CN108516942A - 一种左旋盐酸米那普仑的制备方法 - Google Patents

一种左旋盐酸米那普仑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学药物和有机合成领域，具体涉及一种左旋盐酸米那普仑的制备方法。针对现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制的问题，本发明的技术方案是：包括如下步骤：[1]将苯乙腈与(R)‑2‑氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下进行反应，得到化合物1；随后，化合物1经过水解环合得到化合物2；[2]将化合物2与二氯亚砜在醇中反应得到化合物3；[3]使化合物3经过引入硝基和氨酯交换反应得到化合物6；[4]使化合物6中的硝基还原，并原位成盐得到左旋盐酸米那普仑。本发明适用于左旋盐酸米那普仑的工业生产。

Description

一种左旋盐酸米那普仑的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物和有机合成领域，具体涉及一种左旋盐酸米那普仑的制备方法。
背景技术
左旋盐酸米那普仑，化学名为(1S,2R)-2-氨甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐，化学结构如下所示：
该药物最初由法国Pierre Fabre公司研制开发，属于5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素再摄取抑制剂，于1997年在法国上市，可用于治疗成人重型抑郁障碍。2009年，盐酸米那普仑获得美国FDA批准用于治疗纤维肌痛综合症(FMS)。资料表明左旋米那普仑与其混旋体相比较，活性高2至3倍。
左旋盐酸米那普仑的药学价值引起很多化学家的关注，目前有诸多关于盐酸米那普仑或者米那普仑化学合成的报道。比如，文献Tetrahedron Lett.1996,37(5),641-644中报道的米那普仑的合成方法如下：苯乙腈与(R)-2-氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下再经水解环合形成内酯；接着，内酯与丁基锂、二乙胺反应后通过叠氮化、催化氢化以及和氯化氢成盐得到盐酸米那普仑，总收率为49.6％。该方法需要使用活泼金属有机试剂丁基锂以及叠氮化钠，操作复杂，不安全。
文献J.Org.Chem.1996,61,915中对以上的合成路线进行改进，合成路线如下：在得到内酯后，将其与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行Gabrial反应，再经酰氯化与二乙胺反应后，最后通过肼解形成引入氨基得到米那普仑。但是，该方法使用邻苯二甲酰亚胺钾盐引入氨基，原料昂贵，不经济。
随后，文献Adv.Synth.Catal.2001,5,343中报道了由苯基重氮基乙酸烯丙基酯通过分子内环丙烷化形成内酯，再经一系列反应生成右旋米那普仑。该方法在形成环丙烷的过程中需要使用金属配合物作为催化剂，成本较高，不经济。且使用了叠氮化合物，不安全。
最近，文献Angew.Chem.2014,126,6928-6931报道了酶催化的环丙烷化，随后，经过已有的方法来合成左旋盐酸米那普仑。同样地，该方法需要比较昂贵的酶作为催化剂，不适于工业化。
此外，通过组合拆分法也可以制备左旋米那普仑(刘啸.中国抗生素杂志,2012,37(9), 691-693.)。但是，拆分剂的回收是一个很复杂的问题，造成浪费，导致该方法不经济。
综上所述，现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制。
发明内容
针对现有的制备左旋盐酸米那普仑的方法由于成本较高或者生成过程较为危险，导致其大规模工业生产受到限制的问题，本发明提供一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其目的在于：通过廉价易得的原料和催化剂，以及安全的工艺条件生产左旋盐酸米那普仑。
本发明采用的技术方案如下：
一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，包括如下步骤：
[1]将苯乙腈与(R)-2-氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下进行反应，得到化合物1；随后，化合物1经过水解环合得到化合物2；该步反应的过程如下所示：
[2]将化合物2与二氯亚砜在醇中反应得到化合物3；该步反应的过程如下所示：
[3]使化合物3经过引入硝基和氨酯交换反应得到化合物6；该步反应的过程如下所示：
[4]使化合物6中的硝基还原，并原位成盐得到左旋盐酸米那普仑。该步反应的过程如下所示：
其中，化合物3和化合物4中的R基团由步骤[2]中选用的醇的种类决定。
