JP5039541B2 - プロゲステロン受容体調節剤の精製 - Google Patents

プロゲステロン受容体調節剤の精製 Download PDF

Info

Publication number
JP5039541B2
JP5039541B2 JP2007510848A JP2007510848A JP5039541B2 JP 5039541 B2 JP5039541 B2 JP 5039541B2 JP 2007510848 A JP2007510848 A JP 2007510848A JP 2007510848 A JP2007510848 A JP 2007510848A JP 5039541 B2 JP5039541 B2 JP 5039541B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
substituted
acid
indole
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007510848A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007534760A (ja
Inventor
ウィルク，ボドゥガン，カジマーズ
ルベゾー，アーカディー，ジィノビー
ハドフィールド，アンソニー，フランシス
エルモン，ジーン，ルイーズ
Original Assignee
ワイス・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワイス・エルエルシー filed Critical ワイス・エルエルシー
Publication of JP2007534760A publication Critical patent/JP2007534760A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5039541B2 publication Critical patent/JP5039541B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

本発明は、プロゲステロン受容体調節剤の製造に関する。
プロゲステロン受容体（ＰＲ）調節剤の精製は、有機溶媒を使用する再結晶により実現されている。しかし、多くのＰＲ調節剤は、有機溶媒への溶解度が不良であり、再結晶は、ＰＲ調節剤を溶解するために大量の有機溶媒を必要とし、それ故、その精製はあまり経済的でなくなる。
当該技術分野において必要とされているのは、プロゲステロン受容体調節剤を精製するための代替法である。
１つの態様において、本発明は、インドロン、インドール−チオン、インドール−イリデンシアナミド、ベンズオキサジノン、ベンズオキサジン−チオン、ベンズオキサジン−イリデンシアナミド、ベンゾチアジノン、ベンゾチアジン−チオン、ベンゾチアジン−イリデンシアナミド化合物、またはそれらの誘導体を精製するための方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、インドール−２−オン、インドール−２−チオン、インドール−２−イリデンシアナミド、ベンズオキサジン−２−オン、ベンズオキサジン−２−チオン、ベンズオキサジン−２−イリデンシアナミド、ベンゾチアジン−２−オン、ベンゾチアジン−２−チオン、およびベンゾチアジン−２−イリデンシアナミド化合物、またはそれらの誘導体を精製するための方法を提供する。
なお、さらなる態様において、これらの化合物は、プロゲステロン受容体調節剤である。
もう１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005039541
 の化合物を精製するための方法を提供する。
本発明の他の態様および利点は、それらの好ましい実施形態についての以下の詳細な説明において、さらに説明する。
本発明は、プロゲステロン受容体調節剤（アゴニストおよびアンタゴニストを含む）、並びにそれらの中間体を精製するための方法を提供する。１つの実施形態において、本発明に従って調製されるプロゲステロン受容体調節剤は、酸性水素原子を含有する。さらなる実施形態において、本発明に従って調製されるプロゲステロン受容体調節剤は、酸性Ｎ−Ｈ基を含有する。なお、さらなる実施形態において、それらの化合物は、インドロン、インドール−チオン、インドール−イリデンシアナミド、ベンズオキサジノン、ベンズオキサジン−チオン、ベンズオキサジン−イリデンシアナミド、ベンゾチアジノン、ベンゾチアジン−チオン、ベンゾチアジン−イリデンシアナミド化合物もしくはこれらの誘導体、またはインドール−２−オン、インドール−２−チオン、インドール−２−イリデンシアナミド、ベンズオキサジン−２−オン、ベンズオキサジン−２−チオン、ベンズオキサジン−２−イリデンシアナミド、ベンゾチアジン−２−オン、ベンゾチアジン−２−チオン、ベンゾチアジン−２−イリデンシアナミド化合物もしくはこれらの誘導体である。
本発明者は、塩基で式Ｉの化合物の粗製物形態を処理して塩基性塩を形成することにより、その塩基性塩を同化合物の精製形態に転化させることができることを発見した。スキーム１参照（このスキーム中のＡ、Ｂ、Ｔ、ＱおよびＲ1は以下で定義される）。
Figure 0005039541
 Ｉ．定義
用語「アルキル」は、１〜約１０の炭素原子、または１〜約６の炭素原子を有する、直鎖と分枝鎖、両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために、本明細書において用いられる。用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜約１０個の炭素原子を含有する、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために、本明細書において用いられる。１つの実施形態において、用語アルケニルは、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。用語「アルキニル」基は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約８個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために、本明細書において用いられる。１つの実施形態において、用語アルキニルは、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指すために、本明細書において用いられる。
用語「シクロアルキル」は、構造が環状であり、約３〜約１０個の炭素原子、約４〜約８個の炭素原子または約５〜約８個の炭素原子を有する、前述したアルキル基を指すために本明細書において用いられる。
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル、「置換アルキニル」および「置換シクロアルキル」は、それぞれ、１個もしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基を指し、前記置換基としては、限定ではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアリールチオが挙げられ、これらの基は、場合により、置換されていることがある。これらの置換基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの炭素に付いていてもよいが、但し、付いているものが安定な化学部分を構成することを条件とする。
基または基の一部として本明細書において用いられる用語「アリール」は、単一の環、または互いに縮合もしくは連結している多くの芳香族環を包含し得、この場合、前記縮合もしくは連結環の少なくとも一部は、例えば６〜１４個の炭素原子を有する、共役芳香族環構造を形成する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびカルバゾリルを挙げることができるが、これらに限定されない。
用語「置換アリール」は、１個もしくはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されているアリール基を指し、前記置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオが挙げられ、これらの基は、場合により、置換されていることがある。１つの実施形態において、置換アリール基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
用語「複素環（式）」は、本明細書において用いられる場合、飽和されている、部分的に不飽和である、または完全に不飽和である、安定な４〜１０員単環式または多環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄原子を含む１個またはそれ以上のヘテロ原子とを有する。１つの実施形態において、複素環は、その環の骨格に１〜約４個のヘテロ原子を有する。複素環が、その環の骨格に窒素または硫黄原子を含有するとき、その窒素または硫黄原子は、酸化されていることもある。用語「複素環（式）」は、複素環が、例えば炭素原子数６〜１４のアリール環に縮合している、多環式の環も指す。複素環は、ヘテロ原子によってアリール環に付いていてもよいし、炭素原子によってアリール環に付いていてもよいが、但し、結果として生じる複素環構造が化学的に安定であることを条件とする。
様々な複素環基が当該技術分野では公知であり、それらには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。酸素含有環としては、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシニル環が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有環としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。硫黄含有環としては、チエニルおよびジチオリル環が挙げられるが、これらに限定されない。混合ヘテロ原子含有環としては、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロ原子含有環としては、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル（benazazolyl）、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンズオキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「置換複素環の（置換複素環式）」は、本明細書において用いられる場合、１個もしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有する複素環基を指し、前記置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノアルキルおよびアリールチオが挙げられ、これらの基は、場合により、置換されていることがある。１つの実施形態において、置換複素環基は、１〜約４個の置換基で置換されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アルキル）基を指し、この場合、結合点は、酸素原子により、アルキル基は、場合により、置換されている。
用語「アリールオキシ」は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アリール）基を指し、この場合、結合点は、酸素原子により、アリール基は、場合により、置換されている。
用語「アルキルオキシ」はヒドロキシアルキルを包含し、本明細書において用いられる場合、アルキルＯＨ基を指す、この場合、結合点は、アルキル基による。
用語「アリールチオ」は、本明細書において用いられる場合、Ｓ（アリール基）を指し、この場合、結合点は、硫黄原子により、アリール基は、場合により、置換されていることもある。
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基を指し、この場合、結合点は、カルボニル部分の炭素原子により、アルキル基は、場合により、置換されている。
用語「アルキルカルボキシ」は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指し、この場合、結合点は、カルボキシ部分の炭素原子により、アルキル基は、場合により、置換されている。
用語「アミノアルキル」は、「アルキルアミノ」を包含し、本明細書において用いられる場合、結合点が窒素原子により、アルキル基が、場合により、置換されている、第二および第三の両方のアミンを指す。前記アルキル基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
用語「チオアルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書において用いられる場合、Ｓ（アルキル）基を指し、この場合、結合点は、硫黄原子により、アルキル基は、場合により、置換されている。
用語「ハロゲン」は、本明細書において用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ基を指す。
用語「エステル」は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｏを指し、この場合、結合点は、Ｃ原子およびＯ原子の両方による。エステル基の一方または両方の酸素原子が硫黄原子で置換され、その結果、「チオエステル」、すなわち、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＯまたはＣ（Ｓ）Ｓ基を形成していることもある。
本発明において有用な「塩基」は、分子に結合している酸性水素原子を引き抜くことができる、１６より大きいｐＫａを有する化学的化合物である。
本発明において有用な「酸」は、１６より小さいｐＫａを有する化学的化合物である。本発明においては多くの酸を利用することができ、水、無機酸および有機酸、特に、塩酸、酢酸、および塩酸または酢酸等を含有する溶液が挙げられる。１つの実施形態において、酸は、塩酸水溶液または酢酸水溶液である。
用語「精製された」または「純粋な」は、本明細書において用いられる場合、約１０％未満の不純物を含有する化合物を指す。１つの実施形態において、用語「精製された」または「純粋な」は、約５％未満の不純物、約２％未満の不純物、または約１％未満の不純物を含有する化合物を指す。用語「精製された」または「純粋な」は、ほぼ０％の不純物を含有する化合物を指すこともある。
用語「粗製物」は、本明細書において用いられる場合、約１０％より多い不純物を含有する化合物を指す。１つの実施形態において、用語「粗製物」は、約５％より多い不純物、約２％より多い不純物、または約１％より多い不純物を含有する化合物を指す。粗製物サンプル中に存在し得る不純物としては、未使用出発原料、またはその粗製化合物を形成する反応中に形成される望ましくない副生成物を挙げることができる。１つの実施形態において、そうした不純物は、固体として存在する。不純物としては、その粗製化合物中に存在するまたは捕捉されている溶媒も挙げることができる。
用語「乾燥させる」または「乾燥」とは、有機溶媒、精製溶媒、可溶化溶媒もしくは水を含む捕捉された溶媒または揮発性固体を、サンプルから除去する手順を意味する。
用語「電子求引性基」は、本明細書において用いられる場合、それが結合する化学的基から電子を引き抜く化学的置換基を表すことを意味を有する。電子求引性基の例としては、ＣＮ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＮＯ2、ＮＲ3 +、ＣＦ3、またはＣＣｌ3が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、電子求引性基は、ＣＮである。

