MXPA06012402A - Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos. - Google Patents

Abstract

La invencion describe metodos para preparar carbamatos y tiocarbamatos ciclicos que contienen porciones cianopirrol de la formula: formula (I): (ver formula (I)) Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustiuido, alcoxi de C1 a C6 opcionalmente sustituido, o aminoalquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido; Q son los mismo o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halogeno, alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido alcoxi de C1 a C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, o CORB; y RB es H, alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1 a C6 opcionalmente sustituido, o aminoalquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido; los compuestos incluyen ester metilico del acido 2-amino-5 -(5-ciano-1 -metil- 1H-pirrol -2-il)benzoico, 5-[4-amino- 3-(1-hidroxi- 1-metil -etil)-fenil]- 1-metil-1H -pirrol-2- carbonitrilo, y 2-amino- 5-(5-ciano -1-metil- 1H -pirrol-2-il) -fenil-etanona, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los usos de los mismos tambien se proporcionan.

Description

Tales métodos típicamente forman una variedad de impurezas, incluyendo impurezas de pirrol tioamida. Estos métodos también acarrean muchas etapas, son costosas y son algo molestas. Lo que se necesita en la técnica son métodos más eficientes para preparar compuestos ciclocarbamato y ciclotiocarbamato.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir el producto de (c) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. En otro aspecto, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En un aspecto adicional, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianop¡rrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona antranílica o nitro cetona de la misma; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En todavía otro aspecto, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un bromoantranilato o éster de bromoantranilato; (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir el producto de (c) al 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En aún un aspecto adicional, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol bromoantranílico o nitro alcohol de alcohol bromoantranílico; y (c) convertir el producto de (b) a 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En otro aspecto, se proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona bromoantranílica o nitro cetona bromoantranílica; y (c) convertir el producto de (b) a 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En aún un aspecto adicional, se proporciona un método para producir cianopirrol antranilatos o nitroésteres de los mismos e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; y (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato. En otro aspecto, se proporciona un método para producir alcohol cianopirrol antranílico o nitro alcohol del mismo e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo; y (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico. En todavía un aspecto adicional, se proporciona un método para producir una cetona cianopirrol antranílica o nitro cetona de la misma e incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona antranílica o nitro cetona de la mismas; y (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico. En todavía un aspecto adicional, se proporcionan los compuestos de las siguientes fórmulas: Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para producir compuestos ciclocarbamato y ciclotiocarbamato y compuestos que contienen cianopirrol, y derivados de los mismos. Específicamente, la presente invención proporciona métodos más eficientes para preparar compuestos ciclocarbamato y ciclotiocarbamato y compuestos que contienen cianopirrol. El método de la presente invención típicamente incluye (a) hacer reaccionar un cianopirrol opcionalmente sustituido con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato, nitroéster de antranilato, cetona antranílica, o nitro cetona antranílica; (c) convertir el producto de (b) al alcohol correspondiente; y (d) formar el ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. La etapa (c) se puede omitir si la etapa (b) incluye la reacción del producto de (a) con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo. Véase, Esquema 1 , donde Q, Z, M, M', y L se definen posteriormente.

