбензонитрил, 6-(3-хлор-4-фторфенил)-8-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3-бромфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 4,4диметил-6-(3-триметилстаннилэтинилфенил)-

1.4- дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -эти- нилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б] [1,3]оксазин-2-он, 3-[3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)фенил] пропиннитрил, 6-(3-фтор-5-нитрофенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6(3-хлор-5-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 3-хлор-5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил, 6-(3,5-динитрофенил)-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3] оксазин-2- он, 5-(4,4 -диметил-2 -оксо -1,4-дигидро -2Нбензо[б][1,3]оксазин-6-ил)изофталонитрил, 4,4диметил-6-(3-тиазол-2-илфенил)-1,4-дигидро бензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-фтор-5-метоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2- он, 6-(5-бромпиридин-3-ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(5-бром-1-оксипиридин-3-ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-2-фторбензонитрил, 4-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен2-карбонитрил, 3-фтор-5-(8-фтор-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6-ил) бензонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)тиофен-3-карбонитрил, 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-3-карбонитрил, 6-( 1,2,4-тиадиазол-3-ил-фенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6(3 -фтор-5-тиофен-3 -ил-фенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4,4-диметил6-(5-нитро- 1Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо [б] [1.3] оксазин-2-он, 4,4-диметил-6-(1Н-пиррол-2- ил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 4,4диметил-6-( 1-метил-1Н-пиррол-2-ил)- 1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он, 4,4-диметил-6-(1метил-5-нитро-Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидрбензо [б][1,3] оксазин-2-он, 3 -(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил) бензонитрил, 3 -(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н3,1-бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-5-фторбензонитрил, 4-( 1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н3,1-бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-2-тиофенкарбонитрил, 5-(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил)-2тиофенкарбонитрил, 5-(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6ил)-4-метил-2-тиофенкарбонитрил, 5 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-4-этилтиофен-2-карбонитрил, 5-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6-ил)-4-н-пропил-тиофен-2-карбонитрил, 6-(4-циано-3-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б] [ 1,3]оксазин-2-он, 6-(4-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3,4-дифторфенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(2-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б] [1,3]оксазин-2-он, 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)фенилацетонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)фуран-2-карбонитрил, 5(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [1.3] оксазин-6-ил)фуран-2-карбонитрил, 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6-ил)-2-фторбензонитрил, 6-(3-циано-5фторфенил)-4,4-диметил-2-оксо-4Н-бензо[б] [1.3] оксазин-1-карбоновая кислота трет-бутиловый эфир, 6-(2,3-дифторфенил)-4,4-диметил-

1.4- дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 3-(1 -этил-

4.4- диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, [615 (4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)пиридин-2-ил]ацетонитрил, 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-[б] [ 1,3]оксазин6-ил)-5-фторфенилацетонитрил, 3-(4,4-диметил2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6ил)-4-фторфенилацетонитрил, 4-(4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6ил)-2-фторфенилацетонитрил, 2-(4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил) фенилацетонитрил, Ы-[4-(4,4-диметил-2-оксо-

1.4- дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)-2-фтор- фенил] ацетамид; 6-(3-фтор-4-метоксифенил)-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо[б] [1,3]оксазин-2- он, 6-(6-аминопиридин-3 -ил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(5-диэтоксиметилфуран-3 -ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил) фуран-2-карбальдегид, 4,4-диметил-6-(3 -триметилсиланилэтинилфенил)-1,4-дигидробензо [б] [1,3]оксазин-2-он, 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)бензосульфонамид, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-2-сульфонамид и 4-(1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н3,1-бензоксазин-6-ил)фуранкарбоксальдегид оксим или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по изобретению могут содержать асимметрический атом углерода, и некоторые из соединений по изобретению могут содержать один или более асимметрических центров, что может привести к образованию оптических изомеров и диастереоизомеров. Хотя в формуле I не показано стереохимическое строение, настоящее изобретение включает подобные оптические изомеры и диастереоизомеры, также как рацематы и разделенные энантиомерно чистые К. и δ стереоизомеры; а также иные смеси К и δ стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин алкил используется здесь для обозначения насыщенных алифатических углеводородных групп как с линейной, так и с разветвленной цепью, содержащих от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода, подразумевается, что понятие алкенил включает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, с по меньшей мере одной двойной углерод-углеродной связью, содержащие от двух до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода, подразумевается, что алкинильная группа охватывает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, с по меньшей мере одной тройной углерод-углеродной связью, содержащие от двух до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода.

Термины замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил обозначают только что описанные алкил, алкенил и алкинил, содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ΟΝ, ОН, ΝΟ₂, амино, арил, гетероциклил, замещенный арил, замещенный гетероциклил, алкокси, арилокси, замещенный алкилокси, алкилкарбонил, алкилкарбокси, алкиламино, арилтио. Эти заместители могут быть присоединены к любому атому углерода в составе алкильной, алкенильной или алкинильной группы при условии, что при таком присоединении образуется химически стабильный остаток.

Термин арил используется здесь для обозначения ароматической системы, в которую может входить одно или несколько ароматических колец, сконденсированных или связанных друг с другом таким образом, что по крайней мере часть конденсированных или связанных колец образует сопряженную ароматическую систему. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, дифенил, антрил, тетрагидронафтил, фенантрил.

Термин замещенный арил обозначает определенный выше арил, содержащий от одного до четырех заместителей из группы, включающей галоген, ΟΝ, ОН, NО₂, амино, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, замещенный алкилокси, алкилкарбонил, алкилкарбокси, алкиламино или арилтио.

Термин гетероциклил используется здесь для обозначения стабильного 4-7-членного моноциклического или стабильного полициклического гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, частично или полностью ненасыщенным и состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы Ν, О, и δ. Атомы Ν и δ могут быть окислены. Гетероциклические кольца также включают любые полициклические кольца, в которых любое из определенных выше гетероциклических колец сконденсировано с арильным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через любой гетероатом или атом углерода при условии, что полученная структура будет химически стабильной. Такие гетероциклические группы включают, например, тетрагидрофуран, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперидинил, азепинил, пирролидинил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, индолил, хинолинил, тиенил, фурил, бензофуранил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид и изохинолинил.

Термин замещенный гетероциклил используется здесь для описания гетероциклилов, определенных выше, содержащих один или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, ΟΝ, ОН, ΝΟ₂, амино, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, замещенный алкилокси, алкилкарбонил, алкилкарбокси, алкиламино или арилтио. Термин алкокси используется здесь для обозначения ОК группы, где К представляет собой алкил или замещенный алкил. Термин арилокси используется здесь для обозначения ОК группы, где К представляет собой арил или замещенный арил. Термин алкилкарбонил используется здесь для обозначения КСО группы. где К представляет собой алкил или замещенный алкил. Термин алкилкарбокси используется здесь для обозначения СООК группы. где К представляет собой алкил или замещенный алкил. Термин аминоалкил обозначает как вторичные. так и третичные амины. в состав которых входят алкильные или замещенные алкильные группы. содержащие от одного до восьми атомов углерода. которые могут быть одинаковыми или различными. и местом их присоединения является атом азота. Термин галоген обозначает С1, Вг, Е и I.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме солей, полученных из фармацевтически или физиологически приемлемых кислот или оснований. Эти соли включают, но не ограничиваются ими. следующие соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и в некоторых случаях, таких органических кислот, как уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота и малеиновая кислота. Другие соли включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний, в форме сложных эфиров, карбаматов и других общепринятых пролекарственных форм, которые при введении такой формы превращаются ίη νίνο в активный остаток.

Настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Изобретение также включает способ лечения, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества одного или более соединений, описанных выше, в качестве антагонистов прогестеронового рецептора.

Антагонисты прогестероновых рецепторов по изобретению, используемые отдельно или в комбинации, могут найти применение в способах контрацепции и лечения и/или профилактики дисфункционального кровотечения, маточной лейомиомы, эндометриоза, синдрома поликистоза яичников, а также карцином и аденокарцином эндометрия, яичников, груди, толстой кишки и простаты, а также других гормон-зависимых опухолей. Дополнительные виды использования антагонистов прогестероновых рецепторов включают стимулирование усваивания пищи.

Когда соединения используют по одному из указанных выше назначений, они могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, например, растворителями, разбавителями и тому подобное, и могут вводиться перорально в такой форме, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропов, содержащих, например, от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, от около 20 до 50% этанола, и тому подобное, или парентерально в форме стерильных растворов для инъекций или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические составы могут содержать, например, от около 25 до около 90% активного ингредиента в комбинации с носителем, чаще между около 5 и около 60% по массе.

Используемая эффективная доза активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, пути введения и тяжести состояния больного. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают при введении соединений по изобретению в дневной дозе от около 0,5 до около 500 мг/кг веса тела животного, предпочтительно вводимую дозу разделяют на два-четыре приема в день, либо лекарство вводят в форме с замедленным выделением. Для большинства крупных млекопитающих общая дневная доза составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 2 до 80 мг. Формы доз для внутреннего использования включают от 0,5 до 500 мг активного соединения в однородной смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Этот режим приема может быть модифицирован для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Например, можно вводить несколько раздельных доз в день или дозу можно пропорционально уменьшать в соответствии с обстоятельствами терапевтической ситуации.

Эти активные соединения можно вводить пероральным, а также внутривенным, внутримышечным или подкожным путем. Твердые носители включают крахмал, лактозу, гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, а жидкие носители включают стерилизованную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое или кунжутное масло, в соответствии с природой активного ингредиента и конкретной желаемой формой введения. Преимущественно можно включать в этот состав адъюванты, обычно используемые для приготовления фармацевтических композиций, такие как вкусовые вещества, красители, консерванты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновую кислоту, ВНТ и ВНА.

Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения простоты их приготовления и введения являются твердые композиции, в особенности таблетки и капсулы с твердым и жидким содержимым. Пероральное введение соединений является предпочтительным.

Эти активные соединения могут быть введены парентерально или интраперитонально. Растворы и суспензии указанных активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть приготовле ны в воде при смешении с пригодным поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Для хранения указанных препаратов в обычных условиях, они содержат консерванты, предотвращающие рост микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для использования в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или суспензии и стерильные порошки для незапланированного приготовления стерильных растворов или суспензий для инъекций. В любом случае, форма должна быть стерильной и текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко набрать в шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения, и должна быть защищена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой содержащей, например, воду, этанол (напр., глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительное масло.

Соединения по изобретению можно получить, руководствуясь схемами, изображенными ниже, в которых введены следующие обозначения:

г.1. - комнатная температура;

бсщсс5 - градусы;

ТНР -тетрагидрофуран;

ΌΜΡΆ - диметилформамид;

гсПих - кипячение с обратным холодильником;

1пр1ю5дспс - трифосген;

ог - или

Схема I

Как показано на схеме I, соединения по изобретению, как правило, получают с использованием подходящей реакции конденсации в качестве конечной стадии. Подходящим образом замещенную орто-аминобензойную кислоту или ее производное, такое как этиловый эфир (Х=Вг, I, С1 или скрытый предшественник конденсации, такой как алкокси группа, которая может быть превращена в ОТ£ группу при реакции конденсации), обрабатывают подходящим металлоорганическим реагентом, например, реактивом Гриньяра, в соответствующем апротонном растворителе, который включает, но не ограничивается ТГФ или эфиром с получением орто-аминокарбинола 2 в инертной атмосфере, такой как азот или аргон при температуре от -78°С до комнатной. Закрытие кольца в карбиноле 2 приводящее к бензоксазин-2-ону 3 обычно происходит в присутствии конденсирующего агента, такого как карбонилдиимидазол, фосген, диметилкарбонат или диэтилкарбонат в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, в интервале температур от комнатной до 65°С. Арилирование бензоксазин-2-онов 3 с получением соединения 4 можно осуществить с помощью разнообразных реакций конденсации, включающих реакции Сузуки (8ιιζι.ι1<ί). Стилле (8й11е). Эти реакции обычно проводят в присутствии переходного металлического катализатора, например, палладиевого или никелевого комплекса часто с фосфиновыми лигандами, например, Р1₃Р, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом, 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном или солью палладия, такой как ацетат палладия. В условиях такого катализа подходящим образом замещенный нуклеофильный реагент, например, арилбороновая кислота, арилстаннан или арилцинковое соединение, конденсируется с бензоксазинонами 3 с получением соединения 4. Если для реакции нужно присутствие основания, то обычно используемые основания включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия, карбонат натрия, фосфат калия, карбонат бария, ацетат калия или фторид цезия. Наиболее часто используемые растворители для этих реакций включают бензол, ДМФА, изопропанол, этанол, ΌΜΕ, эфир, ацетон или смесь вышеперечисленных растворителей с водой. Реакцию конденсации, как правило, проводят в инертной атмосфере, такой как азот или аргон, в интервале температур от комнатной до точки кипения системы растворителей или их смеси.

Бензоксазиноны 3 можно превратить в такой нуклеофил, как бороновая кислота, которую можно сконденсировать с подходящим электрофилом, например, с арилбромидом или арилиодидом с получением соединения 4, используя условия реакции конденсации, описанные выше. Превращение соединения 3 в соединение 5 можно осуществить путем обработки соединения 3 металлоорганическим реагентом, например, н-ВиЫ, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или эфир, с последующим гашением реакционного раствора подходящим электрофилом, таким как триметилборат, триизопропилборат, бисгексалкил олова или хлорид цинка, в интервале температур от -78°С до комнатной температуры, в инертной атмосфере, такой как азот или аргон.

Схема 1а

Схема 1а иллюстрирует альтернативный подход к получению бензоксазинонов 3. Так, подходящий анилин 1 защищают алкоксикарбонильной защитной группой, включающей, но не ограничивающейся ими, аллилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензоксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, в присутствии или в отсутствии основания в качестве либо катализатора, либо акцептора кислоты. Защищенный анилин затем обрабатывают подходящим металлоорганическим реагентом, таким как литийорганический агент или реактив Гриньяра, таким же образом, как и при получении соединения 2, с образованием карбинола 6. Обрабатывая соединения 6 подходящим основанием, таким как трет-бутилат калия, нбутиллитий, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как толуол, ТГФ, спирт, в инертной атмосфере, такой как азот или аргон, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения соответствующего растворителя, получают бензоксазиноны 3.

На схеме II показана методика получения бензоксазинонов с двумя различными заместителями в положении 4. Амид Вайнреба (ЖешгеЬ) 8 можно получить из соответственно замещенного изатинового ангидрида 7 путем обработки его такой солью как гидрохлорид N-,0диметилгидроксиламина в протонном растворителе, таком как этанол, изопропанол, при кипячении с обратным холодильником, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот. Конденсацию амида 8 с арильным электрофилом, таким как арилбороновая кислота или арилстаннан, с получением соединения 9, можно провести, используя обычную реакцию конденсации, например, Сузуки или Стилле, по методике конденсации, аналогичной той, что описана для получения бензоксазинонов 4. При обработке амида Вайнреба 9 металлоорганическими соединениями, например, алкиллитием, алкинил литием, ариллитием или заменяющим их соединением Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или эфир, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, при температуре от -78°С до комнатной, получается аминокетон 10. Превращение кетона 10 в карбинол 11 можно осуществить путем обработки соединения 10 металлоорганическим реагентом, таким как алкильное, алкинильное или арильное соединение Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или эфир, в инертной атмосфере, такой как азот или аргон, при температуре от -78°С до комнатной. Превращение кетона 10 в карбинол 11 можно также осуществить путем восстановления кетогруппы в соединении 10 до карбинольного остатка в соединении 11, используя подходящий восстанавливающий реагент, такой как алюмогидрид лития, боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, эфир или безводный спирт, в инертной атмосфере, в интервале температур от 0°С до температуры кипения растворителя. Замыкание кольца карбинола 11 с получением соединений по изобретению можно выполнить с помощью конденсирующих реагентов, таких как карбонилдиимидазол, фосген, диметилкарбонат или диэтилкарбонат в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, в интервале температур от комнатной до 65°С.

Схема II

аминобензонитрила 14 металлоорганическим реагентом, таким как литийорганический реагент или реактив Гриньяра, в подходящем рас23 творителе, таком как ТГФ или эфир, в инертной атмосфере, такой как азот или аргон, в интервале температур от -78°С до комнатной, как показано на схеме III. Бензонитрил 14 можно легко получить из соответствующим образом замещенного бензонитрила, такого как бромбензонитрил 13, используя подходящую реакцию конденсации, например по методу Стилле или Сузуки, осуществляемую по методике, аналогичной той, что описана для получения амида Вайнреба 9.

Схема III

На схеме IV проиллюстрирован подход к получению бензоксазинонов с низшим перфторалкильным заместителем в положении-4, например, когда К.₆ представляет собой трифторметильную группу. Соответствующим образом замещенный хлоранилин 15 защищают подходящей защитной группой, используя, например, пивалоилхлорид или ди-трет-бутилпирокарбонат, получая защищенный анилин 16, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, ТГФ, метиленхлорид, или смеси растворителей, например метиленхлорида и воды, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, в интервале температур от 0 до 70°С. Может потребоваться присутствие подходящего основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия или карбонат калия, когда в процессе реакции образуется кислотный побочный продукт, например, гидрохлорид. В результате обработки 16 соответствующим алкиллитием, таким как н-бутиллитий или втор-бутиллитий, с последующим взаимодействием с низшими перфторкарбоксипроизводными, например трифторацетилхлоридом, 1 -(трифторацетил)имидазолом или этилтрифторацетатом, в апротонном растворителе, таком как эфир или ТГФ, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, при температуре от -78°С до комнатной, получаются защищенные орто-аминокетоны. Последующее удаление защитной группы можно осуществить путем взаимодействия замещенных аминокетонов с подходящей кислотой, такой как ΤΓΆ (трифторуксусная кислота), 3Ν водный раствор соляной кислоты, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид или вода, при температуре от 0°С до точки кипения растворителя, с получением орто-аминокетона 17. Получение 6-хлорбензоксазинона 19 из со единения 17 можно осуществить тем же путем, который описан для синтеза бензоксазинона 12 из кетона 10. Конденсацию соединения 19 с арильной группой с получением соединения 12 можно провести с помощью реакции конденсации, катализируемой никелевым комплексом. Палладиевые катализаторы оказались неэффективными для этого процесса конденсации. Реакцию конденсации соединения 19 с соответствующей арилбороновой кислотой можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, и комплекса никеля (0 или II) в качестве катализатора, например никелевого комплекса с брре, брр£ или трифенилфосфином. Наиболее часто используемые для данной реакции растворители включают диоксан или ТГФ.

Реакцию конденсации обычно проводят в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, в интервале температур от комнатной температуры до 95°С.

Схема IV

где 1о1иеие обозначает толуол; е111апо1 - этанол;

11еа1 - нагревание; бедгеек - градусы; бюхапе - диоксан

Как показано на схеме V, соединения 6 или 12 могут быть в дальнейшем переведены в производные по положению-1 через серию превращений, приводящих к множеству новых циклокарбаматных производных, включая такие производные, как 1-алкил, 1-замещенный алкил, 1карбонил, 1-замещенный карбонил, 1-карбокси, замещенный 1-карбокси. Например, алкил или замещенные алкилпроизводные 20 могут быть образованы путем обработки карбамата 12 или 6 соответствующим основанием как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, с последующим добавлением соответствующего электрофила, такого как алкил- или замещенный алкил-бромид, иодид или трифлат. Подобное превращение в положении 1 соединений 12 или 6 можно также осуществить в двухфазных условиях, как показано на схеме V, когда алкилирование проводят с использованием межфазного катализатора, такого как бромид трибутиламмония, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Другие примеры подобных модификаций включают, но не ограничиваются ими, нагревание соединения 12 или 6 с триэтилортоформиатом с получением 1замещенных производных соединений 12 или 6.

Схема V

Ацилирование или карбоксилирование соединения 12 или 6 в положении 1 с получением соединения 21 можно легко осуществить путем обработки соединения 12 или 6 подходящим ацилирующим или карбоксилирующим реагентом, таким как ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего основного катализатора, такого как ΌΜΑΡ, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот. Аминирование соединения 12 или 6 в положении 1 с получением соединения 22 можно провести с использованием подходящего аминирующего агента, такого как хлорамин, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, по методике, описанной в литературе (Ме11е81С8 е! а1. 1. Огд. СЬет. 30, 1311 (1965)).

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения.

Пример 1. 2-(2-Амино-5-бромфенил) пропан-2-ол.

Раствор 2-амино-5-бромбензойной кислоты (10 г, 46 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) обра батывали при -78°С в атмосфере азота раствором метилмагнийбромида в эфире (3,0 М, 90 мл, 270 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 48 ч в атмосфере азота и затем вливали в водный 0,5 N охлажденный раствор соляной кислоты (300 мл). Смесь нейтрализовали водным 1Ν раствором гидроксида натрия и добавляли этилацетат (300 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали (Мд§О₄). Затем удаляли растворитель в вакууме, осадок очищали при помощи флэш хроматографии на силикагеле (гексанэтилацетат/3:2) и получали 2-(2-амино-5бромфенил)пропан-2-ол в виде грязно-белого твердого вещества (6 г, 57%): т.пл. 62-63°С; ΉЯМР (СОС1₃) δ 7,19 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,12 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,3 Гц), 6,51 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,70 (с, 2Н), 1,82 (с, 1Н), 1,65 (с, 6Н).

Пример 2. 6-Бром-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

К раствору 2-(2-амино-5-бромфенил)пропан-2-ола (18 г, 78 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (15,5 г, 94 ммоль) в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растворяли в этилацетате (100 мл). Раствор промывали водным 1Ν раствором соляной кислоты (2х40 мл), рассолом (20 мл), высушивали с помощью Мд§О₄. Затем удаляли растворитель в вакууме, получали 6-бром-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он в виде белого твердого вещества (20 г, 100%): т.пл. 199-200°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,32 (с, 1Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7,48 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,43 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 1,61 (с, 6Н).

Пример 3. 6-Иодо-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Продукт получают, исходя из 2-амино-5иодбензойной кислоты, следуя методикам примеров 1 и 2, в виде белого твердого вещества: т.пл. 196-197°С; Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,30 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 7,58 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 1,58 (с, 6Н) Μδ (ΕδΙ) м/е 326 (|Μ+Να|'. 100%). Анал. вычисл. для С1₀Н₁₀ЖО₂: С, 39,63; Н, 3,33; Ν, 4,62. Найдено: С, 39,25; Н, 3,24; Ν, 4,49.

Пример 4. (1,4-Дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновая кислота.

К раствору 6-бром-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (2 г, 7,8 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл) добавляли раствор нВиЫ в гексане (10 М, 2,4 мл, 24 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин получали смесь и обрабатывали триизопропилборатом (6,5 мл, 28 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и гасили вод ным 1Ы раствором соляной кислоты (60 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и отделяли органический слой, водный слой экстрагировали этилацетатом (3х60 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом и высушивали Μ§8Ο₄. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи флэш хроматографии на силикагеле (этилацетат-гексан/2:1), получали (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновую кислоту в виде белого твердого вещества (1,4 г, 81%): т.пл. 249-250°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,21 (с, 1Η, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 7,90-7,95 (уширенный с, 2Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 7,67 (м, 2Н), 6,79 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 1,61 (с, 6Н); Μ8 (Е81) м/е 222 ([М+Н]⁺, 87%).

Пример 5. 6-(3-Хлорфенил)-4,4-диметил-

1.4- дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он (способ

А).

Смесь 6-бром-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (1,5 г, 5,9 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (1,83 г, 11,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)пал-ладия (0) (0,35 г, 0,3 ммоль) и карбоната натрия (2,48 г, 23,4 ммоль) в смеси ДМЕ и воды (40 мл/10 мл) дегазировали с удалением кислорода и затем нагревали при 85°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Добавляли этилацетат (50 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали Μ§8Ο₄. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи флэш хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат/2:1) и получали 6-(3хлорфенил) -4,4-диметил-1,4 -дигидро бензо[б][1,3]оказин-2-он в виде желтоватого твердого вещества (1,4 г, 82%): т.пл. 158159°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,31 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 7,75 (с, 1Η), 7,61 (м, 3Н),

7,46 (т, 1Η, 1=7,9 Гц), 7,39 (дд, 1Н, 1=7,0, 1,1 Гц), 6,96 (д, 1Η, 1=8,6 Гц), 1,68 (с, 6Н); Анал. вычисл. для ^^0^/0,1 Η₂Ο: С, 66,37; Η, 4,94; Ы, 4,84. Найдено: С, 66,14; Η, 4,61; Ы,

4,71.

Пример 6. 6-(3-Метоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу А из 6-бром-

4.4- диметил-1,4 -дигидробензо [б][1,3] оксазин2-она и 3-метоксифенилбороновой кислоты. Желтое твердое вещество: т.пл. 164-165°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,61 (м, 3Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,89 Гц), 7,20 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,88 Гц), 6,91 (дд, 1Н, 1=8,13, 2,35 Гц), 3,8 (с, 3Н), 1,7 (с, 6Н); Μ8 (Е81) м/е 284 ([М+Н]⁺, 30%). Анал. вычисл. для С^Ни^з: С, 72,07; Η, 6,05; Ы, 4,94. Найдено: С, 70,58; Η, 5,73; Ы, 4,67.

