CN113336636A - 一种高收率的dl-扁桃酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高收率的DL‑扁桃酸的合成工艺，具体地包括以下步骤：1、使用亚硫酸氢钠处理苯甲醛得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐；2、使用有机溶剂对苯甲醛亚硫酸氢钠盐进行萃取，回收其中未反应的苯甲醛，萃取完成后加入氰化钠制得扁桃腈；3、加入无机酸后升温保压处理，使扁桃腈水解得到扁桃酸；4、对扁桃酸进行纯化。本发明通过加入了对苯甲醛亚硫酸氢钠盐的萃取步骤，不仅降低了因为安息香缩合导致产品纯度下降的概率，且回收的苯甲醛可以返回原料中使用，在多轮反应中能够提高产率，扁桃腈的水解过程采用升温保压处理，可以减少无机酸的消耗量以及提高水解效率。
Description
技术领域
本发明提供了一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，涉及扁桃酸合成技术领域。
技术背景
扁桃酸作为一种重要的医药原料，在医药工业可用于头孢羟唑、血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑、匹莫林等的中间体，此外在一些其他有机合成中也发挥重要作用，用途广泛。
现有的扁桃酸合成技术大致有三类，第一类是以异丙苯法制苯酚的副产苯乙酮为原料，氯化得二氯苯乙酮，然后与稀碱反应、水解，制得扁桃酸，第二类是将苯甲醛与氰化物反应得到扁桃腈，再将扁桃腈水解得到扁桃酸，第三类是乙醇酸、苯及醋酸在硫酸的作用下反应得到扁桃酸。
上述三种方法中，方法二被研究和报道较多，也是最为传统的方法，通常是以苯甲醛、亚硫酸氢钠、氰化钠反应或者以苯甲醛在有机溶剂中与无水氢氰酸反应加成扁桃腈，扁桃腈经分离后水解得到扁桃酸反应液，反应液经过甲苯脱水除盐、结晶等后处理过程得到粗品，粗品经过有机溶剂重结晶得到产品。申请号为CN200510021135.7的专利提供了一种扁桃酸的合成方法，该方法首先将苯甲醛与酸或碱混合，随后向其中加入氰化氢反应来得到扁桃腈，再进行后续操作，该方法虽然避免了有机溶剂的使用，且对母液进行一定程度上的循环利用，但是仍然存在产品收率低和纯度低的问题。申请号为CN201410133074.2的专利提供了一种DL-扁桃酸及衍生物的制备方法，该方法是苯甲醛类化合物与氢氰酸在碱性催化剂作用下，氰化反应得到扁桃腈，扁桃腈先进行水合反应合成DL-扁桃酰胺，然后再在高温下进行深度水解制备扁桃酸，得到的DL-扁桃酸和无机酸铵盐的混合物再进行有机溶剂除盐处理，得到DL-扁桃酸粗品，再对粗品进行提纯得到最终产品，虽然该方法通过改进提纯步骤提高了产品纯度，但仍然无法避免收率低的问题，因为苯甲醛在制备流程中会因为副反应的发生而消耗。采用苯甲醛、亚硫酸氢钠和氰化钠作为原料时，产流程为将氰化钠溶于水中，加入苯甲醛，搅拌下慢慢加入亚硫酸氢钠的饱和溶液，加至一半时，加入碎冰，将析出的苯羟乙腈层从水层中分出。水层用苯萃取，蒸出苯，剩余物与苯羟乙腈层合并，加入盐酸，在冷却下水解，然后加热除去过量的水和盐酸，冷却，滤出氯化铵和扁桃酸的混合物。把滤液蒸干，剩余物与以上固体合并，用冷苯洗涤。再用热苯提取，提取液经冷却、结晶、过滤、干燥，得到扁桃酸，该方法同样地难以避免产率低下。
发明内容
本发明为了解决上述问题，提供了一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，通过该工艺可以得到高纯度和收率的DL-扁桃酸。
具体地，本发明采用了以下技术方案：
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：在搅拌条件下向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入苯甲醛反应得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐，随后对溶液进行降温和离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入有机萃取剂对溶液中的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，在搅拌条件下向其中逐渐加入氰化钠溶液进行反应生成扁桃腈，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去离子水和无机酸一同加入到在反应器中，在50~80℃温度和0.1~0.2MPa的恒定压力下反应，随后将水分蒸干，得到混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体，随后向扁桃酸固体中加入0.5~1倍扁桃酸固体质量的二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤，得到扁桃酸湿品。
