CZ20013952A3 - Deriváty cyklothiokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron - Google Patents

Deriváty cyklothiokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron Download PDF

Info

Publication number
CZ20013952A3
CZ20013952A3 CZ20013952A CZ20013952A CZ20013952A3 CZ 20013952 A3 CZ20013952 A3 CZ 20013952A3 CZ 20013952 A CZ20013952 A CZ 20013952A CZ 20013952 A CZ20013952 A CZ 20013952A CZ 20013952 A3 CZ20013952 A3 CZ 20013952A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
dihydro
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ20013952A
Other languages
English (en)
Inventor
Puwen Zhang
Andrew Fensome
Eugene A. Terefenko
Jay E. Wrobel
James P. Edwards
Todd K. Jones
Christopher M. Tegley
Lin Zhi
Mark A. Collins
Original Assignee
American Home Products Corporation
Ligand Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/552,354 external-priority patent/US6436929B1/en
Application filed by American Home Products Corporation, Ligand Pharmaceuticals, Inc. filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20013952A3 publication Critical patent/CZ20013952A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Deriváty cyklothiokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které působí jako agonisté receptoru pro progesteron, jejich přípravy a použití. Tento vynález také poskytuje použití těchto sloučenin pro indukci antikoncepce a léčení a/nebo prevenci dysfunkčního krvácení, děložních leiomyomat, endometriózy, syndromu polycystických vaječníků a karcinomů a adenokarcinomů endometria, vaječníků, prsu, tračníku a prostaty.
Dosavadní stav techniky
Intracelulární receptory (IR) tvoří skupinu strukturálně příbuzných genových regulátorů známých pod názvem transkripční faktory závislé na ligandu (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). Rodina steroidních receptorů je podskupina rodiny IR, včetně receptoru pro progesteron (PR) , receptoru pro estrogen (ER), receptoru pro androgen (AR), receptoru pro glukokortikoid (GR) a receptoru pro mineralokortikoid (MR).
Přirozený hormon nebo ligand pro PR je steroid progesteron, ale byly vytvořeny syntetické sloučeniny, jako je například medroxyprogesteronacetát nebo levonorgestrel, které také slouží jako ligandy. Jakmile se ligand vyskytuje v tekutině obklopující buňku, přechází přes membránu prostřednictvím pasivní difúze a váže se na IR za tvorby komplexu receptor/ligand. Tento komplex se váže ke specifickým genovým promotorům přítomným v buněčné DNA. Jak je komplex navázán k DNA, moduluje produkci mRNA a proteinu, který je tímto genem kódován.
• ·
Sloučenina, která se váže na IR a napodobuje účinek přirozeného hormonu, se nazývá agonista, zatímco sloučenina, která účinek hormonu inhibuje, je antagonista.
Je známo, že PR agonisté (přírodní a syntetičtí) mají důležitou úlohu ve zdravotním stavu žen. PR agonisté se používají v přípravcích pro kontrolu početí, typicky v přítomnosti ER agonisty, nebo mohou být použiti ve spojení s PR antagonistou. ER agonisté jsou používáni pro léčení menopauzálních příznaků, ale byli spojování s proliferativním účinkem na uterus, který může vést ke zvýšenému riziku karcinomu dělohy. Současné podávání PR agonisty toto riziko snižuje nebo ruší.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako kompetitivní inhibitory vazby progesteronu k PR a působí jako agonisté ve funkčních modelech, jak in vitro tak in vivo. Tyto sloučeniny mohou být použity pro antikoncepci, pro léčení fibroidů, endometriózy, karcinomů prsu, dělohy, vaječníků a prostaty a jako pomenopauzální hormonální substituční terapie.
Jones, et al., popsali v patentu Spojených Států č. 5 688 810 PR antagonistu dihydrochinolin 1.
Jones, et al., popsali enolether 2 (patent Spojených Států č. 5 693 646) jako PR ligand.
» · · · · · · A • · A · ··· * · « · A · · · · · ·_ • ·· ·· A· ·· ····
Jones, et al., popsali sloučeninu 3 (patent Spojených Států č. 5 696 127) jako PR ligand.