Пример 7. 6-(2-Хлорфенил)-4,4-диметил-

1.4- дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу А из 6-бром-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2она и 2-хлорфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 181-182°С; Μ8 (Е81) м/е 288 ([М+Н]⁺, 70%). Анал. вычисл. для С₁₆Н₁.₁ СЕГОу С, 66,79; Н, 4,90; Ы, 4,87. Найдено: С, 66,78; Η, 4,82; Ы, 4,5.

Пример 8. 6-(4-Хлорфенил)-4,4-диметил-

1.4- дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают согласно способу А из 6-бром-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2она и 4-хлорфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 255-257°С; ¹ Н-ЯМР (ДМТО-сН) δ 10,3 (с, 1Н), 7,7 (д, 2Н, 1=8,52 Гц),

7,55 (м, 2Н), 7,5 (д, 2Н, 1=8,52 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=8,52 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μ8 (Е81) м/е 288 ([М+Н]⁺, 70%). Анал. вычисл. для ^Η^ΓΜΟ^ С, 66,79; Η, 4,90; Ы, 4,87. Найдено: С, 66,34; Η, 4,76; Ы, 4,75.

Пример 9. 6-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-2-он.

К раствору 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3ил)этанона (см. пример 35 0,15 г, 0,61 ммоль) в сухом метаноле (60 мл) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота боргидрид натрия. Через 15 мин реакционную смесь обрабатывали водой со льдом. Добавляли этилацетат (30 мл), после чего органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали (Μ§8Ο₄). После удаления растворителя, полученный остаток кристаллизовали из толуола и получали 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3-ил) этанол в виде белого твердого вещества (0,087 г, 58%); ¹ Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,55 (т, 1Н, 1=1,4 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,44 (д, 1Н, 1=2,1 Гц),

7,39 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,31-7,21 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 5,25 (с, 2Н); 5,20 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 1,35 (д, 3Н, 1=8,8 Гц) Μ8 (Е1) м/е 247 (М⁺).

Смесь указанного выше 1-(4-амино-3'хлордифенил-3-ил)этанола (0,03 г, 0,13 ммоль) и трифосгена (0,01 г, 0,04 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 10 мин. Раствор удаляли с получением 6-(3 -хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она в виде белого твердого вещества (0,031 г, 91%): т.пл. 155156°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,47 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,98 (д, 1Н,

1=8,0 Гц), 5,50 (кв, 1Н, 1=6,82 Гц), 1,6 (д, 3Н,

1=6,82 Гц). Μ8 (АРС1) м/е 274 ([М+Н]⁺, 100%).

Пример 10. 6-(3-Хлорфенил)-4-этил-1,4дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают в соответствии с методикой по примеру 9 из 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3-ил)пропанола и трифосгена. Белое твердое вещество: т.пл. 146-148°С; ¹ Н-ЯМР (ДМСО-сР) δ 10,3 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,47 (т, 1Н, 1=8,22 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=8,28 Гц), 6,97 (д, 1Н, 8,22 Гц), 5,4 (т, 1Н, 1=10,9 Гц), 1,9 (м, 2Н), 0,97 (т, 3Н, 1=7,68 Гц); М8 (Ε8Ι) м/е 286 ([М-Н]^-, 100%).

Пример 11. 6-(3-Хлорфенил)-4-фенил-1,4дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 1-(4-амино-3'-хлордифенил3-ил)бензилового спирта и трифосгена в соответствии с методикой по примеру 9. Грязнобелое твердое вещество: т.пл. 177-178°С; 'НЯМР (ДМСО-бв) δ 10,5 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н, 1=8,7, 1,7 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1=1,74 Гц), 7,48-7,34 (м, 8Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,6 (с, 1Н); М8 (Ε8Ι) м/е 336 ([М+Н]⁺, 30%).

Пример 12. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6ил)бензонитрил (способ В).

Смесь (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты (2,22 г, 10 ммоль), 3-бромбензонитрила (2,18 г, 12 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,6 г, 0,52 ммоль) и карбоната натрия (2,2 г, 21 ммоль) в смеси ОМЕ и воды (70 мл/15 мл) дегазировали с удалением кислорода и затем нагревали при 85°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Добавляли этилацетат (100 мл) и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали Мд8О₄. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи флэш хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат/1:1), получали 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо[б] [1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил в виде грязно-белого твердого вещества (0,7 г, 25%): т.пл. 236-237 °С; '1 Ι-ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,34 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,79 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,60-7,70 (м, 3Н),

6,98 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,71 (с, 6Н); Анал. вычисл. для С₁₇Н₁₄Ы₂О₂ · 0,1 Н₂О: С, 72,89; Н, 5,11; Ν, 10,00. Найдено: С, 72,75; Н, 5,05; Ν, 9,65.

Пример 13. 4,4-Диметил-6-(3-нитрофенил)1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 6-иод-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 3-нитрофенилбороновой кислоты согласно способу А. Желтоватое твердое вещество: т.пл. 244-245°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,38 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н),

8,14-8,20 (м, 2Н), 7,70-7,76 (м, 3Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 1,68 (с, 6Н); М8 (ЕЦ м/е 297 ([М-Н]^-, 100%); Анал. вычисл. для Ο₆Η₁₄Ν₂Ο₄: С, 64,42; Н, 4,73; Ν, 9,39. Найдено: С, 63,93; Н, 4,91; Ν,

8,71.

Пример 14. 6-(3-Бром-5-фторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из смеси (1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1,3-дибром-5-фторбензола, следуя способу В. Белое твердое вещество: т. пл.

182-183°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,36 (с, 1Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7,78 (с, 1Н), 7,58-7,65 (м, 3Н), 7,49 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,8 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 1,69 (с, 6Н); ¹⁹Р-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

112,46 (м, 1Р); М8 (8Ι) м/е 352 ([М+Н]⁺, 78%), 350 ([М+Н]⁺, 75%). Анал. вычисл. для

Ο₆Η₁₃ΒγΡΝΟ₂: С, 54,88; Н, 3,74; Ν, 4,00. Найдено: С, 54,83; Н, 3,82; Ν, 3,95.

Пример 15. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил.

Смесь 6-(3-бром-5-фторфенил)-4,4-диметил-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-2-она (1 г, 2,8 ммоль), цианида цинка (0,2 г, 1,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,2 г, 0,17 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) дегазировали с удалением кислорода и затем нагревали при 85°С в атмосфере азота в течение 6,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл). Появлялся белый осадок, который собирали на фильтре. Белый осадок промывали дистиллированной водой (3х20 мл) и растворяли в смеси этилацетата (10 мл) и метанола (10 мл). Раствор фильтровали через подушку силикагеля и элюировали смесью этилацетата и гексана (1:1). Затем растворитель удаляли, получали 3-(4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6ил)-5-фторбензонитрил в виде белого твердого вещества (0,7 г, 84%): т.пл. 253-254°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4 (с, 1Н, Ό2Ο взаимозаменяющий), 8,13 (с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,68 (с, 6Н); ^!НЯМР (ДМСО-б6) δ 112,25 (м, 1Р); М8 (ЕЦ м/е 296 (М⁺, 65%); Анал. вычисл. для Ο₇Ηι₃ΡΝ₂Ο₂: С, 68,91; Н, 4,42; Ν, 9,45. Найдено: С, 68,85; Н, 4,58; Ν, 9,14.

Пример 16. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)никотинонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты, 3-бромцианопиридина согласно способу В. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 290291°С; '11-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,41 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 9,21 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,97 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 8,68 (т, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,76 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,71 (с, 6Н); М8 (Е8Ц м/е 278 (М-Н, 96%). Анал. вычисл. для

С1₆Н₁₃^О₂ · 0,2 Н₂О: С, 67,94; Н, 4,77; Ν, 14,85. Найдено: С, 68,04; Н, 4,70; Ν, 14,58.

Пример 17. 4-(4,4-Диметил-2-оксо-14дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен2-карбонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты, 4-бромтиофенкарбонитрила согласно способу В. Желтоватое твердое вещество: т.пл. 230-231°С (разложение); ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,32 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий), 7,83 (д,

1Н, 1=1,5 Гц), 7,61 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 7,43 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,9 Гц), 7,29 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,85 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,78 (с, 6Н); МЗ (Ы) м/е 283 (МН, 100%). Анал. вычисл. для С.’|₅Н|Ж₂О₂З · 0,2 Н₂О: С, 62,57; Н, 4,34; Ν, 9,73. Найдено: С, 62,48; Н, 4,31; Ν, 9,64.

Пример 18. 5-Бром-2-тиофенкарбонитрил.

Смесь 5-бром-2-тиофенкарбоксальдегида (96,0 г, 500 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (111,9 г, 500 ммоль), пиридина (500 мл) и этанола (500 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме до образования масла. Сырой продукт растирают дважды с ледяной водой и полученное твердое вещество собирают на фильтре. Смесь части полученного выше твердого продукта, моногидрата ацетата меди (II) (4,2 г, 21 ммоль) в ацетонитриле (1,4 л) нагревают при кипении с обратным холодильником 3 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают 5%ной водной серной кислотой (2х30 мл), водой (2х30 мл), рассолом (20 мл) и сушат (МдЗ0₄). Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в минимальном количестве хлороформа (1 л) и дают пройти кристаллизации. Полученные кристаллы собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, а затем очищают с помощью хроматографии (силикагель, хлороформ), что дает названное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (31,5 г общий, 58%). ИК (пленка) см^-1 2200; ¹ Н-ЯМР (СБС1₃-б₆) δ 7,39-7,38 (д, 1Н, 1=4,1 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=4,0 Гц); МЗ (Ы) м/е 187 (М'. 98%), 189 (\Р. 100%).

Пример 19. 5-Бром-4-метил-2-тиофенкарбоксальдегид.

К раствору диэтиламина (28 г, 0,383 ммоль) в безводном ТГФ (400 мл) добавляли раствор н-ВиЫ в гексане (2,5 М, 153 мл, 0,383 ммоль). Раствор перемешивают при -40°С в течение 30 мин в атмосфере азота, охлаждают до -78°С и обрабатывают по каплям 2-бром-3метилтиофеном (45 г, 0,254 ммоль) в безводном ТГФ (450 мл). Реакционный раствор перемешивают при -78°С 30 мин и обрабатывают безводным ДМФА (100 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и гасили водным 1Ν раствором соляной кислоты (60 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (3х450 мл). Экстракты промывали водой, рассолом и высушивали МдЗ0₄. Растворитель удаляли в вакууме и получали белое твердое вещество (46 г, 88,3%): Образец кристаллизуют из гексана, т.пл. 63-65°С; ИК (КВг) 1654 см^-1. Ή-ЯМР (ДМСО-сР) δ 9,75 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н); МЗ (ЕЗЦ м/е 204/206 ([М]⁺, 87%). Анал. вычисл. для С₆Н₅Вг0З: С, 35,14; Н, 2,46. Найдено: С, 35,00; Н, 2,44.

Пример 20. 5-Бром-4-метил-2-тиофенкарбонитрил.

Получают из 5-бром-4-метил-2-тиофенкарбоксальдегида, используя способ по примеру 18. Белое твердое вещество: т.пл. 40-42°С; ИК (КВг) 2200 см^-1; ¹ Н-ЯМР (СБС1₃) δ 7,29 (с, 1Н),

2,21 (с, 3Н); МЗ (ЕЗЦ м/е 201/203 (М⁺, 98%/100%). Анал. вычисл. для СЩЩ^З: С, 35,66; Н, 1,99; Ν, 6,93. Найдено: С, 36,00; Н, 2,14; Ν, 6,76.

Пример 21. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-

2-карбонитрил.

Синтезируют согласно способу В с использованием (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 5-бром-2-тиофенкарбонитрила. Указанное в названии соединение получают в виде грязнобелого твердого вещества: т.пл. 264-266°С; ¹НЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,60-7,66 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,1 Гц) 1,65 (с, 6Н); МЗ (ЛРЗЦ м/ζ 285 [М+Н]⁺; 302 (М+ΝΗν Анал. вычисл. для С.’15Н₁₂Ж0₂З; С, 63,36; Н, 4,25; Ν, 9,85. Найдено: С, 63,01; Н, 4,36; Ν, 9,39.

Пример 22. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-4-метилтиофен-2-карбонитрил.

Синтезируют согласно способу В с использованием (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 5-бром-4-метил-2-тиофенкарбонитрила. Указанное в названии соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 195200°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,2 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),

2,28 (с, 3Н), 1,64 (с, 6Н); МЗ (ЛРЗЦ м/ζ 299 [М+Н]⁺. Анал. вычисл. для С₁₆Н₁₄^0₂З; С, 64,41; Н, 4,75; Ν, 8,89. Найдено: С, 64,64; Н, 4,62; Ν, 9,39.

Пример 23. 4-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-2-фуран2-карбонитрил.

Синтезируют согласно способу В с использованием (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 4-бром-2фуранкарбонитрила. Указанное в названии соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 255-256°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,32 (с, 1Н, Э₂0 взаимозаменяемый), 8,57 (с, 1Н),

8,15 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,5 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,65 (с, 6Н); МЗ (ЕП) м/е 269 [М+Н]⁺ 72%); Анал. вычисл. для

С₁₅Н₁₂^О₃; С, 67,16; Н, 4,51; Ν, 10,44. Найдено: С, 67,14; Н, 4,59; Ν, 10,07.

Пример 24. 4,4-Диэтил-6-(3-нитрофенил)1,4-дигидро-2Н-3,1-бензо [б][ 1,3]оксазин-2-он.

Получают из 4,4-диэтил-6-иод-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 3-нитрофенилборной кислоты согласно способу А. Указанное в названии соединение получают в виде грязно белого твердого вещества: т.пл. 193-194°С; ¹НЯМР (ДМСО-б6) δ 9,19 (с, 1Н, Ό2Ο взаимозаменяющий), 8,38 (т, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,20 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,61 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,50 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,0 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,09 (кв, 4Н, 1=7,4 Гц), 0,96 (т, 6Н, 1=8,3 Гц); М8 (ΕΙ) м/е 325 ([М-Н]^-, 100%), Анал. вычисл. для С18Н₁₈Н₂О₄ 0,3Н₂О: С, 65,17; Н, 5,65; Ν, 8,44. Найдено: С, 65,31; Н, 5,60; Ν, 8,10.

Пример 25. 6-(3-Хлорфенил)-4,4-диэтил-

1.4- дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из 4,4-диэтил-6-иод-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 3-нитрофенилборной кислоты согласно способу А. Белое твердое вещество: т.пл. 150-151°С; ¹Н-ЯМР (СЭС1₃,) δ 8,52 (с, 1Н, Ό₂Ο взаимозаменяющий),

7,50 (с, 1Н), 7,31-7,44 (м, 4Н), 7,16 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,89 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 2,03 (м, 4Н), 0,94 (т, 6Н, 1=7,4, 2,0 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,09 (кв, 4Н, 1=7,4 Гц), 0,96 (т, 6Н, 1=7,4 Гц); М8 (ΕΙ) м/е 315 ([М]⁺ 53%). Анал. вычисл. для С₁₈Н₁₈С1НО₂: С, 68,46; Н, 5,75; Ν,

8,44. Найдено: С, 68,16; Н, 5,81; Ν, 4,32.

Пример 26. 1-(2-Амино-5-бромфенил)циклогексанол.

Получают из 2-амино-5-бромбензойной кислоты и реагента Гриньяра, полученного из

1.5- дибромпентана, согласно примеру 1. Прозрачное масло: ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,07 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,03 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц), 6,55 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 5,49 (с, 2Н), 5,00 (с, 1Н, 1=8,3 Гц), 2,01 (д, 2Н, 1=1,8 Гц), 1,66-1,77 (м, 2Н),

1,44-1,61 (м, 4Н), 1,16-1,34 (м, 2Н); М8 (Ε8Ι) м/е 325 ([М+Н]⁺, 98%/100%).

Пример 27. 6-Бром-спиро[4Н-3,1-бензо ксазин-4,1 '-цикло гексан]-2-(1Н)-он.

Получают из 1-(2-амино-5-бромфенил) циклогексанола и карбонилдиимидазола согласно способу по примеру 2. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 208-210°С; ' Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ

10,26 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,39 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,2 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 1,90-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,85 (м, 5Н), 1,25-1,35 (м, 1Н), М8 (АРС1) м/е 296 ([М+Н]⁺, 68%).

Пример 28. Спиро-(4,1'-циклогексан-1,4дигидро-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновая кислота.

Получают согласно способу из примера 4 с использованием 6-бромспиро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2-(1Н)-она. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 223-225°С. 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,17 (с, 1Н, Э₃О взаимозаменяющий), 7,92 (с, 2Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7,67 (С, 1Н), 7,63 (дд, 1Н, 1=8,0, 1,1 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 1,96 (с, 1Н), 1,93 (с, 1Н), 1,57-1,88 (м, 7Н), 1,24-1,34 (м, 1Н); М8 (Ε8Ι) м/е 262 (М+Н)⁺.

Пример 29. 6-(3-Хлорфенил)спиро-[4Н-3,1бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2(1Н)-он.

Получают из 6-бромспиро-[4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2(1Н)-она и 3-хлорфенилборной кислоты согласно способу А в виде грязно-белого твердого вещества: т.пл. 165168°С; '11-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,25 (с, 1Н), 7,74 (т, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,50-7,67 (м, 3Н), 7,42-7,49 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 1Н), 6,93-6,95 (д, 1Н, 1=4,2), 1,91-1,98 (м, 4Н), 1,64-1,76 (м, 3Н), 1,60 (м, 2Н),

1,29-1,39 (м, 1Н); М8 (АРС1) м/е 328 (М⁺, 80%).

Пример 30. 6-Бром-спиро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1 '-цикло гексан]-2-(1Н)-он.

Получают согласно способам по примерам 26 и 27 из 2-амино-5-бромбензойной кислоты и реагента Гриньяра, полученного из 1,5дибромбутана. Грязно-белое вещество: т.пл. 180-185°С. '11-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,29 (с, 1Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7245 (д, 1Н, 1=2,2 Гц),

7,41 (дд, 1Н, 1=8,1, 2,1 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,96-2,01 (м, 4Н), 1,76-1,87 (м, 4Н), М8 (ΕΙ) м/е 281 (М⁺, 98%). Анал. вычисл. для

С^Н^В^О^ С, 51,08; Н, 4,21; Ν, 4,85. Найдено: С, 50,53; Н, 4,21; Ν, 4,85.

Пример 31. 6-(3-Хлорфенил)спиро[4Н-3,1бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2-(1Н)-он.

Получают из 6-бромспиро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2-(1Н)-она и 3-хлорфенилбороновой кислоты согласно способу А. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 140145°С; 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,27 (с, 1Н), 7,75 (т, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,53-7,63 (м, 3Н), 7,44 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,36 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 2,09-2,15 (м, 4Н), 1,81-1,89 (м, 4Н), М8 (Ε8Ι) м/е 314 ([М+Н]⁺). Анал. вычисл. для С1₈Н₁₆СШО₂: С, 68,0; Н, 5,14; Ν, 4,46. Найдено: С, 60,94; Н, 4,94; Ν, 3,78.

Пример 32. 6-(3-Нитрофенил)спиро[4Н3,1-бензоксазин-4,1 '-циклогексан]-2-(1Н)-он.

Получают из 6-бромспиро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан-2]-(1Н)-она и 3-нитрофенилбороновой кислоты согласно способу А. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 245246°С; 'Н-ЯМР (СПС1₃) δ 8,39 (т, 1Н, 1=1,9 Гц),

8,20 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,4 Гц), 8,11 (с, 1Н, 1)₃О взаимозаменяющий), 7,86 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1=8,1 Тц), 7,50 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,9 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 2,25 (д, 2Н, 1=12,7 Гц); 1,60-1,99 (м, 7Н), 1,31-1,42 (м, 1Н) М8 (ΕΙ) м/е 337 ([М-Н]^-, 100%). Анал. вычисл. для 0,35 Н₂О: С, 66,21; Н, 5,47;

Ν, 8,13. Найдено: С, 66,22; Н, 5,43; Ν, 7,86.

Пример 33. 2-Амино-5-бром-N-метокси-Nметилбензамид.

К смеси ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (9,42 г, 96 ммоль) и триэтиламина (13,5 мл, 96 ммоль) в этаноле и воде (100 мл/10 мл) добавляют раствор 5-бромизатонического ангидрида (20 г, 74 ммоль) в этаноле и воде (100 мл/10 мл) при комнатной температуре в токе азота. Реакционную массу нагревают при кипении с обратным холодильником 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают 1Ν водным раствором гидроксида натрия (2х20 мл), рассолом (30 мл) и высушивают Мд8О₄. Затем удаля35 ли растворитель, осадок очищали при помощи флэш хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/3:2) и получали 2-амино-5-бром-Ыметокси-Ы-метилбензамид в виде грязно-белого вещества (13 г, 68%): т.пл. 80-81°С; ¹Н-ЯМР (СБС1з) δ 7,49 (д, 1Н, 1= 2,1 Гц), 7,26 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 6,59 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,58 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н); Анал. вычисл. для С₉НцВгЫ₂О₂: С, 41,72; Н, 4,28; Ν, 10,81. Найдено: С, 41,99, Н, 4,16; Ν, 10,82.

Пример 34. 4-Амино-3'-хлордифенил-3карбонитрил.

Получают из 2-амино-5-бромбензонитрила и 3-хлорфенилбороновой кислоты согласно способу А. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 118-119°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ 7,80 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,42 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,31 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,29 (широкий, 2Н); Анал. вычисл. для С₁₃Н₉С1Ы₂-0,3Н₂О: С, 68,28; Н, 3,97; Ν, 12,25. Найдено: С, 67,68; Н, 4,06; Ν, 11,89.

Пример 35. 1-(4-Амино-3'-хлордифенил-3ил)этанон.

Смесь 2-амино-5-бром-Ы-метокси-Ы-метилбензамида (7,78 г, 30 ммоль) 3-хлорфенилборной кислоты (5,63 г, 36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (17,6 г, 1,5 ммоль) и карбоната натрия (7,63 г, 72 ммоль) в смеси ДМЕ и воды (150 мл/30 мл) дегазировали с удалением кислорода и нагревали до 85°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали рассолом (30 мл) и этилацетатом (100 мл). Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали Мд§О₄. Затем удаляли растворитель, осадок очищали при помощи флэш хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/1:1) и получали 5-(3-хлорфенил)-Ыметокси-Ы-метилбензамид в виде коричневого масла (5 г, 57%). К раствору полученного бензамида (5 г, 17,2 ммоль) в обезвоженном ТТФ добавляли по каплям метиллитий в эфире (1,4М, 28,6 мл, 40 мл) при -78°С в атмосфере азота. После 30 мин перемешивания реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) при -78°С. Добавляли этилацетат (100 мл), отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали (рассолом) и высушивали (Мд§О₄). После удаления растворителя остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/2:1) и получали 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3-ил)этанон в виде желтого твердого вещества (2 г, 47%): т.пл. 8990°С; ^!Н-ЯМР (СПС1₃) δ 7,89 (д, 1Н, 1=2,0 Гц),

7,51 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,38 (уширенный, 2Н), 2,65 (с, 3Н); М8 (ΕΙ) м/е 268 ([М+Ыа]⁺, 60%), Анал. вычисл. для

С1₄Н₁₂С1ЫО: С, 68,44; Н, 4,92; Ν, 5,70. Найдено: С, 68,40; Н, 4,89; Ν, 5,61.

Пример 36. 4-Аллил-6-(3-хлорфенил)-4метил-1,4-дигидробензо [Д][1,3] оксазин-2-он (процесс С).

К раствору 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3ил)этанона (0,2 г, 0,82 ммоль) в безводном ТТФ (10 мл) добавляли раствор бромида аллилмагния в эфире (1,0 М, 3 мл, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционный раствор медленно нагревали и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и далее добавляли этилацетат (50 мл). Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали Мд§О₄. После удаляли растворитель, остаток очищали при помощи флэш хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/3:1), получали аминокарбинольное промежуточное соединение, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К раствору указанного выше аминокарбинольного промежуточного соединения в обезвоженном ТГФ добавляли ί.ΌΙ (0,38 г, 2,3 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 12 ч и после охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи флэш хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/2:1) и получали 4-аллил-6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он в виде белого твердого вещества (130 мг, 52%): т.пл. 128129°С; ^!Н-ЯМР (СПС1₃) δ 8,68 (с, 1Н, 1ГО взаимозаменяющий), 7,50 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1Н, 1=8,2,

1,9 Гц), 7,31-7,40 (м, 3Н), 7,25 (д, 1Н, 1=1,6 Гц),

6,92 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 5,70-5,85 (м, 1Н), 5,17 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н); М8 (Ε8Ι) м/е 314 ([М+Н]⁺, 40%), Анал. вычисл. для С_£8Н₁₆С1ЫО₂: С, 68,90, Н, 5,14; Ν, 4,46. Найдено: С, 68,90; Н, 5,18; Ν, 4,43.

Пример 37. 6-(3-Хлорфенил)-4-метил-4пропин-1-ил-1,4-дигидробензо [Д] [ 1,3]оксазин-2-он.

Получают из 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3ил)этанона и пропинилмагний бромида, с последующей обработкой СЭ1 согласно способу С. Белое твердое вещество: т.пл. 184-185°С; 'Н-ЯМР (СЭСБ,) δ 8,18 (с, 1Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7,53 (т, 1Н 1=1,7 Гц), 7,49 (с, 1Н), 7,31-7,40 (м, 4Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,02 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н); М8 (Ε8Ι) м/е 304 ([М-Н]^-, 100%), Анал. вычисл. для С_£8Н₁₄С1ЫО₂: С 69,35; Н, 4,53; Ν, 4,49. Найдено: С, 69,19; Н, 4,37; Ν,

4,41.

