JP2002543156A - キナゾリノンおよびベンゾキサジン誘導体含有避妊用組成物 - Google Patents
キナゾリノンおよびベンゾキサジン誘導体含有避妊用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般構造（Ｉ）：
【化１】
［ここで、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲA、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環であるか、或はＲ 1とＲ2が縮合して３員から８員のスピロ環状アルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、ＲAは、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシまたはアミノアルキル基であり、ＲBは、Ｈ、またはアルキルであり、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＲC、またはアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ＲCは、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシまたはアミノアルキルであり、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アミノまたはアミノアルキルであり、Ｒ5は、ベンゼンまたは５員もしくは６員の複素環であり、Ｒ6は、Ｈまたはアルキルであり、Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8でありかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ないことを条件とし、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリールまたは複素環部分である］で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩であるプロゲステロンレセプタ拮抗薬をプロゲスチン、エステロゲンまたは両方と組み合わせて用いた周期的組み合わせ治療に関する。本方法は、避妊の目的、または二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌を治療および／または予防する目的、または副作用もしくは周期的月経出血を最小限にする目的で使用可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロゲステロンレセプタ（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ）の拮抗薬である化合物をプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、エスト
ロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）または両方と組み合わせて投与する管理（ｒｅｇｉ
ｍｅｎｓ）に関する。
ｔｏｒ）の拮抗薬である化合物をプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、エスト
ロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）または両方と組み合わせて投与する管理（ｒｅｇｉ
ｍｅｎｓ）に関する。
【０００２】 （発明の背景） 細胞内レセプタ（ＩＲ）は、「リガンド依存転写因子」として知られる種類の
構造関連遺伝子調節因子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎ
ｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を構成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。ステロイド系（ｓｔｅｒｏｉｄ）レセプタ
系列はＩＲ系列のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、これにはプロゲステロン
レセプタ（ＰＲ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）レセプタ（ＥＲ）、アン
ドロゲンレセプタ（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）およびミネラ
ロコルチコイドレセプタ（ＭＲ）が含まれる。
構造関連遺伝子調節因子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎ
ｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を構成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。ステロイド系（ｓｔｅｒｏｉｄ）レセプタ
系列はＩＲ系列のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、これにはプロゲステロン
レセプタ（ＰＲ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）レセプタ（ＥＲ）、アン
ドロゲンレセプタ（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）およびミネラ
ロコルチコイドレセプタ（ＭＲ）が含まれる。
【０００３】 ＰＲのための天然ホルモン、即ちリガンドはステロイド系プロゲステロンであ
るが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲスト
レル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）も作られ、これらもまたリガンドとして
働く。あるリガンドがある細胞を取り巻く流体の中に存在していると、これは受
動的拡散で膜を通過してＩＲと結合することでレセプタ／リガンド複合体が生じ
る。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特定の遺伝子プロモーターと結合する
。前記複合体が前記ＤＮＡと結合すると、この複合体はｍＲＮＡおよび前記遺伝
子がエンコードする蛋白質の産生を調節する。
るが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲスト
レル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）も作られ、これらもまたリガンドとして
働く。あるリガンドがある細胞を取り巻く流体の中に存在していると、これは受
動的拡散で膜を通過してＩＲと結合することでレセプタ／リガンド複合体が生じ
る。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特定の遺伝子プロモーターと結合する
。前記複合体が前記ＤＮＡと結合すると、この複合体はｍＲＮＡおよび前記遺伝
子がエンコードする蛋白質の産生を調節する。
【０００４】 ＩＲと結合しかつ天然ホルモンの作用を模擬する化合物は作用薬と呼ばれる一
方、前記ホルモンの効果を抑制する化合物が拮抗薬である。ＰＲ作用薬（天然お
よび合成）が女性の健康に重要な役割を果たすことは公知である。ＰＲ作用薬は
産児制限調剤で用いられており、典型的にはＥＲ作用薬の存在下で用いられる。
ＥＲ作用薬は閉経の症状の治療で用いられるが、子宮が子宮癌の危険を増大させ
る可能性がある増殖の影響を受けることに関連している。ＰＲ作用薬を同時に投
与するとそのような危険性が軽減または除去される。
方、前記ホルモンの効果を抑制する化合物が拮抗薬である。ＰＲ作用薬（天然お
よび合成）が女性の健康に重要な役割を果たすことは公知である。ＰＲ作用薬は
産児制限調剤で用いられており、典型的にはＥＲ作用薬の存在下で用いられる。
ＥＲ作用薬は閉経の症状の治療で用いられるが、子宮が子宮癌の危険を増大させ
る可能性がある増殖の影響を受けることに関連している。ＰＲ作用薬を同時に投
与するとそのような危険性が軽減または除去される。
【０００５】 また、ＰＲ拮抗薬を避妊で用いることも可能である。これに関連して、それら
は単独で投与可能である（Ｕｌｍａｎｎ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、２６１、２４８、１９９５）か、ＰＲ作用薬と一緒に投与可能である（Ｋｅ
ｋｋｏｎｅｎ他、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６
１０、１９９３）か、或は部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと一緒
に投与可能である（ＷＯ ９６／１９９９７ Ａ１、１９９６年７月４日）。Ｐ
Ｒ拮抗薬は、また、ホルモン依存乳癌の治療（Ｈｏｒｗｉｔｚ他、Ｈｏｒｍ．Ｃ
ａｎｃｅｒ、２８３、出版：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ、ボストン、マサチューセ
ッツ州、編集Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）で用いるに有用なばかりでなく子宮癌および卵
巣癌の治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、悪性でない慢性
状態、例えばフィブロイド（Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔ
ａｂ．、７６、５１３、１９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ他、Ｆｅｒ
ｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）などの
治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、部分的ＥＲ拮抗薬、例
えばタモキシフェンなどと組み合わせて閉経後患者のホルモン代替治療で用いる
にも有用であり得る（米国特許第５７１９１３６号）。ＰＲ拮抗薬、例えばミフ
ェプリストンおよびオナプリストンなどはホルモン依存前立腺癌のモデルで効果
を有することが示されており、このことは、男性のそのような状態の治療に有用
であることを示している可能性がある（Ｍｉｃｈｎａ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
は単独で投与可能である（Ｕｌｍａｎｎ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、２６１、２４８、１９９５）か、ＰＲ作用薬と一緒に投与可能である（Ｋｅ
ｋｋｏｎｅｎ他、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６
１０、１９９３）か、或は部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと一緒
に投与可能である（ＷＯ ９６／１９９９７ Ａ１、１９９６年７月４日）。Ｐ
Ｒ拮抗薬は、また、ホルモン依存乳癌の治療（Ｈｏｒｗｉｔｚ他、Ｈｏｒｍ．Ｃ
ａｎｃｅｒ、２８３、出版：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ、ボストン、マサチューセ
ッツ州、編集Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）で用いるに有用なばかりでなく子宮癌および卵
巣癌の治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、悪性でない慢性
状態、例えばフィブロイド（Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔ
ａｂ．、７６、５１３、１９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ他、Ｆｅｒ
ｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）などの
治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、部分的ＥＲ拮抗薬、例
えばタモキシフェンなどと組み合わせて閉経後患者のホルモン代替治療で用いる
にも有用であり得る（米国特許第５７１９１３６号）。ＰＲ拮抗薬、例えばミフ
ェプリストンおよびオナプリストンなどはホルモン依存前立腺癌のモデルで効果
を有することが示されており、このことは、男性のそのような状態の治療に有用
であることを示している可能性がある（Ｍｉｃｈｎａ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
【０００６】 Ｊｏｎｅｓ他（米国特許第５，６８８，８１０号）は、ＰＲ拮抗薬であるジヒ
ドロキノリン１
ドロキノリン１
【０００７】
【化８】
【０００８】 を記述している。
【０００９】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとしてエノールエーテル２
【００１０】
【化９】
【００１１】 を記述した（米国特許第５，６９３，６４６号）。
【００１２】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとして化合物３
【００１３】
【化１０】
【００１４】 を記述した（米国特許第５，６９６，１２７号）。
【００１５】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてラクトン４、５および６
【００１６】
【化１１】
【００１７】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００１８】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてエーテル７
【００１９】
【化１２】
【００２０】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００２１】 Ｃｏｍｂｓ他は、ＰＲ用リガンドとしてアミド８
【００２２】
【化１３】
【００２３】 を開示した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３８、４８８０、１９９５）。
【００２４】 Ｐｅｒｌｍａｎ他は、ＰＲリガンドとしてビタミンＤ類似物９
【００２５】
【化１４】
【００２６】 を記述した（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５、２２９５、１９９４）。
【００２７】 Ｈａｍａｎｎ他は、ＰＲ拮抗薬１０
【００２８】
【化１５】
【００２９】 を記述した（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、３８３、１９９５
）。
）。
【００３０】 Ｃｈｅｎ他は、ＰＲ拮抗薬１１
【００３１】
【化１６】
【００３２】 を記述した（Ｃｈｅｎ他、ＰＯＩ−３７、１６th Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ、Ｍｏｎｔａｎａ、１９９７）。
Ｃｈｅｍ、Ｍｏｎｔａｎａ、１９９７）。
【００３３】 Ｋｕｒｉｈａｒｉ他は、ＰＲリガンド１２
【００３４】
【化１７】
【００３５】 を記述した（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、５０、３６０、１９９７）。
【００３６】 数多くの出版物にベンゾジアジノン類およびベンゾキサジン類の合成および利
用が報告された。そのような文献には化合物、例えばＡおよびＢなどを強心剤と
して用いることができることを請求しているＫｕｂｌａ他の特許（米国特許第４
６６６９１３号）が含まれる。Ｎｉｎｇ他はキナゾリノン類、例えばＣなどの合
成を報告した。
用が報告された。そのような文献には化合物、例えばＡおよびＢなどを強心剤と
して用いることができることを請求しているＫｕｂｌａ他の特許（米国特許第４
６６６９１３号）が含まれる。Ｎｉｎｇ他はキナゾリノン類、例えばＣなどの合
成を報告した。
【００３７】 Ｇｒｏｍａｃｈｅｖｓｋａｙａ他［Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍ
ｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）、３３（１０）、１２０９−１２１４（１９９８）］は特定
のベンゾキサジン類、例えば化合物Ｄなどの臭素化方法を研究した。Ｋｏｂｚｉ
ｎａ他（米国特許第３，９１７，５９２号）は、化合物、例えばＥなどを除草剤
として用いることができることを請求した。
ｐｄ．（Ｎ．Ｙ．）、３３（１０）、１２０９−１２１４（１９９８）］は特定
のベンゾキサジン類、例えば化合物Ｄなどの臭素化方法を研究した。Ｋｏｂｚｉ
ｎａ他（米国特許第３，９１７，５９２号）は、化合物、例えばＥなどを除草剤
として用いることができることを請求した。
【００３８】
【化１８】
【００３９】 Ｐｆｌｅｇｅｌ他［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、３７（１０）、７１４−７１７（１
９８２）］は、キナゾリン−２−チオン類、例えば化合物Ｆなどを複素環のポー
ラログラフィーの研究で開示した。化合物Ｆが示す活性の記述は全く行われなか
った。
９８２）］は、キナゾリン−２−チオン類、例えば化合物Ｆなどを複素環のポー
ラログラフィーの研究で開示した。化合物Ｆが示す活性の記述は全く行われなか
った。
【００４０】
【化１９】
【００４１】 米国特許第５，５２１，１６６号（Ｇｒｕｂｂ）には、アンチプロゲスチン（
ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）とプロゲスチンを含んで成っていてプロゲスチン
の投与をアンチプロゲスチンの存在下および存在なしで交互に行う周期的段階（
ｃｙｃｌｏｐｈａｓｉｃ）ホルモン管理を教示している。この開示された管理で
は、また、突破出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）が起こら
ないようにエストロゲンも２−４日間用いている。
ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）とプロゲスチンを含んで成っていてプロゲスチン
の投与をアンチプロゲスチンの存在下および存在なしで交互に行う周期的段階（
ｃｙｃｌｏｐｈａｓｉｃ）ホルモン管理を教示している。この開示された管理で
は、また、突破出血（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）が起こら
ないようにエストロゲンも２−４日間用いている。
【００４２】 （発明の説明） 本発明は、アンチプロゲスチン剤（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ
ａｇｅｎｔｓ）を１種以上のプロゲスチン剤と組み合わせて用いる組み合わせ治
療および投薬管理を提供するものである。本発明は、更に、そのようなアンチプ
ロゲスチンおよびプロゲスチンと組み合わせて更にエストロゲン（ｅｓｔｒｏｇ
ｅｎ）、例えばエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏ
ｌ）なども用いた治療および投薬管理方法も提供する。
ａｇｅｎｔｓ）を１種以上のプロゲスチン剤と組み合わせて用いる組み合わせ治
療および投薬管理を提供するものである。本発明は、更に、そのようなアンチプ
ロゲスチンおよびプロゲスチンと組み合わせて更にエストロゲン（ｅｓｔｒｏｇ
ｅｎ）、例えばエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏ
ｌ）なども用いた治療および投薬管理方法も提供する。
【００４３】 このような管理および組み合わせを哺乳動物に施すことで避妊を誘発するか或
は二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症
候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／また
は予防を行うことができる。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。本明細書の上に記述した状態または病気の治療および／または予防に関する使
用は、有効投薬量を最小限にするか或は副作用または周期的月経出血を最小限に
する目的で本発明を連続的に施すか或は周期的であるが断続的に施すことを包含
する。
は二次的無月経、機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症
候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／また
は予防を行うことができる。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。本明細書の上に記述した状態または病気の治療および／または予防に関する使
用は、有効投薬量を最小限にするか或は副作用または周期的月経出血を最小限に
する目的で本発明を連続的に施すか或は周期的であるが断続的に施すことを包含
する。
【００４４】 本発明を避妊で用いることは、出産年齢の女性にアンチプロゲスチンをエスト
ロゲンもしくはプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）または両方と組み合わせて
投与、好適には経口で投与することを包含する。このような投与管理を好適には
連続した２８日間に渡って実施し、このサイクルの最終部分にプロゲスチンもエ
ストロゲンもアンチプロゲスチンも投与しない日を含める。
ロゲンもしくはプロゲスチン（ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）または両方と組み合わせて
投与、好適には経口で投与することを包含する。このような投与管理を好適には
連続した２８日間に渡って実施し、このサイクルの最終部分にプロゲスチンもエ
ストロゲンもアンチプロゲスチンも投与しない日を含める。
【００４５】 このような組み合わせのプロゲスチンを前記サイクルの最初の１４−２４日間
に渡って単独で投与してもよいか或はエストロゲンと組み合わせて投与してもよ
く、前記プロゲスチンを、１日当たりのプロゲスチン活性が約３５μｇから約１
５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には１日当たりの活性が約３５μｇ
から約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する範囲の投薬量で投与する。そ
の後、１４日から２４日の間のいずれかのサイクル日（ｃｙｃｌｅ ｄａｙ）に
始まる１から１１日間の間、アンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組
み合わせて投与してもよい。このような組み合わせではアンチプロゲスチンを１
日当たり約２μｇから約５０μｇの投薬量で投与してもよくかつエストロゲンを
１日当たり約１０μｇから約３５μｇの投薬量で投与してもよい。経口投与の場
合、錠剤含有数が２８のパッケージまたはキットにプラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）
錠剤を含めてもよく、それらを、アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエストロ
ゲンも投与しない日に投与する。
に渡って単独で投与してもよいか或はエストロゲンと組み合わせて投与してもよ
く、前記プロゲスチンを、１日当たりのプロゲスチン活性が約３５μｇから約１
５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には１日当たりの活性が約３５μｇ
から約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する範囲の投薬量で投与する。そ
の後、１４日から２４日の間のいずれかのサイクル日（ｃｙｃｌｅ ｄａｙ）に
始まる１から１１日間の間、アンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組
み合わせて投与してもよい。このような組み合わせではアンチプロゲスチンを１
日当たり約２μｇから約５０μｇの投薬量で投与してもよくかつエストロゲンを
１日当たり約１０μｇから約３５μｇの投薬量で投与してもよい。経口投与の場
合、錠剤含有数が２８のパッケージまたはキットにプラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）
錠剤を含めてもよく、それらを、アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエストロ
ゲンも投与しない日に投与する。
【００４６】 本発明の好適な態様では、２８日サイクルの最初の１８から２１日間は本発明
のプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与しそして次の１か
ら７日間はアンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与し
てもよい。
のプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与しそして次の１か
ら７日間はアンチプロゲスチンを単独またはエストロゲンと組み合わせて投与し
てもよい。
【００４７】 本発明の組み合わせおよび調合物で用いるべきエストロゲンは好適にはエチニ
ルエストラジオールである。
ルエストラジオールである。
【００４８】 本発明で用いるに有用なプロゲスチン剤には、これらに限定するものでないが
、レボノルゲストレル、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、デソゲスト
レル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏｄｅ
ｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ゲス
トデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎ
ｄｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ
）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏ
ｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ
）、ジエノゲスト（ｊｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅ
ｎｏｎｅ）、ノメゲストロール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）または（１７−デア
セチル）ノルゲスチメート［（１７−ｄｅａｃｅｔｙｌ）ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａ
ｔｅ］が含まれる。本発明の組み合わせで用いるに好適なプロゲスチンはとりわ
けレボノルゲストレル、ゲストデンおよびトリメゲストンである。
、レボノルゲストレル、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、デソゲスト
レル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏｄｅ
ｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ゲス
トデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎ
ｄｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ
）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏ
ｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ
）、ジエノゲスト（ｊｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅ
ｎｏｎｅ）、ノメゲストロール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）または（１７−デア
セチル）ノルゲスチメート［（１７−ｄｅａｃｅｔｙｌ）ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａ
ｔｅ］が含まれる。本発明の組み合わせで用いるに好適なプロゲスチンはとりわ
けレボノルゲストレル、ゲストデンおよびトリメゲストンである。
【００４９】 ２８日サイクルに渡る本発明の経口投薬管理の例は、プロゲスチン剤を単独で
プロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一
日投薬量で最初の２１日間投与することを包含する。次の２２日から２４日には
本発明のアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそ
して次の２５日から２８日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
関連した活性材料の各々を一日投薬量で単一の日々投薬単位の中に組み込んでお
いて一日単位の数が２８日サイクル当たり全体で２８になるように組み合わせて
おくのが最も好適である。
プロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一
日投薬量で最初の２１日間投与することを包含する。次の２２日から２４日には
本発明のアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそ
して次の２５日から２８日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
関連した活性材料の各々を一日投薬量で単一の日々投薬単位の中に組み込んでお
いて一日単位の数が２８日サイクル当たり全体で２８になるように組み合わせて
おくのが最も好適である。
【００５０】 別の管理では、最初の２１日間はプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５
から約１５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１
００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量でエストロゲン、例えばエ
チニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で一緒
に共投与してもよい。この上に記述したように、次の２２から２４日にはアンチ
プロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそして次の２５から２８
日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
から約１５０μｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１
００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量でエストロゲン、例えばエ
チニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で一緒
に共投与してもよい。この上に記述したように、次の２２から２４日にはアンチ
プロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で投与しそして次の２５から２８
日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
【００５１】 本発明の範囲内の更に別の管理は、１から２１日にはプロゲスチン剤（このプ
ロゲスチン剤は好適にはレボノルゲストレル）をプロゲスチン活性が約３５から
約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で投与しかつエストロ
ゲン、例えばエチニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一
日投薬量で共投与することを包含する。次の２２から２４日にはアンチプロゲス
チン（２から５０ｍｇ／日）とエストロゲン、例えばエチニルエストラジオール
などを約１０から約３５μｇの一日投薬量で共投与する。このような管理では、
次の２５日から２８日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
ロゲスチン剤は好適にはレボノルゲストレル）をプロゲスチン活性が約３５から
約１００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で投与しかつエストロ
ゲン、例えばエチニルエストラジオールなどを約１０から約３５μｇの範囲の一
日投薬量で共投与することを包含する。次の２２から２４日にはアンチプロゲス
チン（２から５０ｍｇ／日）とエストロゲン、例えばエチニルエストラジオール
などを約１０から約３５μｇの一日投薬量で共投与する。このような管理では、
次の２５日から２８日にはプラセボを投与するか或は投与しなくてもよい。
【００５２】 本発明は、また、本明細書の上に記述した管理で用いるように設計した薬剤調
合物を含有させたキットまたはパッケージにも関する。このようなキットを、好
適には、日々の経口投与が２８日サイクルに渡るように設計し、好適には経口投
与を日に１回行うように設計し、かつ２８日サイクルの各日に経口調合物（複数
）の中から１個の経口調合物または組み合わせを取り出すことを指示するように
構成させる。好適には、各キットに、前記数日の中の指定した各日に取り出すべ
き経口錠剤（複数）を含め、好適には、１個の経口錠剤にその組み合わせた一日
投薬（複数）の中の指定した各々を含有させる。
合物を含有させたキットまたはパッケージにも関する。このようなキットを、好
適には、日々の経口投与が２８日サイクルに渡るように設計し、好適には経口投
与を日に１回行うように設計し、かつ２８日サイクルの各日に経口調合物（複数
）の中から１個の経口調合物または組み合わせを取り出すことを指示するように
構成させる。好適には、各キットに、前記数日の中の指定した各日に取り出すべ
き経口錠剤（複数）を含め、好適には、１個の経口錠剤にその組み合わせた一日
投薬（複数）の中の指定した各々を含有させる。
【００５３】 この上に記述した管理に従い、ある２８日キット（２８−ｄａｙ ｋｉｔ）は
下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２１単位の初期段
階、 ｂ）本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプロゲス
チン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一日投薬
単位が１から１１単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボをサイクルの中の
アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与しない残りの日に投与
する第三段階。
下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２１単位の初期段
階、 ｂ）本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプロゲス
チン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一日投薬
単位が１から１１単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボをサイクルの中の
アンチプロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与しない残りの日に投与
する第三段階。
【００５４】 このキットの好適な態様は下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の初期段階、 ｂ）２２日から２４日のための本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単
位の各々がアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有す
るように含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位が４単位の第三段階。
ストレルに相当、好適にはプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノ
ルゲストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の初期段階、 ｂ）２２日から２４日のための本発明のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単
位の各々がアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有す
るように含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位が４単位の第三段階。
【００５５】 本発明の別の２８日サイクルパッケージング管理（ｐａｃｋａｇｉｎ ｒｅｇ
ｉｍｅｎ）またはキットは下記を含んで成る： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単
位の第一段階、かつ ｂ）本発明のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一
日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
ｉｍｅｎ）またはキットは下記を含んで成る： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単
位の第一段階、かつ ｂ）本発明のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一
日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
【００５６】 この上に記述したキットの好適な態様は下記を含んで成っていてもよい： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一
段階、かつ ｂ）２２日から２４日に投与するアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日
投薬量で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日投薬単位が４単位の第三段階。
ストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲストレル
に相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールをエストロゲンとして約１
０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一
段階、かつ ｂ）２２日から２４日に投与するアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日
投薬量で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日投薬単位が４単位の第三段階。
【００５７】 本発明のさらなる２８日パッケージ管理またはキットは下記を含んで成る： ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボ
ノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを
約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２
１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇの濃度
で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で含有す
る一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には活性が約３５から約１００μｇのレボ
ノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを
約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２
１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇの濃度
で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で含有す
る一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２８日サイクルの中のプロゲスチン剤もエストロゲンもアンチ
プロゲスチンも投与しない残りの０−９日の各々のための経口および薬学的に受
け入れられるプラセボ。
【００５８】 この直ぐ上に記述したパッケージまたはキットの好適な態様は下記を含んで成
る： ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０
から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段
階、 ｂ）２２日から２４日のための一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチ
ンを２から５０ｍｇの濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から
約３５μｇの濃度で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位の数が４の第三段階。
る： ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当、好適には約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０
から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段
階、 ｂ）２２日から２４日のための一日投薬単位の各々が本発明のアンチプロゲスチ
ンを２から５０ｍｇの濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から
約３５μｇの濃度で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）場合により、２５日から２８日の各々のための経口および薬学的に受け入れ
られるプラセボを含有する一日単位の数が４の第三段階。
【００５９】 この直ぐ上に記述した管理およびキットの各々において、この管理に含める薬
剤活性成分各々の一日投薬量をこれを投与する個々の段階の各々で固定したまま
にするのが好適である。また、この記述した一日投薬単位をこの上に記述した順
、即ち第一段階の後に第二および第三段階が続く順で投与すべきであると理解す
る。各管理に従うのを容易にする補助で、また、記述したプラセボを前記キット
に前記サイクルの最終日（複数）用として含有させるのも好適である。更に、各
パッケージまたはキットに２８日サイクルの中の各日のための指示書を伴う薬学
的に受け入れられるパッケージ、例えば本技術分野で公知の標識付きブリスター
パッケージ（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋａｇｅ）またはダイヤルディスペンサー
パッケージ（ｄｉａｌ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ｐａｃｋａｇｅｓ）などを含める
のも好適である。
剤活性成分各々の一日投薬量をこれを投与する個々の段階の各々で固定したまま
にするのが好適である。また、この記述した一日投薬単位をこの上に記述した順
、即ち第一段階の後に第二および第三段階が続く順で投与すべきであると理解す
る。各管理に従うのを容易にする補助で、また、記述したプラセボを前記キット
に前記サイクルの最終日（複数）用として含有させるのも好適である。更に、各
パッケージまたはキットに２８日サイクルの中の各日のための指示書を伴う薬学
的に受け入れられるパッケージ、例えば本技術分野で公知の標識付きブリスター
パッケージ（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋａｇｅ）またはダイヤルディスペンサー
パッケージ（ｄｉａｌ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ ｐａｃｋａｇｅｓ）などを含める
のも好適である。
【００６０】 本開示に示す用語「アンチプロゲスチン剤」、「アンチプロゲスチン」および
「プロゲステロンレセプタ拮抗薬」は同義語であると理解する。同様に、プロゲ
スチン、プロゲスチン剤およびプロゲステロンレセプタ作用薬は同じ活性を示す
化合物を指すと理解する。
「プロゲステロンレセプタ拮抗薬」は同義語であると理解する。同様に、プロゲ
スチン、プロゲスチン剤およびプロゲステロンレセプタ作用薬は同じ活性を示す
化合物を指すと理解する。
【００６１】 このような投薬管理を最適な治療応答が得られるように調整してもよい。例え
ば、１日当たりの各成分を数回に分割した投薬量で投与してもよいか或は治療状
況の緊急さで示されるように前記投薬量をそれに比例させて多くするか或は少な
くしてもよい。本明細書に示す記述で一日投薬単位を言及する場合、これは、意
図するサイクルの中の各日に投与する単位を分割してその日に渡って投与するこ