Zhi, et al., popsali laktony 4, 5 a 6 jako PR antagonisty (J. Med. Chem., 41, 291, 1998).
···· ·· · · · 4 • · · <
• · · · · · · 4 • · · <
• · • · ·
Zhi, et al., popsali ether 7 jako PR antagonistů Chem, 41, 291, 1998).
(J. Med.
Combs, et al., popsali amid 8 jako ligand pro PR Chem., 38, 4880, 1995).
(J. Med.
Perlman, et. al., popsali analog vitaminu D 9 ligand (Tet. Letters, 35, 2295, 1994).
jako PR
Hamann, et al., popsali PR antagonistu 10 (Ann. N.Y. Acad. Sci., 761, 383,1995).
Chen, et al., popsali PR antagonistu 11 (Chen, et al., POI-37, 16. Int. Cong. Het. Chem, Montana, 1997).
Kurihari, et. al 50, 360, 1997).
popsali PR ligand 12 (J.
Antibiotics,
Sakata et al. (JP 07159917, CA 123:301431) popsali, že určité benzoxazin-2-thionové sloučeniny, jako je například sloučenina A, mohou být použity jako fotografické materiály. Kim et al. popsali, že některé imidazolem substituované benzothiaziny, jako je například sloučenina B, mohou být použity jako kardiotonika (patent Spojených Států č. 5 171 851 ·· »·
a EP 510235). V nedávné době Young et al. (WO95/20389) a Christ et al. (WO98/14436) nárokovali benzoxazin-2-thiony, jako je například sloučenina C, jako inhibitory HIV reverzní transkriptázy.
Pflegel et al. (Pharmazie, 37(10), 714-717, 1982) popsali chinazolin-2-thiony, jako je například sloučenina D, ve své studii polarografie heterocyklických sloučenin, ale nepopsali žádnou aktivitu sloučeniny D.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce:
R3
nebo
kde:
R1 a R2 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklické skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA, nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí spirocyklický kruh vybraný z a) , b) nebo c) , uvedeno níže, každý spirocyklický kruh je volitelně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
a) saturovaný spirocyklický alkylový kruh se 3 až 8 členy, výhodně spirocyklický alkylový kruh se 3 až 6 členy nebo
b) spirocyklický alkenylový kruh se 3 až 8 členy, výhodně spirocyklický alkenylový kruh se 3 až 6 členy nebo ·♦ ·· • · · *
c) spirocyklický kruh se 3 až 8 členy obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané z 0, S a N, výhodně spirocyklický kruh se 3 až 6 členy obsahující jeden až tři heteroatomy,
Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina nebo CORc,
Rc je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová ·· »· skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 je vybrán ze skupin a), b) nebo c) níže:
a) R5 je trisubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:
obsahuj ící obsahuj ící
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 5 nebo heterocyklický kruh se 6 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina COR°, skupina OCORd nebo skupina NRECORD,
Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ····' ····#· ·· ·· • · · · · · · · · · • ♦ » · · · · · • · · · · ···· *
Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoři H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
b) R5 je heterocyklický kruh s pěti nebo šesti členy s 1, 2 nebo 3 heteroatomy kruhu vybrané ze skupiny, kterou tvoří O, S, skupina S(O), skupina S(O2) nebo skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CORF nebo skupina NRGCORF,
Rf je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Rg je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
c) nebo R5 je kruh se šesti členy se strukturou:
kde:
X1 je N nebo skupina CX2,
X2 je halogen, skupina CN nebo skupina NO2, Q1 je S, skupina NR7 nebo CR8R9,
44 · 4 4
4 4
4 4
4444 • * 4
4 · >·· ·· 44 ·4
4444
R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklické nebo substituovaná heterocyklické skupina, skupina SO2CF3, skupina OR11 nebo skupina NR11R12,
R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná heterocyklické skupina, skupina N02, skupina CN nebo skupina CO2R10,
R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo CR8R9 obsahuje kruh se šesti členy, jak je ukázán strukturou níže:
Q2 je vybrán ze skupin:
f?11 R11 R« ff
Ν“O—R12 , nebo —o—ú—R
R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ···· ·· ···· ·· ·· ft ·· · » · · · alkylova skupina obsahující 1 alkylová skupina obsahující (alkylová skupina obsahující (alkylová skupina obsahující skupina nebo benzyl.