ESQUEMA 1 I. Definiciones El término "agente de acoplamiento" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que promueve directamente o indirectamente el acoplamiento de dos o más compuestos químicos (representados como M-M' en el Esquema 1 señalado anteriormente). Una variedad de agentes de acoplamiento se conoce por aquellos de experiencia en la técnica e incluye compuestos magnesio, zinc, silicio, estaño, o boro. De manera deseable, el agente de acoplamiento es un trialquilborato tal como tri-isopropilborato, haluro de zinc tal como cloruro de zinc o bromuro de zinc, o un haluro de magnesio tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. Véase, Publicación de Patente Internacional No. WO 03/105860. El término "grupo de acoplamiento" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente que resulta de un agente de acoplamiento y llega a unirse a este el compuesto cianopirrol (representado como M' en el Esquema 1 señalado anteriormente). Este grupo se puede desplazar en la reacción con otros reactivos, tal como antranilato y nitroésteres del mismo y alcoholes antranílicos y nitro alcoholes de los mismos como se describe en el Esquema 1 y posteriormente la descripción del mismo. El grupo de acoplamiento particular utilizado en la presente invención es dependiente de la reacción específica que se realiza y se puede determinar fácilmente por uno de experiencia en la técnica. Los grupos de acoplamiento comunes incluyen, sin limitación, sustituyentes magnesio, zinc, silicio, estaño, o boro. En una modalidad, los grupos de acoplamiento son porciones de boro incluyendo sales de boronato, sales de borinato, ácidos borónicos, ácidos borínicos, ésteres borónicos, ésteres borínicos tales como el éster señalado posteriormente, y sales de trihaloborato tales como sales de trifluoroborato (BF3")haluros de zinc, porciones de magnesio, sales de diazonio (N2+), tosilatos (OTs), mesilatos (OMs), y porciones de cobre. En una modalidad adicional, los grupos de acoplamiento son porciones de boro incluyendo ácidos borónicos, ácidos borínicos, ésteres borónicos, ácidos borínicos tal como el éster de borato señalado posteriormente, sales de trihaloborato tales como sales de trifluo robo rato (BF3'), haluros de zinc, o porciones de magnesio. donde: R es grupo alquilo; y Ar es un grupo arilo éster borónico El término "catalizador" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que promueve el acoplamiento de 2 compuestos. Típicamente, 0 el catalizador contiene un metal de transición y uno o más ligandos unidos a este. Una variedad de metales de transición se puede usar en la presente invención e incluye metales Pd y Ni, entre otros. Diversos ligandos se pueden unir al metal de transición e incluyen, sin limitación, sustituyentes acetato, hidroxilo, nitrilo, haluro, y fosfina. Muchos complejos de metal de transición 5 que contienen tales ligandos que se pueden usar como los catalizadores están comercialmente disponibles e incluyen aquellos citados en el sitio web Strem. En una modalidad, el catalizador es tetraquis(trifenilfosfina)paladio. El término "ligando" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente que se une a un metal de transición. 0 El término "alquilo" se usa en la presente para referirse a grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena recta como ramificada que tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y de manera deseable aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo que tiene uno o más sustituyentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. Estos sustituyentes se pueden unir a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un sistema aromático por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono, el cual puede incluir un anillo único o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados conjuntamente donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. En una modalidad, los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. En una modalidad, un grupo arilo sustituido es sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un anillo heterocíclico estable monocíclico de 4 a 7 miembros o multicíclico de 9 a 5 miembros el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el anillo heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el esqueleto del anillo. En otra modalidad, cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en el esqueleto del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico se fusiona a un anillo arilo, por ejemplo, de 9-15 miembros en el anillo. En todavía otra modalidad, el anillo heterocíclico se puede unir al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono siempre que la estructura de anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomo mezclado, anillos que contienen heteroátomo fusionado, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomo mezclado incluyen, pero no se limitan a, anillos oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroátomo fusionado incluyen, pero no se limitan a, anillos benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariioxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. Preferiblemente, un grupo heterocíclico sustituido es sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "aminoalquilo" como se usa en la presente se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de oxigeno y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(aril), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo es opcionalmente sustituido. El término "ariltio" como se usa en la presente se refiere al grupo S(aril), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0)(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0)0(alquil), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "grupo saliente" como se usa en la presente se refiere a un sustituyentes que está presente en un compuesto químico y se puede desplazar (el término L como se usa en la presente se refiere a un grupo saliente). El grupo saliente particular utilizado en la presente invención es dependiente de la reacción específica que se realiza y se puede determinar fácilmente por uno de experiencia en la técnica. Los grupos salientes comunes incluyen, sin limitación, haluros y sulfonatos (OSO2R1). En una modalidad, el grupo saliente es un haluro tal como bromo, cloro o yodo, y más preferiblemente es bromo. El término "base fuerte no nucleofílica" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que sustrae un átomo de hidrógeno de un complejo molecular. En una modalidad, la base no nucleofílica fuerte no interactúa con cualesquiera otros sustituyentes en el complejo molecular o los reactivos utilizados en la reacción. En otra modalidad, la base no nucleofílica fuerte es di-isopropil amida de litio (LDA). Un número de bases no nucleofílicas fuertes se conocen por aquellos de experiencia en la técnica e incluyen sales de diisopropil amina. Véase, por ejemplo, las bases no nucleofílicas fuertes comercialmente disponibles en http://www.fmclithium.com (el sitio web de FMC Lithium). El término "nucleófilo organometálico" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que reacciona con un compuesto que tiene un átomo de hidrógeno ácido. Un número de nucleófilos organometálicos son conocidos en la técnica e incluyen agentes de Grignard y agentes de litio tales como agentes de alquil litio. En una modalidad, el nucleófilo organometálico es un agente de Grignard tal como R'MgX, en donde R' es un alquilo tal como un grupo metilo o R' es un grupo arilo, tal como un fenol, y X es un halógeno tal como bromo o cloro. En una modalidad adicional, el agente de Grignard es bromuro de metilmagnesio el cual típicamente se utiliza como una solución (por ejemplo, solución 1 .4 M) en una mezcla de tolueno y THF a temperatura reducida. En una modalidad, el agente de Grignard es una mezcla 80:20 a 70:30 de tolueno:THF, o aproximadamente una mezcla 75:25 de tolueno:THF. Las temperaturas reducidas típicamente varían de -7o a -0°C, pero temperaturas menores o mayores se pueden utilizar dependiendo de la reacción que se realiza y condiciones de la reacción. En otra modalidad, el nucleófilo organometálico es un agente de alquil litio tal como metil litio, étil litio, propil litio o butil litio. El término "purificado" o "puro" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impurezas. En una modalidad, el término "purificado" o "puro" se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 5% de impurezas, menos de aproximadamente 2% de impurezas, o menos de aproximadamente 1 % de impurezas. El término "purificado" o "puro" también se puede referir a un compuesto que contiene aproximadamente 0% de impurezas. Por el término "seco" o "secado" se entiende un procedimiento por el cual los solventes entrampados, incluyendo solventes orgánicos, o agua, o sólidos volátiles se remueven. El término "boronato" o "sal de boronato" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(O-sustituido)3 unido a este, en donde el sustituyente forma un enlace estable a un átomo de O unido al átomo de boro y un contracatión (denotado por el término CC+ como se usa en la presente) está presente para formar el compuesto estable. En una modalidad, el contracatión es un metal álcali o alcalinotérreo del Grupo I o II que incluye litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio, estroncio, o bario, entre otros. El término "borinato" o "sal de borinato" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(0-sust¡tuyente)2-unido a este, en donde el sustituyente forma un enlace estable a un átomo de O unido al átomo de boro y un contracatión (denotado por el término CC+ como se usa en la presente y definido anteriormente) está presente para formar el compuesto estable. El término "éster borónico" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(0-sustituyente)2 unido a este, en donde el sustituyente forma un enlace estable a un átomo de O unido al átomo de boro. El término "éster borínico " como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(O-sustituyente)- unido a este, en donde el sustituyente forma un enlace estable a un átomo de O unido al átomo de boro. El término "ácido borónico" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(OH)2 unido a este.

