CN115745912B

CN115745912B - 一种制备高纯度雷诺嗪的方法

Info

Publication number: CN115745912B
Application number: CN202211348848.4A
Authority: CN
Inventors: 宋卫; 杨福耕; 杨甫余; 翟成军; 林远强; 周阳涛
Original assignee: Zhejiang Haizhou Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Haizhou Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-10-31
Filing date: 2022-10-31
Publication date: 2024-04-26
Anticipated expiration: 2042-10-31
Also published as: CN115745912A

Abstract

本发明公开了一种制备高纯度雷诺嗪的方法，方法首先以式(II)所示2‑氯‑N‑(2,6‑二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪反应，经过加水、蒸馏回收溶剂、过滤、萃取、浓缩得到高纯度的式(IV)所示中间体产物，摩尔收率为80‑81％，HPLC纯度大于99.8％，产物中哌嗪和基因毒性杂质2,6‑二甲基苯胺残留均小于1.0ppm，哌嗪残留小于0.05％。式(IV)中间体再与式(V)缩水甘油醚在含有酮类试剂的溶剂中经反应、降温、析晶、过滤、干燥，可直接得高纯度的雷诺嗪产品，HPLC检测纯度大于99.6％，产品中的基因毒性杂质2,6‑二甲基苯胺残留小于0.3ppm，两步总收率可达76％。

Description

一种制备高纯度雷诺嗪的方法

技术领域

本发明涉及一种制备雷诺嗪的方法，属于医药技术领域。

背景技术

雷诺嗪(Ranolazine)是由美国CV公司开发创制，其化学名为：(±)N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺。雷诺嗪于2006年由FDA批准上市，Ranolazine作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治疗心绞痛。

雷诺嗪具有全新的作用机理，与其它抗心绞痛药联合应用，不产生“心率更少、血压更低”的相加作用，从而避免心脏功能进一步受损害，它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护作用，同时对心率、血压及血流动力学不产生影响。雷诺嗪在临床上主要用于治疗心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心率失常和心率不齐等。

目前，有关雷诺嗪的制备方法，已有众多国内外文献资料报道相关方法。其中，最为主要的制备方法是采用2,6-二甲基苯胺为起始原料，与氯乙酰氯合成得到式(II)所示中间体2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺，然后再与哌嗪或哌嗪酸式盐制备得到相应式(IV)所示中间体，该中间体再与式(V)所示缩水甘油醚反应得到式(I)所示雷诺嗪。

式(II)所示中间体通过式(VI)所示2,6-二甲基苯胺制备得到，是常用的主要方法，因此均可能会含有2,6-二甲基苯胺杂质残留，也不排除以其他方式得到的式(II)所示中间体也含有该杂质。因为在反应过程中，式(II)所示中间体自身降解会产生2,6-二甲基苯胺杂质，也就是说，式(II)所示中间体中的2,6-二甲基苯胺来源途径有两个：1)原料残留；2)自身降解产生。

专利CN101560196A于2008年申请了一种高纯度的雷诺嗪及其制备方法，该申请采用式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪在乙醇或与六水合哌嗪在甲苯中反应，然后依次经浓缩、乙酸乙酯溶解、过滤、滤液浓缩、异丙醚打浆得到式(IV)所示中间体产物，收率82-84％；式(IV)所示中间体再与式(V)所示缩水甘油醚在甲苯或四氢呋喃中反应，经浓缩、打浆、精制得到雷诺嗪纯品，两步最高总收率为60.6％，纯度为99.9-99.97％。

在专利WO2008/047388中报道了式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪在乙醇中回流3小时，反应完后直接通过加入纯水、冷却、过滤、萃取、碱水洗、水洗、饱和食盐水洗、打浆得产品，纯度为98.3％，收率78-82％。

文献Organic Process Research&Development.2012,16:748-754中描述了有关雷诺嗪的制备方法，其方法是用式(II)2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪在甲醇中回流反应3-4小时，然后依次经蒸馏、加水、过滤、44％磷酸调pH为5.0-5.5，过滤后滤液用碱液调pH为10-11，再经二氯甲烷萃取滤液、有机相经水洗、浓缩、析晶得到中间体3，收率71％，纯度为99.8％。式(IV)所示与式(V)所示缩水甘油醚在丙酮中于55-58℃反应16-18小时，经降温、析晶、过滤，再用丙酮和甲醇的混合溶剂进行重结晶得到雷诺嗪产品，两步总收率为48.3％％，纯度为99.92％。