Пример 38. 6-(3-Хлорфенил)-4-этинил-4метил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]оксазин-2-он.

Получают из 1-(4-амино-3'-хлордифенил3-ил)этанона (0,2 г, 0,82 ммоль), этинилмагнийбромида, с последующей обработкой ί.ΌΙ согласно способу С. Белое твердое вещество

т.пл. 185-186°С; Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 8,18 (с, 1Н, Э₂О взаимозаменяющий), 7,53 (т, 1Н, 1=1,7 Гц),

7,49 (с, 1Н), 7,31-7,40 (м, 4Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 2,81 (с, 1Н), 1,87 (с, 3Н); Μ8 (Ε8Ι) м/е 304 ([М-Н]^-, 100%), Анал. вычисл. для С1₇Н₁₂СШО₂: С, 68,24; Н, 4,06; Ν, 4,70. Найдено: С, 68,24; Н, 3,94; Ν, 4,65.

Пример 39. 6-(3-Хлорфенил)-4-метил-4фенил-1,4-дигидробензо [б] [ 1,3]оксазин-2-он.

Получают из 1-(4-амино-3'-хлордифенил3-ил)этанона (0,2 г, 0,82 ммоль) этинилмагний бромида, с последующей обработкой 0ΌΙ согласно способу С. Белое твердое вещество: т. пл. 179-180°С; Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 8,27 (с, 1Н, 1ХО взаимозаменяющий), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,45 (м, 9Н), 7,31-7,40 (м, 4Н), 6,92 (д, 1Н, 1=8,4 Гц),

2,12 (с, 3Н); Μ8 (Ε8Ι) м/е 348 ([М-Н]^-, 100%), Анал. вычисл. для С₂1Н₁₆СШО₂: С, 72,10; Н, 4,61; Ν, 4,00. Найдено: С, 71,72; Н, 4,86; Ν, 3,91.

Пример 40. 4-Бензил-6-(3-хлорфенил)-4метил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он.

Смесь 1 -(4-амино-3 -хлордифенил-3-ил)-1 бензилэтанола (полученного при использовании 1-(4-амино-3'-хлордифенил-3-ил)этанона и бензилмагнийбромида согласно способу С, 0,14 г, 0,42 ммоль) и трифосгена (0,04 г, 0,14 ммоль) в сухом ГГФ (10 мл) перемешивают в токе азота 10 мин. По завершении реакции ТГФ удаляют и остаток очищают с помощью флэш хроматографии (силикагель, 35% этилацетат/гексан), что дает 4-бензил-6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он (0,045 г, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества: т. пл. 187-188°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,1 (с, 1Н),

7,70 (т, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,6 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,58-

7,53 (м, 2Н), 7,46 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,22-7,17 (м, 3Н), 7,06-7,0 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н, 1=9,14 Гц), 3,24 (д, 1Н, 1=14,3 Гц), 3,06 (д, 1Н, 1=14,3 Гц), 1,68 (с, 3Н); Μ8 (Ε8Ι) м/е 364 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ: Вычислено

С₂₂Н₁₈СШО₂: С, 72,63; Н, 4,99; Ν, 3,85. Найдено: С, 71,82; Н, 5,09; Ν, 3,58.

Пример 41. 6-(3-Хлорфенил)-4-циклопропил-4-метил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2он.

К раствору циклопропилмагнийбромида в безводном ТГФ (полученного при использовании циклопропилбромида и металлического магния, 70 ммоль) при 52°С добавляют в токе азота 4-амино-3'-хлордифенил-3-карбонитрил (5,2 г, 22,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 52°С 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и гасят с помощью 1Ν водного раствора НС1 (100 мл). Этилацетат (100 мл) добавляют и водный слой экстрагируют с помощью этилацетата (3х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Μ^^φ Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью колонки с силикагелем (гексан:этилацетат/20:1), что дает (4-амино-3'хлордифенил-3-ил)-циклопропилметанон: ¹Н

ЯМР (гидрохлорид, ДМСО-б₆) δ 8,30 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,76 (т, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,68-7,63 (м, 2Н), 7,43 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,32 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,50 (широкий с, 3Н), 3,07 (м, 1Н), 0,98 (м, 4Н); (Μ8 (+)Ε8Ι) м/е 272/274 (Μ⁺).

К раствору (4-амино-3'-хлордифенил-3ил)циклопропилметанона (0,67 г, 2,5 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при -78°С добавляют раствор метилмагнийбромида (3,0М в диэтиловом эфире, 2,5 мл, 7,5 ммоль) в токе азота. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают в токе азота 12 ч, и гасят с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (40 мл). Этилацетат (50 мл) добавляют, органические слои отделяют и сушат (Μ^^φ После удаления растворителя, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан: этилацетат/7:1), что позволяет получить 1-(4-амино-3-хлордифенил-3-ил)1-циклопропилэтанол в виде желтого масла: Μ8 (Ε1) м/е 287/289 (М⁺).

Названное соединение получают из 1-(4амино-3-хлордифенил-3-ил)-1-циклопропилэтанола и 1,1'карбонилдиимидазола согласно способу С. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 158-159°С; Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,3 (с, 1Н),

7,74 (т, 1Н, 1=1,71 Гц), 7,67-7,57 (м, 3Н), 7,47 (т, 1Н, 1=7,88 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=8,12 Гц), 1,7 (с, 3Н), 1,45 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,28 (м, 2Н); Μ8 (АРС1) м/е 314 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С1₈Н₁₆СШО₂: С, 68,9; Н, 5,14; Ν, 4,46. Найдено: С, 68,13; Н, 5,01, Ν, 4,36.

Пример 42. 6-(3-Хлорфенил)-4-циклопропил-4-пропин-1 -ил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

1-(4-Амино-3'-хлордифенил-3-ил)-1 -циклопропил-1-пропинилметанол получают из (4-амино-3 '-хлордифенил-3 -ил)циклопропилметанона и пропинилмагний бромида согласно примеру 41.

Смесь 1 -(4-амино-3'-хлордифенил-3-ил)-1 циклопропил-1-пропинилметанола (0,02 г, 0,064 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,016 г, 0,096 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают в токе азота 10 мин. По завершении реакции ТГФ удаляют и остаток очищают с помощью флэш хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексан), что дает 6-(3-хлорфенил)-4-циклопропил-4-проп-1 -инил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он (0,014 г, 56%) в виде светложелтого твердого вещества: т.пл. 178-179°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,6 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,64 (широкий с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=7,72 Гц), 7,49 (т, 1Н, 1=7,82 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=7,95 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,86 (с, 3Н), 1,66 (м, 1Н), 0,82 (м, 1Н), 0,66 (м, 3Н), Μ8 (Ε8Ι) м/е 336 ([М-Н]^-, 100%).

Пример 43. 6-(3-Хлорфенил)-4,4-дициклопропил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

(4-Амино-3'-хлордифенил-3-ил)дициклопропилметанол (т.пл. 90-92°С; Μ8 ((+)Ε8Ι) м/е

314 (М+Н)⁺), получают из (4-амино-3'хлордифенил-3-ил)-циклопропилметанона и циклопропилмагнийбромида согласно примеру 41.

Названное соединение получают в соответствии с примером 41 из (4-амино-3'хлордифенил-3-ил)дициклопропилметанола и 1,1'-карбонилдиимидазола. Желтое твердое вещество: т.пл. 198-200°С, ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,72 (широкий с, 1Н), 7,67 (широкий с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,48 (т, 1Н, 1=7,88 Гц),

7,40 (д, 1Н, 1=8,04 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=8,27 Гц),

1,55 (м, 2Н), 0,5 (м, 6Н), 0,28 (м, 2Н); М8 (Е1) м/е 339 (М⁺, 40%). Анализ. вычислено

С₂₀Н₁₈СШО₂: С, 70,69; Н, 5,34; Ν, 4,12. Найдено: С, 69,38; Н, 5,07; Ν, 4,02.

Пример 44. 6-(3-Хлорфенил)-4,4-дипропин-1-ил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Следуя процессу по примеру 41, (4-амино3'-хлордифенил-3 -ил)пропинилметанон (т. пл. 112-114°С; М8 ((+) ЕМ) м/е 270/272 (М+Н)⁺) обрабатывают пропинилмагнийбромидом, что дает (4-амино-3'-хлордифенил-3-ил)дипропинилметанол, который реагирует с 1,1'-карбонилдиимидазолом, что позволяет получить названное соединение. Желтое твердое вещество: т.пл. 151°С (разложение); 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,8 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1Н, 1=8,52, 1,94 Гц), 7,69 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н, 1=7,64 Гц), 7,50 (т, 1Н, 1=7,85 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=7,99 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=8,23 Гц), 2,0 (с, 6Н); М8 (АРП) м/е 336 ([М+Н]⁺, 20%).

Пример 45. 6-(3-Бром-5-фторфенил)-1,4,4триметил-14-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

К раствору 6-(3-бром-5-фторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-она (0,34 г, 0,99 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляют порциями в токе азота при комнатной температуре гидрид натрия (80 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, обрабатывают иодметаном (1 мл, избыток), и перемешивают 2 ч. К реакционной смеси добавляют холодный насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и получают белый осадок, который собирают на фильтре, промывают дистиллированной водой, что позволяет получить названное соединение в виде белого твердого вещества (0,31 г, 87%): т.пл. 157-158°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,83 (с, 1Н),

7,76 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,67 (м, 2Н), 7,53 (дт, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,33 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н); ¹⁹Р-ЯМР (ДМСО-б₆) δ -111,01 (м, 1Р); М8 (АРП) м/е 364 ([М+Н]⁺, 96%), 366 ([М+Н]⁺, 100%).

Пример 46. 1-(2-Амино-5-хлорфенил)2,2,2-трифторэтанон.

К раствору №(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропанамида (6,7 г, 30 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в токе азота при 0°С добавляют раствор н-ВиЬ1 (2,5М, 30 мл, 70 ммоль) в гексане порциями по каплям. После добавления раствор поддерживают при перемешивании при 0°С 40 мин и обрабатывают раствором 1-(трифторацетил)имидазола (9 мл, 78 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают 18 ч. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), с последующим добавлением этилацетата (100 мл). Органический слой отделяют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток суспендируют в 3Ν водном растворе соляной кислоты (50 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают холодным раствором гидроксида аммония до рН выше 8. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3х50 мл) и органические слои промывают рассолом и сушат (Мд§О₄). После удаления растворителя, остаток очищают с помощью флэш хроматографии (силикагель, гексан:этилацетат/4:1), что позволяет получить названное соединение в виде желтого твердого вещества (1 г, 15%); т.пл. 93-94°С; ^!НЯМР (СОС1₃) δ 7,70 (м, 1Н), 7,33 (дд, 1Н, 1=9,0,

2,3 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=9,1 Гц), 6,45 (широкий с, 2Н); М8 (ЕЗЦ м/е 222 (М-Н, 100%), 224 (М-Н, 33%).

Пример 47. 6-Хлор-4-метил-4-трифторметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 1-(2-амино-5-хлорфенил)2,2,2-трифторэтанона путем добавления метилмагнийбромида с последующей обработкой полученного карбинола 1,1'-карбонилдиимидазолом в соответствии с примером 2. Белое твердое вещество: т.пл. 210-216°С; 'Н-ЯМР (ДМСОб₆) δ 10,91 (широкий с, 1Н, Ό₂Ο заменяемый),

7,64 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,49 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 1,91 (с, 3Н); ¹⁹Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ -82,0 (с, 1Р); М8 (Е1) м/е 264 ([МН]^-, 100%), 266 ([М-Н]^-, 33%). Анализ. Вычислено С₁₀Н₇С1Р₃ДО₂: С, 45,22; Н, 2,66; Ν, 5,27. Найдено: С, 45,32; Н, 2,77; Ν, 4,83.

Пример 48. 6-(3-Метоксифенил)-4-метил4-трифторметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Смесь 6-хлор-4-метил-4-трифторметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,2 г, 0,75 ммоль), 3-метоксифенилбороновой кислоты (0,13 г, 0,9 ммоль), фосфата калия (0,23 г, 1,1 ммоль) и никель (II) (дифенилфосфино) ферроценилдихлорида (52 мг, 0,076 ммоль) в безводном диоксане обрабатывают током азота для удаления кислорода и нагревают при 95°С в токе азота 48 ч. Затем добавляют другие порции

3-метоксифенил бороновой кислоты (0,13 г, 0,9 ммоль) и никель (II) (дифенилфосфино)ферроценилдихлорида (52 мг, 0,076 ммоль) и реакционный раствор нагревают при 95°С в токе азота 48 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) и этилацетат (50 мл). Органические слои отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат (Мд8О₄). После удаления растворителя, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат/4:1), что позволяет получить названное соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 20%): т.пл. 178-179°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,85 (широкий с, 1Н, Б₂О, взаимозаменяемый), 7,73 (м, 2Н), 7,38 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,02 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,4 Гц), 3,88 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); ¹⁹Г-ЯМР (ДМСОй₆) δ -81,88 (с, 1Г); Анализ. Вычислено

С, 60,54; Н, 4,18; Ν, 4,15. Найдено: С, 60,58; Н, 4,44; Ν, 4,19.

Пример 49. 7-(3-Метоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [й][ 1,3]оксазин-2-он.

Смесь 7-хлор-4,4-диметилбензоксазин-2она (0,197 г, 0,93 ммоль), 3-метоксифенил бороновой кислоты (0,21 г, 1,4 ммоль), Νΐ (йрр£)С1₂ (0,095 г, 0,14 ммоль) и фосфата калия (0,59 г, 2,79 ммоль) в диоксане (10 мл) подвергают обработке током азота для удаления кислорода в течение 15 мин при 50°С и затем нагревают при 95°С 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат (100 мл). Органические слои промывают дважды водным раствором хлорида аммония (30 мл), 1 раз рассолом (30 мл), и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексан), что дает 7-(3-метоксифенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо [й][1,3]оксазин-2-он (0,090 г, 35%) в виде прозрачного масла. Масло растирают с эфиром (25 мл), что дает белое твердое вещество: т.пл. 167-168°С; Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,42-7,28 (м, 3Н), 7,14 (д, 1Н, 1=8,11 Гц), 7,11 (широкий с, 2Н), 6,96 (дд, 1Н, 1=8,11 Гц), 3,56 (с, 3Н), 1,52 (с, 6Н); М8 (Е1) м/е 283 ([М+Н]⁺, 90%); Анализ. Вычислено СиНиМОз: С, 72,07; Н, 6,05; Ν, 4,94. Найдено: С, 71,59; Н, 6,08; Ν, 4,79.

Пример 50. 6-(3-Ацетилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [й][ 1,3]оксазин-2-он.

3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо[а][1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил (0,25 г, 0,9 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляют метилмагнийбромид (3,0М в эфире, 1,8 мл, 5,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в токе азота. По завершении реакции реакционную смесь гасят с помощью 1Ν водного раствора НС1. Затем охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом (100 мл), сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Очистка полученного остатка с помощью хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан) дает 6-(3-ацетилфенил)4,4-диметил-1,4-дигидробензо [й][1,3]оксазин-2 он в виде белого твердого вещества (0.031 г, 12%): т.пл. 178-179°С; Ή-ЯМР (СБС1₃) δ 8,15 (т, 1Н, 1=1,71 Гц), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (дт, 1Н, 1=8.85, 1,13 Гц), 7,76 (дт, 1Н, 1=7,90, 1,43 Гц),

7,57 (т, 1Н, 1=7,72 Гц), 7,52 (дд, 1Н, 1=8,28, 2,11 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=1,81 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,19 Гц), 2,69 (с, 3Н), 1,81 (с, 6Н); М8 (Е1) м/е 295 ([М+Н]⁺, 40%).

Пример 51. 6-(3-Бензоилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [й][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Π-бензо[ά][1,3]оксазин-6-ил)бензонитрила и фенилмагнийбромида в соответствии с примером 50. Белое твердое вещество: т.пл. 156157°С; Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,33 (с, 1Н), 8,0-

7,96 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,73-7,56 (м, 7Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,06 Гц), 1,67 (с, 6Н); М8 (Е1) м/е 357 ([М+Н]⁺, 40%); Анализ. Вычислено С^Н^О^ С, 77,29; Н, 5,36; Ν, 3,92. Найдено: С, 75,7; Н, 5,28; Ν, 3,86.

Пример 52. 4,4-Диметил-6-[3-(Ш-тетразол-5 -ил) фенил] - 1,4-дигидробензо [й][1,3] оксазин-2-он.

Смесь 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2 Н -бензо [й][1,3] оксазин-6-ил)бензонитрила (0,77 г, 2,8 ммоль), триметилсилилазида (0,68 г, 5,6 ммоль), и дибутилоксида олова (0,071 г, 0,28 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревают с обратным холодильником в токе азота. По завершении реакции диоксан удаляют, органику переносят в этилацетат (100 мл) и промывают раствором №1НСО₃ (100 мл). Водный слой подкисляют 1Ν водным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над Мд8О₄ и концентрируют. Кристаллизация из эфира (20 мл) дает 4,4-диметил-6-[3-(1Нтетразол-5-ил)фенил]-1,4-дигидробензо [й][1,3]оксазин-2-он в виде светло-желтого твердого вещества (0,23 г, 26%): т.пл. 238-240°С; Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,3 (широкий с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=7,66 Гц), 7,9 (д, 1Н, 1=7,91 Гц), 7,72-7,65 (м, 3Н), 7,03 (д, 1Н, 1=8,75 Гц), 1,70 (с, 6Н); М8 (Е81) м/е 320 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено СиН^Оу С, 63,54; Н, 4,71; Ν, 21,79. Найдено: С, 62,16; Н, 4,67; Ν, 21,31.

Пример 53. 4-(4,4-Дициклопропил-2-оксо1,4-дигидро-2Н-бензо [й][ 1,3]оксазин-6'-ил)тиофен-2-карбонитрил.

(4,4-дициклопропил-1,4-дигидро-2-оксо2 Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновую кислоту получают из 2-амино-5-бромбензойной кислоты в соответствии с примерами 1, 2 и 4. Белое твердое вещество: т.пл. 240-242°С; Ή-ЯМР (ДМСОО δ 10,13 (с, 1Н), 8,01 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,77 (д, 1Н, 1=7,9 Гц),

1,38 (м, 2Н), 0,52 (м, 2Н), 0,39 (м, 4Н), 0,22 (м, 2Н).

Названное соединение получают согласно способу В из (4,4-дициклопропил-1,4-дигидро2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 4-бром-2-тиофен карбонитрила. Белое твердое вещество: т.пл. 244-245°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 10,25 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Η, 1=0,87 Гц), 8,33 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1=1,44 Гц), 7,67 (дд, 1Η, 1=8,28, 1,54 Гц), 6,90 (д, 1Η, 1=8,28 Гц), 1,53 (м, 2Н), 0,59-0,41 (м, 6Н), 0,31-0,24 (м, 2Н); М8 (Ε8Ι) м/е 335 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено ^Η^Ν^δ: С, 67,84; Н, 4,79; Ν, 8,33. Найдено: С, 64,92; Н, 4,66; Ν, 7,71.

Пример 54. 6-(3-Бром-5-фторфеннл)-4,4дициклопропил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (4,4дициклопропил-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил) бороновой кислоты и 1,3дибром-5-фторбензола. Белое твердое вещество: т.пл. 228-229°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Η), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,65 (дд, 1Η, 1=8,32, 1,74 Гц), 7,60 (д, 1Η, 1=10,36 Гц), 7,51 (д, 1Η, 1=8,3 Гц), 6,93 (д, 1Η, 1=8,31 Гц), 1,63-1,54 (м, 2Н), 0,58-0,41 (м, 6Н), 0,30-0,28 (м, 2Н); М8 (АРС1) м/е 402/404 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено ^οΗπΒγΡΝΟ^ С, 58,48; Н, 4,17; Ν, 3,41. Найдено: С, 58,77; Н, 4,23; Ν, 3,32.

Пример 55. 3-(4,4-Дициклопропил-2-оксо1,4-дигидро-2Н-бензо [ά][1,3] оксазин-6-ил)-5фторбензонитрил.

Смесь 6-(3 -бром-5 -фторфенил)-4,4-дициклопропил-1,4-дигидробензо -[ά][1,3] оксазин-2она (0,4 г, 1,0 ммоль), Ζη (СК)₂ (0,71 г, 0,61 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,07 г, 0,06 ммоль) в ДМФА (20 мл) подвергают продувке азотом в течение 15 мин при 50°С и затем нагревают при 85°С 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в ΝΗ·|Ο (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Органические слои промывают рассолом, сушат над Μ§δΟ₄ и концентрируют. Полученное прозрачное масло растирают с эфиром (30 мл), что дает белое твердое вещество. Перекристаллизация твердого вещества из этилацетата дает 3-(4,4дициклопропил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [ά] [1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил (0,016 г, 4,6%): т.пл. 250-252°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

10,3 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н, 1=10,54 Гц), 7,81-7,79 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1Н, 1=8,3, 1,59 Гц),

6,94 (д, 1Н, 1=8,34 Гц), 1,59 (м, 2Н), 0,58-0,42 (м, 6Н), 0,30-0,28 (м, 2Н); М8 (Ε8Ι) м/е 347 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено С₂₁Η₁7рN₂Ο₂: С, 72,4; Н, 4,92; Ν, 8,04. Найдено: С, 72,4; Н, 4,74; Ν, 7,61

Пример 56. 6-(3-Бром-5-метилфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо-[ά] [1,3] оксазин-2-он.

Получают из (4,4-диметил-1,4-дигидро-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3,5-дибромтолуола согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 231-233°С; 'ΗЯМР (ДМСО-а₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58-

7,56 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,67 Гц), 2,37 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н); М8 (Ε8Ι) м/е 344/346 ([М-Н]^-, 100%). Анализ. Вы числено ^Η^ι-ΝΟ^ С, 58,98; Н, 4,66; Ν, 4,05. Найдено: С, 58,82; Н, 4,62; Ν, 3,94.

Пример 57. 6-(3-Бром-5-трифторметоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [ά][ 1,3]оксазин-2-он.

Получают из (4,4-диметил-1,4-дигидро-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1,3-дибром-5-трифторметоксибензол согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 214-216°С; ’Η-ЯМР (ДМСО-б₆) 10,4 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,68 (с, 6Н); М8 (Ε8Ι) м/е 414 ([МН]^-, 100%); Анализ. Вычислено С|-Η|зΒ^ΡзNΟз: С, 49,06; Н, 3,15; Ν, 3,37. Найдено: С, 49,16; Н, 3,05; Ν, 3,30.

Пример 58. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро -2Н-бензо [ά][1,3] оксазин-6-ил)-5-метилбензонитрил.

Получают из 6-(3-бром-5-метилфенил)-4,4диметил-1,4 -дигидробензо -[ά][1,3] оксазин-2-она согласно методике по примеру 55. Белое твердое вещество: т.пл. 256-258°С; ^!Н-ЯМР (ДМСОά₆) 10,4 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,67-

7,62 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,11 Гц), 2,42 (с, 3Н),

1,68 (с, 6Н). М8 (АРС1) м/е 293 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено ^Η^^Ο^ С, 73,96; Н, 5,52; Ν, 9,58. Найдено: С, 73,26; Н, 5,46; Ν, 9,24.

Пример 59. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-трифторметоксибензонитрил.

Получают из 6-(3-бром-5-трифторметоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [ά] [1,3]оксазин-2-она согласно примеру 55. Белое твердое вещество: т.пл. 227-228°С; 'Н-ЯМР (ДМСО-Й6) δ 10,4 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,75-7,72 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,11 Гц), 1,7 (с, 6Н); М8 (АРС1) м/е 363 ([М+Щ⁺, 80%); Анализ. Вычислено

С^Р;^: С, 59,67; Н, 3,62; Ν, 7,73. Найдено: С, 59,63; Η, 3,55; Ν, 7,58.

Пример 60. 6-(3,5-Дифторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (4,4диметил-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3,5дифторбензола. Белое твердое вещество: т.пл. 218-219°С; '11-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н),

7.67- 7,65 (м, 2Н), 7,49 (д, 2Н, 1=7,73 Гц), 7,19 (т, 1Н, 1=9,29 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=8,88 Гц), 1,7 (с, 6Н); М8 (АРС1) м/е 290 ([М+Н]⁺, 100%). Анализ. Вычислено ^^βΡ^Ο^ С, 66,43; Н, 4,53; Ν, 4,84. Найдено: С, 66,01; Н, 4,46; Ν, 4,67.

Пример 61. 6-(3,5-Дихлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [ά][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 6-бром-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты согласно способу А. Белое твердое вещество: т.пл. 245-246°С; ¹ΗЯМР (ДМСО-а₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,77 (м, 2Н),

7.67- 7,64 (м, 2Н), 7,56 (широкий с, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,98 Гц), 1,7 (с, 6Н); М8 (Ε1) м/е 321 ([М+Н]⁺, 40%). Анализ. Вычислено

С₁₆Н₁₃С1₂КО₂: С, 59,32; Н, 4,11; Ν, 4,32. Найдено: С, 59,13; Н, 4,29; Ν, 4,17.