ＩＩ．本発明の方法
従って、本発明は、インドロン、インドール−チオン、インドール−イリデンシアナミド、ベンズオキサジノン、ベンズオキサジン−チオン、ベンズオキサジン−イリデンシアナミド、ベンゾチアジノン、ベンゾチアジン−チオン、ベンゾチアジン−イリデンシアナミド化合物、またはそれらの誘導体を精製するための方法を提供する。さらなる実施形態において、インドール−２−オン、インドール−２−チオン、インドール−２−イリデンシアナミド、ベンズオキサジン−２−オン、ベンズオキサジン−２−チオン、ベンズオキサジン−２−イリデンシアナミド、ベンゾチアジン−２−オン、ベンゾチアジン−２−チオン、およびベンゾチアジン−２−イリデンシアナミド化合物、またはそれらの誘導体が、本発明に従って調製される。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を精製するための方法を提供する。
Figure 0005039541
 式中、ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、またはＮＲBＣＯＲAから選択される。あるいは、ＡとＢが結合して、（ｉ）炭素系３〜８員飽和スピロ環；（ｉｉ）骨格内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素系３〜８員スピロ環；または（ｉｉｉ）骨格内にＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員複素環を含む、環を形成する。前記の環は、場合により、フッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2の中から独立して選択される１〜４個の基により置換されている。１つの実施形態において、ＡおよびＢは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、縮合して炭素系飽和スピロ環を形成している。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルの中から選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルの中から選択される。Ｔは、Ｏ、Ｓの中から選択されるか、不在であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3の中から選択される。Ｒ3は、電子求引性基であり得る。１つの実施形態において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＣＮ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｃ（Ｓ）ＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＳＲ4、またはＣ（Ｓ）ＳＲ4の中から選択され、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、または置換アリールの中から選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ3は、ＣＮである。
Ｒ1は、環のいずれの位置に位置していてもよい。１つの実施形態において、Ｒ1は、ハロゲンである。もう１つの実施形態において、前記ハロゲンは、臭素である。さらにも１つの実施形態において、Ｒ1は、以下に示す置換基Ｘ、ＹおよびＺを含有する置換ベンゼン環：
Figure 0005039541
 （式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、骨格内に１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員複素環、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲc、ＯＣＯＲc、またはＮＲDＣＯＲcの中から選択され；Ｒcは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルの中から選択され；ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルの中から選択され；ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3チオアルコキシの中から選択される）
の中から選択される。
もう１つの実施形態において、Ｒ1は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2もしくはＮＲ2を含む１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲEもしくはＮＲFＣＯＲEの中から独立して選択される１または２個の置換基を含有する、５もしくは６員環複素環であり；ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルの中から選択され；ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルの中から選択される。Ｒ2は、不在であるか、Ｈ、Ｏ、またはＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択される。１つの実施形態において、Ｒ1は、ピロール環、またはシアノ置換基を有するピロール環である。
もう１つの実施形態において、以下の化合物（これらの式中、Ａ、ＢおよびＲ1は、上で定義したとおりである）を本発明に従って精製する。
Figure 0005039541
さらなる実施形態において、以下の化合物を本発明に従って精製する。
Figure 0005039541
１つの実施形態において、米国特許第６，５０９，３３４号、同第６，５６６，３５８号、同第６，３９１，９０７号、同第６，６０８，０６８号、同第６，４６６，６４８号、同第６，５２１，６５７号、同第６，５８３，１４５号、同第６，４３６，９２９号、同第６，４０７，１０１号、同第６，５６２，８５７号、同第５，１７１，８５１号および同第５，８７４，４３０号ならびにＳｉｎｇｈ（J. Med. Chem., 37: 248-254 (1994)）に記載の方法に従って製造された化合物を本発明の方法に従って精製する。
本発明の化合物を、精製溶媒の存在下、塩基で処理して、塩基性塩を形成させる。当業者は、その塩基性度および精製する化合物に従って、適する塩基を容易に選択することができる。本発明においては多くの塩基を使用することができ、特に、水酸化物、アルコキシド、アミン、アミジン、ケトン、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）、およびベタインを挙げることができる。水酸化物としては、水酸化２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタミニウム（水酸化コリン）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウムを挙げることができるが、これらに限定されない。アルコキシドとしては、カリウム、ナトリウムおよびリチウムアルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、およびカリウムtert−ペントキシドを挙げることができるが、これらに限定されない。アミンとしては、特に、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リシン、アルギニン、モルホリン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを挙げることができる。１つの実施形態において、アミンは、ジエチルアミンである。アミジンとしては、特に、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロウンデセン、またはジアザビシクロノネンを挙げることができる。ケトンとしては、低級ケトン、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトンなどの炭素原子数２〜７の低級ケトンを挙げることができる。
本発明者らは、スキーム２に示すように、粗製親化合物と併用したとき、ジエチルアミンが複合体を形成することを発見した。
一般に、１：１〜３：１またはそれ以上の、塩基対粗製形態の本発明の化合物のモル比を用いる。必要な場合には、このモル比は、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、または少なくとも約３：１である。塩基は、精製のための溶媒としの役割を果たすこともできる。当業者は、塩基性塩を形成するために必要な塩基の量を容易に決定することができる。
幾つかの精製溶媒は、塩基性塩を形成するために利用することができ、特に、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）およびイソプロパノール（iＰｒＯＨ）等の低級アルコールを含むアルコール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルピリミドン；またはこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、精製溶媒は、低級アルコール、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）およびイソプロパノール（iＰｒＯＨ）などの炭素原子数１〜６の低級アルコールを含むアルコール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；またはこれらの組み合わせである。単独の、またはアルコール、アセトンもしくはＴＨＦなどの水溶性溶媒と併用での水；および水酸化ナトリウムなどの水酸化物塩の水溶液も、溶媒として利用することができる。上述のように、溶媒は、塩基性塩を形成するために利用される塩基である場合もあり、それらには、場合により、加圧下でのジエチルアミン、アミジン塩基およびジメチルアミンを挙げることができる。さらなる実施形態において、精製溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、およびこれらの組み合わせの中から選択される。しかし、当業者は、精製すべき化合物に依存して、適する精製溶媒または精製溶媒を含有する混合物を容易に選択することができる。
Figure 0005039541
利用される溶媒の量は、反応の規模、すなわち利用される試薬の量に依存する。当業者は、インドロン、インドール−チオン、インドール−イリデンシアナミド、ベンズオキサジノン、ベンズオキサジン−チオン、ベンズオキサジン−イリデンシアナミド、ベンゾチアジノン、ベンゾチアジン−チオン、ベンゾチアジン−イリデンシアナミド化合物、またはこれらの誘導体を精製するために必要な溶媒の量を容易に決定することができる。
本発明に従って調製される塩基性塩は、精製溶媒に可溶性である場合もある。可溶性塩基性塩に転化させた後に精製溶媒中になお存在する望ましくない材料を含む一切の固体を除去することができる。例えば、固体残留重金属、例えばパラジウム、固体無機化合物および固体有機化合物が不純物として存在することがあり、それらを除去することができる。
あるいは、本発明の塩基性塩が精製溶媒に不溶性である場合もある。不溶性である場合には、塩基性塩はないが、なんらかの不純物を含有するその濾液を廃棄し、当業者には公知の技法を用いて塩基性塩を回収し、その後、さらなる反応において、または他の目的のために利用することができる。例えば、中性精製化合物より好適な物理特性を有する塩基性塩は、患者に投与するための製剤単位として利用することができる。
