JP2002543206A - 環状尿素および環状アミド誘導体 - Google Patents
環状尿素および環状アミド誘導体Info
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- JP2002543206A JP2002543206A JP2000615622A JP2000615622A JP2002543206A JP 2002543206 A JP2002543206 A JP 2002543206A JP 2000615622 A JP2000615622 A JP 2000615622A JP 2000615622 A JP2000615622 A JP 2000615622A JP 2002543206 A JP2002543206 A JP 2002543206A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として、ＮまたはＣＨであり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、ＣＯＲA、ＮＲBＣＯＲ A、または場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基から選択される置換基であるか、或はＲ1とＲ2が縮合して場合により置換されていてもよい３員から８員のスピロ環状アルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、ＲAは、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシまたはアミノアルキルであり、ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、または場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニルまたはＣＯＲCであり、ＲCは、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシまたはアミノアルキルであり、Ｒ4は、置換ベンゼン環、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２または３個有する５員もしくは６員環であり、ＲFは、Ｈ、または場合により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシまたはアミノアルキルであり、ＲGは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ5は、Ｈまたはアルキルであり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、Ｒ6は、ＣＮ、ＳＯ2ＣＦ3、または場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環であり、Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ9、または場合により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環であり、Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或はＣＲ7Ｒ8が構造（ａ）：
【化２】
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、プロゲステロンレセプタ（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ）の作用薬および拮抗薬である化合物、それの製造および使用に関する。
ｔｏｒ）の作用薬および拮抗薬である化合物、それの製造および使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 細胞内レセプタ（ＩＲ）は、「リガンド依存転写因子」として知られる種類の
構造関連遺伝子調節因子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎ
ｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を構成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。ステロイド系（ｓｔｅｒｏｉｄ）レセプタ
系列はＩＲ系列のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、これにはプロゲステロン
レセプタ（ＰＲ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）レセプタ（ＥＲ）、アン
ドロゲンレセプタ（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）およびミネラ
ロコルチコイドレセプタ（ＭＲ）が含まれる。
構造関連遺伝子調節因子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎ
ｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）を構成している（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、２４０、８８９、１９８８）。ステロイド系（ｓｔｅｒｏｉｄ）レセプタ
系列はＩＲ系列のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、これにはプロゲステロン
レセプタ（ＰＲ）、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）レセプタ（ＥＲ）、アン
ドロゲンレセプタ（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）およびミネラ
ロコルチコイドレセプタ（ＭＲ）が含まれる。
【０００３】 ＰＲのための天然ホルモン、即ちリガンドはステロイド系プロゲステロンであ
るが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲスト
レル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）も作られ、これらもまたリガンドとして
働く。あるリガンドがある細胞を取り巻く流体の中に存在していると、これは受
動的拡散で膜を通過してＩＲと結合することでレセプタ／リガンド複合体が生じ
る。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特定の遺伝子プロモーターと結合する
。前記複合体が前記ＤＮＡと結合すると、この複合体はｍＲＮＡおよび前記遺伝
子がエンコードする蛋白質の産生を調節する。
るが、合成化合物、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲスト
レル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）も作られ、これらもまたリガンドとして
働く。あるリガンドがある細胞を取り巻く流体の中に存在していると、これは受
動的拡散で膜を通過してＩＲと結合することでレセプタ／リガンド複合体が生じ
る。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特定の遺伝子プロモーターと結合する
。前記複合体が前記ＤＮＡと結合すると、この複合体はｍＲＮＡおよび前記遺伝
子がエンコードする蛋白質の産生を調節する。
【０００４】 ＩＲと結合しかつ天然ホルモンの作用を模擬する化合物は作用薬と呼ばれる一
方、前記ホルモンの効果を抑制する化合物が拮抗薬である。
方、前記ホルモンの効果を抑制する化合物が拮抗薬である。
【０００５】 ＰＲ作用薬（天然および合成）が女性の健康に重要な役割を果たすことは公知
である。ＰＲ作用薬は産児制限調剤で用いられており、典型的にはＥＲ作用薬の
存在下で用いられる。ＥＲ作用薬は閉経の症状の治療で用いられるが、子宮が子
宮癌の危険を増大させる可能性がある増殖の影響を受けることに関連している。
ＰＲ作用薬を同時に投与するとそのような危険性が軽減または除去される。
である。ＰＲ作用薬は産児制限調剤で用いられており、典型的にはＥＲ作用薬の
存在下で用いられる。ＥＲ作用薬は閉経の症状の治療で用いられるが、子宮が子
宮癌の危険を増大させる可能性がある増殖の影響を受けることに関連している。
ＰＲ作用薬を同時に投与するとそのような危険性が軽減または除去される。
【０００６】 また、ＰＲ拮抗薬を避妊で用いることも可能である。これに関連して、それら
は単独で投与可能である（Ｕｌｍａｎｎ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、２６１、２４８、１９９５）か、ＰＲ作用薬と一緒に投与可能である（Ｋｅ
ｋｋｏｎｅｎ他、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６
１０、１９９３）か、或は部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと一緒
に投与可能である（ＷＯ ９６／１９９９７ Ａ１、１９９６年７月４日）。
は単独で投与可能である（Ｕｌｍａｎｎ他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．、２６１、２４８、１９９５）か、ＰＲ作用薬と一緒に投与可能である（Ｋｅ
ｋｋｏｎｅｎ他、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、６０、６
１０、１９９３）か、或は部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと一緒
に投与可能である（ＷＯ ９６／１９９９７ Ａ１、１９９６年７月４日）。
【０００７】 ＰＲ拮抗薬は、また、ホルモン依存乳癌の治療（Ｈｏｒｗｉｔｚ他、Ｈｏｒｍ
．Ｃａｎｃｅｒ、２８３、出版：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ、ボストン、マサチュ
ーセッツ州、編集Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）で用いるに有用なばかりでなく子宮癌およ
び卵巣癌の治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、悪性でない
慢性状態、例えばフィブロイド（Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍ
ｅｔａｂ．、７６、５１３、１９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ他、Ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）な
どの治療で用いるにも有用であり得る。
．Ｃａｎｃｅｒ、２８３、出版：Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ、ボストン、マサチュ
ーセッツ州、編集Ｖｅｄｅｃｋｉｓ）で用いるに有用なばかりでなく子宮癌およ
び卵巣癌の治療で用いるにも有用であり得る。ＰＲ拮抗薬は、また、悪性でない
慢性状態、例えばフィブロイド（Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍ
ｅｔａｂ．、７６、５１３、１９９３）および子宮内膜症（Ｋｅｔｔｅｌ他、Ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、５６、４０２、１９９１）な
どの治療で用いるにも有用であり得る。
【０００８】 ＰＲ拮抗薬は、また、部分的ＥＲ拮抗薬、例えばタモキシフェンなどと組み合
わせて閉経後患者のホルモン代替治療で用いるにも有用であり得る（米国特許第
５７１９１３６号）。
わせて閉経後患者のホルモン代替治療で用いるにも有用であり得る（米国特許第
５７１９１３６号）。
【０００９】 ＰＲ拮抗薬、例えばミフェプリストンおよびオナプリストンなどはホルモン依
存前立腺癌のモデルで効果を有することが示されており、このことは、男性のそ
のような状態の治療に有用であることを示している可能性がある（Ｍｉｃｈｎａ
他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
存前立腺癌のモデルで効果を有することが示されており、このことは、男性のそ
のような状態の治療に有用であることを示している可能性がある（Ｍｉｃｈｎａ
他、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、２２４、１９９５）。
【００１０】 本発明の化合物はＰＲに結合するプロゲステロンの競合阻害剤として働きかつ
インビトロおよびインビボの両方／いずれかの機能モデルで作用薬および／また
は拮抗薬として働くことが示された。本化合物は避妊、類線維腫、子宮内膜症、
乳房、子宮、卵巣および前立腺の癌の治療そして閉経後のホルモン代替治療で使
用可能である。
インビトロおよびインビボの両方／いずれかの機能モデルで作用薬および／また
は拮抗薬として働くことが示された。本化合物は避妊、類線維腫、子宮内膜症、
乳房、子宮、卵巣および前立腺の癌の治療そして閉経後のホルモン代替治療で使
用可能である。
【００１１】 Ｊｏｎｅｓ他（米国特許第５，６８８，８１０号）は、ＰＲ拮抗薬であるジヒ
ドロキノリン１
ドロキノリン１
【００１２】
【化２０】
【００１３】 を記述している。
【００１４】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとしてエノールエーテル２
【００１５】
【化２１】
【００１６】 を記述した（米国特許第５，６９３，６４６号）。
【００１７】 Ｊｏｎｅｓ他は、ＰＲリガンドとして化合物３
【００１８】
【化２２】
【００１９】 を記述した（米国特許第５，６９６，１２７号）。
【００２０】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてラクトン４、５および６
【００２１】
【化２３】
【００２２】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００２３】 Ｚｈｉ他は、ＰＲ拮抗薬としてエーテル７
【００２４】
【化２４】
【００２５】 を記述した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４１、２９１、１９９８）。
【００２６】 Ｃｏｍｂｓ他は、ＰＲ用リガンドとしてアミド８
【００２７】
【化２５】
【００２８】 を開示した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、３８、４８８０、１９９５）。
【００２９】 Ｐｅｒｌｍａｎ他は、ＰＲリガンドとしてビタミンＤ類似物９
【００３０】
【化２６】
【００３１】 を記述した（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、３５、２２９５、１９９４）。
【００３２】 Ｈａｍａｎｎ他は、ＰＲ拮抗薬１０
【００３３】
【化２７】
【００３４】 を記述した（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６１、３８３、１９９５
）。
）。
【００３５】 Ｃｈｅｎ他は、ＰＲ拮抗薬１１
【００３６】
【化２８】
【００３７】 を記述した（Ｃｈｅｎ他、ＰＯＩ−３７、１６th Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ、Ｍｏｎｔａｎａ、１９９７）。
Ｃｈｅｍ、Ｍｏｎｔａｎａ、１９９７）。
【００３８】 Ｋｕｒｉｈａｒｉ他は、ＰＲリガンド１２
【００３９】
【化２９】
【００４０】 を記述した（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、５０、３６０、１９９７）。
【００４１】 Ｃｈｒｉｓｔ他の特許（ＷＯ ９８１４４３６）には環状アミド、例えば化合
物ＡなどがＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として請求されている。他の従来技術には
、Ｔｕｒｃｋ他［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（３）、５９９−６０６（１９
９３）］によるピリダジン環状アミド、例えば化合物Ｂなど、そしてＣａｎｏｎ
ｎｅ他［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２６、１１３（１９８９）
］による化合物、例えばＣなどが含まれる。Ｔｕｒｃｋの公開にもＣａｎｏｎｎ
ｅの公開にも活性データは全く報告されていなかった。
物ＡなどがＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として請求されている。他の従来技術には
、Ｔｕｒｃｋ他［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（３）、５９９−６０６（１９
９３）］によるピリダジン環状アミド、例えば化合物Ｂなど、そしてＣａｎｏｎ
ｎｅ他［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２６、１１３（１９８９）
］による化合物、例えばＣなどが含まれる。Ｔｕｒｃｋの公開にもＣａｎｏｎｎ
ｅの公開にも活性データは全く報告されていなかった。
【００４２】
【化３０】
【００４３】 環状アミド類に関して、Ｓｉｎｇｈ他およびＫｕｍａｒ他［Ｓｉｎｇｈ他、Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（２）、２４８−２５４（１９９４）；Ｋｕｍａｒ他
、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（２７）、６９９５−６９９８（１９９２）］は
、化合物、例えばＤおよびＥなどをｃＡＭＰ ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤として開示
および請求した。
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（２）、２４８−２５４（１９９４）；Ｋｕｍａｒ他
、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（２７）、６９９５−６９９８（１９９２）］は
、化合物、例えばＤおよびＥなどをｃＡＭＰ ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤として開示
および請求した。
【００４４】
【化３１】
【００４５】 （発明の説明） 本発明は、式Ｉ：
【００４６】
【化３２】
【００４７】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、
置換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、ＮＲBＣＯ
ＲAから選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して下記のａ）、ｂ）またはｃ）： ａ）３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）３員から８員のスピロ環状アルケニル環；または ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； から選択されて各々が場合により１から３個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されて
いてもよいスピロ環状環を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピ
ロ環状環は場合によりフッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ 1 からＣ6チオアルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6 アルキル）または−Ｎ（Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基
で置換されていてもよく、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、
置換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、ＮＲBＣＯ
ＲAから選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して下記のａ）、ｂ）またはｃ）： ａ）３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）３員から８員のスピロ環状アルケニル環；または ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； から選択されて各々が場合により１から３個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されて
