JP2012087129A - プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのシクロチオカルバメート誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか;
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく:
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環;もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環;もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環;
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルから選択され;
R5は以下の群a)、b)もしくはc)から選択され、
a) R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり:
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり;または
b) R5はO、S、S(O)、S(O2)もしくはNR6の群から選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFの群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環であり;
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり;または
c) R5は構造:
ここで:
X1はNもしくはCX2であり、
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり、
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
Q2は成分:
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される;
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり;
R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか;
またはR1及びR2は縮合して:
a) HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルキル環;もしくは
b) HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい3〜8員のスピロ環式アルケニル環;もしくは
c) O、S及びNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、この環は、HもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよい
を形成し;
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり;
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり;
R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり、
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり;
または
R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり;
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり;
Q1はS、NR7、CR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10を含む群からの独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
Q2は成分:
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される;
のものまたはその製薬学的に許容しうる塩がある。
R1及びR2がC1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、もしくは3〜6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され;
R3がH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキルもしくはCORCであり;
RCがH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4がH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R5が以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり:
YがH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり;
または
R5が以下に示す構造:
UがO、SもしくはNR6であり;
R6がHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4CO2アルキルであり;
X'がハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3アルコキシを含む群から選択され;
Y'がH及びC1〜C4アルキルの群から選択され;
または
R5が構造:
ここで:
X1がNもしくはCX2であり;
X2がハロゲン、CNもしくはNO2であり;
QがS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7がCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され;
R8及びR9がH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10がC1〜C3アルキルであり;
CR8R9が以下の構造:
式Iのものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
R1及びR2はCH3及び6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され;
R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくは-CORcであり;
RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4はH、ハロゲンもしくはC1〜C3アルキルであり;
R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり:
YはH及びFから選択される置換基であり;
または
R5は構造:
UはO、SもしくはNHであり、
Xはハロゲン、CN、NO2の群から選択され;
YはH及びC1〜C4アルキルの群からであり;
Q1はS、NR7もしくはCR8R9から選択され;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換さ
れたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
のものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
R1及びR2はCH3及び6員のスピロ環式環を形成するようにR1及びR2を縮合することにより構築されるスピロ環式アルキルの群から独立して選択され;
R3はH、OH、NH2、CH3、置換されたメチル、もしくはCORcであり;
RcはH、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4はH、ハロゲンもしくはC1〜C3アルキルであり;
R5は以下に示すような置換基X及びYを含有するジ置換されたベンゼン環であり:
YはH及びFから選択される置換基であり;
または
R5は構造:
UはO、SもしくはNHであり、
Xはハロゲン、CN、NO2の群から選択され;
YはH及びC1〜C4アルキルの群からであり;
Q2は成分:
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される;
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる。
ル」という用語は、本明細書において単環または縮合もしくは連結した環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するように一緒に縮合もしくは連結した多芳香環であることができる芳香族系をさすために用いられる。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトロヒドロナフチル、フェナントリルが包含されるがこれらに限定されるものではない。「置換されたアリール」という用語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを含む群からの1〜4個の置換基を有する定義したとおりのアリールをさす。「複素環式」という用語は、本明細書において飽和、部分的に不飽和または不飽和であり且つ炭素原子並びにN、O及びS原子を含む群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる安定な4〜7員の単環式または安定な多環式複素環式環を記述するために用いられる。N及びS原子は酸化されていてもよい。また、複素環式環には、上記定義の複素環式環のいずれかがアリール環に縮合しているあらゆる多環式環も包含される。複素環式環は、得られる構造が化学的に安定であるならば、あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素環式基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びイソキノリニルが包含される。「置換された複素環式」という用語は、本明細書においてハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノまたはアリールチオを含む群から選択される1またはそれ以上の置換基を有する定義したとおりの複素環式を記述するために用いられる。「アルコキシ」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるOR基をさすために用いられる。「アリールオキシ」という用語は、本明細書においてRがアリールまたは置換されたアリールであるOR基をさすために用いられる。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるRCO基をさすために用いられる。「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書においてRがアルキルまたは置換されたアルキルであるCOOR基をさすために用いられる。「アミノアルキル」という用語は、第二級及び第三級アミンの両方をさし、このアミンのアルキルまたは置換されたアルキル基は炭素原子を1〜8個含み、同一または異なることができ、そしてこれの結合点は窒素原子上である。「ハロゲン」という用語は、Cl、Br、F及びI元素をさす。
ル亜鉛化合物をベンゾキサジノン3とカップリングして4を生成せしめる。塩基が反応に必要とされる場合、一般に用いられる塩基には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウムまたは酢酸カリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの反応に最も一般に用いられる溶媒には、ベンゼン、DMF、イソプロパノール、エタノール、DME、エーテル、アセトンまたは上記の溶媒と水との混合物が包含される。カップリング反応は、一般に、室温〜95℃の範囲の温度で窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施される。
に製造することができる。9を生成せしめるためのアリールボロン酸またはアリールスタンナンのようなアリール求電子試薬とアミド8とのカップリングは、ベンゾキサジノン4の製造について記述したのと同様にしてスズキ、スティルカップリング法のような典型的なカップリング反応を用いることによりもたらすことができる。ワインレブアミド9を-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中で有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アルキニルリチウム、アリールリチウムまたはそれらのグリニャール同等物で処理してアミノケトン10を生成せしめる。カルビノール11へのケトン10の転化は、-78℃〜室温でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でTHFまたはエーテルのような非プロトン性溶媒中でアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物のような有機金属試薬での10の処理によりもたらすことができる。カルビノール11へのケトン10の転化はまた、0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で不活性雰囲気下でTHF、エーテルまたは無水アルコールのような適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元試薬を用いて11のカルビノール成分への10のケトン基の還元によりもたらすこともできる。本発明の化合物を生成せしめるためのカルビノール11の閉環は、室温〜65℃の範囲の温度でTHFのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルのような縮合剤で成し遂げることができる。
-2-オン3または12の転化は、3または12を還流でアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気下でo-キシレン、クロロベンゼンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中でラウエッソン(Lawesson's)試薬のような適当な硫黄試薬で処理することにより成し遂げることができる。
置換されたアルキル臭化物、ヨウ化物またはトリフラートのような適切な求電子試薬を加えることにより生成せしめることができる。1位での21のそのような転化はまた、アルキル化をアセトニトリルのような適当な溶媒中で臭化トリブチルアンモニウムのような二相性触媒を用いて実施するスキームVIIIに示すような二相条件を用いてもたらすこともできる。そのような改変のさらなる例には、21をオルトギ酸トリエチルと加熱して1-置換された誘導体24を生成せしめることが包含されるが、これに限定されるものではない(スキームVIII)。
