CN109400553B - 阿利克仑中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物的制备方法技术领域，针对现有制备方法的反应时间长、产率低的问题，提供了一种阿利克仑的制备方法，包括以下步骤：S1、第一中间体的制备：将原料溶于溶剂中，加入次氯酸钠以及亚硫酸氢钠反应，得第一中间体；S2、第二中间体的制备：往第一中间体中滴加4‑溴‑1‑甲氧基‑2‑（3‑甲氧基丙氧基）苯、四氢呋喃溶液，加入低氘水作催化剂，反应得第二中间体；S3、阿利克仑中间体制备：将第二中间体溶于乙酸乙酯中，再加入水，氮气置换3次、氢气置换3次后加入氢气发生氢化反应，即得产物。通过加入低氘水作为催化剂，有利于加快步骤S2的反应速率，使得反应时间缩短，同时有利于提高步骤S2中的反应收率，进而使得总反应收率提高。

Description

阿利克仑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法技术领域，更具体地说，它涉及一种阿利克仑中间体的制备方法。
背景技术
阿利克仑是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第二代肾素抑制剂。阿利克仑的化学名为：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，化学结构式如Ⅰ所示：
Figure BDA0001917693540000011
目前已有各种用于阿利克仑的制备方法，但是阿利克仑的制备一般都需要通过多步反应，通过多个中间体的转化才能最终生成产物。现有的阿利克仑的制备通常是以4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛为原料，经过2-3步反应得到4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄醇，才能最终制备得到阿利克仑产物。但是，在阿利克仑中间体的制备过程中，通常存在反应时间长、反应收率低的缺陷，因而容易导致阿利克仑的最终产率降低，因此，仍有改进的空间。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种阿利克仑中间体的制备方法，具有加快反应速率、收率高的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种阿利克仑中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、第一中间体的制备：将化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯溶于溶剂中，加入次氯酸钠在-5℃-0℃的温度条件下发生氧化反应，再加入亚硫酸氢钠在0℃-5℃的温度条件下反应，萃取分层并取有机相洗涤，浓缩得第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，其中，所述化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯的分子式为：
Figure BDA0001917693540000021
所述第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯的分子式为：
Figure BDA0001917693540000022
S2、第二中间体的制备：往所述第一中间体中滴加4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯以及四氢呋喃溶液，再加入低氘水作为催化剂，搅拌溶解并在10℃-15℃的温度条件下反应，萃取分层并取有机相洗涤，浓缩并降温结晶得第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯，所述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的分子式为：
Figure BDA0001917693540000031
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将所述第二中间体溶于乙酸乙酯中，再加入水，氮气置换3次、氢气置换3次后将氢气压力加压至3.5-4.0MPa，在94℃-96℃的温度条件下发生氢化反应，静置分层取有机相，泵入甲基叔丁基醚使得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯结晶析出，过滤并离心，取固体制得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。
采用上述技术方案，通过加入低氘水作为催化剂，有利于加快步骤S2中的反应的反应速率，使得反应时间缩短，同时有利于提高步骤S2中的反应收率，从而有利于提高反应的总收率，使得反应的转化率提高；同时，低氘水无毒无害，对环境不容易造成影响，符合绿色化学的要求；另外，低氘水可从水中直接提取，成本低，还有利于提高经济效益；通过降低反应体系的温度至0℃以下，使得低氘水凝固，即可将低氘水从反应体系中除去，从而停止低氘水的催化作用，使得反应物的剩余量较少时，不容易在催化剂的作用下发生其他副反应，从而有利于减少副产物的产生，使得产物的纯度提高；通过步骤S1以及步骤S2中的萃取分层以及洗涤，有利于除去产物中未反应的反应物，使得产物的纯度提高；通过步骤S3中往有机相泵入甲基叔丁基醚使得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯结晶析出的操作，有利于提高((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的收率，有利于产物中的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯完全析出，同时有利于提高((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的纯度，使得析出的结晶尽可能为((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯，进而使得后续的阿利克仑制备反应的收率提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷。