Пример 62. 6-(3,5-Бис-трифторметил-фенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из 6-бром-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и бистрифторметилфенилбороновой кислоты согласно способу А. Белое твердое вещество: т.пл. 258-260°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н),

8,35 (с, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,01 Гц), 1,7 (с, 6Н); МБ (ЕБ1) м/е 390 ([М+Н]⁺, 20%). Анализ. Вычислено

Οι₈Η₁₃Ρ₆ΝΘ₂: С, 55,54; Н, 3,37; Ν, 3,6. Найдено: С, 55,5; Н, 3,54; Ν, 3,47.

Пример 63. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-метоксибензонитрил.

Смесь (4,4-диметил-1,4-дигидро-2-оксо2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты (4,2 г, 19,0 ммоль), 3-циано-5-метоксифенилтрифлата (5,1 г, 19,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,1 г, 0,95 ммоль), карбоната натрия (4,0 г, 38,0 ммоль) и бромида лития (5 г, 57 ммоль) в ИМЕ (50 мл) и воде (25 мл) подвергают продувке азотом в течение 15 мин при 50°С и затем нагревают при 85°С 1 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат (100 мл). Органические слои дважды промывают водным раствором хлорида аммония (100 мл) и 1 раз рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексан) дает 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3] оксазин-6-ил)-5-метоксибензонитрил в виде белого твердого вещества (0,69 г, 53%): т.пл. 254-255°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н),

7,84 (с, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,55 (широкий с, 1Н), 7,4 (широкий с, 1Н), 6,99 (д, 1Н, 1=7,94 Гц),

3,88 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н); МБ (Е1) м/е 308 ([М+Н]⁺, 30%); Анализ. Вычислено Οι₈Η₁₆Ν₂Θ₃: С, 68,13; Н, 5,40; Ν, 8,83. Найдено: С, 68,03; Н, 5,22; Ν, 8,46.

Пример 64. 6-(3-Фторфенил)-4,4-диметил1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из 6-бром-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 1-бром-3фторбензола согласно способу А. Светложелтое твердое вещество: т.пл. 181-182°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,62-7,44 (м, 5Н),

7,16 (т, 1Н, 1=2,22 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=8,83), 1,67 (с, 6Н); МБ (Е1) м/е 271 ([М+Н]⁺, 40%); Анализ. Вычислено Ο₁₆Η₁₄ΡΝΘ₂: С, 69.91; Н, 5,3; Ν, 5,1. Найдено: С, 70,0; Н, 5,32; Ν, 4,92.

Пример 65. 6-(3-Хлор-4-Фторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]о ксазин-2-он.

Получают из 6-бром-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она и 1-бром-3хлор-4-фторбензола согласно способу А. Белое твердое вещество: т.пл. 211-212°С; Ή-ЯМР (ДМСО-сГ) δ 10,4 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1Н, 1=7,13,

2,19 Гц), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,57 (м, 2Н),

7,49 (т, 1Н, 1=8,95 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=8,01 Гц),

1,67 (с, 6Н); МБ (ΕΙ) м/е 305 ([М+Н]⁺, 20%); Анализ. Вычислено Οι₆Η₁₃Ο1ΡΝΘ₂: С, 62,86; Н, 4,29; Ν, 4,58. Найдено: С, 62,52; Н, 4,45; Ν, 4,42.

Пример 66. 3-(1-Диэтоксиметил-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил.

Смесь 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [б][1,3] оксазин-6-ил)-5 фторбензонитрила (0,25 г, 0,84 ммоль) и триэтилортоформиата (50 мл) нагревают при 160°С 12 ч. Избыток триэтилортоформиата удаляют в вакууме и очищают с помощью хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексан), что дает 3(1-диэтоксиметил-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил (0,116 г, 33%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 123-124°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

7,97 (д, 1Н, 1=8,68 Гц), 7,66 (широкий с, 1Н),

7,53-7,44 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 3,73-3,61 (м, 2Н), 1,77 (с, 6Н),

1,27 (т, 6Н, 1=7,05 Гц); МБ (ЕБ1) м/е 295 ([М-Н]^-, 100%, более низкий М№ ионного содержания с потерей диэтилацеталя). Анализ. Вычислено С₂₂Н₂₃Р^О₄: С, 66,32; Н, 5,82; Ν, 7,03. Найдено: С, 65,89; Н, 5,92; Ν, 6,66.

Пример 67. 3-Фтор-5-(1-метоксиметил-4,4диметил-2 -оксо -1,4 -дигидро -2Н -бензо [б][1,3] оксазин-6-ил)бензонитрил.

Раствор 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрила (0,150 г, 0,51 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывают при комнатной температуре гидридом натрия (0,061 г, 1,53 ммоль). Смесь перемешивают 30 мин и обрабатывают хлорметилметиловым эфиром (0,062 г, 7,7 ммоль). По завершении реакции реакционную смесь гасят водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х30 мл), сушат над МдБО₄ и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, 25% этилацетат/гексан), что дает 3фтор-5-(1-метоксиметил-4,4-диметил-2-оксо1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил в виде белого твердого вещества (0,11 г, 65%). т.пл. 169-171°С; Ή-ЯМР (ДМСО-сГ) δ

8,17 (широкий с, 1Н), 8,03 (дт, 1Н, 1=10,4, 2,13 Гц), 7,85-7,77 (м, 3Н), 7,31 (д, 1Н, 1=8,49 Гц),

5,33 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,7 (с, 6Н); МБ (АРС1) м/е 341 ([М+Н]⁺, 50%); Анализ. Вычислено С11· 1^;\О_;: С, 65,32; Н, 5,19; Ν, 8,02. Найдено: С, 64,92; Н, 4,96; Ν, 7,73.

Пример 68. Диэтиловый эфир фосфорной кислоты 6-(3-циано-5-фторфенил)-4,4-диметил4Н-бензо [б][1,3] оксазин-2-илового эфира.

К раствору 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрила (0,25 г, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле,

0,101 г, 2,53 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь обрабатывают диэтилхлорфосфатом (0,22 мл, 1,52 ммоль). По завершении реакции реакционный раствор гасят водой (25 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (2х50 мл), сушат над Μ§3Ο₄ и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, 25% этилацетат/гексан), что дает диэтилового эфира фосфорной кислоты 6-(3-циано-5-фторфенил)-4,4диметил-4Н-бензо [б][1,3] оксазин-2-иловый эфир в виде белого твердого вещества (0,064 г, 18%): т.пл. 196-198°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

8,19 (широкий с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 7,9-7,8 (м, 3Н), 7,51 (д, 1Η, 1=8,41 Гц), 4,33-4,41 (м, 4Н), 1,76 (с, 6Н), 1,27 (т, 6Н, 1= 7,05 Гц); Μ3 (АРС1) м/е 433 ([М+Н]⁺, 80%); Анализ. Вычислено С₂₁Н₂₂РИ₂О₅Р: С, 58,33; Н, 5,13; И, 6,48. Найдено: С, 58,1; Н, 5,11; И, 6,25.

Пример 69. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-4-фторбензонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 5-бром-2-фторбензонитрил согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 229230°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1Н, 1= 7,39, 2,12 Гц), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,59-

7,48 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μ3 (АРС1) м/е 297 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено ^₇Η₁₃ΡΝ₂Ο₂: С, 68,91; Н, 4,42; И,

9,45. Найдено: С, 68,74; Н, 4,83; И, 9,10.

Пример 70. 8-Фтор-4,4-диметилдигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

И-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фторбензойную кислоту (ТакадЦЫ с1 а1. 3уп1с11 4, 360-2 (1992); т.пл. 159-161°С) освобождают от защиты при использовании трифторуксусной кислоты, что дает о-аминобензойную кислоту, которую обрабатывают метилмагнийбромидом, что позволяет получить о-аминодиметилкарбинол. о-Амино диметилкарбинол (2,23 г, 13,2 ммоль) обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (2,8 г, 17,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 50°С в течение 12 ч. По завершении реакции ее охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат (100 мл). Органический слой промывают 10% водным раствором НС1 (2х25 мл), сушат над Μ§3Ο₄ и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексан), что дает 8-фтор4,4-диметилдигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он в виде белого твердого вещества (1,3 г, 50%): т.пл. 127-128°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 1,6 (с, 6Н); Μ3 (АРС1) м/е 196 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено ^οΗιοΡΝΟ₂Ή 61,53; Η, 5,16; И, 7,18. Иайдено: С, 61,27; Н, 5,37; И, 7,02.

Пример 71. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)-8фтор-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

К раствору 8-фтор-4,4-диметилдигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,15 г, 0,77 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляют по каплям раствор брома (0,37 г, 2,31 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) в токе азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин, смесь концентрируют и полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат/4:1), что позволяет получить 6бром-8-фтор-4,4-диметилдигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он в виде грязно-белого твердого вещества (0,176 г, 84%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь 6-бром-8-фтор-4,4-диметилдигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,176 г, 0,64 ммоль),

4-фтор-3-хлорфенилбороновой кислоты (0,15 г, 0,84 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,04 г, 0,032 ммоль) и карбоната натрия (0,20 г, 1,92 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) и воде (5 мл) подвергают продувке азотом в течение 15 мин при 50°С и затем нагревают при 85°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат (100 мл). Органические слой промывают дважды водным раствором хлорида аммония (100 мл) и один раз рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, 25% этилаце- тат/гексан), что дает 6-(3-хлор-4-фторфенил)-8фтор-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]-оксазин-2-он в виде белого твердого вещества (0,13 г, 66%): т.пл. 246-248°С; Ή-ЯМР (ДМСОб₆) δ 10,5 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н, 1=7,09, 2,32 Гц), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=11,86, 1,77 Гц),

7,7 (т, 2Н, 1=9 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μ3 (АРС1) м/е 324 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено ^₆Η₁₂Ρ₂ΝΟ₂·0,5 4₂Ο: С, 57,76; Н, 3,94; И, 4,21. Найдено: С, 57,49; Н, 3,69; И, 4,03.

Пример 72. 6-(3-Бромфенил)-4,4-диметил1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1,3-дибромбензола согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 174-175°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,35 (с, 1Н), 7,88 (широкий с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,6-7,51 (м, 3Н), 7,4 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=8,57 Гц), 1,64 (с, 6Н); Μ3 (Ε1) м/е 331 ([М⁺], 60%), 333 ([М]⁺, 60%); Анализ. Вычислено Γ’π,Ηι.-ιΒγΝΟχ С, 57,85; Н, 4,25; И, 4,22. Найдено: С, 57,7; Н, 4,36; И, 4,09.

Пример 73. 4,4-Диметил-6-(3-триметилсиланилэтинилфенил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Смесь 6-(3 -бромфенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,8 г, 2,4 ммоль), триметилсилилацетилена (1 г, 10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,17 г, 0,24 ммоль) и иодида меди (I) (0,05 г, 0,28 ммоль) в триэтиламине (20 мл) нагревают в токе азота при 80°С 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют. Остаток переносят в этилацетат (50 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (3х 20 мл), а также рассолом (20 мл). Органические слой отделяют и сушат (Μ§δΟ₄). После удаления растворителя, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат/3:1), что позволяет получить названное соединение в виде белого твердого вещества (0,77 г, 92%); т.пл. 240-242°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,61-

7,58 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,98 Гц), 1,67 (с, 6Н), 0,25 (с, 9Н); Μδ (Е1) м/е 349 (|Μ'|, 50%); Анализ. Вычислено

С₂1Н₂зNΟ₂δ^Ο₂·ЕΐΟАс: С, 71,32; Н, 6,75; Ν, 3,82. Найдено: С, 71,08; Н, 6,64; Ν, 3,82.

Пример 74. 6-(3-Этинилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Смесь 4,4-диметил-6-(3-триметилсиланилэтанилфенил)-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин 2-она (0,7 г, 2 ммоль) и карбоната калия (2 г, избыток) в безводном метаноле перемешивают при комнатной температуре в токе азота 4 ч. Смесь обрабатывают водой со льдом (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Органические слои промывают рассолом и сушат над Μ§δΟ₄. Растворитель удаляют и названное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (0,4 г, 72%): т.пл. 171-172°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3, (с, 1Н), 7,78 (широкий с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,6-7,57 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н, 1=7,98 Гц), 4,25 (с, 1Н), 1,67 (с, 6Н); Μδ (Е1) м/е 277 ([М⁴], 100%); Анализ. Вычислено С1₈Н15NΟ₂·0,2 ЕЮЛс: С, 76,56; Н, 5,67; Ν, 4,75. Найдено: С, 76,34; Н, 5,4; Ν, 4,7.

Пример 75. 3-[3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)фенил] пропилнитрил.

К перемешиваемой смеси ДМСО, ацетонитрила и воды (9 мл/3 мл/0,5 мл) при комнатной температуре в токе азота добавляют цианид меди (0,193 г, 2,2 ммоль), иодид натрия (11 мг, 0,072 ммоль), и 6-(3-этинилфенил)-4,4-диметил1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он (0.2 г, 0,72 ммоль). Затем к полученной выше смеси добавляют по каплям хлортриметилсилан. После добавления смесь нагревают при 50°С 72 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 0,5Ν водным холодным раствором НС1 (50 мл). Полученный осадок собирают на фильтре и промывают водой. Твердое вещество очищают на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат/2:1), что дает названное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (10 мг, 4,6%): т.пл. 212213°С; Ή-ЯМР (СПС1₃-б₆) δ 7,96 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,60 (д, 1Н, 1=7,69 Гц), 7,51 (д, 1Н, 1=7,77 Гц), 7,45 (дд, 1Н, 1=8,67,

2,21 Гц), 7,31 (д, 1Н, 1=1,55 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,19 Гц), 1,8 (с, 6Н); Μδ (Е1) м/е 302 ([Μ⁴], 30%).

Пример 76. 6-(3-Фтор-5-нитрофенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3-фтор-5-нитробензола согласно способу В. Желтое твердое вещество: т.пл. 260261°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,37 (широкий с, 1Н), 8,14-8,05 (м, 2Н), 7,77-7,74 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=7,94 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (Е81) м/е 315 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено ^^πΕΝΉ^ С, 60,76; Н, 4,14; Ν, 8,86. Найдено: С, 60,34; Н, 4,2; Ν, 8,61.

Пример 77. 6-(3-Хлор-5-Фторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3-хлор-5-фторбензола согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 193194°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,67-

7,64 (м, 3Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,72 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 306 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С1 Ι·_;(Ί1^;\Ό< С, 62,86; Н, 4,29; Ν, 4,58. Найдено: С, 62,98; Н, 4,1; Ν, 4,6.

Пример 78. 3-Хлор-5-(4,4-диметил-2-оксо1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3-хлорбензонитрила согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 256257°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,22 (широкий с, 1Н), 8,15 (широкий с, 1Н), 7,98 (широкий с, 1Н), 7,74-7,71 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,09 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (Е81) м/е 311 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено СиН^СШ^^ С, 65,29; Н, 4,19; Ν, 8,96. Найдено: С, 65,25; Н, 3,92; Ν, 8,71.

Пример 79. 6-(3,5-Динитрофенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазина-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3,5-динитробензола согласно способу В. Желтое твердое вещество: т. пл. 297298°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,88 (д, 2Н, 1=1,98 Гц), 8,78 (широкий с, 1Н), 7,78-

7,82 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,23 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 343 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено ^^βΝβΟ^ С, 55,98; Н, 3,82; Ν, 12,24. Найдено: С, 55,65; Н, 3,7; Ν, 11,92.

Пример 80. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)изофталонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 5-бромизофталонитрила согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 288-289°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,40 (д, 1Н, 1=0,77 Гц), 7,80-7,75 (м, 2Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (Е1) м/е 303 ([М⁴], 20%).

Анализ. Вычислено С.’₁₈Н₁₃№О₃-1,65 Н₂О: С, 64,92; Н, 4,93; Ν, 12,62. Найдено: С, 64,74; Н, 4,69; Ν, 12,32.

Пример 81. 4,4-Диметил-6-(3-тиазол-2-илфенил)-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он.

Смесь 6-(3 -бромфенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,25 г, 0,75 ммоль), три-н-бутилтиазол-2-ил олова (0,5 г, 1,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) дегазуют, чтобы удалить кислород и затем нагревают в токе азота при 90°С 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой со льдом (70 мл). Добавляют этилацетат (100 мл) и органический слой отделяют, промывают рассолом, и сушат (ΜдδΟ₄). После удаления растворителя, остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат/1:1), что дает названное соединение в виде белого твердого вещества (60 мг, 23%): т.пл. 223-224°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,94 (широкий с, 1Н), 7,67-7,61 (м, 4Н), 7,53 (т, 1Н, 1=7,68 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=8,81 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 337 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено ^9^^^-0,25 Н₂О: С, 66,94; Н, 4,88; Ν, 8,22. Найдено: С, 66,57; Н, 4,65; Ν, 7,92.

Пример 82. 6-(3-Фтор-5-метоксифенил)4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3-бром-5-фторанизола согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 181-182°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,97-6,94 (д, 1Н, 1=8,89 Гц),

6,80 (дт, 1Н, 1=10,95, 2,12 Гц), 3,8 (с, 3Н), 1,7 (с, 6Н); Μδ (ΕδΙ) м/е 302 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С₁₇Н_1бтО₃-0,1 Н₂О: С, 67,36; Н, 5,39; Ν, 4,62. Найдено: С, 67,11; Н, 5,44; Ν, 4,48.

Пример 83. 6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3-фтор-5-трифторметилбензола согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 207-208°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,94-7,9 (м, 2Н), 7,73-7,7 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н, 1=8,58 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,68 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (Ε1) м/е 339 ([М⁺], 60%); Анализ. Вычислено С1₇Н₁₃Р^О₂: С, 60,18; Н, 3,86; Ν, 4,13. Найдено: С, 59,9; Н, 3,99; Ν, 4,06.

Пример 84. 6-(5-Бромпиридин-3-ил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3,5-дибромпиридина согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 211-212°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,92 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 8,66 (д, 1Н, 1=2,09 Гц), 8,40 (т, 1Н, 1=2,02 Гц), 7,72-7,68 (м, 2Н), 6,99 (д, 1Н, 1= 8.1 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 333 ([М+Н]⁺, 100%), 335 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С₁₅Н₁₃Вг^О₂: С, 54,07; Н, 3,93, Ν, 8,41. Найдено: С, 54,15; Н, 3,89; Ν, 8,31.

Пример 85. 6-(5-Бром-1-оксипиридин-3ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Смесь 6-(5-бромпиридин-3-ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (0,34 г, 1 ммоль), пероксида водорода (30%, 5 мл), уксусной кислоты (5 мл) нагревают при 60°С 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют путем добавления холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный белый осадок собирают на фильтре, промывают дистиллированной водой и сушат, что позволяет получить названное соединение в виде белого твердого вещества (0,35 г, 100%): т.пл. 157-159°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

10,4 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,18 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 349 ([М+Н]⁺, 100%), 351 ([М+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С₁₅Н₁₃Вг^О₃-2,5 Н₂О: С, 45,70; Н, 4,60; Ν, 7,11. Найдено: С, 45,34; Н, 4,64; Ν, 7.

Пример 86. Трет.-бутиловый эфир 6-(3циано-5-фторфенил)-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[б][1,3]оксазин-1-карбоновой кислоты.

Смесь 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [б][1,3] оксазин-6-ил)-5 -фторбензонитрила (0,3 г, ~1 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (0,33 г, 1,5 ммоль), и ΌΜΑΡ (50 мг) в безводном ацетонитриле перемешивают при комнатной температуре в токе азота в течение 4 мин. Реакционную смесь промывают 1Ν водным раствором НС1, рассолом, сушат (ΜдδΟ₄). После удаления растворителя, названное соединение получают в виде белого твердого вещества (0,25 г, 63%); т.пл. 139-140°С; Ή-ЯМР (СПС1₃-б₆) δ 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н),

7,38-7,35 (м, 2Н), 1,79 (с, 6Н), 1,62 (с, 9Н); Μδ (АРС1) м/е 289 ([М-Н]^-, 100%); Анализ. Вычислено С₂₂Н₂₁Р^О₄: С, 66,66; Н, 5,34; Ν, 7,07. Найдено: С, 66,7; Н, 5,41; Ν, 7.

Пример 87. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-2-фторбензонитрил.

Получают из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-2-фторбензонитрила согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 255256°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 8,30 (дд, 1Н, 1=6,15, 2,41 Гц), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,76-

7,58 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,22 Гц), 1,7 (с, 6Н); Μδ (АРС1) м/е 297 ([Μ+Н]⁺, 100%); Анализ. Вычислено С1₇Н₁₃Р^О₂-0,1 Н₂О: С, 68,50; Н, 4,46; Ν, 9,40. Найдено: С, 68,27; Н, 4,81; Ν, 9,1.

Пример 88. 4-(8-Фтор-4,4-диметил-2-оксо1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)-тиофен-2-карбонитрил.

8-Фтор-( 1,4-дигидро -4,4 -диметил-2-оксо 2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты получают из 6-бром-8-фтор-4,4-диметилдигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-она при использовании методики по примеру 4.

Названное соединение получают из 8фтор -(1,4-дигидро -4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 4-бром2-цианотиофена согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 250-251°С; 'Н-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ 10,5 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н, 1=1,42 Гц),

8,43 (д, 1Н, 1=1,35 Гц), 7,69 (дд, 1Н, 1=11,71,

1,54 Гц), 7,58 (широкий с, 1Н), 1,7 (с, 6Н); М8 (Ε1) м/е 302 ([М⁺], 50%); Анализ. Вычислено С₁₅Н₁₁ЕЫ₂О₂8 · 0,45 Н₂О: С, 58,04; Н, 3,86; Ν, 9,02 Найдено: С, 58,4; Н, 3,89; Ν, 8,63.

Пример 89. 3-Фтор-5-(8-фтор-4,4-диметил-

2- оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6ил)бензонитрил.

Получают из 8-фтор-(1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 5-бром-3-фторбензонитрила согласно способу В. Белое твердое вещество: т.пл. 256-257°С; 'ΙΙ-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ 10,5 (с, 1Н), 8,20 (широкий с, 1Н), 8,06 (дт, 1Н, 1=10,48,

2,16 Гц), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1Н, 1=11,89,

1,81 Гц), 7,63 (с, 1Н), 1,7 (с, 6Н); М8 (Ε1) м/е 314 ([М⁺], 60%).

Пример 90. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-

3- карбонитрил.

Получают согласно способу В из (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин6-ил)бороновой кислоты и 2-бром-4-тиофенкарбонитрила. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 255-260°С; 'ΙΙ-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ

10,36 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, 1=1,1 Гц), 7,88-7,87 (д, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,63 (д, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,56-7,54 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),

1,64 (с, 6Н); М8 (-Ε8Ι) м/е 283 (М-Н)^-.

Пример 91. 2-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)тиофен3-карбонитрил.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром-3тиофенкарбонитрила. Грязно-белое твердое вещество: т.пл. 200-202°С; 'ΙΙ-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ

10,49 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н, 1=2,2 Гц),

7,59 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),

1,63 (с, 6Н); М8 (-Ε8Ι) м/е 283 (М-Н)^-.

Пример 92. 6-(1,2,4-тиадиазол-3-илфенил)4,4-диметил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]оксазин-2он.

Смесь 5-[3-бромфенил][1,3,4]оксатиазол-2он (21,25 г, 82,3 ммоль), этилцианоформиата (32,5 мл, 329 ммоль) в о-ксилоле (500 мл) нагревают до 150°С в течение 60 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси, продукт перекристаллизовывают из этанола, что дает этиловый эфир 3-[3-бромфенил][1,2,4]тиадиазол-5-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов (17,5 г, 68%): т.пл. 87-90°С; 'Н-ЯМР (СБС1з) δ 8,53 (т, 1Н, 1=1,76 Гц), 8,28 (дт, 1Н, 1=5,4, 1,2 Гц), 7,62 (дкв, 1Н, 1=5,1, 1,0 Гц), 7,36 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,55 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,48 (т, 3Н, 1=7,1 Гц); М8 ((+)ΑΡΟ) [М+Н]⁺, м/е 313/315. Анализ. Вычислено СцН9ВгЫ₂О₂8: С, 42,19; Н, 2,90; Ν, 8,94. Найдено: С, 41,81; Н, 3,08; Ν, 8,78.

Смесь этилового эфира 3-[3-бромфенил][1,2,4]тиадиазол-5-карбоновой кислоты (16,8 г, 53,5 ммоль), гидроксида натрия (2,4 г, 58,8 ммоль), дистиллированной воды (120 мл), и этанола (20 мл) нагревают до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют концентрированную соляную кислоту (5,1 мл) и реакционную смесь вновь нагревают до 100°С в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х150 мл). Объединенные органические слои промывают дистиллированной водой (3х100 мл) и сушат над Мд8О₄. Затем растворитель удаляют, получают 3-[3-бромфенил][1,2,4]тиадиазол в виде белых игл (12,7 г, 99%): т.пл. 69-71°С; '11-ЯМР (СБС1з), δ 9,89 (с, 1Н), 8,52 (т, 1Н, 1=1,8 Гц),

8,28 (дт, 1Н, 1=5,2, 1,3 Гц), 7,61 (дкв, 1Н, 1=4,9,

1,1 Гц), 7,35 (т, 1Н, 1=7,9 Гц); М8 ((+)ΑΡϋΙ) [М+Н]⁺, м/е 241/243. Анализ. Вычислено С₈Н₅ВгЫ₂8: С, 39,85; Н, 2,09; Ν, 11,62. Найдено: С, 39,82; Н, 2,43; Ν, 11,33.