いてもよいスピロ環状環を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピ
ロ環状環は場合によりフッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ 1 からＣ6チオアルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6 アルキル）または−Ｎ（Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基
で置換されていてもよく、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
【００４８】
【化３３】
【００４９】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員もしくは６員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣ
ＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基であるか、 或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ 3 アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣＯＲFを包含す
る群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であり、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3を包含する群のものであり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯ2Ｒ9を包含する群の置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員もしくは６員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣ
ＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基であるか、 或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ 3 アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣＯＲFを包含す
る群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であり、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3を包含する群のものであり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯ2Ｒ9を包含する群の置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
【００５０】
【化３４】
【００５１】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される化合物を提供するものである。
【００５２】 Ｗが化学結合の場合、式Ｉは
【００５３】
【化３５】
【００５４】 として存在すると理解する。
【００５５】 好適な化合物は、式Ｉ：
【００５６】
【化３６】
【００５７】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して場合により置換されていてもよい前記３員から８員のスピロ
環状アルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して場合により置換されていてもよい前記３員から８員のスピロ
環状アルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環：
【００５８】
【化３７】
【００５９】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミ
ノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３
個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシから選択される置換基で
あるか、或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1か
らＣ3アルコキシを包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もし
くは６員環であり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミ
ノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３
個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシから選択される置換基で
あるか、或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1か
らＣ3アルコキシを包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もし
くは６員環であり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
【００６０】
【化３８】
【００６１】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００６２】 更により好適な化合物は、式Ｉ
【００６３】
【化３９】
【００６４】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルの群から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキルまたは
ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基ＸおよびＹを含む二置換ベンゼン環：
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルの群から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキルまたは
ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基ＸおよびＹを含む二置換ベンゼン環：
【００６５】
【化４０】
【００６６】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環ま
たはＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群
の置換基であるか、 或は Ｒ4は、構造：
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環ま
たはＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群
の置換基であるか、 或は Ｒ4は、構造：
【００６７】
【化４１】
【００６８】 を伴う５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3アルコ
キシから選択され、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルから選択されるか、 或は Ｒ4は、構造：
キシから選択され、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルから選択されるか、 或は Ｒ4は、構造：
【００６９】
【化４２】
【００７０】 を伴う６員環であり、 Ｘ1は、ＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2であり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造：
【００７１】
【化４３】
【００７２】 で表される６員環を形成している］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００７３】 更に好適な化合物には、式Ｉ：
【００７４】
【化４４】
【００７５】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｒ1とＲ2が縮合して６員のスピロ環状環を形成するこ
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｒ1とＲ2が縮合して６員のスピロ環状環を形成するこ
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環：
【００７６】
【化４５】
【００７７】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、メトキシ、ＮＯ2または２−チアゾールであり、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨおよびＦから選択される置換基であるか
、或は Ｒ4は、構造：
、或は Ｒ4は、構造：
【００７８】
【化４６】
【００７９】 で表される５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2であり、 Ｙ’は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3であり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される
置換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が構造：
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3であり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される
置換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が構造：
【００８０】
【化４７】
【００８１】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される化合物またはそれらの薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【００８２】 この上に記述した属および亜属の化合物の各々ばかりでなくそれらを用いた治
療方法および薬剤組成物を更に２つの亜属群、即ちＱが酸素である群とＱが硫黄
、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8である別の群に分類分けすることも可能である。
療方法および薬剤組成物を更に２つの亜属群、即ちＱが酸素である群とＱが硫黄
、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8である別の群に分類分けすることも可能である。
【００８３】 本発明の化合物は不斉炭素原子を含む可能性がありかつ本発明の化合物のいく
つかは不斉中心を１つ以上含む可能性があり、従って、それらは光学異性体およ
びジアステレオマーをもたらす可能性がある。式Ｉに化合物を立体化学に関係な
く示してはいるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーば
かりでなくラセミ混合物および分割を受けさせた鏡像異性体的に高純度のＲおよ
びＳ立体異性体に加えてＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の混合物およびそれら
の薬学的に受け入れられる塩も包含する。
つかは不斉中心を１つ以上含む可能性があり、従って、それらは光学異性体およ
びジアステレオマーをもたらす可能性がある。式Ｉに化合物を立体化学に関係な
く示してはいるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーば
かりでなくラセミ混合物および分割を受けさせた鏡像異性体的に高純度のＲおよ
びＳ立体異性体に加えてＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の混合物およびそれら
の薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【００８４】 本明細書では用語「アルキル」を炭素原子を１から８、好適には炭素原子を１
から６個有する直鎖および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す目的で用い
、「アルケニル」に炭素原子を２から８、好適には炭素原子を２から６個有して
いて炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝鎖両方のアルキル
基を包含させることを意図し、「アルキニル」基に炭素原子を２から８、好適に
は炭素原子を２から６個有していて炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ伴う直
鎖および分枝鎖両方のアルキル基を包含させることを意図する。
から６個有する直鎖および分枝鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す目的で用い
、「アルケニル」に炭素原子を２から８、好適には炭素原子を２から６個有して
いて炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ伴う直鎖および分枝鎖両方のアルキル
基を包含させることを意図し、「アルキニル」基に炭素原子を２から８、好適に
は炭素原子を２から６個有していて炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ伴う直
鎖および分枝鎖両方のアルキル基を包含させることを意図する。
【００８５】 用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハ
ロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群の置換基
を１つ以上有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（この直ぐ上に記述し
た如き）を指す。このような置換基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が含む如何なる炭素に結合してもよいが、但しこの結合が安定な化学部分を構成
することを条件とする。
ロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換
複素環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、アリールチオを包含する群の置換基
を１つ以上有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（この直ぐ上に記述し
た如き）を指す。このような置換基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基
が含む如何なる炭素に結合してもよいが、但しこの結合が安定な化学部分を構成
することを条件とする。
【００８６】 本明細書では用語「アリール」を芳香系を指す目的で用い、このような芳香系
は単環であってもよいか或は縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香系を
形成するように一緒に縮合または連結している多芳香環であってもよい。そのよ
うなアリール基には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルが含まれる。
は単環であってもよいか或は縮合または連結環の少なくとも一部が共役芳香系を
形成するように一緒に縮合または連結している多芳香環であってもよい。そのよ
うなアリール基には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルが含まれる。
【００８７】 用語「置換アリール」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置
換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ
またはアリールチオを包含する群の置換基を１から４個有するアリール（この直
ぐ上に定義した如き）を指す。
、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置
換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ
またはアリールチオを包含する群の置換基を１から４個有するアリール（この直
ぐ上に定義した如き）を指す。
【００８８】 本明細書では用語「複素環」を安定な４員から７員の単環状もしくは安定な多
環状複素環を記述する目的で用い、前記複素環は飽和、ある程度不飽和または不
飽和でありそしてＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個の
ヘテロ原子と炭素原子で構成されている。前記ＮおよびＳ原子は酸化を受けてい
てもよい。このような複素環には、また、この上に定義した複素環がアリール環
に縮合している多環状環のいずれも含まれる。この複素環は如何なるヘテロ原子
または炭素原子の所で結合していてもよいが、但し結果として生じる構造が化学
的に安定であることを条件とする。そのような複素環基には、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリ
ニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル
、チアモルホリニルスルホキサイドおよびイソキノリニルが含まれる。
環状複素環を記述する目的で用い、前記複素環は飽和、ある程度不飽和または不
飽和でありそしてＮ、ＯおよびＳ原子を包含する群から選択される１から４個の
ヘテロ原子と炭素原子で構成されている。前記ＮおよびＳ原子は酸化を受けてい
てもよい。このような複素環には、また、この上に定義した複素環がアリール環
に縮合している多環状環のいずれも含まれる。この複素環は如何なるヘテロ原子
または炭素原子の所で結合していてもよいが、但し結果として生じる構造が化学
的に安定であることを条件とする。そのような複素環基には、例えば、テトラヒ
ドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリ
ニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル
、チアモルホリニルスルホキサイドおよびイソキノリニルが含まれる。
【００８９】 本明細書では用語「置換複素環」をハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを包含する群から
選択される置換基を１から４個有する複素環（この直ぐ上に定義した）を記述す
る目的で用いる。本明細書では用語「アルコキシ」をＯＲ基（ここで、Ｒはアル
キルまたは置換アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では用語「アリ
ールオキシ」をＯＲ基（ここで、Ｒはアリールまたは置換アリールである）を指
す目的で用いる。本明細書では用語「アルキルカルボニル」をＲＣＯ基（ここで
、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では
用語「アルキルカルボキシ」をＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換ア
ルキルである）を指す目的で用いる。用語「アミノアルキル」は第二級および第
三級両方のアミンを指し、このアミンのアルキルもしくは置換アルキル基は炭素
原子を１から８個含み、同一または異なっていてもよくそしてこれの結合点は窒
素原子上である。「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニ
ル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを包含する群から
選択される置換基を１から４個有する複素環（この直ぐ上に定義した）を記述す
る目的で用いる。本明細書では用語「アルコキシ」をＯＲ基（ここで、Ｒはアル
キルまたは置換アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では用語「アリ
ールオキシ」をＯＲ基（ここで、Ｒはアリールまたは置換アリールである）を指
す目的で用いる。本明細書では用語「アルキルカルボニル」をＲＣＯ基（ここで
、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである）を指す目的で用いる。本明細書では
用語「アルキルカルボキシ」をＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたは置換ア