１つの実施形態において、本発明の不溶性塩基性塩または不溶性不純物を含む、溶液中に存在する固体材料は、濾過によって単離することができる。しかし、当業者は、固体材料を単離するために他の方法を容易に利用することができ、それらには、遠心分離を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明は、精製化合物への塩基性塩の転化にも備えている。精製化合物に塩基性塩を転化させる方法としては、水、酸での、または熱による塩基性塩の処理が挙げられる。１つの実施形態において、ジエチルアミン塩基性塩は、ジエチルアミンおよび水などの精製溶媒中のそれらの溶液を加熱することにより、精製化合物に転化させる。
精製溶媒に可溶性である塩基性塩を精製化合物に転化させるために、その可溶性塩基性塩を含有する精製溶媒を水で処理してもよいし、塩基性塩を中和し、精製溶媒中でのその沈殿に影響を及ぼすことができる酸で処理してもよい。
塩基性塩が、精製溶媒へのその不溶性に起因して精製溶媒から固体として単離される場合、その塩基性塩は、可溶化溶媒には溶解することができ、そのために、水、酸または熱を利用してその可溶化溶媒から沈殿させることができる。塩基性塩を調製するために利用される精製溶媒に可溶性でない塩基性塩を溶解するために、様々な可溶化溶媒を使用することができる。１つの実施形態において、可溶性溶媒は、極性溶媒であり、それらには、アセトン、水、ＴＨＦ、ジエチルアミン、上で説明したような低級アルコール、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。当業者は、本発明の塩基性塩を溶解する際に使用するための可溶化溶媒を容易に選択することができる。
塩基性塩を精製化合物に転化させるために利用される温度は、その塩基性塩または精製化合物の分解を避けるために十分に低くなければならず、当業者には容易に決定することができる。１つの実施形態において、有機または可溶化溶媒の沸点より低い温度が利用される。もう１つの実施形態において、利用される温度は、約１００℃未満である。
精製化合物に転化させたら、沈殿した精製化合物を、当業者には公知の技法を用いて単離することができ、特に、濾過および遠心分離が挙げられる。
その後、その精製化合物は、当業者には公知の技法を用いてさらに精製することができ、そうした技法としては、クロマトグラフィー、蒸留、乾燥、再結晶またはこれらの組み合わせを挙げることができる。１つの実施形態において、精製化合物は、当業者には公知の方法を用いてその精製化合物を前に説明したような可溶化溶媒に溶解することにより、再結晶させることができる。さらなる実施形態では、精製化合物を最小限の量の前に説明したような可溶化溶媒に溶解し、その可溶化溶媒の一部を除去することによりその溶液の容積を濃縮し、その溶液の温度を低下させて、２回精製された化合物の沈殿を促進する。当業者は、精製化合物を再結晶させるために必要な可溶化溶媒の量を容易に決定することができる。その２回精製された沈殿化合物は、その後、前述した技法を用いて単離することができる。
もう１つの実施形態において、精製化合物は、大気圧でまたは真空下で乾燥させることができる。当業者は、精製化合物の乾燥に適する真空度を容易に選択することができる。乾燥している間、精製化合物により高い温度をかけて、捕捉されている精製溶媒または可溶化溶媒を除去することもできる。そうした温度は、当業者には容易に選択することができる。
従って、１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を精製するための方法を提供する。
Figure 0005039541
 式中、ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、およびＮＲBＣＯＲAからなる群より選択される。もう１つの実施形態において、ＡおよびＢは、結合して、（ｉ）炭素系３〜８員飽和スピロ環；（ｉｉ）骨格内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素系３〜８員スピロ環；または（ｉｉｉ）骨格内にＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員複素環、を含む環を形成し、この場合、前記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の環は、場合により、フッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2からなる群より選択される１〜４個の基により置換されている。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、および置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルからなる群より選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。Ｔは、Ｏ、Ｓ、または不在である。Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3である。Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＣＮ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｃ（Ｓ）ＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＳＲ4、またはＣ（Ｓ）ＳＲ4の中から選択される。Ｒ1は、ハロゲンであってもよい。またＲ1は、以下に示す置換基Ｘ、ＹおよびＺを含有する置換ベンゼン環であってもよい。
Figure 0005039541
 式中、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、骨格内に１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員複素環、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲc、ＯＣＯＲc、およびＮＲDＣＯＲcからなる群より選択される。Ｒcは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルである。ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、およびＣ1−Ｃ3チオアルコキシからなる群より選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ1は、骨格内にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ2からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ならびにＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲE、およびＮＲFＣＯＲEからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基を含有する、５もしくは６員環である。ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルである。ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。Ｒ2は、Ｈ、不在、Ｏ、またはＣ1−Ｃ4アルキルである。この方法は、式Ｉの化合物を塩基で処理して、塩基性塩を形成すること；およびその塩基性塩を式Ｉの精製化合物に転化させることを含む。
もう１つの実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物を精製するための方法を提供する。
Figure 0005039541
 式中、ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、およびＮＲBＣＯＲAからなる群より選択される。もう１つの実施形態において、ＡおよびＢは、結合して、（ｉ）炭素系３〜８員飽和スピロ環；（ｉｉ）骨格内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する炭素系３〜８員スピロ環；または（ｉｉｉ）骨格内にＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員複素環、を含む環を形成し、この場合、前記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の環は、場合により、フッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、およびＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2からなる群より選択される１〜４個の基により置換されている。ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、および置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルからなる群より選択される。ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。Ｔは、Ｏ、Ｓ、または不在である。Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ3である。Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリール、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＣＮ、ＯＲ4、ＳＲ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｃ（Ｓ）ＯＲ4、Ｃ（Ｏ）ＳＲ4、またはＣ（Ｓ）ＳＲ4の中から選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ1は、ハロゲンである。さらにもう１つの実施形態において、Ｒ1は、以下に示す置換基Ｘ、ＹおよびＺを含有する置換ベンゼン環である。
Figure 0005039541
 式中、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、骨格内に１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員複素環、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲc、ＯＣＯＲc、およびＮＲDＣＯＲcからなる群より選択される。Ｒcは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルである。ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、およびＣ1−Ｃ3チオアルコキシからなる群より選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ1は、骨格内にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびＮＲ2からなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、ならびにＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＲE、およびＮＲFＣＯＲEからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基を含有する、５もしくは６員環である。ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルである。ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ3アルキルである。Ｒ2は、Ｈ、不在、Ｏ、またはＣ1−Ｃ4アルキルである。この方法は、式Ｉの化合物と溶媒を混合すること；その溶媒に塩基を添加すること；および酸、水または熱からなる群より選択される作用因子（agent）を利用して、式Ｉの精製化合物を沈殿させることを含む。