とも包含し得る。
ば、１日当たりの各成分を数回に分割した投薬量で投与してもよいか或は治療状
況の緊急さで示されるように前記投薬量をそれに比例させて多くするか或は少な
くしてもよい。本明細書に示す記述で一日投薬単位を言及する場合、これは、意
図するサイクルの中の各日に投与する単位を分割してその日に渡って投与するこ
とも包含し得る。
【００６２】 本明細書に示すキット、方法および管理でアンチプロゲスチン剤として使用可
能な本発明の化合物は、式Ｉ：
能な本発明の化合物は、式Ｉ：
【００６３】
【化２０】
【００６４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ 2 からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置換
Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアル
キル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯ
ＲAを包含する群から選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して ａ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルケニル；ま
たは ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1から
Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノア
ルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアル
キル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯ
ＲAを包含する群から選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して ａ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルケニル；ま
たは ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1から
Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノア
ルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
【００６５】
【化２１】
【００６６】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アルキ
ニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パー
フルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員もしくは６員の複素環、Ｃ
ＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキ
ル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキ
シを包含する群から選択される置換基であるか； 或は Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3アルキル、
Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣＯＲ F を包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であ
り、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキ
ル、アリールまたは複素環部分から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩である。
ニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パー
フルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員もしくは６員の複素環、Ｃ
ＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキ
ル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキ
シを包含する群から選択される置換基であるか； 或は Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3アルキル、
Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣＯＲ F を包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であ
り、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキ
ル、アリールまたは複素環部分から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩である。
【００６７】 本発明の好適なアンチプロゲスチン化合物には、式Ｉ：
【００６８】
【化２２】
【００６９】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合してＯ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含ん
でいて場合により上述した如く置換されていてもよい３から８員のスピロ環状ア
ルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6 アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノアルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合してＯ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含ん
でいて場合により上述した如く置換されていてもよい３から８員のスピロ環状ア
ルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6 アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノアルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
【００７０】
【化２３】
【００７１】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択
され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基であるか； 或は Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3アルキル、
Ｃ1からＣ3アルコキシを包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員
もしくは６員環であり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択
され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基であるか； 或は Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3アルキル、
Ｃ1からＣ3アルコキシを包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員
もしくは６員環であり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００７２】 更により好適なアンチプロゲスチン化合物には、式：
【００７３】
【化２４】
【００７４】 ［式中、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルから選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、−Ｃ
ＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルキル）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルコキシ）で
あり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルで
あり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルから選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、−Ｃ
ＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルキル）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルコキシ）で
あり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルで
あり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
【００７５】
【化２５】
【００７６】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環、
Ｃ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキル、Ｃ1からＣ3チオアルコキシを包含する群の置
換基であるか； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環、
Ｃ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキル、Ｃ1からＣ3チオアルコキシを包含する群の置
換基であるか； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
【００７７】
【化２６】
【００７８】 を伴う５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、 Ｒ6は、Ｈ、またはＣ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、Ｘ
’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルおよびＣ1からＣ3アルコキ
シを包含する群のものであり、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルを包含する群のものであるか； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルおよびＣ1からＣ3アルコキ
シを包含する群のものであり、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルを包含する群のものであるか； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
【００７９】
【化２７】
【００８０】 を伴う６員環であり、 Ｘ1は、ＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシまたはＮＯ2であり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００８１】 更に好適な他のアンチプロゲスチン化合物は、式Ｉ：
【００８２】
【化２８】
【００８３】 ［式中、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｒ1とＲ2が縮合して６員のスピロ環状環を形成するこ
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3を包含する群から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3を包含する群から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ5は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
【００８４】
【化２９】
【００８５】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、メトキシ、ＮＯ2、２−チアゾールを包含する群から選
択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨおよびＦを包含する群の置換基であるか
； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨおよびＦを包含する群の置換基であるか
； 或は Ｒ5は、以下に示す構造
【００８６】
【化３０】
【００８７】 を伴う５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2を包含する群のものであり、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルを包含する群のものであり； Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ないことを条件とし、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物およびそれらの薬学的に受け入れられる塩である。
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ないことを条件とし、
Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ で表される化合物およびそれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００８８】 本発明のアンチプロゲスチン化合物は不斉炭素原子を含む可能性がありかつ本
発明の化合物のいくつかは不斉中心を１つ以上含む可能性があり、従って、それ
らは光学異性体およびジアステレオマーをもたらす可能性がある。式Ｉに化合物
を立体化学に関係なく示してはいるが、本発明は、そのような光学異性体および
ジアステレオマーばかりでなくラセミ混合物および分割を受けさせた鏡像異性体
的に高純度のＲおよびＳ立体異性体に加えてＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の
混合物およびそれらの薬学的に受け入れられる塩も包含する。Ｒ1とＲ2が縮合す
ることで作られるスピロ環状環またはヘテロスピロ環状環で挙げた置換基の数は
当該スピロ環状環の大きさで決定されるであろうことを本分野の技術者は理解す
るであろう。
発明の化合物のいくつかは不斉中心を１つ以上含む可能性があり、従って、それ
らは光学異性体およびジアステレオマーをもたらす可能性がある。式Ｉに化合物
を立体化学に関係なく示してはいるが、本発明は、そのような光学異性体および
ジアステレオマーばかりでなくラセミ混合物および分割を受けさせた鏡像異性体
的に高純度のＲおよびＳ立体異性体に加えてＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の
混合物およびそれらの薬学的に受け入れられる塩も包含する。Ｒ1とＲ2が縮合す
ることで作られるスピロ環状環またはヘテロスピロ環状環で挙げた置換基の数は
当該スピロ環状環の大きさで決定されるであろうことを本分野の技術者は理解す
るであろう。
【００８９】 本明細書では用語「アルキル」を炭素原子を１から８個有する直鎖および分枝
鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す目的で用い、「アルケニル」に炭素原子を
２から８個有していて炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝
鎖両方のアルキル基を包含させることを意図し、「アルキニル」基に炭素原子を
２から８個有していて炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝
鎖両方のアルキル基を包含させることを意図する。
鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す目的で用い、「アルケニル」に炭素原子を
２から８個有していて炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝
鎖両方のアルキル基を包含させることを意図し、「アルキニル」基に炭素原子を
２から８個有していて炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝
鎖両方のアルキル基を包含させることを意図する。
【００９０】 用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハ
ロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群の置換基
を１つ以上有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（この直ぐ上に記述し
た如き）を指す。このような置換基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が含む如何なる炭素に結合してもよいが、但しこの結合が安定な化学部分を構成
することを条件とする。
ロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群の置換基
を１つ以上有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（この直ぐ上に記述し
た如き）を指す。このような置換基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が含む如何なる炭素に結合してもよいが、但しこの結合が安定な化学部分を構成
することを条件とする。
【００９１】 本明細書では用語「アリール」を芳香系を指す目的で用い、このような芳香系
は単環であってもよいか或は縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香系を
形成するように一緒に縮合または連結している多芳香環であってもよい。そのよ
うなアリール基には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルが含まれる。
は単環であってもよいか或は縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香系を
形成するように一緒に縮合または連結している多芳香環であってもよい。そのよ
うなアリール基には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルが含まれる。
【００９２】 用語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置
換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ
またはアリールチオを包含する群の置換基を１から４個有するアリール（この直
ぐ上に定義した如き）を指す。
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置
換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ
またはアリールチオを包含する群の置換基を１から４個有するアリール（この直
ぐ上に定義した如き）を指す。
【００９３】 本明細書では用語「複素環」を安定な４員から７員の単環状もしくは安定な多
環状複素環を記述する目的で用い、前記複素環は飽和、ある程度不飽和または不
飽和でありそしてＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個の
ヘテロ原子と炭素原子で構成されている。前記ＮおよびＳ原子は酸化を受けてい
てもよい。このような複素環には、また、この上に定義した複素環がアリール環
に縮合している多環状環のいずれも含まれる。この複素環は如何なるヘテロ原子
または炭素原子の所で結合していてもよいが、但し結果として生じる構造が化学
的に安定であることを条件とする。そのような複素環基には、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリ
ニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル
、チアモルホリニルスルホキサイドおよびイソキノリニルが含まれる。
環状複素環を記述する目的で用い、前記複素環は飽和、ある程度不飽和または不
飽和でありそしてＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個の
ヘテロ原子と炭素原子で構成されている。前記ＮおよびＳ原子は酸化を受けてい
てもよい。このような複素環には、また、この上に定義した複素環がアリール環
に縮合している多環状環のいずれも含まれる。この複素環は如何なるヘテロ原子
または炭素原子の所で結合していてもよいが、但し結果として生じる構造が化学
的に安定であることを条件とする。そのような複素環基には、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリ
ニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル
、チアモルホリニルスルホキサイドおよびイソキノリニルが含まれる。
【００９４】 本明細書では用語「置換複素環」をハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを包含する群から
選択される置換基を１から４個有する複素環（この直ぐ上に定義した）を記述す
る目的で用いる。用語「アルコキシ」はＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置
換アルキルである）を指す。本明細書では用語「アリールオキシ」をＯＲ基（こ
こで、Ｒはアリールまたは置換アリールである）を示す目的で用いる。用語「ア
ルキルカルボニル」はＲＣＯ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換アルキルであ
る）を指す。用語「アルキルカルボキシ」はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはアルキル
または置換アルキルである）を指す。用語「アミノアルキル」は第二級および第
三級両方のアミンを指し、このアミンのアルキルもしくは置換アルキル基は炭素
原子を１から８個含み、同一または異なっていてもよくそしてこれの結合点は窒
素原子上である。用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ元素を指す。
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを包含する群から
選択される置換基を１から４個有する複素環（この直ぐ上に定義した）を記述す
る目的で用いる。用語「アルコキシ」はＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置
換アルキルである）を指す。本明細書では用語「アリールオキシ」をＯＲ基（こ
こで、Ｒはアリールまたは置換アリールである）を示す目的で用いる。用語「ア
ルキルカルボニル」はＲＣＯ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換アルキルであ
る）を指す。用語「アルキルカルボキシ」はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはアルキル
または置換アルキルである）を指す。用語「アミノアルキル」は第二級および第
三級両方のアミンを指し、このアミンのアルキルもしくは置換アルキル基は炭素
原子を１から８個含み、同一または異なっていてもよくそしてこれの結合点は窒
素原子上である。用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ元素を指す。
【００９５】 本発明のアンチプロゲスチン化合物は以下に示すスキームに従って調製可能で
ある。
ある。
【００９６】
【化３１】
【００９７】 スキームＩに示すように、本発明のアンチプロゲスチン化合物の調製を一般的
には適切な連成反応を鍵となる段階として用いて実施する。適切に置換されてい
るオルソ−アミノ安息香酸またはそれの誘導体、例えばエチルエステル［Ｘ＝Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｃｌ、または連成反応で適切なＯＴｆ基に変化し得る潜在的連成前駆体
（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、例えばアルコキシ基など］に適切
な有機金属試薬、例えばグリニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室温の
適切な非プロトン性溶媒（これには、これらに限定するものでないが、ＴＨＦま
たはエーテルが含まれる）中で不活性な雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下な
どで受けさせることでオルソ−アミノカルビノール２を生じさせた。アミノカル
ビノール２から３を生じさせるアリール置換はいろいろな連成反応を用いて実施
可能であり、そのような反応にはＳｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ反応が含まれる。
このような反応を通常は遷移金属触媒、例えばパラジウムまたはニッケルの錯体
［しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ3Ｐ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅなどを伴う
］、または酢酸パラジウムなどの如き触媒の存在下で実施する。このような触媒
作用条件下で、適切に置換されている求核性反応体、例えばアリールボロン酸（
ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アリールスタンナンまたはアリール亜
鉛化合物などはアミノカルビノール２に連成して３を与える。この反応で塩基が
必要な場合、通常用いる塩基には、これらに限定するものでないが、重炭酸ナト
リウム、炭酸ナトリウム、燐酸カリウム、炭酸バリウム、フッ化セシウムまたは
酢酸カリウムが含まれる。このような反応で最も一般的に用いられる溶媒には、
ベンゼン、ＤＭＦ、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＥ、エーテル、アセト
ン、または前記溶媒と水の混合物が含まれる。この連成反応を一般的には不活性
雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で室温から９５℃の範囲の温度で実施する
。アミノカルビノール３に適切なケトンによる処理を適切な酸触媒、例えばｐ−
トルエンスルホン酸などの存在下で室温から還流温度の適切な溶媒、例えばトル
エン、ベンゼンなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受け
させることを通して、本発明の化合物４を生じさせることができる。
には適切な連成反応を鍵となる段階として用いて実施する。適切に置換されてい
るオルソ−アミノ安息香酸またはそれの誘導体、例えばエチルエステル［Ｘ＝Ｂ
ｒ、Ｉ、Ｃｌ、または連成反応で適切なＯＴｆ基に変化し得る潜在的連成前駆体
（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、例えばアルコキシ基など］に適切
な有機金属試薬、例えばグリニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室温の
適切な非プロトン性溶媒（これには、これらに限定するものでないが、ＴＨＦま
たはエーテルが含まれる）中で不活性な雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下な
どで受けさせることでオルソ−アミノカルビノール２を生じさせた。アミノカル
ビノール２から３を生じさせるアリール置換はいろいろな連成反応を用いて実施
可能であり、そのような反応にはＳｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ反応が含まれる。
このような反応を通常は遷移金属触媒、例えばパラジウムまたはニッケルの錯体
［しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ3Ｐ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅなどを伴う
］、または酢酸パラジウムなどの如き触媒の存在下で実施する。このような触媒
作用条件下で、適切に置換されている求核性反応体、例えばアリールボロン酸（
ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アリールスタンナンまたはアリール亜
鉛化合物などはアミノカルビノール２に連成して３を与える。この反応で塩基が
必要な場合、通常用いる塩基には、これらに限定するものでないが、重炭酸ナト
リウム、炭酸ナトリウム、燐酸カリウム、炭酸バリウム、フッ化セシウムまたは
酢酸カリウムが含まれる。このような反応で最も一般的に用いられる溶媒には、
ベンゼン、ＤＭＦ、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＥ、エーテル、アセト
ン、または前記溶媒と水の混合物が含まれる。この連成反応を一般的には不活性
雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下で室温から９５℃の範囲の温度で実施する
。アミノカルビノール３に適切なケトンによる処理を適切な酸触媒、例えばｐ−
トルエンスルホン酸などの存在下で室温から還流温度の適切な溶媒、例えばトル
エン、ベンゼンなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受け
させることを通して、本発明の化合物４を生じさせることができる。
【００９８】 スキームＩＩに、４位の所に２つの異なる置換基を持つベンゾキサジンを生じ
させる手順を記述する。適切に置換されているＮ−カルボキシルアントラニル酸
無水物５にＮ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩による処理を還流下
のプロトン溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールなど中で不活性雰囲
気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでＷｅｉｎｒｅｂアミド
６を生じさせることができる。アミド６とアリール親電子剤、例えばアリールボ
ロン酸またはアリールスタンナンなどの連成で７を生じさせる時、この連成は、
化合物３の調製で記述した様式と同じ様式で典型的な連成反応、例えばＳｕｚｕ
ｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ連成手順などを用いて実施可能である。Ｗｅｉｎｒｅｂアミ
ド７に有機金属化合物、例えばアルキルリチウム、アルキニルリチウム、アリー
ルリチウムまたはそれらのグリニヤール相対物などによる処理を−７８℃から室
温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、例え
ばアルゴンまたは窒素下などで受けさせるとアミノケトン８が生じる。ケトン８
からカルビノール９を生じさせる変換は、８に有機金属試薬、例えばアルキル、
アルキニルもしくはアリールグリニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室
温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、例え
ばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である。また、ケトン
８からカルビノール９を生じさせる変換を８のケトン基に適切な還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロハイドライドなどを用いた還元を
０℃から溶媒の沸点の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルまたは
無水アルコールなど中で不活性雰囲気下で受けさせて９のカルビノール部分を生
じさせることで実施することも可能である。９から本発明の化合物を生じさせる
さらなる変換は、化合物４の調製に関してスキームＩに記述したようにして実施
可能である。
させる手順を記述する。適切に置換されているＮ−カルボキシルアントラニル酸
無水物５にＮ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩による処理を還流下
のプロトン溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールなど中で不活性雰囲
気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでＷｅｉｎｒｅｂアミド
６を生じさせることができる。アミド６とアリール親電子剤、例えばアリールボ
ロン酸またはアリールスタンナンなどの連成で７を生じさせる時、この連成は、
化合物３の調製で記述した様式と同じ様式で典型的な連成反応、例えばＳｕｚｕ
ｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ連成手順などを用いて実施可能である。Ｗｅｉｎｒｅｂアミ
ド７に有機金属化合物、例えばアルキルリチウム、アルキニルリチウム、アリー
ルリチウムまたはそれらのグリニヤール相対物などによる処理を−７８℃から室
温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、例え
ばアルゴンまたは窒素下などで受けさせるとアミノケトン８が生じる。ケトン８
からカルビノール９を生じさせる変換は、８に有機金属試薬、例えばアルキル、
アルキニルもしくはアリールグリニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室
温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、例え
ばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である。また、ケトン
８からカルビノール９を生じさせる変換を８のケトン基に適切な還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロハイドライドなどを用いた還元を
０℃から溶媒の沸点の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルまたは
無水アルコールなど中で不活性雰囲気下で受けさせて９のカルビノール部分を生
じさせることで実施することも可能である。９から本発明の化合物を生じさせる
さらなる変換は、化合物４の調製に関してスキームＩに記述したようにして実施
可能である。
【００９９】
【化３２】
【０１００】 別法として、スキームＩＩＩに示すように、オルソ−アミノベンゾニトリル１
１に有機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニヤール試薬などによ
る処理を−７８℃から室温の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはエー
テルなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせること
でオルソ−アミノケトン８を生じさせることも可能である。ベンゾニトリル１１
は、適切な連成反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉプロトコルなどを
用い、それをＷｅｉｎｒｅｂアミド７の調製で記述した様式と類似した様式で実
施することで、適切に置換されているベンゾニトリル、例えばブロモベンゾニト
リル１０などから容易に調製可能である。
１に有機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニヤール試薬などによ
る処理を−７８℃から室温の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはエー
テルなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせること
でオルソ−アミノケトン８を生じさせることも可能である。ベンゾニトリル１１
は、適切な連成反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉプロトコルなどを
用い、それをＷｅｉｎｒｅｂアミド７の調製で記述した様式と類似した様式で実
施することで、適切に置換されているベンゾニトリル、例えばブロモベンゾニト
リル１０などから容易に調製可能である。
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】 スキームＩＶに３，４−ジヒドロキナゾリン−２−オンの合成を示す。置換２
−アミノベンゾニトリル１１に有機金属化合物、例えば有機リチウムまたはグリ
ニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨ
Ｆまたはエーテル中などで不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受
けさせることでイミノ中間体を生じさせ、これを適切なカーボネート、例えばジ
エチルカーボネートまたはジメチルカーボネートなどと０℃から６０℃でインサ
イチュー反応させると、キナゾリン−２−オン１２が生じる。キナゾリン−２−
オン１２に適切な塩基、例えば水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキサドまたは
水素化ナトリウムなどによる処理を受けさせた後に保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｒｅａｇｅｎｔ）、例えばパラ−メトキシベンジルクロライドなどを適切な
溶媒、例えばＤＭＦなどまたは溶媒混合物、例えばＴＨＦとＤＭＦの混合物など
に入れて不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下などで０℃から室温で添加
することを通して、１２に適切な保護基、例えばパラ−メトキシベンジル部分な
どによる保護を受けさせることができる。この保護を受けさせたキナゾリン−２
−オン１２に適切な有機金属化合物、例えば有機リチウムまたはグリニヤール試
薬などをミカエル付加させることで１３を生じさせる時、これは、適切なルイス
酸、例えばマグネシウムのトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）などの存在下の０
℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性な雰
囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで実施可能である。
−アミノベンゾニトリル１１に有機金属化合物、例えば有機リチウムまたはグリ
ニヤール試薬などによる処理を−７８℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨ
Ｆまたはエーテル中などで不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受
けさせることでイミノ中間体を生じさせ、これを適切なカーボネート、例えばジ
エチルカーボネートまたはジメチルカーボネートなどと０℃から６０℃でインサ
イチュー反応させると、キナゾリン−２−オン１２が生じる。キナゾリン−２−
オン１２に適切な塩基、例えば水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキサドまたは
水素化ナトリウムなどによる処理を受けさせた後に保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｒｅａｇｅｎｔ）、例えばパラ−メトキシベンジルクロライドなどを適切な
溶媒、例えばＤＭＦなどまたは溶媒混合物、例えばＴＨＦとＤＭＦの混合物など
に入れて不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン下などで０℃から室温で添加
することを通して、１２に適切な保護基、例えばパラ−メトキシベンジル部分な
どによる保護を受けさせることができる。この保護を受けさせたキナゾリン−２
−オン１２に適切な有機金属化合物、例えば有機リチウムまたはグリニヤール試
薬などをミカエル付加させることで１３を生じさせる時、これは、適切なルイス
酸、例えばマグネシウムのトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）などの存在下の０
℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性な雰
囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで実施可能である。
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】 保護基の除去は、１３に適切な脱保護剤による処理を受けさせることで実施可
能であり、例えばパラ−メトキシベンジル保護基の場合、１３にプロトン酸、例
えばＴＦＡなどによる処理または硝酸第二セリウムアンモニウムによる処理を０
℃から室温の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で不活性雰囲気、例えばア
ルゴンまたは窒素下などで受けさせることで、それを除去することができる。保
護基の除去を受けさせる前の１３に適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムまたはカリウムｔ−ブトキサドによる処理を適切な溶媒、例えばＤＭ
Ｆなど中で受けさせた後、その反応溶液に有機ヨウ化物または有機トリフレート
、例えばヨードメタンなどによるクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）を不活性
雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで０℃から室温で受けさせることを通
して、３−窒素のアルキル置換を達成することができる。適切な反応体を用いて
当該保護基を除去［例えばパラ−メトキシベンジル保護基の場合、１３にプロト
ン酸、例えばＴＦＡまたは硝酸第二セリウムアンモニウムによる処理を０℃から
室温の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴン
または窒素下などで受けさせることでそれを除去することができる］することで
、本発明の化合物１４を達成することができる。
能であり、例えばパラ−メトキシベンジル保護基の場合、１３にプロトン酸、例
えばＴＦＡなどによる処理または硝酸第二セリウムアンモニウムによる処理を０
℃から室温の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で不活性雰囲気、例えばア
ルゴンまたは窒素下などで受けさせることで、それを除去することができる。保
護基の除去を受けさせる前の１３に適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムまたはカリウムｔ−ブトキサドによる処理を適切な溶媒、例えばＤＭ
Ｆなど中で受けさせた後、その反応溶液に有機ヨウ化物または有機トリフレート
、例えばヨードメタンなどによるクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）を不活性
雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで０℃から室温で受けさせることを通
して、３−窒素のアルキル置換を達成することができる。適切な反応体を用いて
当該保護基を除去［例えばパラ−メトキシベンジル保護基の場合、１３にプロト
ン酸、例えばＴＦＡまたは硝酸第二セリウムアンモニウムによる処理を０℃から
室温の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で不活性雰囲気、例えばアルゴン
または窒素下などで受けさせることでそれを除去することができる］することで
、本発明の化合物１４を達成することができる。
【０１０５】 化合物１４から３，４−ジヒドロキナゾリン−２−チオン１５を生じさせる変
換は、１４に適切な硫黄試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を
不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで還流下の非プロトン溶媒、例
えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまたはトルエンなど中で受けさせることを通
して達成可能である。
換は、１４に適切な硫黄試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を
不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで還流下の非プロトン溶媒、例
えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまたはトルエンなど中で受けさせることを通
して達成可能である。
【０１０６】 スキームＶに示すように、化合物１４または１５の１位の所にいろいろなアプ