ルキルである）を指す目的で用いる。用語「アミノアルキル」は第二級および第
三級両方のアミンを指し、このアミンのアルキルもしくは置換アルキル基は炭素
原子を１から８個含み、同一または異なっていてもよくそしてこれの結合点は窒
素原子上である。「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを指す。
【００９０】 本発明の化合物は、薬学的または生理学的に受け入れられる酸または塩基から
生じさせた塩の形態で使用可能である。このような塩には、これらに限定するも
のでないが、以下に示す無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの塩
、そして場合により有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、こはく酸およびマレイン酸
などの塩が含まれる。他の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩も含まれ、こ
れらはエステル、カルバメートの形態、および他の通常の「プロドラッグ（ｐｒ
ｏ−ｄｒｕｇ）」形態であり、これらをそのような形態で投与すると、これらは
インビボで活性部分（ａｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）に変化する。
生じさせた塩の形態で使用可能である。このような塩には、これらに限定するも
のでないが、以下に示す無機酸との塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの塩
、そして場合により有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、こはく酸およびマレイン酸
などの塩が含まれる。他の塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩も含まれ、こ
れらはエステル、カルバメートの形態、および他の通常の「プロドラッグ（ｐｒ
ｏ−ｄｒｕｇ）」形態であり、これらをそのような形態で投与すると、これらは
インビボで活性部分（ａｃｔｉｖｅ ｍｏｉｅｔｙ）に変化する。
【００９１】 本発明は薬剤組成物および治療を包含し、これは、哺乳動物にＱが酸素である
上述した如き１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの拮抗薬として薬学的
有効量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、ＱがＳ、ＮＲ6またはＣ
Ｒ7Ｒ8である本明細書の１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの作用薬と
して用いた匹敵する方法および組成物も提供する。
上述した如き１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの拮抗薬として薬学的
有効量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、ＱがＳ、ＮＲ6またはＣ
Ｒ7Ｒ8である本明細書の１種以上の化合物をプロゲステロンレセプタの作用薬と
して用いた匹敵する方法および組成物も提供する。
【００９２】 本発明のプロゲステロンレセプタ拮抗薬は、これらを単独または組み合わせて
用いて、避妊方法そして良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防で
使用可能である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線
維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下
垂体の癌および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または
予防が含まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には、家畜にお
ける発情期の同期化が含まれる。
用いて、避妊方法そして良性および悪性腫瘍性病気の治療および／または予防で
使用可能である。本発明の化合物および薬剤組成物の具体的使用には、子宮類線
維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下
垂体の癌および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または
予防が含まれる。本プロゲステロンレセプタ拮抗薬の追加的使用には、家畜にお
ける発情期の同期化が含まれる。
【００９３】 本発明のプロゲステロンレセプタ作用薬を単独または組み合わせて用いて避妊
法そして機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子
宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／または予防で
利用することも可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。
法そして機能不全出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、多のう胞性卵巣症候群、子
宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺の癌および腺癌の治療および／または予防で
利用することも可能である。本発明の追加的使用には食物摂取の刺激が含まれる
。
【００９４】 本化合物を上述した用途で用いる場合、それらを薬学的に受け入れられる１種
以上の担体または賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく、そし
てそれらを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または懸濁液（例えば懸濁剤を
約０．０５から５％含有）、シロップ（例えば糖を約１０から５０％含有）、お
よびエリキシル（例えばエタノールなどを約２０から５０％含有）などの如き形
態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液または懸濁液（懸濁剤を等浸
透圧性媒体中に約０．０５から５％含有）の形態で非経口投与してもよい。本活
性材料をそのような担体と組み合わせる時のそのような薬剤調合物の本活性化合
物含有量は例えば約２５から約９０重量％、より一般的には約５重量％から約６
０重量％であってもよい。
以上の担体または賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよく、そし
てそれらを、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または懸濁液（例えば懸濁剤を
約０．０５から５％含有）、シロップ（例えば糖を約１０から５０％含有）、お
よびエリキシル（例えばエタノールなどを約２０から５０％含有）などの如き形
態で経口投与してもよいか、或は注射可能無菌溶液または懸濁液（懸濁剤を等浸
透圧性媒体中に約０．０５から５％含有）の形態で非経口投与してもよい。本活
性材料をそのような担体と組み合わせる時のそのような薬剤調合物の本活性化合
物含有量は例えば約２５から約９０重量％、より一般的には約５重量％から約６
０重量％であってもよい。
【００９５】 用いる活性化合物の有効投薬量は用いる個々の化合物、投薬様式および治療を
受けさせるべき状態のひどさに応じて多様であり得る。しかしながら、一般的に
は、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．５から約５００ｍｇの一日
投薬量で投与し、それを好適には１日当たり２回から４回に分割した投薬で与え
るか或は徐放形態で与えると、満足される結果が得られる。最も大型の哺乳動物
の場合の一日投薬量の総量は約１から１００ｍｇ、好適には約２から８０ｍｇで
ある。内服使用（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｕｓｅ）に適切な投薬形態は、薬学的に受
け入れられる固体状もしくは液状の担体と密に混ざり合った状態で本活性化合物
を約０．５から５００ｍｇ含有する形態である。このような投薬管理を最適な治
療応答が得られるように調整してもよい。例えば、１日当たりの投薬をいくつか
に分割して投与してもよいか、或は治療状況の危急さによる指示に比例させて投
薬量を少なくすることも可能である。
受けさせるべき状態のひどさに応じて多様であり得る。しかしながら、一般的に
は、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．５から約５００ｍｇの一日
投薬量で投与し、それを好適には１日当たり２回から４回に分割した投薬で与え
るか或は徐放形態で与えると、満足される結果が得られる。最も大型の哺乳動物
の場合の一日投薬量の総量は約１から１００ｍｇ、好適には約２から８０ｍｇで
ある。内服使用（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｕｓｅ）に適切な投薬形態は、薬学的に受
け入れられる固体状もしくは液状の担体と密に混ざり合った状態で本活性化合物
を約０．５から５００ｍｇ含有する形態である。このような投薬管理を最適な治
療応答が得られるように調整してもよい。例えば、１日当たりの投薬をいくつか
に分割して投与してもよいか、或は治療状況の危急さによる指示に比例させて投
薬量を少なくすることも可能である。
【００９６】 本活性化合物は経口投与可能であるばかりでなく静脈、筋肉内または皮下経路
でも投与可能である。固体状担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には無
菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食べられる油、例
えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などが含まれる［本活性材料の性質お
よび個々の所望投薬形態に適するように］。有利には、薬剤組成物の調合で通常
用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例え
ばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどを含めてもよい。
でも投与可能である。固体状担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液状担体には無
菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食べられる油、例
えばコーン油、ピーナッツ油およびゴマ油などが含まれる［本活性材料の性質お
よび個々の所望投薬形態に適するように］。有利には、薬剤組成物の調合で通常
用いられるアジュバント、例えば風味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例え
ばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどを含めてもよい。
【００９７】 調合および投与の容易さの観点で好適な薬剤組成物は固体状組成物、特に錠剤
および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）または液体充填カプセルである。本
化合物を経口投与するのが好適である。
および硬質充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）または液体充填カプセルである。本
化合物を経口投与するのが好適である。
【００９８】 本活性化合物をまた非経口または腹腔内投与することも可能である。本活性化
合物を遊離塩基または薬学的に受け入れられる塩として含有させた溶液または懸
濁液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に
混合しておいた水中で実施可能である。また、油に入れたグリセロール、液状の
ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で分散液の調製を行うことも可
能である。そのような調合物を通常の貯蔵および使用条件下に置く場合には、微
生物の増殖を防止する目的でそれらに防腐剤を含有させる。
合物を遊離塩基または薬学的に受け入れられる塩として含有させた溶液または懸
濁液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に
混合しておいた水中で実施可能である。また、油に入れたグリセロール、液状の
ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で分散液の調製を行うことも可
能である。そのような調合物を通常の貯蔵および使用条件下に置く場合には、微
生物の増殖を防止する目的でそれらに防腐剤を含有させる。
【００９９】 注射使用に適した薬剤形態には、無菌水溶液または分散液、そして注射可能な
無菌水溶液または分散液を即座に生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。全て
のケースで、そのような形態は無菌である必要がありかつシリンジから容易に出
得る度合で流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならずかつ細菌および菌・カビの如き微生物の汚染作用に対する防腐を受け
ていなければならない。前記担体は溶媒または分散用媒体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ ｍｅｄｉｕｍ）であってもよく、それらは例えば水、アルコール［例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコールなど］
、それらの適切な混合物および植物油を含有していてもよい。
無菌水溶液または分散液を即座に生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。全て
のケースで、そのような形態は無菌である必要がありかつシリンジから容易に出
得る度合で流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならずかつ細菌および菌・カビの如き微生物の汚染作用に対する防腐を受け
ていなければならない。前記担体は溶媒または分散用媒体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏ
ｎ ｍｅｄｉｕｍ）であってもよく、それらは例えば水、アルコール［例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状のポリエチレングリコールなど］
、それらの適切な混合物および植物油を含有していてもよい。
【０１００】 本発明の化合物は以下に示すスキームに従って調製可能である。
【０１０１】 スキームＩに示すように、本発明の化合物の調製を一般的には適切な連成反応
を最終段階で用いて実施する。適切に置換されているオルソ−アミノ酸またはそ
れの誘導体、例えばエチルエステル［Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、または連成反応で適
切なＯＴｆ基に変化し得る潜在的連成前駆体（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｅｃｕｒ
ｓｏｒ）、例えばアルコキシ基など］に適切な有機金属試薬、例えばグリニヤー
ル試薬などによる処理を−７８℃から室温の適切な非プロトン性溶媒（これには
、これらに限定するものでないが、ＴＨＦまたはエーテルが含まれる）中で不活
性な雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでオルソ−アミ
ノカルビノール２を生じさせることができる。カルビノール２からオキサジン−
２−オン３を生じさせる閉環を通常は縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール
、ホスゲン、ジメチルカーボネートまたはジエチルカーボネートなどを室温から
６５℃の範囲の温度の適切な非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で用いて起こ
させる。オキサジン−２−オン３から４を生じさせるアリール置換はいろいろな
連成反応を用いて実施可能であり、そのような反応にはＳｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌ
ｌｅ反応などが含まれる。このような反応を通常は遷移金属触媒、例えばパラジ
ウムまたはニッケルの錯体［しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ3Ｐ、１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタンなどを伴う］、またはパラジウム塩、例えば酢酸パラジウムな
どの存在下で実施する。このような触媒作用条件下で、適切に置換されている求
核性反応体、例えばアリールホウ酸（ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、
アリールスタンナンまたはアリール亜鉛化合物などはオキサジノン３に連成して
化合物４を与える。この反応で塩基が必要な場合、通常用いる塩基には、これら
に限定するものでないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、燐酸カリウム、
炭酸バリウム、酢酸カリウムまたはフッ化セシウムが含まれる。このような反応
で最も一般的に用いられる溶媒には、ベンゼン、ＤＭＦ、イソプロパノール、エ
タノール、ＤＭＥ、エーテル、アセトン、または前記溶媒のいずれか１つと水の
混合物が含まれる。この連成反応を一般的には不活性雰囲気、例えば窒素または
アルゴン下で室温から９５℃の範囲の温度で実施する。オキサジノン３を求核剤
、例えばホウ酸などに変化させた後、この上に記述した如き連成反応条件を用い
て、それを適切な親電子剤、例えば臭化アリールまたはヨウ化アリールなどと連
成させることで６を生じさせることができる。
を最終段階で用いて実施する。適切に置換されているオルソ−アミノ酸またはそ
れの誘導体、例えばエチルエステル［Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、または連成反応で適
切なＯＴｆ基に変化し得る潜在的連成前駆体（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｅｃｕｒ
ｓｏｒ）、例えばアルコキシ基など］に適切な有機金属試薬、例えばグリニヤー
ル試薬などによる処理を−７８℃から室温の適切な非プロトン性溶媒（これには
、これらに限定するものでないが、ＴＨＦまたはエーテルが含まれる）中で不活
性な雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでオルソ−アミ
ノカルビノール２を生じさせることができる。カルビノール２からオキサジン−
２−オン３を生じさせる閉環を通常は縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール
、ホスゲン、ジメチルカーボネートまたはジエチルカーボネートなどを室温から
６５℃の範囲の温度の適切な非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で用いて起こ
させる。オキサジン−２−オン３から４を生じさせるアリール置換はいろいろな
連成反応を用いて実施可能であり、そのような反応にはＳｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌ
ｌｅ反応などが含まれる。このような反応を通常は遷移金属触媒、例えばパラジ
ウムまたはニッケルの錯体［しばしばホスフィノ配位子、例えばＰｈ3Ｐ、１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）エタンなどを伴う］、またはパラジウム塩、例えば酢酸パラジウムな
どの存在下で実施する。このような触媒作用条件下で、適切に置換されている求
核性反応体、例えばアリールホウ酸（ａｒｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、
アリールスタンナンまたはアリール亜鉛化合物などはオキサジノン３に連成して
化合物４を与える。この反応で塩基が必要な場合、通常用いる塩基には、これら
に限定するものでないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、燐酸カリウム、
炭酸バリウム、酢酸カリウムまたはフッ化セシウムが含まれる。このような反応
で最も一般的に用いられる溶媒には、ベンゼン、ＤＭＦ、イソプロパノール、エ
タノール、ＤＭＥ、エーテル、アセトン、または前記溶媒のいずれか１つと水の
混合物が含まれる。この連成反応を一般的には不活性雰囲気、例えば窒素または
アルゴン下で室温から９５℃の範囲の温度で実施する。オキサジノン３を求核剤
