JP2002543157A - ３，３−置換インドリン誘導体を含有する避妊組成物およびそれらの使用 - Google Patents

３，３−置換インドリン誘導体を含有する避妊組成物およびそれらの使用

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JP2002543157A JP2000615050A JP2000615050A JP2002543157A JP 2002543157 A JP2002543157 A JP 2002543157A JP 2000615050 A JP2000615050 A JP 2000615050A JP 2000615050 A JP2000615050 A JP 2000615050A JP 2002543157 A JP2002543157 A JP 2002543157A
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、一般構造（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ，ＯＨ；ＯＡｃ；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；１−プロピニル；３−プロピニル；および場合によっては置換されるアルキル，Ｏ（アルキル）；アリール；もしくはヘテロアリール基から互いに独立して選ばれるか；または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−（式中、ｎ＝０−５）；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−；−Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ2−（式中、ｍ＝１−４）；Ｏ（ＣＨ2）pＯ−（式中、ｐ＝１−４）；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈもしくはアルキル）ＣＨ2ＣＨ2−を含んでなる環を形成するか；または、Ｒ 1およびＲ2は共に、Ｃ（Ｍｅ）2；Ｃ（シクロアルキル），ＯもしくはＣ（シクロエーテル）に対する二重結合を含み；Ｒ3は、Ｈ，ＯＨ，ＮＨ2，ＣＯＲA；または場合によっては置換されるアルケニルもしくはアルキニル基であり；ＲA＝Ｈ，または場合によっては置換されるアルキル、アルコキシもしくはアミノアルキル基；Ｒ4＝Ｈ，ハロ，ＣＮ，ＮＨ2，または場合によっては置換されるアルキル、アルコキシもしくはアミノアルキル；Ｒ5は、場合によっては置換されるベンゼン環；５または６員の複素環式環；４または７−置換インドール、または置換ベンゾチオフェンから選ばれる］をもつプロゲステロン受容体の拮抗剤である置換インドリン誘導化合物、またはその製薬的に許容しうる塩を利用する周期的組み合わせ療法および処方に関する。これらの治療方法は、避妊のため、または二次的無月経、異機能出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳、結腸、前立腺のがん腫および腺がんの治療および／または予防、または副作用もしくは周期的月経出血の最小化のために利用されてもよい。本発明のさらなる用途は食物摂取の刺激を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、プロゲスチン、エストロゲンもしくは両方との組み合わせにおいて
、プロゲステロン受容体の拮抗剤である化合物を投与する処方に関する。
【０００２】 発明の背景 細胞内受容体（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として知られる構造的
に関連する遺伝子レギュレーターの１つの類を形成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎ
ｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０，８８９，１９８８）。ステロイド受容体ファミリ
ーは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロ
ゲン受容体（ＡＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラロコルチ
コイド受容体（ＭＲ）を含む、ＩＲファミリーのサブセットである。
【０００３】 ＰＲに対する天然ホルモン、またはリガンドは、ステロイド・プロゲステロン
であるが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンもしくはレボノル
ゲストレルが作成されていて、これらはまたリガンドとして働く。リガンドが細
胞を取り巻く液中に存在すると、それは受動的拡散を介して膜を通過し、そして
ＩＲに結合して受容体／リガンド複合体を生成する。この複合体は、細胞のＤＮ
Ａに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。ＤＮＡに結合されると、
複合体は、その遺伝子によってコードされているｍＲＮＡおよびタンパク質の産
生を調節する。
【０００４】 ＩＲに結合し、そして天然ホルモンの作用を模倣する化合物は作動剤と呼ばれ
、一方、ホルモンの効果を抑制する化合物は拮抗剤である。
【０００５】 ＰＲ拮抗剤は避妊において使用することができる。これに関して、それらは単
独で（Ｕｌｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２６ １ ，２４８，１９９５）、ＰＲ作動剤と組み合わせて（Ｋｅｋｋｏｎｅｎ，ｅｔ
ａｌ，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，６０，６１０，１
９９３）、または部分的ＥＲ拮抗剤、例えばタモキシフェンと組み合わせて（Ｗ
Ｏ９６／１９９９７，１９９６年７月４日公開）投与されてもよい。また、ＰＲ
拮抗剤は、ホルモン依存性乳がん（Ｈｏｒｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ，Ｈｏｒｍ．Ｃ ａｎｃｅｒ ，２８３，ｐｕｂ：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓ
ｓ．，ｅｄ．Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）ならびに子宮および卵巣がんの治療のために有
用でもある。ＰＲ拮抗剤はまた、非悪性の慢性症状、例えば類繊維腫（Ｍｕｒｐ
ｈｙ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５１３，１
９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ，ｅｔ ａｌ，Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，５６ ，４０２，１９９１）の治療のために有用で
あろう。またＰＲ拮抗剤は、部分的ＥＲ拮抗剤、例えばタモキシフェンとの組み
合わせにおいて閉経期後の患者に対するホルモン代替療法において有用であろう
（米国特許第５，７１９，１３６号）。ＰＲ拮抗剤、例えばミフェプリストンお
よびオナプリストンは、ホルモン依存性前立腺がんのモデルにおいて効果的であ
ることが示されていて、男性におけるこの症状の治療においてそれらの有用性を
示唆しているかもしれない（Ｍｉｃｈｎａ，ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．７６１ ，２２４，１９９５）。
【０００６】 Ｊｏｎｅｓら（米国特許第５．６８８，８１０号）は、ＰＲ拮抗剤ジヒドロキ
ノリンＡを記述している。
【０００７】
【化６】
【０００８】 Ｊｏｎｅｓらは、ＰＲリガンドとしてのエノールエーテルＢ（米国特許第５．
６９３，６４６号）を記述している。
【０００９】
【化７】
【００１０】 Ｊｏｎｅｓらは、ＰＲリガンドとしての化合物Ｃ（米国特許第５．６９６，１
２７号）を記述している。
【００１１】
【化８】
【００１２】 Ｚｈｉらは、ＰＲ拮抗剤としてのラクトンＤ，ＥおよびＦを記述している（Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１ ，２９１，１９９８）。
【００１３】
【化９】
【００１４】 Ｚｈｉらは、ＰＲ拮抗剤としてのエーテルＧを記述している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．，４１ ，２９１，１９９８）。
【００１５】
【化１０】
【００１６】 Ｃｏｍｂｓらは、ＰＲに対するリガンドとしてのアミドＨを開示している（Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８ ，４８８０，１９９５）。
【００１７】
【化１１】
【００１８】 Ｐｅｒｌｍａｎらは、ＰＲリガンドとしてのビタミンＤ同族体Ｉを記述してい
る（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，２２９５，１９９４）。
【００１９】
【化１２】
【００２０】 Ｈａｍａｎｎらは、ＰＲ拮抗剤Ｊを記述している（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．７６１ ，３８３，１９９５）。
【００２１】
【化１３】
【００２２】 Ｃｈｅｎらは、ＰＲ拮抗剤Ｋを記述している（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ，ＰＯＩ
−３７，１６th Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｍｏｎｔａｎａ，１９
９７）。
【００２３】
【化１４】
【００２４】 Ｋｕｒｉｈａｒｉらは、ＰＲリガンドＬを記述している（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ ｔｉｃｓ，５０ ，３６０，１９９７）。
【００２５】
【化１５】
【００２６】 Ｅｌｌｉｏｔｉ（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、可能性のあ
るエンドテリン受容体拮抗剤としての総称的なインドリンＭを特許請求している
（ＷＯ ９４／１４４３４）。この特許は、インドリンを特許請求していないし
、そして適当な５−アリール置換、すなわちＣＮおよびＮＯ2を欠いている。
【００２７】
【化１６】
【００２８】 式中、Ｒ4＝Ｈ，Ａｒ，Ｒ11，ＯＨ，１−５Ｃアルコキシ（場合によってはＯ
Ｈ，ＯＭｅもしくはハロゲンによって置換されている）、−Ｓ（Ｏ）qＲ11，Ｎ
（Ｒ6）2，ＸＲ11，ハロゲンもしくはＮＨＣＯＲ6；Ｘ＝（ＣＨ2）n，Ｏ，ＮＲ6 もしくはＳ（Ｏ）q；ｎ＝０−６；ｑ＝０−２；Ｒ6＝Ｈもしくは１−４Ｃアルキ
ル；Ｒ11＝１−８Ｃアルキル，２−８Ｃアルケニルもしくは２−８Ｃアルキニル
（すべて、場合によっては置換されている）；Ａｒ＝（ｉ）（ａ）もしくは（ｂ
）の場合によっては置換されたフェニルもしくはベンゾ融合基；または（ｉｉ）
ナフチル、インドイル、ピリジル、チエニル、オキサゾリンジル、オキサゾリル
、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリルもしくはピ
リミジルであって、すべて、場合によっては１種以上のＲ1もしくはＲ2基によっ
て置換されている。
【００２９】
【化１７】
【００３０】 米国特許第５，５２１，１６６号（Ｇｒｕｂｂ）は、プロゲスチンが抗プロゲ
スチンの交互の存在および不在下で投与される場合の、抗プロゲスチンおよびプ
ロゲスチンを含んでなる循環相の（ｃｙｃｌｏｐｈａｓｉｃ）ホルモン処方を教
示している。また、開示された処方は、ブレークスルー（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕ
ｇｈ）出血を防ぐために、期間２〜４日のエストロゲンの使用を考慮している。
【００３１】 発明の記述 本発明は、１種以上の妊娠前期的（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）薬剤と組
み合わせて、抗妊娠前期的薬剤を利用する組み合わせ療法および投薬処方を提供
する。さらに本発明は、これらの抗プロゲスチンおよびプロゲスチンと組み合わ
せて、エストロゲン、例えばエチニルエストラジオールをさらに利用する治療方
法および投薬処方を提供する。
【００３２】 これらの処方および組み合わせ物は、避妊の誘導するため、または二次的無月
経、異機能出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、
卵巣、乳、結腸および前立腺のがん腫および腺がんの治療および／または予防の
ために、哺乳類に投与されてもよい。本発明のさらなる用途は、食物摂取の刺激
を含む。上記症状または疾患の治療および／または予防のための本明細書の用途
は、有効用量の最小化または副作用もしくは周期的月経出血の最小化を可能にす
るための本発明の連続投与または投与の間欠的中断を含む。
【００３３】 避妊のための本発明の用途は、エストロゲンもしくはプロゲスチンもしくは両
方との組み合わせにおける抗プロゲスチンを、懐妊年令の女性に、好ましくは経
口的に投与することを含む。これらの投薬処方は、好ましくは、プロゲスチン、
エストロゲンもしくは抗プロゲスチンの無投与を含む周期の最終部分とともに、
連続２８日にわたって実施される。
【００３４】 これらの組み合わせ物のプロゲスチンは、単独でまたはエストロゲンと組み合
わせて、周期の最初の１４〜２４日間投与されてもよく、プロゲスチンは、妊娠
前期的活性において１日当たりレボノルゲストレル約３５μｇ〜約１５０μｇに
等しい、好ましくは活性において１日当たりレボノルゲストレル約３５μｇ〜約
１００μｇに等しい用量範囲において投与される。次いで、抗プロゲスチンが、
単独でまたはエストロゲンと組み合わせて、１４〜２４日目の間のいかなる周期
の日にも開始して、期間１〜１１日間投与されてもよい。これらの組み合わせ物
における抗プロゲスチンは、１日当たり約２μｇ〜約５０μｇの用量において投
与されてもよく、そしてエストロゲンは、１日当たり約１０μｇ〜約３５μｇの
用量において投与されてもよい。経口投与では、２８錠を含有する包装もしくは