专利CN102367241A于2011年申请了一种雷诺嗪的制备方法，采用式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与盐酸哌嗪盐在95％的乙醇中回流反应1.5小时，然后经盐酸调pH、萃取过程中碱回调溶液pH、萃取、水洗、干燥、减压浓缩得式(IV)所示中间体，收率为84.1％～85.6％。

专利CN102558097A报道了一种改进雷诺嗪的制备方法，以式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与式(VII)所示哌嗪单盐酸盐在无水乙醇中回流反应3小时，反应完成后，反应液过滤、回收式(VIII)所示哌嗪二盐酸盐，滤液浓缩、加水、碱调pH、萃取、干燥、过滤、滤液减压浓缩、重结晶得式(IV)所示中间体，收率86％。然后将该中间体与缩水甘油醚在甲醇中反应完全后，经浓缩、重结晶(石油醚-无水乙醇)得雷诺嗪产品，纯度可达99.6％，两步总收率为51.9％。

专利US2018/0044307报道了以式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与式(IX)所示哌嗪单磷酸盐反应制备式(IV)所示中间体，反应完成后经碱液调溶液pH为5.5-6.0，过滤、滤液经有机溶剂洗涤、再经碱液回调pH为碱性，再经二氯甲烷萃取、饱和食盐水洗，得到含式(IV)所示中间体的溶液，加入式(V)所示缩水甘油醚，浓缩除去二氯甲烷，加入甲醇后回流5-6小时，冷却至室温，加水、降温至0℃，析晶、过滤得到雷诺嗪粗品，收率80％，纯度大于99％。

现有方法制备式(IV)所示中间体时，后处理过程中需要采用酸和碱调节溶液pH，操作较为繁琐，不利于工业化操作。同时，现有方法中未发现有式(IV)所示中间体以及雷诺嗪成品中基因毒性杂质式(VI)所示2,6-二甲基苯胺残留水平的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备高纯度雷诺嗪的方法，使用该方法可以直接制备得到高纯度的雷诺嗪产品，无需进一步精制，利于工业化生产。

为解决以上技术问题，本发明人在实验过程尝试分别采用哌嗪酸式盐和哌嗪作为主要原料与式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺制备式(IV)所示中间体时发现，哌嗪酸式盐原子经济学偏低，特别是采用式(VIII)所示哌嗪双盐酸盐或者式(IX)所示哌嗪单磷酸盐时原子经济学更低，同时易引入不必要的无机杂质，且所使用的哌嗪盐酸盐或哌嗪磷酸盐需要额外制备，增加了工业化操作步骤。发明人在实验中发现，式(IV)所示中间体的纯度和所残留杂质对后续制备合格的雷诺嗪有重要影响，特别是残留的哌嗪和式(VI)所示具有基因毒性的2,6-二甲基苯胺是决定雷诺嗪成品质量的关键因素。发明人还发现，当在反应溶剂中加入少量酮类试剂，可以有效降低基因毒性杂质2，6-二甲基苯胺的残留，这一过程可能是因为酮类试剂可以与残留的苯胺形成席夫碱，从而利于残留或降解的基因毒性杂质2，6-二甲基苯胺在雷诺嗪产品结晶过程可以有效去除。

本发明通过对制备方法进行实验考察，找到了一种制备高纯度雷诺嗪的理想方法。方法首先以式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪反应，经过加水、蒸馏回收溶剂、过滤、萃取、浓缩得到高纯度的式(IV)所示中间体产物，摩尔收率为80-81％，HPLC纯度大于99.8％，产物中哌嗪和基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留均小于1.0ppm，哌嗪残留小于0.05％。式(IV)中间体再与式(V)缩水甘油醚在特定溶剂中经反应、降温、析晶、过滤、干燥，可直接得高纯度的雷诺嗪产品，HPLC检测纯度大于99.6％，产品中的基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于0.3ppm，两步总收率可达76％。

具体的，本发明公开了如下制备高纯度雷诺嗪的方法，反应式如下，

该方法包括如下步骤：

(1)、将式(III)所示哌嗪置于反应瓶中，加入有机溶剂，开启搅拌，并将溶液加热升温至35-40℃，然后加入式(II)所示化合物，保温反应3～4小时，TLC检测反应完全后，反应液浓缩至干，向残留物中加入纯水，室温搅拌0.5～2小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液；

(2)、将步骤(1)所得滤液置于反应容器中，加入萃取剂萃取，合并有机相，用纯水洗，有机相浓缩至粘稠浆状物；

(3)、向步骤(2)所得粘稠浆状物中加入有机溶剂，室温搅拌1～3小时，过滤、干燥得式(IV)所示化合物，收率80～81％，经HPLC检测纯度大于99.8％，基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于1.0ppm，哌嗪残留小于0.05％；