El término "ácido borínico" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene un grupo -B(OH) unido a este.

II. Métodos de la invención El método de la presente invención se dirige a la preparación de compuestos ciclocarbamato y ciclotiocarbamato, preferiblemente que contienen sustituyentes cianopirrol, y derivados de los mismos. En una modalidad, los compuestos ciclocarbamato y ciclotiocarbamato que contienen 2-cianopirrol se preparan de acuerdo con la presente invención. En otra modalidad, los compuestos que tienen las siguientes estructuras se preparan de acuerdo con la presente invención: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci a C&, alquilo de a C6 sustituido, o CORA. RA se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a Ce, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. Q son los mismos o diferentes y se seleccionan de entre H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C-\ a C6, alquilo de CT a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de C-? a C6, alcoxi de Ci a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8. RB se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de d a C6 sustituido, En una modalidad adicional, los compuestos de la siguiente fórmula se preparan de acuerdo con la presente invención.

El 5-(4,4-dimeti-2-oxo- ,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo y 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo por lo tanto se pueden preparar de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, un cianopirrol de la siguiente estructura se hace reaccionar con un agente de acoplamiento como se definió anteriormente. El grupo CN de la siguiente estructura se puede unir a cualquier átomo de carbono del anillo de cinco miembros, incluyendo la posición 2, 3, 4 ó 5 del anillo.

En una modalidad utilizado con el agente de acoplamiento es un 2-cianopirrol, o un 2-cianopirrol que tiene la siguiente estructura, donde Q y Z se definieron anteriormente. En todavía otra modalidad, el cianopirrol es 1 -metilpirrol-2-carbonitrilo.

En la reacción del cianopirrol con el agente de acoplamiento, un compuesto de la siguiente estructura se forma, donde Q y Z se definieron anteriormente.

En una modalidad, las siguientes sales de 2-cianopirrol borato, o derivados de las mismas, se preparan en la reacción del cianopirrol con el agente de acoplamiento. En estos compuestos, CC+ denota un contra-catión (contracatión) de la base no nucleofílica fuerte que interactúa con la molécula base para formar un compuesto estable y Q, Z, y CC son como se definieron anteriormente.

En otra modalidad, las siguientes sales de 2-cianopirrol borato, o derivados de las mismas, se preparan en la reacción del cianopirrol con el agente de acoplamiento.

En una modalidad adicional, los siguientes ácidos boronicos, ácidos borínicos, ácidos cianopirrol boronicos, y ácidos cianopirrol borínicos se preparan. Tales ácidos boronicos y borínicos típicamente se aislan in situ y se utilizan en reacciones adicionales. Los ácidos boronicos y borínicos se preparan usando la sal de borato como se describió anteriormente e hidrolizando la sal de borato. Véase, Esquema 2, donde los sustituyentes Q, Z, y CC+ se definieron anteriormente. En otra modalidad, la hidrolización se realiza usando agua la cual puede contener otros agentes incluyendo ácidos minerales tal como ácido clorhídrico. En aún una modalidad adicional, el ácido borónico es ácido (5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-borónico.

ESQUEMA 2 boronato éster borónico ácido borónico En todavía una modalidad adicional, los siguientes ácidos cianopirrol borónico y borinico se preparan de acuerdo con la presente invención, donde Q y Z se definieron anteriormente.

En aún otra modalidad, los siguientes ácidos cianopirrol borónico y borinico se preparan de acuerdo con la presente invención.