キットは、抗プロゲスチンもしくはプロゲスチンもしくはエストロゲンが投与さ
れない日数における偽薬錠剤を含むであろう。
【００３５】 本発明の好適な実施態様では、本発明のプロゲスチンが、２８日周期の初期１
８〜２１日間、単独またはエストロゲンと組み合わせて投与され、続いて抗プロ
ゲスチンが１〜７日間、単独またはエストロゲンと組み合わせて投与されてもよ
い。
【００３６】 本発明の組み合わせ物および製剤において使用されるエストロゲンは、好まし
くはエチニルエストラジオールである。
【００３７】 本発明により有用な妊娠前期的薬剤は、限定されるものではないが、レボノル
ゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノル
エチンドロン、ゲストデン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテ
ロン、酢酸シプロテロン、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノ
メゲストロールもしくは（１７−デアセチル）ノルゲスチメートを含む。本発明
の組み合わせ物における使用のために好適なプロゲスチンは、レボノルゲストレ
ル、ゲストデンおよびトリメゲストンである。
【００３８】 ２８日周期にわたる本発明の経口投与処方の例は、妊娠前期的活性においてレ
ボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい一日用量において最初の２１日
間単独での妊娠前期的薬剤の投与を含む。次いで、本発明の抗プロゲスチン化合
物が、２２日目から２４日目まで約２〜５０ｍｇの一日用量において投与され、
続いて２５〜２８日目の間は無投与かまたは偽薬の投与が実施されてもよい。各
々の関連有効成分の一日用量が、組み合わされた単一の一日用量単位中に組み入
れられ、そして２８日周期当たり２８日分の単位を総合してあることが最適であ
る。
【００３９】 その他の処方では、妊娠前期的薬剤が、妊娠前期的活性においてレボノルゲス
トレル約３５〜約１５０μｇに等しい、好ましくは活性においてレボノルゲスト
レル約３５〜約１００μｇに等しい一日用量において、一日用量範囲約１０〜約
３５μｇにけるエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールとともに最初の
２１日間同時投与されてもよい。これは、前記のように、２２日目から２４日目
まで約２〜５０ｍｇの一日用量において投与される抗プロゲスチン、その後２５
〜２８日目の間は無投与かまたは偽薬の投与が続いてもよい。
【００４０】 本発明の範囲内のなおその他の処方は、妊娠前期的薬剤、すなわち妊娠前期的
活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい一日用量におい
て投与される妊娠前期的薬剤、好ましくはレボノルゲストレル、および一日用量
範囲約１０〜約３５μｇにけるエストロゲン、例えばエチニルエストラジオール
、の１日目から２１日目までの同時投与を含んでもよい。これは、２２〜２４日
目では、抗プロゲスチン（２〜５０ｍｇ／日）および一日用量約１０〜約３５μ
ｇにけるエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの同時投与へと続く。
２５日目から２８日目まで、この処方は無投与かまたは偽薬の投与が続いてもよ
い。
【００４１】 また本発明は、本明細書に記述される処方における使用のために設計された製
剤のキットもしくは包装を提供する。これらのキットは、好ましくは、２８日周
期にわたる毎日の経口投与、好ましくは１日当たり１回の経口投与のために設計
され、そして２８日周期の各日毎に摂取される単一経口製剤または経口製剤の組
み合わせ物を指定するように構成されている。好ましくは、各キットは。特定の
日毎に摂取されるべき経口錠剤を含み、好ましくは１個の経口錠剤は、各々組み
合わされた指示一日用量を含有するであろう。
【００４２】 上記処方によれば、２８日用キット１個は、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇに等しい
、好ましくは妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇ
に等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位１４〜２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が約２〜５０ｍｇの一日用量における抗プロゲスチン化合物
を含有する本発明の抗プロゲスチン化合物の一日用量単位１〜１１日分の第２相
；および ｃ）場合によっては、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投
与されない周期の残りの日数のための、経口的および製薬的に許容しうる偽薬の
第３相： を含んでもよい。
【００４３】 このキットの好適な態様は、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇに等しい
、好ましくは妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇ
に等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が約２〜５０ｍｇの一日用量における抗プロゲスチン化合物
を含有する本発明の抗プロゲスチン化合物の２２〜２４日目の間の一日用量単位
３日分の第２相；および ｃ）場合によっては、各々２５〜２８日目の間のための経口的および製薬的に許
容しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含んでもよい。
【００４４】 その他の本発明の２８日周期用包装処方またはキットは、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇに等しい
、好ましくは活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい妊
娠前期的薬剤、およびエストロゲンとして、一日用量範囲約１０〜約３５μｇに
おけるエチニルエストラジオール、の一日用量単位１８〜２１日分の第１相； ｂ）約２〜５０ｍｇの一日用量における本発明の抗プロゲスチンの一日用量単位
１〜７日分の第２相；および ｃ）場合によっては、妊娠前期的薬剤、エストロゲンもしくは抗プロゲスチンが
投与されない２８日周期における残りの０〜９日の各々のための経口的および製
薬的に許容しうる偽薬： を含む。
【００４５】 上記キットの好適な態様は、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇに等しい
、好ましくは活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい妊
娠前期的薬剤、およびエストロゲンとして一日用量範囲約１０〜約３５μｇにお
けるエチニルエストラジオール、の一日用量単位２１日分の第１相；および ｂ）約２〜５０ｍｇの一日用量において投与される抗プロゲスチンの２２〜２４
日目の間の一日用量単位３日分の第２相；および ｃ）場合によっては、２５〜２８日目の各々のための経口的および製薬的に許容
しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含んでもよい。
【００４６】 さらなる本発明の２８日用包装処方またはキットは、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇに等しい
、好ましくは活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい一
日用量における本発明の妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μ
ｇにおけるエチニルエストラジオールを各々が含有する、一日用量単位１８〜２
１日分の第１相； ｂ）濃度２〜５０ｍｇにおける本発明の抗プロゲスチン、および濃度約１０〜約
３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを各々一日用量単位が含有する、一
日用量単位１〜７日分の第２相；および ｃ）場合によっては、妊娠前期的薬剤、エストロゲンもしくは抗プロゲスチンが
投与されない２８日周期における残りの０〜９日の各々のための経口的および製
薬的に許容しうる偽薬： を含む。
【００４７】 直前に述べた包装もしくはキットの好適な態様は、 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約１５０μｇ、好まし
くはレボノルゲストレル約３５〜約１００μｇに等しい一日用量における本発明
の妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエ
ストラジオールを各々が含有する、一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）濃度２〜５０ｍｇにおける本発明の抗プロゲスチン、および濃度約１０〜約
３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを各々一日用量単位が含有する、２
２〜２４日目の間の一日用量単位３日分の第２相；および ｃ）場合によっては、２５〜２８日目の各々のための経口的および製薬的に許容
しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含む。
【００４８】 直前に述べた処方およびキットの各々において、処方の各製薬的に活性な成分
の一日用量が、それが投与される各特定の相において固定されたままであること
が好適である。また、上記一日用量単位は、第１相に続いて第２および第３相の
順に、記述された順序において投与されねばならないと理解される。各処方に伴
う複雑さを容易にするために、キットが周期の最終日数のための前記偽薬を含有
することがまた好適である。各包装またはキットが、当該技術において既知の標
識されたブリスター包装またはダイアル式ディスペンサー包装のように、２８日
周期の各日毎のための指標をもつ製薬的に許容しうる包装を含むことがさらに好
適である。
【００４９】 本開示において、用語、抗妊娠前期的薬剤、抗プロゲスチンおよびプロゲステ
ロン受容体拮抗剤は同意語であると理解される。同様に、プロゲスチン、妊娠前
期的薬剤およびプロゲステロン受容体作動剤は、同じ活性の化合物を指すと理解
される。
【００５０】 これらの投薬処方は、最適な治療応答を与えるように調整することができる。
例えば、各成分の数回の分割用量が毎日投与されてもよく、または用量が治療状
況の危急によって指示されるように比例的に増加または減少されてもよい。本明
細書の記述では、一日用量単位に対する言及は、また、考慮されている周期の日
毎の経過にわたって投与される分割された単位を含んでもよい。
【００５１】 本明細書におけるキット、方法および処方において抗妊娠前期的薬剤として使
用できる本発明の化合物は、式Ｉ：
【００５２】
【化１８】
【００５３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル；ＯＨ；Ｏ（アルキル）
；Ｏ（置換アルキル）；ＯＡｃ；アリール；場合によっては置換されるアリール
；ヘテロアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；アルキルアリー
ル；アルキルヘテロアリール；１−プロピニルもしくは３−プロピニルから独立
して選ばれるか； または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、次の１種：−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−
；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−；−Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ2−；Ｏ（ＣＨ2）pＯ
−；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｈもしくはアルキル）ＣＨ 2 ＣＨ2−を含んでなる環を形成し； ｎは、０〜５からの整数であり； ｍは、１〜４からの整数であり； ｐは、１〜４からの整数であり； または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、＝Ｃ（ＣＨ3）2；＝Ｃ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
ル），＝Ｏもしくは＝Ｃ（シクロエーテル）に対する二重結合を含むが、この場
合シクロエーテルはテトラヒドロフラニルもしくはヘキサヒドロピラニルから選
ばれ； Ｒ3は、Ｈ，ＯＨ，ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニルまたはＣＯＲAであり； ＲAは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノ
アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ，ハロゲン，ＣＮ，ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルもし
くは置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり； Ｒ5は、群ａ），ｂ）もしくはｃ）： ａ）Ｒ5は、以下に示すような置換基Ｘ，ＹおよびＺを含有する三置換ベンゼン
環：
【００５４】
【化１９】
【００５５】 であって、 Ｘは、ハロゲン，ＯＨ，ＣＮ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1
−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、置換Ｃ1−
Ｃ3チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）2アルキル、Ｃ1−Ｃ3アミノアル