ＩＩＩ．本発明の精製化合物の使用方法
本発明の精製化合物は、プロゲステロン受容体調節剤（アゴニストおよびアンタゴニストを含む）として有用である。１つの実施形態において、本発明の精製化合物は、ＰＲに結合するプロゲステロンの競合的阻害剤としての機能を果たし、従って、機能的モデルにおいて、インビトロおよびインビボのいずれにおいても／いずれかにおいて、アゴニストとしての機能を果たすことができる。
従って、本精製化合物は、男性および女性の両方において経口避妊薬として有用である。本精製化合物は、ホルモン補充療法においても有用である。さらに、本精製化合物は、子宮内膜症、黄体期欠損、ホルモン依存性腫瘍疾患、発情の同期化、ならびに良性乳腺および前立腺疾患の治療に有用である。ホルモン依存性腫瘍疾患としては、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体、子宮の癌腫および腺癌、ならびに髄膜腫を挙げることができる。本精製化合物は、多毛症またはアクネの治療においても有用である。
１つの実施形態において、本発明の精製化合物は、単独治療薬として単体で使用される。他の実施形態において、本発明の精製化合物は、エストロゲン、プロゲスチン、エストロンまたはアンドロゲンなどの他の薬剤と併用される。
本発明の精製化合物は、本明細書において提供される構造の互変異性体形を包含し、該構造は記載された構造の生物活性により特徴付けられる。さらに、本発明の精製化合物は、薬学的にまたは生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。
生理学的に許容される酸としては、無機および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該技術分野では公知であり、特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、様々な有機酸が当該技術分野では公知であり、特に、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン（panthenoic）酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
生理学的に許容される塩基としては、無機および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該技術分野では公知であり、特に、硫酸またはリン酸アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該技術分野では公知であり、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。
生理学的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、エステルの形態でのナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、ならびにカルバミン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。そうした形態で送達されたときにインビボで活性部分に転化する、他の従来どおりの「プロドラッグ」形態も利用することができる。
これらの塩、ならびに本発明の他の精製化合物は、エステルであってもよいし、カルバミン酸塩であってもよいし、そうした形態で投与されたときにインビボで活性部分に転化する、他の従来どおりの「プロドラッグ」形態であってもよい。現在好ましい実施形態において、前記プロドラッグは、エステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996) 参照。
本明細書において説明する精製化合物は、細胞または患者による本発明の化合物のプロセッシングにより形成される独特の産物である「代謝産物」も包含する。
１つの実施形態において、本発明の精製化合物は、ニートで配合される。他の実施形態において、本発明の精製化合物は、投与のために医薬用担体を用いて配合され、その比率は、その化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路、ならびに標準的な薬理学的実践のより決定される。医薬用担体は、固体であってもよいし、液体であってもよい。
固体担体としては、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としての機能も果たすことができる１つまたはそれ以上の物質を挙げることができ、それは、封入材料であってもよい。粉末の場合、担体は、微粉活性成分との混合物の状態である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適する比率で混合され、所望の形状およびサイズで圧縮される。粉末および錠剤は、９９％以下の活性成分を含有することができる。適する固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろうおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を調製する際に使用される。活性成分は、薬学的に許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪に溶解するか、懸濁させることができる。液体担体は、他の適する医薬品添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存薬、甘味料、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有し得る。経口および非経口投与のための液体担体の適する例としては、水（上記添加剤、例えばセルロース誘導体、を一部含有するもの、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、レシチン（lethicins）、および油（例えば、ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与のための担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、滅菌液体形態の非経口投与用組成物において有用である。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素であってもよいし、他の薬学的に許容される噴射剤であってもよい。
本発明の精製化合物は、経口経路、皮膚経路、気管支内経路、鼻腔内経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、非経口経路、腹腔内経路、鼻腔内経路、経膣経路、直腸内経路、舌下経路、頭蓋内経路、硬膜外経路、気管内経路などの経路により、または持続放出により送達することができる。１つの実施形態において、送達は、経口送達または経皮送達である。
もう１つの実施形態において、本組成物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル、およびエーロゾルにより経口送達される。１つの実施形態において、本組成物が経口送達されるとき、送達は、錠剤および硬質または液体充填カプセルによる。
さらにもう１つの実施形態において、本組成物は、容易な注射可能性が存在する程度に流動性である滅菌注射用溶液、懸濁液、分散液および粉末の形態で、静脈内送達、筋肉内送達、皮下送達、非経口送達および腹腔内送達される。こうした注射用組成物は、無菌であり、製造および保管条件下で安定であり、ならびに細菌および真菌などの微生物の汚染作用がない。
注射用配合物は、本組成物を液体と併せることによって調製することができる。この液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油ならびにこれらの混合物の中から選択することができる。１つの実施形態において、液体担体は、水である。もう１つの実施形態において、油は、植物油である。液体担体は、場合により、懸濁化剤などを含有する。もう１つの実施形態において、液体担体は、等張性媒体であり、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有する。
さらなる実施形態において、本組成物は、従来どおりの座剤の形態で直腸内送達される。
もう１つの実施形態において、本組成物は、従来どおりの座剤、クリーム、ゲル、リングまたは被覆子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で経膣送達される。
さらにもう１つの実施形態において、本組成物は、エアロゾルの形態で鼻腔内または気管支内送達される。
さらなる実施形態において、本組成物は、本組成物と、本化合物（複数を含む）に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、本精製化合物（複数を含む）を全身に吸収されるように血流に送達することができる任意の担体とを含有する経皮パッチの使用により、経皮的にまたは持続放出によって送達される。そうした担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲルまたは閉塞器具であり得る。クリームおよび軟膏は、粘稠液であってもよいし、半固体乳剤であってもよい。ペーストは、石油または親水性石油に分散された吸収性粉末を含むことができる。さらに、様々な閉塞器具を利用して、活性試薬を血流に放出することができ、そうした器具としては、活性試薬を収容しているレザバーを覆う半透過性膜、または活性試薬を含有するマトリックスが挙げられる。
１つの実施形態において、患者が毎日投薬を受ける必要をなくすために、持続送達器具が利用される。用語「持続送達」は、活性薬剤、すなわち本発明の組成物の放出を送達環境への配置後まで遅らせ、その後にその薬剤を持続放出することを指すために、本明細書において用いられる。多くの持続送達器具が当該技術分野では公知であり、そうした器具としては、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号、同第４，９５９，２１７号、同第５，２９２，５１５号）；浸透ポンプ（特に、米国特許第４，２９５，９８７号および同第５，２７３，７５２号、ならびに欧州特許第３１４，２０６号）；疎水性膜材料、例えば、エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）；生体吸収性ポリマーシステム（国際特許公開パンフレット第９８／４４９６４号および米国特許第５，７５６，１２７号および同第５，８５４，３８８号）；および例えばポリエステル、ポリ無水物または乳酸／グリコール酸コポリマーからなる、他の生体吸収性移植装置（米国特許第５，８１７，３４３号）が挙げられる。こうした持続送達器具において使用するための本発明の組成物は、本明細書において説明するとおり配合することができる。米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号および同第４，００８，７１９号参照。
用量決定要件は、利用される特定の組成物、投与経路、提示される症状の重症度および治療する特定の被験者によって異なる。標準的な薬理試験手順で得られた結果に基づき、活性化合物の計画日用量は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５〜約２５ｍｇ／ｋｇとなる。治療は、一般に、本精製化合物の最適な用量より少ない小用量で開始されることとなる。その後、その環境下で最適な効果が達成されるまで、その用量を増加させる。
有利なことに、特に強力なＰＲ調節剤（例えば、式Ｉのもの）は、本明細書において提供する用量範囲の低限で有用であり得る。しかし、薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。例えば、幾つかに分割された用量（例えば、１日２〜４回の分割用量）を毎日投与してもよいし、治療状況の緊急性により示されるとおり、用量を比例的に減少させてもよい。あるいは、１回量を送達してもよい。一定の実施形態において、送達は、日単位であってもよいし、週単位であってもよいし、月単位であってもよい。１つの実施形態において、送達は、日単位である。周期的送達に基づき、日用量を減少させてもよいし、増加させてもよい。
経口、非経口、経鼻または気管支内投与のための正確な用量は、治療する個々の被験者での経験を基に投与する医師により決定され得る。１つの実施形態において、本医薬組成物は、単位剤形での、例えば錠剤またはカプセルとしてのものである。そうした形態の組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量で小分けされる。単位剤形は、パッケージされた組成物、例えば、パッケージされた粉末、液体を収容しているバイアル、アンプル、充填済み注射器またはサッシェである場合もある。単位剤形は、例えば、カプセルもしくは錠剤それ自体である場合もあり、またはパッケージされた形態での適切な数の任意の組成物である場合もある。