ローチを用いたさらなる誘導化を受けさせることでいろいろな新規誘導体を生じ
させることができ、そのような新規誘導体には、１−アルキル、置換１−アルキ
ル、１−カルボニル、置換１−カルボニル、１−カルボキシ、置換１−カルボキ
シ誘導体が含まれる。例えば、カルバメート１４または１５に適切な塩基、例え
ば水素化ナトリウムなどによる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素
下などの適切な溶媒、例えばＤＭＦ中などで受けさせた後に適切な親電子剤、例
えばアルキルもしくは置換アルキルの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートなど
を添加することを通して、アルキルもしくは置換アルキル誘導体１６または１７
を生じさせることができる。また、スキームＶに示す如き二相条件を用いてその
ような１４または１５の１位の所に変換を受けさせて１６または１７を生じさせ
ることも可能であり、この場合、二相触媒、例えばトリブチルアンモニウムブロ
マイドなどを適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で用いてアルキル置換を
実施する。そのような１位の所の変換のさらなる例には、これらに限定するもの
でないが、スキームＶに示す変換が含まれ、この場合、１４または１５をオルト
蟻酸トリエチルと一緒に加熱すると化合物１４または１５の１−置換誘導体が生
じる。
ローチを用いたさらなる誘導化を受けさせることでいろいろな新規誘導体を生じ
させることができ、そのような新規誘導体には、１−アルキル、置換１−アルキ
ル、１−カルボニル、置換１−カルボニル、１−カルボキシ、置換１−カルボキ
シ誘導体が含まれる。例えば、カルバメート１４または１５に適切な塩基、例え
ば水素化ナトリウムなどによる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素
下などの適切な溶媒、例えばＤＭＦ中などで受けさせた後に適切な親電子剤、例
えばアルキルもしくは置換アルキルの臭化物、ヨウ化物またはトリフレートなど
を添加することを通して、アルキルもしくは置換アルキル誘導体１６または１７
を生じさせることができる。また、スキームＶに示す如き二相条件を用いてその
ような１４または１５の１位の所に変換を受けさせて１６または１７を生じさせ
ることも可能であり、この場合、二相触媒、例えばトリブチルアンモニウムブロ
マイドなどを適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で用いてアルキル置換を
実施する。そのような１位の所の変換のさらなる例には、これらに限定するもの
でないが、スキームＶに示す変換が含まれ、この場合、１４または１５をオルト
蟻酸トリエチルと一緒に加熱すると化合物１４または１５の１−置換誘導体が生
じる。
【０１０７】
【化３５】
【０１０８】 化合物１４または１５の１位の所にアシル化またはカルボキシル化を受けさせ
て化合物１８または１９を生じさせる時、これは、１４または１５に適切なアシ
ル化剤もしくはカルボキシル化剤、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどに
よる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで適切な塩基性触媒
、例えばＤＭＡＰなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受
けさせることで容易に実施可能である。化合物１４または１５の１位のアミノ化
で化合物２０および２１を生じさせる時、このアミノ化は、文献の手順［Ｍｅｔ
ｌｅｓｃｉｃｓ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０、１３１１（１９６５）］に従
い、適切なアミノ化剤、例えばクロロアミンなどを適切な塩基、例えば水素化ナ
トリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルなど
中で用いることで実施可能である。
て化合物１８または１９を生じさせる時、これは、１４または１５に適切なアシ
ル化剤もしくはカルボキシル化剤、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどに
よる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで適切な塩基性触媒
、例えばＤＭＡＰなどの存在下の適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受
けさせることで容易に実施可能である。化合物１４または１５の１位のアミノ化
で化合物２０および２１を生じさせる時、このアミノ化は、文献の手順［Ｍｅｔ
ｌｅｓｃｉｃｓ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０、１３１１（１９６５）］に従
い、適切なアミノ化剤、例えばクロロアミンなどを適切な塩基、例えば水素化ナ
トリウムなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルなど
中で用いることで実施可能である。
【０１０９】 スキームＶＩに従い、適切なアニリン、例えば４−ブロモアニリン２２などと
アクリロイルクロライド２３を塩基の存在下の適切な非プロトン溶媒中で反応さ
せるとアミド２４が生じる。前記塩基は好適には強塩基、例えば水素化ナトリウ
ムまたはナトリウムもしくはカリウムのヘキサメチルジシリルアミドなどであり
、ＴＨＦを溶媒として不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で０℃から前記溶
媒の還流温度に及ぶ温度で用いる。
アクリロイルクロライド２３を塩基の存在下の適切な非プロトン溶媒中で反応さ
せるとアミド２４が生じる。前記塩基は好適には強塩基、例えば水素化ナトリウ
ムまたはナトリウムもしくはカリウムのヘキサメチルジシリルアミドなどであり
、ＴＨＦを溶媒として不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で０℃から前記溶
媒の還流温度に及ぶ温度で用いる。
【０１１０】
【化３６】
【０１１１】 次に、アミド２４の反応を強酸性条件、即ち硫酸、三フッ化ホウ素エーテラー
トまたは好適には塩化アルミニウムの条件下で溶融物としてか或は不活性溶媒（
ジクロロベンゼン）中で不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下０℃から前記溶
媒の還流に及ぶ温度で起こさせると環状アミド２５が生じる。次に、化合物２５
とアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、無水ボロン酸またはトリアルキル
スタンナンの反応を起こさせると所望のビアリール化合物２６が得られる。この
反応は、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、パラジウム触媒、例えばテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど
の存在下の溶媒、例えばアセトン、エタノール、ベンゼン、トルエンまたはＴＨ
Ｆなど中で０℃から前記溶媒の還流温度に及ぶ温度で実施可能であるが、添加剤
、例えば炭酸ナトリウム、フッ化セシウムまたは燐酸カリウムなどが必要になる
かもしれない。
トまたは好適には塩化アルミニウムの条件下で溶融物としてか或は不活性溶媒（
ジクロロベンゼン）中で不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下０℃から前記溶
媒の還流に及ぶ温度で起こさせると環状アミド２５が生じる。次に、化合物２５
とアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、無水ボロン酸またはトリアルキル
スタンナンの反応を起こさせると所望のビアリール化合物２６が得られる。この
反応は、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下、パラジウム触媒、例えばテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど
の存在下の溶媒、例えばアセトン、エタノール、ベンゼン、トルエンまたはＴＨ
Ｆなど中で０℃から前記溶媒の還流温度に及ぶ温度で実施可能であるが、添加剤
、例えば炭酸ナトリウム、フッ化セシウムまたは燐酸カリウムなどが必要になる
かもしれない。
【０１１２】 化合物２６からチオアミド２７への変換は、２６に適切な硫黄試薬、例えばＬ
ａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒
素下などで還流下の非プロトン溶媒、例えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまた
はトルエン中などで受けさせることで達成可能である。
ａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒
素下などで還流下の非プロトン溶媒、例えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまた
はトルエン中などで受けさせることで達成可能である。
【０１１３】
【化３７】
【０１１４】 スキームＶＩＩに従い、適切な環状アミド、例えば２５などとＮａＨをＴＨＦ
中で反応させてアニオン種を生じさせた後、ハロゲン化ベンジルを添加すること
で、出発材料をＮ−保護アミド生成物２８に変化させる。２８とアリールボロン
酸をパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）または酢酸パラジウムなどの存在下で反応させて、この二者の芳香族種の
連成を起こさせることで、２９を生じさせる。この反応を通常は二相条件下で実
施する。即ち、しばしば、水を適切な有機溶媒、例えばトルエンまたはＤＭＦな
どと一緒に用いる。前記パラジウム触媒を典型的には最後に添加して、反応混合
物を不活性ガス、例えば窒素などの存在下で還流させる。この生成物にグリニヤ
ール試薬、即ちアルキルマグネシウムのハロゲン化物による処理をＴＨＦ中で受
けさせた後に塩化アンモニウム溶液を添加することで、エナミン誘導体３０を生
じさせる。炭に支持させたパラジウムを用いた接触還元をＰａｒｒ水添装置内で
行って、３０が含む二重結合の還元と保護基の除去を単一段階で達成することで
、目標化合物３１を生じさせることができる。
中で反応させてアニオン種を生じさせた後、ハロゲン化ベンジルを添加すること
で、出発材料をＮ−保護アミド生成物２８に変化させる。２８とアリールボロン
酸をパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）または酢酸パラジウムなどの存在下で反応させて、この二者の芳香族種の
連成を起こさせることで、２９を生じさせる。この反応を通常は二相条件下で実
施する。即ち、しばしば、水を適切な有機溶媒、例えばトルエンまたはＤＭＦな
どと一緒に用いる。前記パラジウム触媒を典型的には最後に添加して、反応混合
物を不活性ガス、例えば窒素などの存在下で還流させる。この生成物にグリニヤ
ール試薬、即ちアルキルマグネシウムのハロゲン化物による処理をＴＨＦ中で受
けさせた後に塩化アンモニウム溶液を添加することで、エナミン誘導体３０を生
じさせる。炭に支持させたパラジウムを用いた接触還元をＰａｒｒ水添装置内で
行って、３０が含む二重結合の還元と保護基の除去を単一段階で達成することで
、目標化合物３１を生じさせることができる。
【０１１５】
【化３８】
【０１１６】 スキームＶＩＩＩ、即ちスキームＶＩＩに類似した方法を用いて、３−フルオ
ロ−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−ヒドロ−キノリニル）−
ベンゾニトリル（化合物３５）を生じさせることができる。スキームＶＩＩＩに
従い、化合物２８とグリニヤール試薬、即ちアルキルマグネシウムのハロゲン化
物をＴＨＦ中で反応させた後に塩化アンモニウム溶液を添加することで、エナミ
ン誘導体３２を生じさせる。その二重結合にナトリウムシアノボロハイドライド
による還元を受けさせると還元を受けた誘導体３３が生じる。その保護基を強酸
、例えばトリフリックアシッド（ｔｒｉｆｉｌｉｃ ａｃｉｄ）または硫酸など
で除去すると、脱保護を受けた化合物３４が生じ、これと適切に置換されている
フェニルボロン酸の連成をパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなどの存在下で起こさせて、
この二者の芳香族種を連成させることで、３５を生じさせることができる。この
反応を通常は二相条件下で実施する。即ち、しばしば、水を適切な有機溶媒、例
えばトルエンまたはＤＭＦなどと一緒に用いる。
ロ−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−ヒドロ−キノリニル）−
ベンゾニトリル（化合物３５）を生じさせることができる。スキームＶＩＩＩに
従い、化合物２８とグリニヤール試薬、即ちアルキルマグネシウムのハロゲン化
物をＴＨＦ中で反応させた後に塩化アンモニウム溶液を添加することで、エナミ
ン誘導体３２を生じさせる。その二重結合にナトリウムシアノボロハイドライド
による還元を受けさせると還元を受けた誘導体３３が生じる。その保護基を強酸
、例えばトリフリックアシッド（ｔｒｉｆｉｌｉｃ ａｃｉｄ）または硫酸など
で除去すると、脱保護を受けた化合物３４が生じ、これと適切に置換されている
フェニルボロン酸の連成をパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなどの存在下で起こさせて、
この二者の芳香族種を連成させることで、３５を生じさせることができる。この
反応を通常は二相条件下で実施する。即ち、しばしば、水を適切な有機溶媒、例
えばトルエンまたはＤＭＦなどと一緒に用いる。
【０１１７】 本発明の化合物は、薬学的または生理学的受け入れられる酸または塩基から生
じさせた塩の形態で使用可能である。このような塩には、これらに限定するもの
でないが、以下に示す無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの塩、
そして場合により有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、こはく酸およびマレイン酸な
どの塩が含まれる。他の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩も含まれ、これ
らはエステル、カルバメートの形態、および他の通常の「プロドラッグ（ｐｒｏ
−ｄｒｕｇ）」形態であり、これらをそのような形態で投与すると、これらはイ
ンビボで活性部分（ａｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）に変化する。
じさせた塩の形態で使用可能である。このような塩には、これらに限定するもの
でないが、以下に示す無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの塩、
そして場合により有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、こはく酸およびマレイン酸な
どの塩が含まれる。他の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば
ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩も含まれ、これ
らはエステル、カルバメートの形態、および他の通常の「プロドラッグ（ｐｒｏ
−ｄｒｕｇ）」形態であり、これらをそのような形態で投与すると、これらはイ
ンビボで活性部分（ａｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）に変化する。
【０１１８】 本発明は、薬剤組成物および治療も包含し、これは、Ｇ2がＣ＝Ｏである上述
した如き１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの拮抗薬として哺乳動物に
薬剤有効量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、Ｇ2がＣ＝Ｓである
本明細書に示した１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの作用薬として用
いる匹敵した方法および組成物も提供する。本発明は、更にその上、Ｇ1＝Ｏお
よびＧ2＝ＣＲ7ＣＲ8である本明細書に示した１種以上の化合物がプロゲステロ
ンレセプタの作用薬として用いる匹敵する方法および組成物そしてＧ1＝ＣＲ7Ｃ
Ｒ8およびＧ2＝ＣＲ7ＣＲ8である本明細書に示した１種以上の化合物がプロゲス
テロンレセプタの作用薬である匹敵する方法および組成物も提供する。
した如き１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの拮抗薬として哺乳動物に
薬剤有効量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、Ｇ2がＣ＝Ｓである
本明細書に示した１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの作用薬として用
いる匹敵した方法および組成物も提供する。本発明は、更にその上、Ｇ1＝Ｏお
よびＧ2＝ＣＲ7ＣＲ8である本明細書に示した１種以上の化合物がプロゲステロ
ンレセプタの作用薬として用いる匹敵する方法および組成物そしてＧ1＝ＣＲ7Ｃ
Ｒ8およびＧ2＝ＣＲ7ＣＲ8である本明細書に示した１種以上の化合物がプロゲス
テロンレセプタの作用薬である匹敵する方法および組成物も提供する。
【０１１９】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬は、これらを単独または組み合わせて
用いて、避妊方法そして良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防で
使用可能である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線
維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下
垂体の癌および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または
予防が含まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には、家畜にお
ける発情期の同期化が含まれる。本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬を避妊
で用いる場合、これを単独で１日当たり０．１から５００ｍｇの範囲の連続投与
で使用してもよいか、或は別法として、これを異なる管理で用いることも可能で
あり、このような管理は、プロゲスチンを用いた治療を２１日間行った後にプロ
ゲステロンレセプタ拮抗薬を用いた治療を２−４日間行うことを伴い、このよう
な管理における一日投薬量は、プロゲスチン（例えばレボノルゲストレル、トリ
メゲストデン、ゲストデン、ノレチストロンアセテート、ノルゲスチメートまた
はシプロテロンアセテート）が０．１から５００ｍｇの範囲の一日投薬量に続い
て本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬が０．１から５００ｍｇの範囲の一日
投薬量である。
用いて、避妊方法そして良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防で
使用可能である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線
維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下
垂体の癌および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または
予防が含まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には、家畜にお
ける発情期の同期化が含まれる。本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬を避妊
で用いる場合、これを単独で１日当たり０．１から５００ｍｇの範囲の連続投与
で使用してもよいか、或は別法として、これを異なる管理で用いることも可能で
あり、このような管理は、プロゲスチンを用いた治療を２１日間行った後にプロ
ゲステロンレセプタ拮抗薬を用いた治療を２−４日間行うことを伴い、このよう
な管理における一日投薬量は、プロゲスチン（例えばレボノルゲストレル、トリ
メゲストデン、ゲストデン、ノレチストロンアセテート、ノルゲスチメートまた
はシプロテロンアセテート）が０．１から５００ｍｇの範囲の一日投薬量に続い
て本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬が０．１から５００ｍｇの範囲の一日
投薬量である。
【０１２０】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬を単独または組み合わせて用いてまた
良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防方法で利用することも可能
である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線維腫、子
宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌
および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または予防が含
まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には家畜における発情期
の同期化が含まれる。
良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防方法で利用することも可能
である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線維腫、子
宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌
および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または予防が含
まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には家畜における発情期
の同期化が含まれる。
【０１２１】 本発明のプロゲステロンレセプタ作用薬を単独または組み合わせて用いて避妊
法そして機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子
宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／または予防で
利用することも可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。
法そして機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子
宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／または予防で
利用することも可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。
【０１２２】 本発明のプロゲステロンレセプタ作用薬を避妊で用いる場合、これを好適には
エストロゲン作用薬（例えばエチニルエストラジオール）と組み合わせてか或は
逐次的に用いる。本プロゲステロンレセプタ作用薬の好適な投薬量は１日当たり
０．０１から５００ｍｇの範囲である。
エストロゲン作用薬（例えばエチニルエストラジオール）と組み合わせてか或は
逐次的に用いる。本プロゲステロンレセプタ作用薬の好適な投薬量は１日当たり
０．０１から５００ｍｇの範囲である。
【０１２３】 本化合物を上述した用途で用いる場合、それらを薬学的に受け入れられる１種
以上の担体または賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく、そし
てそれらを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または懸濁液（例えば懸濁剤を
約０．０５から５％含有）、シロップ（例えば糖を約１０から５０％含有）、お
よびエリキシル（例えばエタノールなどを約２０から５０％含有）などの如き形
態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液または懸濁液（懸濁剤を等浸
透圧性媒体中に約０．０５から５％含有）の形態で非経口投与してもよい。本活
性材料をそのような担体と組み合わせる時のそのような薬剤調合物の本活性化合
物含有量は例えば約２５から約９０重量％、より一般的には約５重量％から約６
０重量％であってもよい。
以上の担体または賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく、そし
てそれらを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または懸濁液（例えば懸濁剤を
約０．０５から５％含有）、シロップ（例えば糖を約１０から５０％含有）、お
よびエリキシル（例えばエタノールなどを約２０から５０％含有）などの如き形
態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液または懸濁液（懸濁剤を等浸
透圧性媒体中に約０．０５から５％含有）の形態で非経口投与してもよい。本活
性材料をそのような担体と組み合わせる時のそのような薬剤調合物の本活性化合
物含有量は例えば約２５から約９０重量％、より一般的には約５重量％から約６
０重量％であってもよい。
【０１２４】 本活性化合物は経口投与可能であるばかりでなく静脈、筋肉内または皮下経路
でも投与可能である。固体状担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には無
菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食べられる油、例
えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などが含まれる［本活性材料の性質お
よび個々の所望投薬形態に適するように］。有利には、薬剤組成物の調合で通常
用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例え
ばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどを含めてもよい。
でも投与可能である。固体状担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には無
菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食べられる油、例
えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などが含まれる［本活性材料の性質お
よび個々の所望投薬形態に適するように］。有利には、薬剤組成物の調合で通常
用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例え
ばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどを含めてもよい。
【０１２５】 調合および投与の容易さの観点で好適な薬剤組成物は固体状組成物、特に錠剤
および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）または液体充填カプセルである。本
化合物を経口投与するのが好適である。
および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）または液体充填カプセルである。本
化合物を経口投与するのが好適である。
【０１２６】 本活性化合物をまた非経口または腹腔内投与することも可能である。本活性化
合物を遊離塩基または薬学的に受け入れられる塩として含有させた溶液または懸
濁液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に
混合しておいた水中で実施可能である。また、油に入れたグリセロール、液状の
ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で分散液の調製を行うことも可
能である。そのような調合物を通常の貯蔵および使用条件下に置く場合には、微
生物の増殖を防止する目的でそれらに防腐剤を含有させる。
合物を遊離塩基または薬学的に受け入れられる塩として含有させた溶液または懸
濁液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に
混合しておいた水中で実施可能である。また、油に入れたグリセロール、液状の
ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で分散液の調製を行うことも可
能である。そのような調合物を通常の貯蔵および使用条件下に置く場合には、微
生物の増殖を防止する目的でそれらに防腐剤を含有させる。
【０１２７】 注射使用に適した薬剤形態には、無菌水溶液または分散液、そして注射可能な
無菌水溶液または分散液を即座に生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。全て
のケースで、そのような形態は無菌である必要がありかつシリンジから容易に出
得る度合で流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならずかつ細菌および菌・カビの如き微生物の汚染作用に対する防腐を受け
ていなければならない。前記担体は溶媒または分散用媒体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ ｍｅｄｉｕｍ）であってもよく、それらは例えば水、アルコール［例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコールなど］
、それらの適切な混合物および植物油を含有していてもよい。
無菌水溶液または分散液を即座に生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。全て
のケースで、そのような形態は無菌である必要がありかつシリンジから容易に出
得る度合で流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならずかつ細菌および菌・カビの如き微生物の汚染作用に対する防腐を受け
ていなければならない。前記担体は溶媒または分散用媒体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ ｍｅｄｉｕｍ）であってもよく、それらは例えば水、アルコール［例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコールなど］
、それらの適切な混合物および植物油を含有していてもよい。
【０１２８】 以下に示す非制限実施例で本発明の説明を行う。
【０１２９】 実施例１ １−（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エタノン ＤＭＥと水（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物に入れた２−アミノ−５−ブロ
モ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．７８ｇ、３０ミリモル）と３
−クロロフェニルボロン酸（５．６３ｇ、３６ミリモル）とテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ミリモル）と炭酸
ナトリウム（７．６３ｇ、７２ミリモル）の混合物に脱気を受けさせて酸素を除
去した後、これを窒素下で８５℃に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷
却した後、これに食塩水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いた処理
を受けさせた。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出
した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒
を除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン：酢酸エチル／１：１）で精製することで、５−（３−クロロフェニル）−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを褐色油状物として得た（５ｇ、５７％
）。このベンズアミド（５ｇ、１７．２ミリモル）を無水ＴＨＦに入れることで
生じさせた溶液にエーテル中のメチルリチウム溶液（１．４Ｍ、２８．６ｍＬ、
４０ｍＬ）を窒素下−７８℃で滴下様式で加えた。この反応混合物を３０分間撹
拌した後、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いた処理を−７
８℃で受けさせた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離しそして
水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして洗浄（食塩
水）した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／２：１）で精
製することで、１−（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エ
タノンを黄色固体として得た（２ｇ、４７％）：融点８９−９０℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２
Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、６．３８（ｂｒ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６
８（［Ｍ＋Ｎａ］+、６０％）；分析、Ｃ14Ｈ12ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６８．
４４、Ｈ、４．９２、Ｎ、５．７０。測定値：Ｃ、６８．４０、Ｈ、４．８９、
Ｎ、５．６１。
モ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．７８ｇ、３０ミリモル）と３
−クロロフェニルボロン酸（５．６３ｇ、３６ミリモル）とテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ミリモル）と炭酸
ナトリウム（７．６３ｇ、７２ミリモル）の混合物に脱気を受けさせて酸素を除
去した後、これを窒素下で８５℃に３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷
却した後、これに食塩水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いた処理
を受けさせた。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出
した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒
を除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン：酢酸エチル／１：１）で精製することで、５−（３−クロロフェニル）−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを褐色油状物として得た（５ｇ、５７％
）。このベンズアミド（５ｇ、１７．２ミリモル）を無水ＴＨＦに入れることで
生じさせた溶液にエーテル中のメチルリチウム溶液（１．４Ｍ、２８．６ｍＬ、
４０ｍＬ）を窒素下−７８℃で滴下様式で加えた。この反応混合物を３０分間撹
拌した後、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を用いた処理を−７
８℃で受けさせた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離しそして
水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして洗浄（食塩
水）した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／２：１）で精
製することで、１−（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エ
タノンを黄色固体として得た（２ｇ、４７％）：融点８９−９０℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２
Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、６．３８（ｂｒ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６
８（［Ｍ＋Ｎａ］+、６０％）；分析、Ｃ14Ｈ12ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６８．
４４、Ｈ、４．９２、Ｎ、５．７０。測定値：Ｃ、６８．４０、Ｈ、４．８９、
Ｎ、５．６１。
【０１３０】 実施例２１−（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−ジメチル−メタノ ール １−（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（０．
５５ｇ、２．２ミリモル）を無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に窒素下
でメチルマグネシウムブロマイドの溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１ｍＬ
、３ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を室温にゆっくり温めた後、撹拌
を窒素下で１８時間維持した。この混合物に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水
溶液を用いた処理を受けさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層
を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒に
して食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去
した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：
酢酸エチル／２：１）で精製することで、表題の化合物（ＨＣｌ塩）をオフホワ
イト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た：１８６−１８８℃。分析、Ｃ15 Ｈ17Ｃｌ2ＮＯの計算値：Ｃ、６０．４２、Ｈ、５．７５、Ｎ、４．７。測定値
：Ｃ、６０．５１、Ｈ、５．６２、Ｎ、４．５６。
５５ｇ、２．２ミリモル）を無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に窒素下
でメチルマグネシウムブロマイドの溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１ｍＬ
、３ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を室温にゆっくり温めた後、撹拌
を窒素下で１８時間維持した。この混合物に１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水
溶液を用いた処理を受けさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層
を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒に
して食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去
した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：
酢酸エチル／２：１）で精製することで、表題の化合物（ＨＣｌ塩）をオフホワ
イト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た：１８６−１８８℃。分析、Ｃ15 Ｈ17Ｃｌ2ＮＯの計算値：Ｃ、６０．４２、Ｈ、５．７５、Ｎ、４．７。測定値
：Ｃ、６０．５１、Ｈ、５．６２、Ｎ、４．５６。
【０１３１】 実施例３６−（３−クロロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−２−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン 乾燥トルエン（５ｍＬ）に入れた（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−
３−イル）−ジメチル−メタノール（０．２５ｇ、０．９５ミリモル）とトリフ
ルオロメチルアセトン（０．１６ｇ、１．４３ミリモル）とｐ−トルエンスルホ
ン酸（０．０１ｇ、０．０５ミリモル）の混合物を窒素ブランケット（ｂｌａｎ
ｋｅｔ）下で４８時間撹拌した。反応が完了した時点でトルエンを除去した後、
その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することで、６−（３−クロロ−フェニル）−２，４，４−ト
リメチル−２−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［
１，３］オキサジンを透明な油状物として得た（０．２２ｇ、６５％）。この油
状物をエーテルに−７８℃で溶解させた後、これをエーテル中１ＮのＨＣｌ溶液
で処理することで、表題の化合物の塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
８８Ｈｚ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）
、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５（
ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析
、Ｃ18Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯの計算値：Ｃ、５５．１２、Ｈ、４．６２、Ｎ、３．５
７。測定値：Ｃ、５４．９７、Ｈ、４．５９、Ｎ、３．４１。
３−イル）−ジメチル−メタノール（０．２５ｇ、０．９５ミリモル）とトリフ
ルオロメチルアセトン（０．１６ｇ、１．４３ミリモル）とｐ−トルエンスルホ
ン酸（０．０１ｇ、０．０５ミリモル）の混合物を窒素ブランケット（ｂｌａｎ
ｋｅｔ）下で４８時間撹拌した。反応が完了した時点でトルエンを除去した後、
その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することで、６−（３−クロロ−フェニル）−２，４，４−ト
リメチル−２−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［
１，３］オキサジンを透明な油状物として得た（０．２２ｇ、６５％）。この油
状物をエーテルに−７８℃で溶解させた後、これをエーテル中１ＮのＨＣｌ溶液
で処理することで、表題の化合物の塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
８８Ｈｚ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）
、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５（
ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）；分析
、Ｃ18Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯの計算値：Ｃ、５５．１２、Ｈ、４．６２、Ｎ、３．５
７。測定値：Ｃ、５４．９７、Ｈ、４．５９、Ｎ、３．４１。
【０１３２】 実施例４６−（３−クロロ−フェニル）−２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン 乾燥トルエン（６ｍＬ）に入れた（４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−
３−イル）−ジメチル−メタノール（０．４６ｇ、１．８ミリモル）とアセトン
（０．１６ｇ、２．７ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｇ、０
．０９ミリモル）の混合物を窒素ブランケット下で３３℃に一晩加熱した。反応
が完了した時点でトルエンを除去した後、この化合物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、６−（
３−クロロ−フェニル）−２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジンを黄色油状物として得た（０．３６ｇ
、６８％）。この油状物をエーテルに−７８℃で溶解させた後、これをエーテル
中１ＮのＨＣｌ溶液で処理することで、表題の化合物の塩酸塩を黄色固体として
得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）