Výhodnými sloučeninami sloučeniny vzorce:
• · · · · ft··· · ··· · ft · · ftftft ··· ·· «· ·· ·· ···· arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodný seznam substituentů představovaných R11, R12 a R13 ve skupinách sloučenin popsaných v tomto textu tvoří H, až 6 atomů uhlíku, substituovaná 1 až 6 atomů uhlíku, -C(0)1 až 6 atomů uhlíku), -S(0)21 až 6 atomů uhlíku), fenylová podle tohoto vynálezu jsou „R2
O
I, kde:
R1 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA,
R2 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů
9999 • · uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA, nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí:
a) spirocyklický alkylový kruh se 3 až 8 členy volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
b) spirocyklický alkenylový kruh se 3 až 8 členy volitelně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
c) spirocyklický kruh se 3 až 8 členy obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S a N, kruh je volitelně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Ra je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina L až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina nebo skupina CORc, ► · ··♦·
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahuj ící obsahuj ící obsahuj ící až 4 1 až až atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 4 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 je trisubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže,
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkýlová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy • ·♦ · • 44 4
4 *
444« obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina COR°, skupina OCORD nebo skupina NRECORD,
Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahuj ící obsahuj ící obsahující až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R5 je kruh s pěti nebo šesti členy s 1, 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina SO, skupina S02 nebo skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Q1 je S, NR7, skupina CR8R9,
R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina SO2CF3, skupina OR11 nebo skupina NRUR12, • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
I 99 99 99 9999 » ·♦ ·
9999
R8 a R9 jsou nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina N02, skupina CN nebo skupina CO2R
R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo CR8R9 obsahuje kruh se šesti členy, jak je ukázán strukturou níže
Q2 je vybrán ze skupin:
β o11 o12 R11
-N—O—R12 , _Jj_4__r13 nebo O——N—R13.
R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce 1 kde:
R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo • · 4 4 4* • 94 9
9 99 9 9999
9 9 9 4 «9 · t 9999 9999 4
999 4999 999
999 99 99 99 9« 99*9 spirocyklická alkylová skupina vytvořená fúzí R1 a R2 za tvorby spirocyklického kruhu se 3 až 6 členy,
R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CORc,
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je H, halogen, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže:
X
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y je substituent vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo
R5 je kruh s pěti členy se strukturou ukázanou níže
Yx ·«·* *4 ·«·*
99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · « 9 9 9 • ·*·· · · · « ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999
U je O, S nebo skupina NR6,
R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo C02-alkyíová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R5 je kruh se šesti členy se strukturou:
kde:
X1 je N nebo skupina CX2,
X2 je halogen, skupina CN nebo skupina N02,
Q je S, NR7 nebo CR8R9,
R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná heterocyklické skupina nebo skupina SO2CF3,
R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina, substituovaná heterocyklické skupina, skupina N02, skupina CN nebo skupina CO2R10,
R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
CR8R9 je kruh se šesti členy,
jak je ukázán strukturou níže nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny jsou Rt\/R2 '0 sloučeniny vzorce:
R4 kde:
R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina CH3 a spirocyklická alkylová skupina vytvořená fúzí R1 a R2 za tvorby spirocyklického kruhu se 6 členy,
R3 je H, skupina OH, skupina NH2, skupina CH3, substituovaná methylová skupina nebo skupina C0Rc,
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je H, halogen nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže
3' • 9··· ·· ···· 99 99
9 · · · · 9·99
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, methoxyskupina, skupina NO2 nebo 2-thiazolová skupina,
Y je substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří H a F nebo R5 je kruh s pěti členy se strukturou:
U je O, S nebo skupina NH,
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina NO2,
Y je ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří S, NR7 nebo CR8R9,
R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina nebo skupina SO2CF3,
R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina NO2, skupina CN nebo skupina CO2Ri0,
R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo CR8R9 obsahuje kruh se šesti členy struktury níže:
• ·· ·· ······
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná podskupina podle sloučeniny vzorce:
tohoto vynálezu obsahuje
kde:
R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina CH3 a spirocyklická alkylová skupina vytvořená fúzí R1 a R2 za tvorby spirocyklického kruhu se 6 členy,
R3 je H, skupina OH, skupina NH2, skupina CH3, substituovaná methylová skupina nebo skupina CORc,
Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je H, halogen nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 je disubstituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X a Y, jak je ukázáno níže
Y«
• · · · · · · · · ·· · · • · · · · · · ·· ··
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, methoxyskupina, skupina N02 nebo 2-thiazolová skupina,
Y je substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří H a F nebo
R5 je kruh s pěti členy se strukturou:
U je 0, S nebo skupina NH,
X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N02,
Y je ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Q2 je vybrán ze skupin:
«->11 n12
R” r11 r12 R11
-lil—o—R12 , Jj-4-R’3 neb° ~o——N—R13.
