JP2002543158A - インドール誘導体およびプロゲステロン剤を含有する避妊組成物 - Google Patents

インドール誘導体およびプロゲステロン剤を含有する避妊組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロゲスチン、エストロゲンもしくは双方と組み合わせの、一般構造（１）（ここでＲ1およびＲ2は単一置換基であることができるか、もしくは縮合されてスピロ環を形成することができる）を有するプロゲステロン受容体のアンタゴニストである置換インドリン誘導体化合物を利用する周期的併用療法およびレジメンに関する。これらの治療方法は、避妊、または二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌腫および腺腫の治療および／もしくは予防に、または副作用もしくは周期的月経出血の最小化に使用することができる。本発明の付加的用途は食物摂取の刺激を包含する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロゲスチン、エストロゲンもしくは双方との組み合わせのプロゲ
ステロン受容体のアンタゴニストである化合物の投与レジメンに関する。
【０００２】 （発明の背景） 細胞内受容体（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として知られる構造的
に関係する遺伝子調節物質の一分類を形成する（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エスト
ロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、糖質コルチコイド受容体
（ＧＲ）および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）を包含するステロイド受容体フ
ァミリーはＩＲファミリーの一サブセットである。
【０００３】 ＰＲの天然のホルモンもしくはリガンドはステロイド、プロゲステロンである
が、しかし、リガンドとしてもまた作用する酢酸メドロキシプロゲステロンもし
くはレボノルゲストレルのような合成化合物が作成されている。細胞を取り巻く
液体中にリガンドが存在すれば、それは受動拡散を介して膜を通過し、そしてＩ
Ｒに結合して受容体／リガンド複合体を創製する。この複合体は細胞のＤＮＡ中
に存在する特定の遺伝子プロモーターに結合する。ＤＮＡに結合されれば、複合
体は、その遺伝子によりコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の産生を調節す
る。
【０００４】 ＩＲに結合しかつ天然のホルモンの作用を模倣する化合物はアゴニストと称さ
れる一方、ホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００５】 ＰＲアンタゴニストは避妊で使用することができる。この情況において、それ
らは単独で（Ｕｌｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２６１、
２４８、１９９５）、ＰＲアゴニストと組み合わせで（Ｋｅｋｋｏｎｅｎら、Ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６１０、１９９３）も
しくはタモキシフェンのような部分的ＥＲアンタゴニストと組み合わせで（第Ｗ
Ｏ ９６／１９９９７ Ａ１号明細書、１９９６年７月４日）投与することがで
きる。
【０００６】 ＰＲアンタゴニストは、ホルモン依存性の乳癌（Ｈｏｒｗｉｔｚら、Ｈｏｒｍ
．Ｃａｎｃｅｒ、２８３、出版：バークハウザー（Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ）、
マサチューセッツ州ボストン、Ｖｅｄｅｃｋｉｓ編）ならびに子宮および卵巣の
癌の治療にもまた有用であることができる。ＰＲアンタゴニストは、類線維腫（
Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．、７６、５１３、１９
９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔ
ｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）のような非悪性の慢性の病状の治療
にもまた有用であることができる。
【０００７】 ＰＲアンタゴニストは、タモキシフェンのような部分的ＥＲアンタゴニストと
組み合わせでの閉経後患者のホルモン置換療法でもまた有用であることができる
（米国特許第５，７１９，１３６号明細書）。
【０００８】 ミフェプリストンおよびオナプリストンのようなＰＲアンタゴニストはホルモ
ン依存性の前立腺癌のモデルで有効であることが示されており、これは男性にお
けるこの病状の治療におけるそれらの有用性を示すかも知れない（Ｍｉｃｈｎａ
ら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
【０００９】 ＰＲアンタゴニストジヒドロキノリンＡが、Ｊｏｎｅｓら（米国特許第５，６
８８，８１０号明細書）により記述されている。
【００１０】
【化９】
【００１１】 ＪｏｎｅｓらはＰＲリガンドとしてエノールエーテルＢ（米国特許第５，６９
３，６４６号明細書）を記述した。
【００１２】
【化１０】
【００１３】 ＪｏｎｅｓらはＰＲリガンドとして化合物Ｃ（米国特許第５，６９６，１２７
号明細書）を記述した。
【００１４】
【化１１】
【００１５】 ＺｈｉらはＰＲアンタゴニストとしてラクトンＤ、ＥおよびＦを記述した（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１、２９１、１９９８）。
【００１６】
【化１２】
【００１７】 ＺｈｉらはＰＲアンタゴニストとしてエーテルＧを記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、４１、２９１、１９９８）。
【００１８】
【化１３】
【００１９】 ＣｏｍｂｓらはＰＲのリガンドとしてアミドＨを開示した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、３８、４８８０、１９９５）。
【００２０】
【化１４】
【００２１】 ＰｅｒｌｍａｎらはＰＲリガンドとしてビタミンＤ類似物Ｉを記述した（Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５、２２９５、１９９４）。
【００２２】
【化１５】
【００２３】 ＨａｍａｎｎらはＰＲアンタゴニストＪを記述した（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．、７６１、３８３、１９９５）。
【００２４】
【化１６】
【００２５】 ＣｈｅｎらはＰＲアンタゴニストＫを記述した（Ｃｈｅｎら、ＰＯＩ−３７、
１６ｔｈ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、モンタナ、１９９７）。
【００２６】
【化１７】
【００２７】 ＫｕｒｉｈａｒｉらはＰＲリガンドＬを記述した（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ、５０、３６０、１９９７）。
【００２８】
【化１８】
【００２９】 Ｋｕｈｌａらは強心活性を有するとしてオキシインドールＭを開示した（第Ｗ
Ｏ ８６／０３７４９号明細書）。
【００３０】
【化１９】
【００３１】 Ｗｅｂｅｒは心血管系の適応症のためのオキシインドールＮを教示している（
第ＷＯ ９１／０６５４５号明細書）。
【００３２】
【化２０】
【００３３】 Ｆｉｓｃｈｅｒらは一般的構造Ｏを包含する化合物を作成するための製造法を
記述している（米国特許第５，４５３，５１６号明細書）。
【００３４】
【化２１】
【００３５】 ＳｉｎｇｈらはＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤Ｐを記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、３７、２４８、１９９４）。
【００３６】
【化２２】
【００３７】 Ａｎｄｒｅａｎｉらは細胞傷害性作用物質Ｑを記述した（Ａｃｔａ．Ｐｈａｒ
ｎ．Ｎｏｒｄ．、２、４０７、１９９０）。
【００３８】
【化２３】
【００３９】 ＢｉｎｄｅｒらはＣＯＸ ＩＩ阻害剤を製造するための中間体である構造Ｒを
記述した（第ＷＯ ９７／１３７６７号明細書）。
【００４０】
【化２４】
【００４１】 Ｗａｌｓｈは中間体としてのオキシインドールＳを記述した（米国特許第４，
４４０，７８５号明細書、米国特許第４，６７０，５６６号明細書）。
【００４２】
【化２５】
【００４３】 Ｂｏｈｍらは心血管系作用物質としてオキシインドールＴを特許請求している
（第ＷＯ ９１／０６５４５号明細書）。
【００４４】
【化２６】
【００４５】 Ｂｏｈｍらは一般的構造Ｕを包含する（第ＷＯ ９１／０４９７４号明細書）
。
【００４６】
【化２７】
【００４７】 日本国特許出願第６３１１２５８４号明細書は、一般的構造Ｖ：
【００４８】
【化２８】
【００４９】 を含有する。
【００５０】 Ｂｏａｒらはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の製造のための中間体として
ジオキソランＷを記述した（第ＷＯ ９３／１２０８５ Ａ１号明細書）。
【００５１】
【化２９】
【００５２】 Ｋｅｎｄｅらは、３，３−置換オキシインドール（例えばＸ）を製造するため
の方法論を記述し（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、１、１９８２）これを
本発明で利用した。
【００５３】
【化３０】
【００５４】 米国特許第５，５２１，１６６号明細書（Ｇｒｕｂｂ）は、抗黄体ホルモンの
交替する存在および非存在下でプロゲスチンを投与する、抗黄体ホルモンおよび
プロゲスチンを含んで成る周期相の（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｉｃ）ホルモンレジメ
ンを教示する。該開示されるレジメンは、破綻出血を予防するための２から４日
の期間の間のエストロゲンの使用もまた提供する。
【００５５】 （発明の記述） 本発明は、１種もしくはそれ以上のプロゲステロン剤と組み合わせの抗プロゲ
ステロン剤を利用する併用療法および投与レジメンを提供する。本発明は、さら
に、これらの抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンと組み合わせでエチニルエスト
ラジオールのようなエストロゲンをさらに利用する治療方法および投与レジメン
を提供する。
【００５６】 これらのレジメンおよび組み合わせ剤は、避妊を誘発するため、または、二次
的無月経、機能不全性（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）出血、子宮平滑筋腫、子
宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌腫お
よび腺腫の治療および／もしくは予防のため、哺乳動物に投与することができる
。本発明の付加的用途は食物摂取の刺激を包含する。上述された病状もしくは疾
患の治療および／もしくは予防のための本明細書の用途は、有効用量の最小化ま
たは副作用もしくは周期的月経出血の最小化を見込むように、本発明の継続的投
与もしくは投与の周期的中断を包含する。
【００５７】 避妊への本発明の使用は、エストロゲンもしくはプロゲスチンまたは双方と組
み合わせでの抗黄体ホルモンの出産年齢の女性への好ましくは経口での投与を包
含する。これらの投与レジメンは、好ましくは連続２８日にわたり実施し、周期
の終末部分はプロゲスチン、エストロゲンもしくは抗黄体ホルモンの投与を含有
しない。
【００５８】 これらの組み合わせ剤のプロゲスチンは、周期の最初の１４〜２１日の間、単
独でもしくはエストロゲンと組み合わせで投与することができ、プロゲスチンは
、プロゲステロン活性において１日あたり約３５μｇないし約１５０μｇのレボ
ノルゲストレルに等しい、好ましくは活性において１日あたり約３５μｇから約
１００μｇまでのレボノルゲストレルに等しい投薬量範囲で投与する。その後、
抗黄体ホルモンは、第１４と２４日との間のいずれかの周期日に開始する１ない
し１１日の期間の間、単独でもしくはエストロゲンと組み合わせで投与すること
ができる。これらの組み合わせ剤中の抗黄体ホルモンは、１日あたり約２μｇか
ら約５０μｇまでの用量で投与してよく、また、エストロゲンは１日あたり約１
０μｇから約３５μｇまでの用量で投与してよい。経口投与において、２８個の
錠剤を含有する包装もしくはキットは、抗黄体ホルモンもしくはプロゲスチンま
たはエストロゲンが投与されない日のプラセボ錠剤を包含することができる。
【００５９】 本発明の好ましい一態様において、本発明のプロゲスチンは、２８日周期の最
初の１８ないし２１日の間、単独でもしくはエストロゲンと組み合わせで投与す
ることができ、次いで、１から７日までの間、単独でもしくはエストロゲンと組
み合わせで抗黄体ホルモンを投与する。
【００６０】 本発明の組み合わせ剤および製剤で使用されるべきエストロゲンは、好ましく
はエチニルエストラジオールである。
【００６１】 本発明で有用なプロゲステロン剤は、限定されるものでないがレボノルゲスト
レル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチン
ドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、
酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲス
トロールもしくは（１７−デアセチル）ノルゲスチメートを挙げることができる
。レボノルゲストレル、ゲストデンおよびトリメゲストンが、本発明の組み合わ
せ剤での使用に好ましいプロゲスチンである。
【００６２】 ２８日周期にわたる本発明の経口で投与されるレジメンの例は、プロゲステロ
ン活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲストレルに等しい１日
用量の最初の２１日間の単独でのプロゲステロン剤の投与を包含する。その後、
本発明の抗黄体ホルモン化合物を、第２２日から第２４日まで、約２から５０ｍ
ｇまでの１日用量で投与することができ、次いで、第２５ないし２８日の間は投
与しないかもしくはプラセボを投与する。各適切な有効成分の１日投薬量を、２
８日周期あたり合計で２８の１日単位になる組み合わせられた単一の１日投薬量
単位に組み込むことが最も好ましい。
【００６３】 別のレジメンにおいて、プロゲステロン剤は、約１０から約３５μｇまでの１
日用量範囲のエチニルエストラジオールのようなエストロゲンとともに、プロゲ
ステロン活性において約３５から約１５０μｇまでのレボノルゲストレルに等し
い、好ましくは活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲストレル
に等しい１日用量で、最初の２１日間共投与することができる。これの後に、第
２２から第２４日まで、約２から５０ｍｇまでの１日用量で投与される抗黄体ホ
ルモンが上述されたとおり続くことができ、次いで第２５ないし２８日の間は投
与しないかもしくはプラセボを投与する。
【００６４】 本発明の範囲内のなお別のレジメンは、第１から２１日までのプロゲステロン
剤（該プロゲステロン剤（好ましくはレボノルゲストレル）は、プロゲステロン
活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲストレルに等しい１日用
量で投与される）および約１０から約３５μｇまでの１日用量範囲のエチニルエ
ストラジオールのようなエストロゲンの共投与を包含することができる。この後
に、第２２ないし２４日に、抗黄体ホルモン（２ないし５０ｍｇ／日）および約
１０から約３５μｇまでの１日用量のエチニルエストラジオールのようなエスト
ロゲンの共投与が続くことができる。第２５から第２８日まで、このレジメンの
後に投与なしかもしくはプラセボの投与が続くことができる。
【００６５】 本発明は、本明細書に記述されるレジメンでの使用のため設計された製薬学的
製剤のキットもしくは包装もまた。これらのキットは、好ましくは１日あたり１
回の経口投与のための２８日周期にわたる連日の経口投与のため好ましく設計さ
れ、そして２８日周期の各日に服用されるべき単一の経口製剤もしくは経口製剤
の組み合わせ剤を示すように構成される。好ましくは、各キットは指定された各
日に服用されるべき経口錠剤を包含することができ、好ましくは１個の経口錠剤
は示された組み合わせられた１日投薬量のそれぞれを含有することができる。
【００６６】 上述されたレジメンに従い、１種の２８日キットは： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレ
ルに等しい、好ましくはプロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇ
のレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤の１４から２１までの１日投薬
量単位の最初の相； ｂ）本発明の抗黄体ホルモン化合物の１から１１までの１日投薬量単位の第二相
（各１日投薬量単位は約２から５０ｍｇまでの１日投薬量の抗黄体ホルモン化合
物を含有する）；および ｃ）場合によっては、抗黄体ホルモン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投
与されない、周期の残存する日の間の経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボ
の第三相 を含むことができる。
【００６７】 本キットの好ましい一態様は： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレ
ルに等しい、好ましくはプロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇ
のレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤の２１の１日投薬量単位の最初
の相； ｂ）本発明の抗黄体ホルモン化合物の第２２ないし２４日の間の３の１日投薬量
単位の第二相（各１日投薬量単位は約２から５０ｍｇまでの１日投薬量の抗黄体
ホルモン化合物を含有する）；および ｃ）場合によっては、第２５ないし２８日のそれぞれの経口でかつ製薬学的に許
容できるプラセボの４の１日単位の第三相 を含むことができる。
【００６８】 本発明の別の２８日周期の包装レジメンもしくはキットは： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレ
ルに等しい、好ましくは活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲ
ストレルに等しいプロゲステロン剤、およびエストロゲンとして約１０から約３
５μｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオールの１８から２１までの１
日投薬量単位の第一相；ならびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量の本発明の抗黄体ホルモンの１から７まで
の１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）場合によっては、プロゲステロン剤、エストロゲンもしくは抗黄体ホルモン
が投与されない、２８日周期中の残存する０〜９日のそれぞれの経口でかつ製薬
学的に許容できるプラセボ を含んで成る。
【００６９】 上述されるキットの好ましい一態様は： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレ
ルに等しい、好ましくは活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲ
ストレルに等しいプロゲステロン剤、およびエストロゲンとして約１０から約３
５μｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオールの２１の１日投薬量単位
の第一相；ならびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量で投与される抗黄体ホルモンの第２２ない
し２４日の間の３の１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）場合によっては、第２５ないし２８日のそれぞれの経口でかつ製薬学的に許
容できるプラセボの４の１日用量単位の第三相 を含むことができる。
【００７０】 本発明のさらなる２８日の包装されたレジメンもしくはキットは： ａ）１８から２１までの１日投薬量単位の第一相（それぞれは、プロゲステロン
活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい、好まし
くは活性において約３５から約１００μｇまでのレボノルゲストレルに等しい１
日用量の本発明のプロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの１日用
量範囲のエチニルエストラジオールを含有する）； ｂ）１から７までの１日用量単位の第二相（各１日用量単位は、２から５０ｍｇ
までの濃度の本発明の抗黄体ホルモン；および約１０から約３５μｇまでの濃度
のエチニルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）場合によっては、プロゲステロン剤、エストロゲンもしくは抗黄体ホルモン
が投与されない、２８日周期中の残存する０〜９日のそれぞれの経口でかつ製薬
学的に許容できるプラセボ を含んで成る。
【００７１】 たった今記述された包装もしくはキットの好ましい一態様は： ａ）２１の１日投薬量単位の第一相（それぞれは、プロゲステロン活性において
約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレル、好ましくは約３５から約１０
０μｇまでのレボノルゲストレルに等しい１日用量の本発明のプロゲステロン剤
、および約１０から約３５μｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオール
を含有する）； ｂ）第２２ないし２４日の間の３の１日用量単位の第二相（各用量単位は、２か
ら５０ｍｇまでの濃度の本発明の抗黄体ホルモン；および約１０から約３５μｇ
までの濃度のエチニルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）場合によっては、第２５ないし２８日のそれぞれの経口でかつ製薬学的に許
容できるプラセボの４の１日単位の第三相 を含んで成る。
【００７２】 たった今記述されたレジメンおよびキットのそれぞれにおいて、レジメンの各
製薬学的有効成分の１日投薬量が、それが投与される各特定の相において固定さ
れたままであることが好ましい。記述される１日用量単位は記述された順序で投
与されるべきであることもまた理解され、第一相の後に順序正しく第二および第
三相が続く。各レジメンの遵守を助長するのを助けるために、キットが周期の最
終日に処方されるプラセボを含有することもまた好ましい。各包装もしくはキッ
トは、当該技術分野で既知のラベルを付けられたブリスター包装もしくはダイヤ
ルディスペンサー包装のような、２８日周期の各日の標識を有する製薬学的に許
容できる包装を含んで成ることがさらに好ましい。
【００７３】 本開示において、抗プロゲステロン剤、抗黄体ホルモンおよびプロゲステロン
受容体アンタゴニストという用語は同義語であることが理解される。同様に、プ
ロゲスチン、プロゲステロン剤およびプロゲステロン受容体アゴニストは同一の
活性の化合物を指すことが理解される。
【００７４】 これらの投薬レジメンは至適の治療応答を提供するよう調節することができる
。例えば、各成分の数個の分割された用量を１日に投与してよいか、または、用
量は治療の状況の緊急性により示されるとおり比例して増大もしくは減少してよ
い。本明細書の記述において、１日投薬量単位への言及は、企図される周期の各
日の経過にわたって投与される分割された単位もまた包含してよい。
【００７５】 本明細書のキット、方法およびレジメンにおいて抗プロゲステロン剤として使
用することができる本発明の化合物は、式１：
【００７６】
【化３１】
【００７７】 のもの； あるいはその製薬学的に許容できる塩 であり、 式中： Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル；ＯＨ；Ｏ（アルキル）；Ｏ（置
換アルキル）；ＯＡｃ；アリール；場合によっては置換されるアリール；ヘテロ
アリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；アルキルアリール；アル
キルヘテロアリール；１−プロピニル；もしくは３−プロピニルから独立に選ば
れるか： あるいは、Ｒ1およびＲ2は結合されて、以下すなわち−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−
；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−；−Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ2−；Ｏ（ＣＨ2）pＯ
；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−；または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈもしくはアルキル）
ＣＨ2ＣＨ2−の１つを含んで成る環を形成するか； あるいは、Ｒ1およびＲ2は、ＣＭｅ2、Ｃ（シクロアルキル）、Ｏ、もしくはＣ
（シクロエーテル）への二重結合を含んで成り； ｎは０から５までの整数であり； ｍは１から４までの整数であり； ｐは１から４までの整数であり； Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1ないしＣ6アルキル、置換Ｃ1ないしＣ6アルキル、Ｃ 3 ないしＣ6アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニルまたはＣＯＲAから
選択され； ＲAは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、Ｃ1ないしＣ3
アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、もし
くは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルから選択され； Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1ないしＣ6アルキル、置換Ｃ1ないしＣ6 アルキル、Ｃ1ないしＣ6アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ6アルコキシ、Ｃ1ないし
Ｃ6アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ6アミノアルキルから選択され； Ｒ5は基ａ）、ｂ）もしくはｃ）： ａ）Ｒ5は、下に示されるような置換基Ｘ、ＹおよびＺを含有する三置換ベンゼ
ン環であり：
【００７８】
【化３２】
【００７９】 ここで： Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル
、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3チオア
ルキル、置換Ｃ1ないしＣ3チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）2アルキ
ル、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、
Ｃ1ないしＣ3パーフルオロアルキル、１ないし３個のヘテロ原子を含有する５も
しくは６員の複素環、ＣＯＲB、ＯＣＯＲBまたはＮＲCＣＯＲBの群から選択され
； ＲBは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、アリール、置
換アリール、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
しＣ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルであり； ＲCはＨ、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アルキルであり； ＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
しＣ3アルキルもしくはＣ1ないしＣ3チオアルキルから独立に選択されるか； あるいは ｂ）Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2もしくはＮＲ6から選択される１、２もしくは
３個のヘテロ原子を含みかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2およびＣ1ないしＣ3ア
ルキル、Ｃ1ないしＣ３アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、ＣＯＲDもし
くはＮＲEＣＯＲDの群からの１もしくは２個の独立の置換基を含有する５もしく
は６員の複素環であり； ＲDは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、アリール、置
換アリール、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
しＣ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルであり； ＲEはＨ、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アルキルであり； Ｒ6はＨもしくはＣ1ないしＣ3アルキルであるか；あるいは ｃ）Ｒ5はインドル−４−イル、インドル−７−イルもしくはベンゾ−２−チオ
フェン部分であり、該部分はハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、低級アル
コキシもしくはＣＦ3から選択される１から３個までの置換基により場合によっ
ては置換される、 から選択される。
【００８０】 本発明の好ましい一組の化合物は、構造２、２ａ：
【００８１】
【化３３】
【００８２】 またはその製薬学的に許容できる塩 により描かれ、 ここで： Ｒ5は下に示されるような置換基ＸおよびＹを含有する二置換ベンゼン環であり
：
【００８３】
【化３４】
【００８４】 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、ＮＯ 2 、Ｃ1ないしＣ3パーフルオロアルキル、１ないし３個のヘテロ原子を含有する
５員の複素環、もしくはＣ1ないしＣ3チオアルコキシの群から採られ； Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ4ア
ルキルもしくはＣ1ないしＣ3チオアルキルの群から選択される、二置換ベンゼン
環の４’もしくは５’位の置換基である。
【００８５】 本発明の別の好ましい群は、Ｒ5が下に示される構造をもつ５員環であり：
【００８６】
【化３５】
【００８７】 ＵはＯ、ＳもしくはＮＲ6であり、 Ｒ6はＨもしくはＣ1ないしＣ3アルキル、Ｃ1ないしＣ4ＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくはＣ1ないしＣ3
アルコキシの群から選択されるが；但し、Ｘ’がＣＮである場合、ＵはＮＲ6で
なく； Ｙ’はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2もしくはＣ1ないしＣ4アルキルから選択される 式２および２ａの化合物； またはその製薬学的に許容できる塩 を含んで成る。
【００８８】 式２および２ａの別の好ましい群は、Ｒ5が示される構造をもつ６員環であり
【００８９】
【化３６】
【００９０】 ここで： Ｘ1はＮもしくはＣＸ2であり、 Ｘ2はハロゲン、ＣＮもしくはＮＯ2である もの； またはその製薬学的に許容できる塩 である。
【００９１】 本発明の化合物は１個の非対称炭素原子を含有してよく、また、本発明の化合
物のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称中心を含有してよく、そして従っ
て光学異性体およびジアステレオマーを生じさせてよい。式１および２に立体化
学に関することなく示される一方、本発明は、こうした光学異性体およびジアス
テレオマー；ならびにラセミ化合物および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよ
びＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの
製薬学的に許容できる塩を包含する。
【００９２】 「アルキル」という用語は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖および分枝
状鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を指すのに本明細書で使用し；「アルケニル」
は１もしくは２個の炭素−炭素二重結合をもちかつ２ないし８個の炭素原子を含
有する直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含することを意図し；「アルキ
ニル」基は、最低１もしくは２個の炭素−炭素三重結合をもちかつ２ないし８個
の炭素原子を含有する直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含することを意
図している。
【００９３】 「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」という用語
は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール
、置換複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカ
ルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群か
らの１個もしくはそれ以上の置換基を有する、たった今記述されたようなアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルを指す。これらの置換基はアルキル、アルケニ
ルもしくはアルキニル基のいずれの炭素に結合されてもよいが、但し、結合が安
定な化学的部分を構成する。
【００９４】 「アリール」という用語は、縮合もしくは連結された環の最低一部分が共役芳
香族系を形成するようなものとしての一緒に縮合もしくは連結された単環もしく
は多芳香環であってよい芳香族系を指すのに本明細書で使用する。アリール基は
、限定されるものでないがフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テト
ロヒドロナフチル、フェナントリルを挙げることができる。
【００９５】 「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキ
シ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキル
アミノもしくはアリールチオを包含する群からの１ないし４個の置換基を有する
、たった今定義されたようなアリールを指す。
【００９６】 「複素環」という用語は、飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和でありかつ炭
素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個まで
のヘテロ原子より成る安定な４ないし７員の単環もしくは安定な多環複素環を記
述するのに本明細書で使用する。ＮおよびＳ原子は酸化されていてもよい。複素
環は、上で定義された複素環のいずれかが１個のアリール環に縮合されるいかな
る多環もまた包含する。複素環はいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子で結合し
てもよいが、但し、結果として生じる構造は化学的に安定である。こうした複素
環基は、限定されるものでないがテトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよ
びイソキノリニルを挙げることができる。
【００９７】 「置換複素環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、
アルキルカルボキシ、アルキルアミノもしくはアリールチオを包含する群から選
択される１ないし４個の置換基を有する、たった今定義された複素環を記述する
のに本明細書で使用する。
【００９８】 「チオアルキル」という用語は、Ｒが１ないし８個の炭素原子、好ましくは１
ないし６個の炭素原子を含有するアルキルもしくは置換アルキルであるＳＲ基を
指すのに本明細書で使用する。「アルコキシ」という用語は、Ｒが１ないし８個
の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を含有するアルキルもしくは置
換アルキルであるＯＲ基を指すのに本明細書で使用する。「アリールオキシ」と
いう用語は、Ｒが上で定義されたようなアリールもしくは置換アリールであるＯ
Ｒ基を指すのに本明細書で使用する。「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒ
が１ないし８個の炭素原子、好ましくは１ないし６個の炭素原子を含有するアル
キルもしくは置換アルキルであるＲＣＯ基を指すのに本明細書で使用する。「ア
ルキルカルボキシ」という用語は、Ｒが１ないし８個の炭素原子、好ましくは１
ないし６個の炭素原子を含有するアルキルもしくは置換アルキルであるＣＯＯＲ
基を指すのに本明細書で使用する。「アミノアルキル」という用語は、同一もし
くは異なるかのいずれかであってよい、１ないし８個の炭素原子、好ましくは１
ないし６個の炭素原子を含有するアルキルもしくは置換アルキル基および結合の
点が窒素原子上である二級および三級双方のアミンを指す。「ハロゲン」という
用語はＣｌ、Ｂｒ、ＦもしくはＩを指す。
【００９９】 本発明の抗プロゲステロン化合物は下述される方法に従って製造することがで
きる。
【０１００】
【化３７】
【０１０１】 スキーム１に従って、商業的に入手可能なオキシインドール５を、低温（約−
２０℃）で窒素下に混合物、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル）中
の強有機金属塩基（例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カ
リウムヘキサメチルジシラジド）で処理する（Ｋｅｎｄｅら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．、１２、１、１９８２）。その後、生じるジアニオンを過剰のアルキ
ルハロゲン化物（好ましくはヨウ化物）のような親電子体で処理する。生成物６
が位置３にスピロ環を含有するようなＲ1およびＲ2が結合されることになる場合
には、親電子体は二官能性（すなわち二ヨウ化物）であるはずである。６のその
後の臭素化は、酢酸ナトリウムの存在下、酢酸（ジクロロメタンのような有機補
助溶媒を必要とされるように添加してよい）中で臭素を用いて円滑に進行して、
アリール臭化物７を生じる。臭化物７を、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）下、
室温で適する溶媒（例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、エタノール、トルエン）
中、パラジウム塩（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０））と反応させる。その後、混合物を、無水条件下、水もしくはフッ化物源（
フッ化セシウム）中、アリールホウ素酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）もしくは
ホウ素酸エステルおよび塩基（炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリ
ウム）で処理する。その後、必要とされる生成物８を標準的手段により単離かつ
精製する。
【０１０２】 Ｒ1およびＲ2が異なる場合には、５のジアニオンを１等量の親電子体Ｒ1−Ｘ
（Ｘ＝脱離基（例えばＩ））と反応させることにより、中間体６を製造する。そ
の後、結果として生じる一アルキル化された化合物を単離しかつＲ2−Ｘを使用
する反応条件に再度さらしてよいか、あるいはＲ2−Ｘでの第二のアルキル化の
ためその場で使用してよい。あるいは、所望の生成物８がＲ2＝Ｈを含有するべ
きである場合には、単離された一アルキル化された中間体をしかしその後の段階
を利用する。
【０１０３】
【化３８】
【０１０４】 ペンダントのアリール基Ａｒをオキシインドールの平面（ｐｌａｔｆｏｒｍ）
にカップリングするための他の方法論、例えばパラジウムもしくはニッケル触媒
の存在下でのアリールスタンナン、アリール亜鉛もしくはアリールマグネシウム
ハロゲン化物との化合物７の反応（スキーム２）もまた利用可能である。上述さ
れる必要とされるアリール金属種は標準的技術により形成する。
【０１０５】 スキーム３に従って、インドリン平面の３位に他の官能性を容易に設置するこ
とができる。好ましくは中性もしくは酸性条件下（例えば還流の無水ジオキサン
中二酸化セレン）での未置換インドリン９の酸化はイサチン１０を生じる。化合
物１０は、脱水条件下でのアルコールおよび酸触媒での処理によりさらに官能基
化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅ）してケタール１１を提供することができる。
あるいは、適する条件（還流のトルエン中ピペリジン；もしくは還流のＴＨＦ中
ＴｉＣｌ4／Ｚｎ）下の第二のケトンとの１０の反応はアルキリデン誘導体１２
を生じる。グリニヤール試薬もしくは有機リチウムとのイサチン１０の反応は三
級アルコール１３（Ｒ＝Ｈ）を生じる。その後、アルキル化もしくはアシル化処
置により、これらのアルコールをさらに官能基化してよい。
【０１０６】
【化３９】
【０１０７】
【化４０】
【０１０８】 無水溶媒（例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ）中での強塩基（水素化ナトリウムが好ま
しい、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム）での臭化物７の処
理、次いで、低温（−５０ないし−２０℃）でのｎ−ブチルリチウムおよびＮ，
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、次いで適する時間の期間の後ホ
ウ酸トリアルキル（ホウ酸トリメチルもしくはトリイソプロピル）との反応は、
酸性の作業後にホウ素酸１４を生じる（スキーム４）。その後、化合物１４を、
パラジウムに触媒される条件（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）、塩基（ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、トリエチルアミン、Ｃ
ｓＦ）、溶媒（トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、
無水ジメトキシエタン））下で臭化アリール、ヨウ化アリール、トリフルオロメ
タンスルホン酸アリールもしくはフルオロスルホン酸アリールと反応させて、所
望の化合物８を提供することができる。
【０１０９】 代替の一戦略は、化合物７から有機亜鉛もしくはマグネシウム試薬を調製しそ
してそれをその場でパラジウムに触媒される条件下、臭化アリール、ヨウ化アリ
ール、トリフルオロメタンスルホン酸アリールもしくはフルオロスルホン酸アリ
ールと反応させて化合物８を生じることであるとみられる。こうした有機亜鉛も
しくはマグネシウム種は、強塩基（水素化ナトリウムが好ましい、ナトリウムヘ
キサメチルジシラジド、水素化カリウム）での無水溶媒（例えばＴＨＦ、Ｅｔ2
Ｏ）中での臭化物７の処理、次いで低温（−５０ないし−２０℃）でのｎ−ブチ
ルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンとの反応
、次いで適する時間の期間の後に無水塩化亜鉛もしくは臭化マグネシウムとの反
応により製造することができる。
【０１１０】 本発明の抗プロゲステロン化合物は、製薬学的にもしくは生理学的に許容でき
る酸もしくは塩基由来の塩の形態で使用することができる。これらの塩は、限定
されるものでないが塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、および場合によ
り酢酸、シュウ酸、コハク酸およびマレイン酸のような有機酸との結果として生
じる塩を挙げることができる。他の塩は、エステル、カルバメートの形態、およ
びそうした形態で投与される場合にインビボで活性の部分に転化する他の慣習的
な「プロドラッグ」の形態の、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグ
ネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩を包含する。
【０１１１】 本明細書の化合物および組み合わせ剤を上述された利用に使用する場合、それ
らは１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤（例えば
溶媒、希釈剤など）と組み合わせてよく、そして、錠剤、カプセル剤、分散可能
な散剤、顆粒剤、もしくは例えば約０．０５から５％までの懸濁化剤を含有する
懸濁剤、例えば約１０から５０％までの糖を含有するシロップ剤、および例えば
約２０から５０％までのエタノールを含有するエリキシル剤などのような形態で
経口で、または滅菌の注入可能な溶液もしくは等張の媒体中に約０．０５から５
％までの懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口で投与してよい。こうした製
薬学的製剤は、より通常は約５％と６０重量％との間の担体と組み合わせで、例
えば約２５から約９０％までの有効成分を含有してよい。
【０１１２】 これらの有効成分は、経口で、ならびに静脈内、筋肉内もしくは皮下の経路に
より投与してよい。有効成分の性質および所望される特定の投与形態に適切であ
るように、固体の担体は、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微晶質セルロ
ース、ショ糖およびカオリンを包含する一方、液体担体は、滅菌水、ポリエチレ
ングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびに、トウモロコシ油、ラッカセイ
油およびゴマ油のような可食油を包含する。矯味矯臭剤、着色剤、保存剤、およ
び抗酸化剤（例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ）のよう
な、製薬学的組成物の製造で通例に使用される補助物質を有利に包含してよい。
【０１１３】 製造および投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は、固体の組成物
、とりわけ錠剤および硬充填もしくは液体充填カプセル剤である。化合物の経口
投与が好ましい。
【０１１４】 これらの組み合わせ剤は非経口でもしくは腹腔内でもまた投与してよい。遊離
塩基もしくは薬理学的に許容できる塩としてのこれらの有効成分の溶液もしくは
懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適して混合され
て水中で製造することができる。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレ
ングリコールおよび油中のそれらの混合物中で製造することができる。通常の貯
蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の成長を予防する保存剤を含有
する。
【０１１５】 注入可能な使用に適する製薬学的形態は、滅菌の水性溶液もしくは分散剤、お
よび滅菌の注入可能な溶液もしくは分散剤の即座の製造のための滅菌粉末を包含
する。全部の場合で、該形態は滅菌でなくてはならず、また、容易な注入可能性
が存在する程度まで流動性でなくてはならない。それは製造および貯蔵の条件下
