CN111925353B - 一种2-噻吩甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑噻吩甲腈的制备方法。该2‑噻吩甲腈的制备方法为，将2‑噻吩甲醛溶解于水/乙醇混合溶剂中，加入碳酸钠，再加入盐酸羟胺，室温反应；反应完毕全后直接向反应液中加入适量的萃取溶剂和三乙胺，使得肟溶解在萃取溶剂的有机相中，将该有机相进行干燥后抽滤得有机溶液，萃取溶剂为二氯甲烷或者1，2二氯乙烷；将上述有机溶液冷却后加入三乙胺和三氯乙酰氯进行反应，分离纯化即得2‑噻吩甲腈。本发明具有减少反应操作步骤，避免干燥纯化肟带来的爆炸风险，可用于工业化生产的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种2-噻吩甲腈的制备方法。
背景技术
2-噻吩甲腈是一种非常重要的医药中间体，但缺少适合工业化的合成工艺。
已有的合成路线第一步是从2-噻吩甲醛出发，和盐酸羟胺反应合成肟，分离纯化肟并干燥。第二步是进一步以三乙胺做缚酸剂，用三氯乙酰氯脱水得到2-噻吩甲醛。然而已报道的方法并不适用于工业化生产。主要原因有以下两点：1)由于第二步反应是脱水反应，需要对原料肟进行干燥处理。然而2-噻吩肟是不稳定的化合物，在干燥过程中有可能会发生爆炸，尤其在工业化大生产中，潜在风险非常大；2)利用三氯乙酰氯脱水将肟转化为腈基是典型的脱水反应，已有的方法都要求将原料、试剂干燥，这些操作也使得生产工艺的更加繁琐，增加成本。
因此，根据现有技术中存在的弊端，研发出适合工业生产的安全而环保的2-噻吩甲腈的生产工艺是本领域迫切需要解决的问题。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种2-噻吩甲腈的制备方法，该方法步骤如下：
S1，将2-噻吩甲醛溶解于水/乙醇混合溶剂中，加入碳酸钠，再加入盐酸羟胺，室温反应；
S2，上述反应完毕全后直接向反应液中加入适量的萃取溶剂和三乙胺，使得肟溶解在萃取溶剂的有机相中，将该有机相进行干燥后抽滤得有机溶液，萃取溶剂为二氯甲烷或者1，2二氯乙烷；
S3，将上述有机溶液冷却后加入三乙胺和三氯乙酰氯进行反应，分离纯化即得2-噻吩甲腈。
上述的2-噻吩甲腈的制备方法，其有益效果是，在第S1步骤反应结束后，肟留在反应液中，不将其分离干燥出来，这样就避免大生产中肟在干燥过程中容易爆炸的风险，且节省步骤，安全又环保；且三氯乙酰氯脱水反应中，由于在上一步已经使用无水硫酸钠干燥处理，故可以将肟的反应液直接和三氯乙酰氯反应，节省步骤；可用于工业化生产。
在一些实施方式中，其中步骤S1中，2-噻吩甲醛、碳酸钠和盐酸羟胺的摩当量比为1：1：1，反应时间为3～6h。
在一些实施方式中，其中步骤S2中，所述三乙胺的量为0.5摩尔当量。其有益效果是，相对于2-噻吩甲醛，三乙胺的加入有助于肟溶解，但不能多加，否则分液困难。
在一些实施方式中，其中步骤S3中，加入得所述的三乙胺和三氯乙酰氯的摩尔当量比为：2.5：1.5。
在一些实施方式中，其中步骤S3中，将有机溶液冷却温度为0-5度。
在一些实施方式中，其中步骤S2为，向反应液中加入二氯甲烷以及三乙胺，混合后静止分液，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液直接用于后续反应。
在一些实施方式中，加入三乙胺，缓慢滴加三氯乙酰氯后维持0-5度反应0.5～2h，反应结束后，加入水淬灭反应，得到的混合溶液静止分液出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液回收溶剂，再减压蒸馏得到高纯度2-噻吩甲腈。
因此，本发明相比现有技术，将两步反应合并为一步反应，将现有技术中的第一步反应2-噻吩甲醛全部生成了肟，待反应完毕后直接加入适量的二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷和0.5摩尔倍的三乙胺，肟全溶，分液，水洗涤之后，有机层使用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，滤液和洗液合并、备用。然后直接向滤液中加入相对于2-噻吩甲醛2.5摩尔倍的三乙胺，并冷却至0～5度，慢慢滴加相对于2-噻吩甲醛1.5摩尔倍的三氯乙酰氯，滴加完毕，继续保温搅拌直至肟全部生成腈。加入水溶解固体，分液，二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷萃取水层，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥之后，先回收溶剂，再减压蒸馏得到2-噻吩甲腈，摩尔收率大于95％，GC含量大于98％。将中间体肟留在反应液中，经过干燥后直接进行后续反应，避免干燥纯化肟带来的爆炸风险，因而可用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的2-噻吩甲腈的气相色谱图；
图2为本发明实施例2所得的2-噻吩甲腈的气相色谱图；
图3为本发明实施例3所得的2-噻吩甲腈的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1一种2-噻吩甲腈的制备方法
2-噻吩甲醛(1.12g)溶解于乙醇(2mL)和水(8mL)的混合体系中，加入碳酸钠(1.05g)，再加入盐酸羟胺(695mg)，室温反应4h，点板监测反应完全后，加入二氯甲烷(10mL)以及三乙胺(505mg)，混合后静止分液，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取2次(10mL每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液直接用于后续反应。