R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a vznikají z nich tedy optické izomery a diastereomery. I když je ve vzorci I vynález ukázán bez ohledu na stereochemii, • · · zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Termín alkylová skupina je použit v tomto textu k označení skupin saturovaných alifatických uhlovodíků jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem, které mají jeden až osm atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, alkenylová skupina zahrnuje alkylové skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku a dvěma až osmi atomy uhlíku, výhodně dvěma až šesti atomy uhlíku, alkynylová skupina pokrývá skupiny jak s přímým tak i s rozvětveným řetězcem alkylová skupin s alespoň jednou trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku a dvěma až osmi atomy uhlíku, výhodně dvěma až šesti atomy uhlíku. Termíny substituovaná alkylová skupina, substituovaná alkenylová skupina a substituovaná alkynylová skupina se týkají alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny, jak byly právě popsány, které mají jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina N02, aminoskupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná arylová skupina, substituovaná heterocyklická skupina, alkoxyskupina, aryloxy, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina, arylthioskupina. Tyto substituenty mohou být připojeny k jakémukoliv uhlíku alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny skupin za předpokladu, že připojení vytvoří stabilní chemickou skupinu. Termín arylová skupina je použit v tomto textu k označení aromatického systému, který může být jednoduchý kruh nebo několikanásobný aromatický kruh fúzovaný nebo spojený dohromady tak, že alespoň jedna část fúzovaných nebo spojených kruhů tvoří kondenzovaný aromatický systém.
• · · · • ···· * · ··«· ·· • · · · · ·«· • · · · · · · • · · · · · * · · • · · · · · · ·· ····· ·· ·· · ·
Arylové skupiny bez omezení tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, antrylová skupina, tetrohydronaftylová skupina, fenantrylová skupina. Termín substituovaná arylová skupina se týká arylové skupiny, jak byla právě definována, mající jeden až čtyři substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina OH, skupina N02, aminoskupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina nebo arylthioskupina. Termín heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení stabilního monocyklického kruhu se 4 až 7 členy nebo stabilního multicyklického heterocyklického kruhu, který je saturovaný, částečně nesaturovaný nebo nesaturovaný a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy N, 0 a S. Atomy N a S mohou být oxidovány. Heterocyklický kruh také zahrnuje každý multicyklický kruh, ve kterém je každý z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzován k arylovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen na každém heteroatomů nebo atomu uhlíku za předpokladu, že výsledná struktura je chemicky stabilní. Takové heterocyklické skupiny zahrnují například tetrahydrofuranový kruh, piperidinylový kruh, piperazinylový kruh, 2-oxopiperidinylový kruh, azepinylový kruh, pyrolidinylový kruh, imidazolylový kruh, pyridylový kruh, pyrazinylový kruh, pyrimidinylový kruh, pyridazinylový kruh, oxazolylový kruh, isoxazolylový kruh, morfolinylový kruh, indolylový kruh, chinolinylový kruh, thienylový kruh, furylový kruh, benzofuranylový kruh, benzothienylový kruh, thiamorfolinylový kruh, thiamorfolinylsulfoxidový kruh a isochinolinylový kruh. Termín substituovaná, heterocyklická skupina je použit v tomto textu k označení právě definovaného heterocyklického kruhu majícího jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, skupina N02, aminoskupina, alkylová skupina, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alkenylová skupina OH, substituovaná alkenylová skupina, skupina, alkynylová skupina, alkoxyskupina, aryloxy, substituovaná alkyloxyskupina, alkylkarbonylová skupina, alkylkarboxyskupina, alkylaminoxyskupina nebo arylthioskupina. Termín alkoxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín aryloxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny OR, kde R je arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina. Termín alkylkarbonylová skupina je použit v tomto textu k označení skupiny skupiny RCO, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín alkylkarboxyskupina je použit v tomto textu k označení skupiny COOR, kde R je alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina. Termín aminoalkylová skupina se týká jak sekundárního, tak terciárního aminu, přičemž alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina, obsahující jeden až osm atomů uhlíku, mohou být buď stejné nebo odlišné, a bod připojení je na atomu dusíku. Termín halogen se týká prvků Cl, Br, F nebo I.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle schémat ukázaných dále.