で安定でなくてはならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染する作用
に対し保存されなければならない。担体は、溶媒、もしくは例えば水、エタノー
ル（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコ
ール）、それらの適する混合物、ならびに植物油を含有する分散媒であることが
できる。
【０１１６】 本発明は、抗プロゲステロン化合物の以下の制限しない実施例によりさらに理
解することができる。 実施例１ ５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン ５−（ブロモ）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン。
【０１１７】 ＣＨＣｌ3（２０ｃｍ3）中のオキシインドール（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ
）および酢酸ナトリウム（２．１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨＣｌ3
（１０ｃｍ3）中の臭素（２．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後
、混合物を室温（ＲＴ）に温まらせかつ１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ（５００ｃｍ3）で希釈し、そして水中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
（２回）、合わせられた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、表題の化合物（３．１ｇ、１４．６
ｍｍｏｌ、９６％）を灰白色固形物として生じ、これをさらなる精製なしで使用
した：ｍ．ｐ．２２１−２２３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．５１（
ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３６．１０（ｔ）、１１１．２１（ｄ
）、１１３．１６（ｓ）、１２７．５４（ｄ）、１２８．３（ｓ）、１３０．４
０（ｄ）、１４３．３４（ｓ）、１７６．２４（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２
１１、２１３（Ｍ）+。
【０１１８】 ５−ブロモ−２−インドリノン（１．０８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびテト
ラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．２７３ｇ）を、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（３５ｍＬ）中、窒素雰囲気下で攪拌した。１５分後、３
−ニトロフェニルホウ素酸（１．７０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、次いで水（１５
ｍＬ）中炭酸カリウム（４．２４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一
夜還流に加熱し、室温に冷却し、そしてその後濾過した。飽和塩化アンモニウム
を添加した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機
層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去した。生成物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー；溶出：３：２ ヘキサン；酢酸エチルによ
り精製して、５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オ
ン（０．０８４ｇ、６５％）、ｍｐ＝２６９℃を生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３６（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．
１４（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ
、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３４２０、３１９０、１７００ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５
３（Ｍ−Ｈ）-；ＣＨＮ、Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏの計算値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、３．９
６；Ｎ、１１．０２；実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、４．１６；Ｎ、９．４３。 実施例２ ３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オ
ン ５−ブロモ−３−メチルインドル−２−オン 窒素雰囲気下、酢酸（５ｃｍ3）中の臭素（０．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を
、酢酸（１０ｃｍ3）中の３−メチル−２−インドリノン（０．８７４９ｇ、６
．０ｍｍｏｌ）（Ｋｅｎｄｅら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、１、１９
８２）および酢酸ナトリウム（０．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ
添加した。反応を室温で３．５時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウムを添加して反
応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、濾過しかつ蒸発させて、表題の化合物（１．２６ｇ、９３％）、ｍｐ＝１１９
−１２０℃を生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７
．６６Ｈｚ）、３．４５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．２３Ｈｚ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ
）、１０．４（ｓ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２００、１７２５ｃｍ-1；ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ ２２４／２２６（Ｍ−Ｈ）-；ＣＨＮ、Ｃ9Ｈ8ＢｒＮＯの計算値
：Ｃ、４７．８２；Ｈ、３．５７；Ｎ、６．２０；実測値：Ｃ、４７．４４；Ｈ
、３．４２；Ｎ、６．０４。
【０１１９】 ５−ブロモ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（０．５０ｇ
、２．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．１５ｇ）を、ジメトキシエタン（１８ｃｍ3）中、窒素雰囲気下で
攪拌した。１５分後、３−ニトロフェニルホウ素酸（０．７４ｇ、４．４５ｍｍ
ｏｌ）、次いで水（７ｃｍ3）中炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ
）を添加した。反応を還流に８時間加熱し、そしてその後室温で一夜攪拌した。
飽和塩化アンモニウムを添加し；そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。
合わせられた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）；溶出：
２：１ ヘキサン；酢酸エチルにより精製して、表題の化合物（０．３０ｇ、４
７％）、ｍｐ ２００−２０３℃を生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１
．４１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ）、３．５０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．６０Ｈ
ｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．０６Ｈｚ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．１８−８．１０（ｍ、２
Ｈ）、８．４１−８．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ
）３４５０、１７００ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ−Ｈ）；ＣＨＮ
、Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ3＋０．２Ｃ4Ｈ8Ｏ2の計算値：Ｃ、６６．６１；Ｈ、４．４６
；Ｎ、９．８３；実測値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、４．５９；Ｎ、１０．０６。 実施例３ ５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドル
−２−オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドル−２−オン ３，３−ジメチルインドル−２−オン（０．６５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およ
び酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｃｍ3）中で攪
拌し、その後酢酸（５ｃｍ3）中の臭素（０．６６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を反
応混合物に一滴ずつ添加した。反応を５０分間攪拌し、そしてその後水中に注い
だ。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてその後酢酸エチルで抽出し（
３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして表題の化合物（０．８９ｇ、９
２％）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２１（ｓ、６Ｈ）、６．７６（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１２Ｈｚ、８．２
３Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）に
蒸発させた。
【０１２０】 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドル−２−オ
ン（０．３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．０９４ｇ）を、ジメトキシエタン（１２ｃｍ3）中
、窒素雰囲気下で攪拌した。１５分後、３−メトキシフェニルホウ素酸（０．４
２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、次いで水（５ｃｍ3）中炭酸カリウム（１．１５ｇ
、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流に５時間加熱し、そしてその後室
温に冷却した。飽和水性塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃを添加し、そして混
合物を濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせられた有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３）により精製して表題の化合
物（０．１１ｇ、３１％）、ｍｐ＝１５７−１５８℃を生じた；1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．３４（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．８７−
６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３２
（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．１４Ｈｚ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ−Ｈ） - ；ＣＨＮ、Ｃ17Ｈ17ＮＯ2の計算値：Ｃ、７６．３８；Ｈ、６．４１；Ｎ、５．
２４；実測値：Ｃ、７６．０２；Ｈ、６．４９；Ｎ、５．０２。 実施例４ ５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドル−
２−オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドル−２−オ
ン（０．９８ｇ、４．０７ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．２３９ｇ）を、ジメトキシエタン（３５ｃｍ3）中、
窒素雰囲気下に攪拌した。１５分後、３−クロロフェニルホウ素酸（１．２７ｇ
、８．１３ｍｏｌ）、次いで水（１５ｃｍ3）中炭酸カリウム（３．４０ｇ、４
５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流に２時間加熱し、そしてその後室温で一夜
攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせられた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：
３）により精製して、表題の化合物（０．２８４ｇ、２５％）を生じた：ｍｐ
１８８−１８９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．３４（ｓ、６Ｈ）、６
．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７
．５３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７
．７０（ｓ、２Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０、３１
５０、３０５０、１７００ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ）-；
ＣＨＮ、Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯ＋０．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2の計算値：Ｃ、７０．２１；Ｈ、
５．３２；Ｎ、４．９９；実測値：Ｃ、７０．３；Ｈ、５．４４；Ｎ、４．９３
。 実施例５ ３，３−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−
２−オン ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドル−２−オ
ン（１．０２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．２４４ｇ）を、ジメトキシエタン（３５ｃｍ3）中
、窒素雰囲気下で攪拌した。１５分後、３−ニトロフェニルホウ素酸（１．４３
ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、次いで水（１５ｃｍ3）中炭酸カリウム（３．５４ｇ
、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流に２時間加熱し、そしてその後室
温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムおよびＥｔＯＡｃを添加し、そして混
合物を濾過した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、そしてその後合わせられ
た有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶出）により精製して、
表題の化合物（０．８６ｇ、６７％）ｍｐ ２３４−２３５℃を生じた；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．３３（ｓ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．０６Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８５、８．０３Ｈｚ）、７．
７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ
）、８．１１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．４３（ｍ、１Ｈ）、１０
．５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８１；ＣＨＮ、Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ3．０
．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、４．９２；Ｎ、９．３７；実測値：
Ｃ、６７．４８；Ｈ、５．１７；Ｎ、９．４８。 実施例６ ５−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロインドル−２−オ
ン ３−エチルインドル−２−オン Ｎ2下の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のオキシインドール（４０ｇ、０．３ｍ
ｏｌ）の溶液を−２５℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．
５Ｍ、２４０ｍｌ、０．６ｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。生じる溶液に、Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９０．４ｍｌ、０．６ｍｏｌ）
を添加した。３０分後、ヨードエタン（４８ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を添加し、そ
して反応混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ4Ｃ
ｌ溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせられた有機層を希
ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。残余の油状物
をヘキサンとともに摩砕して粗生成物（２４．５ｇ、５１％）を生じた。サンプ
ル（３ｇ）をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物（１．４ｇ）
、ｍ．ｐ．１００−１０１℃を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７６
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６９、０．４５Ｈｚ）
、６．９３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４５、１．１０Ｈｚ）、７．１５（ｍ、１Ｈ
）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２
７０［Ｍ＋Ｈ］。 ５−ブロモ−３−エチルオキシインドール 酢酸（１００ｍｌ）中の３−エチルオキシインドール（６．０ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）および酢酸ナトリウム（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を臭素（６．４ｇ、４
０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで
抽出し（２回）；合わせられた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて粗生成物（９．２ｇ、９６
％）を生じた。サンプルをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題の化合物
、ｍ．ｐ．１３０−１３２℃を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７４
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）、７．４２
（ｍ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８／２
４０（Ｍ−Ｈ）。
【０１２１】 ジメトキシエタン（１６０ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍ
ｌ）中の５−ブロモ−３−エチルオキシインドール（３．５ｇ、１４．６ｍｍｏ
ｌ）、３−クロロフェニルホウ素酸（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を６時間まで還流に加熱
した。ＲＴに冷却した後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（
３回）。合わせられた有機抽出物を水、その後塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン １：３）により精製して、表題の化合物（０．４６ｇ、１２％）、ｍ
．ｐ．１１８−１２０℃を生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７８（
ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、１．８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝５．７１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３
５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１
Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、１０
．５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ）。 実施例７ ５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロインドル−
２−オン Ｎ2下の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−エチルインドル−２−オン（１６
ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を−２５℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中２．５Ｍ、８０ｍｌ、０．２ｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。生じる溶液
に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３０ｍｌ、０．２ｍ
ｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードエタン（８ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加し
、そして反応混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。反応混合物を水性ＮＨ 4 Ｃｌ溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせられた有機層
を希ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。残余の油
状物をヘキサンとともに摩砕して、表題の生成物（９ｇ、４５％）、ｍ．ｐ．１
５６−１５９℃を生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４４（ｓ、１
Ｈ）、７．７０−７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７
．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．
４５−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７
．３３（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｄ、１Ｈ Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．
８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０
．５０（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）。 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジエチル−［２Ｈ］−インドル−２−
オン 酢酸（１００ｍｌ）中の３，３−ジエチルインドル−２−オン（８ｇ、４０ｍ
ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を臭素（６．４ｇ
、４０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡ
ｃで抽出し（２回）；合わせられた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
その後塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、粗生成物（７．６
ｇ、７５％）を生じた。サンプルをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題
の化合物、ｍ．ｐ．１６４−１６５℃を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、１．７８−１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、６Ｈ）；
ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６／２６８（Ｍ−Ｈ）。
【０１２２】 ジメトキシエタン（１００ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍ
ｌ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジエチル−［２Ｈ］−インド
ル−２−オン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルホウ素酸（１．
６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の
溶液を還流に６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物を水で希釈し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせられた有機抽出物を水、その後塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３）により精製して、表題の化合物（
０．８ｇ、２７％）、ｍ．ｐ．１９５−１９７℃を生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ７．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６２−７．６０（ｍ、
１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．１、２Ｈｚ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、７．９Ｈｚ）、７．３６−７．３３（
ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．８７−１．７０（ｍ
、４Ｈ）および０．５２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ
／ｚ ３００／３０２（Ｍ−Ｈ） 実施例８ ５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロイ
ンドル−２−オン Ｎ2下の無水ＴＨＦ（５０ｃｍ3）中の５−ブロモイサチン（５．０ｇ、２２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そして臭化メチルマグネシウム（ジエチルエー
テル中３Ｍ、１４．７ｃｍ3、４４ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理し、そして混合物
を室温まで温まらせた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、その後Ｅｔ
ＯＡｃ中に抽出した（３回）。その後、合わせられた有機層を水、塩水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。その後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶出）により精製して、５−ブロ
モ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（１．
５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２９％）を生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ１．３８（ｓ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ）、７．３８（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（（−）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４
０／２４２（Ｍ）-。
【０１２３】 ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドル−２−
オン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却された無水ＤＭＦ（１５ｃｍ 3 ）に溶解し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５ｃ
ｍ3、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、メチル−ｐ−トルエンスルホネ
ート（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで温まらせた
。２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出し（２回）、その後、合わせられた有機層を、水、水酸化ナトリウム（１Ｎ
、２回）、水（３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。その後
、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶
出）により精製して、５−ブロモ−３−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒド
ロインドル−２−オン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５３％）を生じた：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、６．
７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２Ｈ
ｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ） + 。
【０１２４】 ５−ブロモ−３−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドル−２−オ
ン（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をジメトキシエタン
（２２ｃｍ3）に溶解した。１５分後、３−クロロフェニルホウ素酸（０．６３
ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および水（１０ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（１．０ｇ）を
添加し、そして反応を還流下で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、水中に注
ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせられた有機抽出物を水酸化ナトリ
ウム溶液（１Ｎ、２回）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発さ
せた。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン、５：１）により精製して、５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−
３−メチル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（０．１７ｇ、０．５８ｍｍ
ｏｌ、２９％）を生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｓ、３Ｈ）、
２．９１（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ）、７．２６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、１Ｈ）
、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；
ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例９ ５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−プロプ−１−イニル−１，３
−ジヒドロインドル−２−オン 窒素雰囲気下の−１０℃の無水ＴＨＦ（１００ｃｍ3）中の５−ブロモイサチ
ン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化１−プロピニルマグネシウム（Ｔ
ＨＦ中０．５Ｍ、４７ｃｍ3、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合
物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、５−ブロモ−３−ヒドロキシ
−３−プロプ−１−イニル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（２．８３ｇ
、１０．６ｍｍｏｌ、９７％）を生じ、これをさらなる精製なしで使用した：（
ＣＤＣｌ3）δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、１０．５９（ｓ、
１Ｈ）；ＭＳ（（−）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２５】 ０℃の無水ＤＭＦ（１５ｃｍ3）中の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−プロ
プ−１−イニル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（１．０ｇ、３．７５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１ｃｍ 3 、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（
０．８５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで温まらせた。
１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３
回）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：３）により精製し
て、５−ブロモ−３−メトキシ−３−プロプ−１−イニル−１，３−ジヒドロイ
ンドル−２−オン（０．６２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、５９％）を生じた：（ＣＤ
Ｃｌ3）δとりわけ１．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（
ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．３、２Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／
ｚ ２７９（Ｍ）+。
【０１２６】 ５−ブロモ−３−メトキシ−３−プロプ−１−イニル−１，３−ジヒドロイン
ドル−２−オン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、室温で
ジメトキシエタン（２２ｃｍ3）中で攪拌した。１５分後、３−クロロフェニル
ホウ素酸（０．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および水（１１ｃｍ3）中炭酸ナトリ
ウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流下で加熱した
。１６時間後、混合物を冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３
回）。合わせられた有機層を水酸化ナトリウム（１Ｎ、２回）、塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶出）にかけ、そして生成物をヘキサンとと
もに摩砕して、表題の化合物（０．０９５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５％）を固
形物として生じた：ｍｐ．＞１９０℃（分解）；（ＣＤＣｌ3）δ１．８８（ｓ
、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（
ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．
７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋）。 実施例１０ ５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン ジメトキシエタン（１０ｃｍ3）中の５−ブロモオキシインドール（０．５ｇ
、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後、
この混合物に、３−クロロフェニルホウ素酸（０．４４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）
および水（４ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．７５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加
した。溶液を６時間還流にし、その後ＲＴに冷却し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃ
で抽出した（３回）。合わせられた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エ
チル：ヘキサン １：３）により精製して、表題の化合物（０．４９ｇ、２．０
ｍｍｏｌ、８６％）を黄褐色固形物として生じた：ｍ．ｐ．１６９−１７１℃、 1 Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ8）δ３．４５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ
＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、
Ｊ＝１．７８、１．７８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＴＨＦ−ｄ8）δ３６．３９（ｔ）、１０９．８０、１２３．９７、１２５
．５５、１２７．１９（ｄ）、１２７．６８（ｓ）、１３０．８９（ｄ）、１３
３．７３、１３５．２９、１４４．２３、１４５．０９、１７６．４５（ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４３、２４５（Ｍ）+；元素分析（Ｃ14Ｈ10ＣｌＮＯ）
のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例１１ ５’−（３−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，３’−［３
Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ５−［３−クロロフェニル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン ジオキサン（２００ｃｍ3）中の５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロインドル−２−オン（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液およびＳｅＯ2（
２２．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を２時間還流にし、その後ＲＴに冷却し、そして
フロリジル上で濃縮した。フロリジルを洗浄し（アセトン：ＣＨＣｌ3 １：９
）、そして合わせられた有機抽出物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、アセトン：ＣＨＣｌ3 １：８）により精製して、表題の化合物
（８ｇ、３１ｍｍｏｌ、７６％）を黄褐色固形物として生じた：ｍ．ｐ．２５６
−２５８℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ8）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、
Ｊ＝１．８４、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、１０
．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１３．３０（
ｄ）、１１９．０８（ｓ）、１２３．４４、１２５．５７、１２６．６５、１２
７．９２、１３１．４１（ｄ）、１３３．８８、１３４．４７（ｓ）、１３７．
２５（ｄ）、１４１．５１、１５０．９９、１６０．１５、１８４．８３（ｓ）
；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ−Ｈ）+；元素分析（Ｃ14Ｈ8ＣｌＮＯ2−０
．１Ｈ2Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２７】 トルエン（３０ｃｍ3）およびエチレングリコール（１．１ｃｍ3、１９．４ｍ
ｍｏｌ）中の５−［３−クロロフェニル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにｐＴｓＯＨ（０．０４ｇ、０．
２ｍｍｏｌ）を、１２時間、水の共沸除去を伴う還流にし、その後ＲＴに冷却し
た。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｃｍ3）で希釈し、そして水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、油状
の残渣を生じた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）に
より精製して、表題の化合物（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８０％）を黄褐色
固形物として生じた：ｍ．ｐ．１５９−１６１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．２９−４．３９（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）
、７．４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ
、３Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６５．
５３（ｔ）、１１０．８９、１２３．２５、１２４．８１（ｄ）、１２５．６５
（ｓ）、１２５．８３、１２６．７９、１３０．０９、１３０．６１（ｄ）、１
３２．９６、１３３．６４、１４１．５３、１４２６７、１７４．３６（ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０１／３０３（Ｍ）+；元素分析（Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ3）
のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例１２ ５’−（３−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−２，３’−［３Ｈ
］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 表題の化合物は実施例１１の手順に従って調製した：ｍ．ｐ．２４２−２４４
℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）
、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、２Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．
９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、３Ｈ）、１０．５９（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２５．１９、６０．６８（ｔ
）、９３．５８（ｓ）、１１０．９４、１２２．９３、１２５．２９、１２６．
２９、１２７．１９（ｄ）、１２８．６５（ｓ）、１２９．９２、１３１．０７
（ｄ）、１３３．１６、１３４．０８、１４１．６１、１４２．１５、１７３．
２９（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１５／３１７（Ｍ）+；元素分析（Ｃ17Ｈ1 4 ＣｌＮＯ3）のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例１３ ５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−２’（１’Ｈ）−オン スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オ
ン Ｎ2下の４０（ｃｍ3）の無水ＴＨＦ中のオキシインドール（２．０ｇ、１５．
０ｍｍｏｌ）の−２５℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、