キル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、
ヘテロ原子１〜３個を含有する５または６員の複素環式環、ＣＯＲB，ＯＣＯＲB もしくはＮＲCＣＯＲBから選ばれ； ＲBは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリー
ル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルも
しくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり； ＲCは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； ＹおよびＺは、Ｈ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルもしくはＣ1−Ｃ3チオアルキルを含む群からの独立した置換基である； あるいは、 ｂ）Ｒ5は、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2もしくはＮＲ6を含む群からのヘテロ原子１，
２もしくは３個を含有し、そしてＨ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2およびＣ1−Ｃ3ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＣＯＲDもしくはＮＲE ＣＯＲDを含む群からの独立した置換基１もしくは２個を含有する５または６員
環であり； ＲDは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリー
ル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルも
しくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり； ＲEは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ6は、ＨもしくはＣ1−Ｃ3アルキルである； あるいは ｃ）Ｒ5は、インドール−４−イル、インドール−７−イルもしくはベンゾ−２
−チオフェン部分であって、部分は、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ，ＮＯ2、
低級アルコキシもしくはＣＦ3から選ばれる置換基１〜３個によって場合によっ
ては置換されていてもよい： から選ばれ； Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ，メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プ
ロピル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ールもしくは置換ヘテロアリールから選ばれる］ の化合物、またはその製薬的に許容しうる塩である。
【００５６】 本発明の抗プロゲスチン化合物の好適なセットは、構造ＩＩ：
【００５７】
【化２０】
【００５８】 ［式中、 Ｒ5は、以下に示すような置換基ＸおよびＹを含有する二置換ベンゼン環：
【００５９】
【化２１】
【００６０】 であって、 Ｘは、ハロゲン，ＣＮ，Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＮＯ2、Ｃ1−
Ｃ3ペルフルオロアルキル、ヘテロ原子１〜３個を含有する５員の複素環式環、
もしくはＣ1−Ｃ3チオアルコキシから選ばれ； Ｙは、Ｈ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルも
しくはＣ1−Ｃ3チオアルキルから選ばれる４’もしくは５’位における置換基で
あるか； あるいは Ｒ5は、構造：
【００６１】
【化２２】
【００６２】 をもつ５員環であって、 Ｕは、Ｏ，ＳもしくはＮＲ6であり、 Ｒ6は、ＨもしくはＣ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ4ＣＯ2アルキルであり； Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキ
シから選ばれ； Ｙ’は、群Ｈ，Ｆ、ＣＮ，ＮＯ2もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれるか； あるいは Ｒ5は、構造：
【００６３】
【化２３】
【００６４】 をもつ６員環であって、 Ｘ1は、ＮもしくはＣＸ2であり； Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮもしくはＮＯ2である］ 、またはその製薬的に許容しうる塩によって表される。
【００６５】 本発明の製剤および処方の抗プロゲスチン化合物は、不斉炭素原子を含有して
もよく、そして本発明の化合物のあるものは、１個以上の不斉中心をもつことが
でき、かくして、光学的異性体およびジアステレオマーを生じてもよい。式Ｉお
よびＩＩでは立体化学に関係なく示されるが、本発明は、そのような光学的異性
体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割された鏡像異性体的に
純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、お
よびそれらの製薬的に許容しうる塩を包含する。
【００６６】 用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個をもつ
両直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指すべく本明細書では使用される
；「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合１もしくは２個をもち、炭素原子２〜
８個、好ましくは炭素原子２〜６個をもつ両直鎖および分枝鎖のアルキル基を含
むことを意味する；「アルキニル」基は、炭素−炭素三重結合少なくとも１もし
くは２個をもち、炭素原子２〜８個、好ましくは炭素原子２〜６個をもつ両直鎖
および分枝鎖のアルキル基を含むことを意味する。
【００６７】 用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハ
ロゲン，ＣＮ，ＯＨ，ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アルキルチオを含む群からの置換基
１個以上をもつ、まさに前述のアルキル、アルケニルおよびアルキニルを指す。
これらの置換基は、結合が安定な化学部分を構成するならば、アルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニル基のいずれの炭素に結合されていてもよい。
【００６８】 用語「アリール」は、単環か、または縮合または結合された環の少なくとも１
部分が共役された芳香族系を形成するように一緒に縮合または結合された多重芳
香族環であってもよい芳香族系を指すべく本明細書では使用される。アリール基
は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル
、テトラヒドロナフチル、フェナントリルを含む。
【００６９】 用語「置換アリール」は、ハロゲン，ＣＮ，ＯＨ，ＮＯ2、アミノ、アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置
換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ
もしくはアルキルチオを含む群からの置換基１〜４個をもつ、直前に定義された
ようなアリールを指す。
【００７０】 用語「複素環」は、飽和、部分的不飽和または不飽和であり、そして炭素原子
と、Ｎ，ＯおよびＳ原子を含む群から選ばれるヘテロ原子１〜４個からなる、安
定な４〜７員の単環式もしくは安定な多環式複素環式環を記述すべく本明細書で
は使用される。ＮおよびＳ原子は酸化されていてもよい。また、複素環式環は、
上記複素環式環のいずれかがアリール環に縮合されているいずれの多環式環も含
む。複素環式環は、得られる構造が化学的に安定であるならば、いずれのヘテロ
原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。そのような複素環式基は、例え
ばテトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル
、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インド
リル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チア
モルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドおよびイソキノリニルを含む。
【００７１】 用語「置換複素環」は、ハロゲン，ＣＮ，ＯＨ，ＮＯ2、アミノ、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキ
ルカルボキシ、アルキルアミノもしくはアルキルチオを含む群から選ばれる置換
基１〜４個をもつ、まさに定義されたような複素環を記述すべく本明細書では使
用される。用語「チオアルキル」は、Ｒが炭素原子１〜８個を含有するアルキル
もしくは置換アルキルであるＳＲ基を指すべく本明細書では使用される。用語「
アルコキシ」は、Ｒが炭素原子１〜８個を含有するアルキルもしくは置換アルキ
ルであるＯＲ基を指す。用語「アリールオキシ」は、Ｒが先に定義されたような
アリールもしくは置換アリールであるＯＲ基を指す。用語「アルキルカルボニル
」は、Ｒが炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個を含有するアルキル
もしくは置換アルキルであるＲＣＯ基を指す。用語「アルキルカルボキシ」は、
Ｒが炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個を含有するアルキルもしく
は置換アルキルであるＣＯＯＲ基を示す。用語「アミノアルキル」は、両第２級
および第３級アミンを指し、この場合同じでも異なっていてもよい、炭素原子１
〜８個を含有するアルキルもしくは置換アルキルおよびその結合点は窒素原子上
にある。用語「ハロゲン」は、Ｃｌ，Ｂｒ，ＦもしくはＩを指す。
【００７２】 本発明の抗妊娠前期的化合物は、製薬的または生理的に許容しうる酸もしくは
塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩は、限定され
るものではないが、次のような無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、およ
び場合によっては有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸およびマレイン酸と
の塩を含む。他の塩は、エステル、カルバメートの形態、およびそのような形態
で投与された場合、イン・ビボで活性部分に変換する他の慣用の「プロ・ドラッ
グ」形態における、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム
、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムとの塩を含む。
【００７３】 これらの処方の活性化合物が上記利用のために使用される場合、それらは、１
種以上の製薬的に許容しうるキャリヤーもしくは添加物、例えば溶媒、希釈剤お
よびそれに類するものと組み合わされてもよく、そして錠剤、カプセル剤、分散
性散剤、顆粒剤、または例えば懸濁化剤約０．０５〜５％を含有する懸濁剤、例
えば糖約１０〜５０％を含有するシロップ剤、および例えばエタノール約２０〜
５０％を含有するエリキシル剤、およびそれに類するような形態において経口的
に、あるいは等張性媒質中に懸濁化剤約０．０５〜５％を含有する無菌注射用液
剤もしくは懸濁剤の形態において非経口的に投与されてもよい。そのような製薬
調製物は、例えば、キャリヤーとの組み合わせにおいて有効成分約２５〜約９０
重量％、より普通には約５〜６０重量％を含有してもよい。
【００７４】 本発明の薬理学的に活性な薬剤は、経口的に、ならびに静脈内、筋肉内もしく
は皮下経路によって投与されてもよい。有効成分の性質および所望される特定の
投与形態に適当であるように、固形キャリヤーは、澱粉、乳酸、リン酸二カルシ
ウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、一方、液状キャリ
ヤーは、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油
、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油を含む。製薬組成物の製造において通
常使用される補助剤は、有利には、例えば着香剤、着色剤、保存剤、および抗酸
化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含んでもよい
。
【００７５】 製造および投与の容易さの観点から好適な製薬組成物は、固形組成物、特に錠
剤および硬、軟カプセル剤である。化合物の経口投与が好適である。
【００７６】 また、これらの活性化合物は非経口的もしくは腹腔内に投与されてもよい。遊
離塩基もしくは薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の液剤もし
くは懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合
された水において製造することができる。また、分散剤は、油中グリセロール、
液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において製造することができ
る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐ
ために保存剤を含有する。
【００７７】 注射用途に適当な剤形は、無菌水性液剤もしくは分散剤、および無菌注射用液
剤もしくは分散剤の即席調製のための無菌散剤を含む。すべての場合、剤形は無