、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８
５Ｈｚ）、１．５（ｓ、６Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３
０２（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ18Ｈ20ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６３
．９１、Ｈ、６．２６、Ｎ、４．１４。測定値：Ｃ、６４．０８、Ｈ、６．４３
、Ｎ、４．１４。
３−イル）−ジメチル−メタノール（０．４６ｇ、１．８ミリモル）とアセトン
（０．１６ｇ、２．７ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０１７ｇ、０
．０９ミリモル）の混合物を窒素ブランケット下で３３℃に一晩加熱した。反応
が完了した時点でトルエンを除去した後、この化合物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、６−（
３−クロロ−フェニル）−２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジンを黄色油状物として得た（０．３６ｇ
、６８％）。この油状物をエーテルに−７８℃で溶解させた後、これをエーテル
中１ＮのＨＣｌ溶液で処理することで、表題の化合物の塩酸塩を黄色固体として
得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）
、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８
５Ｈｚ）、１．５（ｓ、６Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３
０２（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ18Ｈ20ＣｌＮＯの計算値：Ｃ、６３
．９１、Ｈ、６．２６、Ｎ、４．１４。測定値：Ｃ、６４．０８、Ｈ、６．４３
、Ｎ、４．１４。
【０１３３】 実施例５６−（３−ニトロ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン 実施例４の様式と同じ様式で１−（４−アミノ−３’−ニトロ−ビフェニル−
３−イル）−エタノールとアセトンから調製。黄色固体：融点１８８−１８９℃
；分析、Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3・０．３５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６７．０２、Ｈ、６．
１９、Ｎ、９．２０。測定値：Ｃ、６６．７、Ｈ、５．８９、Ｎ、９．０３。
３−イル）−エタノールとアセトンから調製。黄色固体：融点１８８−１８９℃
；分析、Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3・０．３５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６７．０２、Ｈ、６．
１９、Ｎ、９．２０。測定値：Ｃ、６６．７、Ｈ、５．８９、Ｎ、９．０３。
【０１３４】 実施例６ ４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル ＤＭＥと水（１００ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物に入れた２−アミノ−５−ブロ
モベンゾニトリル（１０ｇ、５０ミリモル）と３−クロロフェニルボロン酸（９
．５ｇ、６０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０）（３．５ｇ、３ミリモル）と炭酸ナトリウム（１３ｇ、１２０ミリモル）
の混合物に脱気を受けさせて酸素を除去した後、窒素ブランケット下で８５℃に
５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、これに飽和塩化アン
モニウム水溶液（８０ｍＬ）を用いたクエンチングを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈ
ｅｄ）。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離しそして水層を酢酸
エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル
使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製す
ることで、４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリルをオフ
ホワイト固体として得た（８ｇ、８７％）：融点１１８−１１９℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６５−７
．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．７Ｈｚ）、６．２９（ｂｒ、２Ｈ）；分析、Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ2の計算値：Ｃ、６
８．２８、Ｈ、３．９７、Ｎ、１２．２５。測定値：Ｃ、６７．６８、Ｈ、４．
０６、Ｎ、１１．８９。
モベンゾニトリル（１０ｇ、５０ミリモル）と３−クロロフェニルボロン酸（９
．５ｇ、６０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０）（３．５ｇ、３ミリモル）と炭酸ナトリウム（１３ｇ、１２０ミリモル）
の混合物に脱気を受けさせて酸素を除去した後、窒素ブランケット下で８５℃に
５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、これに飽和塩化アン
モニウム水溶液（８０ｍＬ）を用いたクエンチングを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈ
ｅｄ）。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離しそして水層を酢酸
エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル
使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製す
ることで、４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリルをオフ
ホワイト固体として得た（８ｇ、８７％）：融点１１８−１１９℃；1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６５−７
．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．７Ｈｚ）、６．２９（ｂｒ、２Ｈ）；分析、Ｃ13Ｈ9ＣｌＮ2の計算値：Ｃ、６
８．２８、Ｈ、３．９７、Ｎ、１２．２５。測定値：Ｃ、６７．６８、Ｈ、４．
０６、Ｎ、１１．８９。
【０１３５】 実施例７６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オ ン 文献（Ｔｕｃｋｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２４３７
−２４４４）に記述されている手順に類似した手順を用いて調製。マグネシウム
（０．９ｇ、３７ミリモル）と臭化シクロプロピル（３．２ｍＬ、４０ミリモル
）から生じさせたシクロプロピルマグネシウムの臭化物を無水ＴＨＦに入れるこ
とで生じさせた溶液に、窒素下５０℃で、４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニ
ル−３−カルボニトリル（２．３ｇ、１０ミリモル）を無水ＴＨＦに入れること
で生じさせた溶液を添加した。添加後の反応混合物を窒素下で５０℃に３０分間
保持した後、これにジメチルカーボネートによる処理を滴下様式で受けさせた。
この反応溶液を窒素下５０℃で３０分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を
添加した。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した
。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除
去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチ
レン：メタノール／２５：１）で精製することで、６−（３−クロロフェニル）
−４−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンを黄色がかった固体として
得た（０．５５ｇ、１８％）：融点１８９−１９０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏ交換可能）８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．３Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、７．９２（ｓ
、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ
）ｍ／ｚ２９７（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ17Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの計算値
：Ｃ、６９．９８、Ｈ、４．４９、Ｎ、９．２３。測定値：Ｃ、６７．９８、Ｈ
、４．４６、Ｎ、９．１０。
−２４４４）に記述されている手順に類似した手順を用いて調製。マグネシウム
（０．９ｇ、３７ミリモル）と臭化シクロプロピル（３．２ｍＬ、４０ミリモル
）から生じさせたシクロプロピルマグネシウムの臭化物を無水ＴＨＦに入れるこ
とで生じさせた溶液に、窒素下５０℃で、４−アミノ−３’−クロロ−ビフェニ
ル−３−カルボニトリル（２．３ｇ、１０ミリモル）を無水ＴＨＦに入れること
で生じさせた溶液を添加した。添加後の反応混合物を窒素下で５０℃に３０分間
保持した後、これにジメチルカーボネートによる処理を滴下様式で受けさせた。
この反応溶液を窒素下５０℃で３０分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を
添加した。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した
。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除
去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチ
レン：メタノール／２５：１）で精製することで、６−（３−クロロフェニル）
−４−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンを黄色がかった固体として
得た（０．５５ｇ、１８％）：融点１８９−１９０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏ交換可能）８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．３Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、７．９２（ｓ
、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ
）ｍ／ｚ２９７（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ17Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの計算値
：Ｃ、６９．９８、Ｈ、４．４９、Ｎ、９．２３。測定値：Ｃ、６７．９８、Ｈ
、４．４６、Ｎ、９．１０。
【０１３６】 実施例８６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジ ル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン ６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−
オン（０．５ｇ、１．６８ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた懸
濁液に窒素下周囲温度でカリウムヘキサメチルシリルアミド（０．４５ｇ、２．
１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ｐ−メ
トキシベンジルクロライド（０．３５ｍＬ、２．５ミリモル）で処理した後、５
５℃に５時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却した後、これに飽和塩化
アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いたクエンチングを受けさせた。塩化メチ
レン（５０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２ｘ
２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を一緒にして食塩水で洗浄しそして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物にフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／１：１）を用いた分離を受けさせるこ
とで、６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オンをオフホワイトの固体として得た：融
点１７３−１７４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１．８Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ）、７．９３
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．
５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１
．１８−１．２７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］+、１
００％）；分析、Ｃ25Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．０２、Ｈ、５．０８
、Ｎ、６．７２。測定値：Ｃ、７１．８８、Ｈ、４．９１、Ｎ、６．７０。
オン（０．５ｇ、１．６８ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた懸
濁液に窒素下周囲温度でカリウムヘキサメチルシリルアミド（０．４５ｇ、２．
１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ｐ−メ
トキシベンジルクロライド（０．３５ｍＬ、２．５ミリモル）で処理した後、５
５℃に５時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却した後、これに飽和塩化
アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いたクエンチングを受けさせた。塩化メチ
レン（５０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２ｘ
２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を一緒にして食塩水で洗浄しそして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物にフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／１：１）を用いた分離を受けさせるこ
とで、６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オンをオフホワイトの固体として得た：融
点１７３−１７４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１．８Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ）、７．９３
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．
５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ
）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、１
．１８−１．２７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］+、１
００％）；分析、Ｃ25Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．０２、Ｈ、５．０８
、Ｎ、６．７２。測定値：Ｃ、７１．８８、Ｈ、４．９１、Ｎ、６．７０。
【０１３７】 副生成物として６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−２−（４
−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンをオフホワイトの固体として得た：融点
１５８−１５９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）、８．０１（
ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３８（ｓ
、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ
）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ25Ｈ21Ｃ
ｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．０２、Ｈ、５．０８、Ｎ、６．７２。測定値：Ｃ
、７２．１９、Ｈ、４．９１、Ｎ、６．６５。
−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンをオフホワイトの固体として得た：融点
１５８−１５９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ）、８．０１（
ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３８（ｓ
、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ
）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１７（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ25Ｈ21Ｃ
ｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７２．０２、Ｈ、５．０８、Ｎ、６．７２。測定値：Ｃ
、７２．１９、Ｈ、４．９１、Ｎ、６．６５。
【０１３８】 実施例９６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−４−メチル−３，４−ジヒ ドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン ６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（０．２５ｇ、０．６ミリモル）を無水エ
ーテルに入れることで生じさせた溶液に窒素下周囲温度でマグネシウムトリフレ
ート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）（０．７８ｇ、２．４ミリモル）を添加した。この混
合物を３０分間撹拌した後、エーテル中のメチルマグネシウムブロマイド溶液（
３．０Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ミリモル）で処理した。この反応混合物を窒素下
室温に３時間保持した後、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と１
ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物を用いたクエンチングを受けさせた。この
混合物を室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。有機
層を分離した後、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒
にして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、そ
の残留物の半分をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させて窒素下室温で７２時間撹拌した
。この溶液を氷水の上に注ぎ込んだ後、生じた白色沈澱物をフィルターで集めた
。この固体を水で洗浄した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール／２５：１、シリカゲル）で精製することで、６−（３−クロロフェ
ニル）−４−シクロプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリ
ン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（４０ｍｇ、４３％）：融点１２
５−１２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７
１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ）、７．
４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ
、３Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｍ、１Ｈ）、０．１５−０．２０
（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
ジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（０．２５ｇ、０．６ミリモル）を無水エ
ーテルに入れることで生じさせた溶液に窒素下周囲温度でマグネシウムトリフレ
ート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）（０．７８ｇ、２．４ミリモル）を添加した。この混
合物を３０分間撹拌した後、エーテル中のメチルマグネシウムブロマイド溶液（
３．０Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ミリモル）で処理した。この反応混合物を窒素下
室温に３時間保持した後、これに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と１
ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物を用いたクエンチングを受けさせた。この
混合物を室温で２０分間撹拌した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。有機
層を分離した後、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒
にして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、そ
の残留物の半分をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させて窒素下室温で７２時間撹拌した
。この溶液を氷水の上に注ぎ込んだ後、生じた白色沈澱物をフィルターで集めた
。この固体を水で洗浄した後、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール／２５：１、シリカゲル）で精製することで、６−（３−クロロフェ
ニル）−４−シクロプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリ
ン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（４０ｍｇ、４３％）：融点１２
５−１２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７
１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ）、７．
４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ
、３Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｍ、１Ｈ）、０．１５−０．２０
（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
【０１３９】 実施例１０６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３，４−ジメチル−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン 実施例９で得た粗付加生成物の半分を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生
じさせた溶液に窒素下室温で水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ミリモル）
を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．
５ｍＬ、過剰量）で処理した。この反応混合物を３．５時間撹拌した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液と１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を添
加した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を酢酸
エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した後、有機層を一緒にして食塩水で洗浄しそし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物を塩化メチレンと
ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液を３時間撹拌した後
、氷水の上に注ぎ込んで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することで中和し
た。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／１：１）で精製するこ
とで、６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３，４−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンを白色固体として得た（１１ｍ
ｇ、３段階で１１％）：融点１９３−１９４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．
０２（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３２−
０．５１（ｍ、３Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２７（［
Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。分析、Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
、６８．６９、Ｈ、５．９５、Ｎ、８．４３。測定値：Ｃ、６８．６９、Ｈ、５
．７０、Ｎ、８．１８。
じさせた溶液に窒素下室温で水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ミリモル）
を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．
５ｍＬ、過剰量）で処理した。この反応混合物を３．５時間撹拌した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液と１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を添
加した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を酢酸
エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した後、有機層を一緒にして食塩水で洗浄しそし
て乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その残留物を塩化メチレンと
ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液を３時間撹拌した後
、氷水の上に注ぎ込んで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することで中和し
た。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／１：１）で精製するこ
とで、６−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−３，４−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンを白色固体として得た（１１ｍ
ｇ、３段階で１１％）：融点１９３−１９４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ）、７．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．
０２（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３２−
０．５１（ｍ、３Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３２７（［
Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。分析、Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
、６８．６９、Ｈ、５．９５、Ｎ、８．４３。測定値：Ｃ、６８．６９、Ｈ、５
．７０、Ｎ、８．１８。
【０１４０】 実施例１１６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− キノリン−２−オン 水素化ナトリウム（１．１６ｇ、約２９ミリモル、油中６０％）をヘキサン（
ｘ３）で洗浄した後、窒素下で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた。次に、このス
ラリーに、４−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０
０ｍｌ）に入れることで生じた溶液を滴下した。０．５時間後、この混合物を０
℃に冷却した後、３，３−ジメチルアクリロイルクロライドを無水ＴＨＦ（３０
ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。４時間後、この混合物に飽和
塩化アンモニウム水溶液を用いたクエンチングを受けさせた後、ジエチルエーテ
ルを用いた抽出を受けさせた。有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）させた後、蒸発させた。次に、その残留物にＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いた結晶化を受けさせることで、Ｎ−（３，３’−ジメチルアクリロイル）−４
−ブロモアニリンを白色固体として得た（３．３６ｇ、１３．２２ミリモル、４
６％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１
Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５３［Ｍ+］。
ｘ３）で洗浄した後、窒素下で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた。次に、このス
ラリーに、４−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０
０ｍｌ）に入れることで生じた溶液を滴下した。０．５時間後、この混合物を０
℃に冷却した後、３，３−ジメチルアクリロイルクロライドを無水ＴＨＦ（３０
ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。４時間後、この混合物に飽和
塩化アンモニウム水溶液を用いたクエンチングを受けさせた後、ジエチルエーテ
ルを用いた抽出を受けさせた。有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）させた後、蒸発させた。次に、その残留物にＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いた結晶化を受けさせることで、Ｎ−（３，３’−ジメチルアクリロイル）−４
−ブロモアニリンを白色固体として得た（３．３６ｇ、１３．２２ミリモル、４
６％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１
Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５３［Ｍ+］。
【０１４１】 Ｎ−（３，３’−ジメチルアクリロイル）−４−ブロモアニリン（４．０ｇ、
１５．３８ミリモル）を窒素下で約１３０−１４０℃に加熱することで、この固
体を溶融させた。塩化アルミニウム（３．０７ｇ、２３ミリモル）を添加した後
、加熱を継続した。１時間後、この混合物を冷却し、これに水を用いたクエンチ
ングを注意深く受けさせた後、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）による抽出を受
けさせた。有機層を一緒にして水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発
させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンの勾配溶離）にかけることで、６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色固体として得た（１．６９ｇ、
６．６ミリモル、４７％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）
、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２
．０Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、
１．３２（ｓ、６Ｈ）。
１５．３８ミリモル）を窒素下で約１３０−１４０℃に加熱することで、この固
体を溶融させた。塩化アルミニウム（３．０７ｇ、２３ミリモル）を添加した後
、加熱を継続した。１時間後、この混合物を冷却し、これに水を用いたクエンチ
ングを注意深く受けさせた後、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）による抽出を受
けさせた。有機層を一緒にして水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発
させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンの勾配溶離）にかけることで、６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色固体として得た（１．６９ｇ、
６．６ミリモル、４７％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）
、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２
．０Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、
１．３２（ｓ、６Ｈ）。
【０１４２】 この上で最後に述べた化合物（０．５ｇ、１．９６ミリモル）をジメトキシエ
タン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９ミリモル）を添加
した。１５分後、３−クロロフェニルボロン酸（０．６ｇ、３．９ミリモル）に
続いて炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ミリモル）を水（７．５ｍＬ）に入
れて添加した。この混合物を１．５時間還流下に置いた後、冷却し、濾過した後
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、
蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン／３：１）にかけた後、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化さ
せることで、６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色固体として得た（０．２１ｇ、０．７３
ミリモル、３７％）；融点２１１−２１５℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．
４８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．４４−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（（−）ＥＳ）ｍ／ｚ
２８４［Ｍ−Ｈ］-。
タン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９ミリモル）を添加
した。１５分後、３−クロロフェニルボロン酸（０．６ｇ、３．９ミリモル）に
続いて炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ミリモル）を水（７．５ｍＬ）に入
れて添加した。この混合物を１．５時間還流下に置いた後、冷却し、濾過した後
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、
蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン／３：１）にかけた後、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化さ
せることで、６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを白色固体として得た（０．２１ｇ、０．７３
ミリモル、３７％）；融点２１１−２１５℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．
４８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．４４−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（（−）ＥＳ）ｍ／ｚ
２８４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１４３】 実施例１２−薬学 本発明の化合物に以下に記述する如き関連アッセイに関する試験を受けさせそ
してそれらが示した効力はインビトロアッセイの場合には０．０１ｎＭから５μ
Ｍの範囲における効力でありそしてインビボアッセイの場合には０．００１から
３００ｍｇ／ｋｇの範囲における効力である。選択した実施例を以下に挙げる。
してそれらが示した効力はインビトロアッセイの場合には０．０１ｎＭから５μ
Ｍの範囲における効力でありそしてインビボアッセイの場合には０．００１から
３００ｍｇ／ｋｇの範囲における効力である。選択した実施例を以下に挙げる。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】 Ａ． インビトロ生物学 インビトロ生物学を（１）競合ラジオリガンド結合（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ
Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ）：Ａ形態のヒトプロゲステロンレ
セプタをラジオリガンドとしてのプロゲステロンと一緒に使用；（２）共移入ア
ッセイ［このアッセイでは機能活性が得られ、これを作用薬のＥＣ５０値および
拮抗薬のＩＣ５０値として表す］；（３）Ｔ４７Ｄ細胞増殖［これもまた作用薬
データおよび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］；および（４
）Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ［これもまた作用薬データお
よび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］で測定する。
Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ）：Ａ形態のヒトプロゲステロンレ
セプタをラジオリガンドとしてのプロゲステロンと一緒に使用；（２）共移入ア
ッセイ［このアッセイでは機能活性が得られ、これを作用薬のＥＣ５０値および
拮抗薬のＩＣ５０値として表す］；（３）Ｔ４７Ｄ細胞増殖［これもまた作用薬
データおよび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］；および（４
）Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ［これもまた作用薬データお
よび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］で測定する。
【０１４６】 １． ｈＰＲ結合アッセイ このアッセイをＰａｔｈｉｒａｎａ，Ｃ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｂ；Ｂｅｒｇｅ
ｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ．Ｅ
．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｎｓｔｅｒｏｉｄａ
ｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａ
ｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇａ ｃｙｍｏｐｌｉａ ｂ
ａｒｂａｔａ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１
９９２、４１、７３３−７３８に従って実施する。
ｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ．Ｅ
．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｎｓｔｅｒｏｉｄａ
ｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａ
ｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇａ ｃｙｍｏｐｌｉａ ｂ
ａｒｂａｔａ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１
９９２、４１、７３３−７３８に従って実施する。
【０１４７】 ２． ＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ このアッセイの目的は、ヒトＰＲとＰＲＥ−ルシフェラーゼのプラスミドを共
移入させたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性に対し
てある化合物が示す効果を基にしてある化合物のプロゲスチン効力またはアンチ
プロゲスチン効力を測定することにある。このアッセイで用いる材料および方法
は下記の通りである。
移入させたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性に対し
てある化合物が示す効果を基にしてある化合物のプロゲスチン効力またはアンチ
プロゲスチン効力を測定することにある。このアッセイで用いる材料および方法
は下記の通りである。
【０１４８】 ａ． 培地： 増殖用培地は下記の通りであった：ウシ胎児血清（熱による不
活性化を受けさせた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０
．１ｍＭ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍ
ｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ
（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験用培地は下記の通りであった：炭を用い
たストリッピングを受けさせておいたウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさ
せた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニ
シリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕ
ｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈ
ｉｔｔａｋｅｒ）（フェノールレッドを含まない）。
活性化を受けさせた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０
．１ｍＭ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍ
ｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ
（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験用培地は下記の通りであった：炭を用い
たストリッピングを受けさせておいたウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさ
せた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニ
シリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕ
ｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈ
ｉｔｔａｋｅｒ）（フェノールレッドを含まない）。
【０１４９】 ｂ． 細胞培養、移入、処置およびルシフェラーゼアッセイ ストックＣＶ−１細胞を増殖用培地に入れて維持する。細胞を１．２ｘ１０7
個、ｈＰＲ−ＢをＳｐｈ１部位とＢａｍＨ１部位に挿入させておいたｐＬＥＭプ
ラスミドを５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に２つのＰＲＥを伴うｐＧＬ３プ
ラスミドを１０ｍｇおよび音波処理を受けさせておいた子ウシ胸腺のＤＮＡ（担
体ＤＮＡとして）を５０ｍｇ用いて共移入を２５０ｍｌで行う。Ｂｉｏｒａｄ
Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ ＩＩを２６０Ｖおよび１，０００ｍＦで用いてエレク
トロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を実施する。エレクトロ
ポレーション後、細胞を増殖用培地に再懸濁させた後、ウエルが９６個のプレー
トに２００μｌのウエル１個当たり４０，０００個の細胞になるように入れる。
インキュベーションを一晩行った後、前記培地を実験用培地に変える。次に、細
胞に基準化合物または試験化合物を用いた処置を実験用培地中で受けさせる。化
合物にアンチプロゲスチン活性に関する試験を３ｎＭのプロゲステロンの存在下
で受けさせる。処置を受けさせて２４時間後、培地を廃棄して、細胞をＤ−ＰＢ
Ｓ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を５０μｌ加えた後、Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａ
ｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を
用いて前記プレートを１５分間振とうする。Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼ試
薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
個、ｈＰＲ−ＢをＳｐｈ１部位とＢａｍＨ１部位に挿入させておいたｐＬＥＭプ
ラスミドを５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に２つのＰＲＥを伴うｐＧＬ３プ
ラスミドを１０ｍｇおよび音波処理を受けさせておいた子ウシ胸腺のＤＮＡ（担
体ＤＮＡとして）を５０ｍｇ用いて共移入を２５０ｍｌで行う。Ｂｉｏｒａｄ
Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ ＩＩを２６０Ｖおよび１，０００ｍＦで用いてエレク
トロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を実施する。エレクトロ
ポレーション後、細胞を増殖用培地に再懸濁させた後、ウエルが９６個のプレー
トに２００μｌのウエル１個当たり４０，０００個の細胞になるように入れる。
インキュベーションを一晩行った後、前記培地を実験用培地に変える。次に、細
胞に基準化合物または試験化合物を用いた処置を実験用培地中で受けさせる。化
合物にアンチプロゲスチン活性に関する試験を３ｎＭのプロゲステロンの存在下
で受けさせる。処置を受けさせて２４時間後、培地を廃棄して、細胞をＤ−ＰＢ
Ｓ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を５０μｌ加えた後、Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａ
ｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を
用いて前記プレートを１５分間振とうする。Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼ試
薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１５０】 ｃ． 結果の解析： 各処置は少なくとも４反復から成る。ｌｏｇ変換データを用いて、作用薬およ
び拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応答曲線適合の解
析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダウンウエイトす
る。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。分散のワンウエイ解析
および非線形応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
び拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応答曲線適合の解
析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダウンウエイトす
る。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。分散のワンウエイ解析
および非線形応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１５１】 ｄ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１５２】
【表２】
【０１５３】
【表３】
【０１５４】 プロゲスチン活性：媒体対照に比較してＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を有意（ｐ
＜０．０５）に高くする化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性を有意（ｐ＜０．０５）に低くする化合物 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大値の半分
高くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−
ルシフェラーゼ活性を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ３． Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞の細胞増殖アッセイを用いてプロゲスチ
ン効力およびアンチプロゲスチン効力を測定することにある。ある化合物がＴ４
７Ｄ細胞のＤＮＡ合成に対して示す効果を測定する。このアッセイで用いる材料
および方法は下記の通りである。
＜０．０５）に高くする化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性を有意（ｐ＜０．０５）に低くする化合物 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大値の半分
高くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−
ルシフェラーゼ活性を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ３． Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞の細胞増殖アッセイを用いてプロゲスチ
ン効力およびアンチプロゲスチン効力を測定することにある。ある化合物がＴ４
７Ｄ細胞のＤＮＡ合成に対して示す効果を測定する。このアッセイで用いる材料
および方法は下記の通りである。
【０１５５】 ａ． 増殖用培地： ウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさせていない）
を１０％（体積／体積）、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを
１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充
したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
を１０％（体積／体積）、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを
１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充
したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１５６】 ｂ． 処理用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいた（ｃｈａ
ｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清を０．５％、ペニシリンを１００
Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを２００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇ
ＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充した最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−
０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）（フェノールレッドを含まない）。
ｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清を０．５％、ペニシリンを１００
Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを２００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇ
ＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充した最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−
０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）（フェノールレッドを含まない）。
【０１５７】 ｃ． 細胞培養 ストック（ｓｔｏｃｋ）Ｔ４７Ｄ細胞を増殖用培地に入れて維持する。Ｂｒｄ
Ｕ取り込みアッセイでは、細胞を増殖用培地に入れてウエルが９６個のプレート
（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）にウエ
ル１個当たり１０，０００個の細胞になるように入れる。インキュベーションを
一晩行った後、前記培地を処理用培地に変えて細胞を更に２４時間培養した後、
それに処理を受けさせた。ストック化合物を適切な媒体（１００％エタノールま
たは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解させ、処理用培地に入れて希釈
した後、前記細胞に加えた。プロゲスチンおよびアンチプロゲスチンの基準化合
物に最大投薬量応答曲線（ｆｕｌｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ
ｓ）に関する実験を受けさせる（ｒｕｎ ｉｎ）。媒体の最終濃度を０．１％に
する。対照用ウエルでは細胞に媒体のみを与える。アンチプロゲスチンに試験を
０．０３ｎＭのトリメゲストン、即ち基準プロゲスチン作用薬の存在下で受けさ
せる。処理して２４時間後に培地を廃棄して、細胞に１０ｍＭのＢｒｄＵ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ、ＩＬ）を用いた標識を処理用培地中で４時間受けさせる。
Ｕ取り込みアッセイでは、細胞を増殖用培地に入れてウエルが９６個のプレート
（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）にウエ
ル１個当たり１０，０００個の細胞になるように入れる。インキュベーションを
一晩行った後、前記培地を処理用培地に変えて細胞を更に２４時間培養した後、
それに処理を受けさせた。ストック化合物を適切な媒体（１００％エタノールま
たは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解させ、処理用培地に入れて希釈
した後、前記細胞に加えた。プロゲスチンおよびアンチプロゲスチンの基準化合
物に最大投薬量応答曲線（ｆｕｌｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ
ｓ）に関する実験を受けさせる（ｒｕｎ ｉｎ）。媒体の最終濃度を０．１％に
する。対照用ウエルでは細胞に媒体のみを与える。アンチプロゲスチンに試験を
０．０３ｎＭのトリメゲストン、即ち基準プロゲスチン作用薬の存在下で受けさ
せる。処理して２４時間後に培地を廃棄して、細胞に１０ｍＭのＢｒｄＵ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ、ＩＬ）を用いた標識を処理用培地中で４時間受けさせる。
【０１５８】 ｄ． 細胞増殖アッセイ 前記ＢｒｄＵによる標識付けが終了した時点で、前記培地を除去した後、細胞
増殖用ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）を製造業者の指示に従って用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する
。簡単に述べると、細胞に固着を固着剤が入っているエタノール中で３０分間受
けさせた後、ブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）に入れ
てインキュベーションを３０分間行うことで、背景を減少させる。ペルオキシダ
ーゼの標識を付けた抗ＢｒｄＵ抗体を前記ウエルに添加してインキュベーション
を６０分間行う。この細胞をＰＢＳで３回濯いだ後、３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒にして、試験化合物の効力に応じて１
０−２０分間インキュベートする。次に、各ウエルに１Ｍの硫酸を２５μｌ添加
することで着色反応を停止させた後、５分以内に４５０ｎｍの所の光密度をプレ
ートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
増殖用ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）を製造業者の指示に従って用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する
。簡単に述べると、細胞に固着を固着剤が入っているエタノール中で３０分間受
けさせた後、ブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）に入れ
てインキュベーションを３０分間行うことで、背景を減少させる。ペルオキシダ
ーゼの標識を付けた抗ＢｒｄＵ抗体を前記ウエルに添加してインキュベーション
を６０分間行う。この細胞をＰＢＳで３回濯いだ後、３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒にして、試験化合物の効力に応じて１
０−２０分間インキュベートする。次に、各ウエルに１Ｍの硫酸を２５μｌ添加
することで着色反応を停止させた後、５分以内に４５０ｎｍの所の光密度をプレ
ートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
【０１５９】 ｅ． 結果の解析： 平方根に変換したデータを用いて、作用薬および拮抗薬両方のモード（ｍｏｄ
ｅ）に関する分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の解析および非線形投薬量応答曲線適合
の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて、アウトライナ
ー（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）の効果をダウンウエイトする（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）
。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投薬量応答および投
薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）解析および非
線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
，Ｉｎｃ．）を用いる。
ｅ）に関する分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の解析および非線形投薬量応答曲線適合
の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて、アウトライナ
ー（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）の効果をダウンウエイトする（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）
。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投薬量応答および投
薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）解析および非
線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１６０】 ｆ． 基準化合物： トリメゲストンおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）が基準
プロゲスチンでありそしてＲＵ４８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての
基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩ
Ｃ50値を計算する。
プロゲスチンでありそしてＲＵ４８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての
基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩ
Ｃ50値を計算する。
【０１６１】
【表４】
【０１６２】
【表５】
【０１６３】 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分（ｈａｌｆ
−ｍａｘｉｍａｌ）高める時の濃度。ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って０．１
のトリメゲストンが誘発するＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分減少させる時の濃
度 ４． Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞のアルカリ性ホスファターゼ活性に対し
てある化合物が示す効果を測定することでプロゲスチンまたはアンチプロゲスチ
ンを識別することにある。このアッセイで用いる材料および方法は下記の通りで
ある。
−ｍａｘｉｍａｌ）高める時の濃度。ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って０．１
のトリメゲストンが誘発するＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分減少させる時の濃
度 ４． Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞のアルカリ性ホスファターゼ活性に対し
てある化合物が示す効果を測定することでプロゲスチンまたはアンチプロゲスチ
ンを識別することにある。このアッセイで用いる材料および方法は下記の通りで
ある。
【０１６４】 ａ． 培養用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいたウシ胎児
血清（熱による不活性化を受けさせていない）を５％（体積／体積）、ペニシリ
ンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
血清（熱による不活性化を受けさせていない）を５％（体積／体積）、ペニシリ
ンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１６５】 ｂ． アルカリ性ホスファターゼアッセイ用緩衝液： Ｉ． Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を０．２％含有させた０．１ＭのＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ． ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を４ｍＭ含有させた０
．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ． 細胞培養および処置 凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴に入れて解凍させた後、培養用培地に入れて
１ｍｌ当たり２８０，０００個の細胞になるように希釈する。ウエルが９６個の
プレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ
）の各ウエルに希釈細胞懸濁液を１８０μｌ加えた。次に、前記培養用培地で希
釈した基準化合物もしくは試験化合物を各ウエルに２０μｌづつ加えた。プロゲ
スチン拮抗薬活性の試験では、基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を１ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を５％ＣＯ2／湿った雰囲気下３７
℃で２４時間インキュベートした。
Ｃｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ． ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を４ｍＭ含有させた０
．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ． 細胞培養および処置 凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴に入れて解凍させた後、培養用培地に入れて
１ｍｌ当たり２８０，０００個の細胞になるように希釈する。ウエルが９６個の
プレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ
）の各ウエルに希釈細胞懸濁液を１８０μｌ加えた。次に、前記培養用培地で希
釈した基準化合物もしくは試験化合物を各ウエルに２０μｌづつ加えた。プロゲ
スチン拮抗薬活性の試験では、基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を１ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を５％ＣＯ2／湿った雰囲気下３７
℃で２４時間インキュベートした。
【０１６６】 ｄ． アルカリ性ホスファターゼ酵素アッセイ 前記処置が終了した時点でプレートから培地を除去した後、各ウエルにアッセ
イ用緩衝液Ｉを５０μｌ加えた。タイタープレート振とう器を用いて前記プレー
トを１５分間振とうした。次に、各ウエルにアッセイ用緩衝液ＩＩを１５０μｌ
づつ加えた。４０５ｎｍの試験波長の所の光密度を３０分間に渡って５分間隔で
測定した。
イ用緩衝液Ｉを５０μｌ加えた。タイタープレート振とう器を用いて前記プレー
トを１５分間振とうした。次に、各ウエルにアッセイ用緩衝液ＩＩを１５０μｌ
づつ加えた。４０５ｎｍの試験波長の所の光密度を３０分間に渡って５分間隔で
測定した。
【０１６７】 ｅ． 結果の解析：投薬量応答データの解析 基準化合物および試験化合物に関して、酵素反応率（Ｙ軸）に対する投薬量（
Ｘ軸）の投薬量応答曲線を生じさせる（傾き）。平方根に変換したデータを用い
て、作用薬および拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応
答曲線適合の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダ
ウンウエイトする。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投
薬量応答および投薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ解析および非線
形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｉｎｃ．）を用いる。
Ｘ軸）の投薬量応答曲線を生じさせる（傾き）。平方根に変換したデータを用い
て、作用薬および拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応
答曲線適合の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダ
ウンウエイトする。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投
薬量応答および投薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ解析および非線
形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１６８】 ｆ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１６９】
【表６】
【０１７０】
【表７】
【０１７１】 Ｂ． インビボ生物学 主要なインビボアッセイはラット子宮膜脱落モデルであり、これを用いて作用
薬および拮抗薬の両方のプロゲスチン効果を測定することができる。二次的なイ
ンビボアッセイはラット排卵抑制モデルであるが、これは開発下にあり、従って
このプロトコルの利用は不可能である。
薬および拮抗薬の両方のプロゲスチン効果を測定することができる。二次的なイ
ンビボアッセイはラット排卵抑制モデルであるが、これは開発下にあり、従って
このプロトコルの利用は不可能である。
【０１７２】 １． ラット子宮膜脱落アッセイ この手順の目的はプロゲスチンおよびアンチプロゲスチンがラットの子宮膜脱
落（ｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）に対して示す効果を評
価していろいろな試験化合物が示す相対効力を比較することにある。このアッセ
イで用いる材料および方法は下記の通りである。
落（ｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）に対して示す効果を評
価していろいろな試験化合物が示す相対効力を比較することにある。このアッセ
イで用いる材料および方法は下記の通りである。
【０１７３】 ａ． 方法： 試験化合物を１００％エタノールに溶解させてコーン油（媒体
）と混合した。次に、この混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸発させ
ることを通して、試験化合物が油［Ｍａｚｏｌａ（商標）］に入っているストッ
ク溶液を生じさせた。次に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１
０％のエタノールで希釈した後、動物に処置を受けさせる。前記２種類の媒体を
比較したが膜脱落応答には差が見られなかった。
）と混合した。次に、この混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸発させ
ることを通して、試験化合物が油［Ｍａｚｏｌａ（商標）］に入っているストッ
ク溶液を生じさせた。次に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１
０％のエタノールで希釈した後、動物に処置を受けさせる。前記２種類の媒体を
比較したが膜脱落応答には差が見られなかった。
【０１７４】 ｂ． 動物（ＲＡＣＵＣプロトコル＃５００２） 卵巣摘出を受けた成熟したメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜６
０日令で２３０ｇ）（手術後）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
、ＮＹ）から入手する。性ステロイド（ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）の循環を減
少させる目的で、卵巣摘出を処置を行う少なくとも１０日前に実施する。動物を
１２時間明／暗サイクル下に置いて標準的ラット用食物および水を随意に与える
。
０日令で２３０ｇ）（手術後）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
、ＮＹ）から入手する。性ステロイド（ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）の循環を減
少させる目的で、卵巣摘出を処置を行う少なくとも１０日前に実施する。動物を
１２時間明／暗サイクル下に置いて標準的ラット用食物および水を随意に与える
。
【０１７５】 ｃ． 処置 ラットの体重を処置前に測定して４匹または５匹の群に無作為に割り当てる。
試験化合物を０．２ｍｌの媒体に入れ、これを０．５ｍｌ用いて首の後部に皮下
注射するか或は胃管経由で投与する。これらの動物に処置を７日間に渡って日に
１回受けさせる。アンチプロゲスチンの試験では、処置の最初の３日間、動物に
試験化合物とＥＣ50投薬量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。膜
脱落刺激に続いて動物にプロゲステロンを与え続け、最終的に４日後に検死を受
けさせる。
試験化合物を０．２ｍｌの媒体に入れ、これを０．５ｍｌ用いて首の後部に皮下
注射するか或は胃管経由で投与する。これらの動物に処置を７日間に渡って日に
１回受けさせる。アンチプロゲスチンの試験では、処置の最初の３日間、動物に
試験化合物とＥＣ50投薬量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。膜
脱落刺激に続いて動物にプロゲステロンを与え続け、最終的に４日後に検死を受
けさせる。
【０１７６】 ｄ． 投薬 群の平均体重１ｋｇ当たりのｍｇを基準にして投薬を調製する。全ての試験に
媒体を与える対照群を含める。投薬量を半ｌｏｇ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）づつ高め
ること（例えば０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を利用して
、投薬量応答曲線の測定を実施する。
媒体を与える対照群を含める。投薬量を半ｌｏｇ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）づつ高め
ること（例えば０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を利用して
、投薬量応答曲線の測定を実施する。
【０１７７】 ｅ． 膜脱落誘発 ３回目の注射を行って約２４時間後に子宮ホーン（ｈｏｒｎｓ）の一方のアン
チメソメトリアル（ａｎｔｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ）管腔上皮を鈍い２１Ｇ針
で引っ掻くことで膜脱落を誘発する。対側ホーンは引っ掻かず、それを刺激を受
けさせない対照として用いる。最終的な処置を行って約２４時間後にＣＯ2によ
る窒息でラットをと殺した後、体重を測定した。子宮を取り出して、脂肪を除去
した。膜脱落（Ｄホーン）および対照（Ｃホーン）子宮ホーンの重さを個別に測
定する。
チメソメトリアル（ａｎｔｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ）管腔上皮を鈍い２１Ｇ針
で引っ掻くことで膜脱落を誘発する。対側ホーンは引っ掻かず、それを刺激を受
けさせない対照として用いる。最終的な処置を行って約２４時間後にＣＯ2によ
る窒息でラットをと殺した後、体重を測定した。子宮を取り出して、脂肪を除去
した。膜脱落（Ｄホーン）および対照（Ｃホーン）子宮ホーンの重さを個別に測
定する。
【０１７８】 ｆ． 結果の解析： 膜脱落子宮ホーンの重量上昇をＤホーン／Ｃホーンで計算した後、対数変換を
用いて分散の正規化および均一化を最大限にする。Ｈｕｂｅｒ Ｍエスティメー
ター（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を用いて、投薬量応答曲線適合および分散のワンウ
エイ解析の両方に関する概略変換観察結果（ｏｕｔｌｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）をダウンウエイトする。ワンウエイＡＮ
ＯＶＡ解析および非線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いる。
用いて分散の正規化および均一化を最大限にする。Ｈｕｂｅｒ Ｍエスティメー
ター（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を用いて、投薬量応答曲線適合および分散のワンウ
エイ解析の両方に関する概略変換観察結果（ｏｕｔｌｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）をダウンウエイトする。ワンウエイＡＮ
ＯＶＡ解析および非線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１７９】 ｇ． 基準化合物： 全てのプロゲスチン基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせ
そして湿った状態の子宮重量に関するＥＣ50を計算した。
そして湿った状態の子宮重量に関するＥＣ50を計算した。
【０１８０】
【表８】
【０１８１】
【表９】
【０１８２】
【表１０】
【０１８３】 濃度：アッセイにおける化合物の濃度［省略形（ｄｅｆａｕｌｔ）−体重１ｋｇ
当たりのｍｇ］ 投与経路：化合物を動物に投与する経路 体重：全動物の平均体重（省略形−ｋｇ） Ｄホーン：膜脱落子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） Ｃホーン：対照子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） 膜脱落応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％ プロゲスチン活性：媒体対照に比較して膜脱落を有意（ｐ＜０．０５）に誘発す
る化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：ＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落を有意（ｐ
＜０．０５）に低くする化合物 子宮重量のＥＣ50：ある化合物が膜脱落応答を最大値の半分高くする時の濃度（
省略形−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ある化合物がＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落応答
を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｍｇ／ｋｇ） 実施例１３５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ ジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル ２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２
００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、窒素下−７８℃で、エーテル中の
メチルマグネシウムブロマイド溶液（３．０Ｍ、９０ｍＬ、２７０ミリモル）に
よる処理を受けさせた。この反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、撹拌を窒素
下で４８時間維持した後、０．５Ｎの冷塩酸水溶液（３００ｍＬ）の中に注ぎ込
んだ。この混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（
３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）
させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／３：２）で精製することで、
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オールをオフホワイト
の固体として得た（６ｇ、５７％）：融点６２−６３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．４、２．３Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７０（ｓ
、２Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。
当たりのｍｇ］ 投与経路：化合物を動物に投与する経路 体重：全動物の平均体重（省略形−ｋｇ） Ｄホーン：膜脱落子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） Ｃホーン：対照子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） 膜脱落応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％ プロゲスチン活性：媒体対照に比較して膜脱落を有意（ｐ＜０．０５）に誘発す
る化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：ＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落を有意（ｐ
＜０．０５）に低くする化合物 子宮重量のＥＣ50：ある化合物が膜脱落応答を最大値の半分高くする時の濃度（
省略形−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ある化合物がＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落応答
を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｍｇ／ｋｇ） 実施例１３５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ ジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル ２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２
００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、窒素下−７８℃で、エーテル中の
メチルマグネシウムブロマイド溶液（３．０Ｍ、９０ｍＬ、２７０ミリモル）に
よる処理を受けさせた。この反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、撹拌を窒素
下で４８時間維持した後、０．５Ｎの冷塩酸水溶液（３００ｍＬ）の中に注ぎ込
んだ。この混合物を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（
３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）
させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／３：２）で精製することで、
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オールをオフホワイト
の固体として得た（６ｇ、５７％）：融点６２−６３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．４、２．３Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７０（ｓ
、２Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。
【０１８４】 ２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（２７ｇ、１
２５ミリモル）を無水トルエンに入れることで生じさせた溶液に窒素ブランケッ
ト下周囲温度でアセチルアルデヒド（１０．５ｍＬ、１８７ミリモル）を加えた
。１０分後、この混合物をシリカゲルの詰め物に通した後、その濾液に濃縮を受
けさせることで、６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２
Ｈ−３，１−ベンゾキサジンをオフホワイトの固体として得た（２５ｇ、７８％
）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、
３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
２５ミリモル）を無水トルエンに入れることで生じさせた溶液に窒素ブランケッ
ト下周囲温度でアセチルアルデヒド（１０．５ｍＬ、１８７ミリモル）を加えた
。１０分後、この混合物をシリカゲルの詰め物に通した後、その濾液に濃縮を受
けさせることで、６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２
Ｈ−３，１−ベンゾキサジンをオフホワイトの固体として得た（２５ｇ、７８％
）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、
３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１８５】 ６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベ
ンゾキサジン（３．６ｇ、１４ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（５ｇ
、１９．７ミリモル）と酢酸カリウム（４ｇ、４１ミリモル）と［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（塩化
メチレンとの１：１の錯体、０．４ｇ、０．５ミリモル）の混合物にＤＭＦ（８
０ｍＬ）中で正の窒素流を受けさせることで酸素を除去した後、これを窒素ブラ
ンケット下で８５℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、５−
ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル（４ｇ、２１ミリモル）、［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（塩
化メチレンとの１：１の錯体、０．４ｇ、０．５ミリモル）および炭酸ナトリウ
ム水溶液（２Ｍ、３５ｍＬ、７０ミリモル）で処理した後、窒素下で８５℃に３
時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、食塩水（１００ｍＬ）
および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして水層を酢酸エ
チル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
た後、濃縮した。その残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＴＨＦ：ヘキサン／１：４）で精製することで、表題の化合物をオフホワイト
の固体として得た（１ｇ、２５％）；融点１７２−１７３℃：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．３６、２．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．
４８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ２８３［Ｍ−Ｈ］-。