１９．７ｃｍ3、３１．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる乳状の溶液に
、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．７５ｃｍ3、３１
．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（３ｃｍ3）中の１，４−ジヨー
ドブタン（２１．９ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物
をＲＴに温まらせかつ１４時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ
で抽出し（２回）、その後、合わせられた有機層を希ＨＣｌ（ｐＨ１）、水（２
回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４）により精製して、表題の
化合物（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、５０％）を黄褐色固形物として生じた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８−２．２（ｍ、８Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ
＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、９．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。 ５−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１
’Ｈ）−オン 酢酸（１０ｃｍ3）中のスピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インド
ル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリ
ウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（２ｃｍ3）中の臭素（
０．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせられた有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）か
つ蒸発させて、表題の化合物（０．３７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、９６％）を灰白
色固形物として生じ、これをさらなる精製なしで使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ１．８−２．２７（ｍ、８Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】 ジメトキシエタン（８ｃｍ3）中の５−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，
３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ
、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下に２０分間攪拌した。その後、この混合物
に、３−ニトロフェニルホウ素酸（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水（３
ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を
３時間還流にし、その後ＲＴに冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせられた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：
ヘキサン １：３）により精製して、表題の化合物（０．２１ｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ、６２％）を黄色固形物として生じた：ｍ．ｐ．２３８−２４０℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８９−１．９９（ｍ、８Ｈ）、６．９６（ｄ、
Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４（ｄ
、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ジ
オキサン−ｄ8）δ２６．３１、３８．１３（ｔ）、５３．８５（ｓ）、１０８
．９、１２１．１５、１２１．３３、１２６．２３、１２９．３８、１３２．１
１（ｄ）、１３２．６、１３８．３２、１４１．８４、１４２．７４、１４９．
１４、１８２．６８（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ）+。 実施例１４ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒド スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’−（１’Ｈ）オ
ン 無水テトラヒドロフラン（８００ｃｍ3）中のオキシインドール（２５ｇ、０
．１９ｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中２．５Ｍ、１５２ｃｍ3、０．３８ｍｏｌ）をゆっくりと、次いでＮ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５１ｃｍ3、０．３８ｍｏｌ）
を添加した。１５分後、１，５−ジヨードペンタン（１７４ｇ、０．５４ｍｏｌ
）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温に温まらせた。１６時間攪拌した後
、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した
。１５分後、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせ
られた有機層を塩酸（１Ｎ）で抽出し、その後塩水（５００ｃｍ3）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮して油状物を得た。油状物をヘキサン（２００ｃ
ｍ3）およびベンゼン（２０ｃｍ3）とともに摩砕した。沈殿物を収集しかつ真空
中で乾燥して、表題の化合物（２６．３ｇ、６９．６％）を無色結晶として得た
：ｍｐ １１０−１１４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６７（ｍ、１
０Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１
０．３（ｓ、１Ｈ）。 ５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（
１’Ｈ）−オン 酢酸（３００ｃｍ3）中のスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］イン
ドル］−２’（１’Ｈ）−オン（１７．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に、攪拌
しながら、酢酸ナトリウム（８．０ｇ、０．１ｍｏｌ）および臭素（１４．６ｇ
、０．０９１ｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、反応混合物を水とＥｔＯＡ
ｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせられた有機層を
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させ、そして残渣をヘキサンととも
に摩砕した。沈殿物を収集しかつ真空中で乾燥して、表題の化合物（１６．５ｇ
、６７％）を灰白色結晶として得た：ｍｐ １９６−１９９℃；1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６２（ｍ、１０Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】 ジメトキシエタン（２０ｃｍ3）中の５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−
１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．５７
ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、３−ホルミルフェ
ニルホウ素酸（１．００ｇ、６．９３ｇ）、次いで水（１０ｃｍ3）中炭酸カリ
ウム（２．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。還流で２０時間後、混合物を冷
却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた有機抽
出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶出）により精製
して、表題の化合物（０．６６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、６０％）を白色固形物、 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．８６−２．
０８（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）として生じた；ＭＳ（（＋）ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオキシム ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１０ｃｍ3、８：２）中の３−（１’，２’−ジヒドロ−２
’−オキソスピロシクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）
ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２０ｇ
、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、混合物を濃縮し、水を添加し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせられた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、表題の
オキシム（０．６３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１００％）を生じ、これをさらなる
精製なしで使用した、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．８４（ｍ、６
Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、
７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、８．２５（ｓ
、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、８．９４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（
（−）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ−Ｈ）-。 実施例１６ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドメチルオキシムエーテル ＥｔＯＨ：水（５ｃｍ3、８：２）中の３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−
オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベ
ンズアルデヒド（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．
０８３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．０８３
ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、沈殿物を濾過により単離し、そ
してＥｔＯＨ：水（８：２、２回）で洗浄して、表題の化合物（０．０２７ｇ、
０．０８ｍｍｏｌ、１０％）を白色固形物として生じた：ｍｐ １９８−２００
（分解）：１．５８−２．０７（ｍ、１０Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、６．９
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７
．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ
）、８．０７（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）−ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１７ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ピリジンカルボニトリル Ｎ2下の無水ジメトキシエタン（３０ｃｍ3）中の３−ブロモピリジン−５−カ
ルボニトリル（２．７９ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（５．
００ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で加熱した。
１６時間後、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン ５：９５）により精製して、３−シアノピリジン−５−ト
リメチルスタンナン（２．８２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、６９％）を生じた：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．４０（ｓ、９Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８
．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】 無水トルエン（３０ｃｍ3）中の５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，
３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（１．９７ｇ、７．０５ｍｍ
ｏｌ）、３−シアノピリジン−５−トリメチルスタンナン（２．２６ｇ、８．４
６ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．
３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．４８ｇ、３５ｍｍｏｌ）
の溶液を還流下で加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との
間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（２回）、合わせられた有機抽出物を
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）にかけ、そしてその後調製
的ＬＣ（プライムスフィア（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ）Ｃ１８、１０ミクロン、
５０×２５０ｍｍ、ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ １：１、１００ｃｍ3／分、ＲＴ ７．９
２分）によりさらに精製して、表題の化合物を白色結晶（０．５６ｇ、１．８４
ｍｍｏｌ、２６％）として生じた：ｍｐ．２３２−２３４℃、1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１．６８−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．９３−２．１３（ｍ、４Ｈ
）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２Ｈ
ｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、２Ｈｚ）、８．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８
．３９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、９．０６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（（＋）−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）+；
元素分析、Ｃ19Ｈ17Ｎ3ＯのＣＨＮ。 実施例１８ ５’−（ピリミジン−５−イル）スピロ［シクロヘキサン］−１，３’−［３Ｈ
］インドル−２’（１Ｈ）−オン 無水テトラヒドロフラン（２００ｃｍ3）中の５’−ブロモスピロ［シクロヘ
キサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’−（１’Ｈ）−オン（１１ｇ、０
．０４ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１．６ｇ、
０．０４ｍｏｌ）のを添加した。室温で３０分攪拌した後、混合物を−７８℃に
冷却し、そしてブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ、２３．２ｃｍ3、０．０
４ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、ホウ酸ジイソプロピル（２５ｃｍ 3 、０．１１ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温に温まらせた。２時間後、
塩酸（１Ｎ、５００ｃｍ3）および酢酸エチル（５００ｃｍ3）。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、その後、合わせられた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発させた。残渣をヘキサンとともに摩砕しかつ沈殿物を真空中で乾
燥して、（２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（８．３ｇ、８６％）を灰白色固
形物として得、これをさらなる精製なしで使用した。酢酸エチルとともにさらに
摩砕したサンプルは以下の特性を有した：ｍｐ．２５５−２６０℃分解；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、８Ｈ）、６
．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ
）７．９１（ｓ、３Ｈ、ｂｒ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（−）ＥＳＩ
）ｍ／ｚ ２４４［Ｍ−Ｈ］。
【０１３１】 トルエン（２０ｃｍ3）中５−ブロモピリミジン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）
、エタノール（１０ｃｍ3）中２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロ
ヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’イル）ホウ素酸（０．４９ｇ、
２．２ｍｍｏｌ）、水（１０ｃｍ3）中炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１
５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の攪拌された混合物を一夜還流下かつ窒素雰囲気中で加
熱した。反応混合物を２０ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液で処理し、そしてその後
酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を飽和塩水で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。エタノールからの再結晶は０．１３ｇの純粋な生
成物、ｍｐ ２２７−２２８℃を生じた。ＩＲ（ＫＢｒ）１７００ｃｍ-1 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）
、９．１１（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、１Ｈ；Ｊ＝１
．５Ｈｚおよび８．１Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）１．７５（ｍ、１０）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２
７８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ、０．２５．Ｈ2Ｏについて計算されたＣＨＮ。 実施例１９ ５−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インド
ル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１４の手順に従って調製された：ｍｐ．１６４−１６５℃、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．９９（ｍ
、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．４７（ｍ、
４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．１７、２４．１２、３１．９２（
ｔ）、４７．２２（ｓ）、１０９．２１、１２１．９４、１２４．０６、１２５
．５０、１２５．７９、１２５．９７、１２６．３８、１２８．９６（ｄ）、１
３２．８８、１３３．５９、１３５．６０、１３９．１４、１４２．１７、１８
２．８９（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１０、３１２（Ｍ−Ｈ）+。元素分析
（Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。 実施例２０ ５’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ １８８−１８９℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、
７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、９
．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０４−１．６５（ｍ、１０Ｈ）；Ｍ
Ｓ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例２１ ５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］
インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ １７１−１７２℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、２．０Ｈｚ）、７．３９−７．３７
（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ）、７．２６（
ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、２．１Ｈｚ）、７．０５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、２
．０３−１．６４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９６［Ｍ
＋Ｈ］+。 実施例２２ ５’−（３，５−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［
３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ １８０−１８３℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、２．０Ｈｚ）、７．１０−７．０３
（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７６（ｔｔ、１Ｈ
、Ｊ＝４．３、２．３Ｈｚ）、２．０５−１．６２（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（（＋
）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例２３ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１４の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．１８７−１８９℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５−２．０（ｍ、１０Ｈ）、６．９（ｄ、Ｊ＝８
．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．７６（
ｍ、２Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２（Ｍ−Ｈ
）-。 実施例２４ ５−［３−（メチルチオ）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６２
−２．０６（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７５
（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６．３７（ｑ）、２１．６
２、２５．５８、３３．３７（ｔ）、４８．６７（ｓ）、１１０．５５、１２３
．５６、１２４．３６、１２５．６８、１２６．９４、１２９．６４（ｄ）、１
３５．３１、１３６．９１、１３９．３３、１４０．２７、１４２．４９、１８
４．２９（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析（Ｃ20Ｈ2 1 ＮＯＳ−（０．１Ｈ2Ｏ））のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例２５ ５’−［３−（メチルスルフィニルフェニル］スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン メタノール（６ｃｍ3）中の５−［３−（メチルチオ）フェニル］スピロ［シ
クロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＩＯ4（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処
理した。反応を一夜ＲＴで攪拌させた。メタノールを蒸発させ、そして残渣をＥ
ｔＯＡｃ（５０ｃｍ3）およびＨ2Ｏに溶解した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、８：２）により精製して、表題の化合物（０．
１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７０％）を白色固形物として生じた：ｍ．ｐ．１９
０−１９１℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５−２．０５（ｍ、１０Ｈ）
、２．８０（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７
．０（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２
１．５９、２５．５４、３３．４４（ｔ）、４４．３８（ｑ）、４８．４６（ｓ
）、１１０．５３、１２．０５、１２３．３１、１２７．０８、１２９．９４、
１３０．１５（ｄ）、１３４．１７、１３７．２、１４０．７３、１４３．２７
、１４６．６１、１８３．７１（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３９（Ｍ）+；
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ2Ｓ−（０．２Ｈ2Ｏ））のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例２６ ５−［３−（メチスルホニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１，３−［
３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン ＣＨ2Ｃｌ2（２ｃｍ3）中の５−［３−（メチルチオ）フェニル］スピロ［シ
クロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴでＣＨ2Ｃｌ2（５ｃｍ3）中のｍＣＰＢＡ（
０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を一夜攪拌させた。混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｃｍ3）で希釈し、そして飽和重炭酸塩溶液、水、塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣を結晶化して（ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ）表題の化合物（０．１３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、８０％）を灰白色固
形物として生じた：ｍ．ｐ．２４０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５−
２．１（ｍ、１０Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６−７．７
（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．５４、２５．５０、３３．４５（ｔ）、４
４．９７（ｑ）、４８．４４（ｓ）、１１０．６０、１２３．２８、１２５．９
２、１２７．２０、１２８．５２、１３０．３１（ｄ）、１３２．４６、１３３
．６５、１３７．３４、１４０．７０、１４１．５３、１４３．２５、１８３．
６３（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ
Ｏ3Ｓ−（０．２Ｈ2Ｏ））のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例２７ ５’−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ １７８−１８０℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１．９Ｈｚ）、７．３３−７．３２
（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．７、１．７、０．７Ｈｚ）、７
．０６（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、１．９、０．４Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０５−１．６４（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（（−）ＥＳＩ
）［Ｍ−Ｈ］-＠ｍ／ｚ ３２８。 実施例２８ ５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ．１９４−１９６℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．６６−２．０４（ｍ、１０Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８、１．８Ｈｚ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）および８．２４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（（＋）−
ＥＩ）ｍ／ｚ ３７３／３７５［Ｍ+］。 実施例２９ ５’−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ５’−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メトキシベンゼントリ
フルオロメタンスルホネート（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の
溶液を、Ｎ2下で２０分間攪拌した。その後、この混合物に臭化リチウム（１．
５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＮ2下で１０分間攪拌した。そ
の後、この混合物に、（２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ
ン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（１．３ｇ、５．７
ｍｍｏｌ）および蒸留水（５ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。溶液を６時間還流にし、室温に冷却し、蒸留水中に注ぎ、そ
してＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた有機抽出物を２Ｎ ＮａＯＨ
、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ２：５）により精製して、
表題の化合物（０．６ｇ、３２％）を灰白色固形物として生じた：ｍｐ １８０
−１８２℃；1Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１．９Ｈｚ）
、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、
６．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．５９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、
２．２Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６２（ｍ、１０Ｈ）；Ｍ
Ｓ（（−ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］-＠ｍ／ｚ ３２４。 実施例３０ ５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１４の手順に従って調製された：ｍｐ．１９６−１９８℃、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．６７−１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ
、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
および１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３−７．６５（ｍ
、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、１Ｈ）
、８．３８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（（
−）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ−Ｈ）-。元素分析（Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3）のＣＨ
Ｎ。 実施例３１ ３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）アニリン メタノール（１５０ｍｌ）中の５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロ
ヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（３．６ｇ、
１１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉで、水素雰囲気下、１０％炭上パラジウム
（１ｇ）とともに振とうした。触媒を濾過分離し、そして溶液を濃縮して残渣を
得た。残渣をエーテルに溶解し、そしてエタノール性塩酸を添加した。そうして
得られた固形物をメタノール／エーテルから再結晶して、表題の化合物（１．７
ｇ、４７％）を得た：ｍ．ｐ．２７５−２７８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．５−２．０（ｍ、１０Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．６２（ｍ、４Ｈ）
、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０−１１．０（ｓ、２Ｈ、ｂｒ
）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）
。 実施例３２ ５−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ．１９１−１９３℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．６６−２．０７（ｍ、１０Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１．８Ｈｚ）、７．５９−７．
６４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ）、８．２
５（ｓ、１Ｈ）および８．５４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ
３４１［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例３３ ５’−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ．２１３−２１６℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．９６（ｍ、１０Ｈ）、６．７８−６．８２（
ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１−７．０４（ｍ、２
Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）および９．７３（ｓ、１Ｈ
、ｂｒ）；ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例３４ ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル ３−（トリメチルスタンニル）−２−チオフェンカルボニトリル ジメトキシエタン（５ｃｍ3）中の３−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリ
ル（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（１．
４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１４時間加熱し、その後ＲＴに冷却し
た。反応混合物をフロリジル上に吸収させ、そしてカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、ジクロロメタン：ヘキサン １：９）により精製して、表題の化合物
（１．０４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９０％）を透明な粘性の油状物として生じた： 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．３５（ｓ、９Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝０．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３２】 ジメトキシエタン（８ｃｍ3）中の５’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１
，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．５３ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１
ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（０．１４ｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後、この混合物に３−（トリ
メチルスタンニル）−２−チオフェンカルボニトリル（０．６４ｇ、２．３５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。溶液を３２時間還流にした。室温に冷却した後、反応混合
物をフロリジル上に吸収し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸
エチル：ヘキサン ２：３）により精製して、表題の化合物（０．４３ｇ、１．
３９ｍｍｏｌ、７４％）を灰白色固形物として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．５６−２．１（ｍ、１０Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０３、１．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝
１．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ
、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ２２．０７、２６．５６、３４．４（ｔ）、４８．１３（ｓ）、１１
０．１８（ｄ）、１１１．３、１１４．７５（ｓ）、１２２．９２、１２６．７
６（ｄ）、１２８．４４（ｓ）、１３７．５５（ｄ）、１３８．１１、１４２．
７１、１４４．４９、１８２．１３（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ−
Ｈ）＋；元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｎ2ＯＳ）のＣ、Ｈ、Ｎ。 実施例３５ ５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−チオフェンカルボニトリル ５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル。５−ブロモ−２−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド（９６．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（１１１．９ｇ、５００ｍｍｏｌ）、ピリジン（５００ｍＬ）およびエタノー
ル（５００ｍＬ）の混合物を窒素下で２時間還流で加熱した。反応混合物を周囲
温度に冷却しかつ真空中で濃縮して油状物を生じた。粗生成物を氷水とともに２
回摩砕し、そして得られた固形物をフィルター上に収集した。アセトニトリル（
１．４Ｌ）中の上の固形物の一部分（４４．３１ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、酢酸銅
（ＩＩ）一水和物（４．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を還流で３時間加熱した
。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を５％水性
硫酸（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄しかつ乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を最小量のクロロホ
ルム（１Ｌ）に溶解しかつ結晶化させた。得られた結晶をフィルター上に収集し
、かつ、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
）により精製して、表題の化合物を灰白色固形物（合わせられて３１．５ｇ、５
８％）として生じた。：ＩＲ（薄膜）ｃｍ-1２２００；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３９−７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８７（Ｍ+、９８％）１８９（Ｍ+、
１００％）。
【０１３３】 表題の化合物は、５−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリルおよび（２’−
オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−５’−イル）ホウ素酸を使用して、実施例１８の手順に従って調製し
た：ｍｐ．２２５−２２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６３（ｍ、
８Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、７．
５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３、１．７６Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
４．１７Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝４．１７Ｈｚ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ
／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例３６ ４−メチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ
ン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリ
ル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．２００−２０３℃；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６３（ｍ、８Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．
２７（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．１３、１．９８Ｈｚ）７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ
）、７．８２（ｓ、１Ｈ）１０．５０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ
／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例３７ ４−エチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ
ン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニト
リル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ ２１４−２１７℃。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．
５１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．６７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．
８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．２０−１．１５（ｔ
、３Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析、Ｃ2 0 Ｈ20Ｎ2ＯＳ．１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６９．５４；Ｈ、６．１３；Ｎ、８
．１１。実測値：Ｃ、６９．５１；Ｈ、６．０６；Ｎ、７．５７。 実施例３８ ５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）チオフェン−３−カルボニトリル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．１８８−１９０℃；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５−２．０（ｍ、１０Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝
７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９１、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ
、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３０７（Ｍ−Ｈ）。 実施例３９ ２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．２０７−９℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４−２．０（ｍ、１０Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８．１
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、
Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、
１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ−Ｈ）。 実施例４０ ５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−３−フランカルボニトリル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．２４３−２４５℃。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
０．７Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５８−７．５５（
ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、６．９２−６．９０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．８７−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１
．５３（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（（＋）ＥＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋）。 実施例４１ ５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］
インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．１９１−１９２℃；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−２．１（ｍ、１０Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ
、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．
５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、；13Ｃ−ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ8）δ２１．３５、２５．３３
、３３．１２（ｔ）、４８．３２（ｓ）、１１０．４０、１２１．６６、１２１
．９６、１２５．４４、１２７．２５（ｄ）、１２８．１７、１２８．４３、１
３６．９２、１４０．２０、１４３．４３、１８３．７２（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４２ ５−（５−アセチル−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．１９５−１９６℃、1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−２．１（ｍ、１０Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、
６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝４
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２２．２４、２６．１９（ｔ）、２７
．５９（ｑ）、３３．９９（ｔ）、４９．０２（ｓ）、１１１．３９、１２３．
４５、１２４．１２、１２７．０２（ｄ）、１２８．５９（ｓ）、１３４．７９
（ｄ）、１３７．９２、１４２．２３、１４３．４１、１５４．４７、１８４．
５１、１９１．７６（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４３ ５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−ニトロチオフェン 実施例１１の手順に従って調製された：ｍｐ．２４２℃（分解）；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６２−１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．９９
（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．８
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１
０．６２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ）-。 実施例４４ ５’−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロル−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，
３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気下の１，２−ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の５’−ブロモスピロ［シク
ロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）
の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ
、５ｍｏｌ％）を添加した。１５分後、２−ボロノ−１Ｈ−ピロール−１−カル
ボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３等量、３．３１ｇ、１５．６ｍｍ
ｏｌ）および水（５ｍＬ）中Ｋ2ＣＯ3（２．３等量、３．８３ｇ、２７．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を連続的に添加した。溶液を８０℃に３時間加熱し、そして冷却さ
せた。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出
する）により精製して、副題を付けられた化合物：（３．４ｇ、７６％）を白色
粉末、ｍｐ １７７℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）
δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５９−１．９３（ｍ、１０Ｈ）、６．１８（ｍ、
１Ｈ）、６．２３（「ｔ」、１Ｈ、３Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ
、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏｅｘ）。ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ
）ｍ／ｚ ３６７［（Ｍ＋Ｈ）+］。元素分析、Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ、
７２．１１；Ｈ、７．１５；Ｎ、７．６４。実測値：Ｃ、７１．７；Ｈ、７．１
６；Ｎ、７．５。 ２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート 室温のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソス
ピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−１Ｈ−
ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に硝酸銀（１．０５等量、３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。
５分後、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の塩化アセチル（１．０等量、１５ｍｇ、０．２
ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１６時間攪拌させた。ジクロロメタン（１０
ｍＬ）を添加し、そしてセライトを通して溶液を濾過し、そして水、飽和ＮａＨ
ＣＯ3、水および塩水（それぞれの１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶液をＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によ
り精製して、副題を付けられた化合物（５６ｍｇ、７０％）を黄色油状物として
生じ、これをアセトン／ヘキサンから結晶化した、ｍｐ １６３℃（分解）。
【０１３４】 ２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ゴム
隔壁で栓をされかつ窒素入口および気体の流出を可能にする針を装備された５ｍ
Ｌ丸底フラスコに入れた。フラスコを油浴中に入れかつ２００℃に加熱した際に
、窒素の活発な流れを維持した。この温度で５分後、フラスコを油浴から取り出
し、そして冷却させた。黒色の残渣をアセトンでより大きなフラスコ中に洗浄し
、そして少量のシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）による精製は、
表題のカルバメート（０．２０ｇ、８５％）を黄色油状物として生じ、これをア
セトン／ヘキサンから結晶化した、ｍｐ ２７８℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１．５５−１．８７（ｍ、１０Ｈ）、６．８０
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１Ｈｚ）、８．０４（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、１３．２１（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）。ＭＳ（（+）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１２［（Ｍ＋Ｈ）+］。元素分析、Ｃ 17 Ｈ17Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６５．５８；Ｈ、５．５；Ｎ、１３．５。実測値：
Ｃ、６５．５７；Ｈ、５．５４；Ｎ、１３．４４。 実施例４５ ５’−（５−ニトロ−１−メチルピロル−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−
１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ５’−（１−メチルピロル−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［
３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の５’−（１Ｈ−ピロル−２−イル）スピロ［シク
ロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．４６
ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５等量、１．１８ｇ、８．６ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（３等量、０．３２ｇ、５
．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌し、その後水（１
０ｍＬ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、層を分離し、そして水
層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５ｍ
Ｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、
そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、副題を付けられた化合物（０
．４４ｇ、７６％）を白色粉末、ｍｐ １４８−９℃として生じた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ１．５０−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．
６２−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ
、３Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ
）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
１、１．８Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１１．２０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ1の計算値：Ｃ、７７．１１；Ｈ、７．
１９；Ｎ、９．９８。実測値：Ｃ、７６．４４；Ｈ、７．２１；Ｎ、９．９６。
【０１３５】 室温のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の５’−（１−メチルピロル−２−イル
）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−
オン（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および硝酸銀（１．１等量、０．２４ｇ、
１．４ｍｍｏｌ）の混合物を塩化アセチル（１．１等量、０．１ｍＬ、１．４ｍ
ｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、そしてその後ジクロロ
メタン（３０ｍＬ）を添加し、そしてセライトを通して混合物を濾過した。有機
層を水（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ
）で連続的に洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、表題の化合物（２１ｍｇ、５％
）を黄色粉末、ｍｐ ２１０℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３
００ＭＨｚ）δ１．５５−１．９７（ｍ、１０Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、６
．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、２．３Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、２．３Ｈｚ）、７．８３（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、８．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
１３．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（（+）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２６［（Ｍ
＋Ｈ）+］。元素分析、Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６５．４５；Ｈ、５．８
９；Ｎ、１２．９１。実測値：Ｃ、６４．６６；Ｈ、５．７６；Ｎ、１２．５２
。 実施例４６ ５’−（１Ｈ−インドル−４−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３
Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ ２１１−２１３℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ
）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、１．０Ｈｚ）、７．２９−７．２８（
ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝６．４、０．９Ｈｚ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、０．４Ｈｚ）
、６．７２−６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．５９（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ
（（＋）ＡＰＣＩ）［Ｍ＋Ｈ］+＠ｍ／ｚ ３１７。 実施例４７ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンゾニトリル クロロホルム（１０ｃｍ3）中の３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソ
スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズア
ルデヒドオキシム（０．４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化セレン（０
．３８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流下に加熱した。１６時間後
、混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン １：４）により精製し、そして生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン
から再結晶して、表題の化合物（０．１６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３５％）を
白色固形物として生じた：ｍｐ．１９０−１９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ１．５９−１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．８８−２．０９（ｍ、４Ｈ）、７．０
３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、２Ｈｚ）、７．
５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（
ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７、２Ｈｚ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ、
ｂｒ）；ＭＳ（（＋）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４８ ３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル −７８℃のジエチルエーテル（１００ｃｍ3）中の３，５−ジブロモフルオロ
ベンゼンの溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｃｍ3、２０ｍｍｏｌ）
を一滴ずつ添加した。３０分後、混合物をジエチルエーテル（１０ｃｍ3）中の
ＤＭＦ（２０ｃｍ3）で処理し、そして攪拌を−７８℃で継続した。３０分後、
混合物を希ＨＣｌ水性でクエンチし、分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせられた有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）か
つ蒸発させて、３−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒド（４．０ｇ、１９．
７ｍｍｏｌ、１００％）を油状物として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δと
りわけ７．５０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）および９．９３
（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０２、２０４［Ｍ+］。
【０１３６】 エタノール：水（８：２、５０ｃｍ3）中の最後に引用された化合物（４．０
ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（１．７２ｇ、２１ｍｍｏｌ）
およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て混合物を還流下で加熱した。３０分後、混合物を冷却し、蒸発させ、そして残
渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、そして合
わせられた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて３−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒドオキシ
ム（３．７６ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、８７％）を生じ、これをさらなる精製な
しで使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、
７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）および８．０４（ｓ、１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１７［Ｍ+］。
【０１３７】 上のオキシム（３．７６ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（３
７０ｍｇ）を窒素下にアセトニトリル（１００ｃｍ3）に溶解しかつ還流下で加
熱した。５時間後、混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、硫酸（１Ｎ
）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて３−フルオロ−５
−ブロモベンゾニトリル（３．０８ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、８９％）を生じ、
これをさらなる精製なしで使用した。
【０１３８】 上の臭化物（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下でジメト
キシエタン（１３０ｃｍ3）に溶解した。１５分後、水（４０ｃｍ3）に溶解され
た（２’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３
Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（２．８２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およ
び炭酸ナトリウム（３．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還
流下に加熱した。８時間後、混合物を冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで
抽出した（３回）。その後、合わせられた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ蒸発させた。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
：ヘキサン、勾配溶出）により精製し、そして生成物をメタノールから再結晶し
て、３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［
３Ｈ］インドル］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１．７８ｇ、５
．５５ｍｍｏｌ、４８％）を生じた：ｍｐ １９９−２０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）δ１．６４−２．０３（ｍ、１０Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．３１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７および１．６Ｈｚ）、７．４１（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１．７Ｈｚ）、７．４９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、２Ｈ
ｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）ならびに８．
３７（ｓ、１Ｈ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２０［Ｍ+］。 実施例４９ ３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル 実施例１８の手順に従って調製された：ｍ．ｐ．２０５−２０６℃。1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０６（ｄｄ
、１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４
−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｔｔ、１Ｈ）、６．９５−６．
９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．９７−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６
９−１．５５（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３２０（Ｍ+） 実施例５０ ３−（１’−ジエトキシメチル−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［
シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロ
ベンゾニトリル オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の３−（１’，２’−ジヒ
ドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−
５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１．０等量、０．２７ｇ、０．８
４ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却させ、過剰
のオルトギ酸トリエチルを真空中で除去し、そして残渣をシリカゲルでのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に
より精製して、表題の化合物（０．２ｇ、５６％）を白色粉末、ｍｐ １４６℃
として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ１．１３（ｔ、
６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０−１．９６（ｍ、１０Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ
）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ）、７．７７（
ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３、２．４Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．９２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、１０．５Ｈｚ）８．０８（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３、２．９Ｈｚ）。ＭＳ（（＋）−ＥＩ）ｍ／ｚ ４２２［Ｍ+］
。元素分析、Ｃ25Ｈ27ＦＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ、７１．０７；Ｈ、６．４４；Ｎ、
６．６３。実測値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、６．４８；Ｎ、６．５２。 実施例５１ ３−（７’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニト
リル 室温の氷酢酸（３ｍＬ）中の３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピ
ロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フル
オロベンゾニトリル（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０
．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷酢酸（３ｍＬ）中の臭素（１．０５
等量、０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１時間攪拌した後、混
合物を氷（２０ｇ）上に注いだ。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２
×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水性チオ硫酸ナトリウム（２
０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および塩水
（１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、
真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、表題の化合
物（０．２１ｇ、４３％）を油状物として生じ、これは１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンの添加に際して結晶化した、ｍｐ ２１７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；
３００ＭＨｚ）δ１．５６−２．０４（ｍ、１０Ｈ）、７．３３（ｄｄｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．２５、２．３、３．６および９．０Ｈｚ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）
、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ
（（−）−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９［Ｍ-］。元素分析、Ｃ20Ｈ16ＢｒＦＮ2Ｏ1
の計算値：Ｃ、６０．１７；Ｈ、４．０４；Ｎ、７．０２。実測値：Ｃ、６０．
０３；Ｈ、４．０８；Ｎ、６．８３。 実施例５２ ３−（７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニト
リル トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソ
スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−
フルオロベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．１
１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後氷（２０
ｇ）上に注いだ。エーテル（１５ｍＬ）を添加し、層を分離しそして水層をエー
テル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして水（２×２０ｍＬ）
、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で連続的に洗浄し
かつＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで溶出する）により精製して、表題の化合物（０．２ｇ、９４％）を白色粉末
、ｍｐ １９６℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）
δ１．４６−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．８
３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．３、２．４、３．７および８．６Ｈｚ）、８．１２（ｄｄｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．８、２．４、４．２および１０．５Ｈｚ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、
８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１１．１７（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（（
−）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６５［Ｍ-］。元素分析、Ｃ20Ｈ16ＦＮ3Ｏ3の計算
値：Ｃ、６５．７５；Ｈ、４．４１；Ｎ、１１．５。実測値：Ｃ、６５．４；Ｈ
、４．５４；Ｎ、１１．３。 実施例５３ ３−（７’−アミノ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニト
リル 室温の氷酢酸（４ｍＬ）中の３−（７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−２
’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イ
ル）−５−フルオロベンゾニトリル（１．０等量、０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ
）の溶液に、塩酸（２ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．２５ｇ、１．
１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。黄色の混合物を３０分間沸騰させ、その点で黄
色が消失した。室温に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびエーテル（
２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で
抽出した。有機層を合わせ、水（２×２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０
ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し
、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、表
題の化合物（７０ｍｇ、５０％）を油状物として生じ、これは１０％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンの添加に際して結晶化した、ｍｐ ２４１−３℃。1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ１．５０−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．８２
−１．９５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、
７．９０（「ｓ」、１Ｈ）、９．９６（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ
）ｍ／ｚ ３３６［（Ｍ＋Ｈ）+］。元素分析、Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏの計算値：Ｃ、
７１．６３；Ｈ、５．４１；Ｎ、１２．２８。実測値：Ｃ、７１．１６；Ｈ、５
．５８；Ｎ、１２．１８。 実施例５４ ５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って調製された：ｍｐ．２３９−２４２℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．６４−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ
、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９−７．３１（ｍ、１Ｈ
）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．５Ｈｚ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）および８．１９（ｓ、１Ｈ、ｂ
ｒ）；ＭＳ（（＋）−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例５５ ５’−（３−クロロフェニル）スピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン−１’
，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン 無水ＴＨＦ（６０ｃｍ3）中の無水３，３−ジメチルグルタル酸の溶液を、３
０分にわたって窒素下、０℃で無水ＴＨＦ（３００ｃｍ3）中の水素化アルミニ
ウムリチウムに添加した。その後、混合物を徐々に還流までした。３時間後、混
合物を冷却し、水（３．３ｃｍ3）、水酸化ナトリウム溶液（１５％、３．３ｃ
ｍ3）および水（９．９ｃｍ3）で処理した。その後、混合物を濾過し、沈殿物を
ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせられた有機物を蒸発させて、３，３
−ジメチル−１，５−ペンタンジオール（定量的収量）を生じた；1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ
）、３．７５（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１３９】 無水ピリジン（１８０ｃｍ3）中の３，３−ジメチル−１，５−ペンタンジオ
ール（８．４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却し、そして無
水ピリジン（１００ｃｍ3）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２６．７ｇ、１
４０ｍｍｏｌ）の溶液で５時間にわたって処理した。その後、混合物を室温まで
温まらせた。１６時間後、混合物を氷／水中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した
（３回）。合わせられた有機物を希ＨＣｌ（３０％）、飽和炭酸水素ナトリウム
、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、１，５−ビス−（３，
３−ジメチルペンタン）−ｐ−トルエンスルホネート（１９．８ｇ、４５ｍｍｏ
ｌ）を生じ、これをさらなる精製なしで使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
とりわけ０．８５（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．
４５（ｓ、６Ｈ）、４．０２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３５（ｄ、４
Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（（＋）
ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】 １，５−ビス−（３，３−ジメチルペンタン）−ｐ−トルエンスルホネート（
５３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７２．０ｇ、４８０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら無水アセトン（５００ｃｍ3）に溶解した。還
流で１６時間後、混合物を冷却し、水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出
した（３回）。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）か
つ蒸発させて、３，３−ジメチル−１，５−ジヨードペンタン（４１．３ｇ、１
１７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として生じ、これをさらなる精製なしで使用した： 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δとりわけ０．９０（ｓ、６Ｈ）、１．８７−１．９
１（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１５（ｍ、４Ｈ）。
【０１４１】 窒素下で無水ＴＨＦ（５０ｃｍ3）に溶解されたオキシインドール（２．０ｇ
、１５ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、そして、ｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中２．５Ｍ、１５ｃｍ3、３７．５ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルエチレンジアミン（５．６６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理し
た。２０分後、無水ＴＨＦ（１０ｃｍ3）中の３，３−ジメチル−１，５−ジヨ
ードペンタン（１５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで
温まらせた。１６時間後、混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、
水、希ＨＣｌ（１０％）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発さ
せた。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン、１；６）にかけて、スピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン−１’，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．６２ｍｍｏ
ｌ、１１％）を生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０８（ｓ、３Ｈ）、１
．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６８（
ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
７．７Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．７６（ｓ、１Ｈ、
ｂｒ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ）+。
【０１４２】 酢酸（５ｃｍ3）中の最後に引用された化合物（０．３７ｇ、１．６２ｍｍｏ
ｌ）および酢酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２
ｃｍ3）中の臭素（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合
物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した
（２回）。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、５
’−ブロモスピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン−１’，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０．４３５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、８７％）
を生じ、これをさらなる精製なしに使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．
０８（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ
、２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７１（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）
ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】 最後に引用された化合物（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）
を窒素下にジメトキシエタン（２０ｃｍ3）に溶解した。２０分後、３−クロロ