采用该技术方案后，反应的起始产物采用苯乙腈和(R)-2-氯甲基环氧乙烷等常见的原料，各步反应所需要的催化剂和溶剂等也是常见的工业原料，因而整个合成路线具有很高的经济性，降低了生产的成本,相较以往的生产方法减少了17％。此外各步反应条件温和，最终产物达到高产率，因而适用于大规模的工业生产。
优选的，步骤[2]中所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。这些溶剂均为常见的化工原料。
优选的，步骤[3]的具体过程为，先向化合物3中引入硝基生成化合物4后，化合物4在路易斯酸催化下用二乙胺进行氨酯交换反应得到化合物6。
进一步优选的，化合物3与NaNO2反应从而引入硝基，化合物3与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃；反应时间为 3-24h。
进一步优选的，化合物4生成化合物6的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mol％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃；反应时间为3-24 h。
优选的，步骤[3]的具体过程为，先在路易斯酸催化下使化合物3和二乙胺发生氨酯交换反应生成化合物5后，再引入硝基得到化合物6。
进一步优选的，化合物3生成化合物5的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mol％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃。
进一步优选的，化合物5通过与NaNO2反应从而引入硝基从而得到化合物6，化合物5 与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃。
上述优选方案中，步骤[3]选用的催化剂、溶剂和反应原料均为常见的化工原料，因而有利于控制生产的成本。此外，反应的最高温度在120℃以下，条件温和，节能环保，同样有利于控制成本和扩大生产。
优选的，步骤[4]的具体过程为，在含添加剂的酸的水溶液中利用还原剂对化合物6中的硝基进行还原，并原位成盐；所述还原剂为锌粉、铁粉、镁粉或氯化亚硒，所述酸为稀盐酸、稀硫酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸，所述添加剂为七氟醚、六氟异丙醇或三氟甲苯，化合物6、还原剂、酸和添加剂反应时添加的摩尔份数分别为1、1-20、5-20和0.5-10，反应温度为0-50℃；反应时间为10min-5h。
上述优选方案中，步骤[4]选用的催化剂、溶剂和反应原料均为常见的化工原料，因而有利于控制生产的成本。此外，反应的最高温度在50℃以下，条件温和，节能环保，同样有利于控制成本和扩大生产。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.反应的起始产物采用苯乙腈和(R)-2-氯甲基环氧乙烷等常见的原料，各步反应所需要的催化剂和溶剂等也是常见的工业原料，因而整个合成路线具有很高的经济性，降低了生产的成本，和之前的方法比较减少17％。
2.各步反应条件温和，最高反应温度可控制在120℃以下，节能环保，有利于控制成本和扩大生产。
3.反应产物的收率高。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，包括如下步骤：
[1]将苯乙腈与(R)-2-氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下进行反应，得到化合物1；随后，化合物1经过水解环合得到化合物2；
[2]将化合物2与二氯亚砜在醇中反应得到化合物3；
[3]使化合物3经过引入硝基和氨酯交换反应得到化合物6；
[4]使化合物6中的硝基还原，并原位成盐得到左旋盐酸米那普仑。
优选的，步骤[2]中所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选的，步骤[3]的具体过程为，先向化合物3中引入硝基生成化合物4后，化合物4在路易斯酸催化下用二乙胺进行氨酯交换反应得到化合物6。
进一步优选的，化合物3与NaNO2反应从而引入硝基，化合物3与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃；反应时间为 3-24h。
进一步优选的，化合物4生成化合物6的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mol％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃；反应时间为3-24 h。
优选的，步骤[3]的具体过程为，先在路易斯酸催化下使化合物3和二乙胺发生氨酯交换反应生成化合物5后，再引入硝基得到化合物6。
进一步优选的，化合物3生成化合物5的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mol％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃。