··♦ ·
• ·· ·
Schéma I
Jak ukázáno ve schématu I, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obecně připraveny s použitím vhodné kondenzační reakce jako posledního kroku. Vhodně substituovaná ortho-aminobenzoová kyselina nebo její deriváty, jako je například ethylester (X = Br, I, Cl nebo latentní kondenzační prekurzor, jako je například alkoxyskupina, která může být konvertována na skupinu OTf vhodnou pro kondenzační reakci) byla podrobena působení vhodného organokovového činidla, např. Grignardova činidla, v příslušných aprotických rozpouštědlech, která bez omezení zahrnují THF nebo ether, za vzniku ortho·· ···· • · ··· · aminokarbinolu 2 v inertní atmosféře, jako je například argonová nebo dusíková, v -78 °C až teplotě místnosti. Uzavření kruhu karbinolu 2 za vzniku benzoxazih-2-onů 3 je obecně prováděno prostřednictvím kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol, fosgen, dimethylkarbonát nebo diethylkarbonát ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například TFA, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 65 °C. Arylace benzoxazin-2-onů 3 za vzniku 4 může být prováděna různými kondenzačními reakcemi, včetně Suzukiho a Stillovy reakce. Tyto reakce jsou obecně prováděny v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, např. palladia nebo komplexu niklu často s fosfinovými ligandy, např. Ph3P, dppf, dppe nebo palladiumacetátem. Za těchto katalytických podmínek je vhodně substituované nukleofilní činidlo, např. arylboronová kyselina, arylstannan nebo arylzinková sloučenina, kondenzováno s benzoxazinony 3 za vzniku 4. Jestliže je v reakci nezbytná báze, obecně používané báze bez omezení zahrnují hydrouhličitan sodný, uhličitan sodný, fosfát draselný, uhličitan barnatý nebo acetát draselný. Většina obecně používaných rozpouštědel v těchto reakcích zahrnuje benzen, DMF, isopropanol, toluen, ethanol, DME, ether, aceton nebo směs výše uvedených rozpouštědel a vody. Kondenzační reakce je obecně prováděna v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 95 °C.
Benzoxazinony 3 mohou být konvertovány na nukleofily, jako je například kyselina boronová, která může být kondenzována elektrofilem, např. arylbromidem nebo za vzniku 4 při použití podmínek kondenzační s příslušným arylj odidem, reakce, jak byly popsány výše
Transformace 3 na 5 může být prováděna ošetřením 3 organokovovým činidlem, např. n-BuLi, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, a pak následuje zastavení reakčního roztoku vhodným
elektrofilem, jako triisopropylborát nebo v rozmezí od -78 °C do v inertní atmosféře, jako je například trimethylborát, chlorid zinečnatý při teplotách teploty varu pod zpětným chladičem je například argonová nebo dusíková.