、例えばホウ酸などに変化させた後、この上に記述した如き連成反応条件を用い
て、それを適切な親電子剤、例えば臭化アリールまたはヨウ化アリールなどと連
成させることで６を生じさせることができる。
【０１０２】
【化４８】
【０１０３】 ３から５を生じさせる変換は、３に有機金属反応体、例えばｎ−ＢｕＬｉなど
による処理を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で受けさせた
後に反応溶液に適切な親電子剤、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロ
ピル、ビスヘキサアルキル錫試薬または塩化亜鉛などによるクエンチング（ｑｕ
ｅｎｃｈｉｎｇ）を−７８℃から室温の範囲の温度で不活性雰囲気、例えばアル
ゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である。カルバメート６から
チオカルバメート７を生じさせる変換は、６に適切な硫黄試薬、例えばＰ2Ｓ5ま
たはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を溶媒の沸騰温度の適切な非プロト
ン溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン、ベンゼンまたはキシレンなど中で不
活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで容易に実施可
能である。
による処理を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で受けさせた
後に反応溶液に適切な親電子剤、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロ
ピル、ビスヘキサアルキル錫試薬または塩化亜鉛などによるクエンチング（ｑｕ
ｅｎｃｈｉｎｇ）を−７８℃から室温の範囲の温度で不活性雰囲気、例えばアル
ゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である。カルバメート６から
チオカルバメート７を生じさせる変換は、６に適切な硫黄試薬、例えばＰ2Ｓ5ま
たはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を溶媒の沸騰温度の適切な非プロト
ン溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン、ベンゼンまたはキシレンなど中で不
活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで容易に実施可
能である。
【０１０４】 スキームＩＩに、４位の所に２つの異なる置換基を持つオキサジノンを生じさ
せる手順を記述する。適切に置換されているＮ−カルボキシルアントラニル酸無
水物にＮ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩による処理を還流下のプ
ロトン溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールなど中で不活性雰囲気、
例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでＷｅｉｎｒｅｂアミド９を
生じさせることができる。アミド９とアリール親電子剤、例えばアリールホウ酸
またはアリールスタンナンなどの連成で１０を生じさせる時、この連成は、オキ
サジノン４の調製で記述した様式と同じ様式で典型的な連成反応、例えばＳｕｚ
ｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ連成手順などを用いて実施可能である。Ｗｅｉｎｒｅｂア
ミド１０に有機金属化合物、例えばアルキルリチウム、アルキニルリチウム、ア
リールリチウムまたはそれらのグリニヤール相対物などによる処理を−７８℃か
ら室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、
例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせるとアミノケトン１１が生じる。ケ
トン１１からカルビノール１２を生じさせる変換は、１０に有機金属試薬、例え
ばアルキル、アルキニルもしくはアリールグリニヤール化合物などによる処理を
−７８℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活
性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である
。また、ケトン１１からカルビノール１２を生じさせる変換を１１のケトン基に
適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロハイドライ
ドなどを用いた還元を０℃から溶媒の沸点の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴ
ＨＦ、エーテルまたは無水アルコールなど中で不活性雰囲気下で受けさせること
で１２のカルビノール部分を生じさせることで実施することも可能である。カル
ビノール１２の閉環で本発明の化合物１３を生じさせる時、この閉環は、縮合剤
、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジメチルカーボネートまたはジ
エチルカーボネートなどを室温から６５℃の範囲の温度の適切な非プロトン溶媒
、例えばＴＨＦなど中で用いることで達成可能である。カルバメート１３からチ
オカルバメート１４を生じさせる変換は、１３に適切な硫黄試薬、例えばＰ2Ｓ5 またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を溶媒の沸騰温度の適切な非プロ
トン溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン、ベンゼンまたはキシレンなど中で
不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで容易に実施
可能である。
せる手順を記述する。適切に置換されているＮ−カルボキシルアントラニル酸無
水物にＮ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの塩酸塩による処理を還流下のプ
ロトン溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールなど中で不活性雰囲気、
例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでＷｅｉｎｒｅｂアミド９を
生じさせることができる。アミド９とアリール親電子剤、例えばアリールホウ酸
またはアリールスタンナンなどの連成で１０を生じさせる時、この連成は、オキ
サジノン４の調製で記述した様式と同じ様式で典型的な連成反応、例えばＳｕｚ
ｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ連成手順などを用いて実施可能である。Ｗｅｉｎｒｅｂア
ミド１０に有機金属化合物、例えばアルキルリチウム、アルキニルリチウム、ア
リールリチウムまたはそれらのグリニヤール相対物などによる処理を−７８℃か
ら室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活性雰囲気、
例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせるとアミノケトン１１が生じる。ケ
トン１１からカルビノール１２を生じさせる変換は、１０に有機金属試薬、例え
ばアルキル、アルキニルもしくはアリールグリニヤール化合物などによる処理を
−７８℃から室温の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で不活
性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで実施可能である
。また、ケトン１１からカルビノール１２を生じさせる変換を１１のケトン基に
適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムボロハイドライ
ドなどを用いた還元を０℃から溶媒の沸点の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴ
ＨＦ、エーテルまたは無水アルコールなど中で不活性雰囲気下で受けさせること
で１２のカルビノール部分を生じさせることで実施することも可能である。カル
ビノール１２の閉環で本発明の化合物１３を生じさせる時、この閉環は、縮合剤
、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジメチルカーボネートまたはジ
エチルカーボネートなどを室温から６５℃の範囲の温度の適切な非プロトン溶媒
、例えばＴＨＦなど中で用いることで達成可能である。カルバメート１３からチ
オカルバメート１４を生じさせる変換は、１３に適切な硫黄試薬、例えばＰ2Ｓ5 またはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬などによる処理を溶媒の沸騰温度の適切な非プロ
トン溶媒、例えばトルエン、クロロベンゼン、ベンゼンまたはキシレンなど中で
不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることで容易に実施
可能である。
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】 別法として、スキームＩＩＩに示すように、オルソ−アミノニトリル１６に有
機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニヤール試薬などによる処理
を−７８℃から室温の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルな
ど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでオル
ソ−アミノケトン１１を生じさせることも可能である。ニトリル１６は、適切な
連成反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉプロトコルなどを用い、それ
をＷｅｉｎｒｅｂアミド１０の調製で記述した様式と類似した様式で実施するこ
とで、適切に置換されているニトリル、例えばブロモベンゾニトリル１５などか
ら容易に調製可能である。
機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニヤール試薬などによる処理
を−７８℃から室温の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルな
ど中で不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下などで受けさせることでオル
ソ−アミノケトン１１を生じさせることも可能である。ニトリル１６は、適切な
連成反応、例えばＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉプロトコルなどを用い、それ
をＷｅｉｎｒｅｂアミド１０の調製で記述した様式と類似した様式で実施するこ
とで、適切に置換されているニトリル、例えばブロモベンゾニトリル１５などか
ら容易に調製可能である。
【０１０７】
【化５０】
【０１０８】 以下に示す非制限実施例で本発明の化合物を説明する。
【０１０９】 実施例１ ２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸 ２−アミノ−ニコチン酸（１０ｇ、７２．５ミリモル）を酢酸（７０ｍＬ）に
入れることで生じさせた溶液に臭素（９．８ｍＬ、７９．８ミリモル）を窒素下
室温で滴下した。反応が完了した時点で溶媒を真空下で除去し、その残渣をエー
テルで粉末状にした後、フィルターで集めることで、２−アミノ−５−ブロモ−
３−ピリジンカルボン酸を黄色固体として得た（１５．７ｇ、９９％）：融点２
７２℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８−７．８（ｂｓ、２Ｈ
）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
４８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１６／２１８（［Ｍ＋］+、１００％）。
入れることで生じさせた溶液に臭素（９．８ｍＬ、７９．８ミリモル）を窒素下
室温で滴下した。反応が完了した時点で溶媒を真空下で除去し、その残渣をエー
テルで粉末状にした後、フィルターで集めることで、２−アミノ−５−ブロモ−
３−ピリジンカルボン酸を黄色固体として得た（１５．７ｇ、９９％）：融点２
７２℃（分解）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８−７．８（ｂｓ、２Ｈ
）、８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
４８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２１６／２１８（［Ｍ＋］+、１００％）。
【０１１０】 実施例２２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール ２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（５ｇ、２３ミリモル）を
ＴＨＦ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に窒素下でメチルマグ
ネシウムブロマイド（１３．７ｇ、１１５ミリモル）を添加した。添加後、この
反応混合物を６５℃に１２時間加熱し、室温に冷却した後、それに飽和塩化アン
モニウム水溶液によるクエンチングを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。酢酸エ
チルを添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を行った
。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで２−（２−アミ
ノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールを黄色固体とし
て得た（１．２ｇ、２３％）：融点１０７−１０８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、６．２８（ｂｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、１．４（ｓ、
６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に窒素下でメチルマグ
ネシウムブロマイド（１３．７ｇ、１１５ミリモル）を添加した。添加後、この
反応混合物を６５℃に１２時間加熱し、室温に冷却した後、それに飽和塩化アン
モニウム水溶液によるクエンチングを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。酢酸エ
チルを添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を行った
。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで２−（２−アミ
ノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オールを黄色固体とし
て得た（１．２ｇ、２３％）：融点１０７−１０８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）δ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２．３Ｈｚ）、６．２８（ｂｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、１．４（ｓ、
６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１（［Ｍ＋Ｈ］+、１００％）。
【０１１１】 実施例３６−ブロモ−４，４’−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジ アザ−ナフタレン−２−オン ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−
イル）−プロパン−２−オール（０．８６ｇ、３．７ミリモル）と１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール（過剰量）の混合物を３５℃に一晩加熱した。この反応
溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ込み、１ＮのＨＣｌ（２
ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を行った。その残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン
）で精製することで、６−ブロモ−４，４’−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３
−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オンを白色固体として得た（０．
９ｇ、９４％）：融点２５１−２５２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０
．９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、８．０（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ）、１．６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５６（［
Ｍ］-、８０％）；分析、Ｃ9Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、４２．０５、Ｈ、３
．５３、Ｎ、１０．９０。測定値：Ｃ、４２．１５、Ｈ、３．６５、Ｎ、１０．
８０。
イル）−プロパン−２−オール（０．８６ｇ、３．７ミリモル）と１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール（過剰量）の混合物を３５℃に一晩加熱した。この反応
溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ込み、１ＮのＨＣｌ（２
ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮を行った。その残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン
）で精製することで、６−ブロモ−４，４’−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３
−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オンを白色固体として得た（０．
９ｇ、９４％）：融点２５１−２５２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０
．９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）、８．０（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ）、１．６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５６（［
Ｍ］-、８０％）；分析、Ｃ9Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、４２．０５、Ｈ、３
．５３、Ｎ、１０．９０。測定値：Ｃ、４２．１５、Ｈ、３．６５、Ｎ、１０．
８０。
【０１１２】 実施例４６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３−オ キサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オン ＤＭＥ（８ｍＬ）と水（５ｍＬ）に入れた６−ブロモ−４，４’−ジメチル−
１，４−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オン（０．
１ｇ、０．３９ミリモル）と３−クロロフェニルホウ酸（０．０７５ｇ、０．４
７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０
．０２３ｇ、０．０２ミリモル）と炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９４ミリモ
ル）の混合物を窒素ブランケットに５０℃で１５分間さらした後、８５℃に３０
分間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加
えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行った。生成物をジク
ロロメタンに溶解させた後、マグネゾル（ｍａｇｎｅｓｏｌ）の詰め物に通した
。溶媒を除去することで得た透明な油状物をエーテル（２５ｍＬ）で粉末状にす
ることで、６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒド
ロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オンを白色固体として得た
（０．０８７ｇ、８０％）：融点２１４−２１５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ）、８
．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ）、７．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈ
ｚ）、７．７２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４、２．３５Ｈｚ）、７．５４−７．４
４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋
Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ17Ｈ17ＮＯ3の計算値：Ｃ、６２．４０、Ｈ、４．
５４、Ｎ、９．７０。測定値：Ｃ、６０．５３、Ｈ、４．４０、Ｎ、９．２１。
１，４−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オン（０．
１ｇ、０．３９ミリモル）と３−クロロフェニルホウ酸（０．０７５ｇ、０．４
７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０
．０２３ｇ、０．０２ミリモル）と炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９４ミリモ
ル）の混合物を窒素ブランケットに５０℃で１５分間さらした後、８５℃に３０
分間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加
えた。有機層を塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮を行った。生成物をジク
ロロメタンに溶解させた後、マグネゾル（ｍａｇｎｅｓｏｌ）の詰め物に通した
。溶媒を除去することで得た透明な油状物をエーテル（２５ｍＬ）で粉末状にす
ることで、６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒド
ロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オンを白色固体として得た
（０．０８７ｇ、８０％）：融点２１４−２１５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ）、８
．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ）、７．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．３５Ｈ
ｚ）、７．７２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４、２．３５Ｈｚ）、７．５４−７．４
４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９（［Ｍ＋
Ｈ］+、１００％）；分析、Ｃ17Ｈ17ＮＯ3の計算値：Ｃ、６２．４０、Ｈ、４．
５４、Ｎ、９．７０。測定値：Ｃ、６０．５３、Ｈ、４．４０、Ｎ、９．２１。
【０１１３】 実施例５ ６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル １−メチル−２−ピロリジノンに入れた２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジ
ンとシアン化第一銅の混合物を激しく撹拌しながら迅速に１８０℃に加熱して、
この温度に１５分間保持した。この混合物を−１０℃に冷却した後、深褐色の溶
液を氷水（３．５Ｌ）に注ぎ込んで３０分間撹拌した。羊毛状の褐色沈澱物を集
めてＨ2Ｏで洗浄した。乾燥を約１．５時間行った後、湿っている固体を沸騰ト
ルエン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。このトルエン抽出液を一緒にしてＨ2Ｏ
に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、濃縮を行った。ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いて粗生成物の結晶化を行うことで表題の化合物を得た：融
点１１５−１１７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１６（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．７、３．０Ｈｚ）、８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ１８３／１８５（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ6Ｈ2ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：Ｃ
、３９．２６、Ｈ、１．１０、Ｎ、２２．８９。測定値：Ｃ、３９．４７、Ｈ、
１．３８、Ｎ、２２．７７。
ンとシアン化第一銅の混合物を激しく撹拌しながら迅速に１８０℃に加熱して、
この温度に１５分間保持した。この混合物を−１０℃に冷却した後、深褐色の溶
液を氷水（３．５Ｌ）に注ぎ込んで３０分間撹拌した。羊毛状の褐色沈澱物を集
めてＨ2Ｏで洗浄した。乾燥を約１．５時間行った後、湿っている固体を沸騰ト
ルエン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。このトルエン抽出液を一緒にしてＨ2Ｏ
に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた後、濃縮を行った。ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いて粗生成物の結晶化を行うことで表題の化合物を得た：融
点１１５−１１７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１６（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．７、３．０Ｈｚ）、８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ１８３／１８５（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ6Ｈ2ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：Ｃ
、３９．２６、Ｈ、１．１０、Ｎ、２２．８９。測定値：Ｃ、３９．４７、Ｈ、
１．３８、Ｎ、２２．７７。
【０１１４】 実施例６ ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４．８ｇ、２６．１５ミリモル）を
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に
鉄粉（５．１２ｇ、９１．５３ミリモル）をゆっくり添加した。この添加が終了
した時点で、この混合物を４５分間還流させ、７００ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ込んだ
。結果として生じたスラリーの濾過を行うことで鈍い黄色の固体を得た。その濾
液を濃ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、その結果として生じたスラリーを濾過した後、
固体と濾液の両方をエーテルで抽出した。この抽出液を一緒にして乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させた後、蒸発させることで、表題の化合物を融点が１６２−１６５℃の
クリーム色の固体として得（２．８ｇ、５８％）、これをさらなる精製なしに次
の段階で用いた。
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に
鉄粉（５．１２ｇ、９１．５３ミリモル）をゆっくり添加した。この添加が終了
した時点で、この混合物を４５分間還流させ、７００ｍＬのＨ2Ｏに注ぎ込んだ
。結果として生じたスラリーの濾過を行うことで鈍い黄色の固体を得た。その濾
液を濃ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、その結果として生じたスラリーを濾過した後、
固体と濾液の両方をエーテルで抽出した。この抽出液を一緒にして乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させた後、蒸発させることで、表題の化合物を融点が１６２−１６５℃の
クリーム色の固体として得（２．８ｇ、５８％）、これをさらなる精製なしに次
の段階で用いた。
【０１１５】 実施例７ １−（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノン ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．７５ｇ、４．
８８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素
下でメチルマグネシウムブロマイドの溶液（エーテル中３Ｍ、８．１ｍＬ、２４
．３ミリモル）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、これにＨ2
Ｏによるクエンチングをゆっくり受けさせ、次に５ＮのＨＣｌ溶液を用いた処理
を受けさせた。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出
液を食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その
残渣にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）混合物を溶離剤として用いたクロマトグ
ラフィーによる精製を受けさせることで、表題の化合物を緑色がかった結晶性固
体として得た（０．７１ｇ、８５％）：融点１０８−１１０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．５１（ｓ、３Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１／１７３（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2Ｏの計
算値：Ｃ、４９．２８、Ｈ、４．１４、Ｎ、１６．１４。測定値：Ｃ、４９．７
０、Ｈ、４．０３、Ｎ、１６．４１。
８８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素
下でメチルマグネシウムブロマイドの溶液（エーテル中３Ｍ、８．１ｍＬ、２４
．３ミリモル）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、これにＨ2
Ｏによるクエンチングをゆっくり受けさせ、次に５ＮのＨＣｌ溶液を用いた処理
を受けさせた。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出
液を食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を除去した後、その
残渣にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）混合物を溶離剤として用いたクロマトグ
ラフィーによる精製を受けさせることで、表題の化合物を緑色がかった結晶性固
体として得た（０．７１ｇ、８５％）：融点１０８−１１０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．５１（ｓ、３Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１／１７３（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2Ｏの計
算値：Ｃ、４９．２８、Ｈ、４．１４、Ｎ、１６．１４。測定値：Ｃ、４９．７
０、Ｈ、４．０３、Ｎ、１６．４１。
【０１１６】 実施例８１−（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール １−（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノンを無水ＴＨ
Ｆに入れることで生じさせた溶液にＮ2下でメチルマグネシウムブロマイドの溶
液（エーテル中３Ｎ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で４時間
撹拌した後、これにＨ2Ｏによるクエンチングをゆっくり受けさせ、０．５Ｎの
ＨＣｌを用いた処理を受けさせて、これを３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し
、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮を行った後、これをＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（３．５：６．５）混合物を用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、表題の化合物を白色結晶として得た（０．４５ｇ、８２％）：融点１１８
−１２１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４５（ｓ、６Ｈ）、３．３５
（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、
１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８７／１８９（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ8 Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ、５１．４８、Ｈ、５．９４、Ｎ、１５．０１。測
定値：Ｃ、５１．２２、Ｈ、５．９９、Ｎ、１４．４７。
Ｆに入れることで生じさせた溶液にＮ2下でメチルマグネシウムブロマイドの溶
液（エーテル中３Ｎ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で４時間
撹拌した後、これにＨ2Ｏによるクエンチングをゆっくり受けさせ、０．５Ｎの
ＨＣｌを用いた処理を受けさせて、これを３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し
、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮を行った後、これをＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（３．５：６．５）混合物を用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、表題の化合物を白色結晶として得た（０．４５ｇ、８２％）：融点１１８
−１２１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．４５（ｓ、６Ｈ）、３．３５
（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、
１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８７／１８９（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ8 Ｈ11ＣｌＮ2Ｏの計算値：Ｃ、５１．４８、Ｈ、５．９４、Ｎ、１５．０１。測
定値：Ｃ、５１．２２、Ｈ、５．９９、Ｎ、１４．４７。
【０１１７】 実施例９６−クロロ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３−オキサ−１，５−ジア ザ−ナフタレン−２−オン １−（３−アミノ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−プロパ
ン−２−オール（０．３ｇ、１．６７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入
れることで生じさせた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６８
ｇ、４．１２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶
液を加えた。この反応混合物を還流下に３時間加熱した。この反応混合物を０．
５ＮのＨＣｌで処理し、食塩水に続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
、濃縮を行った後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた結晶化を行うことで、表題の
化合物を白色結晶性固体として得た（０．２ｇ、５６％）：融点１７５−１７８
℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６０（ｓ、６Ｈ）、７．３０（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、１０．４
７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ9 Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、５０．８４、Ｈ、４．２７、Ｎ、１３．１７。測
定値：Ｃ、５０．９９、Ｈ、４．２８、Ｎ、１２．９８。
ン−２−オール（０．３ｇ、１．６７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入
れることで生じさせた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６８
ｇ、４．１２ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶
液を加えた。この反応混合物を還流下に３時間加熱した。この反応混合物を０．
５ＮのＨＣｌで処理し、食塩水に続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
、濃縮を行った後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた結晶化を行うことで、表題の
化合物を白色結晶性固体として得た（０．２ｇ、５６％）：融点１７５−１７８
℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６０（ｓ、６Ｈ）、７．３０（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ）、１０．４
７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（（＋）ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ9 Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ、５０．８４、Ｈ、４．２７、Ｎ、１３．１７。測
定値：Ｃ、５０．９９、Ｈ、４．２８、Ｎ、１２．９８。
【０１１８】 実施例１０ 本発明の化合物に以下に記述する如き関連アッセイに関する試験を受けさせそ
してそれらが示した効力はインビトロアッセイの場合には０．０１ｎＭから５μ
Ｍの範囲における効力でありそしてインビボアッセイの場合には０．００１から
３００ｍｇ／ｋｇの範囲における効力である。選択した実施例は実施例４である
。
してそれらが示した効力はインビトロアッセイの場合には０．０１ｎＭから５μ
Ｍの範囲における効力でありそしてインビボアッセイの場合には０．００１から
３００ｍｇ／ｋｇの範囲における効力である。選択した実施例は実施例４である
。
【０１１９】
【化５１】
【０１２０】 実施例４、ｈＰＲ ＣＶ−１、ＩＣ50＝０．８μＭ Ａ． インビトロ生物学 インビトロ生物学を（１）競合ラジオリガンド結合（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ
Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ）：Ａ形態のヒトプロゲステロンレ