菌でなければならず、そして容易に注射できる程度に流体でなければならない。
それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、そして細菌およびカビの
ような微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。キャリヤーは、例えば
水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエ
チレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒もしく
は分散媒である。
【００７８】 本発明の化合物は、以下に具体的に説明されるスキームにおいて概説される操
作によって製造することができる： 典型的には、本発明の抗プロゲスチン化合物は、適当なカップリング反応によ
って、スキーム１に示されるような同一目標を目指す方式において製造される。
例えば、ハロゲン化アリールとアリールボロン酸とのパラジウム媒介のカップリ
ングが、所望の二アリール置換標的を与える。ハロゲン化アリール−アリールボ
ロン酸組み合わせの選択が実験的に確立された。
【００７９】
【化２４】
【００８０】 スキーム２において概説されるように、本発明の化合物の「右側」は、Ｌｅｔ
ｃｈｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ ａｎｓ．，１ ：９３９−９４４，１９９３に記述されている操作にしたがって製
造されてもよい。
【００８１】
【化２５】
【００８２】 例として、右側のテンプレート、２は、適当に置換されたフェニルヒドラジン
と適当なケトンを縮合させて対応するヒドラゾンを生成することによって製造さ
れる。この物質は、還流する酢酸中でイミンへと環化され、次いで所望のインド
リン テンプレート２に還元される。実施例１−７および１０−２０は、適当な
ケトンを用いるこの経路によって製造された。
【００８３】 あるいは、右側のテンプレートはスキーム３に概説されるように製造されても
よい。市販のオキシインドールが適当な塩基および対応するハロゲン化アルキル
を用いることによってＣ−３においてジアルキル化されて３，３−ジアルキル−
オキシインドール８もしくはスピロ環式オキシインドール９を生成する。これら
のオキシインドールが、次いで、標準条件下で臭素化され、そしてカルボニル基
がハロゲン化物媒介の還元によって所望のメチレンに還元される。アリールカッ
プリングおよび２位のカルボニルの還元の時期は実験的に確立される。
【００８４】
【化２６】
【００８５】 右側のテンプレートが、適当なパラジウム（０）触媒を用いて適当なアリール
ボロン酸とカップリングされる、スキーム４。例えば、化合物１０は、適当な置
換アリールボロン酸と標準のＳｕｚｕｋｉ条件下でカップリングされて化合物１ １ を生成する。
【００８６】
【化２７】
【００８７】 本発明の化合物は安定な半固体であり、そして酸との処理によってそれらの対
応する塩に都合よく転化される。実施例１、化合物１１（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ
）は、ジオキサン中ＨＣｌと処理された場合、白色固体としてのＨＣｌ塩（実施
例２）を生成する。ラセミ体インドリンは、Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣによってそ
れらの鏡像異性体に分割されて＞９８％ＥＥにおける個々の鏡像異性体を生成す
ることができる。
【００８８】 本発明は、次に示す限定されることのない実施例によってさらに理解されるで
あろう。
【００８９】 実施例１ ２，３，３−トリメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール ５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール この化合物は、Ｌｅｔｃｈｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１ ：９３９−９４４，１９９３の操作によっ
て製造された。
【００９０】 ベンゼン２０ｍｌ中４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２．５９ｇ，１
１．６ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ブタノン（１．０ｇ，１１．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、酢酸（触媒量）を添加し、そして得られる溶液を、１４時間Ｈ2
Ｏを共沸除去しながら還流した。反応混合液を室温まで冷却し、そして濃縮した
。得られる半固形物を酢酸中に抽出し、そして１２時間還流した。反応混合液を
室温まで冷却し、そして濃縮した。半固形残渣をエーテル中に抽出し、そしてＫ 2 ＣＯ3により中和した。エーテル層を乾燥し、濃縮した。得られる固形イミンを
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（６：１）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてホウ水素化ナト
リウム（０．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を放置して室温まで温
め、そして０．５時間撹拌した。反応混合液を１５％ＨＣｌ水溶液に注入し、次
いでＫ2ＣＯ3により塩基性にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 ，ヘキサン−酢酸エチル９：１）によって精製した。生成物を橙色液体として
単離した（２．１ｇ，７５％）：1H-NMR(CDCl3)δ1.03(s，3H)，1.15(d，J＝6.6
Hz，3H)，1.25(s，3H)，3.50(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(br.s，1H)，6.45(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.09(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ15.10，22.25，26.11(q)，43.72(s
)，65.47(d)，110.32(s)，110.70，125.47，129.75(d)，141.48，148.33(s)；MS
(EI)m/z240，242(M+H)+。
【００９１】 ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）
の溶液を、Ｎ2真空（４ｘ）下で環化し、次いでＮ2下で０．５時間撹拌した。次
いで、この混合液に３−ニトロフェニルボロン酸（０．４２ｇ，２．５ｍｍｏｌ
）、続いて水５ｍｌ中Ｎａ2ＣＯ3（０．３６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）溶液を添加し
、Ｎ2真空（３ｘ）下で環化した。溶液を６時間還流させ、次いで室温まで冷却
し、水に注入し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を、水、食
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2，塩化メチレン：ヘキサン１：３）によって精製して、表
題の化合物（０．４８ｇ，８２％）を橙色半固形物として得た：1H-NMR(CDCl3)
δ1.12(s，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(s，3H)，3.60(q，J＝6.6Hz，1H)
，3.9(br s，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.32(d，J＝1.9
Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.85(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)
，8.07(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝
2.0，2.0Hz，1H）；13C-NMR(CDCl3)δ15.27，22.54，26.39(q)，43.53(s)，65.5
7(d），109.48，120.67，121.04，121.10，126.58(d)，129.15(s)，129.53，132
.35(d)，140.18，143.64，148.78，150.11(s)；MS(EI)m/z283(M+H)+。
【００９２】 実施例２ ２，３，３−トリメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩 室温における１：１エーテル：ジオキサン２０ｍｌ中２，３，３−トリメチル
−５−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．
８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）溶液を、４ＭＨＣｌ／ジオキサン溶液１．５ｍｌによ
り処理した。得られる固形物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄して、表題
の化合物（０．８１ｇ，９０％）を茶褐色固形物として得た：ｍ．ｐ．２４０−
２４１°：1H-NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，4.01(d，J＝6.5Hz，1H)
，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.7(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.8(d
，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，8.3(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H），8.4
2(s，1H)，11.9(br s．2H）；13C-NMR(CDCl3)δ；MS(EI)m/z283(M+H)+。
【００９３】 実施例３ （２−ＲまたはＳ）−２，３，３−トリメチル−５−（３−ニトロ−フェニル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール および 実施例４ （２−ＳまたはＲ）−２，３，３−トリメチル−５−（３−ニトロ−フェニル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール 実施例２において製造されたようなラセミ体２，３，３−トリメチル−５−（
３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールのサンプル（２
５ｍｇ）を、キラル調製用ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ，４．
６Ｘ２５０ｍｍ，無勾配，５：９５ＩＰＡ：ヘキサン，流速＝１ｍｌ／ｍｉｎ；
注入容量＝５μｌ；保持時間：３，９．２分および４，１０．３９分］によって
分離して、橙色半固形物として鏡像異性体３および４を得た。キラル分析用ＨＰ
ＬＣは、鏡像異性体が＞９９％ＥＥをもつことを示した。実施例３および４は、
ラセミ化合物、実施例１と同一の分光データをもつ：1H-NMR(CDCl3)δ1.12(s，3
H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(s，3H)，3.60(q，J＝6.6Hz，1H)，3.9(br s
，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7
.53(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.85(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.07(ddd
，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，2.0Hz
，1H)；MS(EI)m/z283(M+H)+。
【００９４】 実施例５ ２，３，３−ジエチル−２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール ５−ブロモ−３，３−ジエチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン ドール この化合物は、４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（５．９ｇ，２６．３
ｍｍｏｌ）および３−エチル−２−ペンタノン（３．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）
を用いて実施例１の操作によって製造された。副題の化合物（４．５ｇ）を黄色
味オイルとして収率６５％において得た：1H-NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.4Hz，3
H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，1.42(dq，J＝14.0，7.4H
z，1H)，1.66(dq，J＝14.0，7.4Hz，3H)，3.73(q，J＝6.5Hz，1H)，6.47(d，J＝
8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CD
Cl3)δ10.46，10.66，17.70(q)，26.5，29.67(t)，52.25(s)，64.80(d)，111.64
(s)，112.41，129.07，131.58(d)，139.57，151.04(s)；MS(EI)m/z268，270(M+H
)+。
【００９５】 実施例１に示された標準のカップリング条件を用いて、表題の化合物を、３−
ニトロフェニルボロン酸（０．０９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および水２ｍｌ中炭