(4)、将步骤(3)所得式(IV)所示化合物置于反应瓶中，加入醇类反应溶剂和酮类试剂，开启搅拌，再加入式(V)所示化合物，将溶液升温至70-75℃恒温反应2～3小时，HPLC监测式(V)所示化合物消失，将反应液降温至25-35℃，保温析晶2～4小时，过滤、醇类溶剂淋洗滤饼、干燥得式(I)所示雷诺嗪产品，收率93～94％，HPLC检测纯度大于99.6％，最高纯度为99.93％，基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于0.3ppm。

进一步地，步骤(1)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种。

进一步地，步骤(1)中所述有机溶剂与式(II)所示化合物的体积质量比为4～7ml：1g。

进一步地，步骤(1)中所述向残留物中加入纯水与式(II)所示化合物的质量比为5～8：1。

进一步地，步骤(2)所述萃取剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种。

进一步地，步骤(3)所述有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷或乙酸乙酯中的一种。

进一步地，步骤(3)所述有机溶剂与式(II)所示化合物的体积质量比为0.5～2ml：1g。该步骤加入的有机溶剂可对步骤(2)所得的粘稠浆状物起到打浆纯化的作用。

进一步地，步骤(4)所述醇类反应溶剂以及淋洗用醇类溶剂选自无水乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种；所述酮类试剂选自甲基异丁基酮、丙酮、环己酮或环戊酮中的一种。

进一步地，步骤(4)所述醇类反应溶剂与式(IV)所示化合物的体积质量比为4～8ml：1g；所述酮类试剂体积用量为醇类反应试剂体积用量的2～5％。该步骤所限定的醇类反应溶剂用量不含淋洗用的醇类溶剂。该步骤(4)中加入的酮类试剂作为反应溶剂的添加物，目的在于与2,6-二甲基苯胺类物质反应，便于除去2,6-二甲基苯胺类杂质，也不排除能除去其他形式的苯胺物质。

进一步地，步骤(4)中，式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物的摩尔比为1：1.0～1.2。步骤(1)所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的摩尔比为1:3。

本发明的有益效果在于：

1)通过将2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(式II)与哌嗪反应，经浓缩、加水、萃取即可得高纯度的中间体IV(式IV)，收率为80-81％，HPLC检测纯度大于99.8％，基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于1.0ppm，哌嗪残留小于0.05％。

2)步骤(1)所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的摩尔比一般可采用为1:3～6，当式(III)所示化合物的比例提高时，化合物(IV)的收率也会提高，但相应过量浪费的化合物(III)会偏多。在采用1:3时，本发明中化合物(IV)的收率较现有技术提高约10％，收率提高的主要原因是：在步骤(1)中加入的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿以及1,2-二氯乙烷，产物(式(IV)所示中间体)和副产物(双取代副产物)在二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的合适的溶解度差异能利于主产物生成，与现有技术中的甲醇、乙醇等溶剂相比，二氯甲烷，氯仿和1,2-二氯乙烷能显著增加产物转化率，抑制副产物生成。

3)通过在式(IV)所示中间体与式(V)所示缩水甘油醚的反应溶剂中加入酮类试剂，利于苯胺杂质去除，即能有效去除反应中降解或残留的基因毒性杂质2，6-二甲基苯胺类(VI)，经降温、析晶、过滤即可直接得到高纯度的雷诺嗪产品，收率为93-94％，HPLC纯度大于99.6％，最高纯度为99.93％，基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于0.3ppm。

本发明通过对反应条件和方法的改进，不仅利于工业化操作，更利于产品的收率和纯度的提高，所得雷诺嗪产品质量理想，易于满足ICH指导原则对产品质量的要求。

附图说明

图1为实施例1中间体Ⅳ的HPLC检测图谱；

图2为实施例1中间体Ⅳ的质谱图；

图3为实施例1雷诺嗪的HPLC检测图谱；

图4为实施例1雷诺嗪的质谱图；

图5为实施例2中间体Ⅳ的HPLC检测图谱；

图6为实施例2雷诺嗪的HPLC检测图谱；

图7为实施例3中间体Ⅳ的HPLC检测图谱；

图8为实施例3雷诺嗪的HPLC检测图谱；

图9为实施例4中间体Ⅳ的HPLC检测图谱；

图10为实施例4雷诺嗪的HPLC检测图谱；

图11为实施例5中间体Ⅳ的HPLC检测图谱；

图12为实施例5雷诺嗪的HPLC检测图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

实施例1

式(IV)所示中间体的制备

(1)、将156.9g(1.82mol)哌嗪置于反应瓶中，加入840mL二氯甲烷，开启搅拌，加热升温至36℃，然后加入2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺120g(0.607mol)，保温反应3小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，向残留物中加入纯水600g，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液。

