CN114940676B - 一种假尿嘧啶核苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，提出了一种假尿嘧啶核苷的合成方法，以2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯为原料，与2,4‑二烷氧基‑5‑溴嘧啶进行加成反应后再用三乙基硅烷、三氟化硼乙醚进行还原反应，然后再用三氯化硼脱保护反应，得到假尿嘧啶核苷。通过上述技术方案，解决了现有技术中假尿苷的合成方法反应后处理难纯化、反应收率低、不适合大批量生产的问题。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体的，涉及一种假尿嘧啶核苷的合成方法。
背景技术
假尿苷作为一种RNA的代谢产物，具有仅从肾脏排泄的特点，在临床上可用于监测肿瘤的发生、发展及肾病的诊治等，同时假尿苷作为尿嘧啶核苷的异构体被称为核苷第五个碱基，存在于RNA之中，可以使mRNA药物免受免疫系统不良攻击，在临床疾病诊断检测中有着重要意义。
假尿苷的合成主要分为两种，一种是生物酶催化法，这种方法中受催化酶的选择性影响，假尿苷作为一种副产物出现，转化率低，纯化分离困难，不适合大批量生产；另一种是通过化学法合成，其中Stephen Hanessian等人在Tetrahedron 62(2006)5201–5214和Tetrahedron Letters 44(2003)8321-8323中报道了，通过D-核糖酸-1,4-内酯为原料，采用缩丙酮保护基保护、氯化锌诱导还原、光延反应环合等策略合成了假尿苷，但是存在保护基不稳定、反应难纯化、收率偏低等问题，此路线不适合放大生产。
发明内容
本发明提出一种假尿嘧啶核苷的合成方法，解决了现有技术中假尿苷的合成方法反应后处理难纯化、反应收率低、不适合大批量生产的问题。
本发明的技术方案如下：
一种假尿嘧啶核苷的合成方法，其特征在于，以2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯为原料，与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶进行加成反应后再用三乙基硅烷、三氟化硼乙醚进行还原反应，然后再用三氯化硼脱保护反应，得到假尿嘧啶核苷；
反应式如下：
作为进一步的技术方案，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，以2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯为原料，在正丁基锂催化下，与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶反应，得到中间体1，所述中间体1的结构式如下：
S2、在氮气保护下，将中间体1依次与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚进行还原反应，得到中间体2，所述中间体2的结构式如下：
S3、在氮气保护下，中间体2用三氟化硼脱保护反应，得到假尿嘧啶核苷，所述假尿嘧啶核苷的结构式如下：
作为进一步的技术方案，所述S1中，反应温度为-70℃～-60℃，反应时间为1.5～2h，反应溶剂为四氢呋喃。
作为进一步的技术方案，所述S2中，加入三乙基硅烷后，在-70℃～-65℃反应25-35min，再加入三氟化硼乙醚，在-30℃～-20℃下反应1.5-2.5h。
作为进一步的技术方案，所述S3中，反应温度为-70℃～-65℃，反应时间为25-35min，反应溶剂为二氯甲烷。
作为进一步的技术方案，所述S1中，2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶、正丁基锂的摩尔比为1：(1.1～2.0)：(1.1～2.0)。
作为进一步的技术方案，所述S2中，中间体1与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为1：(4.5～45)：(3.0～30)。
作为进一步的技术方案，所述S3中，中间体2与三氟化硼的摩尔比为1：(3～10)。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明中，以2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯为原料，反应分三步进行，第一步先与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶进行加成反应；第二步再依次与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚还原反应；第三步再用三氯化硼脱保护反应，得到假尿嘧啶核苷，反应原料来源广泛、容易获得，化学稳定性高，反应路线简短，反应后处理简单，反应收率高，适合工业化大批量生产。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明实施例1中间体1的H-NMR核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1中间体2的H-NMR核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1中间体2的C-NMR核磁共振碳谱图；
图4为本发明实施例1假尿嘧啶核苷的H-NMR核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
S1、将10.0g2,4-二叔丁氧基-5-溴嘧啶和100mL THF加入反应釜中，开启搅拌溶清，氮气保护，降温至-70～-65℃，滴加33.0mL1M正丁基锂，控温-70～-60℃，滴加结束，保温搅拌30min；向体系滴加含12.5g2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯50mL THF溶液，控温-70-60℃，滴加结束，保温反应2h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于200mL的10℃饱和氯化铵溶液中，然后用100mL体积乙酸乙酯萃取2次，将有机相合并，然后用100mL的饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析纯化得到16.1g中间体1，为淡黄色油状物，分离收率为83％；
中间体1的核磁谱图如图1所述；
S2、将10g中间体1和100mL二氯甲烷加入反应釜中，开启搅拌，氮气保护，降温至-70～-65℃，滴加8.2g三乙基硅烷，保温反应30min；向反应体系滴加13.8g三氟化硼48％乙醚溶液，滴加结束，控温-30～-20℃，保温反应2h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于0-10℃的碳酸氢钠溶液中，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取；有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩得到9.1g中间体2，为淡黄色油状物，收率为93％；