性成分に転化する)のナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩が包含される。
2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール
乾式THF(200mL)中の2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(10g, 46mmol)の溶液をエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(3.0M, 90mL, 270mmol)で窒素下で-78℃で処理した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で48時間攪拌し続け、次いで冷えた0.5N塩酸塩水溶液(300mL)中に注いだ。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(300mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空中で除いた後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/3:2)により精製して2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オールを黄色がかった白色の固体(6g, 57%)として得た:mp 62-63℃;1H-NMR (CDCl3) δ7.19(d, 1H, J=2.3Hz), 7.12(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.51(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.82(s, 1H), 1.65(s, 6H)。
6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
乾式THF(150mL)中の2-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(18g, 78mmol)の溶液に窒素下で1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.5g, 94mmol)を加えた。反応溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。溶液を1N塩酸塩水溶液(2x40mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除いた後、6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンが白色の固体(20g, 100%)として得られた:mp 199-200℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.48(d, 1H, J=2.1Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.84(d, 1H, J=8.4Hz), 1.61(s, 6H)。
(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸
無水THF(60mL)中の 6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(2g, 7.8mmol)の溶液に窒素下で-78℃でヘキサン中のn-BuLiの溶液(10M, 2.4mL, 24mmol)を加えた。-78℃で30分間攪拌した後、スラリーが得られ、これをホウ酸トリイソプロピル(6.5mL, 28mmol)で処理した。反応媒質を周囲温度までゆっくりと温め、1N塩酸水溶液(60mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン/2:1)により精製して(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸を白色の固体(1.4g, 81%)として得た:mp 249-250℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.21(s, 1H, D2O 交換可能), 7.90-7.95(br s, 2H, D2O 交換可能), 7.67(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.8Hz), 1.61(s, 6H)。MS(ESI) m/z 222 ([M+H]+, 87%)。
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(方法A)
DME及び水 (40mL/10mL) の混合物中の6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1.5g, 5.9mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(1.83g, 11.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.35g, 0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(2.48g, 23.4mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/2:1)により精製して6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを黄色を帯びた固体(1.4g, 82%)として得た:mp 158-159℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H, D2O 交換可能), 7.75(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.46(t, 1H, J=7.9Hz), 7.39(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 6.96(d, 1H, J=8.6Hz), 1.68(s, 6H)。C16H14ClNO2・0.1H2Oの分析計算値:C, 66.37, H, 4.94, N, 4.84。実測値:C, 66.14, H, 4.61, N, 4.71。
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(方法B)
DME及び水 (70mL/15mL) の混合物中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(3.05g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/1:1)により精製して6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(1.4g, 40%)として得た:mp 182-183℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(s, 1H), 7.58-7.65(m,
3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5Hz), 1.69(s, 6H);19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F);MS(CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%)。C16H13BrFNO2の分析計算値:C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00。実測値:C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
乾式DMF(20mL)中の6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(1g, 2.8mmol)、シアン化亜鉛(0.2g, 1.7mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (0.2g, 0.17mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で6.5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、冷えた塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)上に注いだ。白色の沈殿物が生じ、これをフィルター上に集めた。白色の固体を蒸留水(3x20mL)で洗浄し、酢酸エチル(10ml)及びメタノール(10ml)の混合物に溶解した。溶液をシリカゲルのパッド上に添加し、酢酸エチル及びヘキサン (1:1) の混合物で溶出した。溶媒を除いた後、3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルが白色の固体(0.7g, 84%)として得られた:mp 253-254℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H, D2O 交換
可能), 8.13(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.73(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz),
1.68(s, 6H);19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.25(m, 1F);MS(EI) m/z 296 (M+, 65%);C17H13FN2O2の分析計算値:C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値:C, 68.85, H, 4.58, N, 9.14。
4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル
本生成物は、実施例5に略述した方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリルから黄色を帯びた固体として製造した:mp 230-231℃(分解している);1H-NMR (CDCl3) δ8.32(s, 1H, D2O 交換可能), 7.83(d, 1H, J=1.5Hz), 7.61(d, 1H, J=1.4Hz), 7.43(dd, 1H,
J=8.2, 1.9Hz), 7.29(d, 1H, J=1.8Hz), 6.85(d, 1H, J=8.2Hz), 1.78(s, 6H);MS(EI) m/z 283 ([M-H]-, 100%)。C15H12N2O2S・0.2H2Oの分析計算値:C, 62.57, H, 4.34, N, 9.73。実測値:C, 62.48, H, 4.31, N, 9.64。
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン
無水o-キシレン中の6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.15g, 0.5mmol)及びラウエッソン試薬(0.24g, 0.6mmol)の混合物を窒素下で還流で3時間加熱した。溶媒を除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/6:1)により精製して表題化合物を白色の固体(80mg, 52%)として得た:mp 183-184℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ12.25(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(t, 1H, J=1.7Hz), 7.63-7.70(m, 3H), 7.49(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.1Hz), 7.12(d, 8.8Hz), 1.72(s, 6H);MS(EI) m/z 303 (M+, 100%), 305(M+, 32%)。C16H14ClNOSの分析計算値:C, 63.26, H, 4.64, N, 4.61。実測値:C, 63.37, H, 4.62, N, 4.54。
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル
無水o-キシレン中の4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル(0.23g, 0.8mmol)及びラウエッソン試薬(0.38g, 0.96mmol)の混合物を窒素下で3時間加熱還流した。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/3:1)により精製して表題化合物を黄色の固体(85mg, 35%)として得た:mp 242-243℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ12.22(s, 1H, D2O 交換可能), 8.50(d, 1H, J=1.2Hz), 8.37(d, 1H, J=1.0Hz), 7.71(m, 2H), 7.09(d, 1H, J=8.0Hz), 1.69(s, 6H);MS(APCI) m/z 301 ([M+H]+, 100%);C15H12N2OS2の分析計算値:C, 59.97, H, 4.03, N, 9.33。実測値:C, 59.67, H, 3.85, N, 9.14。
6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-チオン
本生成物は、実施例9の方法を用いて6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及びラウエッソン試薬から白色の固体として製造した:mp 221-222.5℃;1H-NMR (CDCl3) δ9.38(s, 1H, D2O 交換可能), 7.42(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 7.29(d, 1H, J=2.0Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 1.76(s, 6H);MS(EI) m/z 272 ([M+H]+, 94%), 274([M+H]+, 100%)。
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
本生成物は、実施例9の方法を用いて3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル及びラウエッソン試薬から黄色の固体として製造した:mp 248-249℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.15(bs, 1H), 8.02(d, 1H, J=10.48Hz), 7.85-7.78(m, 3H), 7.13(d, 1H, J=8.92Hz), 1.71(s, 6H);MS(APCI) m/z 313 ([M+H]+, 100%);C17H13FN2OSの分析計算値:C, 65.37, H, 4.19, N, 8.97。実測値:C, 65.26, H, 4.31, N, 8.61。
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル
DME及び水 (70mL/15mL) の混合物中の(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(2.22g, 10mmol)、3-ブロモベンゾニトリル(2.18g, 12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.6g, 0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g, 21mmol)の混合物を脱気して酸素を除き、次いで窒素のガスシール下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除き、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/1:1)により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.7g, 25%)として得た:mp 236-237℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H, D2O 交換可能), 8.21(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.1Hz), 7.79(d, 1H, J=7.7Hz), 7.60-7.70(m, 3H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 1.71(s, 6H); C17H14N2O2・0.1H2Oの分析計算値:C, 72.89, H, 5.11, N, 10.00。実測値:C, 72.75, H, 5.05, N, 9.65。
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル
o-キシレン(30mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル(1g, 3.6mmol)及びラウエッソン試薬(1.8g, 4.3mmol)の混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)中に注ぎ、1N HCl(2x20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリル(0.21g, 20%)を白色の固体として得た:mp 236-237℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ12.3(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.07Hz), 7.82(d, 1H, J=7.68Hz), 7.74-7.64(m, 3H), 7.14(d, 1H, J=8.78Hz), 1.71(s, 6H);MS(APCI) m/z 295 ([M+H]+, 100%);C17H14N2OSの分析計算値:C, 69.36, H, 4.79, N, 9.52。実測値:C, 68.35, H, 4.91,
N, 9.07。
関連するアッセイにおける効能
本発明の化合物を以下に記述するような関連するアッセイにおいて試験し、そしてそれらの効能はインビトロアッセイにおいて0.01nM〜5μM、インビボアッセイにおいて0.001〜300mg/kgの範囲である。選択した例を以下の表1に記載する。
本アッセイの目的は、T47D細胞における細胞増殖アッセイを用いることによるプロゲステロン及び抗プロゲステロン効能の決定である。T47D細胞におけるDNA合成に対する化合物の影響を測定する。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
b.処理培地:0.5%木炭ストリッピングウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、200mg/mlストレプトマイシン及び2mM GlutaMax(GIBCO, BRL)を補足した最小必須培地(MEM)(#51200-038GIBCO, BRL)、フェノールレッドを含まない。
ストックT47D細胞を増殖培地中で維持する。BrdU取り込みアッセイのために、細胞を増殖培地中10,000細胞/ウェルで96穴プレート(Falcon, Becton Dickinson Labware)において平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を処理培地に交換し、細胞を処理の前にさらに24時間培養する。ストック化合物を適当な賦形剤(100%エタノールまたは50%エタノール/50% DMSO)に溶解し、続いて処理培地中に希釈し、細胞に加える。プロゲスチン及
び抗プロゲスチン基準化合物を全用量反応曲線において試験する。賦形剤の最終濃度は0.1%である。コントロールのウェルでは、細胞に賦形剤のみを与える。抗プロゲスチンは、0.03nMトリメゲストン、基準プロゲスチンアゴニストの存在下で試験する。処理の24時間後に培地を捨て、細胞を処理培地中10mMのBrdU(Amersham Life Science, Arlington Heights, IL)で4時間標識する。
BrdU標識の終わりに培地を取り除き、細胞増殖ELISAキット(#RPN250, Amersham Life Science)を製造業者の説明書に従って用いてBrdUの取り込みを測定する。簡潔に言えば、固定液を含有するエタノール中で細胞を30分間固定し、続いてバックグラウンドを下げるためにブロッキングバッファー中で30分間インキュベーションする。ペルオキシダーゼ標識した抗-BrdU抗体をウェルに加え、60分間インキュベーションする。細胞をPBSで3回すすぎ、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)基質と共に試験化合物の効能により10-20分間インキュベーションする。次いで発色反応を止めるために25μlの1M硫酸を各ウェルに加え、光学密度をプレート読み取り装置において450nmで5分以内読み取る。
アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整に平方根変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。単一用量及び用量反応研究の両方における分散の一方向(one-way)分析及び非線形用量反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
トリメゲストン及び酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は基準プロゲスチンであり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
卵巣を摘出した成熟メスSprague-Dawleyラット(〜60日齢及び230g)は、手術後にTaconic(Taconic Farms, NY)から入手する。卵巣摘出術は、循環する性ステロイドを減らすために処置の少なくとも10日前に実施される。動物は、12時間の明暗周期下で収容し、標準的なラットの餌及び水を随意に与える。
ラットを秤量し、処理の前に4または5の群に無作為に割り当てる。0.2mlの賦形剤中の試験化合物を首筋における皮下注射によりまたは0.5mlを用いて胃管による強制飼養により投与する。動物を毎日1回7日間処理する。抗プロゲスチンを試験するために、処理の最初の3日間動物に試験化合物及びEC50用量のプロゲステロン(5.6mg/kg)を与える。脱落膜刺激後に、4日後の死体解剖まで動物にプロゲステロンを与え続ける。
用量は、mg/kg平均群体重に基づいて調製する。全ての研究において、賦形剤を与えるコントロール群を含む。用量-反応曲線の決定は、半log増加を有する用量(例えば、0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)を用いて行う。
3回目の注射の約24時間後に、とがっていない21G針で抗子宮間膜(antimesometrial)間腔上皮を引っかくことにより子宮角の一方において脱落を誘導する。反対側の角は引っかかず、刺激されていないコントロールとして用いる。最後の処理の約24時間後に、ラットをCO2窒息死により殺し、体重を測定する。子宮を取り出し、脂肪を取り除く。脱落(D-角)及びコントロール(C-角)子宮角を別個に秤量する。
脱落子宮角の重量の増加をD-角/C-角により計算し、そして分散の正規性及び均質性を最大にするために対数変換を用いる。用量-反応曲線調整及び分散の一方向分析の両方の範囲外の変換結果を下方加重するためにヒューバーM-推定量を用いる。一方向ANOVA及び非線形用量-反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
全てのプロゲスチン基準化合物は、全用量反応曲線において試験し、そして子宮湿重量のEC50を計算した。
投与の経路:動物に化合物を投与する経路
体重:平均の全動物体重(デフォールトkg)
D-角:脱落子宮角の湿重量(デフォールトmg)
C-角:コントロール子宮角の湿重量(デフォールトmg)
脱落膜反応:[(D-C)/C]x100%
プロゲステロン活性:賦形剤コントロールに比較して脱落を有意に(p<0.05)誘導する化合物を活性があるとみなす。
子宮重量のEC50:脱落膜反応の最大増加の半分を与える化合物の濃度(デフォールトmg/kg)。
本アッセイの目的は、化合物のプロゲステロンまたは抗プロゲステロン効能をヒトPR及
びPRE-ルシフェラーゼプラスミドで共トランスフェクションしたCV-1細胞におけるPRE-ルシフェラーゼレポーター活性に対するその影響に基づいて決定することである。本アッセイに使用する材料及び方法は以下のとおりである。
ストックCV-1細胞を増殖培地中で維持する。共トランスフェクションは、250ml中1.2x107細胞、Sph1及びBamHI部位でhPR-Bが挿入された5mgのpLEMプラスミド、ルシフェラーゼ配列の上流に2個のPREを有する10mgのpGL3プラスミド、並びにキャリアーDNAとして50mgの超音波処理したウシ胸腺DNAを用いて行う。電気穿孔は、Biorad Gene Pulser IIにおいて260V及び1,000mFで実施する。電気穿孔後に細胞を増殖培地中に再懸濁し、そして200μl中40,000細胞/ウェルで96穴プレートにおいて平板培養する。一晩インキュベーション後、培地を実験培地に交換する。次いで細胞を実験培地中の基準または試験化合物で処理する。化合物を3nMプロゲステロンの存在下で抗プロゲステロン活性に関して試験する。処理の24時間後に培地を捨て、細胞をD-PBS(GIBCO, BRL)で3回洗浄する。50μlの細胞溶解バッファー(Promega, Madison, WI)を各ウェルに加え、プレートをTiter Plate Shaker(Lab Line Instrument, Inc.)において15分間振盪する。Promegaからのルシフェラーゼ試薬を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。
各処理は、少なくとも4反復試験からなる。アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方の分散の分析及び非線形用量反応曲線調整にLog変換したデータを用いる。外れ値の影響を下方加重するためにヒューバー加重を用いる。EC50またはIC50値を再変換した値から計算する。分散の一方向分析及び非線形反応分析の両方にJMPソフトウェア(SAS Institute, Inc.)を用いる。
プロゲステロン及びトリメゲストンは基準プロゲスチンであり、そしてRU486は基準抗プロゲスチンである。全ての基準化合物を全用量反応曲線において試験し、EC50またはIC50値を計算する。
6-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルを実施例4の方法に従って3-フルオロフェニルボロン酸及び2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリルから製造した。無水THF(100mL)中の4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル(6.65g, 31.3mmol)の溶液を臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M, 21mL, 63mmol)で窒素下で室温で滴下して処理した。次いで反応混合物を穏やかな還流で1.5時間加熱し、室温まで冷却し、3N塩化水素水溶液(30mL)で処理した。得られた混合物を還流で3時間加熱し、周囲温度
まで冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によりpH 5-6に調整した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/3:1)により精製して1-(4-アミノ-3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)エタノン(3.1g, 43%)を得た:mp 156-157℃。
1.9Hz), 7.57(s, 1H), 7.44-7.53(m, 3H), 7.13-7.20(m, 1H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 5.57(q, 1H, J=6.6Hz), 1.63(d, 3H, J=6.6Hz)。MS(ESI) m/z 256 [M-H]-。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルを用いて黄色がかった白色の固体として製造した:mp 195-200℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.2(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz),
2.28(S, 3H), 1.64(S, 6H);MS(APCI) m/z 299 [M+H]+;C16H14N2O2Sの分析計算値:C, 64.41, H, 4.75, N, 8.89。実測値:C, 64.64, H, 4.62, N, 9.39。
2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
トルエン(200mL)中の6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(5.0g, 20mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(580mg, 0.5mmol)の溶液を窒素流下で25分間攪拌した。この溶液に無水エタノール(50mL)中の1-tert-ブトキシカルボニルピロール-2-ボロン酸(8.24g, 39mmol)及び水(50mL)中の炭酸カリウム(5.39g, 39mmol)を順次加えた。混合物を80℃で16時間加熱し、冷却させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g, 58%)を黄褐色の固体として得た:mp 172-173℃。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル
THF(5mL)中の2-シアノ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g, 1.3mmol, 1eq)の溶液にEtOH(5mL)中のNaOEt(0.27g, 3.9mmol, 3eq)を加え、反応物を80℃に2時間加熱した。溶媒を真空中で除き、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(0.27g, 73%)を褐色の粉末として得た、mp 261-262℃。1H NMR (DMSO-d6) δ1.68(s, 6H), 6.72-6.73(m, 1H), 6.99-7.01(
m, 1H), 7.06(d, 1H, J=7.9Hz), 7.66-7.70(m, 2H), 12.26(s, 1H), 12.62(s, 1H);MS(ESI) [M-H]-=282; C15H13N3OSの分析計算値:C, 63.58, H, 4.62, N, 14.83。実測値:C, 63.25, H, 4.78, N, 15.11。
[6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトニトリル
[6-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び(6-ブロモ-2-ピリジル)アセトニトリル(J. Org. Chem. 1988, 53, 786-790)を用いて黄色がかった白色の固体として製造した:mp 210-212.5℃;1H NMR (DMSO-d6) δ1.68(s, 6H), 4.27(s, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.3Hz), 7.34(d, 1H, J=7.1Hz), 7.89-7.96(m, 2H), 8.00-8.05(m, 2H), 10.42(s, 1H);MS(ESI) [M-H]-=292; C17H15N3O2の分析計算値:C, 69.61, H, 5.15, N, 14.33。実測値:C, 68.49,
H, 5.19, N, 13.74。
12.32(s, 1H); MS(ESI) [M-H]-=308; C17H15N3OSの分析計算値:C, 66.00, H, 4.89, N,
13.58。実測値:C, 64.43, H, 4.65, N, 12.95。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
ゴム隔壁で栓をし、窒素入口及び気体を流出させる針を備えた25mLの丸底フラスコ中に2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-シアノ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1g, 2.7mmol)を置いた。フラスコを油浴中に置き、160℃に加熱すると窒素の活発な流れが保たれた。この温度で20分後にフラスコを油浴から取り出し、冷却させた。黄色の残留物をより大きいフラスコ中にジクロロメタン/酢酸エチルで洗浄し、少量のシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル(340mg, 47%)を黄色の粉末として得た:mp 241-242℃;1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ1.65(s, 6H), 6.67(d, 1H, J=3.9Hz), 6.91(d, 1H, J=8.3Hz), 6.98(d, 1H, J=3.9Hz),
7.61(dd, 1H, J=1.8, 8.3Hz), 7.65('d', 1H, J=1.6Hz), 10.32(s, 1H), 12.54(bs, 1H); MS(EI) m/z 267 M+; C15H13N3O2の分析計算値:C, 67.41; H, 4.90; N, 15.72。実測値:C, 67.19; H, 4.96; N, 15.35。
ヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(30mg,
41%)を白色の固体として得た;MS(ES) m/z 260 (M-H)-; C16H15N3O2の分析計算値:C, 68.3; H, 5.37; N, 14.9。実測値:C, 68.4; H, 5.51; N, 14.6。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボチアミド
p-キシレン(100mL)中の4,4-ジメチル-6-(5-シアノ-1H-ピロール-2-イル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(6.0g, 22.5mmol)にラウエッソン試薬(5.9g, 14.6mmol, 0.65eq)を加え、反応物を3時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して表題化合物(1.2g, 17%)を黄色の粉末として得た:1H NMR (DMSO-d6) δ1.69(s, 6H), 6.65(dd, 1H, J=2.2, 3.8Hz), 6.98(dd, 1H, J=2.2, 3.8Hz), 7.03(d, 1H, J=8.2Hz), 7.69(dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.81(d, 1H, J=1.6Hz), 8.92(s, 1H), 9.09(s, 1H), 11.19(s, 1H), 12.22(s, 1H); MS(ESI) [M+H]+=318, [M-H]-=316; C15H15N3OS2の分析計算値:C, 56.76, H, 4.76, N, 13.24。実測値:C, 56.78, H, 4.87, N, 12.54。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-3-カルボニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-4-チオフェンカルボニトリルを用いて黄色がかった白色の固体として製造した:mp 255-260℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=1.1Hz), 7.88-7.87(d, 1H, J=1.3Hz), 7.63(d, 1H, J=1.9Hz), 7.56-7.54(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.93(d, 1H, J=8.1Hz), 1.64(s, 6H);MS(-ESI) m/z283 (M-H)-。
δ12.3(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=0.9Hz), 7.96(s, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.11-7.08(d, 1H, J=8.3Hz), 1.69(s, 6H); MS(ESI) m/z 299 [M-H]-; C15H12N2OS2・1/2H2Oの分析計算値:C, 58.0, H, 4.24, N, 9.05。実測値:C, 58.33, H, 3.85, N, 8.39。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル
ジメチルホルムアミド(25ml)中の5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1.3g, 5mmol)の溶液に炭酸カリウム(1g, 7.5mmol)及びヨードメタン(0.4ml, 5.1mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル/水で摩砕し、酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(0.4g, 27%)を得た;mp 200-202℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 6.29(d, J=4.1Hz, 1H), 7.0(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=4.1Hz, 1H), 7.34(m, 2H), 10.42(s, 1H); MS(ESI) m/z 294 (M-H)-。
m/z 310 (M-H)-。
4-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル
実施例1の方法に従って1-(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)シクロヘキサノールを2-アミノ-5-ブロモ安息香酸及び1,5-ジブロモペンタンから調製したグリニャール試薬を用いて透明な油状物として製造した:1H-NMR (DMSO-d6) δ7.07(d, 1H, J=2.3Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.55(d, 1H, J=8.6Hz), 5.49(s, 2H, D2O 交換可能), 5.00(s, 1H, D2O 交換可能), 2.01(d, 2H, J=1.8Hz), 1.66-1.77(m, 2H), 1.44-1.61(m, 4H), 1.16-1.34(m, 2H);MS(ESI) m/z 270/272 ([M+H]+, 98%/100%)。
2.2Hz), 6.81(d, 1H, J=8.3Hz), 1.90-1.97(m, 2H), 1.80-1.85(m, 5H), 1.25-1.35(m, 1H);MS(APCI) m/z 296 ([M+H]+, 68%)。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フルオロベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから白色の固体として製造した:mp 229-230℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.15(dd, 1H,
J=7.39, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H);MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2O2の分析計算値:C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値:C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
6-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例6の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモピリジンから白色の固体として製造した:mp
211-212℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.92(d, 1H, J=1.9Hz), 8.66(d, 1H, J=2.09Hz), 8.40(t, 1H, J=2.02Hz), 7.72-7.68(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H);MS(APCI) m/z 333 ([M+H]+, 100%), 335 ([M+H]+, 100%); C15H13BrN2O2の分析計算値:C, 54.07, H, 3.93, N, 8.41。実測値:C, 54.15, H, 3.89, N, 8.31。
7.78-7.76(m, 2H), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz), 1.7(s, 6H); LC/MS(ES) m/z 347/349 ([M-H]-); C15H13BrN2OSの分析計算値:C, 51.32, H, 3.79N, 7.98。実測値:C, 50.95, H, 3.56 , N, 7.72。
6-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した:mp 193-194℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.67-7.64(m, 3H)
, 7.61-7.57(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.72Hz), 1.7(s, 6H);MS(APCI) m/z 306 ([M+H]+, 100%); C16H13ClFNO2の分析計算値:C, 62.86, H, 4.29, N, 4.58。実測値:C, 62.98, H, 4.1, N, 4.6。
6-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3,5-ジブロモトルエンを用いて白色の固体として製造した:mp 231-233℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.67Hz), 2.37(s, 3H), 1.67(s, 6H);MS(ESI) m/z 344/346 ([M-H]-, 100%); C17H16BrNO2の分析計算値:C, 58.98, H, 4.66, N,
4.05。実測値:C, 58.82, H, 4.62, N, 3.94。
183-184℃;1H-NMR (CDCl3) δ9.8(s, 1H), 7.48-7.46(m, 2H), 7.34-7.25(m, 4H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 2.4(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 360/362 ([M-H]-)。
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-トリフルオロメトキシベンゼンを用いて白色の固体として製造した:mp 214-216℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.68-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 1.68(s, 6H);MS(ESI) m/z 414 ([M-H]-, 100%); C17H13BrF3NO3の分析計算値:C, 49.06, H,
3.15, N, 3.37。実測値:C, 49.16, H, 3.05, N, 3.30。
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリルから白色の粉末として製造した:mp 250-253℃;IR(KBr) 2220cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.0(d, 1H, J=10.6Hz), 7.80-7.7(m, 3H
), 6.98-6.95(d, 1H, J=8.1Hz), 1.99-1.97(m, 4H), 1.76-1.65(m, 6H), 1.37-1.33(m, 1H);MS(EI) m/z 336 (M)+; C20H17FN2O2H2Oの分析計算値:C, 67.78, H, 5.40, N, 7.90。実測値:C, 67.9, H, 4.93, N, 7.67。
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メチルベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-メチルベンゾニトリルから白色の固体として製造した:mp 256-258℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7.62(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.11Hz), 2.42(s, 3H), 1.68(s, 6H);MS(APCI) m/z 293 ([M+H]+, 100%); C18H16N2O2の分析計算値:C, 73.96, H, 5.52, N, 9.58。実測値:C, 73.26, H, 5.46, N, 9.24。
6-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,5-ジクロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3,5-ジクロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した:mp 245-246℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.77(m, 2H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.56(bs, 1H), 6.96(d, 1H, J=7.98Hz), 1.7(s, 6H);MS(EI) m/z 321 ([M+H]+, 40%); C16H13Cl2NO2の分析計算値:C, 59.32, H, 4.11, N, 4.32。実測値:C, 59.13, H, 4.29, N, 4.17。
5-(4,4-ジメチル-1,2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)イソフタロニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-イソフタロニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモイソフタロニトリルから白色の固体として製造した:mp 288-289℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.40(d, 1H, J=0.77Hz), 7.80-7.75(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 1.7(s, 6H);MS(EI) m/z 303 ([M
+], 20%); C18H13N3O2・1.65H2Oの分析計算値:C, 64.92, H, 4.93, N, 12.62。実測値:C, 64.74, H, 4.69, N, 12.32。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フロニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-フラン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って2-ブロモ-5-シアノフラン(1.0g, 5.6mmol)(J. Med. Chem. (1997), 40(23), 3804-3819)及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(1.8g, 8.18mmol)から白色の固体(0.39g, 1.45mmol, 17%)として製造した:mp 257-260℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.48(s, 1H), 7.73-7.70(m, 3H), 7.19(d, 1H, J=3.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.9Hz), 1.66(s, 6H);MS((+)-APCI)
m/z=269 (M+H)+。
6H); MS(ES) m/z 283 ([M-H]-)。
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4,4-ジエチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から黄色がかった白色の固体として製造した:mp 193-194℃;1H-NMR (CDCl3) δ9.19(s, 1H, D2O 交換可能), 8.38(t, 1H, J=1.9Hz), 8.20(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(t, 1H, J=8.0Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 2.09(q, 4H, J=7.4Hz), 0.96(t, 6H, J=8.3Hz);MS(EI) m/z 325 ([M-H]-, 100%); C18H18N2O4・0.3H2Oの分析計算値:C, 65.17, H, 5.65, N, 8.44。実測値:C, 65.31, H, 5.60, N, 8.10。
J=1.71Hz), 6.93(d, 1H, J=8.25Hz), 2.2-2.03(m, 4H), 0.96(t, 6H, J=7.33Hz); MS(ES) m/z 341 ([M-H]-)。
6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
DME及び水(150mL/30mL)の混合物中の 2-アミノ-5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(7.78g, 30mmol)、3-クロロフェニルボロン酸(5.63g, 36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.73g, 1.5mmol)及び炭酸ナトリウム(7.63g, 72mmo
l)の混合物を脱気して酸素を除き、窒素下で85℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(30mL)及び酢酸エチル(100mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/1:1)により精製して5-(3-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを褐色の油状物(5g, 57%)として得た。無水THF中のこのベンズアミド(5g, 17.2mmol)の溶液に窒素下で-78℃でエーテル中のメチルリチウムの溶液(1.4M, 28.6mL, 40mL)を滴下して加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を-78℃で塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で処理した。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/2:1)により精製して1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノンを黄色の固体(2g, 47%)として得た:mp 89-90℃;1H-NMR (CDCl3) δ7.89(d, 1H, J=2.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.25-7.40(m, 3H), 6.73(d, 1H, J=8.6Hz), 6.38(bs, 2H), 2.65(s, 3H);MS(EI) m/z 268 ([M+Na]+, 60%);C14H12ClNOの分析計算値:C, 68.44, H, 4.92, N, 5.70。実測値:C, 68.40, H, 4.89, N, 5.61。
179-180℃;1H-NMR (CDCl3) δ8.27(s, 1H, D2O 交換可能), 7.51-7.57(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9H), 6.92(d, 1H, J=8.4Hz), 2.12(s, 3H);MS(ESI) m/z 348 ([M-H]-,100%); C21H16ClNO2の分析計算値:C, 72.10, H, 4.61, N, 4.00。実測値:C, 71.72, H, 4.86, N,
3.91。
4-アリル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
無水THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン(0.2g, 0.82mmol)の溶液にエーテル中の臭化アリルマグネシウムの溶液(1.0M, 3mL, 3mmol)を窒素下で0℃で加えた。反応溶液を周囲温度までゆっくりと温め、窒素下で1時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10mL)を加え、続いて酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル/3:1)により精製してアミノカルビノール中間体を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
析計算値:C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46。実測値:C, 68.90; H, 5.18; N,4.43。
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
3-クロロ-5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルから白色の固体として製造した:mp 256-257℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.22(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.74-7.71(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.09Hz), 1.7(s, 6H);MS(ESI) m/z 311 ([M-H]-, 100%); C17H13ClN2O2の分析計算値:C, 65.29, H, 4.19, N, 8.96。実測値:C, 65.25, H, 3.92, N, 8.71。
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ-[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンから白色の固体として製造した:mp 218-219℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.49(d, 2H, J=7.73Hz), 7.19(t, 1H, J=9.29Hz), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 1.7(s, 6H);MS(APCI) m/z 290 ([M+H]+, 100%); C16H13F2NO2の分析計算値:C, 66.43, H, 4.53, N, 4.84。実測値:C, 66.01, H, 4.46, N, 4.67。
6-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモ-5-フルオロアニソールから白色の固体として製造した:mp 181-182℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.13-7.06(m, 2H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.89Hz), 6.80(dt, 1H, J=10.95, 2.12Hz), 3.8(s,
3H), 1.7(s, 6H);MS(ESI) m/z 302 ([M+H]+, 100%); C17H16FNO3・0.1H2Oの分析計算値:C, 67.36, H, 5.39, N, 4.62。実測値:C, 67.11, H, 5.44, N, 4.48。
7.32(d, 1H, J=1.66Hz), 6.91(d, 1H, J=8.23Hz), 6.84(d, 1H, J=2.11Hz), 6.82-6.81(m, 1H), 6.66-6.61(m, 1H), 3.9(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 316 ([M-H]-)。
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-メトキシベンゾニトリル
窒素のガスシール下で(4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸(4.2g, 19.0mmol)、3-シアノ-5-メトキシベンジルトリフラート(5.1g, 19.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(1.1g, 0.95mmol)、炭酸ナトリウム(4.0g, 38.0mmol)、DME(10mL)中の臭化リチウム(5g, 57mmol)及び水(25mL)の混合物を50℃で15分間攪拌した。次いでこの溶液を85℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を塩化アンモニウム水(100mL)で2回、そしてブライン(100mL)で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-5-メトキシ-ベンゾニトリルを白色の固体(0.69g, 53%)として得た:mp 254-255℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.4(bs, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.94Hz), 3.88(s, 3H), 1.67(s, 6H);MS(EI) m/z 308 ([M+H]+, 30%);C18H16N2O3の分析計算値:C, 68.13, H, 5.40, N, 8.83。実測値:C, 68.03, H, 5.22, N, 8.46。
6-(3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び1-ブロモ-3-フルオロベンゼンから薄黄色の固体として製造した:mp 181-182℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.62-7.44(m, 5H), 7.16(t, 1H, J=2.22Hz), 6.97(d, 1H, J=8.83Hz), 1.67(s, 6H);MS(EI) m/z 271 ([M+H]+, 40%); C16H14FNO2の分析計算値:C, 69.91, H, 5.3, N, 5.1。実測値:C, 70.0, H, 5.32, N, 4.92。
6-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゼンから白色の固体として製造した:mp 207-208℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s,
1H), 7.94-7.9(m, 2H), 7.73-7.7(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.58Hz), 6.99(d, 1H, J=8.68Hz), 1.7(s, 6H);MS(EI) m/z 339 ([M+], 60%); C17H13F4NO2の分析計算値:C, 60.18,
H, 3.86, N, 4.13。実測値:C, 59.9, H, 3.99, N, 4.06。
6-(2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-2-フルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した:mp 164-165℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.33(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.25-7.45(m, 4H), 6.98(d, 1H, J=8.7Hz), 1.64(s, 6H)。
171-173℃;1H-NMR (CDCl3) δ8.97(s, 1H), 7.5-7.13(m, 6H), 6.88(d, 1H, J=8.14Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 286([M-H]-)。
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した:mp 207-208℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.40-7.63(m, 4H), 6.95(d, 1H, J=8.9Hz), 1.62(s, 6H)。
6-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾオキサジン-6-イル)ボロン酸及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼンから黄色がかった白色の結晶として製造した:mp 232-233℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.74(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 1.63(s, 6H)。
ヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して白色の固体として製造した:mp 221-223℃;1H-NMR (CDCl3) δ8.98(s, 1H), 7.5-7.44(m, 3H), 7.5(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.87(d, 1H, J=8.14Hz), 1.81(s, 6H); MS(ES) m/z 286([M-H]-)。
3-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリル
3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-フルオロベンゾニトリルを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから白色の固体として製造した:mp 229-230℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 8.15(dd, 1H,
J=7.39, 2.12Hz), 7.95-7.89(m, 1H), 7.59-7.48(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=8.1Hz), 1.7(s, 6H); MS(APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100%); C17H13FN2O2の分析計算値:C, 68.91, H, 4.42, N, 9.45。実測値:C, 68.74, H, 4.83, N, 9.10。
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2,3-ジフルオロベンジルトリフラートから黄色の固体として製造した:mp 166-167℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 7.0(m,
1H), 1.7(s, 6H); MS(EI) m/z 289 ([M+H]+); C16H13F2NO2の分析計算値:C, 66.43, H,
4.53, N, 4.84。実測値:C, 66.15, H, 4.37, N, 4.64。
3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
酢酸(5mL)中の3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.5g, 1.7mmol)及び酢酸ナトリウム(0.2g, 2.4mmol)の混合物に臭素(0.12mL, 2.34mmol)を室温で窒素下で加えた。反応混合物を20時間攪拌し、次いで氷水(30mL)中に注いだ。沈殿物をフィルター上に集め、水(3x5mL)で洗浄して3-(8-ブロモ-4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-5-フルオロベンゾニトリルを黄色がかった白色の固体(0.48g, 75%)として得た:mp 216-217℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ9.78(s, 1H), 8.18(t, 1H, J=1.6Hz), 8.02-8.08(m, 2H), 7.81(m, 1H),
7.75(d, 1H, J=1.8Hz), 1.66(s, 6H); MS(ESI) m/z 373, 375[M-H]-。
p 219-220℃;1H-NMR (CDCl3) δ9.05(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=1.98Hz), 7.6(m, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.4-7.36(m, 1H), 7.26(m, 1H), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 304([M-H]-)。
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
4,4-ジメチル-6-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ヨード-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-ニトロフェニルボロン酸から黄色を帯びた固体として製造した:mp 244-245℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.38(s, 1H, D2O 交換可能), 8.47(s, 1H), 8.14-8.20(m, 2H), 7.70-7.76(m, 3H), 7.01(d, 1H, J=8,1Hz), 1.68(s, 6H); MS(EI) m/z 297 ([M-H]-, 100%); C16H14N2O4の分析計算値:C, 64.42, H, 4.73, N, 9.39。実測値:C, 63.93, H, 4.91, N, 8.71。
1H, J=8.22Hz), 1.80(s, 6H); MS(ES) m/z 313 ([M-H]-)。
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロフェニル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って4,4-ジエチル-6-ヨード-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-クロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した:mp 150-151℃;1H-NMR (CDCl3) δ8.52(s, 1H, D2O 交換可能), 7.50(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.16(d, 1H, J=1.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz), 2.03(m, 4H), 0.94(t, 6H, J=7.4Hz); MS(EI) m/z 315 (M+, 53%); C18H18ClNO2の分析計算値:C, 68.46, H, 5.75, N, 4.44。実測値:C, 68.16, H, 5.81, N, 4.32。
MS(ES) m/z 303/332 ([M-H]-)。
6-(3-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び3-メトキシフェニルボロン酸から黄色の固体として製造した:mp 164-165℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(t, 1H, J=7.89Hz), 7.20(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.88Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.13, 2.35Hz), 3.8(s, 3H), 1.7(s, 6H); MS(ESI) m/z 284 ([M+H]+, 30%); C17H17NO3の分析計算値:C, 72.07, H, 6.05, N,
4.94。実測値:C, 70.58, H, 5.73, N, 4.67。
6.87(d, 1H, J=8.2Hz), 3.87(s, 3H), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 298 ([M-H]-)。
6-(2-クロロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(2-クロロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例4の方法に従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び2-クロロフェニルボロン酸から白色の固体として製造した:mp 181-182℃; MS(ESI) m/z 288 ([M+H]+, 70%); C16H14ClNO2の分析計算値:C, 66.79, H, 4.90, N, 4.87。実測値:C, 66.78, H, 4.82, N, 4.55。
4-ベンジル-6-(3-クロロフェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
乾式THF(10mL)中の1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-1-ベンジル-エタノール(先に記述した方法に従って、1-(4-アミノ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-エタノン及び臭化ベンジルマグネシウムから製造した, 0.14g, 0.42mmol)及びトリホスゲン(0.04g, 0.14mmol)の混合物を窒素のガスシール下で10分間攪拌した。THFを除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して4-ベンジル-6-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン(0.045g, 30%)を黄色がかった白色の固体として得た:mp 187-188℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.1(s, 1H), 7.70(t, 1H, J=2.3Hz), 7.6(d, 1H, J=8.0Hz), 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(t, 1H, J=8.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.0Hz), 7.22-7.17(m, 3H), 7.06-7.0(m, 2H), 6.84(d, 1H, J=9.14Hz), 3.24(d, 1H, J=14.3Hz), 3.06(d, 1H, J=14.3Hz), 1.68(s, 3H);MS(ESI) m/z 364 ([M+H]+, 100%);C22H18ClNO2の分析計算値:C, 72.63, H, 4.99, N, 3.85。実測値:C, 71.82, H, 5.09, N, 3.58。
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例5の方法に従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した:mp 182-183℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.36(s, 1H, D2O 交換可能), 7.78(s, 1H), 7.58-7.65(m, 3H), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 6.96(d, 1H, J=8.5Hz), 1.69(s, 6H);19F-NMR (DMSO-d6) δ-112.46(m, 1F); MS(CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%),; C16H13BrFNO2の分析計算値:C, 54.88, H, 3.74, N, 4.00。実測値:C, 54.83, H, 3.82, N, 3.95。
ル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンから出発して黄色の固体として製造した:mp 221-222℃;1H-NMR (CDCl3) δ9.28(s, 1H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.30(d, 1H, J=1.71Hz), 7.24(t, 1H, J=2.07Hz), 7.17(dt, 1H, J=9.54, 1.99Hz), 6.93(d, 1H, J=8.25Hz), 1.8(s, 6H); MS(ES) m/z 364/366 ([M-H]-)。
6-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-2-カルボニトリルを実施例5の方法に従って5-ブロモ-2-チオフェンカルボニトリル及び(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸を用いて黄色がかった白色の固体として製造した:mp 264-266℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.3(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=7.9Hz), 7.60-7.66(m, 3H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 1.65(s, 6H);MS(APCI) m/z 285 (M+H)+, 302 (M+NH4)+; C15H12N2O2Sの分析計算値:C, 63.36,
H, 4.25, N, 9.85。実測値:C, 63.01, H, 4.36, N, 9.39。
3-フルオロ-5-(8-フルオロ-4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ベンゾニトリル
N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ安息香酸(Takagishi et al.Synlett 4, 360-2 (1992); mp 159-161℃)をトリフルオロ酢酸を用いて脱保護してo-アミノ安息香酸を得、これを次に臭化メチルマグネシウムで処理してo-アミノジメチルカルビノールを得た。o-アミノジメチルカルビノール(2.23g, 13.2mmol)をTHF(20mL)中1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.8g, 17.2mmol)で50℃で12時間処理した。次に溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を10% HCl水溶液(2x25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して8-フルオロ-4,4-ジメチル-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを白色の固体(1.3g, 50%)として得た:mp 127-128℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 1.6(s, 6H);MS(APCI) m/z 196 ([M+H]+, 100%);C10H10FNO2の分析計算値:C, 61.53, H, 5.16, N, 7.18。実測値:C, 61.27, H, 5.37, N, 7.02。
ソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-ベンゾニトリルを用いて黄色の固体として製造した:1H-NMR (CDCl3) δ8.91(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(dt, 1H, J=9.25, 2.0Hz), 7.39(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.13(s, 1H), 1.8(s, 6H)。
3-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)ベンゾニトリル
3-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-ベンゾニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び3-ブロモベンゾニトリルから黄褐色の粉末として製造した:mp 245-247℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.31(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.7Hz), 7.68-7.61(m, 3H), 6.97(d, 1H, J=8.2Hz), 1.98-1.96(m, 4H), 1.75-1.64(m, 5H), 1.40-1.32(m, 1H);MS(EI) m/z 318 [M+]; C20H18N2O2・1/2H2Oの分析計算値:C, 73.38, H, 5.85, N, 8.56。実測値:C, 73.86, H, 5.81, N, 8.22。
1.93Hz), 7.35(d, 1H, J=1.78Hz), 6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 2.30-2.26(m, 2H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.39-1.24(m, 2H); MS(ES) m/z 333 ([M-H]-)。
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリル
5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-4-メチル-2-チオフェンカルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-メチル-5-シアノチオフェンから白色の粉末として製造した:mp 200-203℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.8Hz), 2.27(s, 3H), 2.00-1.62(m, 9H), 1.42-1.23(m, 1H); MS(EI) m/z 338 (M+); C19H18N2O2Sの分析計算値:C, 67.43, H, 5.36, N, 8.28。実測値:C, 67.12, H, 5.45, N, 8.05。
1H), 7.36(dd, 1H, J=8.17, 1.9Hz), 7.23(d, 1H, J=1.7Hz), 6.87(d, 1H, J=8.18Hz), 2.3(s, 3H), 2.05-1.70(m, 7H), 1.36-1.25(m, 3H); MS(ES) m/z 353 ([M-H]-)。
5-(1,2-ジヒドロ-2-チオキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリル
5-(1,2-ジヒドロ-2-オキソスピロ[4H-3,1-ベンゾキサジン-4,1-シクロヘキサン]-6-イル)-2-チオフェンカルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-5-シアノチオフェンから黄褐色の粉末として製造した:mp 243-245℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.41(s, 1H), 7.98-7.97(d, 1H, J=3.9Hz), 7.67-7.60(m, 3H), 6.97-6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 1.98-1.92(m, 4H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.45-1.21(m, 1H); MS(EI) m/z 324 (M+); C18H16N2O2S 1/2H2Oの分析計算値:C, 65.08, H, 5.04, N, 8.18。実測値:C, 64.84, H, 5.09, N,
8.40。
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを方法Aに従って6-ブロモ-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン及び1-ブロモ-3-クロロ-4-フルオロベンゼンから白色の固体として製造した:mp 211-212℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.4(s, 1H), 7.92(dd, 1H, J=7.13, 2.19Hz), 7.71-7.66(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.49(t, 1H, J=8.95Hz), 6.96(d, 1H, J=8.01Hz), 1.67(s, 6H); MS(EI) m/z 305 ([M+H]+, 20%); C16H13ClFNO2の分析計算値:C, 62.86, H, 4.29, N, 4.58。実測値:C, 62.52, H, 4.45, N, 4.42。
5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-4-プロピルチオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-n-プロピルチオフェン-2-カルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-プロピル-5-チオフェンカルボニトリルから製造した。白色の結晶:mp 160-162℃;IR(KBr) 2220cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) δ10.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59-2.48(m, 2H), 1.64-1.51(m, 2H), 0.85(t, 3H, J=7.3Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 325; C18H18N2O2S・3/4H2Oの分析計算値:C, 63.60, H, 5.78, N, 8.24。実測値:C, 63.48, H, 5.59, N, 8.04。
7.35(dd, 1H, J=8.17, 1.8Hz), 7.19(d, 1H, J=1.62Hz), 6.95(d, 1H, J=8.18Hz), 2.56(t, 2H, J=7.53Hz), 1.79(s, 6H), 1.60(m, 2H, J=7.56Hz), 0.92(t, 3H, J=7.3Hz); MS(ES) m/z 341 ([M-H]-)。
4-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)-2-フロニトリル
4-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-フラン-2-カルボニトリルを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベ
ンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び4-ブロモ-2-フランカルボニトリルから製造した。黄色がかった白色の固体:mp 255-256℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.32(s, 1H, D2O 交換可能), 8.57(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 6.92(d, 1H, J=8.2Hz), 1.65(s, 6H); MS(ESI) m/z 269 (M+H, 72%); C15H12N2O3の分析計算値:C, 67.16, H, 4.51, N, 10.44。実測値:C, 67.14, H, 4.59, N, 10.07。
4-ブチル-5-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-2-カルボニトリル
5-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-4-n-ブチル-チオフェン-2-カルボニトリルを方法Bに従ってスピロ-(4,1'-シクロヘキサン-1,4-ジヒドロ-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-n-ブチル-5-チオフェンカルボニトリルから製造した。白色の結晶:mp 167-168℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.46(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=8.7Hz), 2.59(t, 2H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.48-1.17(m, 2H), 0.82(t, 3H, J=7.4Hz)。MS(-ESI) m/z [M-H]- 339; C19H20N2O2S・1/4H2Oの分析計算値:C, 66.16, H, 5.99, N, 8.12。実測値:C, 66.33, H, 5.92, N, 7.85。
6-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-チオン
6-(3-ブロモ-フェニル)-4,4-ジメチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び1,3-ジブロモベンゼンから製造した。白色の固体:mp 174-175℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.35(s, 1H), 7.88(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.6-7.51(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=7.5Hz), 6.97(d, 1H, J=8.57Hz), 1.64(s, 6H); MS(EI) m/z 331 ([M+], 60%), 333 ([M+], 60%); C16H14BrNO2の分析計算値:C, 57.85, H, 4.25, N, 4.22。実測値:C, 57.7, H, 4.36, N, 4.09。
2-(4,4-ジメチル-2-チオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-6-イル)チオフェン-3-カルボニトリル
2-(4,4-ジメチル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-6-イル)-チオフェン-3-カルボニトリルを方法Bに従って(1,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-2-オキソ-2H-3,1-ベンゾキシン-6-イル)ボロン酸及び2-ブロモ-3-チオフェンカルボニトリルから製造した。黄色がかった白色の固体:mp 200-202℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ10.49(s, 1H), 7.75(m,
1H), 7.63(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.02(d, 1H, J=8.1Hz), 1.63(s, 6H); MS(-ESI) m/z 283 (M-H)-。
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか;
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく:
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環;もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環;もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環;
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置
換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルから選択され;
R5は以下の群a)、b)もしくはc)から選択され、
a) R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり:
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され;
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり;または
b) R5はO、S、S(O)、S(O2)もしくはNR6の群から選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFの群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環であり;
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり;または
c) R5は構造:
ここで:
X1はNもしくはCX2であり、
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり、
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
Q2は成分:
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される;
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
R1はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであり;
R2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAであるか
;
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく:
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環;もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環;もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環;
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C4アルキル、置換されたC1〜C4アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C4アルコキシ、置換されたC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C4アミノアルキルであり;
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルであり;
R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり、
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり;
または
R5はO、S、SO、SO2もしくはNR6を含む群からの1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシを含む群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員環であり;
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり;
Q1はS、NR7、CR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換さ
れたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CN、CO2R10を含む群からの独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
を有する態様1の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、もしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択され;
YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり;
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環式環、もしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択され;
YはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される置換基であり;
UはO、SもしくはNR6であり、
R6はHもしくはC1〜C3アルキルもしくはC1〜C4CO2アルキルであり;
QはS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、もしくはSO2CF3の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は一緒に構造:
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
R1及びR2はC1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルの群から独立して選択されるか、またはR1及びR2は縮合して3〜6員のスピロ環式アルキル環を形成し;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり;
R4はH、ハロゲン、NO2、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
X1はNもしくはCX2であり;
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり;そして
QはS、NR7もしくはCR8R9である;
を有する態様2の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
Claims (1)
- 式:
R1及びR2はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換されたC2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、CORAもしくはNRBCORAの群から選択される独立した置換基であるか;
またはR1及びR2は縮合して以下のa)、b)もしくはc)から選択されるスピロ環式環を形成し、各スピロ環式環はHもしくはC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されていてもよく:
a) 3〜8員のスピロ環式アルキル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルキル環;もしくは
b) 3〜8員のスピロ環式アルケニル環、好ましくは3〜6員のスピロ環式アルケニル環;もしくは
c) O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員のスピロ環式環、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜6員のスピロ環式環;
RAはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
RBはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R3はH、OH、NH2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、もしくはCORCであり;
RCはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルから選択され;
R4はH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換されたC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C6アミノアルキルから選択され;
R5は以下の群a)、b)もしくはc)から選択され、
a) R5は以下に示すような置換基X、Y及びZを含有するトリ置換されたベンゼン環であり:
Xはハロゲン、CN、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルコキシ、置換されたC1〜C3チオアルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、置換されたC1〜C3アミノアルキル、NO2、C1〜C3ペルフルオロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環、CORD、OCORDもしくはNRECORDを含む群から選択され;
RDはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
REはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
Y及びZはH、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3チオアルコキシの群から選択される独立した置換基であり;または
b) R5はO、S、S(O)、S(O2)もしくはNR6の群から選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を有し且つH、ハロゲン、CN、NO2及びC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキル、CORFもしくはNRGCORFの群からの1もしくは2個の独立した置換基を含有する5もしくは6員の複素環式環であり;
RFはH、C1〜C3アルキル、置換されたC1〜C3アルキル、アリール、置換されたアリール、C1〜C3アルコキシ、置換されたC1〜C3アルコキシ、C1〜C3アミノアルキルもしくは置換されたC1〜C3アミノアルキルであり;
RGはH、C1〜C3アルキルもしくは置換されたC1〜C3アルキルであり;
R6はHもしくはC1〜C3アルキルであり;または
c) R5は構造:
ここで:
X1はNもしくはCX2であり、
X2はハロゲン、CNもしくはNO2であり、
Q1はS、NR7もしくはCR8R9であり;
R7はCN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式もしくは置換された複素環式、SO2CF3、OR11もしくはNR11R12の群から選択され;
R8及びR9はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、複素環式、置換された複素環式、NO2、CNもしくはCO2R10の群から選択される独立した置換基であり;
R10はC1〜C3アルキルであり;
またはCR8R9は以下の構造:
Q2は成分:
R11、R12及びR13はH、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アシルもしくはスルホニルから独立して選択される;
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
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