(2)、步骤(1)所得滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相，用纯水洗，有机相减压浓缩至粘稠状物。

(3)、向步骤(2)所得粘稠状物中加入60mL乙酸乙酯，室温搅拌1小时，过滤，干燥得121g式(IV)所示中间体，收率80.6％，HPLC检测纯度为99.98％(见图1)，2,6-二甲基苯胺0.75ppm，哌嗪残留小于0.05％，[M+1]⁺＝248.3，100％，[M+Na]⁺＝269.95，45.65％(见图2)。

式(I)所示雷诺嗪的制备

(4)、取步骤(3)所得式(IV)所示中间体60g(0.24mol)置于反应瓶中，加入300mL无水乙醇和6mL环己酮，开启搅拌，然后加入52.4g(0.29mol)式(V)所示缩水甘油醚，溶液升温至72℃，保温反应3小时，HPLC监测式(V)所示的缩水甘油醚消失，将反应液降温至30℃，搅拌，保温析晶4小时，抽滤、无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥得到式(I)所示雷诺嗪97.3g，收率93.8％，HPLC检测纯度为99.71％(见图3)，2,6二甲基苯胺0.25ppm，[M+1]⁺＝427.95，100％,[M+Na]⁺＝449.75,46.3％(见图4)。

实施例2

式(IV)所示中间体的制备

(1)、将86.1g(1mol)哌嗪置于反应瓶中，加入330mL氯仿，开启搅拌，加热升温至36℃，加入2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺65.2g(0.33mol)，保温反应4小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，向残留物中加入纯水400g，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液。

(2)、步骤(1)所得滤液用氯仿萃取，合并有机相，用纯水洗，有机相减压浓缩至粘稠状物。

(3)、向步骤(2)所得粘稠状物中加入120mL正己烷，室温搅拌1小时，过滤，干燥得式(IV)所示中间体60.6g，收率80.7％，HPLC检测纯度为99.93％(见图5)，2，6二甲基苯胺0.81ppm，哌嗪残留小于0.05％。

式(I)所示雷诺嗪的制备

(4)、取步骤(3)所得式(IV)所示中间体20g(0.08mol)置于反应瓶中，加入100mL异丙醇和2.5mL丙酮，开启搅拌，然后加入14.6g(0.09mol)式(V)所示的缩水甘油醚，溶液升温至70℃，反应2小时，HPLC监测式(V)所示的缩水甘油醚消失，降温至33℃搅拌，保温析晶1小时，抽滤、无水乙醇淋洗滤饼，真空干燥得到式(I)所示雷诺嗪32.4g，收率93.9％，HPLC检测纯度为99.8％(见图6)，2,6-二甲基苯胺0.22ppm。

实施例3

式(IV)所示中间体的制备

(1)、将51.7g(0.6mol)哌嗪置于反应瓶中，加入158mL 1,2-二氯乙烷，开启搅拌，升温至38℃，加入2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺39.5g(0.2mol)，保温反应4小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，向残留物中加入纯水316g，室温搅拌3小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液。

(3)、向步骤(2)所得粘稠状物中加入79mL环己烷搅拌2小时，过滤，干燥得式(IV)所示中间体40.2g，收率81.2％，HPLC检测纯度为99.95％(见图7)，2,6-二甲基苯胺0.75ppm，哌嗪残留小于0.05％。

式(I)所示雷诺嗪的制备

(4)、取步骤(3)所得式(IV)所示中间体35g(0.142mol)置于反应瓶中，加入245mL异丙醇和9.8mL环己酮，开启搅拌，然后加入25.6g(0.142mol)式(V)所示的缩水甘油醚，溶液升温至75-80℃，反应2.5小时，HPLC监测式(V)所示的缩水甘油醚消失，降温至30℃搅拌，保温析晶3小时，抽滤、异丙醇淋洗滤饼，真空干燥得到式(I)所示雷诺嗪57g，收率93.9％，HPLC检测纯度为99.93％(见图8)，2,6-二甲基苯胺0.25ppm。

实施例4

式(IV)所示中间体的制备

(1)、将25.8g(0.3mol)哌嗪置于反应瓶中，加入130mL二氯甲烷，开启搅拌，升温至38℃，加入2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺19.8g(0.1mol)，保温反应4小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，加入纯水150g，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液。