Согласно способу В, (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновую кислоту конденсируют с 3-[3-бромфенил][1,2,4]тиадиазолом с получением 6-(1,2,4-тиадиазол-3-илфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]-оксазин-2-она в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 35%): т.пл. 214-216°С; ^!Н-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ 10,40 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,83 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,66-7,61 (м, 3Н), 7,02 (т, 1Н, 1=4,4 Гц), 1,70 (с, 6Н); М8 ((+)АРО) [М+Н]⁺, м/е 338.

Пример 93. 6-(3-Фтор-5-тиофен-3-илфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [Д][ 1,3]оксазин-2-он.

Получают из 6-(3-бром-5-фторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]оксазин-2-она и 3-тиофенбороновой кислоты согласно способу В. Коричневато-желтое твердое вещество: т.пл. 200-203°С; 'ΙΙ-ЯМР (СПС1₃) δ 8,62 (с, 1Н), 7,53 (кв, 1Н, 1=1,4 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,49 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,27-7,24 (м, 2Н), 7,15 (дт, 1Н, 1=5,8, 2,0 Гц), 6,94 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,80 (с, 6Н); М8 ((-)ΑΡΟ) [М-Н]^-, м/е 352. Анализ. Вычислено С₂₀Н₁₆ЕЫО₂8-0,50 Н₂О: С, 66,28; Н, 4,73; Ν, 3,87. Найдено: С, 66,54; Н, 5,03; Ν, 3,52.

Пример 94. 2-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[Д1][1,3]оксазин-6-ил)пиррол1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир.

Раствор 6-бром-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-она (0,87 г, 3,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (96 мг, 0,08 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивают в токе азота 25 мин. К раствору последовательно добавляют 1-трет-бутоксикарбонилпиррол-2-бороновую кислоту (1,4 г, 7,0 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) и карбонат калия (0,94 г, 7,0 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, и остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексан), что дает названное соединение в виде грязно-белого порошка (0,7 г, 62%): т.пл. 176°С. '11 ЯМР (СПС1₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,73 (с, 6Н), 6,17 (дд, 1Н, 1=1,8, 3,3 Гц), 6,22 (дд, 1Н, 1=3,3, 3,3 Гц), 6,77 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,13 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,23 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 7,33 (дд, 1Н, 1=1,8, 3,3 Гц), 7,69 (широкий с, 1Н). Μ8 (() Ε8Ι) м/е 341 [М-Н]^-. Анализ. Вычислено С₁₉Н₂₂^О₄: С, 66,65; Н, 6,48; Ν, 8,18. Найдено: С, 65,46; Н, 6,51; Ν, 7,74.

Пример 95. 2-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3 ]оксазин-6-ил)-5-нитропиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К раствору 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3 ]оксазин-6-ил)-пиррол-1 карбоновой кислоты трет.-бутилового эфира (0,7 г, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляют нитрат серебра (0,37 г, 2,1 ммоль). После 5 мин добавляют ацетилхлорид (0,15 мл, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и раствор оставляют при перемешивании на 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2х50 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (30 мл) и сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной флэш хроматографией на силикагеле (30% этилацетат/гексан), что дает желтое масло, которое кристаллизуют из 5% этилацетата/гексана, что приводит к названному соединению в виде ярко желтого порошка (350 мг, 45%). т.пл. 125°С. 'Н ЯМР (СОС1₃) δ 1,47 (с, 9Н), 1,75 (с, 6Н), 6,26 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,4 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 8,17 (широкий с, 1Н). Μ8 ((+) АРЕ) м/е 388 [М+Н]⁺. Анализ. Рассчитано для С1дН₂Щ₃О₆: С, 58,91; Н, 5,46; Ν, 10,85. Найдено: С, 58,4; Н, 5,55; Ν, 10,18.

Пример 96. 4,4-Диметил-6-(5-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-5-нитропиррол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,7 г, 1,8 ммоль) помещают в круглодонную колбу объемом 25 мл, закрытую резиновой перегородкой и оснащенную вводом азота и иглой, позволяющей отводить газ. Сохраняли сильный ток азота, пока колбу помещали на масляную баню и нагревали на масляной бане до 180°С. После 10 мин нагревания при этой температуре, колбу удаляли с масляной бани и давали охладиться до комнатной температуры. Коричневый остаток вымывали в большую колбу с помощью смеси дихлорметан/этилацетат и адсорбировали на малом количестве силикагеля. Очищали при помощи колоночной флэш хроматографии на силикагеле (60% этилацетат/гексан) получали (200 мг, 40%) в виде коричневого порошка: т.пл. 265°С (разл); Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,65 (с, 6Н),

6,81 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,25 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 7,79 (дд, 1Н, 1=2, 8,3 Гц), 7,91 ('д', 1Н, 1=2 Гц), 10,37 (с, 1Н), 13,17 (широкий с, 1Н); Μ8 (Ε1) м/е 286 [М-Н]^-. Анал.вычисл. для С1₄Н₁₃ЩО₄: С, 58,53; Н, 4,56; Ν, 14,63. Найдено: С, 58,25; Н, 5,10; Ν, 12,57.

Пример 97. 4,4-Диметил-6-(1Н-пиррол-2ил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо [б][1,3] оксазин-6-ил)пиррол-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир (3,5 г, 10 ммоль) помещают в круглодонную колбу объемом 25 мл, закрытую резиновой перегородкой и оснащенную вводом азота и иглой, позволяющей отводить газ. Сохраняли сильный ток азота, пока колбу помещали на масляную баню и нагревали на масляной бане до 180°С. После 10 мин нагревания при этой температуре, колбу удаляли с масляной бани и давали охладиться до комнатной температуры. Коричневый остаток вымывали в большую колбу с помощью смеси дихлорметан/этилацетат и адсорбировали на малом количестве силикагеля. Очистка при помощи колоночной флэш хроматографии на силикагеле (60% этилацетат/гексан) приводит к названному соединению в виде твердого вещества зеленого цвета (2 г, 80%): т.пл. 202°С (разл); '11 ЯМР (СОС1₃) δ 1,75 (с, 6Н), 6,30 (м, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,86 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,33 (дд, 1Н, 1=2, 8,4 Гц), 8,44 (широкий с, 1Н), 8,66 (с, 1Н); Μ8 ((+)АРО) м/е 243[М+Н]⁺. Анал. вычисл. для С1₄Н₁₄^О₂: С, 69,41; Н, 5,82; Ν, 11,56. Найдено: С, 69,20; Н, 5,96; Ν, 11,29.

Пример 98. 4,4-Диметил-6-(1-метил-1Нпиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин2-он.

К смеси 4,4-диметил-6-(1Н-пиррол-2-ил)1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-она (1,5 г, 6,2 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют карбонат калия (4,28 г, 31 ммоль) и раствор иодистого метила (1,16 мл, 19 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь вскипятили. Затем реакцию охладили до ком натной температуры, выливали в воду (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл), высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали при помощи колоночной флэш хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексан) и получали названное соединение в виде грязно-белого порошка (0,5 г, 31%): т.пл. 230°С. ^!Н ЯМР (СБС1₃) δ 1,71 (с, 6Н), 3,42 (с, 3Н), 6,31 (дд, 1Н, 1=2,9, 5,9 Гц), 6,47 (м, 1Н),

6,88 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,26 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,41 (дд, 1Н, 1=2,2, 8,6 Гц), 8,43 (широкий с, 1Н). М8 ((-) Ε8Ι) м/е 255 [М-Н]^-. Анализ. Рассчитано С1₅Н_1&Ы₂О₂: С, 70,29; Н, 6,29, Ν, 10,93. Найдено: С, 68,59; Н, 6,16; Ν, 10,49.

Пример 99. 4,4-Диметил-6-(1-метил-5-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он.

К раствору 4,4-диметил-6-(1-метил-1Нпиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин2-она (0,3 г, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,21 г, 1,26 ммоль). Раствор охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором ацетилхлорида (0,08 мл, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2х50 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (30 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексан), дает названное соединение (5 мг, 1%) в виде желтого твердого вещества, т.пл. 180-185°С. ¹Н ЯМР (ΟΌΟΙ₃) δ 1,75 (с, 6Н), 3,45 (с, 3 Н), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,9, 4,3 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,22 (дд, 1Н, 1=2,5, 4,3 Гц), 7,36 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,56 (дд, 1Н, 1=2,1, 8,5 Гц), 9,67 (широкий с, 1Н). М8 ((+) АРС1) м/е 302 [М+Н]⁺.

Пример 100. 5-Бром-4-этилтиофен-2-карбоксальдегид.

Получают из 2-бром-3-этилтиофена аналогично примеру 19. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,82 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 2,5 (кв, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,15 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).

Пример 101. 5-Бром-4-этилтиофен-2 карбонитрил.

Получают из 5-бром-4-этилтиофен-2карбоксальдегида при использовании процесса, аналогичного примеру 18. ИК (КВг) 2221 см^-1; ¹ Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,87 (с, 1Н), 2,55 (кв, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,18 (т, 3Н, 1=7,6 Гц). М8 (Ε1) м/е 215/217 (М⁺).

Пример 102. 5-Бром-4-н-пропилтиофен-2карбоксальдегид.

Получают из 2-бром-3-н-пропилтиофена аналогично примеру 19. 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

9,82 (с, 1Н), 2,6-2,5 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 2Н), 1,0 (т, 3Н, 1=4,7 Гц).

Пример 103. 5-Бром-4-н-пропилтиофенкарбонитрил.

Получают из 5-бром-4-н-пропилтиофен-2карбоксальдегида при использовании процесса, аналогичного примеру 18. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ

7,87 (с, 1Н), 2,5 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 1,64-1,5 (м, 2Н), 1,91 (т, 3Н, 1=5,1 Гц). М8 (Е1) м/е 229-231.

Пример 104. 5-Бром-4-н-бутилтиофенкарбоксальдегид.

Получают из 2-бром-3-н-бутилтиофена аналогично процессу по примеру 19. ИК (КВг) 1660 см^-1. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,78 (с, 1Н),

7,85 (с, 1Н), 2,57-2,53 (м, 2Н), 1,57-1,53 (м, 2Н), 1,32-1,25 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н, 1=5,2 Гц). М8 (Ε1) м/е 246 (М⁺).

Пример 105. 5-Бром-4-Н-бутилтиофенкарбонитрил.

Получают из 5-бром-4-н-бутилтиофенкарбоксальдегида при использовании процесса, аналогичного примеру 18. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

7,87 (с, 1Н), 2,58-2,44 (м, 2Н), 1,65-1,48 (м, 2Н),

1,38-1,23 (м, 2Н), 0,89 (т, 3Н, 1=5,3 Гц). М8 (Ε1) м/е 243 (М⁺).

Пример 106. 3-(1,2-Дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)бензонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3бромбензонитрила. Рыжий порошок: т.пл. 245247°С. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,68-7,61 (м, 3Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,2 Гц),

1.98- 1,96 (м, 4Н), 1,75-1,64 (м, 5Н), 1,40-1,32 (м, 1Н). М8 (Ε1) м/е 318 [М⁺]. Анализ. Вычислено С₂₀Н₁₈^О₂-1/2 Н₂О: С 73,38; Н, 5,85; Ν, 8,56. Найдено: С, 73,86; Н, 5,81, Ν, 8,22.

Пример 107. 3-(1,2-Дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-5фторбензонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3-бром5-фторбензонитрила. Белый порошок: т.пл. 250253°С. ИК (КВг) 2220 см^-1. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,34 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,0 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 7,80-7,7 (м, 3Н), 6,98-6,95 (д, 1Н, 1=8,1 Гц),

1.99- 1,97 (м, 4Н), 1,76-1,65 (м, 6Н), 1,37-1,33 (м, 1Н). М8 (Ε1) м/е 336 (М⁺). Анализ. Вычислено С₂₀Н₁₇Е^ Н₂О: С, 67,78; Н, 5,40; Ν, 7,90. Найдено: С, 67,9; Н, 4,93; Ν, 7,67.

Пример 108. 4-(1,2-Дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил)-2тиофенкарбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 3-бром5-цианотиофена. Белые кристаллы: т.пл. 230232°С. ИК (КВг) 2200 см^-1. ¹ Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,29 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,69-

7,63 (м, 2Н), 6,93-6,91 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,9959

1,87 (м, 4Н), 1,73-1,64 (м, 5Н), 1,38-1,31 (м, 1Н). М8 (+) АРС.Ч м/е 325 (М+Н)⁺. Анализ. Вычислено С₁₈Н₁₆^О₂8-1/4Н₂О: С, 65,73; Н, 5,06; Ν, 8,52. Найдено: С, 65,55; Н, 5,06; Ν, 8,22.

Пример 109. 5-(1,2-Дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил)-2тиофенкарбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1 бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром5-цианотиофена рыжий порошок: т.пл. 243245°С. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,41 (с, 1Н), 7,98-

7,97 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,67-7,60 (м, 3Н), 6,97-

6,94 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,74-

1,64 (м, 5Н), 1,45-1,21 (м, 1Н). М8 (Е1) м/е 324 (М⁺). Анализ. Вычислено С1₈Н_1&Ы₂О₂8 · 1/2 Н₂О: С, 65,08; Н, 5,04; Ν, 8,18. Найдено: С, 64,84; Н, 5,09; Ν, 8,40.

Пример 110. 5-(1,2-Дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-4метил-2-тиофенкарбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1 бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром3-метил-5-цианотиофена. Белый порошок: т.пл. 200-203°С. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н),

7,85 (с, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,0 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,00-1,62 (м, 9Н), 1,42-1,23 (м, 1Н). М8 (Е0 м/е 338 (М ⁺ ). Анализ. Вычислено С₁₉Н₁₈^О₂8: С, 67,43; Н, 5,36; Ν, 8,28. Найдено: С, 67,12; Н, 5,45; Ν, 8,05.

Пример 111. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-4-этилтиофен-2-карбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1 бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром3-этил-5-цианотиофена. Белые кристаллы; т.пл. 160-162°С. 'ίί-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,46 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,40-7,38 (м, 2Н), 7,02-6,99 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 2,61 (кв, 2Н, 1=7,5 Гц), 1,64 (с, 6Н),

1,16 (т, 3Н, 1= 7,6 Гц). М8 (+) АРСЧ м/е [М+Н]⁺ 313. Анализ. Вычислено С1₇Н_1&Ы₂О₂8 · 1/4 Н₂О: С, 64,43; Н, 5,25; Ν, 8,84. Найдено: С, 64,77; Н, 5,23; Ν, 8,68.

Пример 112. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-4-н-пропилтиофен-2-карбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1 бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром3-н-пропил-5-тиофенкарбонитрила. Белые кристаллы: т.пл. 160-162°С. ИК (КВг) 2220 см^-1. '11ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,47 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н),

7,38-7,36 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,59-

2,48 (м, 2Н), 1,64-1,51 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н, 1=7,3 Гц). М8 (-Е8П м/е [М-Н]^- 325. Анализ. Вычислено С₁₈Н₁₈^О₂8 · 3/4 Н₂О: С, 63,60; Н, 5,78; Ν, 8,24. Найдено: С, 63,48; Н, 5,59; Ν, 8,04.

Пример 113. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-4-н-бутилтиофен-2-карбонитрил.

Получают согласно способу В из спиро(4,1'-циклогексан-1,4-дигидро-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2-бром3-н-бутил-5-тиофенкарбонитрила. Белые кристаллы: т.пл. 167-168°С. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ

10,46 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 2,59 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 1,63 (с, 6Н), 1,58-1,51 (м, 2Н), 1,48-1,17 (м, 2Н), 0,82 (т, 3Н, 1=7,4 Гц). М8 (-Е8Т) м/е [М-Н]^-, 339. Анализ. Вычислено С1₉Н₂₀^О₂8-1/4 Н₂О: С, 66,16; Н, 5,99; Ν, 8,12. Найдено: С, 66,33; Н, 5,92; Ν, 7,85.

Пример 114. 6-(4-Циано-3-фтор)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Раствор 4-циано-3-фторбромбензола (0,6 г, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,2 г) в этиленгликольдиметиловом эфире (20 мл) перемешивают 20 мин в атмосфере Ν2. К указанной смеси затем добавляют (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновую кислоту (1,0 г, 4,5 ммоль) и карбонат натрия (1,1 г, 10,6 ммоль) в воде (5 мл). Раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2Ν №1ОН и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О₄) и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (81О₂, Е1ОАс:гексан=1:2), что позволяет получить названное соединение (0,05 г, 6%) в виде грязно-белого твердого вещества, т.пл.: 272-275°С; ¹Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4 (с, 1Н), 8,0 (т, 1 Н, 1=1,1 Гц), 7,9 (дд, 1Н, 1=10,3, 1,3 Гц), 7,8 (дд, 1Н, 1=6,8, 1,4 Гц), 7,7 (м, 2Н), 6,9 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 1,7 (с, 6Н); М8 (Е1) М⁺, м/е 296.

Пример 115. 6-(4-Фтор-фенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-4фторбензола. Грязно-белые кристаллы: т.пл. 232-233°С. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н),

7,74 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 1,63 (с, 6Н).

Пример 116. 6-(3,4-Дифторфенил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-3,4дифторбензола. Грязно-белые кристаллы: т.пл. 207-208°С. Ίί-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,35 (с, 1Н),

7,79 (м, 1Н), 7,40-7,63 (м, 4Н), 6,95 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 1,62 (с, 6Н).

Пример 117. 6-(2-Фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 1-бром-2 фторбензола. Грязно-белые кристаллы: т.пл. 164-165°С. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,33 (с, 1Н),

7,56 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 4Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 1,64 (с, 6Н).

Пример 118. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)фенилацетонитрил.

Получают из 3-бромфенилацетонитрила и (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-6ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 188-190°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,33 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н, 1=8,00 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1=7,57 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,81 Гц), 4,09 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н); МЗ м/е 291 (М-Н). Анализ. Вычислено С1₈Н1^₂0₂-0,3 Н₂О: С, 72,61; Н, 5,62; Ν, 9,41. Найдено: С, 73,00; Н, 5,43; Ν, 8,81.

Пример 119. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)фуран-2карбонитрил.

Названное соединение получают согласно способу В из 2-бром-5-цианофурана (1,0 г, 5,6 ммоль) (1. Меб. Сйеш. (1997), 40 (23), 38043819) и (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты (1,8 г, 8,18 ммоль) в виде белого твердого вещества (0,39 г,

1,45 ммоль, 17%): т.пл. 257-260°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,48 (с, 1Н), 7,73-7,70 (м, 3Н),

7,19 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=8,9 Гц), 1,66 (с, 6Н); МЗ ((+)-АРП) м/е=269 (М+Н)⁺.

Пример 120. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-2-фторбензонитрил.

Раствор 3-бром-2-фторбензойной кислоты (0,219 г, 1 ммоль) в сухом метаноле (5 мл) в токе азота обрабатывают с помощью триметилортоформиата (0,22 мл, 2 ммоль) и п-толуолсульфокислоты (каталитическое количество), а затем нагревают при кипении с обратным холодильником. Через 16 ч смесь упаривают и остаток распределяют между водой и Е1₂0. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом, сушат (МдЗ0₄) и упаривают, что дает метил 3-бром-2-фторбензоат (0,195 г, 0,84 ммоль, 84%): Ή-ЯМР (СБС1₃) δ 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,71-

7,65 (м, 1Н), 7,10 (дт, 1Н, 1=8,0, 1,0 Гц), 3,94 (с, 3Н): МЗ (Е1) 232 (М⁺).

Раствор полученного соединения (3,077 г, 13,2 ммоль) в сухом толуоле (80 мл) при -78°С в токе азота обрабатывают гидридом диизобутилалюминия в толуоле (1М, 15,7 мл, 15,7 ммоль). Через 1 ч при -78°С смесь гасят с помощью водного раствора НС1 (3М, 16 мл). Затем смесь нагревают до комнатной температуры, распределяют между Е10Ас/Н₂0, водный слой вновь экстрагируют с помощью ЕЮАс, и объединенные органические слои промывают водой, сушат (МдЗ0₄) и упаривают, что позволяет получить 3-бром-2-фторбензальдегид (2?63 г, 12,9 ммоль, 98%), который используют без дальней шей очистки: Ή-ЯМР (СБС1₃) δ 10,35 (с, 1Н),

7,82 (м, 2Н), 7,18 (т, 7,8 Гц).

Смесь указанного последнего соединения (2,63 г, 12,9 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (1,0 г, 14 ммоль) и ацетата калия (1,37 г, 14 ммоль) помещают в этанол/Н₂О (60 мл, 8:2) и нагревают при кипении с обратным холодильником. Через 30 мин смесь охлаждают, упаривают и распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат (МдЗ0₄) и упаривают, что дает 3-бром-2фторбензальдоксим, который используют без дополнительной очистки.

Раствор указанного последнего соединения (0,75 г, 3,43 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,2 г) перемешивают в токе азота при комнатной температуре в среде диметоксиэтана. Через 15 мин (1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновую кислоту (1,1 г, 50 ммоль) и карбонат калия (1,35 г) в воде (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником. Через 16 ч смесь охлаждают, разделяют между водой и ЕЮАс, органический слой промывают водой (100 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток распределяют между водой и ЕЮАс, органический слой затем промывают разбавленной серной кислотой (1Ν), водой, рассолом, сушат (МдЗ0₄) и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле (30% этилацетат/гексан) и затем кристаллизуют из ЕЮАсгексана, что дает названное соединение в виде белого твердого вещества (0,176 г, 0,59 ммоль 17%). т.пл. 192-198°С. Ή ЯМР (СБС1₃) δ 9,15 (с, 1Н), 7,69-7,58 (м, 2Н), 7,42-7,31 (м, 3Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,78 (с, 6Н). МЗ ((+) ЕЗЦ м/е 297 [М+Н]⁺.

Пример 121. Фармакология.

Соединения по данному изобретению были подвергнуты соответствующим исследованиям, как описано ниже, и их активность находится в интервале от 0,01 нМ до 5 мкМ в анализе ίη νίΐτο и от 0,001 до 300 мг/кг в анализе ίη νίνο.

Таблица 1

Активность выбранных производных циклокарбаматов в качестве РЯ антагонистов в некоторых моделях ίη νίΐτο и ίη νίνο

Я о
Со- ед.		К.2	Я3	ЬРЯ | СУ-1
Децидуализация
ТС50, нМ	Ю50, мг/кг
1	3-Циано-4фторфенил	Ме	Ме	55	80%@1**
2	3-Фтор-5трифторме- тилфенил	Ме	Ме	54	50%@1

3	3-Фторфенил	Μе	Μе	6	80%@3
4	3,5-Дихлорфенил	Μе	Μе	134	60%@1
5	5-Циано-2фторфенил	Μе	Μе	68	60%@1
6	3-Фтор-5нитрофенил	Μе	Μе	11,5	50%@1
7	4-(2-Циано- фурил)	Μе	Μе	30	75%@3
8	3-Бром-5фторфенил	Μе	Μе	11	50%@3
9	3-Циано-4фторфенил	Μе	Μе	13	6,96±0684
10	5-(2-Циано- 4-метилтиофенил)	Спироцик- логексил	2,7	50%@10
11	5-(2-Цианотиофенил)	Спироциклогексил	12	50%@10
12	5-(2-Цианотиофенил)	Μе	Μе	19	3,34±0,22
13	3-Бромфенил	Μе	Μе	11,5	3
14	3-Хлоро-5фторфенил	Ме	Μе	22	50%@3
15	3-Циано-5фторфенил	Цикло пропил	22	3
16	5-(3-Бромпиридил)	Μе	Μе	26	50%@3
17	4-(2-Цианотиофенил)	Μе	Μе	12,7	2,3±0,46
18	5-(2-Циано- 4-метилтиофенил)	Μе	Μе	5,23	1,5
19	3-Циано-5фторфенил	Ме	Μе	13,8	0,35
20	3-Хлор-4фторфенил	Μе	Μе	37	1

ЫИ, не определено; **Процентное ингибирование при определенной дозе

А. Биологическая активность ίη νίίΓΟ.

Биологическую активность ίη νίΐτο определяли с помощью: (1) исследования конкурентного связывания с радиоактивным лигандом с использованием А-формы человеческого рецептора прогестерона и прогестерона в качестве радиоактивного лиганда; (2) исследования с использованием совместной трансфекции, результатом которого являются данные о функциональной активности, выраженные с помощью величин ЕС50 для агонистов и 1С₅₀ для антагонистов; (3) исследования пролиферации Τ47Ό клеток, которое также является источником данных о функциональной активности агонистов и антагонистов; и (4) исследования с участием щелочной фосфатазы Τ47Ό клеток, которое также позволяет получить функциональные данные об агонистах и антагонистах.

1. Исследование связывания с ЕРЯ.

Это исследование проводят в соответствии с: Рабнгапа, С.; 81е1п, Я.В.; Вегдег, Τ.8.; Еешса1, V.; 1ашто, Т.; Μηίδ, И.Е,; Тоггек, А.; С1обтап, ΜΈ., Ыоп81его1ба1 Еитап ргодейегоп гесерЮг тобн1а1ог5 £гот Иге таппе а1да суторЕа ЬагЬаГа, 1. 81его1б ВюсЕет. Μο1. Вю1, 1992, 41, 733-738.