ンゾキサジン（３．６ｇ、１４ミリモル）とビス（ピナコラト）ジホウ素（５ｇ
、１９．７ミリモル）と酢酸カリウム（４ｇ、４１ミリモル）と［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（塩化
メチレンとの１：１の錯体、０．４ｇ、０．５ミリモル）の混合物にＤＭＦ（８
０ｍＬ）中で正の窒素流を受けさせることで酸素を除去した後、これを窒素ブラ
ンケット下で８５℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、５−
ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル（４ｇ、２１ミリモル）、［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（塩
化メチレンとの１：１の錯体、０．４ｇ、０．５ミリモル）および炭酸ナトリウ
ム水溶液（２Ｍ、３５ｍＬ、７０ミリモル）で処理した後、窒素下で８５℃に３
時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、食塩水（１００ｍＬ）
および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離しそして水層を酢酸エ
チル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
た後、濃縮した。その残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＴＨＦ：ヘキサン／１：４）で精製することで、表題の化合物をオフホワイト
の固体として得た（１ｇ、２５％）；融点１７２−１７３℃：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．３６、２．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．
４８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ２８３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８６】 実施例１４３−フルオロ−５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３， １−ベンゾキサジン−６−イル）ベンゾニトリル 実施例１３の手順に従って６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニト
リルから調製。白色固体：融点１６３−１６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０
．６、２．２Ｈｚ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５
２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５［Ｍ−Ｈ］-。
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニト
リルから調製。白色固体：融点１６３−１６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０
．６、２．２Ｈｚ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５
２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５［Ｍ−Ｈ］-。
【０１８７】 実施例１５４−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ ジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１３の手順に従って６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−チオフェンカルボニ
トリルから調製。オフホワイトの固体：融点１７５−１７６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３６（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．
４７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−チオフェンカルボニ
トリルから調製。オフホワイトの固体：融点１７５−１７６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３６（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．
４７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】 実施例１６４−メチル−５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１ −ベンゾキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１３の手順に従って６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロモ−４−メチル−２−チオフ
ェンカルボニトリルから調製。黄色がかった固体：融点１４５−１４６℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．６８
（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）
、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．
２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］+
。
ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロモ−４−メチル−２−チオフ
ェンカルボニトリルから調製。黄色がかった固体：融点１４５−１４６℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．６８
（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）
、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．
２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０１８９】 実施例１７３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］−５−フルオロベンゾニトリル ２−アミノ−４−ブロモベンゾニトリル（５ｇ、２５ミリモル）を無水ＴＨＦ
に入れることで生じさせた溶液に、窒素下０℃で、フェニルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中３Ｍ、２５ｍＬ、７５ミリモル）を添加した。この混合物を室
温に温めて窒素下で１５時間撹拌した後、２Ｎの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）
で処理した。この水溶液を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却した後、冷飽和重
炭酸ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分
離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして
乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製すること
で、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンを黄色結晶とし
て得た（２．１３ｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６／２７８［Ｍ＋Ｈ
］+。
に入れることで生じさせた溶液に、窒素下０℃で、フェニルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中３Ｍ、２５ｍＬ、７５ミリモル）を添加した。この混合物を室
温に温めて窒素下で１５時間撹拌した後、２Ｎの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）
で処理した。この水溶液を５０℃に３時間加熱し、室温に冷却した後、冷飽和重
炭酸ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分
離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして
乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製すること
で、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタノンを黄色結晶とし
て得た（２．１３ｇ、３１％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６／２７８［Ｍ＋Ｈ
］+。
【０１９０】 （２−アミノ−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン（１ｇ、３．６ミ
リモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下室温
でメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３Ｍ、３ｍＬ、９ミリモル）を加
えた。３時間後、この混合物を飽和硫酸アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および
酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
た後、蒸発させた。次に、その残留物を無水トルエンに溶解させた後、窒素下周
囲温度でアセチルアルデヒド（２ｍＬ）で処理した。２分後、溶媒を除去した後
、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／４
：１）で精製することで、６−ブロモ−２，４−ジメチル−４−フェニル−１，
４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンを黄色固体として得た（０．８ｇ
、７０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
リモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下室温
でメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３Ｍ、３ｍＬ、９ミリモル）を加
えた。３時間後、この混合物を飽和硫酸アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）および
酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
た後、蒸発させた。次に、その残留物を無水トルエンに溶解させた後、窒素下周
囲温度でアセチルアルデヒド（２ｍＬ）で処理した。２分後、溶媒を除去した後
、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル／４
：１）で精製することで、６−ブロモ−２，４−ジメチル−４−フェニル−１，
４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンを黄色固体として得た（０．８ｇ
、７０％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】 ６−ブロモ−２，４−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３
，１−ベンゾキサジン（０．６ｇ、１．９ミリモル）と３−シアノ−５−フルオ
ロベンゼンボロン酸（０．４５ｇ、２．７ミリモル）とテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１７ミリモル）と炭酸ナトリ
ウム（０．６ｇ、５．７ミリモル）の混合物にＤＭＥと水（２０／５ｍＬ）の混
合物中で正の窒素流を受けさせることで酸素を除去した後、これを窒素ブランケ
ット下で８５℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した。食塩水（
３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離しそして水層
を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製することで、表題の化合物をオフホワ
イトの固体として得た（０．０９ｇ、１３％）；融点１２８−１２９℃：1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ
＝１０．７、１．９Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５
（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．３２−
７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（ｍ、
１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ−Ｈ］-。
，１−ベンゾキサジン（０．６ｇ、１．９ミリモル）と３−シアノ−５−フルオ
ロベンゼンボロン酸（０．４５ｇ、２．７ミリモル）とテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１７ミリモル）と炭酸ナトリ
ウム（０．６ｇ、５．７ミリモル）の混合物にＤＭＥと水（２０／５ｍＬ）の混
合物中で正の窒素流を受けさせることで酸素を除去した後、これを窒素ブランケ
ット下で８５℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却した。食塩水（
３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離しそして水層
を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製することで、表題の化合物をオフホワ
イトの固体として得た（０．０９ｇ、１３％）；融点１２８−１２９℃：1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ
＝１０．７、１．９Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５
（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．３２−
７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（ｍ、
１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９２】 実施例１８２−シアノ−５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１ −ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチル 実施例１７の連成手順に従って５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルを６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イ
ルボロン酸から生じさせた。５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン
酸ｔ−ブチル（１ｇ、２．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れること
で生じさせた溶液に窒素下−７８℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．３
５ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。この混合物の撹拌を窒素下−７８℃で２時
間継続し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）で処理した後、室温に温めた。硫酸アンモニウ
ム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製することで、表題の
化合物を白色固体として得た（０．０１９ｇ、１．７８％）：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．
１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
５．３５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ
）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ−Ｈ］-。
ドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルを６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと１−ｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イ
ルボロン酸から生じさせた。５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン
酸ｔ−ブチル（１ｇ、２．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れること
で生じさせた溶液に窒素下−７８℃でクロロスルホニルイソシアネート（０．３
５ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。この混合物の撹拌を窒素下−７８℃で２時
間継続し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）で処理した後、室温に温めた。硫酸アンモニウ
ム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／４：１）で精製することで、表題の
化合物を白色固体として得た（０．０１９ｇ、１．７８％）：1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３６（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．
１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
５．３５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ
）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６［Ｍ−Ｈ］-。
【０１９３】 実施例１９９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）− ５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３ ，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に入れた５−（２，４，４−トリメ
チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−
ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．７ｇ、４．９６ミリモル）とクロロ
蟻酸９−フルオレニルメチル（１．９２ｇ、７．５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（４
ｇ、３７ミリモル）の混合物を窒素ブランケット下室温で６時間撹拌した。酢酸
エチル（１００ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた
後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル／６：１）で精製することで、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，
４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシ
レートを透明な油状物として得た。
チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−
ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．７ｇ、４．９６ミリモル）とクロロ
蟻酸９−フルオレニルメチル（１．９２ｇ、７．５ｍＬ）と炭酸ナトリウム（４
ｇ、３７ミリモル）の混合物を窒素ブランケット下室温で６時間撹拌した。酢酸
エチル（１００ｍＬ）を加えた後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた
後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル／６：１）で精製することで、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，
４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシ
レートを透明な油状物として得た。
【０１９４】 実施例１８の手順を用いて、表題の化合物を９Ｈ−フルオレン−９−イルメチ
ル−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２
，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキ
シレート（１．２ｇ、２．１ミリモル）とクロロスルホニルイソシアネート（０
．２８ｍＬ、３．１ミリモル）から生じさせた（０．８ｇ、６５％）。白色固体
：融点１３５−１３６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４０（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ）、
７．３１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７
．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５７Ｈｚ）、５
．３０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、
５．２Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、５．２Ｈｚ）、４．３３
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ５９０［Ｍ＋Ｈ］+。
ル−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２
，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキ
シレート（１．２ｇ、２．１ミリモル）とクロロスルホニルイソシアネート（０
．２８ｍＬ、３．１ミリモル）から生じさせた（０．８ｇ、６５％）。白色固体
：融点１３５−１３６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４０（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ）、
７．３１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７
．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５７Ｈｚ）、５
．３０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７、
５．２Ｈｚ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、５．２Ｈｚ）、４．３３
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ５９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】 実施例２０５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ ジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−
３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８４
ミリモル）を窒素ブランケット下で１６０℃に気体発生が静まるまで加熱した。
室温に冷却することで、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［５−シアノ
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベン
ゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として得た（０．４ｇ、
９７％）。
−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−
３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８４
ミリモル）を窒素ブランケット下で１６０℃に気体発生が静まるまで加熱した。
室温に冷却することで、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［５−シアノ
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベン
ゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として得た（０．４ｇ、
９７％）。
【０１９６】 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２
−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ
）−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２ミリモル）をＤＭＦ中２０％のピペリ
ジン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で１０分間撹拌した
。この混合物を飽和硫酸アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ジエチ
ルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4
）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル／３：１）で精製することで、表題の化合物を白色固体と
して得た（０．０３ｇ、５６％）：融点２０１−２０２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１２．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ
）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝４．１、２．６Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５
０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、２．６Ｈｚ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７７
−４．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．
２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６［Ｍ−Ｈ］-
。
−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ
）−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２ミリモル）をＤＭＦ中２０％のピペリ
ジン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で１０分間撹拌した
。この混合物を飽和硫酸アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ジエチ
ルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4
）させた後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキサン：酢酸エチル／３：１）で精製することで、表題の化合物を白色固体と
して得た（０．０３ｇ、５６％）：融点２０１−２０２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１２．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ
）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝４．１、２．６Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５
０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、２．６Ｈｚ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７７
−４．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．
２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６［Ｍ−Ｈ］-
。
【０１９７】 実施例２１６−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４，４−ト リメチル−２Ｈ−’３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−カルボン酸９Ｈ−フ ルオレン−９−イルメチル 無水ＤＭＦに入れた９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−６−［５−シアノ−
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾ
キサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ミリモル）と炭酸
カリウム（１．５ｇ）の混合物に窒素ブランケット下周囲温度でヨードメタン（
１．５ｍＬ、過剰量）を用いた処理を受けさせた。この混合物を３０分間撹拌し
た。飽和硫酸アンモニウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた
。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層
を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、表題の化合物を
白色固体として得た（０．３５ｇ、８７％）：融点６３−６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．
２９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ
）、７．０１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）
、５．３１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．
８、５．０Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、４．６Ｈｚ）、４．
３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３
Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−３，１−ベンゾ
キサジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート（０．４ｇ、０．８ミリモル）と炭酸
カリウム（１．５ｇ）の混合物に窒素ブランケット下周囲温度でヨードメタン（
１．５ｍＬ、過剰量）を用いた処理を受けさせた。この混合物を３０分間撹拌し
た。飽和硫酸アンモニウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた
。有機層を分離しそして水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層
を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、蒸発させることで、表題の化合物を
白色固体として得た（０．３５ｇ、８７％）：融点６３−６４℃；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．
２９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ
）、７．０１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）
、５．３１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．
８、５．０Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８、４．６Ｈｚ）、４．
３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３
Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】 実施例２２１−メチル−５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１ −ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル 実施例２０の手順に従って６−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル）−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−’３，１−ベンゾキサジン−１（
４Ｈ）−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．３ｇ、０．６ミリ
モル）とＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて調製。白色固体（０．０７ｇ、４
２％）：融点１９５−１９６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ）
、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．７
９−４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１
．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
２−イル）−２，４，４−トリメチル−２Ｈ−’３，１−ベンゾキサジン−１（
４Ｈ）−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（０．３ｇ、０．６ミリ
モル）とＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて調製。白色固体（０．０７ｇ、４
２％）：融点１９５−１９６℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．１６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ）
、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．７
９−４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１
．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】 実施例２３５−（２−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロペ ンタン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル 実施例１３に示した６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−の手順と同じ手順を用いて２−メチル−６−
ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］を
生じさせた。
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−の手順と同じ手順を用いて２−メチル−６−
ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］を
生じさせた。
【０２００】 実施例１３の手順に従って２−メチル−６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベ
ンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］と５−ブロモ−４−メチル−２−チ
オフェンカルボニトリルから表題の化合物を生じさせた。黄色がかった固体：融
点５８−６０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．
１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．
２Ｈｚ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４
．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８７
（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ）。
ンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］と５−ブロモ−４−メチル−２−チ
オフェンカルボニトリルから表題の化合物を生じさせた。黄色がかった固体：融
点５８−６０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．
１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．
２Ｈｚ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４
．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８７
（ｍ、１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、６Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ）。
【０２０１】 実施例２４４−（２−メチルスピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロペ ンタン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル 実施例１３の手順に従って２−メチル−６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベ
ンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］と４−ブロモ−２−チオフェンカル
ボニトリルから調製。オフホワイトの固体：融点１０３−１０４℃。
ンゾキサジン−４，１’−シクロペンタン］と４−ブロモ−２−チオフェンカル
ボニトリルから調製。オフホワイトの固体：融点１０３−１０４℃。
【０２０２】 実施例２５５−（２−メチルスピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロヘ キサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル 実施例１３に示した６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンの手順と同じ手順を用いて２−メチル−６−ブ
ロモスピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］を生
じさせた。
−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンの手順と同じ手順を用いて２−メチル−６−ブ
ロモスピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］を生
じさせた。
【０２０３】 実施例１３の手順に従って２−メチル−６−ブロモスピロ［２Ｈ−３，１−ベ
ンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］と５−ブロモ−４−メチル−２−チ
オフェンカルボニトリルから表題の化合物を生じさせた。褐色の固体：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、６．６４（ｓ
、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、２
．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４−
１．７（ｍ、８Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ３３７［Ｍ−Ｈ］-。
ンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］と５−ブロモ−４−メチル−２−チ
オフェンカルボニトリルから表題の化合物を生じさせた。褐色の固体：1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、６．６４（ｓ
、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、２
．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４−
１．７（ｍ、８Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ３３７［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０４】 実施例２６４−（２−メチルスピロ［２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４，１’−シクロヘ キサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル 実施例１３の手順に従って２−メチル−６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベ
ンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］と４−ブロモ−２−チオフェンカル
ボニトリルから調製。褐色の固体：融点１１１−１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、
１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９
２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．３１（ｄ、
３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
ンゾキサジン−４，１’−シクロヘキサン］と４−ブロモ−２−チオフェンカル
ボニトリルから調製。褐色の固体：融点１１１−１１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、
１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９
２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．３１（ｄ、
３Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】 実施例２７６−（３−フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン 実施例１７の連成手順に従って３−フルオロフェニルボロン酸と６−ブロモ−
２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンか
ら調製。黄色の固体：融点１３９−１４０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．