将上述有机溶液冷却至0-5度，加入三乙胺(2.5g)，缓慢滴加三氯乙酰氯(2.715g)，维持0-5度反应1h，点板监测反应结束后，加入水(20mL)淬灭反应。得到的混合溶液静止分液出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次(10mL每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液回收溶剂，再减压蒸馏得到2-噻吩甲腈(1.04g)，GC检测纯度98.565％。该GC检测(气相色谱图)结果详见附图1。
实施例2一种2-噻吩甲腈的制备方法
2-噻吩甲醛(1.12kg)溶解于乙醇(2L)和水(8L)的混合体系中，加入碳酸钠(1.05kg)，再加入盐酸羟胺(695g)，室温反应6-7h，点板监测反应完全后，加入二氯甲烷(10L)以及三乙胺(505g)，混合后静止分液，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取2次(10L每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液直接用于后续反应。
将上述有机溶液冷却至0-5度，加入三乙胺(2.5kg)，缓慢滴加三氯乙酰氯(2.715kg)，维持0-5度反应2-3h，点板监测反应结束后，加入水(20L)淬灭反应。得到的混合溶液静止分液出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次(10L每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液回收溶剂，再减压蒸馏得到2-噻吩甲腈(9.87kg)，GC检测纯度98.17％。该GC检测(气相色谱图)结果详见附图2。
实施例3：一种2-噻吩甲腈的制备方法
在5000L的反应釜中加入2-噻吩甲醛(112kg)，再加入于乙醇(100L)和水(400L)，加入碳酸钠(105kg)，再加入盐酸羟胺(69.5kg)，室温反应8-9h，GC监测反应完全后，加入二氯甲烷(500L)以及三乙胺(50.5kg)，混合后静止分液，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取2次(500L每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液直接用于后续反应。
将上述有机溶液冷却至0-5度，加入三乙胺(250kg)，缓慢滴加三氯乙酰氯(271.5kg)，维持0-5度反应2-3h，点板监测反应结束后，加入水(1000L)淬灭反应。得到的混合溶液静止分液出有机相，水相再用二氯甲烷萃取2次(500L每次)。合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液回收溶剂，再减压蒸馏得到2-噻吩甲腈(99.6kg)，GC检测纯度98.145％。该GC检测(气相色谱图)结果详见附图3。
以上实施例中分别为小试、中试以及500kg生产规模的具体实施方式，充分体现了本发明的制备方法的安全环保的有益效果，若不进行该技术革新是无法安全有效的进行工业化大生产的，因此，本发明显著改善了现有技术中心存在的弊端，解决了2-噻吩肟是不稳定的化合物在干燥过程中有可能会发生爆炸的问题，尤其在工业化大生产中，避免了该风险；且制备步骤减少，成本降低，解决了行业里迫切需要解决的安全而环保的2-噻吩甲腈的生产工艺的实际问题。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，该方法步骤如下：
S1，将2-噻吩甲醛溶解于水/乙醇混合溶剂中，加入碳酸钠，再加入盐酸羟胺，室温反应；
S2，上述反应完毕全后直接向反应液中加入适量的萃取溶剂和三乙胺，使得肟溶解在萃取溶剂的有机相中，将该有机相进行干燥后抽滤得有机溶液，所述萃取溶剂为二氯甲烷或者1，2二氯乙烷；
S3，将上述有机溶液冷却后加入三乙胺和三氯乙酰氯进行反应，分离纯化即得2-噻吩甲腈。
2.根据权利要求1所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，其中步骤S1中，2-噻吩甲醛、碳酸钠和盐酸羟胺的摩当量比为1：1：1，反应时间为3～6h。
3.根据权利要求2所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，其中步骤S2中，所述三乙胺的量为0.5摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，其中步骤S3中，加入得所述的三乙胺和三氯乙酰氯的摩尔当量比为2.5：1.5。
5.根据权利要求1所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，其中步骤S3中，将有机溶液冷却温度为0-5度。
6.根据权利要求4所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，其中步骤S2为，向反应液中加入二氯甲烷以及三乙胺，混合后静止分液，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液直接用于后续反应。
7.根据权利要求6所述的2-噻吩甲腈的制备方法，其特征在于，加入三乙胺，缓慢滴加三氯乙酰氯后维持0-5度反应0.5～2h，反应结束后，加入水淬灭反应，得到的混合溶液静止分液出有机相，水相再用二氯甲烷萃取多次，合并的有机相再用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤除去无水硫酸钠，得到的有机溶液回收溶剂，再减压蒸馏得到2-噻吩甲腈。
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