酸ナトリウム（０．１５ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）とともに、ジメトキシエタン（
４ｍｌ）中５−ブロモ−３，３−ジエチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）から製造した。表
題の化合物（０．０９ｇ，６５％）を赤褐色ガラスとして得た：1H-NMR(CDCl3)
δ0.86(dt，J＝4.0，4.0Hz，3H)，0.88(dt,J＝4.0，4.0Hz，3H)，1.24(d，J＝6.
6Hz，3H)，1.5(dq，J＝14.1，7.3Hz，1H)，1.66-1.84(m，3H)，3.81(q，J＝6.6H
z，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1
.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.0
9(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.4(dd，J＝1.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ8.99，9
.14，16.24(q)，24.87，28.14(t)，50.30(s)，63.31(d)，109.56，120.80，121.
22，123.19，126.76(d)，128.64(s)，129.67，132.55(d)，136.5，143.92，148.
95，151.07(s)；MS(EI)m/z310(M)+。
【００９６】 実施例６ ４ａ−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール ６−ブロモ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−カルバゾール この化合物は、４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ，８．９５
ｍｍｏｌ）および２−メチルシクロヘキサノン（１．０ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）
を用いて実施例１の操作によって製造された。副題の化合物（１．５ｇ，６５％
）を黄色オイルとして得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.38-1.46(m，4H)，
1.56-1.68(m，4H)，3.4(t，J＝4.4Hz，1H)，3.6(br s，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1
H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ
21.45，21.87(t)，23.96(q)，27.92，35.32(t)，43.56(s)，66.65(d)，110.73(s
)，111.88，125.25，129.99(d)，142.17，149.03(s)；MS(EI)m/z268，270(M+H)+ 。
【００９７】 実施例１に示された標準のカップリング条件を用いて、表題の化合物を、３−
ニトロフェニルボロン酸（１．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および水１０ｍｌ中炭酸
ナトリウム（１．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）とともに、ジメトキシエタン（３０ｍｌ
）中６−ブロモ−４ａ−メチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−カルバゾール（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０．４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。
純粋な生成物（１．２ｇ，７０％）を橙色泡状物として得た：1H-NMR(CDCl3)δ1
.36(s，3H)，1.44-1.74(m，8H)，3.49(t，J＝4.4Hz，1H)，3.83(br s，1H)，6.7
5(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，
7.53(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0，2.0
Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ21.27，21.71(t)，2
3.87(q)，27.76，35.29(t)，43.06(s)，66.46(d)，110.41，120.57，120.83，12
1.24，126.55(d)，129.26(s)，129.68，132,55(d)，140.66，143.86，148.95，1
50.51(s)；MS(EI)m/z309(M+H)+。
【００９８】 実施例７ １，２−ジヒドロ−２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル） スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］ ５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３ −［３Ｈ］インドール ］ 実施例１に示された条件を用いて、副題の化合物を、４−ブロモ−フェニルヒ
ドラジンＨＣｌ（３．５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルケ
トン（２．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）から製造した。純粋な物質（３．０ｇ，６
８％）をオイルとして得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.09(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25-1.7
3(m，10H)，3.45(br s，1H)，3.71(q，J＝6.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)
，7.09(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ17
.22(q)，23.19，23.44，26.16，30.17，36.70(t)，47.99(s)，62.34(d)，110.08
(s)，111.07，126.83，130.08(d)，139.98，148.49(s)；MS(EI)m/z280，282(M+H
)+。
【００９９】 実施例１に示された標準のカップリング条件を用いて、表題の化合物を、３−
ニトロフェニルボロン酸（０．３３ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および水５ｍｌ中炭
酸ナトリウム（０．５３ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）とともに、ジメトキシエタン（
５ｍｌ）中５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−メチルスピロ［シクロヘキサン
−１，３−［３Ｈ］インドール］（０．５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から
製造した。純物質（０．３５ｇ，５５％）を橙褐色半固形物として得た：1H-NMR
(CDCl3)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.83(m，10H)，3.7(br s，1H)，3.8(q
，J＝6.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.5
3(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，
8.39(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ17.45(q)，23.32，23.70，26.
21，30.31，37.07(t)，47.77(s)，62.11(d)，109.81，120.78，121.23，122.40
，126.92(d)，128.96(s)，129.66，132.51(d)，138.63，143.92，148.94，150.1
(s)；MS(EI)m/z322(M)+。
【０１００】 実施例８ ３，３−ジメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（ＷＡＹ−１６０６５５） ３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン この化合物は、Ａ．Ｋｅｎｄｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１：１２（１
９８２）によって記述された一般的方法を用いて製造された。粗物質をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2，塩化メチレン：ヘキサン１：３）によって精製し
て、副題の化合物を得たが、これは報告された分光データと一致していた。
【０１０１】 上記オキシインドール（０．６５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウ
ム（０．３３４ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（５．０ｍｌ）中で撹拌した。酢
酸（５．０ｍｌ）中臭素（０．６６ｇ，０．００４１３ｍｏｌ）を、反応混合液
に滴下した。反応液を５０分間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）中に注入した。混
合液を炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、濾過し、そして蒸発して５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチ
ル−２Ｈ−インドール−２−オン（０．８９ｇ，９２％）を得た：1H-NMR(DMSO-
d6)1.21(s，6H)，6.76(d，J＝8.22Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.4
9(d，J＝2.0Hz，1H)，10.4(s，1H)。
【０１０２】 ０℃におけるＴＨＦ２０ｍｌ中５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−２Ｈ−インドール−２−オン（０．９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）溶液に、ボラ
ン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、３８ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合液を室温まで加温し、次いで４時間還流させた。混合液を室温まで
冷却し、そしてＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2中に注入し、そして５％ＮａＨＣＯ3により洗
浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。粗
生成物をＭｅＯＨ中に抽出し、トリメチルアミンＮ−オキシド（２．０ｇ，２６
．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２時間還流させた。反応混合液を冷却し
、濃縮し、そして粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，塩化メチレン
）によって精製して、５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール（０．０７４ｇ，８７％）を黄色オイルとして得た：1H-NMR(CDCl3 )δ1.29(s，6H)，3.30(s，2H)，3.5(br s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-
7.12(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ27.69(q)，42.21(s)，62.01(d)，110.38(s)，11
1.09，125.46，130.09(d)，141.03，149.52(s)；MS(EI)m/z225，227(M)+。
【０１０３】 実施例１に示された標準のカップリング条件を用いて、表題の化合物を、３−
ニトロフェニルボロン酸（０．２２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および水５ｍｌ中炭酸
ナトリウム（０．３５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）とともに、ジメトキシエタン（５ｍ
ｌ）中５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（
０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から製造した。表題の化合物（０．１７
ｇ，６０％）を褐色半固形物として得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.40(s
，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.54(dd，J＝8.0，8.0Hz，
1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.0
，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ27.89(q)，41.93(s)，62.05(d)，109.78，120.