ＩＶ．医薬キット
本発明は、本明細書において説明する式Ｉの精製化合物を含む医薬配合物のキットまたはパッケージを提供する。式Ｉの精製化合物を継続して送達すべきである場合、パッケージまたはキットは、各錠剤中の精製化合物を含むことができる。本精製化合物を周期的に中止しながら送達すべきである場合、パッケージまたはキットは、精製化合物を送達しない日のプラシーボを含むことができる。
１つの実施形態において、本キットは、その周期の各日に服用すべき単一の経口配合物または経口配合物の組み合わせを指示するようにも構成されている。さらなる実施形態において、本キットは、指定された各々の日に服用すべき経口錠剤を含む。さらにもう１つの実施形態では、１個の経口錠剤が、指示された各々の併用日用量を含有する。
同様に、式Ｉの精製化合物を送達する、上で説明したタイプの他のキットを作製することができる。１つの実施形態において、式Ｉの精製化合物の日用量は、それが送達される各々の特定の期の間、固定されたままである。さらなる実施形態では、記載の日用量単位を第一期に続き、順に、第二期そして第三期と、記載の順序で送達することとなる。さらにもう１つの実施形態において、本キットは、各方式でのコンプライアンスの助長に役立つようにそのサイクルの最終日用に、記載のプラシーボを含んでいる。
経口用の製剤の分配に使用するための多くのパッケージまたはキットが、当該技術分野では公知である。１つの実施形態において、パッケージは、各日用の指標を有し、ならびにラベル付ブリスターパッケージ、ダイヤル式ディスペンサーパッケージ、またはビンであり得る。
以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例の中で特定の試薬および条件が概説されていても変更は可能であり、それらの変更が、本発明の精神および範囲に包含されることは、当業者において理解され得る。