本发明首先将苯甲醛与过量的亚硫酸氢钠反应，这里的过量指的是母液中亚硫酸氢钠的摩尔数超过或远超过苯甲醛的摩尔数，在苯甲醛与亚硫酸氢钠一比一反应过程中，亚硫酸氢钠浓度不会因为反应进程的消耗而下降到过低水平，保证反应速度的稳定性和反应的高效性。随后将分离得到的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体重新溶解在去离子水中，此时因为第一步反应发生不完全的原因，固体中可能会含有少量未发生反应的苯甲醛，通过添加有机溶剂的方式将苯甲醛萃取出，苯甲醛亚硫酸氢钠盐留在水相中，使苯甲醛亚硫酸氢钠盐纯化，再向萃取后的水相中添加氰化钠发生反应，得到扁桃腈。随后再使用无机酸对扁桃腈进行水解，并通过重结晶提纯。本发明首先将苯甲醛充分反应转化为苯甲醛亚硫酸氢钠盐，随后在S2步骤中对该盐进行提纯处理，分离出其中含有的未发生反应的苯甲醛，从而降低副反应发生概率。在S3步骤中，在加热保压条件下通过无机酸使扁桃腈水解生成扁桃酸，相较现有技术中加入盐酸并在冷却下水解12h的方法，水解效率更高，且无机酸用量更少。
安息香缩合反应在温度较高的条件下反应速率快，因此传统的方法中，为了抑制安息香缩合反应的发生，通常需要在较低温度下完成扁桃腈的合成，这就使得扁桃腈的合成速率同样受到一定程度影响，对生产效率起到负面影响，而将苯甲醛完全转化为苯甲醛亚硫酸氢钠盐后再进行扁桃腈的合成，可以在相对速率更高的条件下进行扁桃腈合成，提高生产效率。
进一步地，所述的过量亚硫酸氢钠母液为饱和溶液。饱和溶液中亚硫酸氢钠浓度最高，有利于加快反应速率。
进一步地，所述的S1步骤完成后向亚硫酸氢钠母液中补加亚硫酸氢钠固体使母液变为饱和溶液。由于亚硫酸氢钠母液是过量状态，在进行一个批次的生产后会剩余很多母液残液，直接将残液废弃处理必然会导致污染处理成本以及浪费等问题，补加亚硫酸氢钠可以使其恢复为饱和状态，便可多轮利用，达到绿色环保的效果，降低成本。
进一步地，所述的S1步骤中加入苯甲醛时同时加入与苯甲醛等摩尔比的亚硫酸氢钠固体。考虑到反应过程中一方面要保持亚硫酸氢钠浓度维持反应速率，另一方面要向残液中加入亚硫酸氢钠固体来使残液还原为母液，要综合解决两个问题的话，可以在加入苯甲醛时一同加入等摩尔数的亚硫酸氢钠，当反应消耗亚硫酸氢钠时，可直接进行补充，从而保持反应浓度，在这种情况下苯甲醛亚硫酸氢钠盐中可能会带有亚硫酸氢钠晶体一同析出，但在后续步骤中生成扁桃腈时便会分离，不会对产品纯度造成太大影响。
进一步地，所述的S2步骤中，加入有机溶剂萃取后得到的水相中苯甲醛浓度不超过0.5%。
进一步地，S2所述的萃取剂为二氯甲烷。萃取过程中，有机萃取剂对苯甲醛的萃取率取决于苯甲醛在萃取剂和水中的溶解度差异，二氯甲烷与苯甲醛的相容性较好，萃取率高，且相较于其他萃取剂安全性更强，例如一氯甲烷易燃爆，氯仿和四氯化碳毒性较大，对环境危害大。
进一步地，S2所述的有机萃取剂萃取和分离后，有机相通过减压蒸馏分离得到苯甲醛和二氯甲烷。分离得到的苯甲醛和二氯甲烷可分别回收并作为苯甲醛原料和萃取剂使用，提高苯甲醛的利用率，同时实现非反应物料的循环利用。
进一步地，S3所述的无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种。
进一步地，S3中扁桃腈与加入的去离子水的质量比为1:1~1:2，扁桃腈与加入的无机酸的质量比为1:1~1:2 。
综上所述，应用本发明技术方案可以取得以下有益效果：
1、本发明先用亚硫酸氢钠对苯甲醛处理，使苯甲醛转化为苯甲醛亚硫酸氢钠盐，再通过二氯甲烷等有机溶剂萃取出其中未反应的苯甲醛，再进行扁桃腈的制备，可以降低苯甲醛发生安息香缩合等副反应的概率，使扁桃酸的产率和纯度提高。
2、本发明在扁桃腈水解生成扁桃酸时在升温保压的条件下进行，水解过程无机酸的消耗量更少，水解效率更高。
3、本发明使用二氯甲烷萃取出的苯甲醛可以通过蒸馏的方式分离，收集后可以重新作为生产原料使用，二氯甲烷也可以循环使用，收率高、成本低、环保高效。
具体实施方式
下面通过实施例来对本发明进行进一步的描述。
实施例1
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入530g（5.0mol）苯甲醛，在搅拌条件下反应30min，得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐沉淀，随后将溶液降温至10℃，并进行离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体1022g；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入二氯甲烷对溶液中的带有的未反应的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，取水相样品检测其中苯甲醛的浓度并计算苯甲醛总量，若苯甲醛的总量超过苯甲醛亚硫酸氢钠盐的0.5%，则重复上述萃取操作，直至苯甲醛总量低于0.5%。完成萃取操作后，向含有苯甲醛亚硫酸氢钠盐的水相中逐渐加入总计含有250g（5.1mol）氰化钠的氰化钠水溶液，在搅拌条件下反应3h，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈633g；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去650g的离子水和650g浓盐酸一同加入到在反应器中，在50℃温度和0.1MPa的恒定压力下反应1h，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体695g，随后向扁桃酸固体中加入350g二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品686g。