En todavía otra modalidad, las sales de trilfuoroborato y sales de cianopirrol trifluoroborato se preparan combinando un agente de fluoruro con una sal de borato como se describió anteriormente. Un número de agentes de fluoruro se pueden utilizar para preparar las sales de trifluoroborato e incluyen reactivos tales como fluoruro de hidrógeno, o derivados del mismo incluyendo fluoruro ácido de potasio, entre otros. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar un agente de fluoruro adecuado para utilizar en la presente invención. En aún una modalidad adicional, la siguiente sal de trifluoroborato se puede preparar de acuerdo con la presente invención.

Los compuestos adicionales se pueden agregar para promover la reacción entre el cianopirrol y agente de acoplamiento e incluyen bases no nucleofílicas fuertes incluyendo LDA. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar otros agentes adicionales para el uso en la reacción de acoplamiento. Subsiguiente a la reacción entre el cianopirrol y agente de acoplamiento, el producto de la misma se hace reaccionar con un antranilato opcionalmente sustituido, nitro éster de antranilato, alcohol antranílico, nitro alcoholes antranílicos, cetona antranílica, o nitro cetona antranílica. (i) Acoplamiento del cianopirrol con un antranilato o nitro éster del mismo El producto de la reacción entre el cianopirrol y agente de acoplamiento se puede hacer reaccionar con un antranilato opcionalmente sustituido o nitroéster del mismo para formar un antranilato sustituido por cianopirrol. De manera deseable, el antranilato o nitroéster del mismo es opcionalmente sustituido con un grupo saliente (L) y puede tener las siguientes estructuras. en donde: Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a Ce sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de d a C6 sustituido, aminoalquilo de d a C6, aminoalquilo de C a C6 sustituido, o COR8; RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de d a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de d a C6, o aminoalquilo de Ci a C-6 sustituido; Rc es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6 o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; L es halógeno o OSO2R1; y R1 es CF3, alquilo de Ci a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido. De manera deseable, L es un grupo saliente halógeno o alquil sulfonato y el antranilato es adicionalmente sustituido con grupos amino o nitro. En una modalidad adicional, el antranilato o nitroéster del mismo tiene la siguiente estructura: en donde, L, Q, y Rc se definieron anteriormente. En otra modalidad, el antranilato es bromoantranilato o metil-2-amino-5-bromo benzoato. El antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo preparado de acuerdo con la presente invención típicamente tiene la siguiente estructura: en donde: Z es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6l alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6l alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de C- a C6 sustituido; Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-i a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, aminoalquilo de d a C6 sustituido, o COR6; RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; y Rc es alquilo de Ci a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. De manera deseable, el antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo preparado de acuerdo con la presente invención es un compuesto de la siguiente estructura En una modalidad adicional, el éster metílico del ácido 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)benzoico se prepara de acuerdo con la presente invención.

El antranilato sustituido con cianopirrol y nitroéster de antranilato se pueden convertir a un alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo usando un nucleófilo organometálico tal como reactivo de Grignard o reactivo de litio. Sin desear que se una por teoría, los inventores han descubierto que el nucleófilo organometálico utilizado en la presente invención preferentemente se adiciona al grupo éster del antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo y no al grupo ciano indeseable del pirrol. (ii) Acoplamiento del cianopirrol con una cetona antranílica o nitro cetona de la misma. Alternativamente, el producto de la reacción entre el cianopirrol y agente de acoplamiento se hace reaccionar con una cetona antranílica opcionalmente sustituida o nitro cetona de la misma para formar una cetona antranílica sustituida con cianopirrol. En una modalidad, la cetona antranílica o nitro cetona de la misma utilizada en la presente invención es opcionalmente sustituida con un grupo saliente (L) y puede tener las siguientes estructuras: En una modalidad adicional, la cetona antranílica o nitro cetona de la misma tiene la siguiente estructura: En otra modalidad, la cetona antranílica o nitro cetona de la misma contiene un grupo saliente halógeno o alquil sulfonato. En aún otra modalidad, la cetona antranílica es cetona bromoantranílica o 1 -(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona. Típicamente, la cetona antranílica sustituida con cianopirrol o nitro cetona de la misma preparada de acuerdo con la presente invención es un compuesto de la siguiente estructura: De manera deseable, la cetona antranílica sustituida con cianopirrol o nitro cetona de la misma preparada de acuerdo con la presente invención es un compuesto de la siguiente estructura En una modalidad adicional, la 2-am¡no-5-(5-ciano-1-metil-1 H-pirrol-2-il)-fenil-etanona se prepara de acuerdo con la presente invención.

La cetona antranílica sustituida con cianopirrol y nitro cetona antranílica de la misma luego se puede convertir a un alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo usando un nucleófilo organometálico tal como un reactivo de Grignard o reactivo de litio como se describió anteriormente. (iii) Acoplamiento de cianopirrol con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo Un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo se utiliza alternativamente en lugar del antranilato, nitroéster de antranilato, cetona antranílica, o nitro cetona atranílica para formar el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo. Haciéndolo así, la conversión del antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo al alcohol cianopirrol antranílico correspondiente o nitro alcohol del mismo se puede evitar. Este método incluye la reacción de un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo con el producto de la reacción entre el cianopirrol y agente de acoplamiento. El alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo es sustituido con un grupo saliente (L) tal como un grupo halógeno o alquilsulfonato y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes tales como grupos amino o nitro. En una modalidad, esta reacción se realiza en la presencia de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, entre otros. En una modalidad adicional, el alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo tiene la siguiente estructura, donde Z y Q se definieron anteriormente.