采用上述技术方案，通过采用二氯甲烷作为溶剂，有利于提高化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯的溶解度，有利于化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯完全溶解，使得化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯更好地与反应物反应，从而有利于提高反应的转化率，使得反应的总收率提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S1中，在加入次氯甲酸之前，先滴加溴化钾、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物作为催化剂。
采用上述技术方案，通过加入溴化钾以及2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物作为催化剂，有利于加快步骤S1中的反应的反应速率，使得反应时间缩短。
本发明进一步设置为：所述步骤S1中，在萃取之前，先静置分层，并将分层后形成的水相泵入二氯甲烷中萃取再合并至有机相中，再将水相弃去，取有机相。
采用上述技术方案，通过静置分层后，先将分层形成的水相萃取合并至有机相后，再弃去水相的操作，有利于减少水相中残余有产物而被除去的情况，有利于提高反应的收率，从而使得反应的总收率提高，进而有利于提高后续的阿利克仑制备反应的收率。
本发明进一步设置为：所述步骤S1以及S2中，有机相的洗涤均采用水以及盐水作为洗涤剂。
采用上述技术方案，通过采用水以及盐水作为洗涤剂，水以及盐水均为无毒无害物质，不容易对环境造成，符合绿色化学的要求；同时，有机相不溶于水以及盐水，减少有机相容易溶于洗涤剂而造成产物损失的情况，从而有利于提高反应的总收率，使得后续的阿利克仑制备反应的收率提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S1以及S2中，有机相的浓缩均在真空减压条件下进行。
采用上述技术方案，通过有机相的浓缩均在减压条件下进行，有利于提高有机相的浓缩效率，使得有机相的浓缩时间缩短；另外，在真空条件进行浓缩操作，有利于减少产物容易被空气氧化的情况，从而有利于提高产物的纯度。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，过滤后取母液，在母液中泵入甲基叔丁基醚，再离心并取固体。
采用上述技术方案，通过在过滤操作后取母液析晶，有利于减少溶解于母液中的产物随母液一同被废弃掉的情况，使得产物尽可能被转化为固定以收集，有利于提高反应的收率。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，所述母液过滤后，在加入甲基叔丁基醚之前，先浓缩母液。
采用上述技术方案，通过母液过滤后先进行浓缩操作，有利于去除母液中的水分，从而有利于减少甲基叔丁基醚的用量，有利于降低生产成本，使得经济效益提高。
本发明进一步设置为：所述步骤S3中，对产品进行离心处理后，取固体并将固体置于真空干燥烘箱中烘干，方得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯产品。
采用上述技术方案，通过离心处理产品后，将产品烘干的操作，有利于提高产品的纯度，从而有利于提高后续的阿利克仑制备反应的收率。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过加入低氘水作为催化剂，有利于加快步骤S2中的反应的反应速率，使得反应时间缩短，同时有利于提高步骤S2中的反应收率，从而有利于提高反应的总收率，使得反应的转化率提高；
2.低氘水无毒无害，对环境不容易造成影响，符合绿色化学的要求；
3.低氘水可从水中直接提取，成本低，还有利于提高经济效益；
4.通过步骤S1以及步骤S2中的萃取分层以及洗涤，有利于除去产物中未反应的反应物，使得产物的纯度提高；
5.通过步骤S3中往有机相泵入甲基叔丁基醚使得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯结晶析出的操作，有利于提高((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的收率，有利于产物中的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯完全析出，同时有利于提高((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的纯度，使得析出的结晶尽可能为((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯，进而使得后续的阿利克仑制备反应的收率提高。
附图说明
图1为本发明中阿利克仑中间体的合成路径；
图2为((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的液相色谱谱图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种阿利克仑中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、第一中间体的合成，具体如下：
向1号2000L反应釜内泵入600kg的二氯甲烷，打开釜盖，再加入120kg化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，搅拌溶解，将釜内温度降至-4℃。打开釜盖，投入12kg溴化钾、4kg2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物后关闭釜盖。向500L高位滴加罐中真空抽入250kg次氯酸钠溶液，并缓慢滴加至反应釜中，控制温度为-5℃，2h滴完后保温搅拌4h。向500L高位滴加罐中真空分批抽入600kg10％亚硫酸氢钠水溶液并滴加至反应釜中，控制温度为0℃，2h加完。
加完后搅拌1h，静置30min，分层，有机相进入2号2000L反应釜中，水相泵入400kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相至2号反应釜中，并除去水相。有机相分别用400kg水洗、400kg20％盐水洗，有机相在20℃的温度下，-0.095MPa的压力条件下浓缩得到100kg第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯。
第一中间体合成的反应式如下所示。
Figure BDA0001917693540000081
S2、第二中间体的合成，具体如下：
向干燥无水的1号1500L低温釜中泵入600kg四氢呋喃，氮气置换后投入104kg4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯，关闭釜盖，搅拌溶解，氮气再次置换3次。再将1号釜内温度降至-70℃，反应2h后自然升温至0℃。