Schéma la
Schéma la ukazuje alternativní postup vedoucí k vytvoření benzoxazinonů 3. Tedy, příslušný anilin 1 je chráněn vhodnou allenoxykarbonylovou chránící skupinou včetně a bez omezení allyloxykarbonylové skupiny, t-butoxykarbonylové skupiny, benzoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny nebo methoxykarbonylové skupiny ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, acetonitril, při přítomnosti báze nebo bez báze buď jako katalyzátoru nebo jako lapače kyseliny. Chráněný anilin je poté podroben působení vhodného organokovového činidla, jako je například organolithné činidlo nebo Grignardovo činidlo, stejným způsobem, jako při přípravě sloučeniny 2 za vzniku karbinolu 6. Působení na 2a vhodnou baží, jako je například t-butoxid draselný, n-butyllithium, hydroxid draselný, v příslušném rozpouštědle, jako je například toluen, THF, alkohol, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od
999 99 99 99 ·« ···<
teploty místnosti k bodu vznik benzoxazinonům 3.
varu relevantního rozpouštědla dalo
Schéma II popisuje postupy pro přípravu benzoxazinonů nesoucích dva odlišné substituenty v poloze 4. Weinrebův amid 8 může být připraven z vhodně substituovaného anhydridů kyseliny isatové 7, když je podroben působení hydrochloridu N-,O-dimethylhydroxylaminu v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol, isopropanol, ve varu pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová. Kondenzace amidu 8 s arylovým elektrofilem, jako je například arylboronová kyselina nebo arylstannan, za vzniku 9, může být prováděna použitím typické kondenzační reakce,
Stilleho kondenzační postup, jako je podobným
Suzukiho, například způsobem, jak bylo popsáno pro přípravu benzoxazinonů 4.
Ošetření Weinrebova amidu 9 organokovovými sloučeninami, jako je např. alkyllithium, alkynyllithium, aryllithium nebo jejich Grignardův analog, v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 ° až při teplotě místnosti dá vznik aminoketonu 10. Konverze ketonu 10 na karbinol 11 může být prováděna ošetřením 10 organokovovým činidlem, jako je například alkylové, alkynylové nebo arylové Grignardovo činidlo v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 °C až při teplotě místnosti. Konverze ketonu 10 na karbinol 11 může také být prováděna redukcí ketonové skupiny 10 na karbinolovou skupinu 11 s použitím příslušného redukčního činidla, jako je například hydrid lithno-hlinitý, borohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF, ether nebo bezvodý alkohol, v inertní atmosféře při teplotách v rozmezí od 0 °C do bodu varu rozpouštědla. Uzavření kruhu karbinolu 11 za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu může být uskutečněno ··«« ···9
99
9 9 9 • * · • · · • · · ·· ··· · prostřednictvím kondenzačního činidla, jako je například karbonyldiimidazol, fosgen, dimethylkarbonát nebo diethylkarbonát ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například THF při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 65 °C.
R6Li nebo R6MgX, THF, -78°C až teplota místnosti
-:k
R7MgX, THF, -78°C až teplota místnosti, N2
-k
CDI nebo trifosgen, THF, 0 °C až 65 °C
• φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ · φφφφ • · φ · * φ φ · • φφφφ φφφφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
Nebo ortho-aminoketon 10 může být připraven působením na ortho-aminobenzonitril 14 organokovovou sloučeninou, jako je například organolithné činidlo nebo Grignardovo činidlo, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF nebo ether, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, jako je ukázáno ve schématu III. Benzonitril 14 může být snadno připraven z vhodně substituovaného benzonitrilu, jako je například brombenzonitril 13, s použitím vhodné kondenzační reakce, jako je například Stilleho nebo Suzukiho protokol, prováděné podobným způsobem, jak bylo popsáno pro přípravu Weinrebova amidu 9.