2. Исследование с использованием РЯЕлюциферазы в СУ-1 клетках.

Целью данного исследования является определение наличия у соединений гестагенной или антигестагенной активности на основании их воздействия на репортерную активность РЯЕ-люциферазы в СУ-1 клетках, совместно трансфицированных плазмидами человеческого РЯ и РЯЕ-люциферазы. В исследовании использовали следующие материалы и методы.

a. Среда.

Использовали следующую среду для выращивания: ΟΜΞΜ (В|о^ЫИакег), содержащая 10% (об./об.) зародышевой бычьей сыворотки (тепло-инактивированной), 0,1 мМ ΜΉΜ аминокислот, не являющихся незаменимыми, 100 Ед./мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, и 2 мМ С1иίаΜаx (С [В СЮ, ВЯЬ). Использовали следующую экспериментальную среду: ΌΜΉΜ (Вю^Ыйакег), свободная от фенолового красного, содержащая 10% (об./об.) очищенной с помощью угля (тепло-инактивированной) зародышевой бычьей сыворотки, 0,1 мМ ΜΉΜ аминокислот, не являющихся незаменимыми, 100 Ед./мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, и 2 мМ С1иΐаΜаx (СИВССХ ВКЬ).

b. Культивирование клеток, трансфекция, обработка и исследование с участием люциферазы.

Исходные СУ-1 клетки сохраняли в среде для выращивания. Совместную трансфекцию проводили с использованием 1,2х10⁷ клеток, 5 мг плазмиды ρΒΒΜ с геном ЕРЯ-В, клонированным по сайтам 8рЕ1 и ВатН1, 10 мг плазмиды рСЬ3 с двумя вставками РЯЕ выше последовательности люциферазы и 50 мг обработанной ультразвуком ДНК тимуса теленка в качестве ДНК-носителя в 250 мл. Электропорацию проводили при 260 В и 1000 мФ в Вютаб Сепе Рикет II. После электропорации клетки повторно суспендировали в среде для выращивания и высевали на 96-луночные планшеты по 40000 клеток/лунка в 200 мкл. После инкубирования в течение ночи среду заменяли на экспериментальную. Затем клетки обрабатывали сравнительными или тестируемыми соединениями в экспериментальной среде. Соединения проверяли на наличие антигестагенной активности в присутствии 3 нМ прогестерона. Через 24 ч после обработки среду удаляли, клетки 3 раза промывали И-РВ8 (Ό^ΟΟ, ВКЬ). Добавляли по 50 мкл буфера для лизиса клеток (Рготеда, Ыабкоп, XVI) в каждую лунку и встряхивали планшеты в течение 15 мин на планшетном шейкере (ЬаЬ Ыпе 1пЧгитеШ, 1пс.). Активность люциферазы измеряли с использованием специальных реагентов от фирмы Рготеда.

с. Анализ результатов.

Каждая обработка состояла по меньшей мере из 4 повторений опыта. Логарифмически преобразованные данные использовали для анализа дисперсии и нелинейных кривых дозаэффект, соответствующих активности как агонистов, так и антагонистов. Взвешивание Хьюбера (НиЬег тещйбпд) использовали для сглаживания эффекта резко выделяющихся значений. Величины ЕС₅₀ или Ιί.’₅₀ рассчитывали на основании повторно преобразованных величин. Программное обеспечение 4МР (8А8 ЫДйЫе, Ыс.) использовали для одностороннего анализа дисперсии и анализов нелинейных эффектов.

б. Сравнительные соединения.

Прогестерон и тримегестон служили сравнительными прогестинами, а КИ486 служил сравнительным антипрогестином. Для всех сравнительных соединений строили полные кривые доза-эффект и рассчитывали величины ЕС50 или ГС50.

Таблица 2 Приблизительные значения ЕС50, стандартных ошибок (8Е) и 95% доверительных интервалов (О) сравнительных прогестинов для трех отдельных опытов

Соед.	Экс п.	ЕС50	95% СТ
нМ	8Е	Нижнее значение	Верхнее значение
Прогестерон	1	0,616	0,026	0,509	0,746
2	0,402	0,019	0,323	0,501
3	0,486	0,028	0,371	0,637
Тримегестон	1	0,0075	0,0002	0,0066	0,0085
2	0,0081	0,0003	0,0070	0,0094
3	0,0067	0,0003	0,0055	0,0082

Таблица 3 Приблизительные значения ТС₅о, стандартных ошибок (8Е) и 95% доверительных интервалов (О) антипрогестина КИ486 для трех отдельных опытов

Соед.	Эксп.	Ι6’50	95% С
нМ	8Е	Нижнее значение	Верхнее значение
КИ486	1	0,028	0,002	0,019	0,042
2	0,037	0,002	0,029	0,048
3	0,019	0,001	0,013	0,027

Гестагенная активность: Соединения, которые значительно (р<0,05) увеличивают активность РКЕ-люциферазы по сравнению с контрольным веществом, считаются активными.

Антигестагенная активность: Соединения, которые значительно (р<0,05) снижают активность РКЕ-люциферазы, индуцированную 3 нМ прогестероном.

ЕС₅₀: Концентрация соединения, при которой активность РКЕ-люциферазы возрастает на половину от максимального значения (по умолчанию - нМ), с 8Е.

ТС₅₀: Концентрация соединения, при которой активность РКЕ-люциферазы, индуциро ванная 3 нМ прогестероном, уменьшается на половину максимальной величины (по умолчанию - нМ), с 8Е.

3. Исследование пролиферации Τ47Ό клеток.

Целью данного исследования является определение наличия у соединений гестагенной или антигестагенной активности, путем изучения влияния на пролиферацию Τ47Ό клеток. Измеряли величину воздействия соединений на синтез ДНК в Τ47Ό клетках. В исследовании использовали следующие материалы и методы.

a. Среда для выращивания.

ИМЕМ:Р12 (1:1) (СИВСС). ВКЬ), дополненная 10% (об./об.) зародышевой бычьей сыворотки (не тепло-инактивированной), 100

Ед./мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина, и 2 мМ С1и!аМах (6ΙΒ(Ό. ВКЬ).

b. Среда для обработки.

Минимальная Необходимая Среда (МЕМ) (#51200-038 ΟΙΒΤΌ. ВВЬ) свободная от фенолового красного, дополненная 0,5% очищенной с помощью угля зародышевой бычьей сыворотки, 100 Ед./мл пенициллина, 200 мг/мл стрептомицина, и 2 мМ С1и!аМах (ΟΙΒΓΌ, ВКЬ).

c. Культивирование клеток.

Исходные Т47 Ό клетки сохраняли в среде для выращивания. Для исследования включения Вгби клетки высевали на 96-луночные планшеты (Ра1соп, Вес!оп Оюкнъоп ВаЬмаге) по 10000 клеток/лунка в среде для выращивания. После инкубирования в течение ночи среду заменяли на среду для обработки и клетки культивировали еще 24 ч перед обработкой. Исходные соединения растворяли в подходящем растворителе (100% этанол или 50% этанол/50% ДМСО), и впоследствии разбавляли средой для обработки и добавляли к клеткам. Для прогестиновых и антипрогестиновых сравнительных соединений строили полные кривые дозаэффект. Конечная концентрация растворителя составляла 0,1%. В контрольных лунках к клеткам добавляли только растворитель. Антипрогестины тестировали в присутствии 0,03 нМ тримегестона, сравнительного агониста прогестинов. Через 24 ч после обработки среду удаляли и клетки метили 10 мМ Вгби (Атегайат Ьйе 8с1епсе, Аг1тд!оп НещйК ЕЬ) в среде для обработки в течение 4 ч.

б. Исследование пролиферации клеток.

По окончании мечения Вгби среду удаляли и измеряли включение Вгби, используя набор ЕЫ8А для клеточной пролиферации (#№Ν 250, Атег5Йат Ьбе 8с1епсе) в соответствии с инструкциями производителя. Кратко, клетки фиксировали с помощью фиксатора, содержащего этанол в течение 30 мин с последующим инкубированием в блокирующем буфере в течение 30 мин для уменьшения фона. Добавляли в лунки меченное пероксидазой анти-Вгби антитело и инкубировали в течение 60 мин. Клетки промывали три раза РВ8 и инкубировали с 3,3'5,5'-тетраметилбензидиновым (ТМВ) субстратом 10-20 мин в зависимости от активности тестируемых соединений. Затем в каждую лунку добавляли 25 мкл 1 М серной кислоты для остановки цветной реакции и измеряли оптическую плотность с помощью планшетного считывающего устройства при 450 нм в течение 5 мин.

е. Анализ результатов.

Преобразованные путем извлечения квадратного корня данные использовали для анализа дисперсии и нелинейных кривых доза-эффект, соответствующих активности как агонистов, так и антагонистов. Взвешивание Хьюбера использовали для сглаживания эффекта резко выделяющихся значений. Величины ΕС5₀ или Ш, рассчитывали на основании повторно преобразованных величин. Программное обеспечение ДМР (8А8 РШШИе, Мс.) использовали для одностороннего анализа дисперсии и анализов нелинейных кривых доза-эффект как для единичной дозы, так и для зависимости доза-эффект.

£. Сравнительные соединения.

Тримегестон и ацетат медроксипрогестерона (МРА) служили сравнительными прогестинами, а ВИ486 служил сравнительным антипрогестином. Для всех сравнительных соединений строили полные кривые доза-эффект и рассчитывали величины ЕС₅₀ или ГС50.

Таблица 4 Приблизительные значения ΕС5₀, стандартных ошибок (8Ε) и 95% доверительных интервалов (С.Ч) для отдельных опытов

Соед.	Эксп.	Ε№	95% а
нМ	8Ε	Нижнее значение	Верхнее значение
Триме- гестон	1	0,017	0,003	0,007	0,040
2	0,014	0,001	0,011	0,017
3	0,019	0,001	0,016	0,024
МРА	1	0,019	0,001	0,013	0,027
2	0,017	0,001	0,011	0,024

Таблица 5

Приблизительные значения ^₅₀, стандартных ошибок (8Ε) и 95% доверительных интервалов (С.Ч). антипрогестина КИ486

Соед.	Эксп.	ΡΝ	95% с
нМ	8Ε	Нижнее значение	Верхнее значение
№486	1	0,011	0,001	0,008	0,014
2	0,016	0,001	0,014	0,020
3	0,018	0,001	0,014	0,022

ЕС₅₀: Концентрация соединения, при которой включение ВгбЬ возрастает на половину от максимального значения, с 8Ε; Κ₅₀: Концентрация соединения, при которой включение ВгбЬ, индуцированное 0,1 тримегестоном, уменьшается на половину максимальной величины, с 8Ε.

4. Исследование с участием щелочной фосфатазы Τ47Ό клеток.

Целью данного исследования является выявление прогестинов и антипрогестинов путем определения воздействия соединений на активность щелочной фосфатазы в Τ47Ό клетках. В исследовании использовали следующие материалы и методы.

a. Среда для культивирования: ΌΜΕΜ:Ρ12 (1:1) (СШСО, ВКЬ), дополненная 5% (об./об.) очищенной с помощью угля зародышевой бычьей сыворотки (не тепло-инактивированной), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 2 мМ С1и!аМах (СИВСО. ВКЬ).

b. Буфер для исследования активности щелочной фосфатазы.

Ι. 0,1 М ТПК-НС1, рН 9,8, содержащий 0,2% Три!оп Х-100.

ΙΙ. 0,1 М ТПК-НС1, рН 9,8, содержащий 4 мМ п-нитрофенилфосфат (81дта).

c. Культивирование и обработка клеток.

Замороженные Т47Ь клетки оттаивали при 37°С на водяной бане и разбавили до 280000 клеток/мл средой для культивирования. Добавили в каждую лунку 96-луночного планшета (Ра1соп, Вес!оп Оюкткоп ЬаЪ^аге) по 180 мкл разбавленной клеточной суспензии. Затем в каждую лунку добавили по двадцать мкл сравнительных или тестируемых соединений. При исследовании активности прогестиновых антагонистов сравнительные антипрогестины или тестируемые соединения добавляли в присутствии 1 нМ прогестерона. Клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере с 5% СО₂, в течение 24 ч.

б. Исследование ферментативной активности щелочной фосфатазы.

По окончании обработки среду из планшета удаляли и в каждую лунку добавляли по пятьдесят мкл буфера для исследований Ι. Встряхивали планшеты в течение 15 мин на планшетном шейкере. Затем в каждую лунку добавляли по 150 мкл буфера для исследований ΙΙ. Проводили измерение оптической плотности с интервалом в 5 мин в течение 30 мин при контрольной длине волны 405 нм.

е. Анализ результатов. Анализ данных доза-эффект.

Для сравнительных и тестируемых соединений строили кривые доза-эффект на основании зависимости от дозы (ось Х) скорости ферментативной реакции (угол наклона) (ось Υ). Преобразованные путем извлечения квадратного корня данные использовали для анализа дисперсии и нелинейных кривых доза-эффект, соответствующих активности как агонистов, так и антагонистов. Взвешивание Хьюбера использовали для сглаживания эффекта резко выделяющихся значений. Величины ЕС₅₀ или Ιί.'₅₀ рассчитывали на основании повторно преобразованных величин. Программное обеспечение ДМР (8А8 ИъШШе, Рчс.) использовали для одностороннего анализа дисперсии и анализов нелинейных кривых доза-эффект как для единичной дозы, так и для зависимости доза-эффект.

£. Сравнительные соединения.

Прогестерон и тримегестон служили сравнительными прогестинами, а КЬ486 служил сравнительным антипрогестином. Для всех сравнительных соединений строили полные кривые доза-эффект и рассчитывали величины ЕС50 или 1С50.

Таблица 6 Приблизительные значения ЕС₅₀, стандартных ошибок (БЕ) и 95% доверительных интервалов (С1) сравнительных прогестинов для трех отдельных экспериментов

Соед.	Эксп.	ЕС50	95% С1
нМ	БЕ	Нижнее значение	Верхнее значение
Прогестерон	1	0,839	0,030	0,706	0,996
2	0,639	0,006	0,611	0,669
3	1,286	0,029	1,158	1,429
Тримегестон	1	0,084	0,002	0,076	0,091
2	0,076	0,001	0,072	0,080
3	0,160	0,004	0,141	0,181

Таблица 7 Приблизительные значения 1С₅₀, стандартных ошибок (БЕ) и 95% доверительных интервалов (С1) сравнительного антипрогестина КП486 для трех независимых экспериментов

Соед.	Эксп.	1С50	95% С1
нМ	БЕ	Нижнее значение	Верхнее значение
КП486	1	0,103	0,002	0,092	0,115
2	0,120	0,001	0,115	0,126
3	0,094	0,007	0,066	0,134

В. Биологическая активность ίη νίνο.

Первичное исследование ίη νίνο представляет собой модель стимуляции выделения отпадающей оболочки у крыс и может быть использовано для определения гестагенного воздействия и агонистов и антагонистов. Вторичное исследование ίη νίνο представляет собой модель подавления овуляции у крыс, оно находится в стадии разработки и поэтому его протокол недоступен.

1. Исследование выделения отпадающей оболочки у крыс. Целью этого исследования является оценка воздействия прогестинов и антипрогестинов на выделение отпадающей маточной оболочки у крыс, сравнение относительной активности различных тестируемых соединений. В исследовании использовали следующие материалы и методы.

a. Методы.

Тестируемые соединения растворяли в 100% этаноле и смешивали с кукурузным маслом (растворитель). Затем готовили исходные растворы тестируемых соединений в масле (МаζοΗ™) путем нагревания этой смеси (~80°С) для упаривания этанола. Впоследствии перед обработкой животных тестируемые соединения разбавляли 100% кукурузным маслом или 10% этанолом в кукурузном масле. При сравнении этих двух растворителей не наблюдалось никакого различия в эффекте выделения отпадающей оболочки.

b. Животные (КАСИС протокол #5002).

Зрелых самок Бргадие-ОаМеу крыс с удаленными яичниками (~60-дневного возраста и весом 230 г) получали от (Ταοοπίο Еагтк, ΝΥ) после хирургической операции. Удаление яичников осуществляли по меньшей мере за 10 дней до обработки для уменьшения циркуляции половых стероидных гормонов. Животных держали в режиме 12-часового цикла свет/темнота, и давали им стандартную еду для крыс и по необходимости воду.

с. Обработка.

Крыс перед обработкой взвешивали и беспорядочно разбивали на группы по 4 или 5 животных. Тестируемые соединения вводили в 0,2 мл растворителя путем подкожной инъекции в заднюю часть шеи или в 0,5 мл с помощью зонда. Обработку животных проводили 1 раз ежедневно в течение 7 дней. В случае исследования прогестинов животные получали тестируемые соединения и дозу ЕС₅₀ прогестерона (5,6 мг/кг) в течение первых 3 дней обработки. После стимуляции выделения отпадающей оболочки животные продолжали получать прогестерон вплоть до вскрытия трупа, которое проводили 4 дня спустя.

б. Дозировка.

Дозы подбирали на основе мг/кг среднего значения веса тела в группе. Во все опыты включали контрольную группу, получавшую растворитель. Для построения кривых дозаэффект использовали полулогарифмическое увеличение доз (например, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 мг/кг).

е. Индукция выделения отпадающей оболочки.

Приблизительно через 24 ч после третьей инъекции индуцировали выделение отпадающей оболочки в одной из маточных труб путем царапанья антимезометриального полостного эпителия тупой иглой 21 О. Противоположную трубу не трогали и использовали в качестве не стимулированного контроля. Приблизительно через 24 ч после конечной обработки крыс умерщвляли путем удушения СО2 и взвешивали их тела. Матки удаляли и очищали от жира. Маточные трубы с выделившейся отпадающей оболочкой (Ό-труба) и контрольные (С-труба) взвешивали отдельно.

Е Анализ результатов.

Увеличение веса маточной трубы с выделившейся отпадающей оболочкой рассчитывали по соотношению Ό-труба/С-труба и использовали логарифмическое преобразование для оптимизации нормальности и гомогенности дисперсии. Использовали НиЬег М-екбтаЮг для сглаживания эффекта наблюдаемых резко выделяющихся преобразованных значений для построения кривых доза-эффект и одностороннего анализа дисперсии. Программное обеспечение 1МР (БАБ 1п5111п1е. 1пс.) использовали для одностороннего ΑΝΟνΑ и анализов нелинейных кривых доза-эффект.

д. Сравнительные соединения.

Для всех сравнительных прогестиновых соединений строили полные кривые дозаэффект и рассчитывали величины ЕС₅₀ для сырого веса матки.

Таблица 8 Приблизительные значения ЕС50, стандартных ошибок (8Е) и 95% доверительных интервалов (С1) для отдельных опытов

Соед.	Эксп.	ЕС50	95% С1
мг/кг, подкожно	8Е	Нижнее значение	Верхнее значение
Проге- стерон	1	5,50	0,77	4,21	7,20
2	6,21	1,12	4,41	8,76
3- Кетодезогестрел	1	0,11	0,02	0,07	0,16
2	0,10	0,05	0,11	0,25
3	0,06	0,03	0,03	0,14
Левоноргестрел	1	0,08	0,03	0,04	0,16
2	0,12	0,02	0,09	0,17
3	0,09	0,02	0,06	0,13
4	0,09	0,02	0,06	0,14
МРА	1	0,42	0,03	0,29	0,60
2	0,39	0,05	0,22	0,67
3	0,39	0,04	0,25	0,61

Таблица 8 Приблизительные средние значения ЕС50, стандартных ошибок и 95% доверительных интервалов (С1) кривых доза-эффект для трех сравнительных соединений

Соед.	ЕС50	95% С1
мг/кг, подкожно	8Е	Нижнее значение	Верхнее значение
Прогестерон	5,62	0,62	4,55	7,00
3-Кетодезогестрел	0,10	0,02	0,07	0,14
Левоноргестрел	0,10	0,01	0,08	0,12

Таблица 9

Приблизительные значения 1С₅₀, стандартных ошибок и 95% доверительных интервалов (С1) для антипрогестина КИ 486

Соед.	Эксп.	1С50	95% С1
мг/кг, перорально	8Е	Нижнее значение	Верхнее значение
КБ486	1	0,21	0,07	0,05	0,96
2	0,14	0,02	0,08	0,27

Концентрация: Концентрация соединения в исследовании (по умолчанию - мг/кг веса тела)

Способ введения: способ, которым соединение вводят животным

Вес тела: средний общий вес тела животного (по умолчанию - кг)

Б-труба: сырой вес маточной трубы с выделившейся отпадающей оболочкой (по умолчанию - мг)

С-труба: сырой вес контрольной маточной трубы (по умолчанию - мг)

Эффект выделения отпадающей оболочки: [(Б-С)/С]х100%

Гестагенная активность: соединения, которые в значительной степени (р<0,05) индуцируют выделение отпадающей оболочки по сравнению с контрольным растворителем, считаются активными

Антигестагенная активность: соединения, которые в значительной степени (р<0,05) снижают ЕС50 индуцированного прогестероном выделения отпадающей оболочки

ЕС50 для веса матки: концентрация соединения, при которой эффект выделения отпадающей оболочки увеличивается на половину максимальной величины (по умолчанию - мг/кг)

1С₅₀ для веса матки: концентрация соединения, при которой эффект выделения отпадающей оболочки, индуцированного прогестероном, уменьшается на половину максимальной величины ЕС50 (по умолчанию - мг/кг).

Пример 122. 6-(3-Метоксифенил)спиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклобутан]-2(Ш)-он.

Раствор Вос-защищенного 4-хлоранилина (1,15 г, 5 ммоль) в безводном ТГФ обрабатывают при -78°С в токе азота бутиллитием (7,4 мл, 12,5 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревают до -20°С и поддерживают при перемешивании 1,5 ч, а затем обрабатывают циклобутаноном (1 мл, 13,4 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и гасят рассолом (30 мл), а затем добавляют 1Ν водный раствор хлористого водорода (10 мл). Затем добавляют этилацетат и органический слой отделяют и сушат (Мд8О₄). После удаления растворителя остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии (гексан:этилацетат/3:1), что дает спирт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору полученного выше продукта в этаноле добавляют гидроксид калия (2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, затем добавляют рассол (20 мл) и холодный водный 1Ν раствор хлористого водорода (20 мл). Осадок собирают на фильтре и промывают водой, что позволяет получить 6хлорспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1 -циклобутан]2(1Н)-он в виде белого твердого вещества (0,13 г, 12% с двух стадий): т.пл. 183-184°С; М8 (Е81) м/е 222 [М-Н]^-.

Смесь 6-хлорспиро[4Н-3,1-бензоксазин4,1-циклобутан]-2(1Н)-она (0,1 г, 0,45 ммоль), 3метоксифенилбороновой кислоты (0,1 г, 0,66 ммоль), [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорникеля (II) (50 мг, 0,073 ммоль), фосфата калия (0,35 г, 1,7 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазируют для удаления кислорода и затем нагревают при 85°С в токе азота в течение 72 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (30 мл) и рассол (20 мл). Органический слой отделяют и сушат (Мд8О₄). После удаления растворителя остаток очищают, пропуская через хроматографическую колонку (гексан:этилацетат/3:1) с получением 6-(3-метоксифенил)спиро [4Н-3,1 бензоксазин-4,1-циклобутан]-2(1Н)-она в виде белого твердого вещества (18 мг, 14%): т. пл. 145-146°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,04 (с, 1Н),

7,69 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,59 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,5 Гц), 7,36 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=7,7 Гц),

7,22 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,92 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,4 Гц), 3,83 (с, 3Н), 2,45-2,62 (м, 4Н), 1,81-2,12 (м, 2Н); Μδ ((+)АРС1) м/е 296 [М+Н]⁺.

Пример 123. 8-Бром-6-(3-хлор-4-нитрофенил)-4,4-диметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он.

К смеси 6-(3-хлор-4-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она (0,2 г, 0,65 ммоль) и ацетата натрия (0,1 г, 1,2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляют при комнатной температуре в токе азота бром (0,04 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 20 ч и выливают в ледяную воду (30 мл). Осадок собирают на фильтре и промывают водой (3х5 мл), чтобы получить 8-бром-6-(3хлор-4-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазин-2-он в виде грязно-белого твердого вещества (0,18 г, 72%); т.пл. 194195°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,77 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н, 1=7,10, 1,81 Гц), 7,92 (с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 1,71 (с, 6Н). Μδ (Е81) м/е 384, 386 [М-Н]^-.

Пример 124. 3-(8-Бром-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-5фторбензонитрил.

Получают согласно описанному выше процессу из 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)-5-фторбензонитрила (0,5 г, 1,7 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества (0,48 г, 75%): т.пл. 216-217°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,78 (с, 1Н), 8,18 (т, 1Н, 1=1,6Гц), 8,02-8,08 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 1,66 (с, 6Н). Μδ (Е81) м/е 373, 375 [М-Н]^-.

Пример 125. 5-(8-бром-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-2фторбензонитрил.