87，121.02，121.23，126.87(d)，129.19(s)，129.69，132.52(d)，139.64，143
.75，148.94，151.17(s)；MS(EI)m/z268(M)+。
【０１０４】 実施例９ ５’−（３−クロロフェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］ スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（１’Ｈ） オン 無水ＴＨＦ８００ｍｌ中オキシインドール（２５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）溶液を
−２０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１５２ｍｌ，
０．３８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレ
ンジアミン（５１ｍｌ，０．３８ｍｏｌ）を添加した。１５分後、１，５−ジヨ
ードペンタン（１７４ｇ，０．５４ｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混合液を室
温まで加温させた。１６時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）およ
び酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。１５分後、層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｎ，５００ｍｌ）で抽出し、続いて食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮してオイルを得た。このオイルを
ヘキサン（２００ｍｌ）およびベンゼン（２０ｍｌ）で粉砕した。沈殿物を回収
し、真空乾燥して、スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］
−２’−（１’Ｈ）オン（２６．３ｇ，６９．６％）を無色結晶として得た： ｍｐ１１０−１１４°；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)
，6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s
，1H)。
【０１０５】 酢酸（３００ｍｌ）中上記オキシインドール（１７．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ
）溶液に、酢酸ナトリウム（８．０ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）および臭素（１４
．６ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で３０分後、反応混
合液を、水および酢酸エチル間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残渣をヘキ
サンで粉砕した。沈殿物を回収し、そして真空乾燥して、５−ブロモ−スピロ［
シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１
６．５ｇ，６７％）をオフホワイト結晶として得た：ｍｐ１９６−１９９°；1 H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2
，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H)。
【０１０６】 実施例１に示された標準のカップリング条件を用いて、表題の化合物を、上記
ブロモ−オキシインドール（０．３２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および３
−クロロフェニルボロン酸（０．２１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、および水（３ｍ
ｌ）中炭酸ナトリウム（０．３６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）から製造した。５−（３
−クロロフェニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］
−２（１Ｈ）−オン（０．２８ｇ，８０％）を黄色固形物として得た：ｍ．ｐ．
１６４−１６５°；1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.0
4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br
s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94
，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135
.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z310，312(M-H)+。
【０１０７】 ０℃におけるＴＨＦ２０ｍｌ中５−（３−クロロフェニル）−スピロ［シクロ
ヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ，１
．４ｍｍｏｌ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１４
ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温まで加温し、次いで４時間
還流させた。混合液を室温まで冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2を含むＨ2Ｏ中に注入
し、そして５％ＮａＨＣＯ3により洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に抽出し、そしてトリメ
チルアミンＮ−オキシド（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時
間還流させ、混合液を冷却し、濃縮し、そして粗残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2，塩化メチレン）によって精製して、表題の化合物（０．２５ｇ，
６３％）を黄色オイルとして得た：1H-NMR(CDCl3)δ1.3-1.55(m，3H)，1.6-1.85
(m，7H)，3.1(br s，1H)，3.5(s，2H)，6.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.32(m，4
H)，7.4(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.5(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ23.65，26.24
，37.00(t)，46.58(s)，57.49(t)，109.95，121.82，125.07，126.36，126.98，
127.08，130.29(d)，130.64，134.91，139.65，144.29，151.09(s)；MS(EI)m/z2
98，300(M+H)+。
【０１０８】 実施例１０ ３−（２’，３’，３’−トリメチル−２’，３−ジヒドロ− １Ｈ−インドール−５’−イル）ベンゾニトリル ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．０３ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、
窒素下でテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４７ｇ，０
．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、３−ホルミルフェニルボロン酸（
２．３６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）および水（２５ｍｌ）中炭酸カリウム（６．８
０ｇ，５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を還流下で加熱した。２時間後、
混合液を冷却し、食塩水に注入し、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。次
いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：
８）にかけて、３−（２，３，３’−トリメチル−２’，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５’−イル）ベンズアルデヒド（０．９６ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，
４３％）をやや不純な固形物として得たが、これはさらなる精製なしに使用され
た：1H-NMR(CDCl3)δ1.11(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.5Hz)，1.35(s，3H)，3.59
(dd，1H，J＝13.7Hz)，6.69(d，1H，J＝1Hz)，7.25(s，1H)，7.32(s，1H)，7.55
(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝1Hz)，7.82(d，1H，J＝1Hz)，8.05(s，1H)
，10.07(s，1H)。
【０１０９】 ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ，９５：５）中上記化合物（０．９６ｇ，３．６
２ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ，７．２５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１時間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、そして
ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、そして蒸発した。次いで、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶
解し、そして塩化チオニル（０．５３ｍｌ，７．２５ｍｍｏｌ）とともに処理し
た。１６時間後、混合液を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、そして濃縮
し、水およびＥｔＯＡｃ間に分配し、そしてＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた
有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。カラム
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：８）による精製により黄色オイ
ル（０．３１ｇ）を得て、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そしてエーテ
ル性塩化水素（１Ｍ，１．３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）により処理し、そして蒸発
した。次いで、ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏからの再結晶化により、表題の化合物（０．
２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１８％）を得た：ｍｐ＞２３５℃（分解），1H-NMR
(CDCl3)δ1.57(s，3H)，1.36(d，3H，J＝6.7Hz)，1.40(s，3H)，3.72-3.76(m，1
H)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.67(t，2H，J＝7Hz)，7.79-7.84(m，2H)，8.03(d，
1H，J＝8Hz)，(8.2，s，1H)；MS(EI)m/z262(M)+。
【０１１０】 実施例１１−薬理学 本発明の化合物の生物活性は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイ
において評価された。イン・ビトロの効力は、範囲０．０１ｎＭ〜１０，０００
ｎＭにおいて、そしてイン・ビボの効力は、範囲１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋ
ｇにおいて存在する。
【０１１１】 イン・ビトロの生物学は、（１）競合的放射リガンド結合：放射リガンドとし
てのプロゲステロンとヒトのプロゲステロン受容体とのＡ形成を用いる；（２）
同時トランスフェクションアッセイ、これは作動剤ＥＣ５０および拮抗剤ＩＣ５
０値として表される機能活性を示す；および（３）Ｔ４７Ｄ細胞増殖、これはま
た、作動剤および拮抗剤のデータを与えるさらなる機能性アッセイである。
【０１１２】 １．ｈＰＲ結合アッセイ− このアッセイは、Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｃ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｅｒ
ｇｅｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ
．Ｅ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄ
ａｌ ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌ
ａｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇａ ｃｙｍｏｐｌｉａ
ｂａｒｂａｔａ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，
１９９２，４１，７３３−７３８にしたがって実施される。
【０１１３】 ２．ＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ 本アッセイの目的は、ヒトＰＲおよびＰＲＥ−ルシフェラーゼプラスミドを同
時にトランスフェクションされたＣＶ−１細胞においてＰＲＥ−ルシフェラーゼ
リポーター活性に及ぼす化合物の効果に基づく、化合物の妊娠前期的（ｐｒｏｇ
ｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）または抗妊娠前期的（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏ
ｎａｌ）効力を決定することである。アッセイに使用される材料方法は次のとお
りである： ａ．培地：増殖培地は次のとおりである：１０％（ｖ／ｖ）胎児ウシ血清（熱
失活）、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１０
０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２ｍＭＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ
，ＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験培地は次の
とおりである：１０％（ｖ／ｖ）木炭除去された胎児ウシ血清（熱失活）、０．
１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、および２ｍＭＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ，ＢＲＬ）を
含有するＤＭＥＭ（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、フェノールレッド不含。
【０１１４】 ｂ．細胞培養、トランスフェクション、処理およびルシフェラーゼアッセイ 保存ＣＶ−１細胞は増殖培地において維持される。同時トランスフェクション
は、２５０ｍｌ中１．２ｘ１０7細胞、ＳｐｈＩおよびＢａｍＨＩ部位に挿入さ