实施例2
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入424g（4.0mol）苯甲醛，在搅拌条件下反应30min，得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐沉淀，随后将溶液降温至5℃，并进行离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体805g；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入二氯甲烷对溶液中的带有的未反应的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，取水相样品检测其中苯甲醛的浓度并计算苯甲醛总量，若苯甲醛的总量超过苯甲醛亚硫酸氢钠盐的0.5%，则重复上述萃取操作，直至苯甲醛总量低于0.5%。完成萃取操作后，向含有苯甲醛亚硫酸氢钠盐的水相中逐渐加入总计含有201g（4.1mol）氰化钠的氰化钠水溶液，在搅拌条件下反应3h，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈511g；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去600g的离子水和700g浓盐酸一同加入到在反应器中，在60℃温度和0.15MPa的恒定压力下反应1h，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体560g，随后向扁桃酸固体中加入400g二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品545g。
实施例3
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入477g（4.5mol）苯甲醛和470g（4.5mol）亚硫酸氢钠，在搅拌条件下反应30min，得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐沉淀，随后将溶液降温至5℃，并进行离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体892g；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入二氯甲烷对溶液中的带有的未反应的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，取水相样品检测其中苯甲醛的浓度并计算苯甲醛总量，若苯甲醛的总量超过苯甲醛亚硫酸氢钠盐的0.5%，则重复上述萃取操作，直至苯甲醛总量低于0.5%。完成萃取操作后，向含有苯甲醛亚硫酸氢钠盐的水相中逐渐加入总计含有226g（4.6mol）氰化钠的氰化钠水溶液，在搅拌条件下反应3h，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈581g；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去650g的离子水和650g70%硫酸一同加入到在反应器中，在70℃温度和0.2MPa的恒定压力下反应1h，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体637g，随后向扁桃酸固体中加入630g二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品623g。
对比例1
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入530g（5.0mol）苯甲醛，在搅拌条件下反应30min，得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐沉淀，随后将溶液降温至10℃，并进行离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体1025g；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，向其中逐渐加入总计含有250g（5.1mol）氰化钠的氰化钠水溶液，在搅拌条件下反应3h，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈635g；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去650g的离子水和650g85%磷酸一同加入到在反应器中，在50℃温度和0.1MPa的恒定压力下反应1h，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体700g，随后向扁桃酸固体中加入350g二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品684g。
对比例2