向3号反应釜中加入S1中所得的第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，再泵入600kg四氢呋喃，搅拌溶解。氮气置换3次后，将1号低温釜中的反应液缓慢转移至3号反应釜中，控制温度为10℃，30min转料完毕后，再控制温度为10℃，加入110kg低氘水，保温搅拌1h。
在4号5000L反应釜中泵入126kg浓盐酸以及1000kg水，搅拌混合均匀，并降温至0℃，再将3号反应釜中的反应液真空转移到4号反应釜中，控制温度为0℃，搅拌20min。静置，分层，并取水层加入5号3000L反应釜中。
在5号反应釜的水相中泵入1200kg的乙酸乙酯，并搅拌、静置、分层，再合并至有机相的4号反应釜中，除去水相。有机相分别真空抽入400kg水、400kg10％盐水搅拌洗涤，取有机相，除去水相。
有机相在20℃的条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa，再向釜内泵入400kg的正己烷以及80kg的乙酸乙酯，搅拌溶解，降温结晶，最后离心得120kg第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品。
第二中间体合成的反应式如下所示。
Figure BDA0001917693540000091
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备，具体如下：
向6号2000L反应釜中泵入600kg乙酸乙酯，再投入S2中所得的第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品，搅拌溶解配成溶液。在真空条件下向2000L氢化反应釜中抽入上述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的溶液、120kg水，氮气置换3次、氢气置换3次后，将氢气压力加压至3.5MPa，釜内温度升至94℃，开始氢化。压力低于3.5MPa时补充压力至4.0MPa，反应24小时。降温至30℃，将反应液用氮气压出至6号反应釜中。分层，有机层用400kg去离子水洗涤。有机相在40℃的温度条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa。
向6号反应釜中泵入280kg甲基叔丁基醚，在45℃的温度条件下搅拌溶解，保温1h后，降温至0℃再保温1h，然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品100kg，并将母液注入7号2000L反应釜中。最后将((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及40℃的热水浴，烘干16h得成品89kg。
将7号反应釜内的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯母液浓缩至80kg，再泵入200kg甲基叔丁基醚，升温至45℃搅拌溶解，保温1h，再降温至0℃保温1h。然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品25kg，((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及40℃的热水浴烘干16h得到产品20kg，转化率95％，总收率97％。
((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯合成的反应式如下所示。
Figure BDA0001917693540000111
实施例2
一种阿利克仑中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、第一中间体的合成，具体如下：
向1号2000L反应釜内泵入500kg的二氯甲烷，打开釜盖，再加入100kg化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，搅拌溶解，将釜内温度降至-5℃。打开釜盖，投入10kg溴化钾、3kg2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物后关闭釜盖。向500L高位滴加罐中真空抽入208kg次氯酸钠溶液，并缓慢滴加至反应釜中，控制温度为-4℃，2h滴完后保温搅拌4h。向500L高位滴加罐中真空分批抽入600kg10％亚硫酸氢钠水溶液并滴加至反应釜中，控制温度为1℃，2.5h加完。
加完后搅拌1h，静置30min，分层，有机相进入2号2000L反应釜中，水相泵入300kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相至2号反应釜中，并除去水相。有机相分别用300kg水洗、300kg20％盐水洗，有机相在23℃的温度下，-0.095MPa的压力条件下浓缩得到83kg第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯。
S2、第二中间体的合成，具体如下：
向干燥无水的1号1500L低温釜中泵入500kg四氢呋喃，氮气置换后投入87kg4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯，关闭釜盖，搅拌溶解，氮气再次置换3次。再将1号釜内温度降至-75℃，反应2h后自然升温至0℃。
向3号反应釜中加入S1中所得的第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，再泵入500kg四氢呋喃，搅拌溶解。氮气置换3次后，将1号低温釜中的反应液缓慢转移至3号反应釜中，控制温度为13℃，30min转料完毕后，再控制温度为13℃，加入92kg低氘水，保温搅拌1h。
在4号5000L反应釜中泵入87kg浓盐酸以及800kg水，搅拌混合均匀，并降温至0℃，再将3号反应釜中的反应液真空转移到4号反应釜中，控制温度为5℃，搅拌20min。静置，分层，并取水层加入5号3000L反应釜中。
在5号反应釜的水相中泵入1000kg的乙酸乙酯，并搅拌、静置、分层，再合并至有机相的4号反应釜中，除去水相。有机相分别真空抽入300kg水、300kg10％盐水搅拌洗涤，取有机相，除去水相。
有机相在20℃的条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa，再向釜内泵入300kg的正己烷以及65kg的乙酸乙酯，搅拌溶解，降温结晶，最后离心得100kg第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品。
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备，具体如下：