フェニルホウ素酸（０．５７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０
．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流下で加熱した。１
６時間後、混合物を冷却し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合
わせられた有機層を水酸化ナトリウム（２Ｎ）、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）かつ蒸発させた。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）にかけて、表題の化合物を生じ、これをヘキ
サンとともに摩砕して固形物（０．２６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４３％）を生じ
た：ｍｐ．１８４−１８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１１（ｓ、６Ｈ
）、１．５７−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．４５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、６．
９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、５．５
２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣ
Ｉ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５６ ５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン−１’
，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ジメトキシエタン（１５ｃｍ3）中の５’−ブロモスピロ［４，４−ジメチル
シクロヘキサン−１’，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（０
．２９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．０５３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分
後、３−ニトロフェニルホウ素酸（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および水（７
．５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）そして混合物を
還流下で加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで
抽出した（２回）。合わせられた有機層を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）、水、
塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。その後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配溶出）にかけ、その
後、生成物をヘキサンとともに摩砕して、表題の化合物（０．１２ｇ、０．３５
ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固形物として生じた：ｍｐ．２３０−２３１℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１８−１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．８
６（ｍ、６Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９−７．６４（
ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、ｂ
ｒ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（
（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５７ ２，３，５，６−テトラヒドロ−５−（３−ニトロフェニル）スピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４−［４Ｈ］ピラン］−２（１Ｈ）−オン Ｎ2下のアセトン中のヨウ化ナトリウム（６４ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液に
２−ブロモエチルエーテル（２０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を添加し、白色固形物
を沈殿させた。１６時間後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣にジ
クロロメタンを添加し、それを濾過し、ケーキをジクロロメタンでさらに洗浄し
、合わせられた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、２−ヨードエチ
ルエーテル（２６．６１ｇ、０．０８１６ｍｏｌ、９５％）を無色油状物として
生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．
７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１４４】 Ｎ2下の無水ＴＨＦ中のオキシインドール（５．００ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）
の溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３０
ｃｍ3、７５．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミン（１１．４ｃｍ3）を添加した。２０分後、無水ＴＨＦ（
２０ｃｍ3）中の２−ヨードエチルエーテル（３６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液
をゆっくりと添加した。混合物を室温に温まらせ、その後、１６時間後に還流に
した。５時間後、混合物を冷却し、その後水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２
回）、合わせられた有機層を希ＨＣｌ（ｐＨ１）、水（２回）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ア
セトン：ヘキサン １：５）により精製して、表題の化合物（０．７８ｇ、３．
８２ｍｍｏｌ、１０％）を白色固形物として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ１．８４−１．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２
１−４．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７、１Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７、１Ｈｚ）、７．３５−
７．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０１４５】 酢酸（１０ｃｍ3）中の上の生成物（０．７８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（０．３２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（２ｃｍ3）中
の臭素（０．６４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、表
題の化合物（０．５９ｇ、２ｍｍｏｌ、５４％）を灰白色固形物として生じ、こ
れをさらなる精製なしで使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８３−２．
００（ｍ、４Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ
、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ
）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（
（＋）ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】 ジメトキシエタン（１６ｃｍ3）中の上の生成物（０．５８ｇ、２．０４ｍｍ
ｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後、この混合物に
３−ニトロフェニルホウ素酸（０．６３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および水（７ｃ
ｍ3）中炭酸カリウム（１．６８ｇ）を添加した。還流で３時間後、混合物を冷
却し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた有機抽出物
を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。その後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）にかけて
、表題の化合物（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２８％）を提供した。調製的
ＬＣ（プライムスフィア（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ）Ｃ１８、１０ミクロン、５
０×２５０ｍｍ、ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ ４６：５４、１００ｃｍ3／分、ＲＴ ７．
５７分）によりさらに精製したサンプルは、以下の特性を有した：ｍｐ＞２５０
℃、1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９
２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．
２３（２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１
Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８
．１３−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．４５−８．５１（ｍ、１Ｈ）、９．５５（
ｓ、１Ｈ、ｂｒ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ）+。 実施例５８ ５’−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）スピロ［シク
ロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン ジメトキシエタン（８ｃｍ3）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂ］チオフェン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下
で２０分間攪拌した。その後、この混合物に、（２’−オキソ−２，３−ジヒド
ロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ
素酸（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および水（４ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（
０．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２時間還流にし、その後Ｒ
Ｔに冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｃｍ3）。合
わせられた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して
、表題の化合物（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４５％）を白色固形物として
生じた：ｍ．ｐ．２５６−２５８℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４７
−１．９７（ｍ、１０Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１
．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．８４（ｑ）、２０．９６、２５．０８、３２
．８８（ｔ）、４７．２３（ｓ）、１０９．９８、１２１．９９、１２４．２５
、１２４．７１、１２５．０１（ｄ）、１２６．４７、１２６．５９、１２９．
１７、１３０．０１、１３６．５１、１４０．４２、１４１．７９、１４２．７
６、１８１．７４（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ−Ｈ）+。 実施例５９ ５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は、実施例１８に記述されたとおり（０．７ｇ、１６％）、（２
’−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−５’−イル）ホウ素酸（３．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および４−ブ
ロモ−２−フルオロニトロベンゼン（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から黄色固形物
として調製した：ｍｐ．２１３−２１５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１
．５−１．８（ｍ、８Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３、１．７６Ｈｚ）
、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６８、１．７６Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．４、１．７６Ｈｚ）
、８．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ）および１０．５２（ｓ、１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ+）。 実施例６０ ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−２−フランカルボニトリル エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の３−ブロモ−５−シ
アノフラン（０．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）の溶液をＮ2下に２０分間攪拌した。
その後、この混合物に、（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インド
ル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ
）および水（５ｃｍ3）中酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添
加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ
中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水、塩水で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物（０．４
５ｇ、３６％）を灰白色固形物として生じた。ｍｐ：２４０−２４２℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．
２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５ ６．
５Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．０−１．６（ｍ、１０Ｈ
）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ+＠ｍ／ｚ ２９２。 実施例６１ ５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スピロ［シクロヘ
キサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は、実施例１８に記述されたように、（２’−オキソ−２，３−
ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル
）ホウ素酸（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロトリフ
ルオロメチルベンゼン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物（０．
８７ｇ、３０％）を固形物として生じた：ｍｐ．２２２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１．５−１．８（ｍ、８Ｈ）、１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、６
．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３
、１．７６Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５４、９．０１Ｈｚ）７
．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０３
、２．２０Ｈｚ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）および１０．３９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６３（Ｍ+）。 実施例６２ ５−［４−フルオロ−３−ニトロフェニル］スピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は、実施例１８に記述されたように、（２’−オキソ−２，３−
ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル
）ホウ素酸（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロニトロ
ベンゼン（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物（２．５
ｇ、６６％）を固形物として生じた：ｍｐ．２４３−２４５℃；1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．８（ｍ、８Ｈ）
、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
０１、１．８７Ｈｚ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９８、８．７９Ｈｚ）、８
．０７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１４、２．５３Ｈｚ）お
よび１０．４３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（負イオン））ｍ／ｚ ３３９（Ｍ
−Ｈ）-。 実施例６３ ５’−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｃｍ3）中の４−シアノ−３−フ
ルオロブロモベンゼン（０．７６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ）の溶液をＮ2下に２０分間
攪拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３
Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．４ｇ、５．
７ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ
ＮａＯＨ中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を
水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合
物（０．４５ｇ、３７％）を灰白色固形物として生じた。ｍｐ：２５８−２６０
℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８（ｓ、１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ
、２Ｈ）、７．５（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．９、１．５、５．７Ｈｚ）、７．４（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．８Ｈｚ）、７．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、２．０−１．６（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（−）ＡＰＣＩ［Ｍ−Ｈ］-＠ｍ／ｚ
３１９。 実施例６４ ２−フルオロ−４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオキシム エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｃｍ3）中の３−フルオロ−４−
ブロモベンズアルデヒドオキシム（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で
２０分間攪拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロヘキサン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（０．８
ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中酢酸ナトリウム（０．７ｇ、６．
５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し
、２Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽
出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題
の化合物（０．２５ｇ、３４％）を灰白色固形物として生じた。ｍｐ：２４０−
２４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６（ｓ、１Ｈ）、１０．４（
ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．８−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．
５（ｍ、３Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．６（ｍ、
１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ+＠ｍ／ｚ ３３８。 実施例６５ ５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’
−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−ニトロチオフェン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の２−ブロモ−５−ニ
トロチオフェン（０．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した
。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］イン
ドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏ
ｌ）および水（５ｃｍ3）中酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を
添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯ
Ｈ中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水、塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物（０．
８７ｇ、９６％）を黄色固形物として生じた。ｍｐ：２６４−２６６℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．６（ｍ、２Ｈ）、６．９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ + ＠ｍ／ｚ ３１４。 実施例６６ ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒ
ドロインドル−２−オン ジメトキシエタン（１０ｃｍ3）中の５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３
−ジヒドロインドル−２−オン（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後、この混合物に、３−クロロ−４−
フルオロベンゼンホウ素酸（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ 3 ）中炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時
間還流にし、その後ＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウム中に注ぎかつＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３回）。合わせられた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン
１：３）により精製して、表題の化合物（０．１２４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、
３０％）を白色固形物として生じた：ｍ．ｐ．２０６．５−２０７．８℃、1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３（ｓ、６Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、
２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、Ｊ
＝７．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
２８９／２９１（Ｍ）+。 実施例６７ ３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）ベンゾニトリル （２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ］
インドル］−５’−イル）ホウ素酸 無水テトラヒドロフラン（６０ｃｍ3）中の５’−ブロモ−３，３−ジメチル
−［１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’−（１’Ｈ）−オン（３．５ｇ、１４
．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、０．５９
ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のを添加した。室温で３０分攪拌した後、混合物を−７
８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．９ｃｍ3
、１４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、ホウ酸トリイソプロピ
ル（９ｃｍ3、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温に温まらせた
。８時間後、塩酸（１Ｎ、２００ｃｍ3）および酢酸エチル（２００ｃｍ3）を添
加し、そして混合物を２０分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、その後、
合わせられた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた
。残渣をヘキサンとともに摩砕し、そして沈殿物を真空中で乾燥して、（２’−
オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ］インドル
］−５’−イル）ホウ素酸（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ、６０％）を黄白色固形
物として得、これをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（
ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）８．
６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１４７】 ジメトキシエタン（１０ｃｍ3）中の３−ブロモベンゾニトリル（０．３０ｇ
、１．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後
、この混合物に、（２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１
，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（０．４１ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を
添加した。溶液を１６時間還流にし、その後ＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた有機抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
酢酸エチル：ヘキサン １：２．５）により精製して、表題の化合物（０．２２
ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５１％）を白色固形物として生じた：ｍ．ｐ．２００．
２−２０２．０℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｓ、６Ｈ）、６
．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８、
１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７
８（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ
）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例６８ ２−フルオロ−３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオキシム 窒素下の無水メタノール（５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（
０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液をオルトギ酸トリメチル（０．２２ｍｌ、２
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）で処理し、そしてその後還
流下で加熱した。１６時間後、混合物を蒸発させ、そして残渣を水とＥｔ2Ｏと
の間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル
（０．１９５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ７．９０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、
７．１０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ）および３．９４（ｓ、３Ｈ）
：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ+）。
【０１４８】 窒素下、−７８℃の無水トルエン（８０ｍｌ）中の最後に引用された化合物（
３．０７７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中水素化ジイソブチルア
ルミニウム（１Ｍ、１５．７ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で
１時間後、混合物を水性ＨＣｌ（３Ｍ、１６ｍｌ）でクエンチした。混合物をＲ
Ｔに加温し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、
そして合わせられた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて
、３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．６３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ
、９８％）を生じ、これをさらなる精製なしで使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、７．
８Ｈｚ）。
【０１４９】 最後に引用された化合物（２．６３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３７ｇ、１４
ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール／Ｈ2Ｏ（６０ｍｌ、８：２）中に入れ、そし
て混合物を還流下で加熱した。３０分後、混合物を冷却し、蒸発させ、そしてＥ
ｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
かつ蒸発させて、３−ブロモ−２−フルオロベンズアルドキシムを生じ、これを
さらなる特徴づけなしに使用した。
【０１５０】 表題の化合物は、実施例１８に記述されたように、３−ブロモ−２−フルオロ
ベンズアルドキシム（０．４０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（スピロ［シクロ
ヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）
ホウ素酸から調製して、生成物（０．０９４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１５％収率
）を白色固形物として生じた：ｍｐ．２１３−２１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ
）、７．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４３
−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９８（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）および１．９１−１．６０（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（（＋
）ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例６９ ５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル ５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド。無水ＴＨＦ
（４００ｍＬ）中のジエチルアミン（２８ｇ、０．３８３ｍｏｌ）の溶液に、−
４０℃、窒素下でヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１５３ｍＬ、０．３８
３ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、溶液を−４０℃で窒素下に３０分間攪拌
し、−７８℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−
メチルチオフェン（４５ｇ、０．２５４ｍｏｌ）の溶液で一滴ずつ処理した。反
応溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、そして無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）で処理し
た。混合物を周囲温度に温まらせ、そして１Ｎ水性塩酸塩溶液（１Ｌ）でクエン
チした。溶液を酢酸エチル（３×４５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水、塩水で
洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。真空中での溶媒の除去後に、副題を付けら
れた化合物を白色固形物（４６ｇ、８８．３％）として得た。生成物のサンプル
をヘキサンから結晶化した：ｍｐ ６３−６５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５４ｃｍ -1 。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）
、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０４／２０６（Ｍ+）。元素
分析、Ｃ6Ｈ5ＢｒＯＳの計算値：Ｃ、３５．１４；Ｈ、２．４６。実測値：Ｃ、
３５．００；Ｈ、２．４４。
【０１５１】 ５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル。実施例３５の手順
を使用して、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドか
ら調製された。白色固形物：ｍｐ ４０−４２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２２００ｃｍ -1 ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）
。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２０１／２０３（Ｍ+、９８％／１００％）；元素分析
、Ｃ6Ｈ4ＢｒＮＳの計算値：Ｃ、３５．６６；Ｈ、１．９９；Ｎ、６．９３。実
測値：Ｃ、３６．００；Ｈ、２．１４；Ｎ、６．７６。
【０１５２】 （２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（３５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および５
−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（２９５ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を使用して、実施例１８の手順に従って調製されて、表題の化合物（２
２７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５５％）を白色固形物として生じた：ｍｐ．１９２
．３−１９３℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２９（ｓ、６Ｈ）、２．
２９（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、
Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８４（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８２（
Ｍ）+。 実施例７０ ５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒ
ドロインドル−２−オン （２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（３４５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および１
−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（２９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）
を使用するために実施例１８の手順に従って調製されて、表題の化合物（２４５
ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６０％）を白色固形物として生じた：ｍｐ．２０５．
９−２０６．８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｓ、６Ｈ）、６
．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ
、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）+
。 実施例７１ ５−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒ
ドロインドル−２−オン （２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（２７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１
−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（２９９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）
を使用して、実施例１８の手順に従って調製されて、表題の化合物（１９２ｍｇ
、０．６４ｍｍｏｌ、５７％）を黄色固形物として生じた：ｍｐ．２３１．２−
２３２．７℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３（ｓ、６Ｈ）、６．９
７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、２Ｈ）
、８．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３
０１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７２ ４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）フラン−２−カルボニトリル （２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（３５４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４
−ブロモフラン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用し
て、実施例１８の手順に従って調製されて、表題の化合物（７６ｍｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ、２６％）を白色固形物として生じた：ｍｐ．１９９．６−２０１．４℃
、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｓ、６Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）
、１０．４６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ−Ｈ）-。 実施例７３ ４−メチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ
ン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリ
ル （スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−
オン−５−イル）ホウ素酸 Ｎ2下の無水ＴＨＦ（３００ｃｍ3）中の５−ブロモスピロ［シクロペンタン−
１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン（１３．１ｇ、５３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）
を添加した。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム
（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｃｍ3、５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３
０分後、ホウ酸トリスイソプロピル（３４ｃｍ3、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、
そして反応混合物をゆっくりと室温にしかつ１４時間攪拌した。反応混合物を１
Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を収集し、
そして１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて、副題
を付けられた化合物（７．８ｇ、６４％）を黄褐色固形物として生じ、これをさ
らなる精製なしで使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３（ｓ、１
Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４（ｓ、１Ｈ）、２．０−１．７（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（
ＦＩ−ＰＯＳ）ｍ／ｚ＠２３１。
【０１５３】 エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の２−ブロモ−５−シ
アノ−３−メチルチオフェン（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２
０分間攪拌した。この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．０ｇ、４．７
ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ
）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ Ｎ
ａＯＨ中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水
、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物
（０．６ｇ、６２％）を淡黄色固形物として生じた。ｍｐ：１３５−１３６℃； 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、
７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．３（
ｓ、３Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３０７。 実施例７４ ５’−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の４−シアノ−３−フ