En otra modalidad, el alcohol antranílico o nitro alcohol del tiene la siguiente estructura, donde Z y Q se definieron anteriormente.

En aún una modalidad adicional, el alcohol antranílico es alcohol bromoantranilico el cual se describe con detalle en la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/66570. Típicamente, el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo de la siguiente estructura se prepara de acuerdo con la presente invención: en donde: Z son los mismos o diferentes y se seleccionan de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA. RA se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a Ce, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. Q son los mismos o diferentes y se seleccionan de entre H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de -\ a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C^ a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8. RB se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C a C6 sustituido, alcoxi de a C6, alcoxi de Ci a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. De manera deseable, el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo de la siguiente estructura se prepara de acuerdo con la presente invención: En una modalidad adicional, el siguiente alcohol antranílico sustituido con cianopirrol es 5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonithlo.

Previo a la ciclización del nitro éster de antranilato, nitro alcohol antranílico, o nitro cetona antranílica, los mismos se deben convertir independientemente al antranilato, alcohol antranílico, o cetona antranílica correspondiente, respectivamente, por reducción. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar el agente reductor adecuado para realizar estas reducciones. Un número de agentes reductores útiles para este propósito son conocidos e incluyen, sin limitación, aquellos descritos en R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., New York, New York, 1989, la cual se incorpora por este medio para referencia. El alcohol antranílico sustituido con cianopirrol puede ser convertido por esto al compuesto ciclocarbamato o ciclotiocarbamato sustituido con cianopirrol. Típicamente, esto se realiza usando un agente de ciclización. Una variedad de agentes de ciclización son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica e incluyen, sin limitación, fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno, 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI), 1 ,10-tiocarbonildümidazol (TCDI), disulfuro de carbono a temperaturas elevadas tal como 80°C, o disulfuro de carbono en la presencia de una base tal como KOH etanólico, NaOH, imidazol, bases terciarias tales como trietilamina o trifenilfosfina, policarbonato, cloroformiatos tales como triclorometilcloroformiato, o cloruro de triclorometansulfenilo. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo; (c) reducir el nitro alcohol antranílico o el alcohol antranílico; y (d) convertir el alcohol sustituido con cianopirrol al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir el producto de (c) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; (d) opcionalmente reducir el nitro éster de cianopirrol antranilato al cianopirrol antranilato; y (e) convertir el cianopirrol antranilato al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo; (c) hacer reaccionar el nitro alcohol cianopirrol antranílico al alcohol cianopirrol antranílico; y (d) convertir el alcohol cianopirrol antranílico al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona antranílica o nitro cetona de la misma; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6- (cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona antranílica o nitro cetona de la misma; (c) reducir la nitro cetona cianopirrol antranílica a la cetona cianopirrol antranílica; y (d) convertir la cetona antranílica al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con bromoantranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir el producto de (c) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) reducir el producto de (a) con alcohol bromoantranílico o nitro alcohol del mismo; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona bromoantranílica o nitro cetona de la misma; y (c) convertir el producto de (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato. En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir cianopirrol antranilatos que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir alcohol cianopirrol antranílico o nitro alcohol del mismo que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato, nitroéster de antranilato, cetona antranílica, o nitro cetona antranílica; y (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato de acuerdo con el Esquema de 3, donde los sustituyentes R y CC+ se definieron anteriormente.

ESQUEMA 3 La presente invención también proporciona nuevos compuesto que se pueden preparar de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, éster metílico del ácido2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2- il)benzo¡co y 5-[4-amino-3-(1 -hidroxi-1 -met¡l-etil)-fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Tales compuestos se pueden utilizar in situ en solución, aislados como materia prima y se utilizan sin purificación adicional, o se aislan y purifican para obtener compuestos puros. La purificación puede incluir técnicas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica, incluyendo cromatografía, tales como cromatografía de capa delgada (CCD) y cromatografía líquida (CL) incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), extracción, recristalización, lavado, y secado.