実施例
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

ＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシド（１２６ｇ）のスラリーを、ＴＨＦ（０．５０Ｌ）に溶解した粗製５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１７１ｇ；純度７５％ ＨＰＬＣ面積）に添加し、１５℃に冷却した。さらにＴＨＦ（０．２５Ｌ）を添加し、その懸濁液を１時間攪拌し、ブフナー漏斗で濾過し、ＴＨＦ（０．５０Ｌ）でリンスした。そのケーキを一晩乾燥させた後、約５℃（約１３〜約１４のｐＨＩ）の１：１ アセトン：水混合物（０．７０Ｌ）に溶解した。温度を維持しながら、１０％ ＨＣＬ水溶液（０．３５Ｌ）を滴下した（ｐＨ 約３〜約４）。その懸濁液を３０分間攪拌した後、その攪拌懸濁液をブフナー漏斗で濾過した。ブフナー漏斗からのケーキを水（０．１５および０．２５Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、精製物（purified product）（９０．０ｇ）を黄色の固体として得た（純度＞９９％ ＨＰＬＣ面積）。
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

１６％の不純物を含有する粗製５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１０．０ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、その後、カリウムtert−ブトキシド（４．４８ｇ）を添加した。その懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、６５℃で攪拌した。約５℃に冷却したら、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣＬ溶液（１２ｍＬ）を滴下した。黄色の沈殿を濾過し、１：１ アセトン：水混合物で洗浄した。アセトン：水混合物からの再結晶により、０．５％の不純物しか含有しない５．４ｇの生成物を生じた。
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

粗製５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１０．８ｇ）を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９２ｍＬ）中で１時間攪拌した。不溶物を濾過によって除去し、酢酸（５．６４ｇ）を含有するＭｅＯＨ（９２ｍＬ）の溶液にその濾液をゆっくりと添加した。その結晶質生成物を濾過によって回収し、真空下、約５０℃で乾燥させて、６．９５ｇ（収率６５％；純度９６．０％ ＨＰＬＣ面積）を得た。
５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・ナトリウム塩の精製

ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中の５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの懸濁液は、カリウムtert−ブトキシド、テトラメチルグアニジンまたはジアザビシクロウンデセンを添加して、溶液化した。ジアザビシクロウンデセン中の溶液が、最も薄い色の溶液を生じた。５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化すると、精製物の沈殿が起こった。
そのＨＣｌ溶液を酢酸に変えても、結果的に精製化合物は沈殿しなかった。
６−ブロモ−４，４−ジメチル−ベンズオキサジン−２−オン・ナトリウム塩の調製

６−ブロモ−４，４−ジメチル−ベンズオキサジン−２−オン（２．５９ｇ）を周囲温度でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その後、ナトリウムtert−ブトキシド（０．９６ｇ）を添加した。その混合物を、溶液が得られるまで、穏やかに加熱した。その溶液を蒸発させて、白色の固体（２．８６ｇ；定量収率）を得、これは、約４０〜約５０℃に加熱したＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）およびジメチルピリミドン（ＤＭＰＵ）に可溶性であった。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、Ｎ−Ｈ基に対応するピークを示さなかった。
６−ブロモ−４，４−ジメチル−ベンズオキサジン−２−オン・リチウム塩の調製

同様に、６−ブロモ−４，４−ジメチル−ベンズオキサジン−２−オン（２．５５ｇ）をリチウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１０ｍＬ）と反応させた。蒸発後、褐色を帯びた固体を得（３．３５ｇ；定量収率）、これは、加熱せずともジメチルピリミドン（ＤＭＰＵ）に可溶性であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、Ｎ−Ｈ基に対応するピークを示さなかった。
５−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’（１Ｈ）−オンの調製および精製

５−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’（１Ｈ）−オンは、約０〜約５℃でＴＨＦ中の３当量のカリウムtert−ブトキシドを使用して、５−ブロモオキシインドール（１５０ｇ）から調製した。反応が完了したら、そのカリウム塩を含有する反応混合物を希ＨＣｌ（１Ｌ）でクエンチして約１のｐＨにした。有機相をブラインで洗浄し、蒸留して多少のＴＨＦを除去した。アセトニトリルを添加しながら蒸留を継続した。沈殿生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、５−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］−インドール］−２’（１Ｈ）−オン（１５８ｇ；収率８０％；純度９８．１％ ＨＰＬＣ面積）を得た。
５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド・コリン塩の調製

エタノール（２０ｍＬ）中の５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（０．９６ｇ）を水酸化コリン（０．９１ｇ；メタノール中４５％の溶液）と反応させて、冷却、濾過および乾燥により、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド・コリン塩（０．８８ｇ）を固体として形成した。
ＤＭＦ中の５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド・コリン塩の溶解度は、１１ｍｇ／ｍＬであり、一方、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドの溶解度は、３ｍｇ／ｍＬであった。同様に、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド・コリン塩の融点は、２０５．５℃であり、一方、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドの融点は、２７０．５〜２７３．５℃であった。
コリン塩は、約５〜３０μｍの個別粒子を有した。そのコリン塩を水中で併せてスラリーを形成したとき、親化合物の沈殿物は、約２０〜５０μｍの粒子を有した。
中性化合物（Ｘ＝Ｈ）および塩（Ｘ＝コリン）についての1Ｈ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ6）を得た。それを下の表１に示す。
Figure 0005039541
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１２．３ｇ、純度９８．７％）を沸騰ジエチルアミン（２８０ｍＬ）に溶解した。溶媒の一部を蒸発除去し、水（２３０ｍＬ）を添加して、懸濁液を形成した。固体を濾過により除去し、水で洗浄し、真空下、４７℃で乾燥させて、１１．２５ｇ（収率９１．５％、純度９９．１％、残留ジエチルアミン ０．５２％）の精製物を得た。
５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドおよびその塩の化学シフトの比較

エタノール（２０ｍＬ）中の５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（０．９６ｇ）を表２に示す塩基と反応させて、冷却、濾過および乾燥により、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド塩を固体として形成した。精製化合物（Ｘ＝Ｈ）および単離塩（Ｘ＝Ｎａ、Ｋ、コリン、およびＥｔ2ＮＨ・Ｈ）の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6）を得、そのデータを表２にまとめた。
Figure 0005039541
この実施例は、ジエチルアミンを塩基として使用したとき、そのジエチルアミン塩が、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて中性親化合物またはそのナトリウム、カリウムもしくはコリン塩のピークと一致しないピークを生じることを例証するものである。具体的には、ジエチルアミン塩についての1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるピークは、中性のものとナトリウム、カリウムまたはコリン塩との間の化学シフトでのピークである。
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・ナトリウム塩の調製

５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．７２ｇ）を周囲温度でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１ｍＬのこの溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ）と混合した。蒸発およびヘプタンとの研和によって、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・ナトリウム塩を固体として得た（融点８３．４℃）。
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・コリン塩の調製

５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．７２ｇ）を周囲温度でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１ｍＬのこの溶液を１Ｎ 水酸化コリン水溶液（６２．１ｍｇ、ＭｅＯＨ中４５％の溶液）と混合した。蒸発およびヘプタンとの研和によって、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・ナトリウム塩を固体として得た（融点１５９℃）。
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・カリウム塩の調製

（ｉ）手順Ａ
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．７２ｇ）を周囲温度でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１ｍＬのこの溶液をカリウムtert−ブトキシド（２５．３ｍｇ）と混合した。蒸発およびヘプタンとの研和によって、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・ナトリウム塩を固体として得た（融点７９．２℃）。
（ｉｉ）手順Ｂ
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１６３ｇ）をアセトン（３ｍＬ）に懸濁させた。無水３２５メッシュ炭酸カリウム（０．７２６ｇ）を添加し、その混合物を窒素下で一晩攪拌した。その攪拌混合物を濾過し、アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル・カリウム塩（０．１８５ｇ）を固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：（Ｎ−Ｈ不在），７．６４、７．２５、７．０５、７．０、６．２７、３．７２、２．１〜１．６５、および１．１〜１．０。
ナトリウム塩経由での５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