ルオロブロモベンゼン（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間
攪拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３
Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．０ｇ、４．
７ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ
ＮａＯＨ中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を
水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合
物（０．３５ｇ、３６％）を黄色固形物として生じた。ｍｐ：２３５℃で分解； 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、７．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４、１０．２Ｈｚ）、７．３（
ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６、６．５Ｈｚ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９、６
．３Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．９（ｍ、８Ｈ
）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３０５。 実施例７５ ５’−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の３−シアノ−４−フ
ルオロブロモベンゼン（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間
攪拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３
Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（１．０ｇ、４．
７ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中酢酸ナトリウム（１．０ｇ、９．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ
ＮａＯＨ中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を
水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合
物（０．１０ｇ、１０％）を白色結晶として生じた。ｍｐ：２６４−２６６℃； 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝２．４、３．７Ｈｚ）、８．１−８．０（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ
、２Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９、６．３Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３０５
。 実施例７６ ５’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の３−クロロ−４−フ
ルオロブロモベンゼン（０．４ｃｍ3、０．６６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ 2 下で２０分間攪拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−
１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（
１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（１．０ｇ
、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に
冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせ
られた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製し
て、表題の化合物（０．６５ｇ、６６％）を淡黄色固形物として生じた。ｍｐ：
２０２−２０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、７
．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、４．９Ｈｚ）、７．７−７．６（ｍ、１Ｈ）、
７．６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．０−１．９（
ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３１４。 実施例７７ ５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の３−ブロモベンゾニ
トリル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。その後
、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−
２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およ
び水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。
溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ中に注ぎ
、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水、塩水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物（０．３０ｇ、
４０％）を灰白色固形物として生じた。ｍｐ：２１７−２１９℃；1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６（ｍ
、２Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、６．３Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝２８７
。 実施例７８ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の２−ブロモ−５−シ
アノチオフェン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した
。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］イン
ドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（０．９ｇ、３．９ｍｍｏ
ｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添
加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ
中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水、塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物（０．
３ｇ、４０％）を黄色固形物として生じた。ｍｐ：２４８℃；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）
、８．３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１．７、６．４Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．
０−１．８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝２９３。 実施例７９ ５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）フラン−２−カルボニトリル エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の５−シアノ−２−ブ
ロモフラン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間攪拌した。そ
の後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル
］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）
および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ中に
注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水、塩水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物（０．３５
ｇ、４９％）を灰白色固形物として生じた。ｍｐ：１９３−１９４℃；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．
３Ｈｚ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ）、７．１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．８（
ｍ、８Ｈ）；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝２７７。 実施例８０ ５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３
’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｃｍ3）中の３−シアノ−５−フ
ルオロブロモベンゼン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）の溶液をＮ2下で２０分間攪
拌した。その後、この混合物に、（スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン−５−イル）ホウ素酸（０．９ｇ、３．９
ｍｍｏｌ）および水（５ｃｍ3）中炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ
）を添加した。溶液を１８時間還流にし、そしてその後室温に冷却し、２Ｎ Ｎ
ａＯＨ中に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた抽出物を水
、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により精製して、表題の化合物
（０．３５ｇ、４４％）を白色針状物として生じた。ｍｐ：２３５−２３７℃； 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、
８．０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、２．０、７．０Ｈｚ）、７．８−７．７（ｍ
、２Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、６．４Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．０−１．９（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ+＠ｍ／ｚ
３０６。 実施例８１ ３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’
−［３Ｈ］インドル−５’−イル）フェニルアセトニトリル 実施例１８の手順に従って、３−ブロモフェニルアセトニトリルおよび２’−
オキソ−２’，３，−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−５’−イル）ホウ素酸から調製されて、表題の化合物を白色粉末とし
て生じた；ｍｐ．１９０−１９３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４
２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３９Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０５）４．１０（ｓ、２Ｈ）２．０
４−１．５０（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋）。元素分析、Ｃ21 Ｈ20Ｎ2Ｏ2 ０．２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７８．８２、Ｈ、６．４２、Ｎ、８．
７５。実測値：Ｃ、７８．７３、Ｈ、６．４４、Ｎ、８．５２。 実施例８２ ３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）−５−フルオロベンゾニトリル 実施例１８の手順に従って、（２’−オキソ［２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メチル−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（６４０ｍｇ、
３．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−シアノフルオロベンゼン（４２３ｍｇ
、２１．２ｍｍｏｌ）を使用して調製されて、表題の化合物（２６１ｍｇ、０．
９３ｍｍｏｌ、４４％）を黄色固形物として生じた：ｍｐ．２３１．２−２３２
．３℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｓ、６Ｈ）、６．９５（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．
５２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８０（Ｍ）+。 実施例８３ ３，３−ジメチル−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１，３−ジヒド
ロインドル−２−オン、 実施例１８の手順に従って、（２’−オキソ［２，３−ジヒドロ−３，３−ジ
メチル−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（３８４ｍｇ、
１．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（３００ｍｇ、１．
４ｍｍｏｌ）を使用して調製されて、表題の化合物（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ、６５％）を黄褐色固形物として生じた：ｍｐ．２２３−２２５℃、1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５（ｓ、６Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、
Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
２８８（Ｍ）+。 実施例８４ ２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１８の手順に従って、５’−ブロモ−３，３−ジメチル−［１，３’−
［３Ｈ］インドル］−２’−（１’Ｈ）−オン（１．２４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）
およびＮ−ＢＯＣ−ピロール−２−ホウ素酸（１．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を
使用して調製されて、表題の化合物（５０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３０％）を
灰白色固形物として生じた：ｍｐ．１６８．４−１７０．２℃、1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２６（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、６．１（ｄ
ｄ、Ｊ＝３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、
１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、Ｊ
＝３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／
ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例８５ ２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）−２−ニトロピロール −１５℃のアセトニトリル（無水、４０ｍＬ）中の２−（３，３−ジメチル−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）ピロール−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、
硝酸銀（０．４９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．２１ｍＬ、
２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に温まらせかつ１６時間攪拌した。
反応混合物にジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し；セライトを通して濾過し
、そして水、飽和重炭酸ナトリウム、水、その後塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２：３ 酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製は、２−（３
，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）
−２−ニトロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固形物
として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．４８（
ｓ、９Ｈ）、６．３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２（ｓ、
１Ｈ）。
【０１５４】 ２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−
５−イル）−２−ニトロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
、窒素下で５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコを油浴中に入れかつ１６０
℃に加熱した際に、窒素の活発な流れを維持した。この温度で１０分後、フラス
コを油浴から取り出し、そして冷却させた。黒色残渣をアセトンでより大きいフ
ラスコ中に洗浄し、そして少量のフロリジル上に吸着させた。エーテル／ヘキサ
ンから摩砕して帯緑黄色固形物、ｍｐ ２９３．９−２９４．２℃（分解）を提
供した、表題の化合物（７６ｍｇ、１５％）を生じるためのシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製
。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３（ｓ、６Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝４
．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ
＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、１３．１２（
ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ−Ｈ）-。 実施例８６ ５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１８の手順に従って、（２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−
ジメチル−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（５７０ｍｇ
、２．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３５０
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して調製されて、表題の化合物（２９９ｍｇ、１
．１ｍｍｏｌ、６０％）を灰白色固形物として生じた：ｍｐ．２５５−２５６℃
、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ、６Ｈ
）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１
、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ
、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６８（Ｍ）+。 実施例８７ ３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５
−イル）−２−フルオロベンゾニトリル 実施例１８の手順に従って、（２’−オキソ−［２，３−ジヒドロ−３，３−
ジメチル−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸（３００ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２４０ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して調製されて、表題の化合物（１８５ｍｇ、０．
６６ｍｍｏｌ、５５％）を灰白色固形物として生じた：ｍｐ．２７０−２７２℃
、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１（ｓ、６Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８
９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１Ｈ
）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７９（Ｍ−Ｈ）-。 実施例８８−薬理学 本発明の化合物の生物学的活性を、下述されるインビトロおよびインビボアッ
セイで評価した。インビトロの効力は範囲０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭに、
また、インビボの効力は範囲１μｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇに存する。 Ａ．インビトロの生物学 インビトロの生物学を、（１）競争的放射リガンド結合：放射リガンドとして
のプロゲステロンとともにＡ形態のヒトプロゲステロン受容体を使用する；（２
）コトランスフェクションアッセイ（アゴニストのＥＣ５０およびアンタゴニス
トのＩＣ５０値として表される機能の活性を提供する）；（３）Ｔ４７Ｄ細胞増
殖（アゴニストおよびアンタゴニストのデータもまた提供するさらなる機能アッ
セイである）；ならびに（４）Ｔ４７Ｄ細胞アルカリホスファターゼアッセイ（
アゴニストおよびアンタゴニストのデータもまた提供するさらなる機能アッセイ
である）により測定する。 １．ｈＰＲ結合アッセイ−本アッセイは：Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｃ．；Ｓｔｅｉ
ｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｅｒｇｅｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ
，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．
，Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇ
ａ ｃｙｍｏｐｌｉａ ｂａｒｂａｔａ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９２、４１、７３３−７３８に従って実施する。 ２．ＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ 本アッセイの目的は、ヒトＰＲおよびＰＲＥ−ルシフェラーゼプラスミドでコ
トランスフェクションされたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポ
ーター活性に対するその影響に基づき、化合物のプロゲステロンもしくは抗プロ
ゲステロン効力を測定することである。該アッセイで使用される材料および方法
は以下のとおりである。 ａ．培地：成長培地は以下のとおりであった：１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（
熱不活性化された）、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌペニ
シリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタマックス（Ｇ
ｌｕｔａＭａｘ）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（バイ
オウィッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ））。実験培地は以下のとおりであ
った：１０％（ｖ／ｖ）炭でストリップされたウシ胎児血清（熱不活性化された
）、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍ
ｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタマックス（ＧｌｕｔａＭａｘ）
（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）を含有するフェノールレッドを含まないＤＭ
ＥＭ（バイオウィッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ））。 ｂ．細胞培養、トランスフェクション、処理およびルシフェラーゼアッセイ ストックＣＶ−１細胞は成長培地中で維持する。１．２×１０7個の細胞、２
５０ｍｌ中５ｍｇのＳｐｈＩおよびＢａｍＨＩ部位に挿入されたｈＰＲ−Ｂを含
むｐＬＥＭプラスミド、１０ｍｇのルシフェラーゼ配列の上流に２個のＰＲＥを
含むｐＧＬ３プラスミドならびに担体ＤＮＡとして５０ｍｇの超音波処理された
仔ウシ胸腺ＤＮＡを使用して、コトランスフェクションを行う。バイオラッド（
Ｂｉｏｒａｄ）ジーンパルサー（Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ）ＩＩ中で２６０Ｖお
よび１，０００ｍＦで電気穿孔法を実施する。電気穿孔後、細胞を成長培地に再
懸濁し、そして２００μｌ中に細胞４０，０００個／ウェルで９６穴プレート中
でプレート培養する。一夜インキュベーション後に培地を実験培地に変更する。
その後、実験培地中の参照もしくは試験化合物で細胞を処理する。化合物は３ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下に抗プロゲステロン活性について試験する。処理の
２４時間後に培地を廃棄し、細胞をＤ−ＰＢＳ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ
）で３回洗浄する。５０μｌの細胞溶解緩衝液（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、
ウィスコンシン州マディソン）を各ウェルに添加し、そしてタイタープレート振
とう機（ラブ ライン インストゥルメント インク（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．））中でプレートを１５分間振とうする。プロメガ
（Ｐｒｏｍｅｇａ）からのルシフェラーゼ試薬を使用してルシフェラーゼ活性を
測定する。 ｃ．結果の解析： 各処理は最低４個の複製物より成る。アゴニストおよびアンタゴニスト双方の
様式の分散分析および非直線用量応答曲線の適合（ｆｉｔｔｉｎｇ）に、対数変
換されたデータを使用する。フーバー（Ｈｕｂｅｒ）の重みづけを使用して、ア
ウトライヤーの効果の重みを下げる（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）。再変換された値
からＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する。一元分散分析および非直線応答解析の
双方に、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ インスティテュート インク（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．））を使用する。 ｄ．参照化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが参照プロゲスチンであり、また、ＲＵ
４８６が参照抗黄体ホルモンである。全部の参照化合物は完全な用量応答曲線中
で実験し、そしてＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
【表２】
【０１５７】 プロゲステロン活性：ベヒクル対照に比較してＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を
有意に（ｐ＜０．０５）増大させる化合物を活性とみなす。
【０１５８】 抗プロゲステロン活性：３ｎＭのプロゲステロンに誘導されたＰＲＥ−ルシフ
ェラーゼ活性を有意に（ｐ＜０．０５）減少させる化合物 ＥＣ50：ＳＥを伴う、ＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性の最大の半分の増大を生じ
る化合物の濃度（デフォルト−ｎＭ）。
【０１５９】 ＩＣ50：ＳＥを伴う、３ｎＭのプロゲステロンに誘導されたＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性の最大の半分の減少を生じる化合物の濃度（デフォルト−ｎＭ）。 ３．Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ 本アッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞での細胞増殖アッセイを使用することによ
るプロゲステロンおよび抗プロゲステロン効力の測定である。Ｔ４７Ｄ細胞中の
ＤＮＡ合成に対する化合物の影響を測定する。本アッセイで使用される材料およ
び方法は以下のとおりである。 ａ．成長培地：１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（熱不活性化されない）、１００
Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタ
マックス（ＧｌｕｔａＭａｘ）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）を補充された
ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）。 ｂ．処理培地：０．５％炭でストリップされたウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペ
ニシリン、２００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタマックス（
ＧｌｕｔａＭａｘ）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）を補充された、フェノー
ルレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−０３８ギブコ（Ｇ
ＩＢＣＯ）、ＢＲＬ）。 ｃ．細胞培養 ストックＴ４７Ｄ細胞は成長培地中で維持する。ＢｒｄＵ取込みアッセイには
、細胞を成長培地中、細胞１０，０００個／ウェルで９６穴プレート（ファルコ
ン（Ｆａｌｃｏｎ）、ベクトン ディッキンソン ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ））中でプレート培養する。一夜インキュ
ベーション後、培地を処理培地に変更し、そして細胞を処理前に追加の２４時間
培養する。ストック化合物を適切なベヒクル（１００％エタノールもしくは５０
％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解し、その後処理培地で希釈し、そして細
胞に添加する。プロゲスチンおよび抗黄体ホルモン参照化合物は完全な用量応答
曲線中で実験する。ベヒクルの最終濃度は０．１％である。対照ウェル中では、
細胞はベヒクルのみを受領する。抗黄体ホルモンは、０．０３ｎＭトリメゲスト
ン（参照プロゲスチンアゴニスト）の存在下で試験する。処理の２４時間後に培
地を廃棄し、そして細胞を処理培地中１０ｍＭのＢｒｄＵ（アマーシャム ライ
フ サイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、イリノイ州
アーリントンハイツ）で４時間標識する。 ｄ．細胞増殖アッセイ ＢｒｄＵ標識の終了時に培地を除去し、そして、製造元の説明書に従い、細胞
増殖ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、アマーシャム ライフ サイエンス
（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ））を使用してＢｒｄＵの取込
みを測定する。簡潔には、固定剤を含有するエタノール中で細胞を３０分間固定
し、次いでブロッキング緩衝液中で３０分間インキュベートしてバックグラウン
ドを低下させる。ペルオキシダーゼ標識抗ＢｒｄＵ抗体をウェルに添加しかつ６
０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳで３回すすぎ、そして試験された化合
物の効力に依存して１０〜２０分間、３，３’５，５’−テトラメチルベンジジ
ン（ＴＭＢ）基質とともにインキュベートする。その後、各ウェルに２５μｌの
１Ｍ硫酸を添加して着色反応を停止し、そして５分以内にプレートリーダー中で
４５０ｎｍの光学密度を読み取る。 ｅ．結果の解析： 平方根変換されたデータを、アゴニストおよびアンタゴニスト双方の様式の分
散分析および非直線用量応答曲線の適合に使用する。フーバー（Ｈｕｂｅｒ）の
重みづけを使用して、アウトライヤーの効果の重みを下げる。再変換された値か
らＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する。単独用量および用量応答の双方の研究で
の一元分散分析および非直線用量応答解析の双方に、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡ
Ｓ インスティテュート インク（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．））
を使用する。 ｆ．参照化合物： トリメゲストンおよび酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）が参照プロゲ
スチンであり、また、ＲＵ４８６が参照抗黄体ホルモンである。全部の参照化合
物は完全な用量応答曲線中で実験し、そしてＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する
。
【０１６０】
【表３】
【０１６１】
【表４】
【０１６２】 ＥＣ50：ＳＥを伴う、ＢｒｄＵ取込みの最大の半分の増大を生じる化合物の濃度
；ＩＣ50：ＳＥを伴う、０．１トリメゲストンに誘導されるＢｒｄＵ取込みの最
大の半分の減少を生じる化合物の濃度 ４．Ｔ４７Ｄ細胞アルカリホスファターゼアッセイ 本アッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞中のアルカリホスファターゼ活性に対する
化合物の影響を測定することにより、プロゲスチンもしくは抗黄体ホルモンを同
定することである。本アッセイで使用される材料および方法は以下のとおりであ
る。 ａ．培養培地：５％（ｖ／ｖ）炭でストリップされたウシ胎児血清（熱不活性化
されない）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン
および２ｍＭグルタマックス（ＧｌｕｔａＭａｘ）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、Ｂ
ＲＬ）を補充されたＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ＢＲ
Ｌ）。 ｂ．アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液： Ｉ．０．２％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含有する０．１Ｍトリス−
ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ．４ｍＭ ｐ−ニトロフェニルホスフェート（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含
有する０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ．細胞培養および処理： 凍結されたＴ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で融解し、そして培養培地で細胞２
８０，０００個／ｍｌに希釈した。９６穴プレート（ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ
）、ベクトン ディッキンソン ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏ
ｎ Ｌａｂｗａｒｅ））の各ウェルに１８０μｌの希釈された細胞懸濁液を添加
した。その後、培養培地で希釈された２０μｌの参照もしくは試験化合物を各ウ
ェルに添加した。プロゲスチンアンタゴニスト活性について試験する場合、参照
抗黄体ホルモンもしくは試験化合物を１ｎＭのプロゲステロンの存在下で添加し
た。細胞は、５％ＣＯ2／加湿雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした
。 ｄ．アルカリホスファターゼ酵素アッセイ： 処理の終了時に培地をプレートから除去し、そして５０μｌのアッセイ緩衝液
Ｉを各ウェルに添加した。プレートをタイタープレート振とう機中で１５分間振
とうした。その後、１５０μｌのアッセイ緩衝液ＩＩを各ウェルに添加した。４
０５ｎｍの試験波長で３０分間、光学密度測定値を５分間隔でとった。 ｅ．結果の解析：用量応答データの解析 参照および試験化合物について、用量応答曲線を用量（Ｘ軸）対酵素反応の速
度（傾き）（Ｙ軸）について作成する。アゴニストおよびアンタゴニスト双方の
様式の分散分析および非直線用量応答曲線の適合に、平方根変換されたデータを
使用する。フーバー（Ｈｕｂｅｒ）の重みづけを使用して、アウトライヤーの効
果の重みを下げる。再変換された値からＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する。単
独用量および用量応答の双方の研究での一元分散分析および非直線用量応答解析
の双方に、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ インスティテュート インク（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．））を使用する。 ｆ．参照化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが参照プロゲスチンであり、また、ＲＵ
４８６が参照抗黄体ホルモンである。全部の参照化合物は完全な用量応答曲線中
で実験し、そしてＥＣ50もしくはＩＣ50値を計算する。
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
【表６】
【０１６５】 Ｂ．インビボの生物学 一次のインビボアッセイは、アゴニストおよびアンタゴニスト双方のプロゲス
テロン効果を測定するのに使用することができるラット脱落膜化（ｄｅｃｉｄｕ
ａｌｉｚａｔｉｏｎ）モデルである。二次的インビボアッセイはラット排卵阻害
モデルであり、これは開発中でありそしてこれゆえにプロトコルが入手不可能で
ある。 １．ラット脱落膜化アッセイ 本手順の目的は、ラット子宮脱落膜化に対するプ
ロゲスチンおよび抗黄体ホルモンの影響を評価しそして多様な試験化合物の相対
的効力を比較するために使用する。本アッセイで使用される材料および方法は以
下のとおりである。 ａ．方法：試験化合物は１００％エタノールに溶解し、そしてトウモロコシ油（
ベヒクル）と混合する。その後、混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸
発させることにより、油（マゾラ［Ｍａｚｏｌａ］（商標））中の試験化合物の
ストック溶液を調製する。試験化合物は、その後、動物の処理に先立ち、１００
％トウモロコシ油もしくはトウモロコシ油中１０％エタノールで希釈する。これ
ら２種のベヒクルを比較した場合に脱落膜応答の差異は見出されなかった。 ｂ．動物（ＲＡＣＵＣプロトコル＃５００２） 卵巣摘出された成熟雌性シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（〜６０日齢および２３０ｇ）を、外科手術後にタコニック（Ｔａｃ
ｏｎｉｃ）（ニューヨーク州タコニックファームズ）から得る。卵巣摘出術は、
循環する性ステロイドを減少させるため処理の最低１０日前に実施する。動物は
１２時間の明／暗周期下で収容し、そして標準的なラットの食べ物および水を随
意に与える。 ｃ．処理 ラットは処理前に体重を測定しかつ４もしくは５匹の群に無作為に割り当てる
。０．２ｍｌのベヒクル中の試験化合物を、０．５ｍｌを使用して頸のうなじ中
の皮下注入もしくは胃管栄養法により投与する。動物は１日１回７日間処理する
。抗黄体ホルモンを試験するために、動物には処理の最初の３日の間、試験化合
物およびＥＣ50用量のプロゲステロン（５．６ｍｇ／ｋｇ）を与える。脱落膜刺
激後、４日後の剖検まで、動物はプロゲステロンを受領し続ける。 ｄ．投薬 用量は群の平均体重１ｋｇあたりのｍｇに基づいて調製する。全部の試験に、
ベヒクルを受領する対照群を包含する。半対数の増大を伴う用量（例えば、０．
１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を使用して、用量応答曲線の決
定を実施する。 ｅ．脱落膜誘導 ３回目の注入後およそ２４時間に、平滑の２１Ｇ針で対子宮間膜管腔（ａｎｔ
ｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ ｌｕｍｉｎａｌ）上皮を引っ掻くことにより、子宮
角の一方で脱落膜化を誘導する。反対側の角は引っ掻かず、そして刺激されない
対照として作用する。最後の処理のおよそ２４時間後にラットをＣＯ2窒息によ
り殺し、そして体重を測定する。子宮を取り出しかつ脂肪を摘み取る。脱落膜化
（Ｄ角）および対照（Ｃ角）の子宮角の重量を別個に測定する。 ｆ．結果の解析： 脱落膜化された子宮角の重量の増大をＤ角／Ｃ角により計算し、そして対数変
換を使用して分散の正規性および均一性を最大にする。フーバー（Ｈｕｂｅｒ）
のＭ推定値を使用して、用量応答曲線の適合および一元分散分析の双方の、中心
から離れたところにある変換された観察結果の重みを下げる。一元ＡＮＯＶＡお
よび非直線用量応答解析の双方に、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ インスティテ
ュート インク（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．））を使用する。 ｇ．参照化合物： 全部のプロゲスチン参照化合物を完全な用量応答曲線中で実験し、そして子宮
湿重量のＥＣ50を計算した。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
【表９】
【０１６９】 濃度：アッセイにおける化合物濃度（デフォルト−ｍｇ／ｋｇ体重） 投与経路：化合物が動物に投与される経路 体重：平均全動物体重（デフォルト−ｋｇ） Ｄ角：脱落膜化子宮角の湿重量（デフォルト−ｍｇ） Ｃ角：対照子宮角の湿重量（デフォルト−ｍｇ） 脱落膜応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］×１００％ プロゲステロン活性：ベヒクル対照に比較して有意に（ｐ＜０．０５）脱落膜化
を誘導する化合物を活性とみなす 抗プロゲステロン活性：ＥＣ50のプロゲステロンに誘導される脱落膜化を有意に
（ｐ＜０．０５）減少させる化合物 子宮重量のＥＣ50：脱落膜応答の最大の半分の増大を生じる化合物の濃度（デフ
ォルト−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ＥＣ50のプロゲステロンに誘導される脱落膜応答の最大の半
分の減少を生じる化合物の濃度（デフォルト−ｍｇ／ｋｇ）
【０１７０】
【表１０】
【０１７１】 実施例８９ ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−２−フルオロベンゼンアセトニトリル 実施例１８の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセトニトリ
ルおよび（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，
３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）ホウ素酸から調製されて、表題の化合
物を白色固形物として生じた；ｍｐ．１８０−１８３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ
、４Ｈ）６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、１．９（
ｍ、２Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ ３
３３［Ｍ−Ｈ］-。元素分析、Ｃ21Ｈ19ＦＮ2Ｏ．０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７
３．４９、Ｈ、５．８７、Ｎ、８．２０。実測値：Ｃ、７３．５５、Ｈ、５．５
０、Ｎ、７．３６。 実施例９０ ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン 実施例１８の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロアニソールおよび（２
’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ
］インドル］−５’−イル）ホウ素酸から調製されて、表題の化合物を白色固形
物、ｍｐ．１７８−１８０℃として生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１
０．４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．５−７．４
（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）１．７−１．６（ｍ、８Ｈ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ ３２４［Ｍ−Ｈ］-；元素分析、Ｃ20Ｈ20