中间体2的核磁共振氢谱和碳谱图如图2、图3所示；
S3、将5g中间体2和100mL二氯甲烷加入反应釜，开启搅拌，氮气保护，降温至-70℃～-65℃，向反应体系滴加79.8mL1M三氯化硼溶液；滴加结束，保温30min，自然升温至20-25℃，反应32h；
反应完成后，取样检测，原料、中间态转化完全；将反应体系转入单口瓶，浓缩至无溶剂，粗品水溶，反相纯化，浓缩得到1.38g假尿嘧啶核苷，收率为70％；
假尿嘧啶核苷的H-NMR核磁共振氢谱图如图4所示。
实施例2
S1、将13.6g2,4-二叔丁氧基-5-溴嘧啶和100mL THF加入反应釜中，开启搅拌溶清，氮气保护，降温至-70～-65℃，滴加45.0ml 1M正丁基锂，控温-70～-60℃，滴加结束，保温搅拌30min；向体系滴加含12.5g2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的50mL THF溶液，控温-70～-60℃，滴加结束，保温反应2h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于200mL的10℃饱和氯化铵溶液中，然后用100mL乙酸异丙酯萃取2次，将有机相合并，然后用10倍体积的饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析纯化得到16.5g中间体1，为淡黄色油状物，收率为85.9％；
S2、将10g中间体1和100mL二氯甲烷加入反应釜中，开启搅拌，氮气保护，降温至-65℃，滴加24.4g三乙基硅烷，保温反应30min；向反应体系滴加41.4g三氟化硼48％乙醚溶液，滴加结束，控温-20℃，保温反应2h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于10℃的碳酸氢钠溶液中，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取；有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩得到8.5g中间体2，为淡黄色油状物，收率为87％；
S3、将5g中间体2和50mL二氯甲烷加入反应釜，开启搅拌，氮气保护，降温至-65℃，向反应体系滴加159.7mL1M三氯化硼溶液；滴加结束，保温30min，自然升温至25℃，反应16h；
反应完成后，取样检测，原料、中间态转化完全；将反应体系转入单口瓶，浓缩至无溶剂，粗品水溶，反相纯化，浓缩得到1.2g假尿嘧啶核苷，收率为61％。
实施例3
S1、将15.0g2,4-二苄氧基-5溴嘧啶和150mL THF加入反应釜中，开启搅拌溶清，氮气保护，降温至-70～-65℃，滴加40.4mL1M正丁基锂，控温-70～-60℃，滴加结束，保温搅拌30min；向体系滴加含15.4g2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的50mL THF溶液，控温-70～-60℃，滴加结束，保温反应2h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于200ml的10℃饱和氯化铵溶液中，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次，将有机相合并，然后用100ml的饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析纯化得到23.1g中间体1，为淡黄色油状物，分离收率为80％；
S2、将20g中间体1和200mL二氯甲烷加入反应釜中，开启搅拌，氮气保护，降温至-65℃，滴加14.7g三乙基硅烷，保温反应30min；向反应体系滴加8.3g三氟化硼48％乙醚溶液，滴加结束，控温-20℃，保温反应6h；
反应完成后，在氮气保护下取样检测，原料转化完全，将反应体系淬灭于10℃的碳酸氢钠溶液中，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取；有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩得到18.6g中间体2，为淡黄色油状物，收率为95％；
S3、将10g中间体2和100mL二氯甲烷加入反应釜，开启搅拌，氮气保护，降温至-70～-65℃，向反应体系滴加25.2g三溴化硼；滴加结束，保温30min，自然升温至25℃，反应8h；
反应完成后，取样检测，原料、中间态转化完全；将反应体系转入单口瓶，浓缩至无溶剂，粗品水溶，反相纯化，浓缩得到2.7g假尿嘧啶核苷，收率为75％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种假尿嘧啶核苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，以2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯为原料，在正丁基锂催化下，与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶反应，得到中间体1，所述中间体1的结构式如下：
；
S2、在氮气保护下，将中间体1依次与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚进行还原反应，得到中间体2，所述中间体2的结构式如下：
；
S3、在氮气保护下，中间体2用三氯化硼脱保护反应，得到假尿嘧啶核苷，所述假尿嘧啶核苷的结构式如下：
；
所述结构式中，R基代表叔丁基、苄基；
所述S1中，2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯与2,4-二烷氧基-5-溴嘧啶、正丁基锂的摩尔比为1：（1.1~2.0）：（1.1~2.0）；
所述S2中，加入三乙基硅烷后，在-70℃~-65℃反应25-35min，再加入三氟化硼乙醚，在-30℃~-20℃下反应1.5-2.5h，中间体1与三乙基硅烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:（4.5~45）：（3.0~30）；
所述S3中，反应时间为25-35min，反应温度为-70℃~-65℃。
2.根据权利要求1所述的一种假尿嘧啶核苷的合成方法，其特征在于，所述S1中，反应温度为-70℃~-60℃，反应时间为1.5~2h，反应溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种假尿嘧啶核苷的合成方法，其特征在于，所述S3中，反应溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种假尿嘧啶核苷的合成方法，其特征在于，所述S3中，中间体2与三氯化硼的摩尔比为1:（3~10）。
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