粗製５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．０ｇ、純度９７．３％ ＨＰＬＣ面積）をアセトン（６．６ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（０．３３ｇ、水中５０％の溶液）を添加し、その混合物を１５分間にわたって３２〜３５℃に温めた。温めた溶液を濾過し、水（２ｍＬ）で希釈し、５〜１０℃に冷却した。冷却した溶液を、その後、ＨＣｌ水溶液で５〜７のｐＨに中和し、３０分間攪拌し、濾過し、アセトン−水（１：１）の混合物で洗浄して、精製５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．９７ｇ、純度９８．７％ ＨＰＬＣ面積）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１２．７５（Ｎ−Ｈ）、７．８２、７．４４、７．１５、７．０４、６．３５、３．７２、２．０〜１．７、および１．４〜１．３。
セシウム塩経由での５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの精製

５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．２０４ｇ、９６．８％ ＨＰＬＣ面積）をエタノールＳＤＡ３（５ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．４１９ｇ）と共に加熱して還流させて、透明な溶液を形成した。水（５ｍＬ）を添加し、その後、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加してｐＨ６にした。得られた固体を濾過し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、精製５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７６ｇ、９９．０％ ＨＰＬＣ面積）を得た。
カリウム塩経由での５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドの精製

粗製５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（２．７ｇ；純度９０％ ＨＰＬＣ面積）を６０〜７０℃でＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解し、その後、イソプロパノール（３０ｍＬ）を添加した。その懸濁液を１０℃に冷却した後、その冷却懸濁液を濾過し、イソプロパノールで洗浄した。残留ＤＭＳＯを含有する、得られた湿潤ケーキを、イソプロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、カリウムtert−ブトキシド（１．９ｇ）を添加した。得られた透明な溶液を５〜１５℃に冷却し、１０％ ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化して、懸濁液を形成した。その懸濁液を濾過し、濾液のサンプルがｐＨにより中性であると判明するまで、水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、精製５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（１．８ｇ、粗製物を基準として収率６７％；純度９８．９％ ＨＰＬＣ面積；ＤＭＳＯ ０．００８％）。
カリウム塩経由での、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドからの残留パラジウムの除去

残留Ｐｄ（５１００ｐｐｍ）を含有する粗製５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（１．０ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。１Ｍ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加することにより、透明な橙色の溶液を得た。Ｎ−アセチルシステイン（１．３ｇ）を添加し、その混合物を１時間攪拌し、濾過した。ＨＣｌの１０パーセント水溶液（３ｍＬ）をその濾液に滴下すると、白色の沈殿が生じた。その溶液を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、洗浄した固体を乾燥させて、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（０．６ｇ；収率６０％；９６ｐｐｍ Ｐｄ）。
５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド・ジエチルアミン塩／複合体の調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（１６ｇ）をジエチルアミン（３７ｇ）で処理し、溶液が得られるまで還流させた。周囲温度に冷却すると、白色の沈殿が形成された。その溶液を濾過し、沈殿をＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、１８．０ｇ（収率９０％）のジエチルアミン塩／複合体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：７．５８、７．２１、７．０５、７．００、６．５〜６（ｂｒ）、６．２７、３．７１、２．８０（ｑ）、１．９〜１．７、１．５〜１．４、および１．１０（ｔ）。
５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミドのそのジエチルアミン塩／複合体経由での精製

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の粗製５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（９５．０ｇ；純度７８％ ＨＰＬＣ面積）をジエチルアミン（１０５ｇ）で処理し、溶解するまで、ＴＨＦ（３．３５Ｌ）を同時添加しながら還流させた。溶媒を蒸留除去（２．５Ｌ）し、この間に沈殿が形成された。そのフラスコを周囲温度に冷却し、その白色の沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、５８．０ｇ（収率６１％）の精製５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアナミド（純度＞９９％ ＨＰＬＣ面積）を得た。
本明細書中で列挙したすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。特に好ましい実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の精神から逸脱することなく変更を行い得ることは理解される。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものと解釈する。

Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005039541
    ［式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、または
    骨格内に１個のＮＲ 2 を有し、かつＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群より独立して選択される１もしくは２個の置換基を含有する、５員環であり；
    Ｒ 2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
    Ｔは、Ｏであり；
    Ｑは、ＯまたはＳであり；
    ＡおよびＢは、独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択されるか、
    ＡとＢとが結合して、炭素系３〜８員飽和スピロ環を含む環を形成したものである］
    の化合物を精製するための方法であって、
    （ａ）約１％より多い不純物を含有する式Ｉの化合物の粗製形態を、溶媒の存在下、塩基で処理して、塩基性塩を形成する工程；および
    （ｂ）酸、水または熱で前記塩基性塩を処理することにより、前記塩基性塩を式Ｉの化合物の精製された形態に転化させる工程
    を含む方法。
  2. 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、ジエチルアミン、アセトン、および水からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基が、アルコキシド塩、ジエチルアミン、水酸化物塩、テトラメチルグアニジン、およびジアザビシクロウンデセンからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記水酸化物塩が、水酸化ナトリウム、水酸化コリン、または水酸化カリウムである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記アルコキシド塩が、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ペントキシド、およびカリウムtert−ペントキシドからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 前記塩基性塩が、前記溶媒に可溶性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記塩基性塩が、前記溶媒に不溶性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記塩基性塩を単離する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記単離が、濾過を利用して行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 前記単離された塩基性塩が、可溶化溶媒に溶解される、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記可溶化溶媒が、アセトンまたはアセトン水溶液である、請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ａ）の生成物を濾過する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記精製された式Ｉの化合物を沈殿させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記沈殿が、酸を利用して行われる、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記酸が、有機酸または無機酸である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記酸が、塩酸および酢酸からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記沈殿が、水を利用して行われる、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記沈殿が、熱を利用して行われる、請求項１３に記載の方法。
  19. 前記精製された式Ｉの化合物を単離することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記精製された式Ｉの化合物を再結晶させることをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記精製された式Ｉの化合物を、その薬学的に許容される塩に転化させることをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記式Ｉの化合物が、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンズオキサジン）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−ベンズオキサジン）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンズオキサジン−２−オン、５−（２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−１−メチル−２−ピロール−２−カルボニトリル、５−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］−インドール−２（１Ｈ）−オン、および５−ブロモ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］−インドール−２（１Ｈ）−チオンからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記塩基性塩が、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル ナトリウム塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
JP2007510848A 2004-04-27 2005-04-25 プロゲステロン受容体調節剤の精製 Expired - Fee Related JP5039541B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56565904P 2004-04-27 2004-04-27
US60/565,659 2004-04-27
PCT/US2005/013997 WO2005104711A2 (en) 2004-04-27 2005-04-25 Purification of progesterone receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007534760A JP2007534760A (ja) 2007-11-29
JP5039541B2 true JP5039541B2 (ja) 2012-10-03

Family

ID=34967887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007510848A Expired - Fee Related JP5039541B2 (ja) 2004-04-27 2005-04-25 プロゲステロン受容体調節剤の精製

Country Status (9)