Получают согласно описанному выше процессу из 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-2-фторбензонитрила (0,2 г, 0,67 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества (0,18 г, 72%); т.пл. 235-236°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,78 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1Н, 1=6,1, 2,4 Гц), 8,14-8,20 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н,

1=1,9 Гц), 7,71 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,62 (т, 1Н,

1=9,1 Гц), 1,69 (с, 6Н). Μδ (Е81) м/е 373, 375 [МН]^-.

Пример 126. 6-(3-Бромфенил)-1,4,4триметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он.

К раствору 6-(3-бромфенил)-4,4-диметил1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она (1 г, 3,0 ммоль) в безводном ДМФА добавляют при комнатной температуре в токе азота, гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,24 г, 6,0 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин, реакционный раствор обрабатывают иод метаном и перемешивают 1,5 ч. Смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфата аммония (40 мл) и добавляют этилацетат (40 мл). Органический слой отделяют, сушат и упаривают с получением 6-(3бромфенил)-1,4,4-триметил-1,4-дигидро-2Н-3,1бензоксазин-2-она в виде грязно-белого твердого вещества (0,75 г, 72%); т.пл. 142-143°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,93 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,42 (т 1Н, 1=7,7 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,35 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н). Μδ (Е81) м/е 368, 370 [Μ+Να]⁺.

Пример 127. 6-(3-Фторфенил)-4-метил-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он.

4-Амино-3 '-фтор [1,1 '-дифенил]-3 -карбонитрил получают из 3-фторфенилбороновой кислоты и 2-амино-5-бромбензонитрила согласно способу А. Раствор 4-амино-3'-фтор[1,1'дифенил]-3-карбонитрила (6,65 г, 31,3 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) обрабатывают по каплям при комнатной температуре в токе азота метилмагнийбромидом (3,0М в эфире, 21 мл, 63 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают при слабом кипении 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 3Ν водным раствором хлористого водорода (30 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение рН до 5-6 за счет добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия. Добавляют этилацетат (100 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические слои сушат (Μ§δΟ₄) и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат/3:1), что позволяет получить 1(4-амино-3 '-фтор[1,1 '-дифенил]-3 -ил)этанон (3,1 г, 43%). т.пл. 156-157°С.

Раствор 1 -(4-амино-3'-фтор[1,1'-дифенил]3-ил)этанона (3 г, 13 ммоль) в безводном метаноле (60 мл) обрабатывают при комнатной температуре в токе азота боргидридом натрия порциями. После добавления реакционную смесь перемешивают 4 ч, обрабатывают насыщенным водным раствором сульфата аммония (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ₄) и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат/3:1) с получением 1-(4-амино-3'-фтор[1,1 '-дифенил]-3 -ил)этанола в виде белого твердого вещества (2 г, 67%): т.пл. 136-137°С.

Смесь полученного выше спирта (0,2 г, 0,87 ммоль) и трифосгена в безводном ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе азота. Через 15 мин смесь обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и этилацетатом (40 мл). Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ₄) и упаривают, что дает 6-(3-фторфенил)-4-метил-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он в виде белого твердого вещества (0,18 г, 81%): т.пл. 160161°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,31 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=8,2, 1,9 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,44-7,53 (м, 3Н), 7,13-7,20 (м 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1= 8,2 Гц), 5,57 (кв, 1Η, 1=6,6 Гц), 1,63 (д, 3Н, 1=6,6 Гц). Μ3 (Ε3Ι) м/е 256 [М-Н]^-.

Пример 128. 3-(4,4-Диметил-8-метокси-2оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-5фторбензонитрил.

К раствору 2-амино-3-метоксибензойной кислоты (5 г, 30 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют при комнатной температуре в токе азота метилмагнийбромид (3,0 М в ТГФ, 50 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Добавляют этилацетат (100 мл) и органический слой отделяют, сушат (Μ§3Ο₄) и упаривают. Остаток растворяют в безводном ТГФ (100 мл) и обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере азота 1,1'-карбонилдиимидазолом (5,4 г, 33 ммоль). После 24 ч смесь гасят 1И водным раствором хлористого водорода (30 мл). Добавляют этилацетат (100 мл), органический слой отделяют, сушат (Μ§3Ο₄) и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат/3:1), что позволяет получить 8-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазин-2-он в виде белого твердого вещества (3,5 г, 56%): Μ3 (Е31) м/е 208 [М+Н]⁺.

К смеси 8-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она (2,1 г, 10,1 ммоль), ацетата натрия (1,5 г, 18 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляют бром (0,62 мл, 12 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин раствор обрабатывают концентрированным раствором гидроксида аммония (50 мл). Осадок собирают на фильтре и промывают водой (3х20 мл) с получением 6-бром-8-метокси4,4-диметил-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2она (2,7 г, 93%) в виде грязно-белого твердого вещества: Μ3 (Ε3Ι) м/е 286, 288 [М+Щ⁺.

Смесь 6-бром-8-метокси-4,4-диметил-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она (1,6 г, 5,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,6 г, 6,3 ммоль), ацетата калия (1,5 г, 15,3 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорида (1:1 комплекс с хлористым метиленом, 0,5 г, 0,6 ммоль) в ДМФА (30 мл) продувают током азота для удаления кислорода и затем нагревают при 85°С в токе азота в течение 18 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, затем ее обрабатывают 3бром-5-фторбензонитрилом (1,2 г, 6 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий (II) хлоридом (1:1 комплекс с хлористым метиленом, 0,5 г, 0,6 ммоль), и карбонатом натрия (2 г, 19 ммоль) в воде (10 мл). Полученный раствор нагревают при 85°С 3 ч в токе азота, охлаждают до комнатной температуры, и обрабатывают рассолом (50 мл). Добавляют этилацетат (100 мл), органический слой отделяют, сушат (Μ§3Ο₄) и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш хроматографии на колонке с силикагелем (ТГФ:гексан/2:3) с получением 3(4,4-диметил-8-метокси-2-оксо-1,4-дигидро-2Н3,1-бензоксазин-6-ил)-5 -фторбензонитрила в виде белого твердого вещества (0,6 г, 33%). т.пл. 252-253°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 9,76 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1=10,6 Гц), 7,82 (м, 1Н), 7,39 (с 1Н), 7,36 (с, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,66 (с, 6Н). Μ3 (Ε3^ м/е 325 [М-Η]^-.

Пример 129. 3-(4,4-Диметил-8-гидрокси-2оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-5фторбензонитрил.

Смесь 3 -(4,4-диметил-8-метокси-2-оксо1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-5фторбензонитрила (0,1 г, 0,31 ммоль), иодида лития (0,3 г, 2,24 ммоль) в 2,4,6-коллидине нагревают при кипении с обратным холодильником в токе азота 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток переносят в смесь рассола (10 мл) и этилацетата (30 мл). Органический слой отделяют, сушат (Μ§3Ο₄) и упаривают. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат/1:1), что дает названное соединение в виде белых пластин (0,03 мг, 31%): т.пл. 197-198°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,16 (с, 1Н),

9,55 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,79-7,87 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1=1,0 Гц), 1,65 (с, 6Н). Μ3 (Ε3^ м/е 311 [М-Н]^-.

Пример 130. 6-(2,3-Дифторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро -4,4 -диметил-2 -оксо-2Н-3,1бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и 2,3дифторбензилтрифлата. Желтое твердое вещество: т.пл. 166-167°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,4 (с, 1Н), 7,5-7,2 (м, 5Н), 7,0 (м, 1Н), 1,7 (с, 6Н); Μ3 (Ε1) м/е 289 ([М+Н]⁺). Анализ. Вычислено ^ΗηΡ^Ο^ С, 66,43; Н, 4,53; И, 4,84. Найдено: С, 66,15; Н, 4,37; И, 4,64.

Пример 131. 3-(1-Этил-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6ил)-5-фторбензонитрил.

Получают согласно методике по примеру 125 из 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо [б][1,3] оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрила. Белое твердое вещество: т.пл. 154-155°С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 8,17 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=10,5 Гц), 7,84-7,77 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8,54 Гц), 3,97 (кв, 2Н, 1=6,89 Гц), 1,67 (с, 6Н), 1,21 (т, 3Н, 1=6,95 Гц); Μ3 (Ε1) м/е 324 ([М+Н]⁺). Анализ. Вычислено С1дН₁₇РИ₂О₂: С, 70,36; Н, 5,28; И, 8,64. Найдено: С, 70,33; Н, 5,51; И, 8,48.

Пример 132. 6-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)пиридин-2илацетонитрил.

Получают согласно способу В из (1,4дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты и (6-бром-2 пиридил)ацетонитрила (1. Ογ§. СНет. 1988, 53, 786-790). Грязно-белое твердое вещество, т.пл. 210-212,5°С. ^!Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,68 (с, 6Н),

4,27 (с, 2Н), 7,00 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 7,89-7,96 (м, 2Н), 8,00-8,05 (м, 2Н), 10,42 (с, 1Η). М8 (Ε8Ι) [М-Щ^-=292. Анализ. Рассчитано С₁₇Н₁₅К₃О₂: С, 69,61; Н, 5,15; Ν, 14,33. Найдено: С, 68,49; Н, 5,19; Ν, 13,74.

Пример 133. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[й][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторфенилацетонитрил.

К раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (22,25 г, 0,11 молей) в метаноле при комнатной температуре добавляют ΝαΒΗ.₄, (2,07 г, 0,055 молей), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят с помощью Н₂О и концентрируют. Остаток разбавляют диэтиловым эфиром, промывают 1Ν ΗΟ, рассолом, сушат над Мд^^ концентрируют. Собирают 3-бром-5-фторбензиловый спирт в виде бесцветного масла (14,6 г, 65%). ¹Η ЯМР (ДМСО-а₆) δ 4,50 (м, 2Н), 5,44 (т, 3Н, 1=5,93 Гц), 7,16 (дд, 1Н, 1=1,09, 8,79 Гц), 7,36 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н, 1=2,99, 6,15 Гц); Анализ. Вычислено С₇Н₆Вг₂РО: 41,01; Н, 2,95. Найдено: С, 41,30; Н, 3,01.

К раствору 3-бром-5-фторбензилового спирта (2,3 г, 0,011 молей) в СН2С12 (15 мл) добавляют 12,4 мл 1,0М РВг₃ (3,33 г, 0,0123 молей) в СН₂С1₂, перемешивают 3 ч, разбавляют эфиром (100 мл), промывают водой (50 мл, 3Х), сушат над Мд8О₄, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на колонке при использовании 1:9 этилацетата/гексана в качестве системы растворителей элюентов. Получают 3бром-5-фторбензилбромид в виде белого кристаллического материала, т.пл. 41-43°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-ά..) δ 4,69 (с, 2Н), 7,52 (д, 1Н, 1=1,76 Гц),

7,54 (д, 1Н, 1=1,91 Гц), 7,56 (с, 1Н); М8 (Ε1): М⁺. м/е 266; Анализ. Вычислено С-Η₅В^2р: С, 31,38; Н, 1,88. Найдено: С, 31,75; Н, 1,78.

К раствору 3-бром-5-фторбензилбромида (3,2 г, 0,0112 молей) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют раствор Ι<ί.’Ν (0,82 г, 0,013 молей) в Н₂О (5мл) и ЕЮН (5 мл), нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч, экстрагируют эфиром, промывают рассолом, сушат над Μд8Ο₄, концентрируют. Колоночная хроматография при использовании гексана/этилацетата (19:1) приводит к получению 3-бром-5-фторфенилацетонитрила в виде бесцветного масла: ^!Η ЯМР (ДМСО-а₆) δ 4,15 (с, 2Н), 7,29 (д, 1Н, 1=9.37 Гц), 7,47 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=8.45 Гц); М8 (Ε1) М+м/е 213; Анализ. Вычислено С₈Н₅ВгР№ С, 44,89; Н, 2,35; Ν, 6,54. Найдено: С, 44,88; Н, 2,32; Ν, 6,46.

Названное соединение получают согласно способу В из 3-бром-5-фторфенилацетонитрила и (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из этанола/эфира: т.пл. 218-220°С. ¹Η ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,67 (с, 6Н), 4,11 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,92 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=9,26), 7,52-7,62 (м, 3Н), 10,37 (с, 1Н); М8 (Ε1) (М-Η)^-, м/е 309. Анализ. Вычислено для ^Η^Ρ^Ο^ С, 69,67; Н, 4,87; Ν, 9,03. Найдено: С, 69,78; Н, 4,97; Ν, 8,36.

Пример 134. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [й][1,3]оксазин-6-ил)-4-фторфенилацетонитрил.

К раствору 5-бром-2-фтортолуола (15 г, 0,079 молей) в СС1₄ (150 мл) добавляют ΝΒ8 (14,2 г, 0,080 молей). Полученный реакционный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником на протяжении 2 ч, пока не вступит в реакции весь исходный материал. СС1₄ удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют при растворении в эфире, промывают рассолом (3Х), после чего его сушат над Мд^^ концентрируют. Хроматография/гексан приводит к получению 5-бром-2-фторбензил бромида. Продукт немедленно используют на следующей стадии.

5-Бром-2-фторбензилбромид (8,0 г, 0,03 молей) растворяют в 1,4-диоксане (60 мл) и добавляют к раствору Ι<ί.’Ν (2,04 г, 0,031 молей) в Н₂О (20 мл) и этаноле (20 мл). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, продукт экстрагируют эфиром (200 мл), промывают рассолом, сушат над Мд8О₄, концентрируют. Кристаллизуют из эфира/гексана, что дает 5-бром-2-фторфенилацетонитрил в виде белого кристаллического материала (5,6 г, 88%): т.пл. 55-58°С; ¹Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 4,07 (с, 2Н), 7,29 (т, 1Н, 1=9,23 Гц), 7,60-7,69 (м, 2Н); М8 (Ε1) М⁺, м/е 213. Анализ. Вычислено СЙВ^РК С, 44,89; Н, 2,35; Ν, 6,54. Найдено: С, 44,90; Н, 2,24; Ν, 6,43.

Названное соединение получают из 5бром-2-фторфенилацетонитрила и (1,4-дигидро4,4-диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество; т.пл. 184-187°С; Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 1,67 (с, 6Н), 4,11 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,92 Гц), 7,36 (т, 1Н, 1=9,13 Гц), 7,54 (д, 2Н, 1=7,91 Гц), 7,67-7,75 (м, 2Н), 10,37 (с, 1Н); М8 (Ε1) (М-Н)^-, м/е 309; Анализ. Вычислено: ^Η^ΡΝ^^ С, 69,67; Н, 4,87; Ν, 9,03. Найдено: С, 68,71; Н, 4,80; Ν, 8,54.

Пример 135. 4-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [й][1,3]оксазин-6-ил)-2-фторфенилацетонитрил.

Получают согласно способу В из 4-бром-2фторфенилацетонитрила (Т. А1е551 А.Н.Р. и8 Ра)еп) Νο: 4895862) и (1,4-дигидро-4,4-диметил2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты. Серое твердое вещество; т.пл. 253-256°С; ¹Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,35 (с, 1Н), 7,67 -7,49 (м, 5Н), 6,97 (д, 1Η, 1=8,6 Гц), 4,09 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н); М8 [М-Η]^-, м/е 309. Анализ. Вычислено С18Η₁5N₂ΡΟ₂·0,15Н₂Ο: С, 69,07; Н, 4,93; Ν, 8,95. Найдено: С, 69,27; Н, 5,05; Ν, 8,50.

Пример 136. 2-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)фенилацетонитрил.

Получают согласно способу В из 2бромфенилацетонитрила и (1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество; т. пл. 176-179°С; Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,31 (с, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,90 (с, 2Н), 1,64 (с, 6Н). Μ8 (+)АРО [М+Н]⁺, м/е=293. Анализ. Вычислено С1₈Н_1&Ы₂О₂: С, 73,95; Н, 5,52; Ν, 9,58. Найдено: С, 73,51; Н, 5,70; Ν, 9,39.

Пример 137. №[4-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)-2-фторфенил]ацетамид.

Получают согласно способу В из 4'-бром2'-фторацетанилида и (1,4-дигидро-4,4-диметил2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты. Грязно-белое твердое вещество; т.пл. 245-247°С. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н),

9,79 (с, 1Н), 7,95 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,56-7,63 (м, 3Н), 7,47 (дд, 1Н, 1=1,64, 8,47 Гц), 6,95 (д, 1Н; 1=8,9 Гц), 2,1 (с, 3Н), 1,67 (с, 6Н); Μ8 +АРО [Μ+Н]⁴ м/е 329. Анализ. Вычислено С1₈Н₁₇^РО₃: С, 65,85; Н, 5,22; Ν, 8,53. Найдено: С, 65,46; Н, 5,24; Ν, 8,12.

Пример 138. 6-(3-Фтор-4-метоксифенил)4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из 4-бром-2фторанизола и (1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо2Н-3,1-бензоксазин-6-ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 210-211С; ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,27 (с, 1Н), 7,52-7,60 (м, 3Н), 7,45 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,22 (т, 1Н; 1=8,9 Гц),

6,94 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,87 (с, 3Н), 1,66 (с, 6Н). Μ8 [М-Н]^-, м/е=300. Анализ. Вычислено С₁₇Н_1бЕХО₃: С, 67,76; Н, 5,35; Ν, 4,65. Найдено: С, 67,88; Н, 5,39; Ν, 4,70.

Пример 139. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)фенилацетонитрил.

Получают согласно способу В из 3бромфенилацетонитрила и (1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1-6-ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 188-190°С. ΉЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,33 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н),

7,55 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н, 1=8,00 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1=7,57 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=8,81 Гц), 4,09 (с, 2Н), 1,67 (с, 6Н); Μ8 м/е 291 (М-Н). Анализ. Вычислено для С1₈Н_1&Ы₂О₂-Н₂О: С,72,61; Н, 5,62; Ν,

9,41. Найдено: С, 73,00; Н, 5,43; Ν, 8,81.

Пример 140. 3-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)бензолсульфонамид.

Получают согласно способу В из 3-бромбензолсульфонамида и (1,4-дигидро-4,4диметил-2-оксо-2Н-3,1-6-ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 242-244°С (разл.) Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,28 (с, широкий

1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,9 (д, 1Н, 1=7,80 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=7,86 Гц), 7,64 (т, 1Н, 1=7,79 Гц), 7,59 (м, 2Н), 7,42 (с, широкий 2Н), 7,02 (д, 1Н, 1=8,86 Гц), 1,68 (с, 6Н); Μ8 м/е 331 (М+Н). Анализ. Вычислено С₁₆Н_1&Ы₂О₄8: С, 57,82; Н, 4,85; Ν,

8.43. Найдено: С, 57,49; Н, 5,08; Ν, 8,05.

Пример 141. 5-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-тиофен2-сульфонамид.

Получают согласно способу В из 5бромтиофен-2-сульфонамида и (1,4-дигидро-

4.4- диметил-2-оксо-2Н-3,1-6-ил)бороновой кислоты. Белое твердое вещество: т.пл. 258-260°С, Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,41 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н),

7,58 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н, 1=3,9 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=8,16 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=8,16), 1,66 (с, 6Н); Μ8 м/е 337 (М-Н). Анализ. Вычислено С₁₄Н₁₄^О₄8₂: С,49,69; Н, 4,17; Ν, 8,28. Найдено: С, 49,90; Н, 4,28; Ν, 8,12.

Пример 142. 6-(6-Аминопиридин-3-ил)-4,4диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из 2-амино5-бромпиридина и (1,4-дигидро-4,4-диметил-2оксо-2Н-3,1-6-ил)бороновой кислоты. Белые кристаллы, т.пл. 257-259°С. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,20 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, 1=2,38 Гц), 7,69, 7,66 (дд, 1Н, 1=2,5, 2,5 Гц), 7,42 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,49 (д, 1Н, 1=8,64 Гц), 6,02 (с, 2Н), 1,64 (с, 6Н); Μ8 м/е 269 М+. Анализ. Вычислено: С₁₅Н₁₅К₃О₂-17 Н₂О: С, 66,15; Н, 5,68; Ν,

15.43. Найдено: С, 66,10; Н, 5,81; Ν, 15,02.

Пример 143. 6-(5-Диэтоксиметилфуран-3ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он.

Получают согласно способу В из 4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-бороновой кислоты и 3-бром-5-диэтоксиметилфурана. Смола коричневого цвета: 'НЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,2 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,54-

7,49 (м, 2Н), 6,93-6,88 (м, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 3,60-

3,38 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,2-1,14 (м, 6Н). Μ8 (Ε8Ι) м/е 344 [М-Н]^-. Анализ. Вычислено для С₁₉Н₂^О₅-1/2 Н₂О: С, 64,39; Н, 6,77; Ν, 3,95. Найдено: С, 64,90; Н, 6,79; Ν, 3,78.

Пример 144. 4-(4,4-Диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)фуран-2карбальдегид.

Раствор 6-(5-диэтоксиметилфуран-3-ил)-

4.4- диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3] оксазин-2она (1,1 г, 3 ммоль) перемешивают в ТГФ (20 мл) и 2Ν НС1 (2 мл) 1 ч. Фильтруют кристаллический продукт и сушат (0,52 г, 69%), т.пл. 262263°С; Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,3 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,65-7,64 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,61-7,60 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,59-7,58 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,94-6,91 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 1,65 (с, 6Н). Μ8 (Ε8Τ) м/е 270 [М-Н]^-.

Пример 145. 4-(1,4-Дигидро-4,4-диметил2-оксо-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-2-фуранкарбоксальдегидоксим.

Смесь 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6-ил)фуран-2карбальдегида (2,7 г, 10 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,75 г, 10,6 ммоль) и ацетат натрия (0,87 г, 10,6 ммоль) греют при кипячении с обратным холодильником в 80% этаноле (25 мл) 2 ч. Названное соединение кристаллизуют из охлажденной реакционной смеси в виде рыжих кристаллов (1,5 г, 52,4%): т.пл. 236-238°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,97 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н),

8,2 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 3Н), 6,91-

6,88 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 1,66 (с, 6Н). МБ ЕБ1 м/е 285 [М-Н]^-. Анализ. Вычислено Οι₅Ηι₄Ν₂0₄: С, 62,93; Н, 4,93; Ν, 9,79. Найдено: С, 62,77; Н, 5,00; Ν, 9,79.