れたｈＰＲ−ＢをもつｐＬＥＭプラスミド５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に
２つのＰＲＥをもつｐＧＬ３プラスミド１０ｍｇ、およびキャリヤーＤＮＡとし
ての音波処理された子ウシ胸腺ＤＮＡ５０ｍｇを用いて実施される。エレクトロ
ポーレーションは、Ｂｉｏｒａｄ Ｇｅｎｅ ＰｕｌｓｅｒＩＩにおいて２６０
Ｖおよび１，０００ｍＦで実施される。エレクトロポーレーションの後、細胞は
増殖培地に再懸濁され、そして９６穴プレートにおいて２００μｌ中４０，００
０細胞／ウエルにおいてプレート添加される。一夜培養に続いて、培地は実験培
地に置換される。次いで、細胞は実験培地において参照もしくは試験化合物によ
り処理される。化合物は、３ｎＭプロゲステロンの存在下で抗妊娠前期的活性に
ついて試験される。処理２４時間後、培地が廃棄され、細胞はＤ−ＰＢＳ（ＧＩ
ＢＣＯ，ＢＲＬ）により３回洗浄される。細胞溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ
，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）５０μｌが各ウエルに添加され、そしてプレートはＴ
ｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔ，Ｉｎｃ．）において１５分間振盪される。ルシフェラーゼ活性はＰｒｏｍｅ
ｇａ製ルシフェラーゼ試薬を用いて測定される。
【０１１５】 ｃ．結果の解析： 各処理は少なくとも４並列からなる。Ｌｏｇ変換データが、両作動剤および拮
抗剤モードについて変動および非直線性用量応答曲線適合の解析のために使用さ
れる。Ｈｕｂｅｒウエイティング（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）がアウトライアー（ｏ
ｕｔｌｉｅｒ）の効果をダウンウエイト（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）するために使
用される。ＥＣ50もしくはＩＣ50値は再変換された値から算出される。ＪＭＰソ
フトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）が、変動の一元解析およ
び非直線性応答解析の両方について使用される。
【０１１６】 ｄ．参照化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが参照プロゲスチンであり、そしてＲＵ
４８６が参照抗プロゲスチンである。全参照化合物は、完全用量−応答曲線にお
いて用いられ、そしてＥＣ50もしくはＩＣ50値が算出される。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】
【表２】
【０１１９】 妊娠前期的活性：媒質対照と比較して有意に（ｐ＜０．０５）ＰＲＥ−ルシフ
ェラーゼ活性を増加する化合物が活性があると見なされる。
【０１２０】 抗妊娠前期的活性：３ｎＭプロゲステロンに誘導されたＰＲＥ−ルシフェラー
ゼ活性を有意に（ｐ＜０．０５）減少する化合物。
【０１２１】 ＥＣ50：ＳＥを含む、ＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性（デフォルト−ｎＭ）にお
ける半最大の増加を与える化合物濃度。
【０１２２】 ＩＣ50：ＳＥを含む、３ｎＭプロゲステロンに誘導させるＰＲＥ−ルシフェラ
ーゼ活性（デフォルト−ｎＭ）における半最大の減少を与える化合物濃度。
【０１２３】 ３．Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞における細胞増殖アッセイを用いること
による妊娠前期的および抗妊娠前期的効力の決定である。Ｔ４７Ｄ細胞における
化合物のＤＮＡ合成への効果が測定される。このアッセイにおいて使用される材
料および方法は次のとおりである。
【０１２４】 ａ．増殖培地：１０％（ｖ／ｖ）胎児ウシ血清（熱失活なし）、１００Ｕ／ｍ
ｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２ｍＭＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ，ＢＲＬ）を補足されたＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩ
ＢＣＯ，ＢＲＬ）。
【０１２５】 ｂ．処理培地：０．５％木炭除去された胎児ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシ
リン、２００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２ｍＭＧｌｕｔａＭａｘ（
ＧＩＢＣＯ，ＢＲＬ）を補足されたフェノールレッド不含最小必須培地（ＭＥＭ
）（＃５１２００−０３８ＧＩＢＣＯ，ＢＲＬ）。
【０１２６】 ｃ．細胞培養 保存Ｔ４７Ｄ細胞は増殖培地において維持される。ＢｒｄＵ取り込みアッセイ
のために、細胞は、９６穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉ
ｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）において増殖培地中１０，０００細胞／ウエルでプ
レート添加される。一夜培養後、培地は処理培地に置換され、細胞は処理前にさ
らに２４時間培養される。保存化合物が適当な媒質（１００％エタノールもしく
は５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解され、続いて処理培地によって希
釈され、そして細胞に添加される。プロゲスチンおよび抗プロゲスチン参照化合
物が完全用量−応答曲線において試験される。媒質の最終濃度は０．１％である
。対照ウエルでは、細胞は媒質のみを受け入れられる。抗プロゲスチンは、０．
０３ｎＭトリメゲストン、参照プロゲスチン作動剤の存在下で試験される。処理
２４時間後、培地が廃棄され、細胞は処理培地において４時間、１０ｍＭＢｒｄ
Ｕ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅ
ｉｇｈｔｓ，ＩＬ）により標識される。
【０１２７】 ｄ．細胞増殖アッセイ ＢｒｄＵ標識の終了時点で培地が廃棄され、そしてＢｒｄＵ取り込みが細胞増
殖ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ２５０，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）を用いて製造者の指示にしたがって測定される。簡単には、細胞はエタ
ノール含有固定液中で３０分間固定され、そしてバックグラウンドを減少させる
ために３０分間ブロッキングバッファーにおいてインキュベートされる。ペルオ
キシダーゼ−標識抗ＢｒｄＵ抗体がウエルに添加され、そして６０分間インキュ
ベートされる。細胞はＰＢＳで３回洗浄され、そして試験化合物の効力に応じて
１０−２０分間３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と
ともにインキュベートされる。次いで、１Ｍ硫酸２５μｌが各ウエルに添加され
て発色反応を停止させ、そして光学濃度が５分以内に４５０ｎｍでプレートリー
ダーにおいて読み取られる。
【０１２８】 ｅ．結果の解析： 平方根変換データが、両作動剤および拮抗剤モードについて変動および非直線
性用量応答曲線適合の解析のために使用される。Ｈｕｂｅｒウエイティング（ｗ
ｅｉｇｈｔｉｎｇ）がアウトライアー（ｏｕｔｌｉｅｒ）の効果をダウンウエイ
トするために使用される。ＥＣ50もしくはＩＣ50値は再変換された値から算出さ
れる。ＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）が、両単
一用量および用量応答研究において変動の一元解析および非直線性応答解析の両
方に使用される。
【０１２９】 ｆ．参照化合物： トリメゲストンおよび酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）が参照プロゲ
スチンであり、そしてＲＵ４８６が参照抗プロゲスチンである。全参照化合物は
、完全用量−応答曲線において用いられ、そしてＥＣ50もしくはＩＣ50値が算出
される。
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【表４】
【０１３２】 ＥＣ50：ＳＥを含む、ＢｒｄＵ取り込みにおいて半最大の増加を与える化合物
濃度； ＩＣ50：ＳＥを含む、０．１トリメゲストンに誘導されるＢｒｄＵ取り込みに
おいて半最大の減少を与える化合物濃度。
【０１３３】 すべての上記公表された文献は、引用によって本明細書中に組み入れられてい
る。本発明の種々の修飾および変更が上記明細書に含まれることは、当業者にと
って明白であると思われる。本発明の方法、説明、装置に対するそのような修飾
および変更は、ここに添付される特許請求の範囲に包含されると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/18 Ａ６１Ｐ 15/18 // Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/86 209/86 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 ウルリヒ，ジヨン・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19341エ クストン・ミステイオータムドライブ317 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC12 BC13 DA09 DA10 MA01 MA04 NA14 ZA86 ZC03 4C204 CB03 DB03 DB05 EB10 FB01 GB10 GB19

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜約
    １００μｇに等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位１４〜２４日分の第１相； ｂ）式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル；ＯＨ；Ｏ（アルキル）
    ；Ｏ（置換アルキル）；ＯＡｃ；アリール；場合によっては置換されるアリール
    ；ヘテロアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；アルキルアリー
    ル；アルキルヘテロアリール；１−プロピニルもしくは３−プロピニルから独立
    して選ばれるか； または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−；−ＣＨ2
    ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＨ2ＣＨ2−；−Ｏ（ＣＨ2）mＣＨ2−；Ｏ（ＣＨ2）pＯ−；−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（アルキル）ＣＨ2ＣＨ2−もしくは−
    ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−を含んでなる環を形成し； ｎは、０〜５からの整数であり； ｍは、１〜４からの整数であり； ｐは、１〜４からの整数であり； または、Ｒ1およびＲ2は一緒に、＝Ｃ（ＣＨ3）2；＝Ｃ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
    ル），＝Ｏもしくは＝Ｃ（シクロエーテル）に対する二重結合を含むが、この場
    合シクロエーテルはテトラヒドロフラニルもしくはヘキサヒドロピラニルから選
    ばれ； Ｒ3は、Ｈ，ＯＨ，ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニルまたはＣＯＲAであり； ＲAは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、
    置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノ
    アルキルであり； Ｒ4は、Ｈ，ハロゲン，ＣＮ，ＮＨ2，Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルもし
    くは置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり； Ｒ5は、群ａ），ｂ）もしくはｃ）： ａ）Ｒ5は、式： 【化２】 のベンゼン環であって、 Ｘは、ハロゲン，ＯＨ，ＣＮ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1
    −Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、置換Ｃ1−
    Ｃ3チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）2アルキル、Ｃ1−Ｃ3アミノアル
    キル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、
    ヘテロ原子１〜３個を含有する５または６員の複素環式環、ＣＯＲB，ＯＣＯＲB もしくはＮＲCＣＯＲBから選ばれ； ＲBは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリー
    ル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルも
    しくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり； ＲCは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； ＹおよびＺは、Ｈ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3ア
    ルキルもしくはＣ1−Ｃ3チオアルキルから独立して選ばれる； あるいは、 ｂ）Ｒ5は、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2もしくはＮＲ6を含む群からのヘテロ原子１，
    ２もしくは３個を含有し、そしてＨ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2およびＣ1−Ｃ3ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＣＯＲDもしくはＮＲE ＣＯＲDを含む群からの独立した置換基１もしくは２個を含有する５または６員
    環であり； ＲDは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリー
    ル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルも
    しくは置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり； ＲEは、Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくは置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ6は、ＨもしくはＣ1−Ｃ3アルキルである； あるいは ｃ）Ｒ5は、インドール−４−イル、インドール−７−イルもしくはベンゾ−２
    −チオフェン部分であって、部分は、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ，ＮＯ2、
    低級アルコキシもしくはＣＦ3から選ばれる置換基１〜３個によって場合によっ
    ては置換されていてもよい： から選ばれ； Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ，メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プ
    ロピル、イソ−ブチル、シクロヘキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