４０−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、４．９０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ）、１．
６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンか
ら調製。黄色の固体：融点１３９−１４０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．
４０−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、４．９０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ）、１．
６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】 実施例２８６−（３−クロロフェニル）−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２ Ｈ−３，１−ベンゾキサジン 実施例１７の連成手順に従って３−クロロフェニルボロン酸と６−ブロモ−２
，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンから
調製。オレンジ色の固体：融点１４４−１４６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７８Ｈｚ）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
１、１．４５Ｈｚ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．２９−７
．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、４．９０（ｑ
、１Ｈ、Ｊ＝５．４５Ｈｚ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、
１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８／２９０［
Ｍ＋Ｈ］+。
，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンから
調製。オレンジ色の固体：融点１４４−１４６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７８Ｈｚ）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
１、１．４５Ｈｚ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．２９−７
．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、４．９０（ｑ
、１Ｈ、Ｊ＝５．４５Ｈｚ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、
１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８／２９０［
Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】 実施例２９６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチル−１，４ −ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン ＤＭＦ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に入れた６−ブロモ−２，４，４−トリ
メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン（３．０ｇ、１１．
７ミリモル）と３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（３．１ｇ、１７．
６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０
．６７ｇ、０．５９ミリモル）と炭酸ナトリウム（３．７２ｇ、３５．１ミリモ
ル）の混合物を窒素流ブランケットに５０℃で１５分間さらした後、窒素下で８
５℃に１時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）を加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で２回そして食塩
水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで
黄色固体を得た。この固体をエーテル（２５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍＬ）で粉
末状にし、フィルターで集めた後、乾燥させることで、６−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，
１−ベンゾキサジンを黄色固体として得た（１．８７ｇ、３５％）：融点１７３
−１７５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．
８４、２．１７Ｈｚ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９
（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１２、２．１４Ｈｚ）、６．６
２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．
２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０６／３０８［Ｍ
＋Ｈ］+。
メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン（３．０ｇ、１１．
７ミリモル）と３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（３．１ｇ、１７．
６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０
．６７ｇ、０．５９ミリモル）と炭酸ナトリウム（３．７２ｇ、３５．１ミリモ
ル）の混合物を窒素流ブランケットに５０℃で１５分間さらした後、窒素下で８
５℃に１時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）を加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で２回そして食塩
水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで
黄色固体を得た。この固体をエーテル（２５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍＬ）で粉
末状にし、フィルターで集めた後、乾燥させることで、６−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，
１−ベンゾキサジンを黄色固体として得た（１．８７ｇ、３５％）：融点１７３
−１７５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．
８４、２．１７Ｈｚ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９
（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１２、２．１４Ｈｚ）、６．６
２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、１
Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．
２７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０６／３０８［Ｍ
＋Ｈ］+。
【０２０８】 実施例３０２−フルオロ−５−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３， １−ベンゾキサジン−６−イル）ベンゾニトリル 実施例１３の連成手順に従って６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロモ−２−フルオロベンゾ
ニトリルから調製。白色固体：融点１８４−１８６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ８．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８６、３．４２Ｈｚ）、８．００−
７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ）、７．４５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３０、１．９
５Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４
．８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、
３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９７
［Ｍ＋Ｈ］+。
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロモ−２−フルオロベンゾ
ニトリルから調製。白色固体：融点１８４−１８６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ８．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８６、３．４２Ｈｚ）、８．００−
７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ）、７．４５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３０、１．９
５Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４
．８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、
３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９７
［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】 実施例３１４−（２，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ ジン−６−イル）−２−フロニトリル 実施例１３の連成手順を用いて６−ブロモ−２，４，４−トリメチル−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−シアノフランか
ら調製。明褐色固体：融点１１６−１１８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．
９８Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３、１．９８Ｈｚ）、６．５８
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、１Ｈ
、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２
７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］+；
分析、Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７１．６２、Ｈ、６．０１、Ｎ、１０．４
４。測定値：Ｃ、７１．５５、Ｈ、６．２６、Ｎ、１０．１７。
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−シアノフランか
ら調製。明褐色固体：融点１１６−１１８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．
９８Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３、１．９８Ｈｚ）、６．５８
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、１Ｈ
、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２
７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｈ］+；
分析、Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ、７１．６２、Ｈ、６．０１、Ｎ、１０．４
４。測定値：Ｃ、７１．５５、Ｈ、６．２６、Ｎ、１０．１７。
【０２１０】 実施例３２３−［４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２ Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］−５−フルオロベンゾニトリル トルエン（７５ｍＬ）に入れた２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−
プロパン−２−オール（５ｇ、２１．７ミリモル）とトリフルオロアセトアルデ
ヒドのメチルヘミアセタール（５ｍＬ）と硫酸マグネシウム（１０ｇ）の混合物
を窒素下で８０℃に加熱した。出発材料が消失した後、この反応物をシリカゲル
の詰め物に通して濾過し、その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する
ことで、６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンを非晶質固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９９Ｈｚ）、７．１９
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６
Ｈ）。
プロパン−２−オール（５ｇ、２１．７ミリモル）とトリフルオロアセトアルデ
ヒドのメチルヘミアセタール（５ｍＬ）と硫酸マグネシウム（１０ｇ）の混合物
を窒素下で８０℃に加熱した。出発材料が消失した後、この反応物をシリカゲル
の詰め物に通して濾過し、その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮する
ことで、６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンを非晶質固体として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９９Ｈｚ）、７．１９
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６
Ｈ）。
【０２１１】 ＤＭＥ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に入れた６−ブロモ−４，４−ジメチル
−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ
ジン（０．５ｇ、１．６１ミリモル）と３−シアノ−５−フルオロベンゼンボロ
ン酸（０．３９ｇ、１．８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１６１ミリモル）と炭酸ナトリウム（０．
５ｇ、４．８３ミリモル）の混合物を窒素流ブランケットに５０℃で１５分間さ
らした後、窒素下で８５℃に１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した
後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（２
０ｍＬ）で２回そして食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、濃縮することで黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で３−［４，４−ジメ
チル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾ
キサジン−６−イル］−５−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た（０
．３９６ｇ、７３％）：融点１０２−１０３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．７（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７
．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、
６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、５．３９−５．３７（ｍ、１Ｈ）、
１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９［Ｍ
−Ｈ］-。
−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ
ジン（０．５ｇ、１．６１ミリモル）と３−シアノ−５−フルオロベンゼンボロ
ン酸（０．３９ｇ、１．８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（０）（０．２ｇ、０．１６１ミリモル）と炭酸ナトリウム（０．
５ｇ、４．８３ミリモル）の混合物を窒素流ブランケットに５０℃で１５分間さ
らした後、窒素下で８５℃に１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した
後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（２
０ｍＬ）で２回そして食塩水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、濃縮することで黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製で３−［４，４−ジメ
チル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾ
キサジン−６−イル］−５−フルオロベンゾニトリルを白色固体として得た（０
．３９６ｇ、７３％）：融点１０２−１０３℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）
δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．７（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７
．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、
６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、５．３９−５．３７（ｍ、１Ｈ）、
１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９［Ｍ
−Ｈ］-。
【０２１２】 実施例３３４−［４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２ Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１３の連成手順を用いて６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（トリフ
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロ
モ−２−チオフェンカルボニトリルから出発して調製。黄色固体：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．
９８Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）
、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５７Ｈｚ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５７
（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３７［Ｍ−Ｈ］-。
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロ
モ−２−チオフェンカルボニトリルから出発して調製。黄色固体：1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．
９８Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）
、５．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５７Ｈｚ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５７
（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３７［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１３】 実施例３４４−［１−アセチル−４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４ −ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カル ボニトリル ４−［４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（
０．２５ｇ、０．７４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（０
．０９ｇ、２．２２ミリモル）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、塩
化アセチル（０．０７９ｍＬ、１．１１ミリモル）を添加した。出発材料が消失
した後、この反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をエーテル
（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。その残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製することで、４−［１−アセチル−４，４−ジメチル−２−（ト
リフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−
イル］チオフェン−２−カルボニトリルを非晶質固体として得た（０．１ｇ、３
６％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、
１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７４
Ｈｚ）、６．４２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７
３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（
０．２５ｇ、０．７４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（０
．０９ｇ、２．２２ミリモル）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、塩
化アセチル（０．０７９ｍＬ、１．１１ミリモル）を添加した。出発材料が消失
した後、この反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をエーテル
（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。その残留
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製することで、４−［１−アセチル−４，４−ジメチル−２−（ト
リフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−
イル］チオフェン−２−カルボニトリルを非晶質固体として得た（０．１ｇ、３
６％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、
１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７４
Ｈｚ）、６．４２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７
３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２１４】 実施例３５ピバリン酸（６（５−シアノチエン−３−イル）−４，４−ジメチル−２−（ト リフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−イル）メチ ル ４−［４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（
０．３０ｇ、０．８９ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（０
．０６５ｇ、２．７ミリモル）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、ク
ロロ酢酸ｔ−ブチル（０．１９ｍＬ、１．３ミリモル）を添加した。出発材料が
消失した後、この反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をエー
テル（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）で
ピバリン酸（６（５−シアノチエン−３−イル）−４，４−ジメチル−２−（ト
リフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−２−イル）
メチルを非晶質固体として得た（０．１２７ｇ、３２％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）
、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
３Ｈｚ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１１．９Ｈｚ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（
ｓ、９Ｈ）。
２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（
０．３０ｇ、０．８９ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（０
．０６５ｇ、２．７ミリモル）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、ク
ロロ酢酸ｔ−ブチル（０．１９ｍＬ、１．３ミリモル）を添加した。出発材料が
消失した後、この反応混合物を食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をエー
テル（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）で
ピバリン酸（６（５−シアノチエン−３−イル）−４，４−ジメチル−２−（ト
リフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−１（４Ｈ）−２−イル）
メチルを非晶質固体として得た（０．１２７ｇ、３２％）：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）
、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
３Ｈｚ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１１．９Ｈｚ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（
ｓ、９Ｈ）。
【０２１５】 実施例３６３−フルオロ−５−（２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ −３，１−ベンゾキサジン−６−イル）ベンゾニトリル 実施例１３の連成手順を用いて６−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−ブロモ−５−フルオロ
ベンゾニトリルから出発して調製。白色固体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．６５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７
．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．３３Ｈｚ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．３４（
ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−ブロモ−５−フルオロ
ベンゾニトリルから出発して調製。白色固体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．６５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７
．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３３、１．９８Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．３３Ｈｚ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．３４（
ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】 実施例３７４−（２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベン ゾキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 実施例１３の連成手順を用いて６−ブロモ−２，２，４，４−テトラメチル−
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−シアノチ
オフェンから出発して調製。非晶質のオレンジ色固体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ８．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．６９Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．４３、２．０２Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ
）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと４−ブロモ−２−シアノチ
オフェンから出発して調製。非晶質のオレンジ色固体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ８．４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．６９Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．４３、２．０２Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ
）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】 実施例３８５−［４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２ Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボ ニトリル 実施例１３の連成手順に従って６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（トリフ
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロ
モ−４−メチル−２−チオフェン−カルボニトリルから調製。黄色がかった固体
：融点９７−９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、
７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、
２．１Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、５．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．
５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ−Ｈ］-。
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと５−ブロ
モ−４−メチル−２−チオフェン−カルボニトリルから調製。黄色がかった固体
：融点９７−９８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、
７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、
２．１Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
、５．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．
５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１８】 実施例３９６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチル） −１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン 実施例１７の連成手順に従って６−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（トリフ
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−クロ
ロフェニルボロン酸から調製。黄色がかった固体：融点１０８−１０９℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３２
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、
１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ−Ｈ］-。
ルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジンと３−クロ
ロフェニルボロン酸から調製。黄色がかった固体：融点１０８−１０９℃；1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３２
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、
１．５９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１９】 実施例４０６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン −２（１Ｈ）−オン ３−フルオロフェニルボロン酸と相当量の６−ブロモ−４，４−ジメチル−３
，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの連成を水に溶解させた相当量の炭
酸カリウムを含有させたトルエン中で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）を用いて一晩還流下で起こさせることで調製。処理を通
常様式で行った後、エタノールを用いた再結晶化で灰色の固体を得た：融点１９
０−１９２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．
５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２６８［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＦＮＯ・０
．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７４．５７、Ｈ、６．０７、Ｎ、５．１２。測定値
：Ｃ、７４．８６、Ｈ、５．９７、Ｎ、５．０６。
，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの連成を水に溶解させた相当量の炭
酸カリウムを含有させたトルエン中で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）を用いて一晩還流下で起こさせることで調製。処理を通
常様式で行った後、エタノールを用いた再結晶化で灰色の固体を得た：融点１９
０−１９２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．
５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２６８［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＦＮＯ・０
．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７４．５７、Ｈ、６．０７、Ｎ、５．１２。測定値
：Ｃ、７４．８６、Ｈ、５．９７、Ｎ、５．０６。
【０２２０】 実施例４１３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン −６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル ６−ブロモ−４，４−キノリン−２−オンと１当量のビス（ピナコラト）ジホ
ウ素の連成を最小量の水に溶解させた１当量の炭酸ナトリウムを含有させたＤＭ
Ｆ中で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い
て還流下で起こさせた。還流を一晩行った後、３−ブロモ−５−フルオロベンゾ
ニトリルを１当量加えた。次に、炭酸ナトリウムを更に１当量加えた後、同じ触
媒を追加的量で加えた。還流を数時間起こさせた後、反応混合物を濾過し、そし
て真空下で乾固させた。その残留物を酢酸エチルで抽出した後、その溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、その濾液を再び回転蒸発させる（ｒｏｔ
ｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）ことで、固体状の残留物を得た。エタノールを用い
た再結晶化で表題の化合物を灰色の固体として得た：融点２４９−２５０℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、７．７７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）
、１．３０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２９３［Ｍ−Ｈ］-。
分析、Ｃ18Ｈ15ＦＮ2Ｏ・１．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６７．２８、Ｈ、５．６５
、Ｎ、８．７２。測定値：Ｃ、６７．３６、Ｈ、４．９０、Ｎ、８．４４。
ウ素の連成を最小量の水に溶解させた１当量の炭酸ナトリウムを含有させたＤＭ
Ｆ中で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い
て還流下で起こさせた。還流を一晩行った後、３−ブロモ−５−フルオロベンゾ
ニトリルを１当量加えた。次に、炭酸ナトリウムを更に１当量加えた後、同じ触
媒を追加的量で加えた。還流を数時間起こさせた後、反応混合物を濾過し、そし
て真空下で乾固させた。その残留物を酢酸エチルで抽出した後、その溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、その濾液を再び回転蒸発させる（ｒｏｔ
ｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）ことで、固体状の残留物を得た。エタノールを用い
た再結晶化で表題の化合物を灰色の固体として得た：融点２４９−２５０℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、７．７７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）
、１．３０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２９３［Ｍ−Ｈ］-。
分析、Ｃ18Ｈ15ＦＮ2Ｏ・１．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６７．２８、Ｈ、５．６５
、Ｎ、８．７２。測定値：Ｃ、６７．３６、Ｈ、４．９０、Ｎ、８．４４。
【０２２１】 実施例４２３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン −６−イル）ベンゾニトリル 通常様式で３−シアノフェニルボロン酸と１当量の６−ブロモ−４，４−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの連成を水に溶解させた１
当量の炭酸カリウムを含有させたトルエン中で触媒量のテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として用いて一晩還流下で起こさせた後
にエタノールを用いた再結晶化で灰色の固体を得ることで調製：融点１９０−１
９２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（
ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．３０
（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２７５［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ18
Ｈ16Ｎ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７５．７７、Ｈ、６．０１、Ｎ、９．
８２。測定値：Ｃ、７５．４５、Ｈ、５．６５、Ｎ、９．２０。
チル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの連成を水に溶解させた１
当量の炭酸カリウムを含有させたトルエン中で触媒量のテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として用いて一晩還流下で起こさせた後
にエタノールを用いた再結晶化で灰色の固体を得ることで調製：融点１９０−１
９２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（
ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．３０
（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ２７５［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ18
Ｈ16Ｎ2Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、７５．７７、Ｈ、６．０１、Ｎ、９．
８２。測定値：Ｃ、７５．４５、Ｈ、５．６５、Ｎ、９．２０。
【０２２２】 実施例４３６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン− ２（１Ｈ）−チオン ピリジンに入れた６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと等しい重量の五硫化燐の混合物を還流下
で撹拌しながら一晩加熱することで調製。ピリジンを真空下で除去した後、その
残留物を６Ｎの塩酸で処理し、そしてその残留物にエタノールを用いた再結晶化
を受けさせることで、生成物を黄色固体として得た：融点１９７−１９８℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ
）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３と２．１Ｈｚ）
、７．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３００［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＳの
計算値：Ｃ、６７．６５、Ｈ、５．３４、Ｎ、４．６４。測定値：Ｃ、６７．７
７、Ｈ、５．５７、Ｎ、４．５４。
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと等しい重量の五硫化燐の混合物を還流下
で撹拌しながら一晩加熱することで調製。ピリジンを真空下で除去した後、その
残留物を６Ｎの塩酸で処理し、そしてその残留物にエタノールを用いた再結晶化