(3)、向步骤(2)所得粘稠状物中加入20mL乙酸乙酯搅拌3小时，过滤，干燥得式(IV)所示中间体19.8g，收率80％，HPLC检测纯度为99.89％(见图9)，2,6-二甲基苯胺0.78ppm，哌嗪残留小于0.05％。

式(I)所示雷诺嗪的制备

(4)、取步骤(3)所得式(IV)所示中间体12.4g(0.05mol)置于反应瓶中，加入75mL正丙醇和1.5mL丙酮，开启搅拌，然后加入9.46g(0.052mol)式(V)所示的缩水甘油醚，溶液升温至71℃，反应2.5小时，HPLC监测式(V)所示的缩水甘油醚消失，降温至28℃搅拌，保温析晶1小时，抽滤、正丙醇淋洗滤饼，真空干燥得到式(I)所示雷诺嗪20.1g，收率94.3％，HPLC检测纯度为99.66％(见图10)，2,6-二甲基苯胺0.26ppm。

实施例5

式(IV)所示中间体的制备

(1)、将156.9g(1.82mol)哌嗪置于反应瓶中，加入500mL氯仿，开启搅拌，升温至39℃，加入2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺120g(0.607mol)，保温反应4小时，TLC检测反应完全，反应液浓缩至干，加入纯水800g，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液。

(3)、向步骤(2)所得粘稠状物中加入200mL正庚烷搅拌3小时，过滤，干燥得式(IV)所示中间体120.5g，收率80.2％，HPLC检测纯度为99.93％(见图11)，2,6-二甲基苯胺0.82ppm，哌嗪残留小于0.05％。

式(I)所示雷诺嗪的制备

(4)、取步骤(3)所得式(IV)所示中间体60g(0.242mol)置于反应瓶中，加入300mL异丙醇和15mL环戊酮，开启搅拌，然后加入48.1g(0.266mol)式(V)所示的缩水甘油醚，溶液升温至73℃，反应3小时，降温至25℃搅拌析晶4小时，HPLC监测式(V)所示的缩水甘油醚消失，抽滤、异丙醇淋洗滤饼，真空干燥得到式(I)所示雷诺嗪96.7g，收率93.5％，HPLC检测纯度为99.91％(见图12)，2,6-二甲基苯0.25ppm。

Claims

1.一种制备高纯度雷诺嗪的方法，反应式如下，

其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)、将式(III)所示哌嗪置于反应瓶中，加入有机溶剂，开启搅拌，并将溶液加热升温至35-40℃，然后加入式(II)所示化合物，保温反应3～4小时，TLC检测反应完全后，反应液浓缩至干，向残留物中加入纯水，室温搅拌0.5～2小时，过滤，滤饼用纯水淋洗，合并滤液；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种；

(2)、将步骤(1)所得滤液置于反应容器中，加入萃取剂萃取，合并有机相，用纯水洗，有机相浓缩至粘稠浆状物，所述萃取剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的一种；

(3)、向步骤(2)所得粘稠浆状物中加入有机溶剂，室温搅拌1～3小时，过滤、干燥得式(IV)所示化合物，所述有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷或乙酸乙酯中的一种；

(4)、将步骤(3)所得式(IV)所示化合物置于反应瓶中，加入醇类反应溶剂和酮类试剂，开启搅拌，再加入式(V)所示化合物，将溶液升温至70-75℃恒温反应2～3小时，HPLC监测式(V)所示化合物消失，将反应液降温至25-35℃，保温析晶2～4小时，过滤、醇类溶剂淋洗滤饼、干燥得式(I)所示雷诺嗪产品。

2.根据权利要求1所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂与式(II)所示化合物的体积质量比为4～7ml：1g。

3.根据权利要求1所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(1)中所述向残留物中加入纯水与式(II)所示化合物的质量比为5～8：1。

4.根据权利要求1所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(3)所述有机溶剂与式(II)所示化合物的体积质量比为0.5～2ml：1g。

5.根据权利要求1所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(4)所述醇类反应溶剂以及淋洗用醇类溶剂选自无水乙醇、异丙醇或正丙醇中的一种；所述酮类试剂选自甲基异丁基酮、丙酮、环己酮或环戊酮中的一种。

6.根据权利要求1或5所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(4)所述醇类反应溶剂与式(IV)所示化合物的体积质量比为4～8ml：1g；所述酮类试剂体积用量为醇类反应试剂体积用量的2～5％。

7.根据权利要求1所述制备高纯度雷诺嗪的方法，其特征在于：步骤(4)中，式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物的摩尔比为1：1.0～1.2。