向6号2000L反应釜中泵入500kg乙酸乙酯，再投入S2中所得的第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品，搅拌溶解配成溶液。在真空条件下向2000L氢化反应釜中抽入上述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的溶液、100kg水，氮气置换3次、氢气置换3次后，将氢气压力加压至3.5MPa，釜内温度升至95℃，开始氢化。压力低于3.5MPa时补充压力至4.0MPa，反应24小时。降温至30℃，将反应液用氮气压出至6号反应釜中。分层，有机层用230kg去离子水洗涤。有机相在40℃的温度条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa。
向6号反应釜中泵入230kg甲基叔丁基醚，在45℃的温度条件下搅拌溶解，保温1h后，降温至0℃再保温1h，然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品80kg，并将母液注入7号2000L反应釜中。最后将((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及43℃的热水浴，烘干16h得成品74kg。
将7号反应釜内的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯母液浓缩至65kg，再泵入170kg甲基叔丁基醚，升温至45℃搅拌溶解，保温1h，再降温至3℃保温1h。然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品21kg，((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及43℃的热水浴烘干16h得到产品17kg，转化率96％，总收率96％。
实施例3
一种阿利克仑中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、第一中间体的合成，具体如下：
向1号2000L反应釜内泵入650kg的二氯甲烷，打开釜盖，再加入130kg化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，搅拌溶解，将釜内温度降至-6℃。打开釜盖，投入13kg溴化钾、5kg2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物后关闭釜盖。向500L高位滴加罐中真空抽入270kg次氯酸钠溶液，并缓慢滴加至反应釜中，控制温度为0℃，2h滴完后保温搅拌4h。向500L高位滴加罐中真空分批抽入600kg10％亚硫酸氢钠水溶液并滴加至反应釜中，控制温度为5℃，3h加完。
加完后搅拌1h，静置30min，分层，有机相进入2号2000L反应釜中，水相泵入450kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相至2号反应釜中，并除去水相。有机相分别用450kg水洗、450kg20％盐水洗，有机相在25℃的温度下，-0.095MPa的压力条件下浓缩得到110kg第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，转化率为90％，收率85％。
S2、第二中间体的合成，具体如下：
向干燥无水的1号1500L低温釜中泵入650kg四氢呋喃，氮气置换后投入112kg4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯，关闭釜盖，搅拌溶解，氮气再次置换3次。再将1号釜内温度降至-80℃，反应2h后自然升温至0℃。
向3号反应釜中加入S1中所得的第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，再泵入650kg四氢呋喃，搅拌溶解。氮气置换3次后，将1号低温釜中的反应液缓慢转移至3号反应釜中，控制温度为15℃，30min转料完毕后，再控制温度为15℃，加入120kg低氘水，保温搅拌1h。
在4号5000L反应釜中泵入136kg浓盐酸以及1100kg水，搅拌混合均匀，并降温至0℃，再将3号反应釜中的反应液真空转移到4号反应釜中，控制温度为10℃，搅拌20min。静置，分层，并取水层加入5号3000L反应釜中。
在5号反应釜的水相中泵入1300kg的乙酸乙酯，并搅拌、静置、分层，再合并至有机相的4号反应釜中，除去水相。有机相分别真空抽入430kg水、430kg10％盐水搅拌洗涤，取有机相，除去水相。
有机相在20℃的条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa，再向釜内泵入430kg的正己烷以及87kg的乙酸乙酯，搅拌溶解，降温结晶，最后离心得130kg第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品，转化率98％，收率98％。
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备，具体如下：
向6号2000L反应釜中泵入650kg乙酸乙酯，再投入S2中所得的第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品，搅拌溶解配成溶液。在真空条件下向2000L氢化反应釜中抽入上述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的溶液、130kg水，氮气置换3次、氢气置换3次后，将氢气压力加压至3.5MPa，釜内温度升至96℃，开始氢化。压力低于3.5MPa时补充压力至4.0MPa，反应24小时。降温至30℃，将反应液用氮气压出至6号反应釜中。分层，有机层用430kg去离子水洗涤。有机相在40℃的温度条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa。
向6号反应釜中泵入300kg甲基叔丁基醚，在45℃的温度条件下搅拌溶解，保温1h后，降温至0℃再保温1h，然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品110kg，并将母液注入7号2000L反应釜中。最后将((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及45℃的热水浴，烘干16h得成品97kg。
将7号反应釜内的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯母液浓缩至88kg，再泵入220kg甲基叔丁基醚，升温至45℃搅拌溶解，保温1h，再降温至5℃保温1h。然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品27kg，((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及45℃的热水浴烘干16h得到产品22kg，转化率96％，总收率97％。