Все цитируемые публикации, приведенные в описании, включены в него в качестве ссылок. Поскольку изобретение было раскрыто с отсылкой частично к предпочтительному осуществлению, должно быть понятно, что могут быть сделаны модификации без выхода за рамки изобретения. Указанные модификации находятся в рамках заявленной формулы изобретения.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы

   I где Я¹ и Я² представляют собой независимые заместители, выбранные из группы, включающей Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₂С₆алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, замещенный С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, замещенный С3-С8циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил СоЯ^А или ИЯ^ВСОЯ^А;

   или Я¹ и Я² сконденсированы с образованием

   a) 3-8-членного насыщенного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет; или

   b) 3-8-членного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет с одним или более углеродными двойными связями; или

   c) 3-8-членного гетероциклического кольца, содержащего в своем скелете от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, Б и Ν;

   кольца а), Ь) и с) могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, С₁-С₆ алкил, С₁С₆алкокси, С1-С₆тиоалкил, СР₃, ОН, СЛ, ΝΗ₂, КЩС^Сбалкил) или МС|-С₆алкил)₂;

   Я^А выбирают из Н, С1-С₃алкила, замещенного С1-С₃алкила, арила, замещенного арила, С1-С3алкокси, замещенного С1-С3алкокси, С1-С3 аминоалкила или замещенного С1-С₃аминоалкила;

   Я^В представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С₁-С₃алкил;

   Я³ представляет собой Н, ОН, ΝΗ2, С1-С6 алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, замещенный С₃-С₆алкенил, алкинил, замещенный алкинил или СОЯ^С;

   Я^С представляет собой Н, С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, арил, замещенный арил, С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1-С₃ аминоалкил или замещенный С1-С3аминоалкил;

   Я⁴ представляет собой Н, галоген, ΟΝ, Ν0₂, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, алкинил, замещенный алкинил, С1-С₆алкокси, замещенный С1-С6алкокси, амино, С1-С6аминоалкил или замещенный С₁-С₆аминоалкил;

   Я⁵ выбирают из группы, включающей а) и Ь):

   а) замещенное бензольное кольцо, содержащее заместители X, Υ и Ζ, как показано ниже где Х выбирают из группы, включающей галоген, СН С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, С1-С3алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1-С₃тиоалкокси, замещенный С1С3тиоалкокси, амино, С1-С3аминоалкил, замещенный С1-С₃аминоалкил, Ν0₂, С1-С₃перфторалкил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от 1 до 3 гетероатомов, БО₂NΗ₂, СОЯ^В, ОСОЯ^В или ИЯ^ЕСОЯ^В;

   Я^в представляет собой Н, С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, арил, замещенный арил, С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1С₃аминоалкил или замещенный С1С3аминоалкил;

   Я^Е представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С1-С3алкил;

   Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, СИ, NО₂, амино, С1-С₃трифторметокси, аминоалкил, С1-С3алкокси, С1-С3алкил, С₁-С₃тиоалкокси; или

   Ь) 5- или 6-членное кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в кольце, выбранными из группы, включающей О, Б, БО, БО₂ или Ж⁶, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, СП NО₂, амино и С1-С₃ алкил, С1-С₃алкокси, С1С₃аминоалкил, БО₂NΗ₂, С=N(ОΗ), СОЯ^Е или Ж°СОЯ^Е;

   при условии, что когда Я⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете два гетероатома NЯ⁶, Я¹ и Я² оба не являются водородом; и при условии, что когда Я⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете один гетероатом ΝΚ⁶, и когда Я⁵ присоединен по второму положению на указанном коль це, тогда в пятом положении указанного кольца не может быть заместителя ΟΝ;

   Я^р представляет собой Н, С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, арил, замещенный арил, С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С/С₃аминоалкил или замещенный С1-С₃аминоалкил;

   Я° представляет собой Н, С1-С₃алкил или замещенный С1-С3алкил;

   при условии, что когда Я⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, δ и ΝΚ⁶, и Я¹ представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, Я² не может быть алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом; или если Я² представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, Я¹ не является алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом;

   при условии, что когда Я⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, δ и NЯ⁶, и Я¹ представляет собой алкил или замещенный алкил, Я² не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом; или, если Я² представляет собой алкил или замещенный алкил, Я¹ не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом;

   Я⁶ отсутствует или представляет собой Н, О, С(О)(С1-С₄алкокси) или С1-С₃алкил;

   где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, антрила, тетрагидронафтила, фенантрила;

   гетероциклил представляет собой 5членное кольцо, 6-членное кольцо или полициклическое кольцо;

   причем 5-членное кольцо выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, пирролидинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиофена, пиррола, тиазола и фурила;

   6-членное кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, 2оксопиперидинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида;

   полициклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из индолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила и изохинолинила;

   замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, 0Ν, ОН, NΟ₂, амино, арила, гетеро циклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, замещенного алкокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкокси, замещенный аминоалкил и замещенный тиоалкокси имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

   замещенный арил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, NΟ₂, амино, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный циклоалкил имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, NΟ₂, амино, арила, гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный гетероциклил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, NΟ₂, амино, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкилокси имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, NΟ₂, амино, арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение формулы где Я¹ и Я² представляют собой независимые заместители, выбранные из группы, включающей Н, С1-С₆алкил, замещенный С₂-С₆алкил, С₂С₆алкенил, замещенный С₂-С₆ алкенил, С₂С₆алкинил, замещенный С₂-С₆алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, замещенный С₃-С₈ циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, СОЯ^А или NЯ^ВСΟЯ^Α;

   или Я¹ и Я² сконденсированы с образованием кольца, выбранного из группы, включающей а), Ь) и с):

   a) 3-8-членное спироциклическое насыщенное кольцо, имеющее углеродный скелет;

   b) 3-8-членное спироциклическое кольцо, имеющее углеродный скелет с одной или более углерод-углеродными двойными связями; и

   С) 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, 8 и Ν;

   кольца а), Ь) и с) могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, С1-С6алкил, С1С₆алкокси, С₁-С₆тиоалкил, СЕ₃, ОН, СН ХН₂, НН(С₁-С₆алкил) или К(С₁-С₆алкил)₂;

   К^А выбирают из Н, С1-С3алкила, замещенного С₁-С₃алкила, арила, замещенного арила, С1-С3алкокси, замещенного С1-С3алкокси, С1-С3 аминоалкила или замещенного С₁-С₃аминоалкила;

   К^В представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С1-С3алкил;

   К³ представляет собой Н, ОН, ХН₂, С₁-С₆ алкил, замещенный С₁-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, замещенный С₃-С₆алкенил, алкинил, замещенный алкинил или СОК^С;

   К^С выбирают из Н, С₁-С₄алкила, замещенного С₁-С₄алкила, арила, замещенного арила, С1-С4алкокси, замещенного С1-С4алкокси, С1-С4 аминоалкила или замещенного С₁-С₄аминоалкила;

   К⁴ выбирают из Н, галогена, СЛ, КО₂, С₁С₆алкила, замещенного С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, замещенного С1-С6алкокси, амино, С1-С6 аминоалкила или замещенного С₁-С₆аминоалкила;

   К⁵ представляет собой (а) или (Ь):

   a) замещенное бензольное кольцо, содержащее заместители X, Υ и Ζ, как показано ниже

   А где Х выбирают из группы, включающей галоген, СЛ, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ тиоалкокси, замещенный С₁-С₃тиоалкокси, амино, С1-С3аминоалкил, замещенный С1-С3 аминоалкил, ХО₂, С₁-С₃перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в своем скелете от 1 до 3 гетероатомов, СОК¹''. ОСОК^с и ЖАОК¹';

   К^с представляет собой Н, С₁-С₃алкил, замещенный С₁-С₃алкил, арил, замещенный арил, С₁-С₃алкокси, замещенный С₁-С₃алкокси, С₁-С₃ аминоалкил или замещенный С₁-С₃аминоалкил;

   К^Е представляет собой Н, С1-С3алкил или замещенный С₁-С₃алкил;

   Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, СЛ, ХО^ С₁-С₃алкокси, С₁-С₃алкил или С1-С3тиоалкокси;

   или

   b) 5- или 6-членное кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в скелете, выбранными из группы, включающей О, 8, 8О, 8О₂ или ΝΒ⁶, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, СN, NΟ₂, амино, С₁-С₃алкил и С₁-С₃алкокси;

   при условии, что, когда К⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете два гетероатома ΝΗ⁶, К¹ и К² не являются оба водородом; и при условии, что когда К⁵ представляет собой пятичленное кольцо, имеющее в своем скелете один гетероатом ΝΒ⁶, и когда К⁵ присоединен по второму положению на указанном кольце, тогда в пятом положении указанного кольца не может быть заместителя СЛ;

   К⁶ представляет собой Н или С₁-С₃алкил;

   при условии, что, когда К⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, 8 и ΝΒ⁶, и К¹ представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, К² не может быть алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом; или, если К² представляет собой алкенил, замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, К¹ не является алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом и замещенным алкинилом;

   при условии, что, когда К⁵ представляет собой бензольное кольцо а), замещенное одним или двумя заместителями, или 5- или 6-членное кольцо Ь), имеющее в своем скелете 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, 8 и ΝΒ⁶, и К¹ представляет собой алкил или замещенный алкил, К² не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом; или, если К² представляет собой алкил или замещенный алкил, К¹ не является циклоалкилом или замещенным циклоалкилом;

   где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, антрила, тетрагидронафтила, фенантрила;

   гетероциклил представляет собой 5членное кольцо, 6-членное кольцо или полициклическое кольцо; причем

   5- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, пирролидинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиофена, пиррола, тиазола и фурила;

   6- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, 2оксопиперидинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида; полициклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из индолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила и изохинолинила;

   замещенный алкил, замещенный алкенил и замещенный алкинил имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СП, ОН, NΟ₂, амино, арила, гетероциклила, замещенного арила, замещенного ге тероциклила, алкокси, арилокси, замещенного алкокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкокси, замещенный аминоалкил и замещенный тиоалкокси имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

   замещенный арил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СН ОН, Ν0₂, амино, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный циклоалкил имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СК, ОН, Ν0₂, амино, арила, гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный гетероциклил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СК, ОН, Ν0₂, амино, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкилокси имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, ΟΝ, ОН, Ν0₂, амино, арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение формулы

   I где К¹⁼К² и их выбирают из группы, включающей С1-С₃алкил, замещенный С_гС₃алкил или К¹ и К² сконденсированы с образованием 3-6членного насыщенного спироциклического кольца, имеющего углеродный скелет;

   К³ представляет собой Н, ОН, Ν11₂. С₁С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил или С0К^С:

   К^С представляет собой Н, С_гС₄алкил или С1-С4алкокси;

   К⁴ представляет собой Н, галоген, СИ Ν0₂, С1-С₃алкил или замещенный С_гС₃алкил; С_ГС₃ алкокси или замещенный С1-С₃алкокси;

   К⁵ выбирают из группы, включающей а), Ъ) и с):

   а) замещенное бензольное кольцо формулы, приведенной ниже где Х выбирают из группы, включающей галоген, ΟΝ, С1-С3алкокси, С1-С3алкил, Ν02, С1С3перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, или С1-С3тиоалкокси;

   Υ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, галоген, ΟΝ, Ν0₂, С1-С₃алкокси, С_гС₄алкил или С₁С3тиоалкокси;

   Ъ) 5-членное кольцо формулы где и представляет собой О, 8 или ΝΒ⁶,

   X' выбирают из группы, включающей галоген, ΘΝ, Ν0₂, С1-С₃алкил и С_гС₃алкокси;

   Υ' выбирают из группы, включающей Н и С1-С₄алкил; и

   с) 6-членное кольцо формулы

   X' представляет собой Ν или СХ²;

   X² представляет собой галоген, ϋΝ, алкокси или NО₂;

   К⁶ представляет собой Н, С_гС₃алкил или С1-С4 С02алкил;

   где арил выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, бифенила, антрила, тетрагидронафтила, фенантрила;

   гетероциклил представляет собой 5членное кольцо, 6-членное кольцо или полициклическое кольцо; причем

   5- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, пирролидинила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, тиофена, пиррола, тиазола и фурила;

   6- членное кольцо выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, 2оксопиперидинила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, морфолинила, тиаморфолинила, тиаморфолинилсульфоксида;

   полициклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из индолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиенила и изохинолинила;

   замещенный алкил имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СН ОН, Ν0₂, амино, арила, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, замещенного алкокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкокси, замещенный аминоалкил и замещенный тиоалкокси имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила;

   замещенный арил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СИ ОН, NΟ₂, амино, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный циклоалкил имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СИ ОН, NΟ₂, амино, арила, гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный гетероциклил имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СИ ОН, NΟ₂, амино, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   замещенный алкилокси имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, СИ ОН, NΟ₂, амино, арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором

   К¹ представляет собой Н, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, замещенный С3-С8циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, СОК^А или ХЕ'СОН'';

   К^С представляет собой Н, С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, арил, замещенный арил, С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1-С₃ аминоалкил или замещенный С₁-С₃аминоалкил;

   К⁴ представляет собой Н, галоген, СИ NΟ₂, С1-С₆алкил, замещенный С1-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, замещенный С1-С₆алкокси, амино, С₁С₆аминоалкил или замещенный С1-С₆аминоалкил;

   К⁵ представляет собой а) или Ь):

   а) замещенное бензольное кольцо, в котором

   Х выбирают из группы, включающей галоген, СИ С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил, С1-С₃алкокси, замещенный С1-С₃алкокси, С1-С₃ тиоалкокси, замещенный С1-С3тиоалкокси, аминоС1-С₃аминоалкил, замещенный С1-С₃аминоалкил, NΟ₂, С1-С₃перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов в своем скелете, СОК^с, ОСОК^с или ХН'СОН ;

   Υ и Ζ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, включающей Н, галоген, СИ NΟ₂, С1-С₃алкокси, С1-С₃алкил или С₁-С₃тиоалкокси;

   или

   Ь) 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два независимых заместителя, выбранных из группы, включающей Н, галоген, СИ NΟ₂, амино, С1-С₃алкил и С1-С₃алкокси.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором

   К¹=К² и их выбирают из группы, включающей С1-С₃алкил, замещенный С1-С₃алкил; или К¹ и К² сконденсированы с образованием 36-членного спироциклического насыщенного кольца, имеющего углеродный скелет;

   К³ представляет собой Н, ОН, ΝΉ₂, С1С₆алкил, замещенный С₁-С₆алкил или СОК^С;

   К^С представляет собой Н, С1-С3алкил или С1-С3алкокси;

   К⁴ представляет собой Н, галоген, СИ NΟ₂, С1-С₃алкил или замещенный С1-С₃алкил; С₁С3алкокси или замещенный С1-С3алкокси;

   К⁵ выбирают из группы, включающей а), Ь) и с):

   а) замещенное бензольное кольцо формулы, приведенной ниже где Х выбирают из группы, включающий галоген, СИ С1-С₃алкокси, С1-С₃алкил, NΟ₂, С1-С₃ перфторалкил, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, или С1-С3тиоалкокси;

   Υ представляет собой заместитель, выбранный из группы, включающей Н, галоген, СИ NΟ₂, С1-С₃алкокси, С1-С₃алкил или С1-С₃ тиоалкокси;

   Ь) 5-членное кольцо формулы где и представляет собой О, 8 или ΝΕ⁶.

   X' выбирают из группы, включающей галоген, СК, NΟ₂, С1-С₃алкил и С1-С₃ алкокси;

   Υ' выбирают из группы, включающей Н и С1-С₃алкил;

   К⁶ представляет собой Н или С1 -С₃алкил; и

   с) 6-членное кольцо, имеющее структуру где X¹ представляет собой СХ²;

   X² представляет собой галоген, СН С1-С₃ алкокси или NΟ₂;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором

   К¹=К² и они представляют собой СН3 или К¹ и К² сконденсированы с образованием 6членного насыщенного спироциклического кольца;

   К³ представляет собой Н, ОН, ЫН₂, метил, замещенный метил или СОК^С;

   К^С представляет собой Н, С1-С₃алкил или С1-С3алкокси;

   К⁴ представляет собой Н, галоген, ЫО₂, СЫ, С1-С₃алкил;

   К⁵ представляет собой замещенное бензольное кольцо а) формулы где Х выбирают из группы, включающей галоген, СЫ, метокси, ЫО₂ или 5-членное гетероциклическое кольцо, где указанное кольцо представляет собой 2-тиазол, Υ представляет собой Н или галоген.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором

   К^!=К² и представляет собой СН₃ или К¹ и К² сконденсированы с образованием 6-членного спироциклического насыщенного кольца, имеющего углеродный скелет;

   К³ представляет собой Н, ОН, ЫН₂, метил, замещенный метил или СОК^С;

   К^С представляет собой Н, С1-С₃алкил или С1-С3алкокси;

   К⁴ представляет собой Н, галоген, ЫО2, СЫ, С1-С₃алкил;

   К⁵ представляет собой пятичленное кольцо Ь), имеющее формулу где и представляет собой О, 8 или ЫН,

   X' выбирают из группы, включающей галоген, СЫ, ЫО₂, при условии, что когда и является ЫН, тогда X' не является СЫ;

   Υ' выбирают из группы, включающей Н и С1-С₃алкил;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К⁵ выбирают из группы, включающей

   СН
9. 9. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей 6-(3-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6(3 -метоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(2-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6(4-хлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4- дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4 -этил-1,4-дигидробензо [Д][1,3] оксазин-2он, 6-(3 -хлорфенил)-4-фенил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо [Д][1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил, 4,4-диметил-6-(3 -нитро фенил)-1,4-дигидробензо [Д][1,3] оксазин-2-он, 6-(3 -бром-5фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидро-бензо [Д] [1.3] оксазин-2-он, 3 -(4,4-диметил-2-оксо- 1,4-ди- гидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо [Д][1,3]оксазин-6-ил) никотино нитрил, 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д] [1.3] оксазин-6-ил)тиофен-2-карбонитрил, 5-(4,4- диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-2-карбонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [Д][1,3]оксазин-6-ил)-4-метилтиофен-2-карбонитрил, 4-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д] [ 1,3]оксазин-6-ил)фуран-2-карбонитрил, 4,4-диэтил-6(3 -нитрофенил)-1,4-дигидробензо [Д][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)-4,4-диэтил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил) спиро [4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2(1Н)-он, 6-(3 -хлорфенил)спиро [4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентан]-2(1Н)-он, 6-(3-нитрофенил)спиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1'-циклогексан]-2(1Н)-он, 4-аллил-6-(3-хлорфенил)-4-метил-1,4-дигидробензо [Д][1,3] оксазин-2-он, 6-(3 хлорфенил)-4-метил-4-фенил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 4-бензил-6-(3-хлорфенил)4-метил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-циклопропил-4-метил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4,4-дициклопропил-1,4-дигидробензо[Д] [1.3] оксазин-2-он, 6-(3-бром-5-фторфенил)-

   1.4.4- триметил-1,4-дигидробензо [Д][1,3]окса- зин-2-он, 6-(3 -метоксифенил)-4-метил-4-трифторметил-1,4-дигидробензо [Д][1,3] оксазин-2он, 6-(3-ацетилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-бензоилфенил)-

   4.4- диметил-1,4-дигидробензо [Д] [ 1,3]оксазин-2он, 4,4-диметил-6-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-

   1.4- дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 4-(4,4-дициклопропил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д] [1.3] оксазин-6-ил)тиофен-2-карбонитрил, 6-(3 - бром-5-фторфенил)-4,4-дициклопропил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-дициклопропил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [Д][ 1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, 6-(3-бром-5-метилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3] оксазин-2-он, 6-(3-бром-5-трифторметоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д][1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)-5 -метилбензонитрил, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[Д][1,3]оксазин-6-ил)-5 -трифтормето ксибензонитрил, 6-(3,5-дифторфенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[Д] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[Д] [1.3] оксазин-2-он, 6-(3,5-бис-трифторметилфе- нил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [Д][ 1,3]окса93 зин-2-он, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензο [б][1,3]οксазин-6-ил)-5 -метоксибензонитрил, 6-(3 -фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидрοбензο[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлор-4-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензο[б] [ 1,3]оксазин-2-он, 3-(1-диэтоксиметил-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б][1,3]οксазин-6ил)-5 -фтοрбензοнитрил, 3 -фтор-5-(1 -метоксиметил-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил, фосфорная кислота 6-(3-цианο-5-фтοрфенил)-4,4-диметил4Н-бензο[б][1,3]οксазин-2-ил диэтиловый эфир, 3-(4,4-диметил-2-οксο-1,4-дигидрο-2Н-бензο[б] [1.3] οксазин-6-ил)-4-фтοрбензοнитрил, 6-(3- хлор-4-фторфенил)-8-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидробензο[б] [1,3]оксазин-2-он, 6-(3-бромфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он, 4,4-диметил-6-(3 -триметилстаннилэтинилфенил)-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2он, 6-(3 -этинилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 3 -[3 -(4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б][1,3]οксазин-6-ил) фенил]прοпиннитрил,6-(3-фтοр-5-нитрοфенил)-

   4.4- диметил-1,4-дигидрοбензο[б][1,3]οксазин-2- οκ, 6-(3-хлор-5-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидрοбензο[б][1,3]оксазин-2-он, 3-хлор-5-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)бензонитрил, 6-(3,5-динитрофенил)-

   4.4- диметил-1,4-дигидробензо [б] [ 1,3]оксазин-2он, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο [б][1,3]оксазин-6-ил)изофталонитрил, 4,4-диметил-6-(3 -тиазол-2-илфенил)-1,4-дигидробензо [б] [1.3] оксазин-2-он, 6-(3-фтор-5-метоксифенил)-

   4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2он, 6-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(5бромпиридин-3 -ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензο [б][1,3]οксазин-2-он, 6-(5 -бром-1-оксипиридин-3 -ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензο[б] [1,3]оксазин-2-он, 5-(4,4-диметил-2-οксο-1,4-дигидрο-2Н-бензο[б][1,3]оксазин-6-ил)-2-фторбензонитрил, 4-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидрο-2Н-бензο[б][1,3]-оксазин-6-ил)тиофен-2карбонитрил, 3-фтор-5-(8-фтор-4,4-диметил-2оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б] [ 1,3]оксазин-6-ил) бензонитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)тиофен-3-карбонитрил, 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензο[б] [ 1,3]оксазин-6-ил)тиофен-3-карбонитрил, 6-(1,2,4-тиадиазол-3-ил-фенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6(3-фтор-5-тиофен-3-ил-фенил)-4,4-диметил-1,4дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4,4-диметил6-(5-нитро-1Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидрοбензο [б][1,3]оксазин-2-он, 4,4-диметил-6-(1Н-пиррол2-ил)-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4,4диметил-6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4,4-диметил-6-(1метил-5-нитро-Н-пиррол-2-ил)-1,4-дигидрбензο [б][1,3]оксазин-2-он, 3 -(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил) бензонитрил, 3-( 1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н3,1-бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-5-фторбензонитрил, 4-( 1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н3,1-бензоксазин-4,1 -циклогексан]-6-ил)-2-тиофенкарбонитрил, 5-(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил)-2тиофенкарбонитрил, 5-(1,2-дигидро-2-оксоспиро [4Н-3,1 -бензоксазин-4,1-циклогексан]-6-ил)4-метил-2-тиофенкарбонитрил, 5-(4,4-диметил2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6ил)-4-этилтиофен-2-карбонитрил, 5-(4,4-диметил-2-οксο-1,4-дигидрο-2Н-бензο[б][1,3]οксазин-6-ил)-4-н-прοпилтиο фен-2-карбонитрил, 6 (4-циано-3-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(4-фторфенил)-

   4.4- диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2- он, 6-(3,4-дифторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидрοбензο [б][1,3]οксазин-2-οн, 6-(2-фторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 3 -(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро2Н-бензο [б][1,3]οксазин-6-ил)фенилацетο нитрил, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б][1,3]οксазин-6-ил)фуран-2-карбοнитрил, 5(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б] [1.3] оксазин-6-ил)фуран-2-карбонитрил, 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б] [ 1,3]ο^ сазин-6-ил)-2-фтοрбензοнитрил, 6-(3-циано-5фторфенил)-4,4-диметил-2-оксо-4Н-бензо[б] [1.3] оксазин-1-карбоновая кислота трет-бу- тиловый эфир, 6-(2,3-дифторфенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 3 (1 -этил-4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)-5-фторбензонитрил, [6(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)пиридин-2-ил]ацетонитрил, 3-(4,4диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-[б][1,3]оксазин6-ил)-5-фторфенилацетонитрил, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3]оксазин-6-ил)-4-фторфенилацетонитрил, 4-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)-2-фторфенилацетонитрил, 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил) фенилацетонитрил, N - [4 -(4,4 -диметил2-оксо-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)-2фторфенил]ацетамид, 6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2-он, 6-(6-аминопиридин-3-ил)-4,4-диметил-

   1.4- дигидробензο[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(5-ди- этоксиметил-фуран-3-ил)-4,4-диметил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 4-(4,4-диметил2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензο[б] [ 1,3]сксазин-6ил)фуран-2-карбальдегид, 4,4-диметил-6-(3-триметилсиланилэтинилфенил)-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 3-(4,4-диметил-2-оксо-1,4дигидро-2Н-бензо[б][1,3]оксазин-6-ил)бензосульфонамид, 5-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б][ 1,3]оксазин-6-ил)тиофен-2-сульфонамид и 4-(1,4-дигидро-4,4-диметил-2-оксо2Н-3,1 -бензоксазин-6-ил)фуранкарбоксальдегид оксим, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение по п.3, которое выбирают из группы, состоящей из 2-(4,4-диметил-2-оксо95

    1,4-дигидро-2Н-бензо [б][1,3] оксазин-6-ил)пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 2-(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Нбензо [б][1,3] оксазин-6-ил)-5-нитропиррол-1карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, 5(4,4-диметил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-бензо [б] [1,3] оксазин-6-ил)-4-н-бутилтиофен-2-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
11. 11. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К⁵ выбирают из группы, включающей 3хлор-4-фторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-циано-4фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-циано-5-хлорфенил, 3-трифторметил-5-фторфенил, 2-фтор-3цианофенил, 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3фтор-4-хлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3хлор-4-бромфенил и 3,5-дибромфенил.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-3, где К⁵ представляет собой 4-циано-3-фуранил.
13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
14. 14. Способ проведения контрацепции у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. 15. Способ лечения гормонзависимых новообразований у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. 16. Способ по п.15, в котором гормонзависимые новообразования у млекопитающих выбирают из группы, включающей маточную лейомиому, эндометриоз, доброкачественную гипертрофию простаты, а также карциному и аденокарциному эндометрия, яичников, груди, толстой кишки и простаты, гипофиза и менингиомы.
17. 17. Способ синхронизации эструса у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. 18. Способ проведения контрацепции у млекопитающего, включающий введение нуж дающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 6-(3-хлорфенил)-4-метил-4-пропин-1-ил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-этинил-4-метил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2он, 6-(3 -хлорфенил)-4-циклопропил-4-пропин-1ил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он и 6-(3хлорфенил)-4,4-дипропин-1-ил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, или его фармацевтически приемлемой соли.
19. 19. Способ лечения гормонзависимых но- вообразований у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей 6-(3 -хлорфенил)-4-метил-4-пропин-1ил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 хлорфенил)-4-этинил-4-метил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-циклопропил-4-пропин-1-ил-1,4-дигидробензо [б][1,3] оксазин-2-он и 6-(3-хлорфенил)-4,4-дипропин-1ил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он, или его фармацевтически приемлемой соли.
20. 20. Способ по п.19, в котором гормонзависимые новообразования включают маточную лейомиому, эндометриоз, доброкачественную гипертрофию простаты, а также карциному и аденокарциному эндометрия, яичников, груди, толстой кишки и простаты, гипофиза и менингиомы.
21. 21. Способ синхронизации эструса у мле- копитающих, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы 6-(3-хлорфенил)-4-метил-4пропин-1 -ил-1,4-дигидробензо [б][ 1,3]оксазин-2он, 6-(3 -хлорфенил)-4-этинил-4-метил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, 6-(3 -хлорфенил)-4-циклопропил-4-пропин-1-ил-1,4-дигидробензо[б][1,3]оксазин-2-он и 6-(3-хлорфенил)4,4-дипропин-1 -ил-1,4-дигидробензо [б][1,3]оксазин-2-он, или его фармацевтически приемлемой соли.
22. 22. Способ заместительной гормонотерапии млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.