进一步优选的，化合物5通过与NaNO2反应从而引入硝基从而得到化合物6，化合物5 与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃。
优选的，步骤[4]的具体过程为，在含添加剂的酸的水溶液中利用还原剂对化合物6中的硝基进行还原，并原位成盐；所述还原剂为锌粉、铁粉、镁粉或氯化亚硒，所述酸为稀盐酸、稀硫酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸，所述添加剂为七氟醚、六氟异丙醇或三氟甲苯，化合物6、还原剂、酸和添加剂反应时添加的摩尔份数分别为1、1-20、5-20和0.5-10，反应温度为0-50℃；反应时间为10min-5h。
下面对各步骤的合成过程进行举例说明。
实施例1：化合物2的合成
向含有NaNH2(85.8g,2.2mol)的苯(250mL)溶液中加入苯乙腈(117.2g,1.0mol)，室温下搅拌3h后向其中加入(R)-2-氯甲基环氧乙烷(78.6g,0.85mol)，在室温下反应3h。结束后减压旋蒸除去溶剂苯，随后加入1mol/L KOH溶液(100mL)，在回流状态下反应15h。结束后冷却至0℃，用浓盐酸调至pH＝7，浓缩后加入乙酸乙酯(3000mL)，搅拌，抽滤，滤液依次用饱和食盐水(900mL)洗涤3次，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到产品化合物2，产品重量99.2g，收率67％。
实施例2：化合物3的合成
将化合物2(174.2g,1.0mol)溶于甲醇(900mL)中，向其中慢慢滴加二氯亚砜(238g，2.0mol)。在室温下反应10h，结束后进行过滤，滤饼在40℃下减压干燥，得到产品化合物3，产品重量157.3g，收率70％。
实施例3：化合物6的合成
方法1：向含有化合物3(112.3g,0.5mol)的DMF(100mL)溶液中加入NaNO2(34.5 g,0.5mol)，在25℃下搅拌3h。结束后向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯进行稀释，接着用水(400mL×3)进行洗涤除去DMF，将有机相浓缩得到产品化合物4，产品重量87.0g，产率74％。向含有化合物4(117.6g,0.5mol)的甲苯(100mL)溶液中加入La(OTf)3(1.46 g,2.5mmol)，在25℃下反应3h，结束后依次向反应混合物中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)，将有机相分离。接着用乙酸乙酯对水相进行萃取，将有机相进行浓缩得到产品化合物6，产品重量120.2g，收率87％。
方法2：向含有化合物3(112.3g,0.5mol)的甲苯(100mL)溶液中加入La(OTf)3(1.46g,2.5mmol)，在25℃下反应3h，结束后依次向反应混合物中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)，将有机相分离。接着用乙酸乙酯对水相进行萃取，将有机相进行浓缩得到产品化合物4，产品重量100.9g，收率76％。向含有化合物4(132.9g,0.5mol) 的DMF(100mL)溶液中加入NaNO2(34.5g,0.5mol)，在25℃下搅拌3h。结束后向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯进行稀释，接着用水(400mL×3)进行洗涤除去DMF，将有机相浓缩得到产品化合物6，产品重量98.1g，产率71％。
实施例4：化合物6的合成
方法1：向含有化合物3(112.3g,0.5mol)的DMF(100mL)溶液中加入NaNO2(127.5g,2.5mol)，在120℃下搅拌24h。结束后向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯进行稀释，接着用水(400mL×3)进行洗涤除去DMF，将有机相浓缩得到产品化合物4，产品重量 92.9g，产率79％。向含有化合物4(117.6g,0.5mol)的甲苯(100mL)溶液中加入 La(OTf)3(43.8g,75mmol)，在120℃下反应24h，结束后依次向反应混合物中加入水 (100mL)，乙酸乙酯(100mL)，将有机相分离。接着用乙酸乙酯对水相进行萃取，将有机相进行浓缩得到产品化合物6，产品重量124.4g，收率90％。
方法2：向含有化合物3(112.3g,0.5mol)的甲苯(100mL)溶液中加入La(OTf)3(43.8g,75mmol)，在120℃下反应24h，结束后依次向反应混合物中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)，将有机相分离。接着用乙酸乙酯对水相进行萃取，将有机相进行浓缩得到产品化合物4，产品重量104.9g，收率79％。向含有化合物4(132.9g,0.5mol) 的DMF(100mL)溶液中加入NaNO2(127.5g,2.5mol)，在120℃下搅拌24h。结束后向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯进行稀释，接着用水(400mL×3)进行洗涤除去DMF，将有机相浓缩得到产品化合物6，产品重量103.7g，产率73％。