Country Link
US (3) US7514466B2 (ja)
EP (1) EP1756072A2 (ja)
JP (1) JP5039541B2 (ja)
CN (1) CN1953967B (ja)
AU (1) AU2005237520B2 (ja)
BR (1) BRPI0510260A (ja)
CA (1) CA2563063C (ja)
MX (1) MXPA06012403A (ja)
WO (1) WO2005104711A2 (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
MXPA06011696A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
MXPA06012402A (es) * 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos.
EP1756072A2 (en) * 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
JP5149161B2 (ja) 2005-04-28 2013-02-20 ワイス・エルエルシー ミクロ化タナプロゲットを含む組成物
PL1877059T3 (pl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniozowany tanaproget i zawierające go kompozycje
BRPI0610433A2 (pt) * 2005-04-28 2010-11-23 Wyeth Corp forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada
AR053595A1 (es) 2005-04-28 2007-05-09 Wyeth Corp Forma purificada de tanaproget
EP1896034B8 (en) 2005-04-28 2010-05-19 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Micronized tanaproget compositions and methods of preparing the same
PE20070220A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-19 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de moduladores del receptor de progesterona
US20070213526A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
US8466188B2 (en) 2006-10-12 2013-06-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
US20080319204A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Wyeth Process for the synthesis of progesterone receptor modulators
EA201070715A1 (ru) * 2007-12-20 2011-02-28 Тева Вимен'С Хелс, Инк. Режимы дозирования, фармацевтические композиции и упаковки для экстренной контрацепции
US20090197878A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Wyeth SUBSTITUTED BENZO[d][1,3]OXAZIN-2(4H)-ONES AND RELATED DERIVATIVES AND THEIR USES FOR MODULATING THE PROGESTERONE RECEPTOR
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2942350A1 (en) 2008-10-17 2015-11-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2015103694A (ru) 2009-10-14 2015-06-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
WO2016039750A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Halliburton Energy Services, Inc. Cyanamide-based carbon dioxide and/or hydrogen sulfide scavengers and methods of use in subterranean operations
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
CN109369450B (zh) * 2018-10-31 2021-07-27 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 三甲苯草酮的精制方法
CA3179702A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
WO2021226208A2 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3526621A (en) * 1966-08-03 1970-09-01 Farmaceutical Italia Soc Substituted 3,1-benzoxazin-2-one
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
JPS5168566A (en) * 1974-12-09 1976-06-14 Nippon Soda Co 4 * 5 * shianoimidazooru 5 * 4 * karubokishiamidono seiseihoho
US4185009A (en) * 1975-01-03 1980-01-22 Bayer Aktiengesellschaft Branched, high-molecular weight thermoplastic polycarbonates
DE2500092C3 (de) * 1975-01-03 1978-10-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verzweigte, hochmolekulare, thermoplastische und lösliche Polycarbonate
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4295987A (en) 1979-12-26 1981-10-20 The Procter & Gamble Company Cross-linked sodium polyacrylate absorbent
US5525727A (en) 1982-05-18 1996-06-11 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US5087618A (en) 1982-05-18 1992-02-11 University Of Florida Redox carriers for brain-specific drug delivery
US4829070A (en) 1982-05-18 1989-05-09 University Of Florida Novel redox carriers for brain-specific drug delivery
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
GB8714371D0 (en) * 1987-06-19 1987-07-22 Smith Kline French Lab Process
AU608891B2 (en) 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
FR2635104B1 (fr) 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US5273752A (en) 1989-07-18 1993-12-28 Alza Corporation Controlled release dispenser comprising beneficial agent
KR0164842B1 (ko) 1990-03-24 1999-01-15 손정삼 신규 벤즈옥사진, 벤조티아진 유도체 및 그 제조방법
AU651654B2 (en) 1992-01-14 1994-07-28 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices
US5266325A (en) 1990-09-28 1993-11-30 Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. Preparation of homogeneous hydrogel copolymers
US5221791A (en) 1991-05-24 1993-06-22 Isp Investments Inc. Water-soluble biologically active ammonium salts
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5338846A (en) 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5854388A (en) 1993-06-24 1998-12-29 Washington State University Research Foundation Angiotensin IV peptides and receptor
JPH07281374A (ja) 1994-04-12 1995-10-27 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
DE69612003T2 (de) 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US5874430A (en) 1996-10-02 1999-02-23 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
US5756127A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Wright Medical Technology, Inc. Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads
FI971385A0 (fi) 1997-04-04 1997-04-04 Bioxid Oy Biokompatibel komposition, metoder foer dess framstaellning samt anvaendning daerav
US6015926A (en) 1997-05-16 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent
JPH1195372A (ja) 1997-09-24 1999-04-09 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2779429B1 (fr) 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
AU754604B2 (en) * 1998-07-29 2002-11-21 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
DE60038108T2 (de) * 1999-05-04 2009-02-12 Wyeth Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
ES2226833T3 (es) 1999-05-04 2005-04-01 Wyeth Composiciones anticonceptivas que contienen agentes antiprogestinicos y progestinicos.
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
JP2002543158A (ja) * 1999-05-04 2002-12-17 ワイス インドール誘導体およびプロゲステロン剤を含有する避妊組成物
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6462032B1 (en) * 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
JP2001031656A (ja) 1999-07-19 2001-02-06 Fuji Photo Film Co Ltd 複素環化合物の製造方法
JP2001168986A (ja) 1999-12-09 2001-06-22 Fujitsu Ltd 反復呼制御方法及びその方法を利用する交換機並びに反復呼制御プログラムを記録した記録媒体
EP1253145B1 (en) 2000-02-01 2006-09-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Alkali metal salt of thiazolidine-2,4-dione derivatives
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
EP1334091B1 (en) 2000-08-24 2012-09-19 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of alzheimer's disease
US6716413B1 (en) 2000-10-16 2004-04-06 Mallinckrodt, Inc. Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
DE60204718T2 (de) 2001-11-20 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
EP1531824A4 (en) * 2002-06-25 2005-09-21 Wyeth Corp CYCLOTHIOCARBAMATIVE DERIVATIVES AS PR MODULATORS AND THEIR USE IN TREATING SKIN DISORDERS
CN1662206A (zh) * 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 硫代－2－羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途
EP1756072A2 (en) 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
US20070213526A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20090143577A1 (en) 2009-06-04
MXPA06012403A (es) 2007-01-17
AU2005237520B2 (en) 2012-01-19
WO2005104711A2 (en) 2005-11-10
AU2005237520A1 (en) 2005-11-10
US8309594B2 (en) 2012-11-13
EP1756072A2 (en) 2007-02-28
WO2005104711A8 (en) 2006-04-06
CA2563063C (en) 2014-06-03
CN1953967A (zh) 2007-04-25
US20050250766A1 (en) 2005-11-10
WO2005104711A3 (en) 2006-12-28
US20130012702A1 (en) 2013-01-10
US7514466B2 (en) 2009-04-07
CA2563063A1 (en) 2005-11-10
CN1953967B (zh) 2013-03-13
US8609712B2 (en) 2013-12-17
BRPI0510260A (pt) 2007-10-23
JP2007534760A (ja) 2007-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5039541B2 (ja) プロゲステロン受容体調節剤の精製
MX2007001614A (es) Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y usos de los mismos.
JP2008509217A (ja) ピロール−オキシインドール誘導体を含むプロゲステロン受容体モジュレータ及びその使用
WO2008021337A1 (en) Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators
US20110178311A1 (en) Purification of Progesterone Receptor Modulators
US8168672B2 (en) Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators
US20100234422A1 (en) Sulfonylated Heterocycles Useful for Modulation of the Progesterone Receptor
WO2008109055A2 (en) Cyanopyrrole sulfonamides useful for modulation of the progesterone receptor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080307

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110208

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110502

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110512

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110808

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111115

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120315

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120426

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120525

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120619

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120709

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150713

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees