DE60038108T2

DE60038108T2 - Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren

Info

Publication number: DE60038108T2
Application number: DE60038108T
Authority: DE
Inventors: Puwen Audubon ZHANG; Andrew Wayne FENSOME; Eugene A. Quakertown TEREFENKO; Lin San Diego ZHI; Todd K. Solana Beach JONES; MARK A. Norristown COLLINS; Christopher M. Thousand Oaks TEGLEY; Jay E. Lawrenceville WROBEL; James P. San Diego EDWARDS
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2020-05-02
Also published as: DK1175411T3; KR100732692B1; BG106080A; PL351083A1; CA2371712C; BG65277B1; JP5523430B2; CZ20013952A3; ATE386729T1; NO20015381L; AU4811900A; CN1131856C; HUP0203332A2; MXPA01011287A; BR0010214A; CA2371712A1; GEP20043181B; JP2012087129A; SG120970A1; EP1175411B1

Description

Bereich der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Agonisten des Progesteronrezeptors sind, ihre Herstellung und Verwendung. Die Erfindung stellt die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Verhütungsmittel, zur Verwendung bei der Behandlung von funktionsgestörten Blutungen, Uterusleiomyom, Endometriose, Syndrom der polyzystischen Ovarien und Fibronbildungen und von Karzinomen und Adenokarzinomen des Endometriums, Eierstocks, Brust, Kolon oder Prostata und des Weiteren zur Verwendung in der Hormonersatztherapie, bereit.
Hintergrund der Erfindung
Intrazelluläre Rezeptoren (IR) bilden eine Klasse von strukturell verwandten Genregulatoren, die als „ligandenabhängige Transskriptionsfaktoren" bekannt sind (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). Die Steroidrezeptorfamilie ist eine Untergruppe der IR-Familie, sie schließt Progesteronrezeptor (PR), Estrogenrezeptor (ER), Androgenrezeptor (AR), Glucocorticoidrezeptor (GR) und Mineralocorticoidrezeptor (MR) ein.
Das natürliche Hormon oder Ligand für den PR ist das Steroid Progesteron. Es wurden aber auch synthetische Verbindungen, wie Medroxyprogesteronacetat oder Levonorgestrel hergestellt, die als Liganden dienen. Wenn einmal ein Ligand in dem eine Zelle umgebenden Fluid vorhanden ist, passiert es die Membran durch passive Diffusion und bindet an den IR, um einen Rezeptor Ligand-Komplex auszubilden. Dieser Komplex bindet spezifisch an Genpromotoren, die in der DNA der Zelle vorhanden sind. Wenn sie einmal an die DNA gebunden haben, moduliert der Komplex die Herstellung von mRNA und durch dieses Gen kodiertes Protein.
Eine Verbindung, die an den IR bindet und die Wirkung eines natürlichen Hormons nachahmt, wird als Agonist bezeichnet, während eine Verbindung, die die Wirkung des Hormons hemmt, als Antagonist bezeichnet wird.
Für PR-Agonisten (natürliche und synthetische) ist bekannt, dass sie eine wichtige Rolle für die Gesundheit bei Frauen spielt. PR-Agonisten werden in Formulierungen zur Geburtenkontrolle, üblicherweise bei Vorhandensein eines ER-Agonisten, verwendet, alternativ werden sie in Verbindung mit eine PR-Antagonisten eingesetzt. ER-Agonisten werden zur Behandlung der Symptome der Menopause eingesetzt, sie werden aber auch mit einer proliferativen Wirkung auf den Uterus assoziiert, dies kann zu einem erhöhten Risiko an Uteruskrebs führen. Die Co-Verabreichung mit einem PR-Agonisten reduziert/ablatiert das Risiko.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie als kompetitive Inhibitoren der Progesteronbindung an den PR wirken und dass sie des Weiteren als Agonisten in funktionellen Modellen sowohl in-vitro als auch in-vivo wirken. Diese Verbindungen können zur Verhütung, in der Behandlung von Fibromen, Endometriose, Brust-, Gebärmutter-, Eierstock- und Prostatakrebs und der postmenopausalen Hormonersatztherapie.
Jones et al. beschreibt in U.S.-Patent Nr. 5,688,810 den PR-Antagonisten Dihydrochinolin 1.
Jones et al. beschreibt den Enolether 2 ( U.S. Patent Nr. 5,693,646 ) als einen PR-Liganden
Jones et al. beschreibt die Verbindung 3 ( U.S. Patent Nr. 5,696,127 ) als einen PR-Liganden.
Zhi et al. beschreibt die Lactone 4, 5 und 6 als PR-Antagonisten (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
Zhi et al. beschreibt den Ether 7 als einen PR-Antagonisten (J. Med. Chem, 41, 291, 1998).
Combs et al. beschreibt das Amid 8 als einen Liganden für den PR (J. Med. Chem., 38, 4880, 1995).
Perlman et al. beschreibt das Vitamin D Analog 9 als einen PR-Liganden, (Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
Hamann et al. beschreibt den PR-Antagonisten 10 (Ann. N. Y. Acad. Sci., 761, 383, 1995).
Chen et al. beschreibt den PR-Antagonisten 11 (Chen et al., POI-37, 16th Int. Cong. Het. Chem. Montana, 1997).
Kurihari et al. beschreibt den PR-Liganden 12 (J. Antibiotics, 50, 360, 1997).
Sakata et al. ( JP 07159917 , CA 123:301431 ) lehrt, dass bestimmte Benzoxazin-2-Thionverbindungen, wie die Verbindung A als photographische Materialen verwendet werden können. Kim et al. offenbart, dass einige der Imidazol-substituierten Benzothiazine, wie die Verbindung B, als herzstärkende Mittel verwendet werden können ( U.S. Patent Nr. 5,171,851 und EP 510235 ). Anschließend wurden von Young et al. ( WO 95/20389 ) und Christ et al. ( WO 98/14436 ) Benzoxazin-2-Thione, wie die Verbindung C, als Inhibitoren der HIV-reverse-Transkriptase beansprucht.
Pflegel et al. (Pharmazie, 37(10), 714–717(1982)) offenbart Chinolin-2-Thione, wie die Verbindung D, in ihrer Studie zur Untersuchung der Polarographie von Heterozyklen, sie offenbaren aber keine Aktivität für die Verbindung D.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (I), (II), (III), (IV) und (V) bereit:

(I) eine Verbindung der Formel:
wobei: R¹ und R² unabhängig voneinander Substituenten sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₂ bis C₆ Alkenyl, substituiertem C₂ bis C₆ Alkenyl, C₂ bis C₆ Alkinyl, substituiertem C₂ bis C₆ Alkinyl, C₃ bis C₈ Cycloalykl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, COR^A und NR^BCOR^A; oder R¹ und R² sind miteinander verbunden, um einen Ring auszubilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a), b) und c), jeder Ring ist gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁ bis C₃ Alkyl:
a) ein auf Kohlenstoff basierender 3 bis 8 gliedriger, gesättigter spirocyclischer Ring;
b) ein auf Kohlenstoff basierender 3 bis 8 gliedriger spirocyclischer Ring, der in einem seinen Grundgerüst ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen aufweist; und
c) ein 3 bis 8 gliedriger spirocyclischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N enthält; R^A ist ausgewählt der Gruppe bestehend aus H, C1 bis C3 Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, Amino, C₁ bis C₃ Aminoalkyl und substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^B ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R³ ist H, OH, NH₂, C₁bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₆ Alkenyl, substituiertem C₃ bis C₆ Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl oder COR^C; R^C ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₁ bis C₆ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₆ Alkoxy, C₁ bis C₆ Aminoalkyl, und substituiertem C₁ bis C₆ Aminoalkyl; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) und (ii):
(i) ein substituierter Benzolring enthaltend die Substituenten X, Y und Z, wie unten dargestellt:
X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Thioalkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Thioalkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome enthält, COR^D, OCOR^D, und NR^ECOR^D; R^D ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^E ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; Y und Z sind unabhängige Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; wobei X, Y, Z nicht alle H sind, und
(ii) ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1, 2 oder 3 Ringheteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(O), S(O₂) und NR⁶ und 1 oder 2 unabhängige Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, COR^F und NR^GCOR^F; R^F ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^G ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁶ ist H oder C₁ bis C₃ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, SO₂CF₃, OR¹¹ und NR¹¹R¹² R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN, und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring, mit der unten gezeigten Struktur:
R¹¹ und R¹² sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Acyl und Sufonyl;
(II) eine Verbindung der Formel:
wobei R¹ ist H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklus, substituierter Heterozyklus, COR^A, oder NR^BCOR^A; R² ist H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₂ bis C₆ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₆ Alkenyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklus, substituierter Heterozyklus, COR^A oder Nr^BCOR^A; oder R¹ und R² bilden zusammen einen spirocyclischen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a), b) und c), jeder Ring ist gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substiuenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁ bis C₃ Alkyl:
a) ein auf Kohlenstoff basierender 3- bis 8-gliedriger, gesättigter spirocyclischer Ring;
b) ein auf Kohlenstoff basierender 3- bis 8-gliedriger spirocyclischer Ring der in seinem Grundgerüst ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist; und
c) einen 3- bis 8-gliedrigen spirocyclischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend O, S und N aufweist; R^A ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^B ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R³ ist H, OH, NH₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₆ Alkenyl, substituiertes C₃ bis C₆ Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl oder COR^C; R^C ist H, C₁ bis C₄ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₄ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₄ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₄ Alkoxy, C₁ bis C₄ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₄ Aminoalkyl; R⁴ ist H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₁ bis C₆ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₆ Alkoxy, C₁ bis C₆ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₆ Aminoalkyl; R⁵ is (i) oder (ii):
(i) ein substituierter Benzolring enthaltend die Substituenten X, Y und Z, wie unten dargestellt:
X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Thioalkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Thioalkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5-gliedrigen Heterozyklusring in seinem Grundgerüst enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, COR^D, OCOR^D und NR^ECOR^D; R^D ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^E ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; Y und Z sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; wobei X, Y und Z nicht alle H sind, oder
(ii) ein 5- oder 6-gliedriger Ring, der in seiner Grundstruktur 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO₂ und NR⁶ und der 1 oder 2 unabhängige Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl, und C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁶ ist H oder C₁ bis C₃ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃; R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring, wie er durch die unten aufgeführte Struktur dargestellt ist:
(III) Eine Verbindung der Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten spirocyclischen Ring auf Kohlenstoffbasis; R³ ist H, OH, NH₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl oder COR^C; R^C ist H, C₁ bis C₄ Alkyl oder C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁴ ist H, Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist (i) oder (ii):
(i) ein substituierter Benzolring, der Struktur:
wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5-gliedriger Heterozyklusring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 2 Heteroatome enthält, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₄ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy oder
(ii) ein 5-gliedriger Ring der Struktur
wobei X' ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl und NO₂; Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₄ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; U ist O, S, oder NR₆; R⁶ ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder C₁ bis C₄ CO₂ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF³; R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cykloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cykloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring mit der unten dargestellten Struktur:
(IV) Eine Verbindung der Formel
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten spirocyclischen Ring auf Kohlenstoffbasis; R³ ist H; R⁴ ist H; Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist ein 6-gliedriger Ring der Struktur:
wobei X¹ ist N; und Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹, und unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) gilt, dass wenn Q¹ ist S und R³ ist H, sowohl R¹ als auch R² nicht H sind; unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) gilt, dass wenn Q¹ ist S; R³ H ist; R⁵ ist ein Benzolring (i) substituiert mit ein oder zwei Substituenten oder R⁵ ist der 5- oder 6-gliedriger Ring (ii) mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und NR⁶ in seinem Grundgerüst und einer von R¹ oder R² ist C₂ bis C₄ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₄ Alkenyl, C₂ bis C₄ Alkinyl oder substituiertes C₂ bis C₄ Alkinyl, der andere von R² oder R¹ nicht C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₅ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₅ Cycloalkyl, C₂ bis C₄ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₄ Alkenyl, C₂ bis C₄ Alkinyl oder substituiertes C₂ bis C₄ Alkinyl ist; unter der Voraussetzung für jede der Verbindungen (I) bis (IV), dass wenn Q¹ ist S, R³ ist H; R⁵ ein Benzolring (i) substituiert mit ein oder zwei Substituenten oder R⁵ ist der 5- oder 6-gliedrige Ring (ii), der in seinem Grundgerüst 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR⁶ aufweist, und einer von R¹ oder R² C₁ bis C₆ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl ist, der andere von R² oder R¹ nicht C₃ bis C₈ Cycloalkyl oder substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl ist; unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) der Ausdruck „substituiertes Alkyl" nicht Perfluoralkyl einschließt;
(V) 6-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und diese können optische Isomere und Diastereomere ergeben. Während die Stereochemie in den Formeln nicht dargestellt ist, schließt die vorliegende Erfindung optische Isomere und Diastereomere ein; genauso wie razemische und aufgelöste, Enantiomer reine R und S Stereoisomere; genauso wie andere Mischungen von R und S Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Der Ausdruck „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf sowohl gradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; „Alkenyl" schließt sowohl gradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein; „Alkinyl"-Gruppe beinhaltet sowohl grad- als auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl" und „substituiertes Alkinyl" beziehen sich auf Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, wie oben beschreiben, mit ein oder mehreren Substituenten aus der Gruppe einschließlich Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Aryl, Heterozyklus, substituiertes Aryl, substituierter Heterozyklus, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino, Arylthio. Diese Substituenten können an einem Kohlenstoff der Alkyl-, Akenyl- oder Alkinyl-Gruppe gebunden sein, vorausgesetzt, dass die Anbindung eine stabile chemische Einheit ausbildet. Der Ausdruck „Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein aromatisches System, das ein einzelner Ring oder ein mehrfacher aromatischer Ring fusioniert oder miteinander verbunden sein, so dass mindestens ein Teil der fusionierten oder verbundenen Ringe das konjugierte aromatische System ausbilden. Die Arylgruppe schließt Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Anthryl, Tetrahydronaphthyl, Phenanthryl ein, ist aber nicht auf diese begrenzt. Der Ausdruck „substituiertes Aryl" bezieht sich auf Aryl, wie oben definiert, mit 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe einschließlich Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino oder Arylthio. Der Ausdruck „Heterozyklus", wie er hierin verwendet wird, beschreibt stabile 4- bis 7-gliedrige Monozyklen oder einen stabilen monozyklischen Heterozyklusring, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe einschließlich N-, O- und S-Atomen, besteht. Die N- und S-Atome können oxidiert sein. Der heterozyklische Ring schließt weiterhin jeden multizyklischen Ring ein, in dem einer der oben definierten heterozyklischen Ringe mit einem Arylring fusioniert ist. Der heterozyklische Ring kann an irgendeinem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, vorausgesetzt, dass die erhaltene Struktur chemisch stabil ist. Solche heterozyklischen Gruppen schließen z. B. ein Tetrahydrofuran, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl. Morpholinyl, Indolyl, Chinolinyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid und Isochinolinyl. Der Ausdruck „substituierter Heterozyklus", wie er hierin verwendet wird, beschreibt die oben genannten Heterozyklen mit ein oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe die Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino oder Arylthio einschließt. Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die OR-Gruppe, wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist. Der Ausdruck „Aryloxy", wie er hierin verwendet, bezieht sich auf die OR-Gruppe, bei der R ein Aryl oder substiuiertes Aryl ist. Der Ausdruck „Alkylcarbonyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die RCO-Gruppe, wobei R ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ist. Der Ausdruck „Alkylcarboxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die COOR-Gruppe, wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist. Der Ausdruck „Aminoalkyl" bezieht sich auf sowohl sekundäre als auch tertiäre Amine, wobei die Alkyl oder substituierte Alkylgruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, diese können entweder identisch oder verschieden sein und der Bindungspunkt ist am Stickstoffatom. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Cl-, Br-, F- und I-Elemente.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den Schemen, wie sie im Folgenden dargestellt sind, hergestellt werden: Schema 1
Wie im Schema 1 gezeigt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen hergestellt durch Anwendung der geeigneten Kopplungsreaktion als Endschritt. Eine entsprechend substituierte ortho-Aminobenzoesäure oder Derivate hiervon, wie ein Ethylester (X = Br, I, Cl oder einen latenten Kopplungsvorläufer, wie eine Alkoxygruppe, die in eine OTf-Gruppe geeignet für die Kopplungsreaktion, umgewandelt werden kann) wurde mit einem geeigneten organometallischen Reagenz, z. B. ein Grignard-Reagenz, in geeigneten aprotischen Lösungsmitteln, die THF oder Ether beinhalten, aber nicht auf diese begrenzt sind, behandelt, um ortho-Aminocarbinol 2 in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff bei –78°C bis Raumtemperatur, zu ergeben. Der Ringschluss des Carbinols 2, um Benzoxazin-2-on 3 zu erhalten, wird üblicherweise durch ein Kondensationsmittel, wie Carbonyldiimidazol, Phosgen, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie THF, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 65°C, erreicht. Die Arylierung des Benzoaxzin-2-on 3 um 4 zu erhalten, kann durch verschiedene Kopplungsreaktionen einschließlich Suzuki, Stille Reaktionen durchgeführt werden. Diese Reaktionen werden üblicherweise in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Nickelkomplex, häufig mit Phosphinoliganden, z. B. Ph₃P, dppf, dppe oder Palladiumacetat, durchgeführt. Unter diesen katalytischen Bedingungen wird ein entsprechend substituiertes nukleophiles Reagenz, z. B. Arylboronsäure, Arylstannan oder Arylzinkverbindung mit Benzoxazinone 3 gekoppelt, um 4 zu ergeben. Wenn eine Base bei der Reaktion notwendig ist, umfassen die üblicherweise verwendeten Basen Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat, Bariumcarbonat oder Kaliumacetat, sind aber nicht auf diese begrenzt. Die am häufigsten verwendeten Lösungsmittel bei diesen Reaktionen schließen Benzol, DMF, Isopropanol, Ethanol, DME, Ether, Aceton oder eine Mischung dieser obigen Lösungsmittel und Wasser ein. Die Kopplungsreaktion wird im Allgemeinen in einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 95°C durchgeführt.
Benzoxazinone 3 können in ein Nukleophil, wie Boronsäure, die mit einem entsprechenden Elektrophil, z. B. Arylbromid oder Aryliodid, gekoppelt werden, umgewandelt werden, um durch Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen für die Kopplungsreaktion Verbindung 4 zu ergeben. Die Umwandlung von 3 in 5 kann durch Behandeln von 3 mit einem Organometallreagenz erreicht werden, z. B. n-BuLi, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder Ether, gefolgt von einem Quenchen der Reaktionslösung mit einem geeigneten Elektrophil, wie Trimethylborat, Triisopropylborat oder Zinkchlorid bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre, wie mit Argon oder Stickstoff. Schema 1a
Schema 1a zeigt eine alternative Herangehensweise, um zu den Benzoxazinonen 3 zu gelangen. D. h. ein geeignetes Anilin 1 wird mit einer geeigneten Alkoxycarbonylschutzgruppe einschließlich Allenoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl, aber nicht auf diese beschränkt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, Acetonitil, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, entweder als Katalysator oder als ein Säurefänger, geschützt.
Das geschützte Anilin wird anschließend mit einem geeigneten organometallischen Reagenz, wie einem organischen Lithiummittel oder einer Grignard-Reagenz in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung 2 behandelt, um das Carbinol 2a zu ergeben. Die Behandlung von 2a mit einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxid, n-butyl-Lithium, Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, THF-Alkohol, unter inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels, ermöglicht die Herstellung von Benzoxazinen 3. Das Schema II beschreibt Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinonen, die zwei verschiedene Substituenten an der Position 4 aufweisen. Das Weinreb-Amid 8 kann von einem entsprechenden substituierten Isatosäureanhydrid 7 hergestellt werden, wenn es mit N-, O-Dimethylhydroxyl-aminhydrochloridsalz in einem protischen Lö-sungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol, unter Rückfluss in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon, behandelt wird. Das Koppeln des Amids 8 mit einem Arylelektrophil, wie Arylboronsäure oder Arylstannan, um 9 zu ergeben, kann durch Anwenden einer typischen Kopplungsreaktion, wie Suzuki, Stille Kopplungsverfahren in einer ähnlichen Weise, wie für die Herstellung von Benzoxazinonen 4 beschrieben, durchgeführt werden. Die Behandlung des Weinreb-Amids 9 mit organometallischen Verbindungen, z. B. Alkyllithium, Alkinyllithium, Aryllithium oder den entsprechenden Grignard in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder Ether, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, bei –78°C bis Raumtemperatur, führt zu einem Aminoketon 10. Die Umwandlung des Ketons 10 in Carbinol 11 kann durch Behandlung von 10 mit einer organometallischen Reagenz, wie Alkyl-, Alkinyl- oder Aryl-Grignard-Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder Ether, unter eine inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff bei –78°C bis Raumtemperatur, erreicht werden. Die Umwandlung des Ketons 10 zu Carbinol 11 kann ebenfalls erreicht werden durch Reduktion der Ketongruppe von 10 zu einer Carbinoleinheit bei 11 unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsreagenz, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, Ether oder wasserfreiem Alkohol, in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Der Ringschluss des Carbinols 11 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird erreicht durch Kondensationsmittel, wie Carbonyldiimidazol, Phosgen, Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 65°C. Schema II
Alternativ kann ein ortho-Aminoketon 10 durch Behandlung eines ortho-Aminobenzonitrils 14 mit einer organometallischen Verbindung, wie einem organo-Lithium-Reagenz oder Grignard-Reagenz, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Ether, unter einer inerten Atomsphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur, hergestellt werden, wie im Schema III dargestellt. Benzonitril 14 kann einfach aus einem entsprechend substituierten Benzonitril, wie Bromobenzonitril 13 unter Verwendung einer geeigneten Kopplungsreaktion, wie nach dem Protokoll von Stille oder Suzuki ausgeführt in ähnlicher Weise wie zur Herstellung des Weinreb-Amids 9 beschrieben, hergestellt werden. Schema III
Schema IV zeigt eine Möglichkeit, Benzoxazinone mit einem Perfluorniederalkylsubstituenten an der Position 4, z. B. R₆ ist eine Trifluormethylgruppe, herzustellen. Ein entsprechend geeignetes Chloranilin 15 wurde mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Pivaloylchlorid oder di-tert-butylpyrocarbonat geschützt, um geschütztes Anilin 16 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, THF, Methylenchlorid, oder eine Mischung des Lösungsmittels, wie Methylenchlorid und Wasser, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 70°C, zu ergeben. Eine geeignete Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat kann notwendig sein, wenn die Reaktion Säure als Nebenprodukt, wie Salzsäure, herstellt. Die Behandlung von 16 mit einem geeigneten Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder s-Butyllithium gefolgt von einer Reaktion mit Perfluorniedercarboxyderivaten, z. B. Trifluoracetylchlorid, 1-(Trifluoracetyl)-imidazol oder Ethyltrifluoracetat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Ether oder THF, unter inerter Atomsphäre, wie Argon oder Stickstoff, bei –78°C bis Raumtemperatur ergibt geschützte ortho-Aminoketone. Das anschließende Entfernen der Schutzgruppe kann erreicht werden durch Reaktion der geschützten Aminoketone mit einer geeigneten Säure, wie TFA, 3N wässrige Salzsäurelösung, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Wasser, bei 0°C bis Siedepunkt des Lösungsmittels, um das ortho-Aminoketon 17 zu ergeben. Schema IV
Die Herstellung von 6-Chlorbenzoxazinonen 19 aus 17 kann erreicht werden in gleicher Weise wie beschrieben für die Synthese von Benzoxazinon 12 aus Keton 10. Die Kopplung von 19 mit einer Arylgruppe um 12 zu ergeben, kann durch eine mit einem Nickelkomplex katalysierte Kopplungsreaktion erreicht werden. Die Palladiumkatalysatoren stellten sich als nicht wirksame Katalysatoren bei diesem Kopplungsprozess heraus. Die Kopplungsreaktion von 19 mit einer geeigneten Arylboronsäure kann in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Kaliumphosphat und einem Katalysator eines Nickel(0 oder II)-Komplexes, z. B. einen Nickelkomplex von 1,2-bis(diphenylphosphino)ethan, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen oder Triphenylphosphin erreicht werden. Die am häufigsten verwendeten Lösungsmittel bei dieser Reaktion schließen Dioxan oder THF ein. Die Kopplungsreaktion wird im Allgemeinen unter inerter Atmosphäre durchgeführt, wie unter Stickstoff oder Argon, bei einer Raumtemperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 95°C.
Wie im Schema V beschrieben, wird die Umwandlung der Benzoxazin-2-on 3 oder 12 in Benzoxazin-2-thion 20 oder 21 durch Behandlung von 3 oder 12 mit einem geeigneten Schwefelreagenz, wie Lawesson's-Reagenz in einem aprotischen Lösungsmittel, wie o-Xylol, Chlorbenzol oder Toluol, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, unter Rückfluss, erreicht. Schema V
Die Schemata VI und VII beschreiben die Synthese von anderen Benzoxazinon-Bioisosteromeren. Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie von Kondo et al. (Kondo, et. al. J. Med. Chem. 33(7), 2012–2015 (1990)) berichtet, kann die Verbindung 22 durch Behandlung eines Aminocarbinols 11 mit einem entsprechenden Keten-S, S-Acetalen (mindestens eines von R₁₆ oder R₁₇ ist eine Elektronen ziehende Gruppe) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder wasserfreiem Ethanol, unter inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon, unter Rückfluss gebildet werden. In ähnlicher Weise kann die Verbindung 23 durch Reaktion von Aminocarbinol 11 mit einem geeigneten Imino-S, S-Acetal oder Imino-Acetalen (R₁₈ ist eine Elektronen ziehende Gruppe) unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich zu dem von Evers et al. (Evers et al., I. Prakt. Chem. 333(5), 699–710 (1991)) oder Haake et al. (Haake et al., Synthesis-Stuttgart 9, 753–758 (1991)) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, unter inerter Atmosphäre, wie unter Argon oder Stickstoff, unter Rückfluss, geformt werden. Andere Verfahren (z. B. Wrobel et al., J. Med. Chem. 32, 2493 (1989)) führen zu Verbindungen 22 oder 23 aus 20 oder 21, wie im Schema 7a dargestellt. D. h., die Verbindung 20 oder 21 wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie dem Meerwein-Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, alkyliert.
Dieses wird von einem nukleophilen Ersetzen eines geeigneten Nukleophils, wie einen Kohlenstoffanion oder einer Aminobase gefolgt, um die Verbindung 22 oder 23 zu ergeben, diese stellen entweder tautomere Formen von entweder Verbindungen 22 oder 23 her. Schema VI
Wie im Schema VIII dargestellt, kann die Verbindung 21 an der Position 1 über verschiedene Verfahren derivatisiert werden, dies führte zu einer Vielzahl von neuen Cyclothiocarbamatderivaten einschließlich 1-Alkyl, substituiertem 1-Alkyl, 1-Carbonyl, substituiertem 1-Carbonyl, 1-Carboxy, substituiertem 1-Carboxyderivaten. Zum Beispiel können Alkyl- oder substituierte Alkylderivate 24 durch Behandlung von Thiocarbamat 12 oder 6 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, gebildet werden, gefolgt von einer Addition mit einem geeigneten Elektrophil, wie Alkyl- oder substituierten Alkylbromid, -Iodid oder -Triflat. Eine solche Transformation von 21 an der Position 1 kann ebenfalls unter Verwendung einer zweiphasigen Bedingung, wie im Schema VIII dargestellt erreicht werden, bei der die Alkylierung unter Verwendung eines zweiphasigen Katalysators, wie Tributylammoniumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt wird. Ein weiteres Beispiel einer solchen Modifikation schließt das Erwärmen von 21 mit Triethylorthoformat ein, um 1-substituierte Derivate 24 zu erhalten, ist aber nicht auf diese begrenzt (Schema VIII).
Die Acylierung oder Carboxylierung der Verbindung 21 an der Position 1, um die Verbindung 25 zu ergeben, kann einfach durch Behandlung von 12 oder 6 mit einem geeigneten Acylierungs- oder Carboxylierungsreagenz, wie di-t-butyldicarbonat, in Anwesenheit von einem geeigneten basischen Katalysator, wie DMAP, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff erreicht werden. Die Aminierung an Position 1 der Verbindung 21, um Verbindung 26 zu ergeben, kann unter Verwendung eines geeigneten Amin bildenden Reagenz, wie Chloramin, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, den in der Literatur beschriebenen Verfahren folgend (Metlesics et al., J. Org. Chem. 30, 1311(1965)) erreicht werden. Schema VIII
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der Salze der pharmazeutisch und physiologisch annehmbaren Säuren oder Basen verwendet werden. Diese Salze schließen ein die folgenden Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und, wenn möglich, mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure, sind aber nicht auf diese begrenzt. Andere Salze schließen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium in Form von Estern, Carbamaten und anderen herkömmlichen „pro-drug-Formen", die, wenn sie in dieser Form verabreicht werden, sich zu der aktiven Einheit in-vivo umwandeln, ein.
Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung als Agonisten des Progesteronrezeptors ein.
Die Progesteronrezeptoragonisten gemäß der vorliegenden Erfindung, die alleine oder in Kombination verwendet werden können, können in Verfahren zur Verhütung benutzt werden und bei der Behandlung funktionsgestörten Blutungen, Uterusleiomyom, Endometriose, Syndrom der polyzystischen Ovarien oder Fibrombildungen und von Karzinomen und Adenokarzinomen des Endometriums, Eierstocks, Brust, Kolon oder Prostata und ebenfalls zur Verwendung bei der Hormonersatztherapie. Weitere erfindungsgemäße Verwendungen schließen die Stimulation der Nahrungsaufnahme ein.
Wenn die Verbindungen für andere Verwendungen eingesetzt werden, können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Excipienten kombiniert werden, z. B. mit Lösungsmittel und Verdünnern, und sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Körnchen oder Suspensionen enthaltend z. B. ca. 0,05 bis 5% Suspendierungsmittel, Sirup enthaltend z. B. von ca. 10 bis 50% Zucker und Elixiere enthaltend z. B. von ca. 20 bis 50% Ethanol, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen enthaltend ca. 0,05 bis 5% Suspendierungsmittel in einem isotonischen Medium verabreicht werden. Solche pharmazeutischen Präparate können z. B. von ca. 25 bis ca. 90% des aktiven Wirkstoffes in Kombination mit dem Träger, häufiger zwischen ca. 5% und 60 Gew.-% aufweisen.
Die eingesetzte wirksame Dosis des aktiven Inhaltsstoffes kann aufgrund der tatsächlich verwendeten Verbindung, den Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Bedingungen variieren. Im Allgemeinen werden aber befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments verwendet und verabreicht werden mit einer täglichen Dosierung von ca. 0,5 bis 500 mg/kg an Körpergewicht des Tieres, bevorzugt aufgeteilt in Dosen von 2 bis 4 pro Tag oder in einer Form der verzögerten Freisetzung. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die tägliche Dosis ca. 1 bis 100 mg, bevorzugt ca. 2 bis 80 mg. Dosisformen, die zur internen Verwendung geeignet sind, umfassen von ca. 0,5 bis 100 mg der wirksamen Verbindung in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Dosisbehandlung kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort zu erzielen. So können mehrfach aufgeteilte Dosierungen über den Tag verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert werden, aufgrund der Anzeichen der Anforderungen der therapeutischen Situation.
Die bei der Herstellung eines Medikaments verwendeten Verbindungen können oral genauso wie intravenös, intramuskulär oder die subkutane Route verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Laktose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Sukrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycol, nichtionische Tenside und essbare Öle, wie Maiskeimöl, Erdnuss- und Sesamöle, solange sie entsprechend der Art des wirksamen Inhaltsstoffes und der bestimmten Verabreichungsform, wie sie gewünscht wird, geeignet sind, ein. Adjuvanzien, wie sie üblicherweise zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, können vorteilhaft hinzugefügt werden, sowie auch Geschmacksmittel, Farbmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien, z. B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vom Standpunkt der einfachen Herstellung und Verabreichung feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und feststoffgefüllte oder flüssiggefüllte Kapseln. Die orale Verabreichung der Verbindungen ist bevorzugt.
Die bei der Herstellung eines Medikaments verwendeten Verbindungen können parenteral oder intraperitonal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen diese wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmazeutisch annehmbares Salz können in Wasser entsprechend gemischt mit einem Tensid, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können hergestellt werden in Glycerol, Flüssigkeit, Polyethylenglycol und Mischungen davon in Ölen. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die zur Verwendung durch Injektion geeignet sind, schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Herstellung der sterilen injizierbaren Lösung oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein, und sie muss fluid sein derart, dass eine leichte Spritzbarkeit besteht. Sie müssen unter den Herstellungsbedingungen und Lagerbedingungen stabil sein und müssen gegenüber der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, enthaltend z. B. Wasser, Ethanol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöl.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
2-(2-Amino-5-Bromphenyl)propan-2-ol
Eine Lösung von 2-Amino-5-Brombenzoesäure (10 g, 46 mmol) in wasserfreiem THF (200 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff mit einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (3,0 M, 90 ml, 270 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, unter Rühren für 48 Stunden unter Stickstoff gehalten und dann in kalte 0,5 N wässrige Salzsäurelösung (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und Ethylacetat (300 ml) wurden hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rest mittels Silikagel-Blitz-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat/3:2) aufgereinigt, um 2-(2-Amino-5-Bromphenyl)propan-2-ol als einen cremefarbenden Feststoff zu ergeben (6 g, 57%): mp 62–63°C, ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.19 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
Beispiel 2
6-Brom-4,4-Dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on
Zu einer Lösung von 2-(2-Amino-5-bromphenyl)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) wurden 1,1'-Carbonyldiimidazol (15,5 g, 94 mmol) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde in Ethylacetat gelöst (100 ml). Die Lösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäurelösung (2 × 40 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 6-Brom-4,4-Dimethyl-1,4-Dihydro-Benzo[d][1,3]-oxazin-2-on als cremefarbiger Feststoff erhalten (20 g, 100%): mp 199–200°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.32 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.61 (s, 6H).
Beispiel 3
(1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure
Zu einer Lösung von 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (2 g, 7.8 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde eine Lösung von n-BuLi in Hexan (10 M, 2,4 ml, 24 mmol) bei –78°C unter Stickstoff hinzugefügt. Nach Rühren bei –78°C für 30 Minuten wurde eine Aufschlemmung erhalten und mit Triisopropylborat (6.5 ml, 28 mmol) behandelt. Die Reaktionslösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit 1 N wässriger Salzsäurelösung (60 ml) gequenscht. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde mittels Silikagel-Blitz-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan/2:1) aufgereinigt, um (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure als einen weißen Feststoff zu erhalten (1,4 g, 81%): Schmelzpunkt 249–250°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.21 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.90-7.95 (br s, 2H, D₂O austauschbar), 7.67 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 1.61 (s, 6H); MS (ESI) m/z 222 ([M+H]⁺, 87%).
Beispiel 4
6-(3-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on
(Verfahren A)
Eine Mischung von 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (1,5 g, 5,9 mmol), 3-Chlorphenylboronsäure (1,83 g, 11,7 mmol), Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0) (0,35 g, 0,3 mmol) und Natriumcarbonat (2,48 g, 23,4 mmol) in einer Mischung von DME und Wasser (40 ml/10 ml) wurden entgast, um den Sauerstoff zu entfernen und anschließend auf 85°C unter einem Schutz von Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequenscht (20 ml). Ethylacetat (50 ml) wurde hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde mittels Silikagel-Blitzchromatographie (Hexan:Ethylacetet/2:1) aufgereinigt, um 6-(3-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelblichen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 158–159°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.75 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.46 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.0,1.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 1.68 (s, 6H); berechnet für C₁₆H₁₄ClNO₂-0,1 H₂O: C, 66.37, H, 4.94, N, 4.84. gemessen: C, 66.14, H, 4.61, N, 4.71.
Beispiel 5
6-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on
(Verfahren B)
Eine Mischung von (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure (2,22 g, 10 mmol), 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol (3,05 g, 12 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,6 g, 0,52 mmol) und Natriumcarbonat (2,2 g, 21 mmol) in einer Mischung von DME und Wasser (70 ml/15 ml) wurden entgast, um den Sauerstoff entfernen und anschließend bei 85°C unter Schutzgas aus Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Umgebungstemperatur abkühlen und wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequenscht. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde mittels Silikagel-Blitz-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat/1:1) aufgereinigt, um 6-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3] oxazin-2-on als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,4 g, 40%): Schmelzpunkt 182–183°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 1.69 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) δ –112.46 (m, 1F); MS (Cl) m/z 352 ([M+H]⁺, 78%), 350 ([M+H]⁺, 75%). berechnet für C₁₆H₁₃BrFNO₂: C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00. gemessen: C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95.
Beispiel 6
3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzo-nitril
Eine Mischung von 6-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-2H-benz[d][1,3]oxazin-2-on (1 g, 2,8 mmol), Zinkcyanid (0,2 g, 1,7 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) (0,2 g, 0,17 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde entgast, um den Sauerstoff zu entfernen und anschließend auf 85°C unter Stickstoffschutzatmosphäre für 6,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte auf Raumtemperatur abkühlen und wurde in kalte, gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen. Das weiße Präzipitat trat auf und wurde mit einem Filter gesammelt. Der weiße Feststoff wurde mit destilliertem Wasser (3 × 20 ml) gewaschen und in einer Mischung aus Ethylacetat (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf eine Silikagelunterlage aufgebracht und mit einer Mischung von Ethylacetat und Hexan (1:1) eluiert. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril als weißer Feststoff erhalten (0,7 g, 84%): Schmelzpunkt 253–254°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H, D₂O austauschbar), 8.13 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.68 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) δ –112.25 (m, IF); MS (EI) m/z 296 (M⁺, 65%); berechnet für C₁₇H₁₃FN₂O₂: C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45. Gemessen: C, 68.85, H, 4.58, N, 9.14.
Beispiel 7
4-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril
Das Produkt wurde aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl) boronsäure und 4-Brom-2-thiophencarbonitril, gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, als ein gelblicher Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 230–231°C (zersetzt); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.83 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61 (d. 1H, J = 1.4 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1. 8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.78 (s, 6H); MS (EI) m/z 283 ([M-H]⁺, 100%); berechnet für C₁₅H₁₂N₂O₂S 0.2 H₂O: C, 62.57, H, 4.34, N, 9.73. gemessen: C, 62. 48, H, 4.31, N, 9.64.
Beispiel 8
6-(3-Chlorphenol)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-thion
Eine Mischung von 6-(3-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (0,15 g, 0,5 mmol) und Lawesson's-Reagenz (0,24 g, 0,6 mmol) in wasserfreiem O-Xylol wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rest wurde mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/6:1) aufgereinigt, um die genannte Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten (80 mg, 52%): Schmelzpunkt 183–184°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.25 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.78 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 8.8 Hz), 1.72 (s, 6H); MS (EI) m/z 303 (M⁺, 100%), 305 (M⁺, 32%); berechnet für C₁₆H₁₄ClNOS: C, 63.26, H, 4.64, N, 4.61. Gemessen: C, 63.37, H, 4.62, N, 4.54.
Beispiel 9
4-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril
Eine Mischung von 4-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril (0,23 g, 0,8 mmol) und Lawesson's-Reagenz (0,38 g, 0,96 mmol) in wasserfreiem o-Xylol wurde unter Rückfluss unter Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/3:1) aufgereinigt, um die oben genannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten (85 mg, 35%): Schmelzpunkt 242–243°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.22 (s, 1H, D₂O austauschbar), 8.50 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1. 0 Hz), 7.71 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.69 (s, 6H); MS (APCI) m/z 301 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₅H₁₂N₂OS₂: C, 59.97, H, 4.03, N, 9.33. Gemessen: C, 59.67, H, 3.85, N, 9.14.
Beispiel 10
6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-thion
Das Produkt aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on und Lawesson's-Reagenz wurde unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens als ein weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 221–222.5°C ; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.38 (s, 1H, D₂O austauschbar). 7.42 (dd, 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.76 (s, 6H); MS (EI) m/z 272 ([M+H]⁺, 94%), 274 ([M+H]⁺, 100%).
Beispiel 11
3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yn-5-fluorbenzonitril
Das Produkt wurde aus 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril und Lawesson's-Reagenz unter Verwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens als ein gelber Feststoff hergestellt: 248–249°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.3 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 10.48 Hz), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 8.92 Hz), 1.71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 313 [M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₇H₁₃FN₂OS: C, 65.37, H, 4.19, N, 8.97. gemessen: C, 65.26, H, 4.31, N, 8.61.
Beispiel 12
3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril
Eine Mischung von (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure (2,22 g, 10 mmol), 3-Brombenzonitril (2,18 g, 12 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,6 g, 0,52 mmol) und Natriumcarbonat (2,2 g, 21 mmol) in einer Mischung von DME und Wasser (70 ml/15 ml) wurde entgast, um den Sauerstoff zu entfernen und anschließend bei 85°C unter einem Schutzgas von Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger Ammmoniumchloridlösung (20 ml) gequenscht. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde mittels Silikagel-Blitzchromatographie (Hexan:Ethylacetat/1:1) aufgereinigt, um 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril als weißlichen Feststoff zu erhalten (0,7 g, 25%): Schmelzpunkt 236–237°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H, D₂O austauschbar), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.60-7.70 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.71 (s, 6H); berechnet für C₁₇H₁₄N₂O₂ 0.1 H₂O: C, 72.89, H, 5.11, N, 10.00. Gemessen: C, 72.75, H, 5.05, N, 9.65.
Beispiel 13
3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril
Eine Mischung von 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril (1 g, 3,6 mmol) und Lawesson's-Reagenz (1,8 g, 4,3 mmol) in o-Xylol (30 ml) wurde unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt in Ethylacetat (50 ml) gegossen und mit 1 N HCl (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und einkonzentriert. Der Rest wurde mittels Blitzchromatographie (Silikagel, 20% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt, um 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril (0,21 g, 20%) als weißen Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 236–237°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.3 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.68 Hz), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.14 (d, 1H, J = 8.78 Hz), 1.71 (s, 6H); MS (APCI) m/z 295 [M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₇H₁₄N₂OS: C, 69.36, H, 4.79, N, 9.52. Gemessen: C, 68.35, H, 4.91, N, 9.07
Beispiel 14
Fähigkeiten in den relevanten Assays

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in dem relevanten Assay, wie er unten beschrieben ist, getestet und ihre Wirkung im Bereich von 0,01 nM bis 5 μM in den in-vitro Assays und mit 0,001 bis 300 mg/kg in den in-vivo Assays. Ausgewählte Beispiele sind in der Tabelle 1 unten dargestellt. Tabelle 1

Verbindung	R1	R2	R3	hPR CV-1 EC₅₀ (nM)	Ovulations-Inhibitor ED₁₀₀ (mg/Kg)
1	3-Chlorphenyl	Me	Me	0,65	ND*
2	4-(2-Cyanothiophen)	Me	Me	0,3	1
3	3-Cyano-5-fluorphenyl	Me	Me	5,1	ND
4	4-Cyanophenyl	Me	Me	0,4**
* ND, nicht bestimmt; ** alkalische Phosphatase-Daten

(1) T47D-Zellproliferationsassay
Das Ziel dieses Assays ist die Bestimmung der progestationalen und antiprogestationalen Wirkung unter Verwendung eines Zellproliferationsassays in T47D-Zellen. Die Wirkung einer Verbindung auf die DNA-Synthese in T47D-Zellen wurde gemessen. Die in diesem Assay verwendeten Materialien und Verfahren sind die folgenden:
a. Wachstumsmedium:
DMEM:F12 (GIBCO, BRL) versetzt mit 10% (v/v) fötales Rinderserum (nicht hitzeinaktiviert), 100 U/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Behandlungsmedium:
Minimum Essential Medium (MEM) (#51200-038GIBCO₃ BRL) Phenolrot-frei, versetzt mit 0,5% Aktivkohle-gereinigtes fötales Rinderserum, 100 U/ml Penicillin, 200 mg/ml Streptomycin und 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
c. Zellkultur
Ein Stamm von T47D-Zellen wird im Wachstumsmedium für den BrdU-Einbau-Assay gehalten, die Zellen wurden in 96-Weltplatten (Falcon, Becton Dickinson Labware) mit 10000 Zellen pro Well im Wachstumsmedium ausplattiert. Nach Inkubation über Nacht wurde das Medium mit dem Behandlungsmedium ausgetauscht und die Zellen wurden für weitere 24 Stunden kultiviert, bevor die zur Behandlung vorgesehenen Stammverbindungen in entsprechenden Vehikeln (100% Ethanol oder 50% Ethanol/50% DMSO) gelöst wurden, anschließend wurden sie im Behandlungsmedium verdünnt und zu den Zellen hinzugefügt. Progestin und Antiprogestin-Referenzverbindungen wurden vollständig in Dosis-Antwort-Kurven mit untersucht. Die Endkonzentration des Vehikels ist 0,1%. In Kontrollwells erhielten die Zellen nur das Vehikel. Antiprogestine wurden in Anwesenheit von 0,03 nM Trimegeston getestet, dem Referenzprogestin-Agonisten. 24 Stunden nach Behandlung wurde das Medium verworfen und die Zellen mit 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) im Behandlungsmedium für 4 Stunden markiert.
d. Zellproliferationsassay
Am Ende der BrdU-Markierung wurde das Medium entfernt und der BrdU-Einbau wurde mit Hilfe eines Zellproliferations-ELISA-Kits (#RPN 250, Amersham Life Science) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen. Kurz dargestellt, wurden die Zellen in Ethanol enthaltend das Fixierungsmittel für 30 Minuten fixiert, gefolgt vom Inkubieren in einem Blockierungsbuffer für 30 Minuten, um den Hintergrund zu reduzieren. Peroxidase markierte anti-BrdU-Antikörper wurden zu den Wells hinzugefügt und für 60 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden einmal mit PBS gewaschen und mit 3,3'5,5'-Tetramethylbenzidin(TMB)-Substrat für 10 bis 20 Minuten in Abhängigkeit von der Wirkung der getesteten Verbindungen inkubiert. Anschließend wurden 25 μl 1 M Schwefelsäure in jedes Well hinzugefügt, um die Farbreaktion zu stoppen und die optische Dichte in einem Plattenleser bei 450 nm innerhalb von 5 Minuten gemessen.
e. Analyse der Ergebnisse:
Quadratwurzel-umgewandelte Daten wurden zur Analyse der Varianz und der nichtlinearen Dosis-Antwort-Kurve für sowohl Agonisten als auch Antagonist-Arten, angewendet. Die Hubergewichtung wurde verwendet, um die Wirkungen von Ausreißern herabzusetzen. EC₅₀- oder IC₅₀-Werte wurden aus den transformierten Werten berechnet. JMP-Software (SAS Institute Inc.) wurde sowohl für eine Einweg-Analyse der Varianz als auch für nichtlineare Dosis-Antwort-Analysen bei sowohl Einzeldosis als auch Dosis-Antwort-Studien verwendet.
f. Referenzverbindung:

Trimegeston und Medroxyprogesteronacetat (MPA) wurden als Referenzprogestine und RU486 als Referenzantiprogestin eingesetzt. Alle Referenzverbindungen wurden in umfänglichen Dosis-Antwort-Kurven mit untersucht und die EC₅₀- oder IC₅₀-Werte wurden berechnet. Tabelle 2 EC₅₀ bestimmt, Standardabweichung (SA) und 95% Konfidenzintervall (Cl) für einzelne Untersuchungen

	IC₅₀			95% Cl
Verbindung	Versuch	(nM)	SA	niedriger	höher
Trimegeston	1	0,017	0,003	0,007	0,040
	2	0,014	0,001	0,011	0,017
	3	0,019	0,001	0,016	0,024

MPA	1	0,019	0,001	0,013	0,027
	2	0,017	0,001	0,011	0,024

Tabelle 3 EC₅₀ bestimmt, Standardabweichungen und 95% Konfidenzintervall für das Antiprogestin, RU 486

Verbindung	Versuch	(nM)	SA	niedriger	höher
RU486	1	0,011	0,001	0,008	0,014
	2	0,016	0,001	0,014	0,020
	3	0,018	0,001	0,014	0,022

EC₅₀: Konzentration einer Verbindung, die die halbmaximale Zunahme im BrdU-Einbau mit SA ergibt; IC₅₀: Konzentration einer Verbindung, die die halbmaximale Abnahme in der 0,1 Trimegeston induzierten BrdU-Einbau mit SA ergibt.

(2) Dezidualizierungsassay bei der Rate
Das Ergebnis dieses Verfahrens wird genutzt, um die Wirkung von Progestin und Antiprogestinen auf die Abstoßung der Dezidua bei der Menstruation in der Gebärmutter zu untersuchen und die relativen Wirksamkeiten der verschiedenen Testsubstanzen zu vergleichen. Die Materialien und Verfahren, die bei diesem Assay verwendet wurden, sind unten angegeben.
a. Verfahren:
Die Testverbindungen wurden in 100% Ethanol gelöst und mit Maiskeimöl (Vehikel) vermischt. Stammlösungen der Testverbindungen in Öl (Mazola^TM) wurden dann durch Erwärmen (rund 80°C) der Mischung zum Abdampfen des Ethanols, hergestellt. Die Testverbindungen wurden anschließend mit 100% Maiskeimöl oder 10% Ethanol in Maiskeimöl vor der Behandlung der Tiere verdünnt. Es wurden keine Unterschiede in der dezidualen Antwort gefunden, wenn diese beiden Vehikel verglichen wurden.
b. Tiere (RACUC Protokoll Nr. 5002)
Ausgewachsene weibliche Sprague-Dawley Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden (circa 60 Tage alt, 230 g) wurden von Taconic (Taconic Farms, NY) nach Operation erhalten. Das Entfernen der Eierstöcke wurde mindestens 10 Tage vor der Behandlung durchgeführt, um das Zirkulieren der Sexualsteroide zu reduzieren. Die Tiere wurden unter 12 Stunden hell/dunkel Zyklus gehalten, und es wurden Standardfutter für Ratten und ausreichend Wasser gegeben.
c. Behandlung
Die Ratten wurden gewogen und willkürlich in Gruppen von 4 oder 5 vor der Behandlung eingeteilt. Die Testverbindungen in 0,2 ml Vehikel wurden durch subkutane Injektion in die Nackenfalte oder über eine Sonde unter Verwendung von 0,5 ml verabreicht. Die Tiere wurden einmal täglich über sieben Tage behandelt. Zum Testen von Antiprogestinen wurden den Tieren die Testverbindungen und eine EC₅₀ Dosis von Progesteron (5,6 mg/kg) über die ersten drei Tage der Behandlung verabreicht. Nach dezidualer Stimulation erhielten die Tiere weiter Progesteron bis zur Untersuchung der toten Tiere 4 Tage später.
d. Dosierung
Die Dosen wurden bezogen auf mg/kg durchschnittliches Körpergewicht der Gruppe hergestellt. In allen Studien wurde eine Kontrollgruppe, die nur den Vehikel enthielt, benutzt. Die Bestimmung der Dosis-Antwort-Kurven wurden unter Verwendung von Dosen mit halb logarithmischer Zunahme (z. B. 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg) bestimmt.
e. Deziduale Induktion
Circa 24 Stunden nach der dritten Injektion wurde die Dezidualisierung in einer der Uterushörner durch Kratzen des antimesometrialen luminalen Epithels mit einer stumpfen 21 G Nadel induziert. Das contralaterale Horn wurde nicht gekratzt und diente als unstimulierte Kontrolle. Circa 24 Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Ratten durch CO₂ getötet und das Körpergewicht wurde gemessen. Die Gebärmutter wurde entfernt und vom Fett entfernt. Dezidualisierte (D-Horn) und Kontroll (C-Horn) Uterushörner wurden gewogen.
f. Analyse der Ergebnisse
Die Zunahme an Gewicht des dezidualisierten Uterushorns wurde berechnet durch D-Horn/C-Horn und die logarithmische Umwandlung wurde genutzt, um die Normalität und Homogenität der Varianten zu maximalisieren. Die Huber M-Bestimmung wurde verwendet, um Ausreißer bei sowohl der Antwort-Kurven-Anpassung als auch der Einweganalyse der Variante zu berücksichtigen. JMP Software (SAS Institut, Inc.) wurde für beide, die ein Wege-ANOVA und die nicht-linearen Antwort-Analysen, eingesetzt.
g. Referenz Verbindungen

Alle Progesterinreferenzverbindungen wurden in den gesamten Dosis-Antwort-Kurven eingesetzt und die EC₅₀ für die Gebärmutternassgewichte wurden berechnet. Tabelle 4 EC₅₀ bestimmt Standardabweichung (SA) und 95% Konfidenzintervalle für die einzelnen Studien

		EC₅₀		95% Cl
Verbindung	Versuch	(mg/kg, s. c.)	SA	niedriger	höher
Progesteron	1	5,50	0,77	4,21	7,20
	2	6,21	1,12	4,41	8,76

3-Ketodesogestrel	1	0,11	0,02	0,07	0,16
	2	0,10	0,05	0,11	0,25
	3	0,06	0,03	0,03	0,14

Levonorgestrel	1	0,08	0,03	0,04	0,16
	2	0,12	0,02	0,09	0,17
	3	0,09	0,02	0,06	0,13
	4	0,09	0,02	0,06	0,14

MPA	1	0,42	0,03	0,29	0,60
	2	0,39	0,05	0,22	0,67
	3	0,39	0,04	0,25	0,61

Tabelle 5 bestimmter durchschnittlicher EC₅₀, Standardabweichung und 95% Konfidenzintervall für die Dosis-Antwort-Kurven von drei Referenzverbindungen

	EC50		95% Cl
Verbindung	(mg/kg, s. c.)	SA	niedriger	höher
Progesteron	5,62	0,62	4,55	7,00
3-Ketodesogestrel	0,10	0,02	0,07	0,14
Levonorgestrel	0,10	0,01	0,08	0,12

Tabelle 6 bestimmte EC50, Standardabweichung und 95% Konfidenzintervall für das Antiprogestin RU 486

		IC₅₀		95% Cl
Verbindung	Versuch.	(mg/kg, p. o.)	SA	niedriger	höher
RU 486	1	0,21	0,07	0,05	0,96
	2	0,14	0,02	0,08	0,27

Konzentration: Konzentrationen der Verbindungen im Assay (vorgegebene mg/kg Körpergewicht)
Verabreichungsweg: Weg, mit dem die Verbindung den Tieren verabreicht wurde
Körpergewicht: durchschnittliches Gesamtkörpergewicht des Tieres (vorgegebene kg)
D-Horn: Nassgewicht des dezidualisierten Uterushorns (vorgegebene mg)
C-Horn: Nassgewicht des Kontrolluterushorns (vorgegebene mg)
Deziduale Antwort: [(D – C)/C]×100%.
Progestationale Aktivität: Verbindungen, die die Dezidualisierung signifikant Induzieren (p < 0,05) im Vergleich zu der Vehikel-Kontrolle werden als aktiv angesehen.
Antiprogestationale Aktivität: Verbindungen, die die EC₅₀ Progesteron induzierte Dezidualisierung signifikant erniedrigen (p < 0,05).
EC₅₀ des Uterusgewichts: Konzentration der Verbindung, die die halbmaximale Zunahme der dezidualen Antwort ergab (vorgegebene mg/kg).
IC₅₀ für Uterusgewicht: Konzentration der Verbindung, die die halbmaximale Abnahme des EC₅₀ Progesteron induzierten dezidualen Antwort (vorgegebenes mg/kg) ergibt.

(3) PRE-Luziferase Assay in CV-1 Zellen
Das Ziel dieses Assays ist die Bestimmung der progestationalen oder antiprogestationalen Wirksamkeit einer Verbindung aufgrund seiner Effekte auf die PRE-Luziferase Reporteraktivität in CV-1 Zellen co-transferiert mit humanen PR und PRE-Luziferase Plasmiden zu bestimmen. Die Materialien und Verfahren, die in dem Assay verwendet werden, sind die Folgenden.
a. Medium:
Das Wachstumsmedium war wie folgt: DMEM (BioWhittaker) enthaltend 10% (v/v) fötales Kälberserum (Hitze inaktiviert), 0,1 mM MEM nicht-essentielle Aminosäuren, 100 U/ml Penizillin, 100 mg/ml Streptomycin und 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Das Experimentiermedium war wie folgt: DMEM (BioWhittaker), Phenol-rot frei, enthaltend 10% (v/v) Aktivkohle-gestripptes fötales Kälberserum (Hitze inaktiviert), 0,1 mM MEM nicht-essentielle Aminosäuren, 100 U/ml Penizillin, 100 mg/ml Streptomycin und 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Zellkultur, Transfektion, Behandlung und Luziferase Assay
Die CV-1 Zellstämme wurden im Wachstumsmedium gehalten. Die Co-Transfektion wurde unter Verwendung von 1,2 × 10⁷ Zellen, 5 mg pLEM Plasmid mit hPR-B insertiert an den Sph 1 und BamH1 Stellen, 10 mg pGL3 Plasmid mit 2 PREs stromaufwärts der Luziferasesequenz und 50 mg Ultraschall behandelten Kälberthymus DNA als Träger-DNA in 250 ml durchgeführt. Die Elektroporation wurde bei 260 V und 1.000 mF in einem Biorad Gene Pulser II durchgeführt. Nach Elektroporation wurden die Zellen im Wachstumsmedium resuspendiert und in 96 Wellplatten mit 40.000 Zellen pro Welle in 200 μl ausgesät. Nach Übernacht-Inkubation wurde das Medium zum Experimentmedium ausgewechselt. Die Zellen wurden dann mit den Referenz- oder Testverbindungen in dem Experimentiermedium behandelt. Die Verbindungen wurden auf ihre antiprogestationale Aktivität in Anwesenheit von 3 nM Progesteron untersucht.
24 Stunden nach Behandlung wurde das Medium verworfen und die Zellen dreimal mit D-PBS (BIBCO, BRL) gewaschen. 50 μl eines Zelllysis-Puffers (Promega, Madison, WI) wurde zu jedem Well gegeben, und die Platten wurden für 15 Minuten in einem Titer Plate Shaker (Lab Line Instrument, Inc.) geschüttelt. Die Luziferaseaktivität wurden unter Verwendung der Luziferasereagenzien von Promega gemessen.
c. Analyse der Ergebnisse
Jede Behandlung bestand aus mindestens vier Wiederholungen. Logarithmus-transformierte Daten wurden zur Analyse der Varianz und der nicht-linearen Dosis-Antwort-Kurve angepasst für sowohl den Argonisten als auch den Antagonisten-Modus verwendet. Die Hubergewichtung wurde zur Angleichung der Wirkung von Ausreißern benutzt. EC₅₀ oder IC₅₀ Werte wurden aus den umgewandelten Werten bestimmt. JMP Software (SAS Institut, Inc.) wurde für die Ein-Weg-Analyse der Varianz und der nicht-linearen Dosis-Analyse verwendet.
d. Referenzverbindungen

Progesteron und Trimegeston sind Referenzprogestine und RU486 ist das Referenzantiprogestin. Alle Referenzverbindungen sind in den gesamten Dosis-Antwort-Kurven mitgelaufen, und die EC₅₀ oder IC₅₀ Werte wurden berechnet. Tabelle 8 bestimmte EC₅₀, Standardabweichung (SE) und 95% Konfidenzintervalle (Cl) für Referenzprogestin von drei individuellen Studien

			EC₅₀		95% Cl
Verbindung	Versuch	(nM)	SA	niedriger	höher
Progesteron	1	0,616	0,026	0,509	0,746
	2	0,402	0,019	0,323	0,501
	3	0,486	0,028	0,371	0,637

Trimegeston	1	0,0075	0,0002	0,0066	0,0085
	2	0,0081	0,0003	0,0070	0,0094
	3	0,0067	0,0003	0,0055	0,0082

Tabelle 9 bestimmter EC₅₀, Standardabweichung (SA) und 95% Konfidenzintervall (Cl) für das Antiprogestin, RU486 von drei einzelnen Studien

Verbindung	Versuch	(nM)	SA	niedriger	höher
RU 486	1	0,028	0,002	0,019	0,042
	2	0,037	0,002	0,029	0,048
	3	0,019	0,001	0,013	0,027

Progestationale Aktivität: Verbindungen, die die PRE-Luziferase Aktivität signifikant erhöhen im Vergleich zu der Vehikel-Kontrolle (p < 0,05) werden als aktiv angesehen.
Antiprogestationale Aktivität: Verbindungen, die die durch 3 nM Progesteron induzierte PRE-Luziferase Aktivität signifikant erniedrigen (p < 0,05).
EC₅₀: Kontraktionen einer Verbindung, die die halbmaximale Zunahme an PRE-Luziferase-Aktivität (vorgegebene nM) mit Standardabweichung ergibt.
IC₅₀: Konzentration einer Verbindung, die die halbmaximale Abnahme in der 3 nM Progesteron induzierten PRE-Luziferase Aktivität (vorgegebene nM) mit Standardabweichungen ergibt.

Beispiel 15
6-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
4-Amino-3'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-carbonitril wurde aus 3-Fluorphenylboronsäure und 2-Amino-5-brombenzonitril gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt. Eine Lösung von 4-Amino-3'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-carbonitril (6,65 g, 31,3 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether, 21 ml, 63 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter leichtem Rückfluss für 1,5 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 3 N wässriger Salzsäurelösung (30 ml) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf einen pH von 5 bis 6 durch Zugabe von einer gesättigten, wässrigen Natriumcarbonatlösung eingestellt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Der Rest wurde mittels Silikagel-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat/3:1) aufgereinigt, um 1-(4-Amino-3'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)ethanon (3,1 g, 43%): Schmelzpunkt 156–157°C, zu ergeben.
Eine Lösung von 1-(4-Amino-3'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-yl)ethanon (3 g, 13 mmol) in wasserfreiem Methanol (60 ml) wurde anschließend bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Natriumborhydrid, das portionsweise hinzugegeben wurde, behandelt. Nach Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 4 Stunden gerührt, mit einer gesättigten Lösung von wässrigem Ammoniumsulfat (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum abgezogen. Der Rest wurde mittels Silikagel-Chromatographie (Hexan:Ethylacetat/3:1) aufgereinigt, um 1-(4-Amino-3'-fluor[1,1-biphenyl]-3-yl)ethanol als weißen Feststoff (2 g, 67%) zu ergeben: Schmelzpunkt 136–137°C.
Eine Mischung des obigen Alkohols (0,2 g, 0,87 mmol) und Triphosgen in wasserfreiem THF (20 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) und Ethylacetat (40 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und abgezogen, um 6-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on als einen weißen Feststoff (0,18 g, 81%) zu ergeben: Schmelzpunkt 160–161°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44–7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 256 [M-H]^–.
Eine Lösung von 6-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (0,15 g, 0,58 mmol) in Toluol wurde mit Lawesson's-Reagenz gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 behandelt, um 6-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion (0,08 g, 50%) als cremefarbender Feststoff (0,08 g, 50%) zu ergeben: Schmelzpunkt 173–174 C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,27 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,64 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,67 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS (ESI) m/z 272 [M-H]^–.
Beispiel 16
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxy-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-methylthiophen-2-carbonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-methyl-thiophen-2-carbonitril wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt unter Verwendung von (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 5-Brom-4-methyl-2-thiophencarbonitril, als einen cremefarbenden Feststoff: Schmelzpunkt 195–200°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2,28 (S, 3H), 1,64 (S, 6H); MS (APCI) m/z 299 [M+H]⁺; berechnet für C₁₆H₁₄N₂O₂S; C, 64,41; H, 4,75; N, 8,89. Gemessen: C, 64,64; H, 4,62; N, 9,39.
Zu einer Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-methylthiophen-2-carbonitril (5 g, 16,7 mmol) in wasserfreiem Toluol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffschutz, Lawesson's-Reagenz (6 g, 14,8 mmol) hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mittels Silikagel Säulen-Chromatographie (THF:Hexan/1:3) aufgereinigt, um die oben genannte Verbindung als gelblichen Feststoff (2,4 g, 46%) ergeben: Schmelzpunkt 211–212°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,3 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,30 (S, 3H), 1,68 (S, 6H); MS (ESI) m/z 313 [M-H]^–; berechnet für C₁₆H₁₄N₂OS₂; C, 61,12; H, 4,49; N, 8,91. Gemessen: C, 60,91; H, 4,48; N, 8,66.
Beispiel 17
tert-Butyl2-cyano-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-carboxylat
Eine Lösung von 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (5,0 g, 20 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (580 mg, 0,5 mmol) in Toluol (200 ml) wurde unter einem Stickstoffstrom für 25 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurden nacheinander 1-tert-Butoxycarbonylpyrrol-2-boronsäure (8,24 g, 39 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) und Kaliumcarbonat (5,39 g, 39 mmol) in Wasser (50 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 80°C für 16 Stunden erwärmt und konnte sich anschließend abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässrige, gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 200 ml). Die organischen Schichten wurden vereint mit Wasser gewaschen (200 ml) und Salzlösung (100 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum einkonzentriert, und der Rest wurde mittels Blitzsäulenchromatographie mit Silikagel (30% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt, um 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-pyrrol-1-carbonsäure tert-Butylester (4,0 g, 58%) als einen bräunlichen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt 172–173°C.
Zu einer Lösung von 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-pyrrol-1-carbonsäure tert-Butyl ester (2,0 g, 5,8 mmol) in THF (wasserfrei, 50 ml) bei –78°C wurde Chlorsulfonylisocyanat (0,66 ml, 6,7 mmol) hinzugefügt. Nach 90 Minuten wurde DMF (9 ml, 116 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde im Wasser gegossen (50 ml), und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 × 50 ml). Die organischen Phasen wurden miteinander vereint, mit Salzlösung gewaschen (50 ml) über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einkonzentriert. Die Aufreinigung erfolgt mittels Silikagel-Blitz-Säulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) um 2-(4, 4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyano-pyrrol-1-carboxylsäure tert-Butylester (1,1 g, 52%) als weißes Pulver zu erhalten: Schmelzpunkt 165–167°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,36 (s, 9H), 1,61 (s, 6H), 6,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,36 ('d', 1H, J = 1,5 Hz), 10,36 (s, 1H); MS (EI) m/z 367 [M]+.
Zu 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyano-pyrrol-1-carboxylsäure tert-Butylester (1,3 g, 35 mmol, 1 eq) in Toluol (130 ml) wurde Lawesson's-Reagenz (1,58 g, 3,9 mmol, 1,1 eq) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde auf 80°C für 2 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest wurde in Aceton/Dichlormethan gelöst und auf Silikagel absorbiert. Die Aufreinigung mittels Blitzsäulenchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) ergab das Produkt (0,51 g, 38%) als gelbe Kristalle. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 12,28 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^– = 382; berechnet für C₂₀H₂N₃O₃S: C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96. Gemessen: C, 62,53; H, 5,6; N, 10,87.
Beispiel 18
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril
Zu einer Lösung von tert-Butyl-2-cyano-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-carboxylat (0,5 g, 1,3 mmol, 1 eq) in THF (5 ml) wurden NaOEt (0,27 g, 3,9 mmol, 3 eq) in EtOH (5 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde auf 80°C für 2 Stunden erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rest wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen (50 ml) über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einkonzentriert. Die Aufreinigung erfolgte mit Blitzsäulenchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) und ergab die obige Verbindung (0,27 g, 73%) als braunes Pulver: Schmelzpunkt 261–262°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,68 (s, 6H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66-7,70 (m, 2H), 12,26 (s, 1H), 12,62 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^– = 282; berechnet für C₁₅H₁₃N₃OS: C, 63,58; H, 4,62; N, 14,83. Gemessen: C, 63,25; H, 4,78; N, 15,11.
Beispiel 19
[6-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril
[6-1-Benzoxazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und (6-Bromo-2-pyridyl)acetonitril (J. Org. Chem. 1988, 53, 786–790) als ein cremefarbender Feststoff: Schmelzpunkt 210–212,5°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,68 (s, 6H), 4,27 (s, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8, Hz), 7,4 (d, 1H, J = 7, Hz), 7,9-7,6 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^– = 292; berechnet für C₁₇H₁₅N₃O₂: C, 69,61; H, 5,15; N, 14,33. Gemessen: C, 68,49; H, 5,19; N, 13,74.
Zu [6-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril (80 mg, 0,27 mmol, 1 eq) in p-Xylol (10 ml) wurde Lawesson's-Reagenz (55 mg, 0,14 mmol, 0,5 eq) hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Silikagel absorbiert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Blitzsäulenchromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) mittels Silikagel und ergab die oben genannte Verbindung (40 mg, 48%) als cremefarbenden Feststoff: Schmelzpunkt 215–217°C; ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,71 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,04-8,11 (m, 2H), 12,32 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^– = 308; berechnet für C₁₇H₁₅N₃OS : C, 66,00; H, 4,89; N, 13,58. Gemessen: C, 64,43; H, 4,65; N, 12,95.
Beispiel 20
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyanopyrrol-1-carbonsäure tert-Butylester (1 g, 2,7 mmol) wurde in ein 25 ml Rundbodengefäß mit einem Gummistopfen verschlossen und mit einem Stickstoffeinlass ausgerüstet und einer Nadel zum Herauslassen des gasförmigen Gusstroms. Ein kräftiger Stickstofffluss wurde in dem Gefäß aufrechterhalten, während es in ein Ölbad gegeben wurde und auf 160°C erwärmt wurde. Nach 20 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Gefäß aus dem Ölbad entfernt und konnte abkühlen. Der gelbe Rest wurde in ein größeres Gefäß mit Dichlormethan/Ethylacetat gewaschen und auf einer kleinen Menge Silikagel absorbiert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Silikagel-Blitzsäulenchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan), um 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (340 mg, 47%) als gelbes Pulver zu ergeben: Schmelzpunkt 241– 242°C; ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,65 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,65 ('d', 1H, J = 1,6 Hz), 10,32 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H); MS (EI) m/z 267 M⁺; berechnet für C₁₅H₁₃N₃O₂: C, 67,41; H, 4.90; N, 15,72. Gemessen: C, 67,19; H, 4,96; N, 15,35.
Zu einer Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (1 eq, 71 mg, 0,27 mmol) in Dimethylformamid (0,5 ml) wurden Kaliumcarbonat (5 eq, 0,18 g, 0,135 mmol) hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde Jodmethan (3 eq, 0,5 ml, 0,81 mmol) hinzugegeben, und die Suspension wurde für 2 Stunden gerührt, in Wasser gegossen (5 ml), und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 5 ml). Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und mittels Blitzsäulenchromatographie mit Silikagel, eluiert mit 30% Ethylacetat/Hexan aufgereinigt, um 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (30 mg, 41%) als weißen Feststoff zu ergeben; MS (ES) m/z 280 (M-H)^–; berechnet für C₁₆H₁₅N₃O₂: C, 68,3, H, 5,37, N, 14,9. Gemessen, C, 68,4, H, 5,51, N, 14,6.
Zu einer Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (6,0 g, 22 mmol, 1 eq) in Toluol (600 ml) wurde Lawesson's-Reagenz (5,9 g, 15 mmol, 0,65 eq) hinzugefügt, und die Reaktion wurde auf 80°C für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen (200 ml) und mit Ethylacetat extrahiert (2 × 200 ml). Die organischen Phasen wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen (50 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum einkonzentriert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Blitzsäulenchromatographie (5–10% Ethylacetat/Hexan), um die oben genannte Verbindung (2,0 g, 31%) als leicht-gelblichen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 225–228°C. ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,67 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,37 (dd, 1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 12,30 (s, 1H); MS (ESI) [M-H]^– = 296; berechnet für C₁₆H₁₅N₃OS: C, 64,62; H, 5,08; N, 14,13. Gemessen: C, 64,7; H, 5,12; N, 14,17.
Beispiel 21
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbothiamid
Zu 4,4-Dimethyl-6-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)-1,4-dihydobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (6,0 g, 22,5 mmol) in p-Xylol (100 ml) wurde zu Lawesson's-Reagenz (5,9 g, 14,6 mmol, 0,65 eq) hinzugefügt, und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde in Vakuum einkonzentriert und auf Silikagel absorbiert. Die Aufreinigung erfolgte mittels Blitzsäulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) auf Silikagel um, die oben genannte Verbindung (1,2 g, 17%), als gelbes Pulver zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,69 (s, 6H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,92 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 12,22 (s, 1H); MS (ESI) [M+H]⁺ = 318, [M-H]^– = 316; berechnet für C₁₅H₁₅,N₃OS₂: C, 56,76; H, 4,76; N, 13,24. Gemessen: C, 56,78; H, 4,87; N, 12,54.
Beispiel 22
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiophen-3-carbonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-3-carbonitril wurde gemäß dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-4-thiophencarbonitril als cremefarbenden Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 255–260°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,88-7,87 (d, 1H J = 1,3 Hz), 7,63 (d, 1H J = 1,9 Hz), 7,56-7,54 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (–ESI) m/z 283 (M-H)^–.
Die oben genannte Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiophen-3-carbonitril und Lawesson's-Reagenz. Das Produkt wurde in Form von gelben Kristallen erhalten: Schmelzpunkt 258–259°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,3 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,11-7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,69 (s, 6H); MS (ESI) m/z 299 [M-H]; berechnet für C₁₅H₁₂N₂OS₂ ¾ V2 H₂O: C, 58,0; H, 4,24; N, 9,05. Gemessen C, 58,33; H, 3,85; N, 8,39.
Beispiel 23
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril
Zu einer Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril (1,3 g, 5 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurden Kaliumcarbonat (1 g, 7,5 mmol) und Jodmethan (0,4 ml, 5,1 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat/Wasser verrieben, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einkonzentriert. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril (0,4 g, 27%) zu ergeben: Schmelzpunkt 200–202°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 4,1, Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 10,42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 2 94 (M-H)^–.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß den im Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt aus 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril und Lawesson's-Reagenz. Das Produkt wurde in Form von weißen Nadeln erhalten: Schmelzpunkt 212–213°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,68 (s. 6H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 12,33 (s, 1H); MS (ESI) m/z 310 (M-H)^–.
Beispiel 24
4-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril
1-(2-Amino-5-bromphenyl)cyclohexanol wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-Amino-5-brombenzoesäure und dem Grignard-Reagenz, hergestellt aus 1,5-Dibrompentan, als klares Öl: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,07 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D₂O austauschbar), 5,00 (s, 1H, D₂O austauschbar), 2,01 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,44-1,61 (m, 4H), 1,16-1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 270/272 ([M+H]⁺, 98%/100%).
6-Brom-spiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'cyclohexan-2-(1H)-on] wurde aus 1-(2-Amino-5-bromphenyl)cyclohexanol und Carbonyldiimidazol gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wurde als cremefarbender Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 208–210°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 5H), 1,25-1,35 (m, 1H); MS (APCI) m/z 296 ([M+H]⁺, 68%).
Spiro-(4,1'-cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure, hergestellt gemäß dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 6-Brom-spiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1'-cyclohexan-2-(1H)-on, wurde als cremefarbender Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 223–225°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.92 (s, 2H, D₂O austauschbar), 7,67 (S, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,96 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H), 1,24-1,34 (m, 1H); MS (ESI) m/z 262 (M+H)⁺.
4-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-bezoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril wurde gemäß den im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 3-Brom-5-cyanothiophen als weiße Kristalle hergestellt: Schmelzpunkt 230–232°C; IR (KBr) 2200 cm^–1; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,29 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 6,93-6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 5H), 1,38-1,31 (m, 1H); MS (+) APCI m/z 325 (M+H)⁺; Berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂S1/4H₂O: C, 65,73; H, 5,06; N, 8,52. Gemessen: C, 65,55; H, 5,06; N, 8,22.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 4-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-bezoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)2-thiophencarbonitril als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 225–227°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,98 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 8,2, 1,91 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,28-2,29 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 5H), 1,37-1,3 (m, 1H); MS (ES) m/z 339 ( [M-H]^–).
Beispiel 25
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxaz-6-yl)-2-fluorbenzonitril
3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluor-benzonitril wurde aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 5-Brom-2-fluorbenzonitril gemäß dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren als weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 229–230°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39, 2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 297 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₇H₁₃FN₂O₂: C, 68,91, H, 4,42, N, 9,45. Gemessen: C, 68,74, H, 4,83, N, 9,10.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril als weißen Feststoff: Schmelzpunkt 258–259°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,3 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,72-7,7 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 1,7 (s, 6H); LC/MS (ES) m/z 311 ([M + H]⁺ 100%); berechnet für C₁₇H₁₃,FN₂OS: C, 64,99, H, 4,24, N, 8,66. Gemessen: C, 64,7, H, 4,09, N, 8,66.
Beispiel 26
6-(5-Brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(5-Brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benz[d][1,3]oxazin-2-on wurde aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzon-6-yl)boronsäure und 3,5-Dibrompyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 als ein weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 211–212°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,09 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 333 ( [M+H]⁺, 100%), 335 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₅H₁₃BrN₂O₂: C, 54,07, H, 3,93, N, 8,41. Gemessen: C, 54,15, H, 3,89, N, 8,31.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 unter Verwendung von 6-(5-Brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 252–253°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,3 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,7 (s, 6H); IC/MS (ES) m/z 347/349 ([M-H]^–); berechnet für C₁₅H₁₃BrN₂OS: C, 51,32, H, 3,79, N, 7,98 gemessen: C, 50,95, H, 3,56, N, 7,72
Beispiel 27
6-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-3-chlor-5-fluorbenzol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als ein weißer Feststoff hergestellt: 193–194°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 1,7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 306 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₆H₁₃ClFNO₂: C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58 gemessen : C, 62,98, H, 4,1, N, 4,6.
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 ausgehend von 6-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on: Schmelzpunk 204–205°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,0 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (bs, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,9 (s, 6H); IC/MS (ES) m/z 320/322 ([M-H]^–).
Beispiel 28
6-(3-Brom-5-methylphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Brom-5-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on wurde unter Verwendung von (4,4-Dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 3,5-Dibromtoluol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als ein weißen Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 231–233°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]^–, 100%); berechnet für C₁₇H₁₆BrNO₂: C, 58,98, H, 4,66, N, 4,05. gemessen: C, 58,82, H, 4,62, N, 3,94.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 unter Verwendung von 6-(3-Brom-5-methylphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 183–184°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,8 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,4 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 360/362 H]^–).
Beispiel 29
6-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3-Brom-5-trifluormethoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]-oxazin-2-on wurde unter Verwendung von (4,4-Dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 1,3-Dibrom-5-trifluormethoxybenzol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 214–216°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.68 (s, 6H); MS (ESI) m/z 414 ( [M-H]^–, 100%); berechnet für C₁₇H₁₃BrF₃NO₃: C, 49.06, H, 3.15, N, 3.37. Gemessen C, 49.16, H, 3.05, N, 3.30.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 ausgehend von 6-(3-Brom-5-trifluormethoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 192–193°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.4 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.22 Hz) 1.9 (s, 6H); MS (ES) m/z 431/433 ([M-H]^–).
Beispiel 30
3-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril
3-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus spiro-(4,1'-cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 3-Brom-5-fluorbenzonitril, als ein weißes Pulver: Schmelzpunkt 250–253°C; IR (KBr) 2220 cm-1; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.0 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 7.80-7.7 (m, 3H), 6.98-6.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.99-1.97 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.37-1.33 (m. 1H). MS (EI) m/z 336 (M⁺); berechnet für C₂₀H₁₇FN₂O₂H₂O: C, 67.78; H, 5.40; N, 7.90. gemessen: C, 67.9; H, 4.93; N, 7.67.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 3-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril: Schmelzpunkt 235–237°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10.0 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.3-1.26 (m, 10H); MS (ES) m/z 351 ([M-H]^–)
Beispiel 31
3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5methylbenzonitril
3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methylbenzonitril wurde hergestellt aus (4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 3-Brom-5-methylbenzonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, als weißer Feststoff: 256–258°C;¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 2.42 (s, 3H), 1.68 (s, 6H); MS (APCI) m/z 293 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂: C, 73.96, H, 5.52, N, 9.58. gemessen: C, 73.26, H, 5.46, N, 9.24.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3-Cyano-5-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on: Schmelzpunkt 230–231°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.1 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.2), 2.5 (s, 3H), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 307 ([M-H]^–).
Beispiel 32
6-(3,5-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3,5-dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on und 3,5-Dichlorphenylboronsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 245–246°C;¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.56 (bs, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (EI) m/z 321 ([M+H]+, 40%); berechnet für C₁₆H₁₃C₁₂NO₂: C, 59.32, H, 4.11, N, 4.32. gemessen: C, 59.13, H, 4.29, N, 4.17.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3,5-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on: Schmelzpunkt 206–208°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.5 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.3-7.29 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.23), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 336/338
Beispiel 33
5-(4,4-Dimethyl-1,2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)isophthalonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)isophthalonitril wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 5-Bromisophthalonitril gemäß dem Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 288–289°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 0.77 Hz), 7.80-7.75 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (EI) m/z 303 ([M+], 20%); berechnet für C₁₈H₁₃NO₂ 1.65 H₂O: C, 64.92, H, 4.93, N, 12.62. gemessen: C, 64.74, H, 4.69, N, 12.32.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-isophthalonitril: Schmelzpunkt 240–242°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.4 (s, 1H), 8.03 (d, 2H, J = 1.25 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.22,1.89 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 1. 8 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 1.84 (s, 6H); MS (ES) m/z 318 ([M-H]^–).
Beispiel 34
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-furonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-furan-2-carbonitril wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus 2-Brom-5-cyanofuran (1,0 g, 5,6 mmol) (J. Med. Chem (1997), 40 (23), 3804–3819) und (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure (1,8 g, 8,18 mmol) als weißer Feststoff (0,39 g, 1,45 mmol, 17%): Schmelzpunkt 257–260°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.48 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 1.66 (s, 6H); MS ((+)-APCI) m/z = 269 (M+H)⁺.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 5-(1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-furancarbonitril: Schmelzpunkt 200°C, Zersetzung; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.1 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.26,1.68 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.59 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.31 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.72 Hz), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 283 ([M-H]^–)
Beispiel 35
4,4-Diethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
4,4-Diethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 4,4-Diethyl-6-iodo-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on und 3-Nitrophenylboronsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 4, als cremefarbender Feststoff: Schmelzpunkt 193–194°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.19 (s, 1H, DZO austauschbar), 8.38 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.2,2.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.09 (q, 4H, J = 7.4 Hz), 0.96 (t, 6H, J = 8.3 Hz); MS (EI) m/z 325 ([M-H]^– 100%). Berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₄·0.3 H₂O: C, 65.17, H, 5.65, N, 8.44. Gemessen: C, 65.31, H, 5.60, N, 8.10.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 4,4-Diethyl-6-(3-nitro-phenyl)-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 180–181°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.1 (s, 1H), 8.38 (t, 1H, J = 1.94 Hz), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 7.99 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.24,1.89 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 1.71 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 2.2-2.03 (m, 4H), 0.96 (t, 6H, J = 7.33 Hz); MS (ES) m/z 341 ([M-H]^–).
Beispiel 36
6-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
Eine Mischung von 2-Amino-5-brom-N-methoxy-N-methylbenzamid (7,78 g, 30 mmol), 3-Chlorphenylboronsäure (5,63 g, 36 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (1,73 g, 1,5 mmol) und Natriumcarbonat (7,63 g, 72 mmol) in einer Mischung von DME und Wasser (150 ml/30 ml) wurde entgast, um den Sauerstoff zu entfernen und bei 85°C unter Stickstoff für 3 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Salzlösung (30 ml) behandelt und Ethylacetat (100 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/1:1) aufgereinigt, um 5-(3-Chlorphenyl)-N-methoxy-N-methylbenzamid als braunes Öl (5 g, 57%) zu erhalten. Zu einer Lösung von diesem Benzamid (5 g, 17,2 mmol) in wasserfreiem THF wurde tropfenweise eine Lösung von Methyllithium in Ether (1,4 M, 28,6 m, 40 ml) bei –78°C unter Stickstoff hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren wurden die Reaktionsmischung mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) bei –78°C behandelt. Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/2:1) aufgereinigt, um 1-(4-Amino-3'-chlorbiphenyl-3-yl)-ethanon als gelben Feststoff (2 g, 47%) zu erhalten: Schmelzpunkt 89–90°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 6.73 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.38 (br, 2H), 2.65 (s, 3H); MS (EI) m/z 268 (M+Na]⁺, 60%); Berechnet für C₁₄H₁₂ClNO: C, 68.44, H, 4.92, N, 5.70. gemessen: C, 68.40, H, 4.89, N, 5.61.
6-(3-Chlorophenyl)-4-methyl-4-phenyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde aus 1-(4-Amino-3'-chloro-biphenyl-3-yl)-ethanon (0,2 g, 0,82 mmol) und Phenylmagnesiumbromid gefolgt von einer Behandlung mit CDI in THF als weißer Feststoff hergestellt: Schmelzpunkt 179–180°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H, D2O austauschbar), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 9H), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z 348 ([M-H]^–, 100%); berechnet für C₂₁H₁₆ClNO₂: C, 72.10, H, 4.61, N, 4.00. Gemessen: C, 71.72, H, 4.86, N, 3.91.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 202–203°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.9 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 9H), 6.91 (d, 1H, J = 8.19 Hz), 2.2 (s, 3H); MS (ES) m/z 364 ([M-H]^–).
Beispiel 37
4-Allyl-6-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
Zu einer Lösung von 1-(4-Amino-3'-chlorbiphenyl-3-yl)-ethanon (0,2 g, 0.82 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde eine Lösung von Allylmagnesiumbromid in Ether (1,0 M, 3 ml, 3 mmol) bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionslösung konnte sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde unter Stickstoff für 1 Stunde gerührt. Eine gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Zugabe von Ethylacetat (50 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/3:1) aufgereinigt, um ein Aminocarbinol-Zwischenprodukt zu ergeben, das ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
Zu einer Lösung des obigen Aminocarbinols in wasserfreiem THF wurden CDI (0,38 g, 2,3 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde auf 55°C für 12 Stunden erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rest mittels Blitzchromatographie (Silikagel, Hexan:Ethylacetat/2:1) aufgereinigt, um 4-Allyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißen Feststoff (130 mg, 52%) zu ergeben: Schmelzpunkt 128–129°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.2,1.9 Hz), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.70-5.85 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.79 (s, 3H); MS (ESI) rnlz 314 ([M+H]+, 40%); berechnet für C₁₈H₁₆ClNO₂: C, 68.90, H, 5.14, N, 4.46. gemessen: C, 68.90, H, 5.18, N, 4.43.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 4-Allyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on: Schmelzpunkt 150–151°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.9 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 5.81-5.72 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.82 (s, 3H); MS (ES) m/z 328 ([M-H]^–).
Beispiel 38
3-Chlor-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)benzonitril
3-Chlor-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-3-chlorbenzonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 256–257°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.09 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 311 ([M-H]^–, 100%); berechnet für C₁₇H₁₃ClN₂O₂: C, 65.29, H, 4.19, N, 8.96. Gemessen: C, 65.25, H, 3.92, N, 8.71.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 3-Chlor-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril: Schmelzpunkt 249–251°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.7 (s, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.24,1.86 Hz), 7.3 (d, 1H, J = 1.73 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 327/329 ([M-H]^–).
Beispiel 39
6-(3,5-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3,5-Difluor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo-[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus (4,4-Dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-3,5-difluorbenzol als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 218–219°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 7.73 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 9.29 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.88 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 290 ( [M+H]⁺, 100%); Berechnet für C₁₆H₁₃F₂NO₂: C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84. Gemessen: C, 66.01, H, 4.46, N, 4.67.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3,5-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on: Schmelzpunkt 224–225°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.7 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.16,1.74 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 1.66 Hz), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J = 8.23 Hz), 6.85-6.78 (m, 1H), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^–).
Beispiel 40
6-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-14-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 3-Brom-5-fluoranisol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 181–182°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97-6.94 (d, 1H, J = 8.89 Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 10.95, 2.12 Hz), 3.8 (s, 3H), 1.7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 302 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₇H₁₆FNO₃·0.1 H₂O: C, 67.36, H, 5.39, N, 4.62. Gemessen: C, 67.11, H, 5.44, N, 4.48.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 170–171°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.2 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.18,1.84 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 1.66 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.23 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.11 Hz), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 316 ([M-H]^–).
Beispiel 41
3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitril
Eine Mischung von (4,4-Dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure (4,2 g, 19,0 mmol), 3-Cyano-5-methoxybenzyltriflat (5,1 g, 19,0 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (1,1 g, 0,95 mmol), Natriumcarbonat (4,0 g, 38,0 mmol), Lithiumbromid (5 g, 57 mmol) in DME (50 ml), und Wasser (25 ml) unter einem Schutz von Stickstoff wurde für 15 Minuten bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde dann auf 85°C für 1 Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt. Die organischen Schichten wurden zweimal mit wässrigem Ammoniumchlorid (100 ml) und einmal mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einkonzentriert. Die Aufreinigung über Chromatographie (Silikagel, 40% Ethylacetat/Hexan) ergab 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxy-benzonitril als weißen Feststoff (0,69 g, 53%): Schmelzpunkt 254–255°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.55 (bs, 1H), 7.4 (bs 1H) 6.99 (d, 1H, J = 7.94 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.67 (s, 6H,); MS (EI) m/z 308 ([M+H]⁺, 30%); berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₃: C, 68.13, H, 5.40, N, 8.83. Gemessen: C, 68.03, H, 5.22, N, 8.46.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem bisherigen Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxy-benzonitril als ein cremefarbender Feststoff: Schmelzpunkt 201–202°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.1 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.16, 1.8 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 1.69 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.9 (s, 3H), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 323 H]^–).
Beispiel 42
6-(3-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Fluor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 6-Brom-4,4dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on und 1-Brom-3-fluorbenzol gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als leicht gelber Feststoff: Schmelzpunkt 181–182°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.62-7.44 (m, 5H), 7.16 (t, 1H, J = 2.22 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.83), 1.67 (s, 6H); MS (EI) m/z 271 ([M+H]⁺, 40%); berechnet für C₁₆H₁₄FNO₂: C, 69.91, H, 5.3, N, 5.1. Gemessen: C, 70.0, H, 5.32, N, 4.92.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt unter Verwendung von 6-(3-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 194–195°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.9 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.15, 1.73 Hz), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.21 Hz), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 286 ([M-H]^–).
Beispiel 43
6-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 207–208°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.94-7.9 (m, 2H), 7.73-7.7 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.58 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (EI) m/z 339 ([MF], 60%); berechnet für C₁₇H₁₃F₄NO₂: C, 60.18, H, 3.86, N, 4.13. Gemessen: C, 59.9, H, 3.99, N, 4.06.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: 204–206°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.2 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H, J = 8.14, 1.97 Hz), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 1.83 (s, 6H); MS (ES) m/z 354 ([M-H]^–).
Beispiel 44
6-(2-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(2-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-2-fluorbenzol als cremefarbende Kristalle: Schmelzpunkt 164–165°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 1.64 (s, 6H).
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(2-Fluor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 171–173°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 7.5-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 1.80 (s, 6H); MS (ES) m/z 286 ([M-H]^–]).
Beispiel 45
6-(3,4-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3,4-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-3,4-difluorbenzol als cremefarbende Kristalle: Schmelzpunkt 207–208°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.40-7.63 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 1.62 (s, 6H).
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3,4-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 209–211°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.35, 1.98 Hz), 7.36-7.22 (m, 4H), 6.87 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 1.81 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^–).
Beispiel 46
6-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1-Brom-4-fluorbenzol als cremefarbende Kristalle: Schmelzpunkt 232–233°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 1.63 (s, 6H).
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 ausgehend von 6-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 221–223°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 7.5-7.44 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 1.81 (s, 6H); MS (ES) m/z 286 H]–).
Beispiel 47
3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril
3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 5-Brom-2-fluorbenzonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 229–230°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H, J = 7.39, 2.12 Hz), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.7 (s, 6H); MS (APCI) m/z 297 ([M+H]⁺, 100%); berechnet für C₁₇H₁₃FN₂O₂: C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45. gemessen: C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10.
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 ausgehend von 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 250–251°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.34, 2.19 Hz), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.9 (d, 1H, J = 8.34 Hz), 1.81 (s, 6H); MS (ES) m/z 311 ([M-H]^–).
Beispiel 48
6-(2,3-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(2,3-Difluorophenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 2,3-Difluorbenzyltriflat als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 166–167°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 7.0 (m, 1H), 1.7 (s, 6H); MS (EI) m/z 289 ([M+H]⁺); berechnet für C₁₆H₁₃F₂NO₂: C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84. Gemessen: C, 66.15, H, 4.37, N, 4.64.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(2,3-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 197–198°C; ¹H-NMR (CDCl₃) 8 9.02 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.2-7.13 (m, 3H), 6.9 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 1.80 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 H]^–).
Beispiel 49
3-(8-Brom-4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril
Zu einer Mischung von 3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorobenzonitril (0,5 g, 1,7 mmol) und Natriumacetat (0,2 g, 2,4 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff Brom (0,12 ml, 2,34 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden geführt und anschließend in Eiswasser gegossen (30 ml). Das Präzipitat wurde mit einem Filter gesammelt und mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, um 3-(8-Brom-4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril als cremefarbenen Feststoff zu erhalten (0,48 g, 75%): Schmelzpunkt 216–217°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.18 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 1.66 (s, 6H). MS (ESI) m/z 373,375 [M-H]^–.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 3-(8-Brom-4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril: Schmelzpunkt 219–220°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 1.98 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.4-7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 1.80 (s, 6H); MS (ES) m/z 304 ([M-H]^–).
Beispiel 50
4,4-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
4,4-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 6-Iodo-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on und 3-Nitrophenylboronsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als gelblicher Feststoff: Schmelzpunkt 244–245°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.38 (s, 1H, D₂O austauschbar), 8.47 (s, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.68 (s, 6H); MS (EI) m/z 297 ([M-H]^–, 100%); berechnet für C₁₆H₁₄N₂O₄: C, 64.42, H, 4.73, N, 9.39. Gemessen: C, 63.93, H, 4.91, N, 8.71.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 4,4-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 224–226°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 7.97 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.21, 1.3 Hz), 7.40 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 1.80 (s, 6H); MS (ES) m/z 313 ([M-H]^–).
Beispiel 51
6-(3-Chlorphenyl)-4,4-diethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Chlorphenyl)-4,4-diethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 4,4-Diethyl-6-iodo-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on und 3-Chlorphenylboronsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 150–151°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.50 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.16 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 2.03 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J = 7.4 Hz); MS (EI) m/z 315 (M⁺, 53%). Berechnet für C₈H₁₈ClNO₂: C, 68.46, H, 5.75, N, 4.44. Gemessen: C, 68.16, H, 5.81, N, 4.32.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(3-Chlorphenyl)-4,4-diethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 148–150°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.27 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, J = 1.64 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 2.18-2.01 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J = 7.33 Hz); MS (ES) m/z 303/332 ([M-H]^–).
Beispiel 52
6-(3-Methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on und 3-Methoxyphenylboronsäure als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 164–165°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (t, 1 H, J = 7.89 Hz), 7.20 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.88 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.13, 2.35 Hz), 3.8 (s, 3H), 1.7 (s, 6H); MS (ESI) m/z 284 ([M+H]⁺, 30%); Berechnet für C₁₇H₁₇NO₃: C, 72.07, H, 6.05, N, 4.94. Gemessen: C, 70.58, H, 5.73, N, 4.67.
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt gemäß Verfahren von Beispiel 16 ausgehend von 6-(3-Methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 142–143°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = Hz), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 2.21 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.09,2.46 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.87 (s, 3H), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 298 ([M-H]^–).
Beispiel 53
6-(2-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazine-2-thion
6-(2-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on und 2-Chlorphenylboronsäure als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 181–182°C; MS (ESI) m/z 288 ([M+H]⁺, 70%); Berechnet für C₁₆H₁₄ClNO₂: C, 66.79, H, 4.90, N, 4.87. Gemessen: C, 66.78, H, 4.82, N, 4.55.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 6-(2-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 171–172°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J = 8.14 Hz), 1.79 (s, 6H); MS (ES) m/z 302/304 ([M-H]^–).
Beispiel 54
4-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
Eine Mischung von 1-(4-Amino-3-chlorbiphenyl-3-yl)-1-benzylethanol (hergestellt aus 1-(4-Amino-3'-chlorbiphenyl-3-yl)-ethanon und Benzylmagnesiumbromid gemäß dem vorher beschriebenen Verfahren, 0,14 g, 0,42 mmol) und Triphosgen (0,04 g, 0,14 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde unter einem Schutz von Stickstoff für 10 Minuten gerührt. THF wurde entfernt, und der Rest wurde mittels Blitz-Chromatographie (Silikagel, 35% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt, um 4-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (0,045 g, 30%) als cremefarbener Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 187–188°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.1 (s, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 7.6 (d, 1H, J = 8.0 Hz), (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.06-7.0 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 9.14 Hz), 3.24 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 1.68 (s, 3H); MS (ESI) m/z 364 ([M+H]⁺, 100%); Berechnet für C₂₂H₁₈ClNO₂: C, 72.63; H, 4.99; N, 3.85. Gemessen: C, 71.82; H, 5.09; N, 3.58.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß Verfahren von Beispiel 16 hergestellt, ausgehend von 4-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.03, 1.83 Hz), (m, 7H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 3.22 (s. 2H), 1.86 (s, 3H); MS (ES) m/z 378/380 ([M-H]^–).
Beispiel 55
6-(3-Brom-5-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Brom-5-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 182–183°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 1.69 (s, 6H); 19F-NMR (DMSO-d₆) –112. 46 (m, IF); MS (Cl) m/z 352 ([M+H]⁺, 78%), 350 ([M+H]⁺, 75%); berechnet für C₁₆H₁₃BrFNO₂: C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00. Gemessen: C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend 6-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 221–222°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 1.71 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 2.07 Hz), 7.17 (dt, 1H, J = 9.54, 1.99 Hz), 6.93 (d, 1H, J- = 8.25 Hz), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 364/366 ([M-H]^–).
Beispiel 56
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thionphen-2-carbonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von 5-Brom-2-thiophencarbonitril und (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure als cremefarbener Feststoff: Schmelzpunkt 264–266°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.3 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.60-7.66 (m, 3H), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.65 (s, 6H); MS (APCI) m/z 285 (M+H)⁺, 302 (M+NH₄)⁺. Berechnet für C₁₅H₁₂N₂O₂S: C, 63.36; H, 4.25; N, 9.85. Gemessen: C, 63.01; H, 4.36; N, 9.39.
Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt gemäß Verfahren von Beispiel 16 unter Verwendung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiophen-2-carbonitril als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 242–244°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 3.89 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.23, 1.56 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 3.89 Hz), 6.88 (d, 1H, J- = 8.26 Hz), 1.8 (s, 6H); MS (ES) m/z 299 ([M-H]^–).
Beispiel 57
3-Fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)benzonitril
N-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-fluorbenzoesäure (Takagishi et al. Synlett 4, 360-2 (1992); Schmelzpunkt 159–161°C) wurde unter Verwendung von Trifluoressigsäure entschützt, um o-Aminobenzoesäure zu ergeben, diese wurden dann mit Methylmagnesiumbromid behandelt, um o-Aminodimethylcarbinol zu erhalten. Das o-Aminodimethylcarbinol (2,23 g, 13,2 mmol) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidizol (2,8 g, 17,2 mmol) in THF (20 ml) bei 50°C für 12 Stunden behandelt. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen und Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde 10% wässrige HCl-Lösung (2 × 25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und einkonzentriert. Der Rest wurde mittels Chromatographie aufgereinigt (Silikagel, 10% Ethylacetat/Hexan), um 8-Fluor-4,4-dimethyl-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißen Feststoff (1,3 g, 50%) zu erhalten: Schmelzpunkt 127–128°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 1.6 (s, 6H); MS (APCI) m/z 196 ([M+H]⁺, 100%); Berechnet für C₁₀H₁₀FNO₂: C, 61.53, H, 5.16, N, 7.18. Gemessen: C, 6.27, H, 5.37, N, 7.02.
8-Fluor-(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure wurde hergestellt aus 6-Brom-8-Fluor-4,4-dimethyl-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on gemäß dem Verfahren von Beispiel 4.
3-Fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-1,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril wurde hergestellt aus 8-Fluor-(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 5-Brom-3-fluorbenzonitril gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 256–257°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.5 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.06 (dt, 1H, J = 10.48,2.16 Hz), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 11.89,1.81 Hz), 7.63 (s, 1H), 1.7 (s, 6H); MS (EI) m/z 314 ([M⁺], 60%).
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 3-Fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril als gelber Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (dt, 1H, J = 9.25, 2.0 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 1.8 (s, 6H).
Beispiel 58
3-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)benzonitril
3-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-benzonitril wurde gemäß dem Verfahren B hergestellt aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 3-Brombenzonitril als ein gelb-braunes Pulver: Schmelzpunkt 245–247°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.68-7.61 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.98-1.96 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 5H), 1.40-1.32 (m, 1H); MS (EI) m/z 318 [M⁺]; Berechnet für C₂₀H₁₈N₂O₂ 1/2 H₂O: C 73.38; H, 5.85; N, 8.56. Gemessen: C, 73.86; H, 5.81; N, 8.22.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 3-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl) benzonitril als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 222–224°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.77 (dt, 1H, J = 7.79, 1.35 Hz), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 7.77 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.2,1.93 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.78 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1,39-1.24 (m, 2H); MS (ES) m/z 333 ([M-H]^–).
Beispiel 59
5-11,2-Dihydro-2-thioxospiro]4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan)-6-yl)-4-methyl-2-thiophencarbonitril
5-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiophencarbonitril wurde hergestellt gemäß Verfahren B aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-3-methyl-5-cyanothio-phen als weißes Pulver: Schmelzpunkt 200–203°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.0 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.62 (m, 9H), 1.42-1.23 (m, 1H); MS (EI) m/z 338 (M⁺); berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₂S: C, 67.43; H, 5.36, N, 8.28. Gemessen: C, 67.12; H, 5.45; N, 8.05.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 5-(1,2-Dihydro-2-oxospiromethyl-2-thiophencarbonitril als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 199–201°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.17,1.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1. 7 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 2.3 (s, 3H), 2.05-1.70 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 3H); MS (ES)(ES)m/z 353 ([M-H]^–).
Beispiel 60
5-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro(4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril
5-(1,2-Dihydro-2-oxospirothiophencarbonitril wurde hergestellt gemäß Verfahren B aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-5-cyanothiophen als ein braun-gelbes Pulver: Schmelzpunkt 243–245°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.41 (s, 1H), 7.98-7.97 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.67-7.60 (m, 3H), 6.97-6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 5H), 1.45-1.21 (m, 1H); MS (EI) m/z 324 (M⁺). Berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₂S 1/2 H₂O: C, 65.08; H, 5.04; N, 8.18. Gemessen: C, 64.84; H, 5.09; N, 8.40.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 5-(1,2-Dihydro-2-oxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril als gelber Feststoff: Schmelzpunkt 232–233°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 7.6 (d, 1H, J = 3.93 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.38-1.33 (m, 2H); MS (ES) m/z 339 ([M-H]^–).
Beispiel 61
6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on und 1-Brom-3-chlor-4-fluorbenzol gemäß Verfahren A als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 211–212°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.4 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 7.13, 2.19 Hz), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49 (t, 1H, J = 8.95 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 1.67 (s, 6H); MS (EI) m/z 305 ([M+H]⁺, 20%); berechnet für C₁₆H₁₃ClFNO₂: C, 62.86, H, 4.29, N, 4.58. Gemessen: C, 62.52, H, 4.45, N, 4.42.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend 6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro benzo[d][1,3]oxazin-2-on als weißer Feststoff: Schmelzpunkt 196–197°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.29 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 6.89,2.28 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.21,1.91 Hz), 7.41-7.27 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J = 8.66 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 1.81 (s, 6H); MS (ES) m/z 320 ([M-H]^–).
Beispiel 62
5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-propylthiophen-2-carbonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-propyl-thiophen-2-carbonitril wurde gemäß Verfahren B hergestellt aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-3-n-propyl-5-thiophencarbonitril. Weiße Kristalle: Schmelzpunkt 160–162°C; IR (KBr) 2220 cm^–1; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 2.59-2.48 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz). MS (–ESI) m/z [M-H]^– 325; berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₂S ¾ H₂O: C, 63.60; H, 5.78, N, 8.24. Gemessen: C, 63.48; H, 5.59; N, 8.04.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-propyl-thiophen-2-carbonitril. Gelber Feststoff: Schmelzpunkt 174–175°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.17,1.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1. 62 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7. 53 Hz), 1.79 (s, 6H), 1.60 (m, 2H, J = 7.56 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz); MS (ES) m/z 341 ([M-H]^–).
Beispiel 63
4-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-furonitril
4-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-furan-2-carbonitril wurde hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 4-Brom-2-furancarbonitril gemäß dem Verfahren B. Cremefarbener Feststoff: Schmelzpunkt 255–256°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.32 (s, 1H, D₂O austauschbar), 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.65 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 (M+H, 72%). berechnet für C₁₅H₁₂N₂O₃: C, 67.16, H, 4.51, N, 10.44. Gemessen: C, 67.14, H, 4.59, N, 10.07.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 4-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-furan-2-carbonitril. Cremefarbener Feststoff: Schmelzpunkt 214–216°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.2,1.87 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 1.79 (s, 6H); MS (ES) m/z 283 ([M-H]^–).
Beispiel 64
4-Butyl-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thiophen-2-carbonitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-n-butyl-thiophen-2-carbonitril wurde hergestellt gemäß Verfahren B aus spiro-(4,1'-Cyclohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-3-n-butyl-5-thiophencarbonitril. Weiße Kristalle: Schmelzpunkt 167–168°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.63 (s, 6H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.48-1.17 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz). MS (–ESI) m/z [M-H]^– 339. Berechnet für C₁₉H₂ON₂O₂S 1/4 H₂O: C, 66.16; H, 5.99; N, 8.12. Gemessen: C, 66.33; H, 5.92; N, 7.85.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 4-Butyl-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril. Gelber Feststoff: Schmelzpunkt 174–175°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H, J = 8.19, 1.84 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 1. 7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.61 Hz), 1.80 (s, 6H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.29 Hz); MS (ES) m/z 355 ([M-H]^–).
Beispiel 65
6-(3-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion
6-(3-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on wurde hergestellt aus (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 1,3-Dibrombenzol gemäß Verfahren B. Weißer Feststoff: Schmelzpunkt 174–175°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.6-7.51 (m, 3H), 7.4 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.57 Hz), 1.64 (s, 6H); MS (EI) m/z 331 ([M⁺], 60%), 333 ([M⁺], 60%); berechnet für C₁₆H₁₄BrNO₂: C, 57.85, H, 4.25, N, 4.22. Gemessen: C, 57.7, H, 4.36, N, 4.09.
Eine Mischung von 6-(3-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (3 g, 9,04 mmol) und Lawesson's-Reagenz (1,83 g, 4,51 mmol) in Toluol (30 ml) wurde auf 110°C für 24 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, das Toluol im Vakuum entfernt, und der Rest mittels Blitz-Chromatographie (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt, um 6-(3-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion (1,93 g, 61%) als gelber Feststoff zu erhalten: Schmelzpunkt 191–193°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.3 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 1H); 7.45-7.39 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 1.7 (s, 6H); MS (ES) m/z 347 ([M-H]^–, 100%); berechnet für C₁₆H₁₄BrNOS: C, 55.18, H, 4.05, N, 4.02 Gemessen: C, 55.17, H, 3.93, N, 3.97
Beispiel 66
2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thiophen-3-carbonitril
2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-3-carbonitril wurde gemäß Verfahren B hergestellt aus (1,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxin-6-yl)boronsäure und 2-Brom-3-thiophencarbonitril. Cremefarbender Feststoff: Schmelzpunkt 200–202°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 1.63 (s, 6H); MS (– ESI) m/z 283 (M-H)^–.
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß Verfahren von Beispiel 16 hergestellt ausgehend von 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiophen-3-carbonitril. Gelber Feststoff: Schmelzpunkt 194–195°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.56 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 5.39 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 5.33 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 1.80 (s, 6H); MS (ES) m/z 299 ([M-H]^–).