一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，包括以下步骤：
S1：向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入530g（5.0mol）苯甲醛，在搅拌条件下反应30min，得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐沉淀，随后将溶液降温至10℃，并进行离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体1021g；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入二氯甲烷对溶液中的带有的未反应的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，取水相样品检测其中苯甲醛的浓度并计算苯甲醛总量，若苯甲醛的总量超过苯甲醛亚硫酸氢钠盐的0.5%，则重复上述萃取操作，直至苯甲醛总量低于0.5%。完成萃取操作后，向含有苯甲醛亚硫酸氢钠盐的水相中逐渐加入总计含有250g（5.1mol）氰化钠的氰化钠水溶液，在搅拌条件下反应3h，随后将溶液静置，分离得到有机相，用水洗涤，得到扁桃腈628g；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去650g的离子水和650g浓盐酸一同加入到在反应器中，在50℃温度下反应1h，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体645g，随后向扁桃酸固体中加入350g二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品623g。
对以上五组产品均通过HPLC法进行测定，具体参数为：采用Chirlcel OJ-H手性色谱柱，以正己烷-乙醇-三氟乙酸(96:4:0.3)为流动相，检测波长220 nm，流速1.0 mL·min-1，柱温30 ℃。
通过上述数据可以看出，通过二氯甲烷对苯甲醛亚硫酸氢钠盐的萃取可以提高产品的纯度，而保压水解可以提高水解效率。上述产率为苯甲醛单次产率，相较于常规技术有较大提升，且通过回收二氯甲烷苯甲醛并将苯甲醛返回原料可以进一步提高产率。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在搅拌条件下向过量的亚硫酸氢钠母液中逐渐加入苯甲醛反应得到苯甲醛亚硫酸氢钠盐，随后对溶液进行降温和离心处理，分离得到白色的苯甲醛亚硫酸氢钠盐固体；
S2：将S1中得到的白色固体溶于去离子水中，加入有机萃取剂对溶液中的苯甲醛进行萃取，并分离得到萃取后的水相，在搅拌条件下向其中逐渐加入氰化钠溶液进行反应生成扁桃腈，随后将溶液静置，分离得到有机层的扁桃腈；
S3：将S2中得到的扁桃腈与去离子水和无机酸一同加入到在反应器中，在50~80℃温度和0.1~0.2MPa的恒定压力下反应，随后将水分蒸干，得到含有扁桃酸和氯化铵的混合固体，再将混合固体加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并过滤出剩余未溶解的氯化铵晶体；
S4：向S3中溶解有扁桃酸的乙酸乙酯溶液中加入活性炭脱色，并加热蒸干得到扁桃酸固体，随后向扁桃酸固体中加入0.5~1倍扁桃酸固体质量的二氯甲烷均匀搅拌，并进行离心和过滤，最后对滤饼使用二氯甲烷进行洗涤和干燥，得到扁桃酸成品。
2.根据权利要求1所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的过量亚硫酸氢钠母液为饱和溶液。
3.根据权利要求2所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S1步骤完成后向亚硫酸氢钠母液中补加亚硫酸氢钠固体使母液变为饱和溶液。
4.根据权利要求2所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S1步骤中加入苯甲醛时同时加入与苯甲醛等摩尔比的亚硫酸氢钠固体。
5.根据权利要求1所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S2步骤中，加入有机溶剂萃取后得到的水相中苯甲醛浓度不超过0.5%。
6.根据权利要求1所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S2步骤中萃取剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S2步骤中有机萃取剂萃取和分离后，有机相通过减压蒸馏分离得到苯甲醛和二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S3步骤中无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种高收率的DL-扁桃酸的合成工艺，其特征在于，所述的S3步骤中扁桃腈与加入的去离子水的质量比为1:1~1:2，扁桃腈与加入的无机酸的质量比为1:1~1:2 。
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