比较例1
本实施例参见公开号为CN101284769A，专利名称为高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法的专利文件中的合成方法。具体合成方法如下：
S1、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛的合成，具体如下：
在反应器中加入600ml丙酮、152g3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、153g3-甲氧基溴丙烷、120g无水碳酸钠，搅拌、加热回流反应6-8小时，蒸馏回收溶剂，蒸馏剩余物加300ml乙酸乙酯溶解，依此用100ml10％的氢氧化钠水溶液、100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂后，得4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛。
S2、2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛的合成，具体如下：
在反应器中加入400ml95％乙醇、400ml5％的氢氧化钠水溶液，搅拌、加热至70-80℃，112g4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛、43g异戊醛，70-80℃搅拌反应2-3小时，冷后加350ml乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，上硅胶柱分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛。
S3、(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成，具体如下：
在高压釜中加入200ml无水乙醇、100g异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛、10g兰尼镍催化剂，通氢气排空3次，通氢、加热，在150℃，15公斤氢压，搅拌反应2小时，冷后取出，回收催化剂(循环使用)，溶液蒸馏回收溶剂后，得(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇。
S4、(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的制备，具体如下：
在100ml甲基叔丁基醚中，加入5g(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇，2当量醋酸烯丙酯(酰化剂)，1.0g固定化脂肪酶LipaseTILM，30℃反应48h，减压蒸馏得未被酰化的(R)-醇2.25g，采用手性液相色谱测定光学纯度ee＞99％，分离收率45％。溶剂甲基叔丁基醚可回收套用。
比较例2
一种阿利克仑中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、第一中间体的合成，具体如下：
向1号2000L反应釜内泵入500kg的二氯甲烷，打开釜盖，再加入100kg化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，搅拌溶解，将釜内温度降至-6℃。打开釜盖，投入10kg溴化钾、3kg2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物后关闭釜盖。向500L高位滴加罐中真空抽入210kg次氯酸钠溶液，并缓慢滴加至反应釜中，控制温度为-5℃，2h滴完后保温搅拌4h。向500L高位滴加罐中真空分批抽入600kg10％亚硫酸氢钠水溶液并滴加至反应釜中，控制温度为5℃，3h加完。
加完后搅拌1h，静置30min，分层，有机相进入2号2000L反应釜中，水相泵入330kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相至2号反应釜中，并除去水相。有机相分别用330kg水洗、330kg20％盐水洗，有机相在25℃的温度下，-0.095MPa的压力条件下浓缩得到100kg第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯。
S2、第二中间体的合成，具体如下：
向干燥无水的1号1500L低温釜中泵入500kg四氢呋喃，氮气置换后投入87kg4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯，关闭釜盖，搅拌溶解，氮气再次置换3次。再将1号低温釜内温度降至-80℃，在该温度下向釜内压入100kg正丁基锂，1h加完，然后继续反应2h自然升温至0℃。
向3号反应釜中加入S1中所得的第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，再泵入500kg四氢呋喃，搅拌溶解。真空转移至2号2000L低温釜中，氮气置换3次后降温至-25℃。将1号低温釜中内的反应液缓慢转移至2号低温釜中，控制温度为-15℃，2h转料完毕，再在-15℃的温度条件下保温搅拌6h。
在4号5000L反应釜中泵入105kg浓盐酸以及835kg水，搅拌混合均匀，并降温至0℃，再将2号低温釜中的反应液真空转移到4号反应釜中，控制温度为10℃，搅拌1h。静置，分层，并取水层加入5号3000L反应釜中。
在5号反应釜的水相中泵入1000kg的乙酸乙酯，并搅拌、静置、分层，再合并至有机相的4号反应釜中，除去水相。有机相分别真空抽入330kg水、330kg10％盐水搅拌洗涤，取有机相，除去水相。
有机相在20℃的条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa，再向釜内泵入330kg的正己烷以及67kg的乙酸乙酯，搅拌溶解，降温结晶，最后离心得85kg第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品。
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备，具体如下：