    ールもしくは置換ヘテロアリールから選ばれる］ の抗プロゲスチン化合物、またはその製薬的に許容しうる塩、 の一日用量約２〜５０ｍｇにおける一日用量単位１〜１１日分の第２相；および
    ｃ）場合によっては、抗プロゲスチン、プロゲスチンもしくはエストロゲンが投
    与されない連続２８日の残りの日数のための経口的および製薬的に許容しうる偽
    薬の一日用量単位の第３相： であり、第１、第２および第３相の総一日用量単位が２８に等しい連続２８日間
    、懐妊年令の女性に投与することを含む避妊の方法。
  2. 【請求項２】 妊娠前期的薬剤がレボノルゲストレルであり、そして抗プロ
    ゲスチン化合物が構造： 【化３】 ［式中、 Ｘは、ハロゲン，ＣＮ，Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ＮＯ2、Ｃ1−
    Ｃ3ペルフルオロアルキル、ヘテロ原子１〜３個を含有する５員の複素環式環、
    もしくはＣ1−Ｃ3チオアルコキシから選ばれ； Ｙは、Ｈ，ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルも
    しくはＣ1−Ｃ3チオアルキルから選ばれる４’もしくは５’位における置換基で
    ある］ をもつ化合物、またはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 妊娠前期的薬剤がレボノルゲストレルであり、そして抗プロ
    ゲスチン化合物が構造： 【化４】 ［式中、 Ｕは、Ｏ，ＳもしくはＮＲ6であり、 Ｒ6は、ＨもしくはＣ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ4ＣＯ2アルキルであり； Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルもしくはＣ1−Ｃ3アルコキ
    シから選ばれ； Ｙ’は、群Ｈ，Ｆ、ＣＮ，ＮＯ2もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる］ をもつ化合物、またはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 妊娠前期的薬剤がレボノルゲストレルであり、そして抗プロ
    ゲスチン化合物が構造： 【化５】 ［式中、 Ｘ1は、ＮもしくはＣＸ2であり； Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮもしくはＮＯ2である］ をもつ化合物、またはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 抗プロゲスチン化合物が２，３，３−トリメチル−５−（３
    −ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまたはその製薬的
    に許容しうる塩である請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 抗プロゲスチン化合物が２，３，３−トリメチル−５−（３
    −ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩またはその
    製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 抗プロゲスチン化合物が（２−Ｒ）−２，３，３−トリメチ
    ル−５−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまた
    はその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 抗プロゲスチン化合物が（２−Ｓ）−２，３，３−トリメチ
    ル−５−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまた
    はその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  9. 【請求項９】 抗プロゲスチン化合物が２，３，３−ジエチル−２−メチル
    −５−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまたは
    その製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】 抗プロゲスチン化合物が４ａ−メチル−６−（３−ニトロ
    −フェニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾー
    ルまたはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  11. 【請求項１１】 抗プロゲスチン化合物が１，２−ジヒドロ−２−メチル−
    ５−（３−ニトロ−フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］イン
    ドール］またはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  12. 【請求項１２】 抗プロゲスチン化合物が３，３−ジメチル−５−（３−ニ
    トロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールまたはその製薬的に許
    容しうる塩である請求項１の方法。
  13. 【請求項１３】 抗プロゲスチン化合物が５’−（３−クロロフェニル）−
    １’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール
    ］またはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  14. 【請求項１４】 抗プロゲスチン化合物が３−（２’，３’，３’−トリメ
    チル−２’，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５’−イル）ベンゾニトリルま
    たはその製薬的に許容しうる塩である請求項１の方法。
  15. 【請求項１５】 妊娠前期的薬剤が、レボノルゲストレル、ノルゲストレル
    、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、
    酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、オサテロン、酢酸シプロテロン、ト
    リメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールもしくは（１
    ７−デアセチル）ノルゲスチメートの群から選ばれる請求項１の方法。
  16. 【請求項１６】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１００μｇに等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチ
    ン化合物を含有する抗プロゲスチン化合物の一日用量単位３日分の第２相；およ
    び ｃ）場合によっては、第１相および第２相に続く２８日周期の各日数において投
    与されるべき経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日分： の２８日周期にわたって連続的に懐妊年令の女性に投与することを含む請求項１
    の方法。
  17. 【請求項１７】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μｇ
    におけるエチニルエストラジオール、の一日用量単位１８〜２１日分の第１相；
    および ｂ）一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチンの一日用量単位
    １〜７日分の第２相；および ｃ）場合によっては、連続２８日の各残りの日数のための経口的および製薬的に
    許容しうる偽薬： の連続２８日間にわたって懐妊年令の女性に投与することを含む避妊方法。
  18. 【請求項１８】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１００μｇに等しい妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μｇ
    におけるエチニルエストラジオール、の一日用量単位２１日分の第１相；および
    ｂ）一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチンの一日用量単位
    ３日分の第２相；および ｃ）場合によっては、経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日
    分の第３相： の連続２８日間にわたって懐妊年令の女性に投与することを含む請求項１７の避
    妊方法。
  19. 【請求項１９】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい一日用量における妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約
    １０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する一日用量単位１
    ８〜２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が濃度２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチン、お
    よび濃度約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する一日
    用量単位１〜７日分の第２相；および ｃ）場合によっては、経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位の第
    ３相： であり、そして総一日用量単位が２８である、連続２８日間にわたって懐妊年令
    の女性に投与することを含む避妊方法。
  20. 【請求項２０】 ａ）各一日用量単位が妊娠前期的活性においてレボノルゲ
    ストレル約３５〜約１００μｇに等しい一日用量における妊娠前期的薬剤、およ
    び一日用量範囲約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有す
    る一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が濃度２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチン、お
    よび濃度約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する一日
    用量３日分の第２相；および ｃ）場合によっては、経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日
    分の第３相： の連続２８日間にわたって懐妊年令の女性に投与することを含む請求項１９の避
    妊方法。
  21. 【請求項２１】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位１４〜２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチ
    ンを含有する、抗プロゲスチン化合物の一日用量単位１〜１１日分の第２相；お
    よび ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位の第３相： を含み、第１相、第２相および第３相における一日用量単位の総数が２８に等し
    い、毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット。
  22. 【請求項２２】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい妊娠前期的薬剤の一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチ
    ンを含有する、抗プロゲスチン化合物の一日用量単位３日分の第２相；および ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含む、請求項２１の毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット
    。
  23. 【請求項２３】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μｇ
    におけるエチニルエストラジオールの一日用量単位１８〜２１日分の第１相； ｂ）一日用量約２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチンの一日用量単位
    １〜７日分の第２相；および ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位０〜９日分の第３相： を含み、第１相、第２相および第３相における一日用量単位の総数が２８に等し
    い、毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット。
  24. 【請求項２４】 ａ）妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約３５〜
    約１５０μｇに等しい妊娠前期的薬剤、および一日用量範囲約１０〜約３５μｇ
    におけるエチニルエストラジオールの一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）一日用量約２〜５０ｍｇにおいて投与される請求項１の抗プロゲスチンの一
    日用量単位３日分の第２相；および ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含む、請求項２３の毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット
    。
  25. 【請求項２５】 ａ）各一日用量単位が妊娠前期的活性においてレボノルゲ
    ストレル約３５〜約１５０μｇに等しい一日用量における妊娠前期的薬剤、およ
    び一日用量範囲約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有す
    る、一日用量単位１８〜２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が濃度２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチン、お
    よび濃度約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する、一
    日用量単位１〜７日分の第２相；および ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位０〜９日分の第３相： を含み、第１相、第２相および第３相における一日用量単位の総数が２８に等し
    い、毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット。
  26. 【請求項２６】 ａ）各々が妊娠前期的活性においてレボノルゲストレル約
    ３５〜約１５０μｇに等しい一日用量における本発明の妊娠前期的薬剤、および
    一日用量範囲約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する
    、一日用量単位２１日分の第１相； ｂ）各一日用量単位が濃度２〜５０ｍｇにおける請求項１の抗プロゲスチン、お
    よび濃度約１０〜約３５μｇにおけるエチニルエストラジオールを含有する、一
    日用量単位３日分の第２相；および ｃ）経口的および製薬的に許容しうる偽薬の一日用量単位４日分の第３相： を含む、請求項２５の毎日の経口投与のために適合された製薬的に有用なキット
    。
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