ＦＮＯ2の計算値：Ｃ、７３．８３、Ｈ、６．２０、Ｎ、４．３０。実測値：Ｃ
、７３．５５、Ｈ、６．２３、Ｎ、４．４０。 実施例９１ ５−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ］インドー
ル］−２（１Ｈ）−オン ５−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）
−オン。氷酢酸（１０ｍＬ）中のスピロ［シクロブタン−１，３’−［３Ｈ］イ
ンドル］−２’（１’Ｈ）−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、８２４−
９）（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、室温で、氷酢酸（６ｍＬ）
中の臭素（０．３０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。１０分間攪
拌した後に無水酢酸ナトリウム（０．４７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶
液を真空中で濃縮した。残渣をエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、そして水
（５０ｍＬ）、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）お
よび塩水（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過しかつ真空中で濃縮した。エチルエーテルからの結晶化は、生成物を白色
のふわふわした固形物（１．１ｇ、７３％）、ｍｐ ２３５−７℃として生じた
；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ２．１５−２．４１（ｍ、６
Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２
、８．２Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ
）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５１［Ｍ+］；元素分析、Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＯの計算
値：Ｃ、５２．４１；Ｈ、４．００；Ｎ、５．５６。実測値：Ｃ、５１．９８；
Ｈ、４．２４；Ｎ、５．４２。
【０１７２】 窒素雰囲気下のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の５−ブ
ロモスピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン（
０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液に、３−クロロ
フェニルホウ素酸（０．４８ｇ、３ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）中炭酸カリウ
ム（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を８０℃に３時間加
熱し、そして冷却させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸
エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そ
して残渣をＨＰＬＣ（ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＰＲＯ、Ｃ１８、１０μ、
１５Ａ、５０×２５０ｍｍ；３５％水／６５％ＡｃＣＮ；２５４ｎｍ；周囲温度
）により精製して、表題の化合物（２００ｍｇ、３５％）を白色粉末、ｍｐ １
９９．５−２０１℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ
）δ２．２１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、６．
８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７（「ｄ」、１Ｈ）、７．４４−７
．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（ｂ
ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ ２８３［Ｍ+］。元素分析、Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、７１．９
６；Ｈ、４．９７；Ｎ、４．９４。実測値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、５．０７；Ｎ
、４．６８。 実施例９２ ５−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３−［３Ｈ］インド
ール］−２（１Ｈ）−オン −２０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、無水）中の５−（３−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）に、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．９３ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）
をゆっくりと、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１
．４８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１，２−ジブロモエタン
（１．２７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温に達
せさせた。５日後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×２５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および塩水（２５
ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過しかつ真空中で濃
縮した。残渣をシリカゲルのパッドでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（
４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（４０ｍｇ）を白色結晶
、ｍｐ ２１２−２１４℃として生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨ
ｚ）δ１．５９−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、７
．００−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（
「ｔ」、１Ｈ）、７．８５（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６９［Ｍ+
］。元素分析、Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、７１．２５；Ｈ、４．４８；Ｎ
、５．１９。実測値：Ｃ、７０．７８；Ｈ、４．８８；Ｎ、５．１０。 実施例９３ ２−ニトロ−５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロブタン−１，
３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル １−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−ホウ素酸。−７８℃のＴＨＦ（無
水、２５０ｍＬ）中のピロールカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ
（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０等量）にＬＤＡ（ヘプタ
ン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、８２ｍＬ、１．１等量）を添加した。
−７８℃で３０分間攪拌した後にホウ酸トリメチル（８５ｍＬ、０．７５０ｍｏ
ｌ、５．０等量）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後にドライアイス浴を
除去し、そして反応を一夜室温にさせた。ＨＣｌ（０．２５Ｎ、２００ｍＬ）を
反応に添加し、そしてＴＨＦを真空中で除去した。水層をエチルエーテル（３×
３００ｍＬ）抽出した。合わせられたエーテル層を水（２×２００ｍＬ）、その
後塩水（２００ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し
かつ真空中で濃縮した。ロータリー上で生成物が結晶化し始めた場合にフラスコ
を取り出し、そして静置させた。結晶を濾過しかつ氷冷エチルエーテルで洗浄し
て、生成物（１４ｇ、４４％）を白色固形物として生じた。冷エーテルからの濾
液の数回の結晶化はさらなる生成物（４．５ｇ、１４％）を与えた。
【０１７３】 ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル。窒素雰囲気下のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中
の５−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）
−オン（ＷＡＹ−１６３２０２）（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−ホウ素
酸（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）中炭酸カリウム（０．７
５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を８０℃に３時間加熱し、
そして冷却させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．７ｇ、
８６％）を黄褐色粉末、ｍｐ １６３−１６５℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１．３（ｓ、９Ｈ）、２．１６−２．４９（
ｍ、６Ｈ）、６．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、３．２Ｈｚ）、６．２４（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０９
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．０Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８
、３．３）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）
。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析、Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3の
計算値：Ｃ、７０．９９；Ｈ、６．５５；Ｎ、８．２８。実測値：Ｃ、６９．５
１；Ｈ、６．３８；Ｎ、７．６９。
【０１７４】 −２０℃のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の
５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロブタン−１，３−［３Ｈ］
インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．９７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸銀（０．５１ｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２０分後、アセトニトリル（３ｍＬ）中の塩化アセチル（
０．２０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温にさせた。２４時
間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈しそしてセライトを通
して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎかつ層を分離した。有機層を塩
水（５０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空
中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物（４１５ｍｇ、
３７％）を黄色粉末、ｍｐ ２６５℃（分解）として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１７−２．４８（
ｍ、６Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．１Ｈｚ）、７．４６
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７０（「ｄ」、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
１０．５０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２［Ｍ−Ｈ］-。元素分
析、Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5の計算値：Ｃ、６２．６５；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．９６
。実測値：Ｃ、６２．５８；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．９１。 実施例９４ ニトロ−５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３
−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル −２０℃のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の
５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸銀（０．７６ｇ、４．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２０分後、アセトニトリル（３ｍＬ）中の塩化アセチル（
０．３０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温にさせた。２４時
間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈しそしてセライトを通
して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎかつ層を分離した。有機層を塩
水（５０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空
中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物（６５０ｍｇ、
４１％）を黄色粉末、ｍｐ １５０−１５３℃として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７７−２．００（
ｍ、８Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、８．０Ｈｚ）、７．３７
（「ｄ」、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、
１０．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（（−）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９６［Ｍ−Ｈ］-
。元素分析、Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5の計算値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、５．８３；Ｎ、１
０．５７。実測値：Ｃ、６２．９５；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．３２。 実施例９５ ５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロル−２−イル）スピロ［シクロブタン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン ２−ニトロ−５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロブタン−１
，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ゴム隔壁で栓をつ
けられかつ窒素入口および気体の流出を可能にする針を装備された２５ｍＬ丸底
フラスコに入れた。フラスコを油浴中に入れかつ１５０℃に加熱した際に、窒素
の活発な流れを維持した。この温度で２０分後にフラスコを油浴から取り出し、
そして冷却させた。残渣をアセトンに溶解し、そしてシリカゲルのパッドでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
した。ＨＰＬＣによるさらなる精製は、表題の化合物（１００ｍｇ、３９％）を
明黄色粉末、ｍｐ ２５０℃（分解）として生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6、４００ＭＨｚ）δ２．１８−２．４８（ｍ、６Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝２．４、４．４Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．
２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、４．３Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２
．０、８．１Ｈｚ）、８．２３（「ｄ」、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１０．４１
（ｂｓ、１Ｈ）、１３．１３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２［Ｍ
−Ｈ］。元素分析、Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６３．６０；Ｈ、４．６３；
Ｎ、１４．８３。実測値：Ｃ、６２．５９；Ｈ、４．５８；Ｎ、１４．２８。 実施例９６ ５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロル−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３
−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン ２−ニトロ−５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−
１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ゴム隔壁で栓をつ
けられかつ窒素入口および気体の流出を可能にする針を装備された２５ｍＬ丸底
フラスコに入れた。フラスコを油浴中に入れかつ１５０℃に加熱した際に、窒素
の活発な流れを維持した。この温度で２０分後にフラスコを油浴から取り出し、
そして冷却させた。残渣をアセトンに溶解し、そしてシリカゲルのパッドでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
した。ＨＰＬＣによるさらなる精製は、表題の化合物（３００ｍｇ、６７％）を
黄色粉末、ｍｐ ２７５℃（分解）として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、４００ＭＨｚ）δ１．７８−２．０７（ｍ、８Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝２．４、４．２Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、４．２Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８
、８．２Ｈｚ）、７．８７（「ｄ」、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１０．４７（ｂ
ｓ、１Ｈ）、１３．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６［Ｍ−Ｈ
］-。元素分析、Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、６４．６４；Ｈ、５．０９；Ｎ
、１４．１３。実測値：Ｃ、６３．８２；Ｈ、５．２０；Ｎ、１３．７３。 実施例９７ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）中の５’−ブロモスピロ［
シクロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１Ｈ）−オン（２．０
ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（４３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素流下で１５分間攪拌した。
溶液に、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−ホウ素酸（２．１ｇ、９．
７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）中炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）
を連続的に添加した。混合物を８０℃に３時間加熱しそして冷却させた。反応混
合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶液を濾過しかつ真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンからの結晶
化は、生成物（２．２ｇ、８３％）を白色粉末、ｍｐ １７９−１８０．５℃と
して生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ、９
Ｈ）、１．７５−１．９８（ｍ、８Ｈ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、
３．３Ｈｚ）、６．２２（「ｔ」、１Ｈ、Ｊ＝３．３、３．３Ｈｚ）、６．７９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．９Ｈ
ｚ）、７．１４（「ｄ」、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．
９、３．３Ｈｚ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３５２［Ｍ + ］；元素分析、Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3の計算値：Ｃ、７１．５７；Ｈ、６．８６；Ｎ
、７．９５。実測値：Ｃ、７１．０８；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．７４。
【０１７５】 ＴＨＦ（無水、２５ｍＬ）中の５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［
シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−ピロール−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＡＹ―１６３７５５）（２．２ｇ
、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でクロロスルホニルイソシアナート（０
．６３ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、ジメチルホルムアミド（
１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温に温まらせた。反応混
合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過しかつ真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製で、表題の化合物（１．７ｇ、
７５％）を白色結晶、ｍｐ １６７−９℃として生じた；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6、４００ＭＨｚ）δ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．９８（ｍ、
８Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．９Ｈｚ）、７．２８（「
ｔ」、２Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６［Ｍ−
Ｈ］-。元素分析、Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3の計算値：Ｃ、７０．０１；Ｈ、６．１４；
Ｎ、１１．１３。実測値：Ｃ、６９．６７；Ｈ、６．３８；Ｎ、１１．０４。 実施例９８ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル 表題の化合物は、実施例６９に類似の様式で、一夜還流で加熱された５−ブロ
モ−４−ｎ−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル（１．１７ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３
Ｈ］インドル）−５−ホウ素酸（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、炭酸カリウム（２．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ）
、水（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（５０ｍＬ）から調製して、表題の化
合物（０．７ｇ、４０％）を生じた：ｍ．ｐ．１６８−１７１℃；1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）７．５２
−７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３３−７．２９（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．００−６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．６
２−２．５７（ｔ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、
１１Ｈ）、０．８８−０．８４（ｔ、Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ（＋））３
５１［Ｍ＋Ｈ］+。ＩＲ（ＫＢｒ）１６２０、１７００、２２００ｃｍ-1；元素
分析、Ｃ21Ｈ22Ｎ2ＯＳ・１／２Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７０．２；Ｈ、６．３９；
Ｎ、７．７９。実測値Ｃ、７０．６７；Ｈ、６．３４；Ｎ、７．６２。 実施例９９ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル。
【０１７６】 表題の化合物は、実施例６９に類似の様式で、５時間還流で加熱された５−ブ
ロモ−４−ｎ−ブチルチオフェンカルボニトリル1（１．２４ｇ、５．１ｍｍｏ
ｌ）、（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３
Ｈ］インドル）−５−ホウ素酸（１．２４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ）、炭酸カリウム（２．７
５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（５０ｍＬ）か
ら調製して、表題の化合物（１ｇ、５４％）、ｍ．ｐ．１３０−１３２℃を生じ
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、
１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３２−７．２
９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９８−６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ）、２．６４−２．５９（ｔ、２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、２Ｈ）
、１．７０−１．５０（ｍ、１１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．
８６−０．８２（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ
］+；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２０、１７００；２２００ｃｍ-1；元素分析、Ｃ22Ｈ2 4 Ｎ2ＯＳ・１／４Ｈ2Ｏの計算値。Ｃ、７１．６１；Ｈ、６．６９；Ｎ、７．５
９。実測値：Ｃ、７１．１３；Ｈ、６．６１；Ｎ、６．９１。 実施例１００ ５−（３−クロロフェニル）−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３−［
３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン Ｎ2下の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の中の４−メチル−２−オキシインドール
（３．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｔ、１９６６、２２、１０、３３３７
−４３）の−２５℃の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジア
ミン（８．０ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１０．０Ｍ、５．１ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。
３０分後、３（ｍＬ）のＴＨＦ中の１，５−ジイオペンタンの溶液（９．２ｍＬ
、６１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴに加温しかつ１４時間
攪拌させた。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせら
れた有機層を希ＨＣｌ（ｐＨ１）、水（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
かつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘ
キサン １：４）により精製して、生成物（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、７４％）
を黄褐色固形物として生じた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−１．４５（
ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９５（ｄ、Ｊ＝
１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、
６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．
１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０１７７】 ５−ブロモ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル
］−２（１Ｈ）−オン。酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含む
ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）中の上のオキシインドール（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてＣＨＣｌ3（４ｍＬ）中の臭素（０．１１ｍ
Ｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、混合物をＲＴに加温し、そして追
加の１時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そし
てＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせられた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させて灰白色固形物を生
じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン ２：
４）により精製して（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、３５％）の生成物を生じた： 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．７
５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−
２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
。
【０１７８】 ５−（３−クロロフェニル）−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３−
［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン。ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の上
の５−ブロモ−４−メチルオキシインドール（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下に２０分間攪拌した。その後、この混合物に、３−ク
ロロフェニルホウ素酸（０．０６５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）
中炭酸ナトリウム（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６時間還流
にし、その後ＲＴに冷却し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合
わせられた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン １：
３）により精製して、副題を付けられた化合物（０．０７７ｇ、０．２ｍｍｏｌ
、７０％）を黄色固形物として生じた：ｍ．ｐ．１６４−１６５℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５−１．４（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、３Ｈ
）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ
、１Ｈ）、２．１−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、６．７５（
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５
−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １６．７１（ｑ）、２０．７、２５
．５、２９．９（ｔ）、４８．５（ｓ）、１０７．１、１２７．０、１２８．０
、１２９．４、１２９．５、１３０（ｄ）、１３２．２、１３３．０、１３４．
０、１３６．６、１４０．１、１４４、１８２．６（ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
３２６、（Ｍ＋Ｈ）＋ｗ／１ Ｃｌ。 実施例１０１ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−１Ｈ−３−ニトロピロール−２−カルボニトリル ０℃のＴＦＡ（５ｍＬ）中の２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピ
ロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶
液に硝酸銀（１．１等量、４９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、
反応を氷上に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水層をＤ
ＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥しかつ真空中で濃縮した。残渣を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白色固形
物としての５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−１Ｈ−３−ニトロピロール−２−カルボ
ニトリル（２０ｍｇ、２１％）に精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−
ＤＭＳＯ）δ１．４−１．９（１０Ｈ、ｍ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．７５Ｈｚ）、７．７３（ｓ、
１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、１
３．４（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）３３５（Ｍ−Ｈ）-。元素分析、Ｃ18Ｈ16
Ｎ4Ｏ3の計算値、Ｃ、６４．３、Ｈ、４．７９、Ｎ、１６．７。実測値、Ｃ、６
２．２、Ｈ、５．２０、Ｎ、１５．１。 実施例１０２ ５−（２−ニトロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン。
【０１７９】 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２６、ｐ．８００に記述される手順に従っ
て、無水コハク酸（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロヘキサン−
１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン（４．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）
が、４−オキソ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン
−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）ブタン酸（１００％）を生じた。1
Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１．５−２．０（ｍ、１０Ｈ）
、２．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６
．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、８．０（ｓ、１Ｈ）、１０．７（ｓ、１Ｈ）、１２．１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８０】 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、ｐ．３８４０に記述される手順に従って、
４−オキソ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１
，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）ブタン酸（５．６４ｇ、１８ｍｍｏｌ）
および硝酸タリウムが、ジメチル−２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ
［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）スクシネート（７
．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を白色粉末（７１％）として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（
ｄ6−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ１．４４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６８
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９７、１６．９Ｈｚ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
６．９、１０．５Ｈｚ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、４．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４
．９、１０．５Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチル−２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピ
ロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）スクシネート（
２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ4（２．５等量、０．３３ｇ、１
５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１．５時間還流し、冷却しそして１Ｎ ＨＣｌ
の慎重な添加によりクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そ
して合わせられた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして５％ Ｍ
ｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキ
サン−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）ブタン−１，４−ジオール（７
８ｇ、４７％）のを白色固形物として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ１．５３−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．
９３（ｍ、７Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（
ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．５
５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６
．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、
１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析、Ｃ16Ｈ21ＮＯ3の計算値
、Ｃ、９６．７９、Ｈ、７．６９、Ｎ、５．０９。実測値、Ｃ、７０．０２、Ｈ
、７．６４、Ｎ、５．０２。
【０１８２】 −７８℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化オキザリル（４等量、１．０ｍＬ、１
１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８等量、１．６２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。
２分後、ＤＭＳＯ：ＤＣＭ（１：３、５ｍＬ）中の２−（１，２−ジヒドロ−２
−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）ブ
タン−１，４−ジオール（１等量、０．７８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加
し、次いで１５分後、トリエチルアミン（１８等量、７．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ
）を添加した。溶液を冷却浴から取り出し、そして室温に達せさせた。セライト
を通して溶液を濾過し、真空中で濃縮しそしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し
た。大過剰の酢酸アンモニウムを添加し、そして溶液を６０℃に１時間加熱し、
その後冷蔵庫中で１６時間保存した。溶液をＤＣＭと水との間で分配した。層を
分離し、そして水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせられた有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして６０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
、５−（１Ｈ−ピロル−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］
インドル］−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、１９％）を白色固形物として生じ
た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．７９−１．８３（ｍ、
２Ｈ）、１．９５（ｍ、６Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）
、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．１７（ｓ
、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】 −４０℃のＤＣＭ：ＭｅＣＮ（１：１、５ｍＬ）中の与えられた５−（１Ｈ−
ピロル−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２
（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（１．１等量
、３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中塩化アセチル
（１．１等量、．０１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に添加した。１