セプタをラジオリガンドとしてのプロゲステロンと一緒に使用；（２）共移入ア
ッセイ［このアッセイでは機能活性が得られ、これを作用薬のＥＣ５０値および
拮抗薬のＩＣ５０値として表す］；（３）Ｔ４７Ｄ細胞増殖［これもまた作用薬
データおよび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］；および（４
）Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ［これもまた作用薬データお
よび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］で測定する。
Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ）：Ａ形態のヒトプロゲステロンレ
セプタをラジオリガンドとしてのプロゲステロンと一緒に使用；（２）共移入ア
ッセイ［このアッセイでは機能活性が得られ、これを作用薬のＥＣ５０値および
拮抗薬のＩＣ５０値として表す］；（３）Ｔ４７Ｄ細胞増殖［これもまた作用薬
データおよび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］；および（４
）Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ［これもまた作用薬データお
よび拮抗薬データを与えるさらなる機能アッセイである］で測定する。
【０１２１】 １． ｈＰＲ結合アッセイ このアッセイをＰａｔｈｉｒａｎａ，Ｃ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｂ；Ｂｅｒｇｅ
ｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ．Ｅ
．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｎｓｔｅｒｏｉｄａ
ｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａ
ｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇａ ｃｙｍｏｐｌｉａ ｂ
ａｒｂａｔａ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１
９９２、４１、７３３−７３８に従って実施する。
ｒ，Ｔ．Ｓ．；Ｆｅｎｉｃａｌ，Ｗ．；Ｉａｎｉｒｏ，Ｔ．；Ｍａｉｓ，Ｄ．Ｅ
．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．；Ｇｌｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．、Ｍｏｎｓｔｅｒｏｉｄａ
ｌ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａ
ｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｒｉｎｅ ａｌｇａ ｃｙｍｏｐｌｉａ ｂ
ａｒｂａｔａ、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１
９９２、４１、７３３−７３８に従って実施する。
【０１２２】 ２． ＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ このアッセイの目的は、ヒトＰＲとＰＲＥ−ルシフェラーゼのプラスミドを共
移入させたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性に対し
てある化合物が示す効果を基にしてある化合物のプロゲスチン効力またはアンチ
プロゲスチン効力を測定することにある。このアッセイで用いる材料および方法
は下記の通りである。
移入させたＣＶ−１細胞におけるＰＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性に対し
てある化合物が示す効果を基にしてある化合物のプロゲスチン効力またはアンチ
プロゲスチン効力を測定することにある。このアッセイで用いる材料および方法
は下記の通りである。
【０１２３】 ａ． 培地： 増殖用培地は下記の通りであった：ウシ胎児血清（熱による不
活性化を受けさせた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０
．１ｍＭ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍ
ｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ
（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験用培地は下記の通りであった：炭を用い
たストリッピングを受けさせておいたウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさ
せた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニ
シリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕ
ｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈ
ｉｔｔａｋｅｒ）（フェノールレッドを含まない）。
活性化を受けさせた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０
．１ｍＭ、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍ
ｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ
（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験用培地は下記の通りであった：炭を用い
たストリッピングを受けさせておいたウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさ
せた）を１０％（体積／体積）、必須でないアミノ酸ＭＥＭを０．１ｍＭ、ペニ
シリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕ
ｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ含有させたＤＭＥＭ（Ｂｉｏ Ｗｈ
ｉｔｔａｋｅｒ）（フェノールレッドを含まない）。
【０１２４】 ｂ． 細胞培養、移入、処置およびルシフェラーゼアッセイ ストックＣＶ−１細胞を増殖用培地に入れて維持する。細胞を１．２ｘ１０7
個、ｈＰＲ−ＢをＳｐｈ１部位とＢａｍＨ１部位に挿入させておいたｐＬＥＭプ
ラスミドを５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に２つのＰＲＥを伴うｐＧＬ３プ
ラスミドを１０ｍｇおよび音波処理を受けさせておいた子ウシ胸腺のＤＮＡ（担
体ＤＮＡとして）を５０ｍｇ用いて共移入を２５０ｍｌで行う。Ｂｉｏｒａｄ
Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ ＩＩを２６０Ｖおよび１，０００ｍＦで用いてエレク
トロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を実施する。エレクトロ
ポレーション後、細胞を増殖用培地に再懸濁させた後、ウエルが９６個のプレー
トに２００μｌのウエル１個当たり４０，０００個の細胞になるように入れる。
インキュベーションを一晩行った後、前記培地を実験用培地に変える。次に、細
胞に基準化合物または試験化合物を用いた処置を実験用培地中で受けさせる。化
合物にアンチプロゲスチン活性に関する試験を３ｎＭのプロゲステロンの存在下
で受けさせる。処置を受けさせて２４時間後、培地を廃棄して、細胞をＤ−ＰＢ
Ｓ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を５０μｌ加えた後、Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａ
ｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を
用いて前記プレートを１５分間振とうする。Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼ試
薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
個、ｈＰＲ−ＢをＳｐｈ１部位とＢａｍＨ１部位に挿入させておいたｐＬＥＭプ
ラスミドを５ｍｇ、ルシフェラーゼ配列の上流に２つのＰＲＥを伴うｐＧＬ３プ
ラスミドを１０ｍｇおよび音波処理を受けさせておいた子ウシ胸腺のＤＮＡ（担
体ＤＮＡとして）を５０ｍｇ用いて共移入を２５０ｍｌで行う。Ｂｉｏｒａｄ
Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ ＩＩを２６０Ｖおよび１，０００ｍＦで用いてエレク
トロポレーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を実施する。エレクトロ
ポレーション後、細胞を増殖用培地に再懸濁させた後、ウエルが９６個のプレー
トに２００μｌのウエル１個当たり４０，０００個の細胞になるように入れる。
インキュベーションを一晩行った後、前記培地を実験用培地に変える。次に、細
胞に基準化合物または試験化合物を用いた処置を実験用培地中で受けさせる。化
合物にアンチプロゲスチン活性に関する試験を３ｎＭのプロゲステロンの存在下
で受けさせる。処置を受けさせて２４時間後、培地を廃棄して、細胞をＤ−ＰＢ
Ｓ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄した。各ウエルに細胞溶解用緩衝液（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を５０μｌ加えた後、Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａ
ｔｅ Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）を
用いて前記プレートを１５分間振とうする。Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼ試
薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１２５】 ｃ． 結果の解析： 各処置は少なくとも４反復から成る。ｌｏｇ変換データを用いて、作用薬およ
び拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応答曲線適合の解
析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダウンウエイトす
る。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。分散のワンウエイ解析
および非線形応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
び拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応答曲線適合の解
析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダウンウエイトす
る。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。分散のワンウエイ解析
および非線形応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１２６】 ｄ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】
【表２】
【０１２９】 プロゲスチン活性：媒体対照に比較してＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を有意（ｐ
＜０．０５）に高くする化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性を有意（ｐ＜０．０５）に低くする化合物 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大値の半分
高くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−
ルシフェラーゼ活性を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ３． Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞の細胞増殖アッセイを用いてプロゲスチ
ン効力およびアンチプロゲスチン効力を測定することにある。ある化合物がＴ４
７Ｄ細胞のＤＮＡ合成に対して示す効果を測定する。このアッセイで用いる材料
および方法は下記の通りである。
＜０．０５）に高くする化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−ルシフェ
ラーゼ活性を有意（ｐ＜０．０５）に低くする化合物 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大値の半分
高くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って３ｎＭのプロゲステロンが誘発するＰＲＥ−
ルシフェラーゼ活性を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｎＭ） ３． Ｔ４７Ｄ細胞増殖アッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞の細胞増殖アッセイを用いてプロゲスチ
ン効力およびアンチプロゲスチン効力を測定することにある。ある化合物がＴ４
７Ｄ細胞のＤＮＡ合成に対して示す効果を測定する。このアッセイで用いる材料
および方法は下記の通りである。
【０１３０】 ａ． 増殖用培地： ウシ胎児血清（熱による不活性化を受けさせていない）
を１０％（体積／体積）、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを
１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充
したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
を１０％（体積／体積）、ペニシリンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを
１００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充
したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１３１】 ｂ． 処理用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいた（ｃｈａ
ｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清を０．５％、ペニシリンを１００
Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを２００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇ
ＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充した最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−
０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）（フェノールレッドを含まない）。
ｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清を０．５％、ペニシリンを１００
Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを２００ｍｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇ
ＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充した最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−
０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）（フェノールレッドを含まない）。
【０１３２】 ｃ． 細胞培養 ストック（ｓｔｏｃｋ）Ｔ４７Ｄ細胞を増殖用培地に入れて維持する。Ｂｒｄ
Ｕ取り込みアッセイでは、細胞を増殖用培地に入れてウエルが９６個のプレート
（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）にウエ
ル１個当たり１０，０００個の細胞になるように入れる。インキュベーションを
一晩行った後、前記培地を処理用培地に変えて細胞を更に２４時間培養した後、
それに処理を受けさせた。ストック化合物を適切な媒体（１００％エタノールま
たは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解させ、処理用培地に入れて希釈
した後、前記細胞に加えた。プロゲスチンおよびアンチプロゲスチンの基準化合
物に最大投薬量応答曲線（ｆｕｌｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ
ｓ）に関する実験を受けさせる（ｒｕｎ ｉｎ）。媒体の最終濃度を０．１％に
する。対照用ウエルでは細胞に媒体のみを与える。アンチプロゲスチンに試験を
０．０３ｎＭのトリメゲストン、即ち基準プロゲスチン作用薬の存在下で受けさ
せる。処理して２４時間後に培地を廃棄して、細胞に１０ｍＭのＢｒｄＵ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ、ＩＬ）を用いた標識を処理用培地中で４時間受けさせる。
Ｕ取り込みアッセイでは、細胞を増殖用培地に入れてウエルが９６個のプレート
（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）にウエ
ル１個当たり１０，０００個の細胞になるように入れる。インキュベーションを
一晩行った後、前記培地を処理用培地に変えて細胞を更に２４時間培養した後、
それに処理を受けさせた。ストック化合物を適切な媒体（１００％エタノールま
たは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶解させ、処理用培地に入れて希釈
した後、前記細胞に加えた。プロゲスチンおよびアンチプロゲスチンの基準化合
物に最大投薬量応答曲線（ｆｕｌｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｕｒｖｅ
ｓ）に関する実験を受けさせる（ｒｕｎ ｉｎ）。媒体の最終濃度を０．１％に
する。対照用ウエルでは細胞に媒体のみを与える。アンチプロゲスチンに試験を
０．０３ｎＭのトリメゲストン、即ち基準プロゲスチン作用薬の存在下で受けさ
せる。処理して２４時間後に培地を廃棄して、細胞に１０ｍＭのＢｒｄＵ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ、ＩＬ）を用いた標識を処理用培地中で４時間受けさせる。
【０１３３】 ｄ．細胞増殖アッセイ 前記ＢｒｄＵによる標識付けが終了した時点で、前記培地を除去した後、細胞
増殖用ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）を製造業者の指示に従って用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する
。簡単に述べると、細胞に固着を固着剤が入っているエタノール中で３０分間受
けさせた後、ブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）に入れ
てインキュベーションを３０分間行うことで、背景を減少させる。ペルオキシダ
ーゼの標識を付けた抗ＢｒｄＵ抗体を前記ウエルに添加してインキュベーション
を６０分間行う。この細胞をＰＢＳで３回濯いだ後、３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒にして、試験化合物の効力に応じて１
０−２０分間インキュベートする。次に、各ウエルに１Ｍの硫酸を２５μｌ添加
することで着色反応を停止させた後、５分以内に４５０ｎｍの所の光密度をプレ
ートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
増殖用ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）を製造業者の指示に従って用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する