を受けさせることで、生成物を黄色固体として得た：融点１９７−１９８℃；1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ
）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３と２．１Ｈｚ）
、７．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ（−））ｍ／ｚ３００［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＳの
計算値：Ｃ、６７．６５、Ｈ、５．３４、Ｎ、４．６４。測定値：Ｃ、６７．７
７、Ｈ、５．５７、Ｎ、４．５４。
【０２２３】 実施例４４６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン −２（１Ｈ）−チオン ピリジンに入れた６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−３，４
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと等しい重量の五硫化燐の混合物を還流
下で撹拌しながら一晩加熱することで調製。処理をこの上に示した実施例と同様
に行うことで黄色固体を得た：融点２０９−２１１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝８．２４、Ｊ2＝２．２Ｈｚ）、７．５１（ｍ、３
Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ２８４［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＦＮＳの計算値：Ｃ、７１．５
５、Ｈ、５．６５、Ｎ、４．９１。測定値：Ｃ、７１．１８、Ｈ、５．５９、Ｎ
、４．８２。
−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと等しい重量の五硫化燐の混合物を還流
下で撹拌しながら一晩加熱することで調製。処理をこの上に示した実施例と同様
に行うことで黄色固体を得た：融点２０９−２１１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
７．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝８．２４、Ｊ2＝２．２Ｈｚ）、７．５１（ｍ、３
Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ２８４［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ17Ｈ16ＦＮＳの計算値：Ｃ、７１．５
５、Ｈ、５．６５、Ｎ、４．９１。測定値：Ｃ、７１．１８、Ｈ、５．５９、Ｎ
、４．８２。
【０２２４】 実施例４５３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−６−イル）ベンゾニトリル ピリジンに入れた３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イル）ベンゾニトリルと等しい重量の五硫化燐の混合
物を還流下で撹拌しながら一晩加熱しそして処理をこの上に示した実施例と同様
に行って黄色固体を得ることで調製：融点２２０−２２３℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８
．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（
−））ｍ／ｚ２９１［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓ・３Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
、６２．４０、Ｈ、６．４０、Ｎ、８．０９。測定値：Ｃ、６２．１２、Ｈ、４
．８８、Ｎ、７．７７。
トラヒドロキノリン−６−イル）ベンゾニトリルと等しい重量の五硫化燐の混合
物を還流下で撹拌しながら一晩加熱しそして処理をこの上に示した実施例と同様
に行って黄色固体を得ることで調製：融点２２０−２２３℃（分解）；1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８
．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（
−））ｍ／ｚ２９１［Ｍ−Ｈ］-；分析、Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｓ・３Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ
、６２．４０、Ｈ、６．４０、Ｎ、８．０９。測定値：Ｃ、６２．１２、Ｈ、４
．８８、Ｎ、７．７７。
【０２２５】 実施例４６３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ ン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル ピリジンに入れた３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリルと等しい重量の
五硫化燐の混合物を還流下で撹拌しながら一晩加熱しそして処理をこの上に示し
た実施例と同様に行って黄色固体を得ることで調製：融点２４０−２４２℃（分
解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ
、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４と５．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６８（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３と１．９Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３０９［Ｍ−Ｈ
］-；分析、Ｃ18Ｈ15ＦＮ2Ｓ・０．１０Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６９．２５、Ｈ、
４．９１、Ｎ、８．９７。測定値：Ｃ、６９．１５、Ｈ、４．７４、Ｎ、８．７
５。
トラヒドロキノリン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリルと等しい重量の
五硫化燐の混合物を還流下で撹拌しながら一晩加熱しそして処理をこの上に示し
た実施例と同様に行って黄色固体を得ることで調製：融点２４０−２４２℃（分
解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ
、１Ｈ）、７．９８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４と５．４Ｈｚ）、７．８１（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６８（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３と１．９Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３０９［Ｍ−Ｈ
］-；分析、Ｃ18Ｈ15ＦＮ2Ｓ・０．１０Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ、６９．２５、Ｈ、
４．９１、Ｎ、８．９７。測定値：Ｃ、６９．１５、Ｈ、４．７４、Ｎ、８．７
５。
【０２２６】 実施例４７６−（３−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１，２，３，４− テトラヒドロ−キノリン ６−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジ ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン（０．５ｇ、１．９７ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさ
せた溶液に、鉱油に６０％懸濁させたＮａＨ（０．１２ｇ、２．９５ミリモル）
を加えた。その結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、４−メト
キシベンジルクロライド（０．３４ｇ、２．１７）加えた後、還流下に２０時間
加熱した。この反応物を室温に冷却した後、これに水を用いたクエンチングをゆ
っくり受けさせた。酢酸エチルを用いた抽出を行った後、有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：７
酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。結晶性白色生成物を得た（０．３５ｇ、４
８％）：融点１１８−１１９℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２３（ｓ
、６Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ
）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８
７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９）、７．３６（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５９と２．２Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４／３７６。６−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４− ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン エチレングリコールのジメチルエーテル（５０ｍＬ）に入れた６−ブロモ−１
−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
キノリン−２−オン（２．９ｇ、７．７５ミリモル）とＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）に
入れたＫ2ＣＯ3（１．１８ｇ、８．５３ミリモル）と触媒量のテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウムの混合物を還流下に一晩加熱した。この混合物を室
温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3溶液に続いて食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、エタノールを用いた結晶化を
行うことで、生成物を結晶性白色材料として得た（１．８ｇ、６０％）：融点１
５９−１６２℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｓ、６Ｈ）、２．
６３（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０。６−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４，４−トリメチル−１， ４−ジヒドロ−キノリン ６−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１６ｇ、２．
９９ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で１
．４ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（２．６ｍＬ、１２．５６ミリモル）を加えた後、そ
の結果として生じた反応混合物を６時間撹拌した。この溶液にＨ2Ｏを用いたク
エンチング、ＥｔＯＡｃによる抽出、塩化アンモニウム溶液による処理、食塩水
による洗浄、ＭｇＳＯ4による乾燥そして濃縮を受けさせた。この生成物にヘキ
サン／酢酸エチルが２：８の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによる精
製を受けさせた後、これを以下で用いた。
ン（０．５ｇ、１．９７ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさ
せた溶液に、鉱油に６０％懸濁させたＮａＨ（０．１２ｇ、２．９５ミリモル）
を加えた。その結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、４−メト
キシベンジルクロライド（０．３４ｇ、２．１７）加えた後、還流下に２０時間
加熱した。この反応物を室温に冷却した後、これに水を用いたクエンチングをゆ
っくり受けさせた。酢酸エチルを用いた抽出を行った後、有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：７
酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。結晶性白色生成物を得た（０．３５ｇ、４
８％）：融点１１８−１１９℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２３（ｓ
、６Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ
）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８
７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７９）、７．３６（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５９と２．２Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］+＝３７４／３７６。６−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４− ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン エチレングリコールのジメチルエーテル（５０ｍＬ）に入れた６−ブロモ−１
−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
キノリン−２−オン（２．９ｇ、７．７５ミリモル）とＨ2Ｏ（５．０ｍＬ）に
入れたＫ2ＣＯ3（１．１８ｇ、８．５３ミリモル）と触媒量のテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウムの混合物を還流下に一晩加熱した。この混合物を室
温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3溶液に続いて食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した後、エタノールを用いた結晶化を
行うことで、生成物を結晶性白色材料として得た（１．８ｇ、６０％）：融点１
５９−１６２℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｓ、６Ｈ）、２．
６３（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））［Ｍ＋Ｈ］+＝３９０。６−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４，４−トリメチル−１， ４−ジヒドロ−キノリン ６−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４
−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．１６ｇ、２．
９９ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で１
．４ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（２．６ｍＬ、１２．５６ミリモル）を加えた後、そ
の結果として生じた反応混合物を６時間撹拌した。この溶液にＨ2Ｏを用いたク
エンチング、ＥｔＯＡｃによる抽出、塩化アンモニウム溶液による処理、食塩水
による洗浄、ＭｇＳＯ4による乾燥そして濃縮を受けさせた。この生成物にヘキ
サン／酢酸エチルが２：８の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによる精
製を受けさせた後、これを以下で用いた。
【０２２７】 ６−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２，４
，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１５ｇ、０．
３９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃを加えた後、これに水添を４０ｐｓｉで１０時間受けさせた。セライ
トに通す濾過で触媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィーで精製した。赤
色がかった液体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１５（ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６０
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝１０．１、Ｊ2＝２．６９Ｈｚ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、
５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．０１（
ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝５．７８、Ｊ2＝２．０２Ｈｚ）、７
．３５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＦＩ Ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］+＝２７０。
，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１５ｇ、０．
３９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃを加えた後、これに水添を４０ｐｓｉで１０時間受けさせた。セライ
トに通す濾過で触媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィーで精製した。赤
色がかった液体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１５（ｄ、３Ｈ、
Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．６０
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝１０．１、Ｊ2＝２．６９Ｈｚ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、
５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．０１（
ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ1＝５．７８、Ｊ2＝２．０２Ｈｚ）、７
．３５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＦＩ Ｐｏｓ）［Ｍ＋Ｈ］+＝２７０。
【０２２８】 この上に記述した方法を用いて更に他の化合物の調製を行うことも可能であり
、そのような化合物には、５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１
−メチル−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび３−フルオロ
−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−
６−イル）−ベンゾニトリルが含まれる。
、そのような化合物には、５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１
−メチル−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キ
ノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび３−フルオロ
−５−（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−
６−イル）−ベンゾニトリルが含まれる。
【０２２９】 本明細書に引用した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れら
れる。本発明を特に好適な態様を言及することで記述してきたが、本発明の精神
から逸脱しない限り修飾を行ってもよいことは理解されるであろう。そのような
修飾を添付請求の範囲内に入れることを意図する。
れる。本発明を特に好適な態様を言及することで記述してきたが、本発明の精神
から逸脱しない限り修飾を行ってもよいことは理解されるであろう。そのような
修飾を添付請求の範囲内に入れることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 // Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 239/80 239/80 265/16 265/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 ツアング，プエン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403オ ードウボン・オリオールコート7004 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 テレフエンコ，ユージン・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エーカータウン・ライブオークドライブ 266 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 Ｆターム(参考） 4C031 EA08 4C056 DA03 DA05 4C086 AA01 AA02 BC28 BC46 BC72 DA08 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA96 ZC75
Claims (26)
- 【請求項１】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連続
的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２４単位の第一段階、
ｂ）式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ 2 からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、置換
Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアル
キル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯ
ＲAを包含する群から選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して ａ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルケニル；ま
たは ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ１からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミ
ノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1から
Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノア
ルキルであり、 Ｒ5は、下記のａ）またはｂ）： ａ）Ｒ5は、構造： 【化２】 で表される三置換ベンゼンであり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アルキ
ニルまたは置換アルキニル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パー
フルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員もしくは６員の複素環、Ｃ
ＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキ
ル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキ
シを包含する群から選択される置換基である； 或は ｂ）Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6から選択されるヘテロ原子を１、
２または３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3アルキ
ル、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣ
ＯＲFから選択される独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環
であり、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルである； から選択され、 Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキ
ル、アリールまたは複素環部分から選択される］ で表されるアンチプロゲスチン化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩を
約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一日投薬単位が１から１１単位の第二
段階、そして ｃ）場合により、連続した２８日間の中の残りの日にアンチプロゲスチンもプロ
ゲスチンもエストロゲンも投与しないで経口および薬学的に受け入れられるプラ
セボを含有する一日投薬単位を前記第一段階と第二段階と第三段階の一日投薬単
位の総数が２８に等しくなるような数で投薬する第三段階、 を受けさせることを含んで成る方法。 - 【請求項２】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルでありそして前記
アンチプロゲスチン化合物が構造： 【化３】 ［ここで、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合してＯ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含ん
でいて場合によりフッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1か
らＣ6チオアルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6ア
ルキル）または−Ｎ（Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で
置換されていてもよい３から８員のスピロ環状アルキル、アルケニルもしくは複
素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニル、アルキニルまたは置換アルキ
ニル、ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アル
キル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、置換Ｃ1からＣ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ6 アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ6アミノアルキルであり、 Ｒ5は、下記のａ）またはｂ）： ａ）Ｒ5は、構造： 【化４】 で表されるベンゼン環であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択
され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基である； 或は ｂ）Ｒ5は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6の群から選択されるヘテロ原子を
１、２または３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1からＣ3ア
ルキル、Ｃ1からＣ3アルコキシから選択される独立した置換基を１つまたは２つ
含む５員もしくは６員環であり、 Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルである； であり、 Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される］ またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルでありそして前記
アンチプロゲスチン化合物が構造： 【化５】 ［ここで、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルから選択されるが、ここで、前記スピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、−Ｃ
ＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルキル）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルコキシ）で
あり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルで
あり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環、
Ｃ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群
から選択される置換基であり、 Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルでありそして前記
アンチプロゲスチン化合物が構造： 【化６】 ［ここで、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルから選択されるが、ここで、前記スピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、−Ｃ
ＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルキル）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルコキシ）で
あり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルで
あり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、 Ｒ6は、Ｈ、またはＣ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、Ｘ
’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルおよびＣ1からＣ3アルコキ
シを包含する群のものであり、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルを包含する群のものであり、 Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 前記プロゲスチン剤がレボノルゲストレルでありそして前記
アンチプロゲスチン化合物が構造： 【化７】 ［ここで、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルから選択されるが、ここで、前記スピロ環状環は場合によりフ
ッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ1からＣ6チオアルキル、
−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6アルキル）または−Ｎ（
Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基で置換されていてもよく
、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、−Ｃ
ＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルキル）または−ＣＯ（Ｃ1からＣ4アルコキシ）で
あり、 Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキルで
あり、 Ｘ1は、ＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮ、アルコキシまたはＮＯ2であり、 Ｇ1は、Ｏ、ＮＲ7またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｇ2は、ＣＯまたはＣＲ7Ｒ8であるが、但しＧ1がＯの時にはＧ2がＣＲ7Ｒ8であ
りかつＧ1とＧ2の両方ともがＣＲ7Ｒ8であることはあり得ず、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ
ール、複素環または置換複素環から選択される置換基である］ またはそれの薬学的に受け入れられる塩で表される請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェニ
ル）−２，４，４−トリメチル−２−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジンまたはそれの薬学的に受け入れられる
塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェニ
ル）−２，２，４，４−テトラメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］
［１，３］オキサジンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記
載の方法。 - 【請求項８】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−ニトロ−フェニ
ル）−２，２，４−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，
３］オキサジンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方
法。 - 【請求項９】 前記アンチプロゲスチン化合物が４−アミノ−３’−クロロ
−ビフェニル−３−カルボニトリルまたはそれの薬学的に受け入れられる塩であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロフェニ
ル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたはそれの薬学的に
受け入れられる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロフェニ
ル）−４−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−キナゾリン
−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロフェニ
ル）−４−シクロプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン
−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロフェニ
ル）−４−シクロプロピル−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナ
ゾリン−２−オンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の
方法。 - 【請求項１４】 前記アンチプロゲスチン化合物が６−（３−クロロ−フェ
ニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンまた
はそれの薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】 前記プロゲスチン剤をレボノルゲストレル、ノルゲストレ
ル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノレチンドロン、ゲストデン、
ノレチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセ
テート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールま
たは（１７−デアセチル）ノルゲスチメートの群から選択する請求項１記載の方
法。 - 【請求項１６】 出産年齢の女性に２８日サイクルに渡って連続的に下記の
投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々がアンチプロゲスチン化合物を含有するように請求項１
記載のアンチプロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有する一
日投薬単位が３単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
薬単位を２８日サイクルの中の前記第一段階および第二段階の後の各日に投与す
る４単位、 を受けさせることを含んで成る請求項１記載の方法。 - 【請求項１７】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連
続的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位の第一段
階、そして ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、そして ｃ）場合により、連続した２８日の中の残りの日々に経口および薬学的に受け入
れられるプラセボ、 を受けさせることを含んで成る避妊方法。 - 【請求項１８】 出産年齢の女性に２８日間に渡って連続的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１００μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、そし
て ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
する一日投薬単位が３単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
薬単位が４単位の第三段階、 を受けさせることを含んで成る請求項１７記載の避妊方法。 - 【請求項１９】 避妊方法であって、出産年齢の女性に２８日間に渡って連
続的に下記の投与： ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０
から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位
の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
含有する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日の
投薬単位の数が一日投薬単位の総数が２８になるような数の第三段階、 を受けさせることを含んで成る避妊方法。 - 【請求項２０】 出産年齢の女性に２８日間に渡って連続的に下記の投与： ａ）一日投薬単位の各々がプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１
００μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエス
トラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単
位が２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の
濃度で含有する一日投薬の数が３の第二段階、そして ｃ）場合により、経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投
薬単位が４単位の第三段階、 を受けさせることを含んで成る請求項１９記載の避妊方法。 - 【請求項２１】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が１４から２１単位の第一段階、 ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプ
ロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一
日投薬単位が１から１１単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総数が２８に等しく
なるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。 - 【請求項２２】 請求項２１記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
キットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、 ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチン化合物を一日投薬単位の各々がアンチプ
ロゲスチン化合物を約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有するように含有する一
日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。 - 【請求項２３】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が１８から２１単位の第一段
階、かつ ｂ）請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬量で含有
する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
０から９であるが前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総
数が２８に等しくなるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。 - 【請求項２４】 請求項２３記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
キットであって、 ａ）プロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μｇのレボノルゲ
ストレルに相当する量で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３
５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２１単位の第一段階、かつ
ｂ）投与する請求項１記載のアンチプロゲスチンを約２から５０ｍｇの一日投薬
量で含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。 - 【請求項２５】 日々の経口投与に適した薬学的に有用なキットであって、 ａ）一日投薬単位の各々がプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１
５０μｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエス
トラジオールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単
位が１８から２１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
含有する一日投薬単位が１から７単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位の数が
０から９であるが前記第一段階と第二段階と第三段階における一日投薬単位の総
数が２８に等しくなるような数の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。 - 【請求項２６】 請求項２５記載の日々の経口投与に適した薬学的に有用な
キットであって、 ａ）各々が本発明のプロゲスチン剤をプロゲスチン活性が約３５から約１５０μ
ｇのレボノルゲストレルに相当する一日投薬量で含有しかつエチニルエストラジ
オールを約１０から約３５μｇの範囲の一日投薬量で含有する一日投薬単位が２
１単位の第一段階、 ｂ）一日投薬単位の各々が請求項１記載のアンチプロゲスチンを２から５０ｍｇ
の濃度で含有しかつエチニルエストラジオールを約１０から約３５μｇの濃度で
含有する一日投薬単位が３単位の第二段階、かつ ｃ）経口および薬学的に受け入れられるプラセボを含有する一日投薬単位が４単
位の第三段階、 を含んで成る薬学的に有用なキット。
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