IV. Métodos de uso de los compuestos de la invención Los compuestos de esta invención, incluyendo intermediarios de los mismos, son moduladores del receptor de progesterona (RP), incluyendo antagonistas y agonistas, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,509,334; 6,566,358; 6,436,929; 6,407,101 ; y 6,562,857. Los compuestos de la invención actúan como moduladores de RP en modelos funcionales, ya sea/o in-vitro e in-vivo. Estos compuestos son útiles para la contracepción, en el tratamiento de fibroides, endometriosis, cáncer de seno, útero, ovario y próstata, y en la preparación de medicamentos para éstos, y terapia de reemplazo hormonal incluyendo terapia de reemplazo hormonal peri- y post-menopáusica. Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de sales derivadas de bases o ácidos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes sales con ácidos minerales u inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio en la forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales, las cuales, cuando se administran en tal forma, convierten la porción activa in vivo. Esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también incluye métodos de tratamiento los cuales comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describe anteriormente como moduladores del receptor de progesterona, o uso de compuestos de la invención en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los compuestos de la presente invención, usados solos o en combinación, se utilizan en métodos de contracepción y el tratamiento y/o prevención de enfermedad neoplástica benigna o maligna. Los usos específicos de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención incluyen el tratamiento y/o prevención, o preparación de medicamentos útiles para estos, de hemorragia disfuncional, fibroides miometriales uterina, leiomiomata uterina, endometriosis, hipertrofia prostática beninga, síndrome de ovario policístico, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, seno, colon, próstata, pituitario, meningioma y otros tumores dependientes de hormonas. Usos adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen la sincronización del estro en animales y la estimulación de absorción de alimento. Cuando los compuestos se emplean para las utilidades anteriores, los mismos se combinan con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y similares, y se administran oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones que contienen desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, de manera más usual entre aproximadamente 5% y 6% en peso. La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado varía dependiente del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en una modalidad, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal de animal, o se administran en dosis divididas dos a cuatro veces un día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es desde aproximadamente 1 a 100 mg, o aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden desde aproximadamente 0.5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación se ajusta para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se administran diariamente o la dosis se reduce proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos se administran oralmente así como también por vías intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, aunque portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensíoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y sésamo, como sea apropiado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes habitualmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas se incluyen ventajosamente, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas sólidas se usan para facilitar la preparación y administración. En una modalidad adicional, se usan tabletas y cápsulas de relleno duro o relleno líquido. En todavía otra modalidad, los compuestos se administran oralmente. En otras modalidades, estos compuestos activos se administran parenteralmente o intraperitonealmente. En una modalidad adicional, las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se preparan en agua adecuadamente mezclada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. En otras modalidades, se preparan dispersiones, tales como en glicerol, polietilenglicoles líquidos o mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es estéril y fluida al grado que facilita la capacidad de salida de la jeringa. La misma es estable bajo condiciones de manufactura y almacenaje y se conserva contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador es un medio de dispersión o solvente que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de las mismas, y aceite vegetal. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no limitan el alcance de los mismos. Un experto en la técnica apreciará que aunque los reactivos y condiciones específicos se señalan en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones las cuales se entiende que se incluyen por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1 H- pirrol-2-il)benzoico Se mezclaron 1 -metilpirrol-2-carbonitrilo (0.106 g, 1 .0 mmol), borato de triisopropilo (270 µ?, 1.2 mmol) y tetrahidrofurano (THF - 4 mi) en un matraz de 50 mi equipado con entrada de nitrógeno, agitador magnético, y controlador de temperatura. Después del enfriamiento la solución a -3°C, solución LDA 2M (0.6 mi, 1 .2 mmol) se adicionó por goteo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionó tolueno (5 mi) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25 mg), etanol (1.6 mi), carbonato de potasio (0.326 g), agua (2 mi), y bromoantranilato de metilo (0.225 g, 0.98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a un reflujo suave por 7 h, luego se enfrió y apagó con 5% de ácido clorhídrico (HCI), 10% de cloruro de amonio. Se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó para dar un aceite oscuro, muy viscoso (0.307 g), que contuvo éster metílico del ácido 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)benzoico.

EJEMPLO 2 Preparación de 5-r4-amino-3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenill-1 -metil-1 H- pirrol-2-carbonitrilo En una preparación similar, partiendo con 1 -metilpirrol-2-carbonitrilo (0.104 g, 0.98 mmol), alcohol bromoantranílico (0.245 g, 1 .1 mmol) se acopló en la presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (32 mg). Después de la elaboración y evaporación estándar, se obtuvo una masa vitrea (0. 98 g, aproximadamente 93% de rendimiento), que contiene alcohol de cianopirroleanilina.

EJEMPLO 3 Preparación de 6-bromo-4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-benzoxazina Se disolvió 2-(2-amino-5-bromofenil)-propan-2-ol (1 .028 g, 4.4 mmol) en THF (12 mi) y se adicionó TCDI (1 .087 g, 6.1 mmol) como un sólido para formar una solución brumosa. Después de la agitación la mezcla por 140 min., se transfirió en un embudo separador que contiene 5% de HCI. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con 1 :1 acetato de etilo/THF. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La filtración y evaporación produjo 1 .081 g (89% de rendimiento) del producto.