。簡単に述べると、細胞に固着を固着剤が入っているエタノール中で３０分間受
けさせた後、ブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）に入れ
てインキュベーションを３０分間行うことで、背景を減少させる。ペルオキシダ
ーゼの標識を付けた抗ＢｒｄＵ抗体を前記ウエルに添加してインキュベーション
を６０分間行う。この細胞をＰＢＳで３回濯いだ後、３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒にして、試験化合物の効力に応じて１
０−２０分間インキュベートする。次に、各ウエルに１Ｍの硫酸を２５μｌ添加
することで着色反応を停止させた後、５分以内に４５０ｎｍの所の光密度をプレ
ートリーダー（ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で読み取る。
【０１３４】 ｅ． 結果の解析： 平方根に変換したデータを用いて、作用薬および拮抗薬両方のモード（ｍｏｄ
ｅ）に関する分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の解析および非線形投薬量応答曲線適合
の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて、アウトライナ
ー（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）の効果をダウンウエイトする（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）
。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投薬量応答および投
薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）解析および非
線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
，Ｉｎｃ．）を用いる。
ｅ）に関する分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）の解析および非線形投薬量応答曲線適合
の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）を用いて、アウトライナ
ー（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）の効果をダウンウエイトする（ｄｏｗｎｗｅｉｇｈｔ）
。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投薬量応答および投
薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）解析および非
線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１３５】 ｆ． 基準化合物： トリメゲストンおよびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）が基準
プロゲスチンでありそしてＲＵ４８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての
基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩ
Ｃ50値を計算する。
プロゲスチンでありそしてＲＵ４８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての
基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩ
Ｃ50値を計算する。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】 ＥＣ50：ある化合物がＳＥを伴ってＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分（ｈａｌｆ
−ｍａｘｉｍａｌ）高める時の濃度。ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って０．１
のトリメゲストンが誘発するＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分減少させる時の濃
度 ４． Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞のアルカリ性ホスファターゼ活性に対し
てある化合物が示す効果を測定することでプロゲスチンまたはアンチプロゲスチ
ンを識別することにある。このアッセイで用いる材料および方法は下記の通りで
ある。
−ｍａｘｉｍａｌ）高める時の濃度。ＩＣ50：ある化合物がＳＥを伴って０．１
のトリメゲストンが誘発するＢｒｄＵ取り込みを最大値の半分減少させる時の濃
度 ４． Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ このアッセイの目的は、Ｔ４７Ｄ細胞のアルカリ性ホスファターゼ活性に対し
てある化合物が示す効果を測定することでプロゲスチンまたはアンチプロゲスチ
ンを識別することにある。このアッセイで用いる材料および方法は下記の通りで
ある。
【０１３９】 ａ． 培養用培地： 炭を用いたストリッピングを受けさせておいたウシ胎児
血清（熱による不活性化を受けさせていない）を５％（体積／体積）、ペニシリ
ンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
血清（熱による不活性化を受けさせていない）を５％（体積／体積）、ペニシリ
ンを１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシンを１００μｇ／ｍｌおよびＧｌｕｔａ
Ｍａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を２ｍＭ補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（
ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【０１４０】 ｂ． アルカリ性ホスファターゼアッセイ用緩衝液： Ｉ． Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を０．２％含有させた０．１ＭのＴｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ． ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を４ｍＭ含有させた０
．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ． 細胞培養および処置 凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴に入れて解凍させた後、培養用培地に入れて
１ｍｌ当たり２８０，０００個の細胞になるように希釈する。ウエルが９６個の
プレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ
）の各ウエルに希釈細胞懸濁液を１８０μｌ加えた。次に、前記培養用培地で希
釈した基準化合物もしくは試験化合物を各ウエルに２０μｌづつ加えた。プロゲ
スチン拮抗薬活性の試験では、基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を１ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を５％ＣＯ2／湿った雰囲気下３７
℃で２４時間インキュベートした。
Ｃｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ． ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を４ｍＭ含有させた０
．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ｃ． 細胞培養および処置 凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴に入れて解凍させた後、培養用培地に入れて
１ｍｌ当たり２８０，０００個の細胞になるように希釈する。ウエルが９６個の
プレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ
）の各ウエルに希釈細胞懸濁液を１８０μｌ加えた。次に、前記培養用培地で希
釈した基準化合物もしくは試験化合物を各ウエルに２０μｌづつ加えた。プロゲ
スチン拮抗薬活性の試験では、基準アンチプロゲスチンまたは試験化合物を１ｎ
Ｍのプロゲステロンの存在下で加えた。細胞を５％ＣＯ2／湿った雰囲気下３７
℃で２４時間インキュベートした。
【０１４１】 ｄ．アルカリ性ホスファターゼ酵素アッセイ 前記処置が終了した時点でプレートから培地を除去した後、各ウエルにアッセ
イ用緩衝液Ｉを５０μｌ加えた。タイタープレート振とう器を用いて前記プレー
トを１５分間振とうした。次に、各ウエルにアッセイ用緩衝液ＩＩを１５０μｌ
づつ加えた。４０５ｎｍの試験波長の所の光密度を３０分間に渡って５分間隔で
測定した。
イ用緩衝液Ｉを５０μｌ加えた。タイタープレート振とう器を用いて前記プレー
トを１５分間振とうした。次に、各ウエルにアッセイ用緩衝液ＩＩを１５０μｌ
づつ加えた。４０５ｎｍの試験波長の所の光密度を３０分間に渡って５分間隔で
測定した。
【０１４２】 ｅ． 結果の解析：投薬量応答データの解析 基準化合物および試験化合物に関して、酵素反応率（Ｙ軸）に対する投薬量（
Ｘ軸）の投薬量応答曲線を生じさせる（傾き）。平方根に変換したデータを用い
て、作用薬および拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応
答曲線適合の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダ
ウンウエイトする。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投
薬量応答および投薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ解析および非線
形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｉｎｃ．）を用いる。
Ｘ軸）の投薬量応答曲線を生じさせる（傾き）。平方根に変換したデータを用い
て、作用薬および拮抗薬両方のモードに関して分散の解析および非線形投薬量応
答曲線適合の解析を行う。Ｈｕｂｅｒ加重を用いて、アウトライナーの効果をダ
ウンウエイトする。再変換した値からＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。単一投
薬量応答および投薬量応答試験の両方における分散のワンウエイ解析および非線
形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，
Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１４３】 ｆ． 基準化合物： プロゲステロンおよびトリメゲストンが基準プロゲスチンでありそしてＲＵ４
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
８６が基準アンチプロゲスチンである。全ての基準化合物に最大投薬量応答曲線
に関する実験を受けさせそしてＥＣ50またはＩＣ50値を計算する。
【０１４４】
【表５】
【０１４５】
【表６】
【０１４６】 Ｂ． インビボ生物学 主要なインビボアッセイはラット子宮膜脱落モデルであり、これを用いて作用
薬および拮抗薬の両方のプロゲスチン効果を測定することができる。二次的なイ
ンビボアッセイはラット排卵抑制モデルであるが、これは開発下にあり、従って
このプロトコルの利用は不可能である。
薬および拮抗薬の両方のプロゲスチン効果を測定することができる。二次的なイ
ンビボアッセイはラット排卵抑制モデルであるが、これは開発下にあり、従って
このプロトコルの利用は不可能である。
【０１４７】 １． ラット子宮膜脱落アッセイ この手順の目的はプロゲスチンおよびアンチプロゲスチンがラットの子宮膜脱
落（ｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）に対して示す効果を評
価していろいろな試験化合物が示す相対効力を比較することにある。このアッセ
イで用いる材料および方法は下記の通りである。
落（ｕｔｅｒｉｎｅ ｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）に対して示す効果を評
価していろいろな試験化合物が示す相対効力を比較することにある。このアッセ
イで用いる材料および方法は下記の通りである。
【０１４８】 ａ． 方法： 試験化合物を１００％エタノールに溶解させてコーン油（媒体
）と混合した。次に、この混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸発させ
ることを通して、試験化合物が油［Ｍａｚｏｌａ（商標）］に入っているストッ
ク溶液を生じさせた。次に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１
０％のエタノールで希釈した後、動物に処置を受けさせる。前記２種類の媒体を
比較したが膜脱落応答には差が見られなかった。
）と混合した。次に、この混合物を加熱（〜８０℃）してエタノールを蒸発させ
ることを通して、試験化合物が油［Ｍａｚｏｌａ（商標）］に入っているストッ
ク溶液を生じさせた。次に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１
０％のエタノールで希釈した後、動物に処置を受けさせる。前記２種類の媒体を
比較したが膜脱落応答には差が見られなかった。
【０１４９】 ｂ． 動物（ＲＡＣＵＣプロトコル＃５００２） 卵巣摘出を受けた成熟したメスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜６
０日令で２３０ｇ）（手術後）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
、ＮＹ）から入手する。性ステロイド（ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）の循環を減
少させる目的で、卵巣摘出を処置を行う少なくとも１０日前に実施する。動物を
１２時間明／暗サイクル下に置いて標準的ラット用食物および水を随意に与える
。
０日令で２３０ｇ）（手術後）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ
、ＮＹ）から入手する。性ステロイド（ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）の循環を減
少させる目的で、卵巣摘出を処置を行う少なくとも１０日前に実施する。動物を
１２時間明／暗サイクル下に置いて標準的ラット用食物および水を随意に与える
。
【０１５０】 ｃ． 処置 ラットの体重を処置前に測定して４匹または５匹の群に無作為に割り当てる。
試験化合物を０．２ｍｌの媒体に入れ、これを０．５ｍｌ用いて首の後部に皮下
注射するか或は胃管経由で投与する。これらの動物に処置を７日間に渡って日に
１回受けさせる。アンチプロゲスチンの試験では、処置の最初の３日間、動物に
試験化合物とＥＣ50投薬量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。膜
脱落刺激に続いて動物にプロゲステロンを与え続け、最終的に４日後に検死を受
けさせる。
試験化合物を０．２ｍｌの媒体に入れ、これを０．５ｍｌ用いて首の後部に皮下
注射するか或は胃管経由で投与する。これらの動物に処置を７日間に渡って日に
１回受けさせる。アンチプロゲスチンの試験では、処置の最初の３日間、動物に
試験化合物とＥＣ50投薬量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。膜
脱落刺激に続いて動物にプロゲステロンを与え続け、最終的に４日後に検死を受
けさせる。
【０１５１】 ｄ． 投薬 群の平均体重１ｋｇ当たりのｍｇを基準にして投薬を調製する。全ての試験に
媒体を与える対照群を含める。投薬量を半ｌｏｇ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）づつ高め
ること（例えば０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を利用して
、投薬量応答曲線の測定を実施する。
媒体を与える対照群を含める。投薬量を半ｌｏｇ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）づつ高め
ること（例えば０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ．．．）を利用して
、投薬量応答曲線の測定を実施する。
【０１５２】 ｅ． 膜脱落誘発 ３回目の注射を行って約２４時間後に子宮ホーン（ｈｏｒｎｓ）の一方のアン
チメソメトリアル（ａｎｔｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ）管腔上皮を鈍い２１Ｇ針
で引っ掻くことで膜脱落を誘発する。対側ホーンは引っ掻かず、それを刺激を受
けさせない対照として用いる。最終的な処置を行って約２４時間後にＣＯ2によ
る窒息でラットをと殺した後、体重を測定した。子宮を取り出して、脂肪を除去
した。膜脱落（Ｄホーン）および対照（Ｃホーン）子宮ホーンの重さを個別に測
定する。
チメソメトリアル（ａｎｔｉｍｅｓｏｍｅｔｒｉａｌ）管腔上皮を鈍い２１Ｇ針
で引っ掻くことで膜脱落を誘発する。対側ホーンは引っ掻かず、それを刺激を受
けさせない対照として用いる。最終的な処置を行って約２４時間後にＣＯ2によ
る窒息でラットをと殺した後、体重を測定した。子宮を取り出して、脂肪を除去
した。膜脱落（Ｄホーン）および対照（Ｃホーン）子宮ホーンの重さを個別に測
定する。
【０１５３】 ｆ． 結果の解析： 膜脱落子宮ホーンの重量上昇をＤホーン／Ｃホーンで計算した後、対数変換を
用いて分散の正規化および均一化を最大限にする。Ｈｕｂｅｒ Ｍエスティメー
ター（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を用いて、投薬量応答曲線適合および分散のワンウ
エイ解析の両方に関する概略変換観察結果（ｏｕｔｌｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）をダウンウエイトする。ワンウエイＡＮ
ＯＶＡ解析および非線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いる。
用いて分散の正規化および均一化を最大限にする。Ｈｕｂｅｒ Ｍエスティメー
ター（ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）を用いて、投薬量応答曲線適合および分散のワンウ
エイ解析の両方に関する概略変換観察結果（ｏｕｔｌｙｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ）をダウンウエイトする。ワンウエイＡＮ
ＯＶＡ解析および非線形投薬量応答解析の両方でＪＭＰソフトウエア（ＳＡＳ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０１５４】 ｇ． 基準化合物： 全てのプロゲスチン基準化合物に最大投薬量応答曲線に関する実験を受けさせ
そして湿った状態の子宮重量に関するＥＣ50を計算した。
そして湿った状態の子宮重量に関するＥＣ50を計算した。
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
【表８】
【０１５７】
【表９】
【０１５８】 濃度：アッセイにおける化合物の濃度［省略形（ｄｅｆａｕｌｔ）−体重１ｋｇ
当たりのｍｇ］ 投与経路：化合物を動物に投与する経路 体重：全動物の平均体重（省略形−ｋｇ） Ｄホーン：膜脱落子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） Ｃホーン：対照子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） 膜脱落応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％ プロゲスチン活性：媒体対照に比較して膜脱落を有意（ｐ＜０．０５）に誘発す
る化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：ＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落を有意（ｐ
＜０．０５）に低くする化合物 子宮重量のＥＣ50：ある化合物が膜脱落応答を最大値の半分高くする時の濃度（
省略形−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ある化合物がＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落応答