時間後、冷却浴を除去し、そして反応を１６時間攪拌させた。ＤＣＭ（２０ｍＬ
）を添加し、そしてセライトを通して懸濁物を濾過し、飽和水性ＮａＨＣＯ3お
よび塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ真空中で濃縮した。４０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより残渣を精製して、５−（２−ニトロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）ス
ピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン（２０
ｍｇ、４０％）を黄色粉末として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−Ｄ
ＭＳＯ）δ１．６３−１．９５（ｍ、１０Ｊ）、６．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．
６９Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝２．９Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ）、７．７９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ
）。ｍ／ｚ ３１０（Ｍ−Ｈ）-。 実施例１０３ ５−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インド
ル］−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は、実施例１８の方法に従って、ＣＡＴ−８１７８１９（１．９
ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモクロロベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍ
ｏｌ）から調製して、生成物（０．６８ｇ、４２％）を灰白色固形物として生じ
た：ｍｐ．２２６−２２９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４１（ｂ
ｒ ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、
３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．９９−１．８２（ｍ、２
Ｈ）、１．７６−１．５１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１１／３１３
［Ｍ］+；Ｃ19Ｈ18ＣｌＯＮはＣ、７３．１９；Ｈ、５．８２；Ｎ、４．４９を
必要とする；実測値Ｃ、７３．１３；Ｈ、５．６８；Ｎ、４．４０。 実施例１０４ ５−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インド
ル］−２（１Ｈ）−オン 表題の化合物は、実施例１８の方法に従って、ＣＡＴ−８１７８１９（１．９
ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモクロロベンゼン（１．０ｇ、５．２ｍｍ
ｏｌ）から調製して、表題の化合物（０．６８ｇ、４２％）を灰白色固形物とし
て生じた：ｍｐ．１７４−１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４
３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３３
（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０および１．７Ｈｚ）、６．９
３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）ならびに１
．７７−１．４３（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１１／３１３［Ｍ］+
；元素分析、Ｃ19Ｈ18ＣｌＯＮの計算値：Ｃ、７３．１９；Ｈ、５．８２；Ｎ、
４．４９；実測値Ｃ、７３．１０；Ｈ、５．８６；Ｎ、４．３０。 実施例１０５ ５−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ
］インドル］−５−イル）−２−フランカルボニトリル 表題の化合物は、実施例１８の方法に従って、ＣＡＴ−８３００８３（０．９
ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および５−シアノフランカルボニトリル（０．５ｇ、２．
６ｍｍｏｌ）から調製して、表題の化合物（０．３５、４９％）を灰白色固形物
として生じた：ｍｐ．１９３−１９４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０
．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．００−
１．８３（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｚ ２７７［Ｍ−Ｈ］-。元
素分析、Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７３．７３；Ｈ、５．０７；Ｎ、１０．
０７；実測値Ｃ、７３．０１；Ｈ、４．９８；Ｎ、９．６９。
【０１８４】 本明細で引用される全部の刊行物は本明細書に引用により本明細書に組み込ま
れる。本発明はとりわけ好ましい態様に関して記述したが、本発明の技術思想か
ら離れることなく改変を行うことができることが認識されるであろう。こうした
改変は、付属として付けられる請求の範囲の範囲内にあることを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 209/96 209/96 401/04 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 ミラー，ロリ・エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・メドウブルツクロード72 (72)発明者 ウルリヒ，ジヨン・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19341エ クストン・ミステイオータムドライブ317 (72)発明者 ベンダー，レインホルド・エイチ・ダブリ ユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19481バ リーフオージ・オークウツドレーン101 (72)発明者 ツアング，プエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ードウボン・オリオールコート7004 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC08 CC12 CC75 CC92 DD04 DD08 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC13 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA86 4C204 BB01 CB03 CB27 CB28 DB01 DB30 EB01 EB02 EB03 FB01 FB03 GB11 GB13 GB14

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 出産年齢の女性に、連続２８日間： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇのレボノルゲストレ
    ルに等しいプロゲステロン剤の１４から２４までの１日投薬量単位の第一相； ｂ）式１： 【化１】 （式中： Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル；ＯＨ；Ｏ（アルキル）；Ｏ（置
    換アルキル）；ＯＡｃ；アリール；場合によっては置換されるアリール；ヘテロ
    アリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；アルキルアリール；アル
    キルヘテロアリール；１−プロピニル；もしくは３−プロピニルから独立に選ば
    れるか： あるいは、Ｒ1およびＲ2は結合されて、以下すなわち−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−
    ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−；−Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ2−；Ｏ（ＣＨ2）pＯ
    ；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−；または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈもしくはアルキル）
    ＣＨ2ＣＨ2−の１つを含んで成る環を形成するか； あるいは、Ｒ1およびＲ2は、ＣＭｅ2、Ｃ（シクロアルキル）、Ｏ、もしくはＣ
    （シクロエーテル）への二重結合を含んで成り； ｎは０から５までの整数であり； ｍは１から４までの整数であり； ｐは１から４までの整数であり； Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1ないしＣ6アルキル、置換Ｃ1ないしＣ6アルキル、Ｃ 3 ないしＣ6アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニルまたはＣＯＲAから
    選択され； ＲAは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、Ｃ1ないしＣ3
    アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、もし
    くは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルから選択され； Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、Ｃ1ないしＣ6アルキル、置換Ｃ1ないしＣ6 アルキル、Ｃ1ないしＣ6アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ6アルコキシ、Ｃ1ないし
    Ｃ6アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ6アミノアルキルから選択され； Ｒ5は基ａ）、ｂ）もしくはｃ）： ａ）Ｒ5は、下に示されるような置換基Ｘ、ＹおよびＺを含有する三置換ベンゼ
    ン環であり： 【化２】 ここで： Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル
    、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3チオア
    ルキル、置換Ｃ1ないしＣ3チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）2アルキ
    ル、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、
    Ｃ1ないしＣ3パーフルオロアルキル、１ないし３個のヘテロ原子を含有する５も
    しくは６員の複素環、ＣＯＲB、ＯＣＯＲBまたはＮＲCＣＯＲBの群から選択され
    ； ＲBは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、アリール、置
    換アリール、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
    しＣ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルであり； ＲCはＨ、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アルキルであり； ＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
    しＣ3アルキルもしくはＣ1ないしＣ3チオアルキルから独立に選択されるか； あるいは ｂ）Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2もしくはＮＲ6から選択される１、２もしくは
    ３個のヘテロ原子を含みかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2およびＣ1ないしＣ3ア
    ルキル、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アミノアルキル、ＣＯＲDもし
    くはＮＲEＣＯＲDの群からの１もしくは２個の独立の置換基を含有する５もしく
    は６員の複素環であり； ＲDは、Ｈ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、置換Ｃ1ないしＣ3アルキル、アリール、置
    換アリール、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、置換Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ない
    しＣ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アミノアルキルであり； ＲEはＨ、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくは置換Ｃ1ないしＣ3アルキルであり； Ｒ6はＨもしくはＣ1ないしＣ3アルキルであるか；あるいは ｃ）Ｒ5はインドル−４−イル、インドル−７−イルもしくはベンゾ−２−チオ
    フェン部分であり、該部分はハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、低級アル
    コキシもしくはＣＦ3から選択される１から３個までの置換基により場合によっ
    ては置換される、 から選択される） の抗黄体ホルモン化合物；あるいはその製薬学的に許容できる塩の約２から５０
    ｍｇまでの１日投薬量の１から１１までの１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）場合によっては、抗黄体ホルモン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投
    与されない連続２８日の残存する日の間の経口でかつ製薬学的に許容できるプラ
    セボの１日投薬量単位の第三相であって；ここで第一、第二および第三相の総１
    日投薬量単位が２８に等しい、 を投与することを含んで成る避妊方法。
  2. 【請求項２】 プロゲステロン剤がレボノルゲストレルでありかつ抗黄体ホ
    ルモン化合物が構造： 【化３】 （ここで： Ｒ5は下に示されるような置換基ＸおよびＹを含有する二置換ベンゼン環であり
    ： 【化４】 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ3アルキル、ＮＯ 2 、Ｃ1ないしＣ3パーフルオロアルキル、１ないし３個のヘテロ原子を含有する
    ５員の複素環、もしくはＣ1ないしＣ3チオアルコキシの群から採られ；ならびに
    Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルコキシ、Ｃ1ないしＣ4ア
    ルキルもしくはＣ1ないしＣ3チオアルキルの群から選択される、二置換ベンゼン
    環の４’もしくは５’位の置換基である）； またはその製薬学的に許容できる塩 を有する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 プロゲステロン剤がレボノルゲストレルでありかつ抗黄体ホ
    ルモン化合物が構造： 【化５】 （ここで、Ｒ5は、構造： 【化６】 をもつ５員環であり ＵはＯ、ＳもしくはＮＲ6であり、 Ｒ6はＨもしくはＣ1ないしＣ3アルキル、Ｃ1ないしＣ4ＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1ないしＣ3アルキルもしくはＣ1ないしＣ3
    アルコキシの群から選択されるが；但し、Ｘ’がＣＮである場合、ＵはＮＲ6で
    なく； Ｙ’はＨ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2もしくはＣ1ないしＣ4アルキルから選択される）；
    またはその製薬学的に許容できる塩 を有する、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 プロゲステロン剤がレボノルゲストレルでありかつ抗黄体ホ
    ルモンが構造： 【化７】 （ここで： Ｒ5は示される構造をもつ６員環であり 【化８】 ここで： Ｘ1はＮもしくはＣＸ2であり、 Ｘ2はハロゲン、ＣＮもしくはＮＯ2である） を有する化合物； またはその製薬学的に許容できる塩 である、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン； ｉｉ）３−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−
    ２−オン； ｉｉｉ）５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ
    インドル−２−オン； ｉｖ）５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロイン
    ドル−２−オン； ｖ）３，３−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロインド
    ル−２−オン； ｖｉ）５−（３−クロロフェニル）−３−エチル−１，３−ジヒドロインドル−
    ２−オン； ｖｉｉ）５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロイ
    ンドル−２−３，３−ジエチルインドル−２−オン； ｖｉｉ）５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−メチル−１，３−ジ
    ヒドロインドル−２−オン； ｖｉｉｉ）５−（３−クロロフェニル）−３−メトキシ−３−プロプ−１−イニ
    ル−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；もしくは ｉｘ）５−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロインドル−２−オン； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 抗黄体ホルモンが： ｉ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
    ３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒド； ｉｉ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１
    ，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオキシム； ｉｉｉ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドメチルオキシムエ
    ーテル； ｉｖ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１
    ，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル］ピリジンカルボニトリル； ｖ）３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキシアン−１，３−
    ［３Ｈ］インドル］−５−イル）アニリン； ｖｉ）４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−
    ［３Ｈ］インドル］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル； ｖｉｉ）５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
    ； ｖｉｉｉ）２−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン
    −１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）チオフェン−２−カルボニトリ
    ル；もしくは ｉｘ）５−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１
    ，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−３−フランカルボニトリル； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 抗黄体ホルモンが： ｉ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
    ３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンゾニトリル； ｉｉ）３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−
    ［３Ｈ］インドル］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル； ｉｉｉ）３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３
    −［３Ｈ］インドル］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル； ｉｖ）３−（１’−ジエトキシメチル−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソス
    ピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フ
    ルオロベンゾニトリル； ｖ）３−（７’−ブロモ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロ
    ヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベンゾ
    ニトリル； ｖｉ）３−（７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シク
    ロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベン
    ゾニトリル； ｖｉｉ）３−（７’−アミノ−１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シ
    クロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−５−フルオロベ
    ンゾニトリル； ｖｉｉｉ）４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
    ３−［３Ｈ］インドル］−５−イル）−２−フランカルボニトリル； ｉｘ）２−フルオロ−４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シク
    ロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオキ
    シム；もしくは ｘ）３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
    ３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）フェニルアセトニトリル； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］イ
    ンドル］−２（１Ｈ）−オン； ｉｉ）５’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｉｉ）５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−
    ［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｖ）５’−（３，５−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３
    ’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［
    ３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｖｉ）５−［３−（メチルチオ）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−１，３−
    ［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｖｉｉ）５’−［３−（メチスルフィニルフェニル］スピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖｉｉｉ）５−［３−（メチスルホニル）フェニル］スピロ［シクロヘキサン−
    １，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｉｘ）５’−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｘ）５’−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロル−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン；もしくは ｘｉ）５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１
    ，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，
    ３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｉｉ）５’−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｉｉ）５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［
    ３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｖ）５−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１
    ，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｖ）５’−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［
    ３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖｉ）５−［４−フルオロ−３−ニトロフェニル］スピロ［シクロヘキサン−１
    ，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｖｉｉ）５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｖｉｉｉ）５’−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサ
    ン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｘ）２，３，５，６−テトラヒドロ−５−（３−ニトロフェニル）スピロ［３
    Ｈ−インドール−３，４−［４Ｈ］ピラン］−２（１Ｈ）−オン； ｘ）５’−（ピリミジン−５−イル）スピロ［シクロヘキサン］−１，３’−［
    ３Ｈ］インドル−２’（１Ｈ）−オン； ｘｉ）５’−（１Ｈ−インドル−４−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’
    −［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｘｉｉ）５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−
    ［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； ｘｉｉｉ）５−（５−アセチル−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，
    ３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン；もしくは ｘｉｖ）５’−（５−ニトロ−１−メチルピロル−２−イル）スピロ［シクロヘ
    キサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，
    ３’−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−チオフェンカルボニトリル； ｉｉ）４−メチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロ
    ヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）−２−チオフェンカルボ
    ニトリル； ｉｉｉ）４−エチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シク
    ロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’−イル）−２−チオフェンカ
    ルボニトリル； ｉｖ）５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１
    ，３’−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−ニトロチオフェン； ｖ）５’−（３−クロロフェニル）スピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン−
    １’，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖｉ）５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［４，４−ジメチルシクロヘキサン
    −１’，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖｉｉ）２−フルオロ−３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［シ
    クロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）ベンズアルデヒドオ
    キシム； ｖｉｉｉ）５’−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）ス
    ピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン
    ；もしくは ｉｘ）５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スピロ［シ
    クロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドル］−２（１Ｈ）−オン； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５’−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１
    ，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｉ）５’−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｉｉ）５’−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン
    −１，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｉｖ）５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３
    Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖ）４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［
    ３Ｈ］インドル］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル； ｖｉ）５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−
    １，３’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； ｖｉｉ）４−メチル−５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シク
    ロペンタン−１，３’−［３Ｈ］インドル−５’−イル）−２−チオフェンカル
    ボニトリル； ｖｉｉｉ）５−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン
    −１，３’−［３Ｈ］インドル］−５’イル−２−ニトロチオフェン；もしくは
    ｉｘ）５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−［３
    Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； またはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 抗黄体ホルモンが： ｉ）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−
    ジヒドロインドル−２−オン； ｉｉ）３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
    ル−５−イル）ベンゾニトリル； ｉｉｉ）５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    ドル−５−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル； ｉｖ）５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３
    −ジヒドロインドル−２−オン； ｖ）５−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−
    ジヒドロインドル−２−オン； ｖｉ）４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
    ル−５−イル）フラン−２−カルボニトリル； ｖｉｉ）５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    ドル−５−イル）フラン−２−カルボニトリル； ｖｉｉｉ）３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
    インドル−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル； ｉｘ）２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
    ル−５−イル）−２−ニトロピロール； ｘ）５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル
    −５−イル）チオフェン−２−カルボニトリル； ｘｉ）３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
    ル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル； ｘｉｉ）２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
    ドル−５−イル）ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；もしく
    は ｘｉｉｉ）３，３−ジメチル−５−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−１，
    ３−ジヒドロインドル−２−オン； ｘｉｖ）５’−（３−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキソラン−２，３
    ’−［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン；または ｘｖ）５’−（３−クロロフェニル）スピロ［１，３−ジオキサン−２，３’−
    ［３Ｈ］インドル］−２’（１’Ｈ）−オン； あるいはその製薬学的に許容できる塩 の群から選択される、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 プロゲステロン剤が、レボノルゲストレル、ノルゲストレ
    ル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン
    、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、
    トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールもしくは（
    １７−デアセチル）ノルゲスチメートの群から選択される、請求項１記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 出産年齢の女性に、連続して２８日周期にわたって： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇのレボノルゲストレ
    ルに等しいプロゲステロン剤の２１の１日投薬量単位の第一相； ｂ）請求項１記載の抗黄体ホルモン化合物の３の１日投薬量単位の第二相（各１
    日投薬量単位は約２から５０ｍｇまでの１日投薬量の抗黄体ホルモン化合物を含
    有する）；および ｃ）場合によっては、第一相および第二相の後の２８日周期の各日に投与される
    べき経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬量単位 を投与することを含んで成る、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 出産年齢の女性に、連続２８日の期間にわたって： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇのレボノルゲストレ
    ルに等しいプロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの１日用量範囲
    のエチニルエストラジオールの１８から２１までの１日投薬量単位の第一相；な
    らびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量の請求項１記載の抗黄体ホルモンの１から
    ７までの１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）場合によっては、連続２８日の各残存する日の間の経口でかつ製薬学的に許
    容できるプラセボ を投与することを含んで成る避妊方法。
  16. 【請求項１６】 出産年齢の女性に、連続２８日の期間にわたって： ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１００μｇのレボノルゲストレ
    ルに等しいプロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの１日用量範囲
    のエチニルエストラジオールの２１の１日投薬量単位の第一相；ならびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量の請求項１記載の抗黄体ホルモンの３の１
    日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）場合によっては、経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬
    量単位の第三相 を投与することを含んで成る、請求項１５記載の避妊方法。
  17. 【請求項１７】 出産年齢の女性に、連続２８日の期間にわたって： ａ）プロゲステロン活性において約３５から約１５０μｇまでのレボノルゲスト
    レルに等しい１日用量のプロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの
    １日用量範囲のエチニルエストラジオールを含有する１８から２１までの１日投
    薬量単位の第一相 ｂ）１から７までの１日用量単位の第二相（各１日用量単位は、２から５０ｍｇ
    までの濃度の請求項１記載の抗黄体ホルモンおよび約１０から約３５μｇまでの
    濃度のエチニルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）場合によっては、経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの１日投薬量単
    位の第三相（１日投薬量単位の合計が２８である） を投与することを含んで成る避妊方法。
  18. 【請求項１８】 出産年齢の女性に、連続２８日の期間にわたって： ａ）２１の１日投薬量単位の第一相（各１日投薬量単位は、プロゲステロン活性
    において約３５ないし約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日用量のプ
    ロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの１日用量範囲のエチニルエ
    ストラジオールを含有する）； ｂ）３の１日用量の第二相（各１日用量単位は、２から５０ｍｇまでの濃度の請
    求項１記載の抗黄体ホルモン；および約１０から約３５μｇまでの濃度のエチニ
    ルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）場合によっては、経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬
    量単位の第三相 を投与することを含んで成る、請求項１７記載の避妊方法。
  19. 【請求項１９】 ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μ
    ｇのレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤の１４から２１までの１日投
    薬量単位の第一相； ｂ）請求項１記載の抗黄体ホルモン化合物の１から１１までの１日投薬量単位の
    第二相（各１日投薬量単位は約２から５０ｍｇまでの１日投薬量の抗黄体ホルモ
    ン化合物を含有する）；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの１日投薬量単位の第三相 を含んで成り； 第一相、第二相および第三相の１日投薬量単位の総数が２８に等しい、 連日の経口投与に適合された製薬学的に有用なキット。
  20. 【請求項２０】 ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μ
    ｇのレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤の２１の１日投薬量単位の第
    一相； ｂ）請求項１記載の抗黄体ホルモン化合物の３の１日投薬量単位の第二相（各１
    日投薬量単位は約２から５０ｍｇまでの１日投薬量の抗黄体ホルモン化合物を含
    有する）；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬量単位の第三相 を含んで成る、請求項１９記載の連日の経口投与に適合された製薬学的に有用な
    キット。
  21. 【請求項２１】 ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μ
    ｇのレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤、および約１０から約３５μ
    ｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオールの１８から２１までの１日投
    薬量単位の第一相；ならびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量の請求項１記載の抗黄体ホルモンの１から
    ７までの１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの０から９までの１日投薬量単位
    の第三相 を含んで成り、 第一相、第二相および第三相の１日投薬量単位の総数が２８に等しい、 連日の経口投与に適合された製薬学的に有用なキット。
  22. 【請求項２２】 ａ）プロゲステロン活性において約３５ないし約１５０μ
    ｇのレボノルゲストレルに等しいプロゲステロン剤、および約１０から約３５μ
    ｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオールの２１の１日投薬量単位の第
    一相；ならびに ｂ）約２から５０ｍｇまでの１日用量で投与される請求項１記載の抗黄体ホルモ
    ンの３の１日投薬量単位の第二相；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬量単位の第三相 を含んで成る、請求項２１記載の連日の経口投与に適合された製薬学的に有用な
    キット。
  23. 【請求項２３】 ａ）１８から２１までの１日投薬量単位の第一相（各１日
    投薬量単位は、プロゲステロン活性において約３５から約１５０μｇまでのレボ
    ノルゲストレルに等しい１日用量のプロゲステロン剤、および約１０から約３５
    μｇまでの１日用量範囲のエチニルエストラジオールを含んで成る） ｂ）１から７までの１日用量単位の第二相（各１日用量単位は、２から５０ｍｇ
    までの濃度の請求項１記載の抗黄体ホルモン；および約１０から約３５μｇまで
    の濃度のエチニルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの０から９までの１日投薬量単位
    の第三相 を含んで成り、 第一相、第二相および第三相の１日投薬量単位の総数が２８に等しい、 連日の経口投与に適合された製薬学的に有用なキット。
  24. 【請求項２４】 ａ）２１の１日投薬量単位の第一相（それぞれは、プロゲ
    ステロン活性において約３５ないし約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい
    １日用量の本発明のプロゲステロン剤、および約１０から約３５μｇまでの１日
    用量範囲のエチニルエストラジオールを含有する） ｂ）３の１日用量単位の第二相（各１日用量単位は、２から５０ｍｇまでの濃度
    の請求項１記載の抗黄体ホルモン；および約１０から約３５μｇまでの濃度のエ
    チニルエストラジオールを含有する）；ならびに ｃ）経口でかつ製薬学的に許容できるプラセボの４の１日投薬量単位の第三相 を含んで成る、請求項２１記載の連日の経口投与に適合された製薬学的に有用な
    キット。
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