EJEMPLO 4 Preparación de (4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)- 1 H-pirrol-2-carbonitriio y (4.4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3.1 - benzoxazin-6-¡l)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5-[4-amino-3-(1 -hidroxi-1-met¡l-etil)-fenil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 se disolvió en THF y se adicionó TCDI o CDI. La extracción usando una solución de clorhidrato diluido acuoso produjo un rendimiento aproximadamente cuantitativo de (4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-6-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo y (4,4-dimetil -2-???-1 ,4-dihidro-2H-3,1 -benzoxazin-6-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, respectivamente.

EJEMPLO 5 Adición selectiva de grignard de metilo a antranilato de metilo en la presencia de 1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se disolvió 1 -metilpirrol-2-carbonitrilo (0.302 g, 2.85 mmol) en THF (6 mi). Se adicionó antranilato de metilo (0.425 g, 2.81 mmol), seguido por la adición de solución 1 .4 M de bromuro de metil magnesio/THF 75/25 (4 mi, 5.6 mmol, 2 eq.) a aproximadamente -7°C. Después de la elaboración y evaporación estándar, el producto (0.695 g) se aisló como una mezcla 1 :1 de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo y 2-(2-aminofenil)propan-2-ol.

Todas las publicaciones identificadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) convertir el producto de (a) a un alcohol antranílico sustituido con cianopirrol o nitro alcohol del mismo; y (c) reducir el nitro alcohol antranílico al alcohol antranílico sustituido con cianopirrol; y (d) convertir el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma haciendo reaccionar el producto de (a) con un alcohol antranílico. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma por: (i) reacción del producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo para formar un antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo; y (ii) reacción del antranilato sustituido con cianopirrol o nitroéster del mismo con un nucleófilo organometálico. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el antranilato es bromoantranilato. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma por: (i) reacción del producto de (a) con una cetona antranílica o nitro cetona de la misma para formar una cetona antranílica sustituida con cianopirrol o nitro cetona de la misma; y (ii) reacción de la cetona antranílica sustituida con cianopirrol o nitro cetona de la misma con un nucleófilo organometálico. 6. - El método de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque la etapa (d) se realiza usando fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno, 1 , 1 '-carbonildümidazol (CDI), , 1 '-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de carbono, o disulfuro de carbono en la presencia de una base. 7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el cianopirrol es: en donde: Z es H, alquilo de a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; Q es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C'i a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-? a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. 8.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el cianopirrol es 1 -metil- 2-cianopirrol. 9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es trialquil borato. 10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el trialquil borato es triisopropil borato. 1 1 . - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque la etapa (a) adicionalmente comprende diisopropil amida de litio. 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 a 1 1 , caracterizado además porque el alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo es: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de C<¡ a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA¡ Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido, o COR8; RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de C-\ a C6 sustituido; Rc es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a Ce sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; L es halógeno o OSO2R1 ; y R1 es H, alquilo de C a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido. 13.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 a 12, caracterizado además porque el alcohol antranílico es sustituido con un grupo saliente. 14.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 6 a 13, caracterizado además porque el antranilato o nitroéster del mismo es: en donde: Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; RB es H, alquilo de d a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-? a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; Rc es alquilo de C-i a C6, alquilo de C-[ a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6) o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; L es halógeno o OSO2R1 ; y R1 es H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido. 15. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 6 a 14, caracterizado además porque el antranilato o nitroéster del mismo es sustituido con un grupo saliente. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 12 o reivindicación 14, caracterizado además porque el grupo saliente es un grupo halógeno o alquil sulfonato. 1 7.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 6 a 16, caracterizado además porque el antranilato es 4-bromo-metilantranilato. 18. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 a 16, caracterizado además porque el alcohol antranílico es alcohol bromoantranílico. 19. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 a 16, caracterizado además porque el alcohol antranílico es alcohol 4-bromo-metilantranílico. 20.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 a 13, caracterizado además porque la cetona antranílica o nitro cetona de la misma es: en donde: Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, aminoalquilo de C1 a C6 sustituido, o COR8; RB es H, alquilo de C-\ a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de d a C6, o aminoalquilo de C1 a C6 sustituido; L es halógeno o OSO2R1; y R1 es H, alquilo de C1 a C6, o alquilo de C-1 a C6 sustituido. 21 .- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la cetona antranílica es 1 -(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona. 22. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21 , caracterizado además porque el nucleófilo organometálico es un agente de organolitio o agente de Grignard. 23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado además porque la etapa (b) se realiza en la presencia de un catalizador. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el catalizador es tetraquis(trifenilfosfina)paladio. 25. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es: en donde: M' es un grupo de acoplamiento que contiene boro, zinc, magnesio o silicio; Z es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-i a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; Q es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de C-i a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a Ce, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de CT a C6, alquilo de d a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-, a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. 26.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es: 27. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es ácido (5-ciano-1 -metil-1 H-p¡rrol-2-il)borónico. 28. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado además porque el producto de (a) es: en donde, R es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arito y arilo sustituido. 29.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado además porque el producto de la etapa (b) es: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de a C6, alquilo de d a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de d a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de d a C6 sustituido; Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C-i a Ce,, alquilo de Ci a CQ sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de C-i a C6> alcoxi de Ci a Ce, sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a Ce, o aminoalquilo de ^ a C6 sustituido. 30. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque el alcohol antranilico es 5-[4-amino-3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. 31 . - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado además porque el compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato es: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci a Ce, alquilo de C-i a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. 32. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado además porque el compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato es 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque el compuesto 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato es: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de C a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de a C6 sustituido; Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de d a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de C-, a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. 34. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 ó 33, caracterizado además porque el compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 35. - Un método para producir compuestos 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un cianopirrol, un antranilato o nitroéster del mismo, y un nucleófilo organometálico; (b) reducir el nitro alcohol antranílico al alcohol antranílico; y (c) convertir el antranílico de las etapas (a) y (b) al compuesto 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. 36. - Un procedimiento para preparar un compuesto 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato o ciclocarbamato de la fórmula: en donde: Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; cada Q es el mismo o diferente y se selecciona de H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, alcoxi de d a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a Ce sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de C1 a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un cianopirrol de la fórmula: en donde: Z y Q son como se definieron anteriormente, con un agente de acoplamiento M-M" para producir un compuesto de la fórmula: en donde Z y Q son como se definieron anteriormente, M' es un sustituyente derivado de M, y b) hacer reaccionar el producto de la etapa a) con i) un antranilato o nitroéster del mismo de la fórmula: ¡i) un alcohol antranílico o nitro alcohol del mismo de la fórmula: iii) una cetona antraniiica o nitro cetona de la misma de la fórmula: en las fórmulas Q y Z son cada una definida anteriormente, L es un grupo saliente y Rc es alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, aminoalquilo de d a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; para producir un compuesto correspondiente de las fórmulas A, B, C, D, E, o (A) (B) y donde el producto es un antranilato de la fórmula (A), nitroéster de antranilato de la fórmula (B), cetona antranílica de la fórmula (E), y nitro cetona antranílica de la fórmula (F), hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de las fórmulas A, B, (E), o (F) con un nucleófilo organometálico tal como un reactivo de Grignard o reactivo de litio que contiene Z para producir un compuesto de la fórmula (C) o (D); y donde un compuesto de la fórmula D se obtiene reduciendo el grupo nitro para producir un compuesto de la fórmula (C) en donde el sustituyente NHQ es NH2; y c) ciclizar el alcohol antranílico de la fórmula (C) preparado en la etapa b) con un reactivo formador de carbamato o tiocarbamato tal como fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno, 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de carbono, policarbonato o un cloroformiato tal como triclorometilcloroformiato, o cloruro de triclorometansulfenilo para producir un compuesto de la fórmula (I). 37. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la etapa (c) se realiza usando fosfeno, tiofosgeno, trifosfeno, 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI), 1 ,1 '-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de carbono, o disulfuro de carbono en la presencia de una base. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 36 o reivindicación 37, caracterizado además porque el cianopirrol es: 39. - El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el cianopirrol es 1 -metil-2-cianopirrol. 40. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es trialquil borato. 41 . - El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el trialquil borato es triisopropil borato. 42. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41 , caracterizado además porque la etapa (a) adicionalmente comprende diisopropil amida de litio. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque L es halógeno o OSO2R1; y R1 es H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de a C6 sustituido. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque Rc es metilo. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 36 o reivindicación 44, caracterizado además porque L es halógeno o OS02R1; y R1 es H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido. 46. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 45, caracterizado además porque L es bromo. 47. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 46, caracterizado además porque NHQ es NHMe. 48. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 47, caracterizado además porque el nucleófilo organometálico es un agente de organolitio o agente de Grignard. 49. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 48, caracterizado además porque la etapa (b) se realiza en la presencia de un catalizador. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el catalizador es tetraquis(trifenilfosfina)paladio. 51 . - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 48, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es: 52. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 50, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es ácido (5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)borónico. 53. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 50, caracterizado además porque el producto de la etapa (a) es: en donde: R es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, y arilo sustituido. 54. - Un producto producido por los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53. 55. - Un compuesto que es éster metílico del ácido 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)benzoico. 56.- Un compuesto que es 5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. 57.- Un compuesto que es 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-fenil-etanona. RESUMEN DE LA INVENCION La invención describe métodos para preparar carbamatos y tiocarbamatos cíclicos que contienen porciones cianopirrol de la fórmula: fórmula (I): Z son los mismos o diferentes y son H, alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de d a C6 opcionalmente sustituido, o aminoalquilo de C-¡ a C6 opcionalmente sustituido; Q son los mismos o diferentes y son H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C1 a C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1 a C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo de C-¡ a Ce opcionalmente sustituido, o COR8; y RB es H, alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido, alcoxi de C1 a C6 opcionalmente sustituido, o aminoalquilo de d a C6 opcionalmente sustituido; los compuestos incluyen éster metílico del ácido 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)benzoico, 5-[4-amino-3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, y 2-amino-5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-fenil-etanona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los usos de los mismos también se proporcionan. 31 B P06/1780F