实施例5：左旋盐酸米那普仑的合成
依次将化合物6(8.29g，30mmol)，锌粉(1.96g，30mmol)，六氟异丙醇(1.6mL)， 2N盐酸溶液(75mL)加入100mL反应瓶中，在0℃下反应10min。结束后进行过滤，向滤液中乙酸乙酯(100mL)，将有机相分离。然后将水相进行浓缩得到目标化合物左旋盐酸米那普仑6.8g，产率81％。
实施例6：左旋盐酸米那普仑的合成
依次将化合物6(8.29g，30mmol)，锌粉(39.2g，0.6mol)，六氟异丙醇(32mL)， 2N盐酸溶液(300mL)加入500mL反应瓶中，在50℃下反应5h。结束后进行过滤，向滤液中乙酸乙酯(300mL)，将有机相分离。然后将水相进行浓缩得到目标化合物左旋盐酸米那普仑7.1g，产率84％。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (9)

1.一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[1]将苯乙腈与(R)-2-氯甲基环氧乙烷在氨基钠的作用下进行反应，得到化合物1，化合物1的化学结构式如下：
随后，化合物1经过水解环合得到化合物2，化合物2的化学结构式如下：
[2]将化合物2与二氯亚砜在醇中反应得到化合物3，化合物3的化学结构式如下：
[3]使化合物3经过引入硝基和氨酯交换反应得到化合物6，化合物6的化学结构式如下：
[4]使化合物6中的硝基还原，并原位成盐得到左旋盐酸米那普仑。
2.按照权利要求1所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：步骤[2]中所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.按照权利要求1所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：步骤[3]的具体过程为，先向化合物3中引入硝基生成化合物4，化合物4的化学结构式如下：
然后使化合物4在路易斯酸催化下与二乙胺进行氨酯交换反应得到化合物6。
4.按照权利要求3所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述化合物3通过与NaNO2反应从而引入硝基从而得到化合物4，化合物3与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃。
5.按照权利要求3所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述化合物4生成化合物6的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mo l％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃。
6.按照权利要求1所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：步骤[3]的具体过程为，先在路易斯酸催化下使化合物3和二乙胺发生氨酯交换反应生成化合物5，化合物5的化学结构式如下：
然后再向化合物5中引入硝基得到化合物6。
7.按照权利要求6所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述化合物3生成化合物5的反应中，路易斯酸为La(OTf)3，Sm(OTf)3，Cu(OTf)2，Zn(OTf)2或AgOTf，Fe(OTf)3，路易斯酸在反应液中的浓度为0.5-15mo l％；反应的溶剂为THF、二氧六环、苯、甲苯或三氟甲苯；反应温度为25-120℃。
8.按照权利要求6所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：所述化合物5通过与NaNO2反应从而引入硝基从而得到化合物6，化合物5与NaNO2的摩尔比为1：1-1：5；反应溶剂为THF、二氧六环、DMF或DMSO；反应温度为25-120℃。
9.按照权利要求1所述的一种左旋盐酸米那普仑的制备方法，其特征在于：步骤[4]的具体过程为，在含添加剂的酸的水溶液中利用还原剂对化合物6中的硝基进行还原，并原位成盐；所述还原剂为锌粉、铁粉、镁粉或氯化亚硒，所述酸为稀盐酸、稀硫酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸，所述添加剂为七氟醚、六氟异丙醇或三氟甲苯，化合物6、还原剂、酸和添加剂反应时添加的摩尔份数分别为1、1-20、5-20和0.5-10，反应温度为0-50℃。
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