を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｍｇ／ｋｇ） 本明細書に引用した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れら
れる。本発明を特に好適な態様を言及することで記述してきたが、本発明の精神
から逸脱しない限り修飾を行ってもよいことは理解されるであろう。そのような
修飾を添付請求の範囲内に入れることを意図する。
当たりのｍｇ］ 投与経路：化合物を動物に投与する経路 体重：全動物の平均体重（省略形−ｋｇ） Ｄホーン：膜脱落子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） Ｃホーン：対照子宮ホーンの湿った状態の重量（省略形−ｍｇ） 膜脱落応答：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％ プロゲスチン活性：媒体対照に比較して膜脱落を有意（ｐ＜０．０５）に誘発す
る化合物は活性があると見なす アンチプロゲスチン活性：ＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落を有意（ｐ
＜０．０５）に低くする化合物 子宮重量のＥＣ50：ある化合物が膜脱落応答を最大値の半分高くする時の濃度（
省略形−ｍｇ／ｋｇ） 子宮重量のＩＣ50：ある化合物がＥＣ50のプロゲステロンが誘発する膜脱落応答
を最大値の半分低くする時の濃度（省略形−ｍｇ／ｋｇ） 本明細書に引用した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れら
れる。本発明を特に好適な態様を言及することで記述してきたが、本発明の精神
から逸脱しない限り修飾を行ってもよいことは理解されるであろう。そのような
修飾を添付請求の範囲内に入れることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/36 Ａ６１Ｐ 13/08 13/08 15/00 15/00 15/08 15/08 15/16 15/16 15/18 15/18 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 31/5365 // Ａ６１Ｋ 31/5365 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サンテイリ，アーサー・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19083ハ バータウン・スーエレンドライブ1737 (72)発明者 フエンサム，アンドリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウ エイン・トレフアニーレーン779 (72)発明者 テレフエンコ，ユージーン・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エーカータウン・ライブオークドライブ 266 (72)発明者 ビエト，アンドリユー・キユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19082ア ツパーダービイ・ビバリーブールバード 250・アパートメントエル−200 (72)発明者 ジ，リン アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ローンロード7794 (72)発明者 ジヨーンズ，トツド・ケイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・マービユードライブ546 (72)発明者 テグリー，クリストフアー・エム アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・サンダーヘツドストリ ート478 (72)発明者 ブローベル，ジエイ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08648 ローレンスビル・ローズツリーレーン15 (72)発明者 エドワーズ，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ヘスビーコート8723 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE06 FF07 GG07 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA66 ZA81 ZA86 ZB26 ZC03 ZC41 ZC42 【要約の続き】 で表される６員環を形成しており、Ｗは、Ｏまたは化学 結合である］で表される化合物またはそれの薬学的に受 け入れられる塩を提供するばかりでなく、それらをプロ ゲステロンレセプタの作用薬および拮抗薬として用いる ことおよびそれらの薬剤組成物も提供する。
Claims (13)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ2からＣ6アルケニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ2からＣ6アルキニル、
置換Ｃ2からＣ6アルキニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲA、ＮＲBＣＯ
ＲAから選択される置換基であるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して下記のａ）、ｂ）またはｃ）： ａ）３員から８員のスピロ環状アルキル環； ｂ）３員から８員のスピロ環状アルケニル環；または ｃ）Ｏ、ＳおよびＮを包含する群のヘテロ原子を１から３個含んでいて場合によ
り置換されていてもよい３員から８員の複素環； から選択されて各々が場合により１から３個のＣ1−Ｃ3アルキル基で置換されて
いてもよいスピロ環状環を形成しており、ここで、ａ）、ｂ）およびｃ）のスピ
ロ環状環は場合によりフッ素、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、Ｃ 1 からＣ6チオアルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1からＣ6 アルキル）または−Ｎ（Ｃ1からＣ6アルキル）2から選択される１から４個の基
で置換されていてもよく、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環： 【化２】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1か
らＣ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を
１から３個含む５員もしくは６員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣ
ＯＲDを包含する群から選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群から選択さ
れる置換基であるか、 或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1からＣ 3 アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、ＣＯＲFまたはＮＲGＣＯＲFを包含す
る群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もしくは６員環であり、 ＲFは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲGは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3を包含する群のものであり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9を包含する群の置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造： 【化３】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項２】 式： 【化４】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シクロ
アルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、
置換複素環、ＣＯＲAまたはＮＲBＣＯＲAであり、 Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ2からＣ6アルケ
ニル、置換Ｃ2からＣ6アルケニル、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8 シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ＣＯＲAまた
はＮＲBＣＯＲAであるか、或は Ｒ1とＲ2が縮合して場合により置換されていてもよい前記３員から８員のスピロ
環状アルキル、アルケニルもしくは複素環を形成しており、 ＲAは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲBは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3
からＣ6アルケニル、置換Ｃ1からＣ6アルケニルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、置換Ｃ1からＣ4アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ4アルコキシ、置換Ｃ1からＣ4アルコキシ、Ｃ1からＣ4アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ4アミノアルキルであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基Ｘ、ＹおよびＺを含む三置換ベンゼン環： 【化５】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、Ｃ1か
らＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、置
換Ｃ1からＣ3チオアルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノアルキル、置換Ｃ1からＣ3アミ
ノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３
個含む５員の複素環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲDまたはＮＲEＣＯＲDから選択され、 ＲDは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、アリール、置換ア
リール、Ｃ1からＣ3アルコキシ、置換Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アミノ
アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アミノアルキルであり、 ＲEは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたは置換Ｃ1からＣ3アルキルであり、 ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルコキシ
、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシから選択される置換基で
あるか、 或は Ｒ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ5を包含する群のヘテロ原子を１、２ま
たは３個有しかつＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1か
らＣ3アルコキシを包含する群の独立した置換基を１つまたは２つ含む５員もし
くは６員環であり、 Ｒ5は、ＨまたはＣ1からＣ3アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造： 【化６】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される請求項１記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項３】 式： 【化７】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｃ1からＣ3アルキル、置換Ｃ1からＣ3アルキル、また
はＲ1とＲ2が縮合して３員から６員のスピロ環状環を形成することで作られたス
ピロ環状アルキルの群から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキルまたは
ＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、下記のａ）、ｂ）またはｃ）： ａ）Ｒ4は、式： 【化８】 で表されるベンゼン環であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1からＣ3アルコキシ、Ｃ1からＣ3アルキル、ＮＯ2、
Ｃ1からＣ3パーフルオロアルキル、ヘテロ原子を１から３個含む５員の複素環ま
たはＣ1からＣ3チオアルコキシの群から選択され、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3
アルコキシ、Ｃ1からＣ4アルキルまたはＣ1からＣ3チオアルコキシを包含する群
の置換基である、 または ｂ）Ｒ4は、構造： 【化９】 で表される５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4のＣＯ2アルキルであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ3アルコ
キシから選択され、 Ｙ’は、ＨおよびＣ1からＣ4アルキルから選択される、 または ｃ）Ｒ4は、構造： 【化１０】 で表される６員環であり、 Ｘ1は、ＮまたはＣＸ2であり、 Ｘ2は、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2である； から選択され、 Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3から選択され、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が以下の構造： 【化１１】 で表される６員環を形成している］ で表される請求項１記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項４】 式： 【化１２】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｒ1とＲ2が縮合して６員のスピロ環状環を形成するこ
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、以下に示す如き置換基ＸとＹを含む二置換ベンゼン環： 【化１３】 であり、 Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、メトキシ、ＮＯ2または２−チアゾールであり、 Ｙは、４’位または５’位に位置するＨまたはＦから選択される置換基であり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3であり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2、またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される
置換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が構造： 【化１４】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される請求項１記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項５】 Ｒ4が部分： 【化１５】 で表される請求項４記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。
- 【請求項６】 式： 【化１６】 ［式中、 Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢおよびＤの全部がＣＨであり得ないことを条件として
、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ1＝Ｒ2であり、これは、Ｒ1とＲ2が縮合して６員のスピロ環状環を形成するこ
とで作られたスピロ環状アルキルおよびＣＨ3から選択され、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換メチルまたはＣＯＲCであり、 ＲCは、Ｈ、Ｃ1からＣ3アルキルまたはＣ1からＣ4アルコキシであり、 Ｒ4は、構造： 【化１７】 で表される５員環であり、 Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、 Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2であり、 Ｙ’は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり、 Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8であり、 Ｒ6は、ＣＮ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ8シク
ロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環
、置換複素環またはＳＯ2ＣＦ3であり、 Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル
、Ｃ3からＣ8シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ8シクロアルキル、アリール、置換
アリール、複素環、置換複素環、ＮＯ2またはＣＮ、ＣＯ2Ｒ9から選択される置
換基であり、 Ｒ9は、Ｃ1からＣ3アルキルであるか、或は ＣＲ7Ｒ8が構造： 【化１８】 で表される６員環を形成しており、 Ｗは、Ｏまたは化学結合である］ で表される請求項１記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項７】 Ｒ4が 【化１９】 から選択される部分でありそしてＹ’がＨまたはＣ1からＣ4アルキルから選択さ
れる請求項６記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。 - 【請求項８】 ６−（３−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，４
−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフタレン−２−オンまたはそれの
薬学的に受け入れられる塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 薬剤組成物であって、薬学的に有効量の請求項１記載の化合
物と薬学的に有効な担体または賦形剤を含んで成る薬剤組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物に避妊を誘発する方法であって、それを必要とし
ている哺乳動物に請求項１記載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩
を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 【請求項１１】 哺乳動物の良性または悪性の腫瘍性病気を治療または予防
する方法であって、それを必要としている哺乳動物にＱが酸素である請求項１記
載の化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る
方法。 - 【請求項１２】 良性または悪性の腫瘍性病気が子宮類線維腫、子宮内膜症
、良性前立腺肥大、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体の癌または腺
癌、髄膜腫または他のホルモン依存腫瘍の群から選択される請求項９記載の方法
。 - 【請求項１３】 哺乳動物の子宮内膜、卵巣、乳房、結腸または前立腺の癌
または腺癌を治療または予防する方法であって、それを必要としている哺乳動物
にＱがＳ、ＮＲ6またはＣＲ7Ｒ8である請求項１記載の化合物またはそれの薬学
的に受け入れられる塩を投与することを含んで成る方法。
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