Claims

Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (I), (II), (III), (IV) und (V): (I) eine Verbindung der Formel
wobei: R¹ und R² unabhängig voneinander Substituenten sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₂ bis C₆ Alkenyl, substituiertem C₂ bis C₆ Alkenyl, C₂ bis C₆ Alkinyl, substituiertem C₂ bis C₆ Alkinyl, C₃ bis C₈ Cycloalykl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, COR^A und NR^BCOR^A; oder R¹ und R² sind miteinander verbunden, um einen Ring auszubilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a), b) und c), jeder Ring ist gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁ bis C₃ Alkyl: a) ein auf Kohlenstoff basierender 3 bis 8 gliedriger, gesättigter spirocyclischer Ring; b) ein auf Kohlenstoff basierender 3 bis 8 gliedriger spirocyclischer Ring, der in einem seinen Grundgerüst ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen aufweist; und c) ein 3 bis 8 gliedriger spirocyclischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N enthält; R^A ist ausgewählt der Gruppe bestehend aus H, C1 bis C3 Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, Amino, C₁ bis C₃ Aminoalkyl und substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^B ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R³ ist H, OH, NH₂, C₁bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₆ Alkenyl, substituiertem C₃ bis C₆ Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl oder COR^C; R^C ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₁ bis C₆ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₆ Alkoxy, C₁ bis C₆ Aminoalkyl, und substituiertem C₁ bis C₆ Aminoalkyl; R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) und (ii): (i) ein substituierter Benzolring enthaltend die Substituenten X, Y und Z, wie unten dargestellt: X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Thioalkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Thioalkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome enthält, COR^D, OCOR^D, und NR^ECOR^D; R^D ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^E ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; Y und Z sind unabhängige Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; wobei X, Y, Z nicht alle H sind, und (ii) ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1, 2 oder 3 Ringheteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(O), S(O₂) und NR⁶ und 1 oder 2 unabhängige Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, COR^F und NR^GCOR^F; R^F ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^G ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁶ ist H oder C₁ bis C₃ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, SO₂CF₃, OR¹¹ und NR¹¹R¹² R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN, und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring, mit der unten gezeigten Struktur:
R¹¹ und R¹² sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Acyl und Sufonyl; (II) eine Verbindung der Formel:
wobei R¹ ist H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklus, substituierter Heterozyklus, COR^A, oder NR^BCOR^A; R² ist H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₂ bis C₆ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₆ Alkenyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklus, substituierter Heterozyklus, COR^A oder Nr^BCOR^A; oder R¹ und R² bilden zusammen einen spirocyclischen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a), b) und c), jeder Ring ist gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substiuenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und C₁ bis C₃ Alkyl: a) ein auf Kohlenstoff basierender 3- bis 8-gliedriger, gesättigter spirocyclischer Ring; b) ein auf Kohlenstoff basierender 3- bis 8-gliedriger spirocyclischer Ring der in seinem Grundgerüst ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist; und c) einen 3- bis 8-gliedrigen spirocyclischer Ring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend O, S und N aufweist; R^A ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^B ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R³ ist H, OH, NH₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₆ Alkenyl, substituiertes C₃ bis C₆ Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl oder COR^C; R^C ist H, C₁ bis C₄ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₄ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₄ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₄ Alkoxy, C₁ bis C₄ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₄ Aminoalkyl; R⁴ ist H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₁ bis C₆ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₆ Alkoxy, C₁ bis C₆ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₆ Aminoalkyl; R⁵ is (i) oder (ii): (i) ein substituierter Benzolring enthaltend die Substituenten X, Y und Z, wie unten dargestellt:
X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Thioalkoxy, substituiertem C₁ bis C₃ Thioalkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, substituiertem C₁ bis C₃ Aminoalkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5-gliedrigen Heterozyklusring in seinem Grundgerüst enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, COR^D, OCOR^D und NR^ECOR^D; R^D ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R^E ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; Y und Z sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; wobei X, Y und Z nicht alle H sind, oder (ii) ein 5- oder 6-gliedriger Ring, der in seiner Grundstruktur 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO₂ und NR⁶ und der 1 oder 2 unabhängige Substituenten enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl, und C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁶ ist H oder C₁ bis C₃ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃; R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring, wie er durch die unten aufgeführte Struktur dargestellt ist:
(III) Eine Verbindung der Formel:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen gesättigten spirocyclischen Ring auf Kohlenstoffbasis; R³ ist H, OH, NH₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl oder COR^C; R^C ist H, C₁ bis C₄ Alkyl oder C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁴ ist H, Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist (i) oder (ii): (i) ein substituierter Benzolring, der Struktur:
wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C, bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, 5-gliedriger Heterozyklusring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 2 Heteroatome enthält, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₄ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy oder (ii) ein 5-gliedriger Ring der Struktur
wobei X' ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl und NO₂; Y' ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₄ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; U ist O, S, oder NR⁶; R⁶ ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder C₁ bis C₄ CO₂ Alkyl; Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃; R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cykloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cykloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus, NO₂, CN und CO₂R¹⁰; R¹⁰ ist C₁ bis C₃ Alkyl; oder CR⁸R⁹ ist ein 6-gliedriger Ring mit der unten dargestellten Struktur:
(IV) Eine Verbindung der Formel
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten spirocyclischen Ring auf Kohlenstoffbasis; R³ ist H; R⁴ ist H; Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist ein 6-gliedriger Ring der Struktur:
wobei X¹ ist N; und Q¹ ist S, NR⁷ oder CR⁸R⁹, und unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) gilt, dass wenn Q¹ ist S und R³ ist H, sowohl R¹ als auch R² nicht H sind; unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) gilt, dass wenn Q¹ ist S; R³ H ist; R⁵ ist ein Benzolring (i) substituiert mit ein oder zwei Substituenten oder R⁵ ist der 5- oder 6-gliedriger Ring (ii) mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und NR⁶ in seinem Grundgerüst und einer von R¹ oder R² ist C₂ bis C₄ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₄ Alkenyl, C₂ bis C₄ Alkinyl oder substituiertes C₂ bis C₄ Alkinyl, der andere von R² oder R¹ nicht C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₅ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₅ Cycloalkyl, C₂ bis C₄ Alkenyl, substituiertes C₂ bis C₄ Alkenyl, C₂ bis C₄ Alkinyl oder substituiertes C₂ bis C₄ Alkinyl ist; unter der Voraussetzung für jede der Verbindungen (I) bis (IV), dass wenn Q¹ ist S, R³ ist H; R⁵ ein Benzolring (i) substituiert mit ein oder zwei Substituenten oder R⁵ ist der 5- oder 6-gliedrige Ring (ii), der in seinem Grundgerüst 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR⁶ aufweist, und einer von R¹ oder R² C₁ bis C₆ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl ist, der andere von R² oder R¹ nicht C₃ bis C₈ Cycloalkyl oder substituiertes C₃ bis C₈ Cycloalkyl ist; unter der Voraussetzung, dass für jede der Verbindungen (I) bis (IV) der Ausdruck „substituiertes Alkyl" nicht Perfluoralkyl einschließt; (V) 6-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion; (VI) 6-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ist H, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertes C₃ bis C₈ Cycloakyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterozyklus, substituierter Heterozyklus, COR^A oder NR^B COR^A; oder R¹ und R² bilden einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a), b) und c): a) ein auf Kohlenstoff basierender drei- bis sechsgliedriger gesättigter spirocyclischer Ring; b) ein auf Kohlenstoff basierender drei- bis sechsgliedriger spirocyclischer Ring der in seiner Grundstruktur ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoffverbindungen aufweist; und c) ein 3- bis 6-gliedriger spirocyclischer Ring enthaltend in seiner Grundstruktur ein bis drei Heteroatome; R^A ist H, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, C₁ bis C₃ Alkoxy, substituiertes C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Aminoalkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Aminoalkyl; R⁵ ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring, wobei die 1 oder 2 unabhängig voneinander vorliegenden Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl und C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cykloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen auf Kohlenstoff basierenden 3- bis 6-gliedrigen gesättigten spirocyclischer Ring: R³ ist H, OH, NH₂, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₆ Alkyl oder COR^C; R^C ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder C₁ bis C₃ Alkoxy; R₄ ist H, halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist ein substituierter Benzolring der Struktur:
X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, fünfgliedrigem Heterozyklusring enthaltend in seiner Grundstruktur 1 bis 3 Heteroatome, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₄ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃.
Eine Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl, oder R¹ und R² bilden zusammen einen auf Kohlenstoff basierenden 3- bis 6-gliedrigen gesättigten spirocyclischem Ring; R³ ist H; R^C ist H, C₁ bis C₃ Alkyl oder C₁ bis C₃ Alkoxy; R⁴ ist H, Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl, substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist ein 5-gliedriger Ring der Struktur:
wobei: X' ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl, NO₂, C₁ bis C₃ Perfluoralkyl, fünfgliedrigem Heterozyklusring, der in seinem Grundgerüst 1 bis 3 Heteroatome enthält, und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; Y' ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, CN, NO₂, C₁ bis C₃ Alkoxy, C₁ bis C₃ Alkyl und C₁ bis C₃ Thioalkoxy; U ist O, S oder NR⁶; R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, C₁ bis C₆ Alkyl, substituiertem C₁ bis C₆ Alkyl, C₃ bis C₈ Cycloalkyl, substituiertem C₃ bis C₈ Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterozyklus, substituiertem Heterozyklus und SO₂CF₃.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁ bis C₃ Alkyl und substituiertem C₁ bis C₃ Alkyl oder R¹ und R² bilden zusammen einen auf Kohlenstoff basierenden 3- bis 6-gliedrigen spirocyclischem Ring: R³ ist H; R⁴ ist H, Halogen, NO₂, C₁ bis C₃ Alkyl oder substituiertes C₁ bis C₃ Alkyl; R⁵ ist ein 6-gliedriger Ring der Struktur:
wobei: X¹ CX² ist; X² ist Halogen, CN oder NO₂.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1: 6-(3-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-thion,4-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-thiophen-2-carbonitril, 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril, 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-benzonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 6-(3-Fluorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 5-(4,4-Dimethyl,2-thioxo,1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-methylthiophen-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol- 2-carbonitril, [6-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbothiamid, 5-(4,4-Dimethyl,2-thioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl) thiophen-3-carbonitril,5-(4,4-Dimethyl, 2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-prrol-2-carbonitril, 4-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril, 6-(5-Brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Brom-5-methylphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion-3-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril, 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-methylbenzonitril, 6-(3,5-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 5-(4,4-Dimethyl-1,2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)isophthalonitril, 5(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-furonitril, 4,4-Diethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 4-Allyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 3-Chlor-5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)benzonitril, 6-(3,5-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitril, 6-(3-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(2-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3,4-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 3-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril, 6-(2,3-Difluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 3-(8-Brom-4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril, 4,4-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1-Benzoxazin-2-thion, 6-(3-Chlorphenyl)-4,4-diethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(2-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 4-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-4-methyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 6-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thiophen-2-carbonitril, 3-Fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)benzonitril, 3-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)benzonitril, 5-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiophencarbonitril, 5-(1,2-Dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1-cyclohexan]-6-yl)-2-thiophencarbonitril, 6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion, 5-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-4-propylthiophen-2-carbonitril, 4-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-2-furonitril, 6-(3-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thion oder 2-(4,4-Dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thiophen-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die 4-Butyl-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4 dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)thiophen-2-carbonitril, tert-Butyl-2-cyano-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Medikamentes nützlich zur Verabreichung an einem Säugetier als Verhütungsmittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Medikamentes nützlich zur Verabreichung bei einem Säugetier zur Behandlung oder Karzinomen oder Adenokarzinomen des Endometriums, Eierstocks, Brust, Kolon oder Prostata.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Medikamentes nützlich zur Verabreichung bei einem Säugetier zur Behandlung von funktionsgestörten Blutungen, Uterusleiomyom, Endometriose, Syndrom der polyzystischen Ovarien oder Fibrombildungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder dessen annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Medikamentes nützlich zur Verabreichung bei einem Säugetier zur Hormonersatztherapie.