向6号2000L反应釜中泵入500kg乙酸乙酯，再投入S2中所得的第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品，搅拌溶解配成溶液。在真空条件下向2000L氢化反应釜中抽入上述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的溶液、100kg水，氮气置换3次、氢气置换3次后，将氢气压力加压至3.5MPa，釜内温度升至96℃，开始氢化。压力低于3.5MPa时补充压力至4.0MPa，反应24小时。降温至30℃，将反应液用氮气压出至6号反应釜中。分层，有机层用330kg去离子水洗涤。有机相在40℃的温度条件下真空减压浓缩至不滴，控制压力为-0.095MPa。
向6号反应釜中泵入230kg甲基叔丁基醚，在45℃的温度条件下搅拌溶解，保温1h后，降温至0℃再保温1h，然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品42kg，并将母液注入7号2000L反应釜中。最后将((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及45℃的热水浴，烘干16h得成品34kg。
将7号反应釜内的((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯母液浓缩至65kg，再泵入170kg甲基叔丁基醚，升温至45℃搅拌溶解，保温1h，再降温至10℃保温1h。然后离心得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品12.5kg，((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯湿品经40℃的平板真空干燥烘箱以及45℃的热水浴烘干16h得到产品9kg，转化率66％，总收率60％。
通过实施例1-3与比较例1的数据对比可得，通过采用传统的制备方法制得的阿利克仑的中间体的收率为45％，由此可得，通过本方法制备阿利克仑中间体，有利于提高反应所得的阿利克仑中间体的产率，从而有利于提高后续的阿利克仑制备反应的反应收率。
通过实施例1-3与比较例2的数据对比可得，在其他条件相同的情况下，实施例1-3采用低氘水作为催化剂，比较例2采用正丁基锂作为催化剂，而实施例1-3的收率均高于90％，比较例2中的收率仅有60％，且实施例1-3的反应时间比比较例2的反应时间大大缩短，由此可得，通过加入低氘水作为催化剂，有利于缩短反应的反应时间，使得反应速率加快，同时，还有利于提高反应的收率，使得总反应的收率大大提高。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
S1、第一中间体的制备：将化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯溶于溶剂中，加入次氯酸钠在-5℃-0℃的温度条件下发生氧化反应，再加入亚硫酸氢钠在0℃-5℃的温度条件下反应，萃取分层并取有机相洗涤，浓缩得第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯，其中，所述化合物((1S，3S)-3-(羟甲基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯的分子式为：
Figure FDA0001917693530000011
所述第一中间体((1S，3S)-3-(甲酰基-1-(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸丁酯的分子式为：
Figure FDA0001917693530000012
S2、第二中间体的制备：往所述第一中间体中滴加4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯以及四氢呋喃溶液，再加入低氘水作为催化剂，搅拌溶解并在10℃-15℃的温度条件下反应，萃取分层并取有机相洗涤，浓缩并降温结晶得第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯，所述第二中间体((1S，3S)-3-(羟基(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的分子式为：
Figure FDA0001917693530000021
S3、((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将所述第二中间体溶于乙酸乙酯中，再加入水，氮气置换3次、氢气置换3次后将氢气压力加压至3.5-4.0MPa，在94℃-96℃的温度条件下发生氢化反应，静置分层取有机相，泵入甲基叔丁基醚使得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯结晶析出，过滤并离心，取固体制得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1-2任一所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，在加入次氯甲酸之前，先滴加溴化钾、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物作为催化剂。
4.根据权利要求1-2任一所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S1中，在萃取之前，先静置分层，并将分层后形成的水相泵入二氯甲烷中萃取再合并至有机相中，再将水相弃去，取有机相。
5.根据权利要求1-2任一所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S1以及S2中，有机相的洗涤均采用水以及盐水作为洗涤剂。
6.根据权利要求1-2任一所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S1以及S2中，有机相的浓缩均在真空减压条件下进行。
7.根据权利要求1-2任一所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，过滤后取母液，在母液中泵入甲基叔丁基醚，再离心并取固体。
8.根据权利要求7所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，所述母液过滤后，在加入甲基叔丁基醚之前，先浓缩母液。
9.根据权利要求7所述的阿利克仑中间体的制备方法，其特征是：所述步骤S3中，对产品进行离心处理后，取固体并将固体置于真空干燥烘箱中烘干，方得((1S，3S)-3-((4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)甲基)-4-甲基-1-((2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代-2-呋喃基)戊基)氨基甲酸叔丁酯产品。
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