Schéma III
Schéma IV ukazuje postup pro přípravu benzoxazinonů se substituentem nižší perfluoralkylovou skupinou v poloze 4, např. R6 je trifluormethylová skupina. Vhodně substituovaný chloranilin 15 byl chráněn vhodnou chránící reagencií, jako je například pivaloylchlorid nebo di-terc-butylpyrokarbonát, za vzniku chráněného anilinu 16 ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, aceton, THF, methylenchlorid, nebo
A* Α··Α • A
AAA • AAA • * A
AAA AA
A A A A
A A «
AAA směsi rozpouštědel, jako je například methylenchlorid s vodou, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od 0 °C do 70 . °C. Může být nezbytná vhodná báze, jako je například uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný nebo uhličitan draselný, když reakce vytváří jako vedlejší produkt kyselinu, například chlorovodík. Působení na 16 příslušným alkyllithiem, jako je například n-butyllithium nebo s-butyllithium, následované reakcí s nižšími perfluorkarboxyderiváty, jako jsou např. trifluoracetylchlorid, 1-(trifluoracetyl)imidazol nebo ethyltrifluoracetát, v aprotickém rozpouštědle, jako je například ether nebo THF, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při -78 °C až při teplotě místnosti poskytlo chráněné orthoaminoketony. Následné odstranění chránící skupiny může být prováděno reakcí chráněných aminoketonů s vhodnou kyselinou, jako je například TFA, 3N vodný roztok chlorovodíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo voda při teplotě 0 °C až bod varu rozpouštědla za vzniku ortho-aminoketonu 17.
····
94··
»9 • ·· 9 9 9 4 ί » 4 · · 9 9 4 • · 4 · #44 · 4 • · 4 9 · 4 9 · > 4« ·· 94 4··«
Schéma IV
R2 15 (1) η-BuLi, THF, -78 °C až 0 °C, ReCOX, N2 (2) 3N HCI, H2O, N2, reflux
R7Li nebo R7MgX, THF, -78 °C až teplota místnosti
CDI nebo trifosgen, THF, 0 °C až 65 °C
ArB(0H)2, Ni(dppf)CI2, K3PO4, dioxan 85 °C, N2
ze
Příprava 6-chlorbenzoxazinonů 19 uskutečněna stejným způsobem, jak bylo popsáno benzoxazlnonu 12 z ketonu 10. Kondenzace 19 může být pro syntézu s arylovou skupinou za vzniku sloučenin 12 může být prováděna kondenzační reakcí katalyzovanou komplexem niklu. Ukázalo se, ze palladiové katalyzátory nejsou v tomto kondenzačním procesu účinnými katalyzátory, arylboronovou kyselinou
Kondenzační reakce 19 s příslušnou může být uskutečněna v přítomnosti • ···· ·· ···· ·· ·φ ·· · · · · ···· • · · · · · · « * ···· · · · » · • · · ···· « · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· vhodné báze, jako je například fosfát draselný, a katalyzátoru komplexu niklu (0 nebo II), např. komplex niklu 1,2-bis(difenylfosfin)ethanu, 1,1'-bis(difenylfosfin)ferocénu nebo trifenylfosfinu. Nejčastěji používaná rozpouštědla v reakci zahrnují dioxan nebo THF. Kondenzační reakce byla obecně prováděna v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do 95 °C.
Jak je popsáno ve schématu V, konverze benzoxazin-2-onů 3 nebo 12 na benzoxazin-2-thiony 20 nebo 21 mohou být uskutečněny ošetřením 3 nebo 12 vhodným sírovým činidlem, jako je například Lawessonovo činidlo, v aprotickém rozpouštědle, jako je například o-xylen, chlorbenzen nebo toluen, v inertní atmosféře, jako je například argonová nebo dusíková, ve varu pod zpětným chladičem.
Schéma V
Schémata VI a VII popisují syntézu dalších bioisosterických benzoxazinonu. S použitím postupu podobného postupu publikovaného autory Kondo et al. (Kondo, et al., J.
Med. Chem.
33(7:
2012-2015, 1990) mohou být vytvořeny sloučeniny 22 ošetřením aminokarbinolu 11 vhodnými keten-S,Sacetaly (alespoň jeden z Ri6 nebo Ri7 je elektronakceptorová skupina) ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen nebo bezvodý ethanol, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, ve varu pod zpětným chladičem. Podobně může být sloučenina 23 vytvořena reakcí aminokarbinolu 11 s vhodnými imino-S,S-acetaly nebo iminoacetaly (R18 je elektronakceptorová skupina) s použitím postupu podobného postupu publikovaného autory Evers, et al. (Evers, et al., I. Prakt. Chem., 333(5), 699-710, 1991) nebo Haake et al. (Haake et al. Synthesis-Stuttgart, 9, 753-758, 1991) ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, v inertní atmosféře, jako je například argonová nebo dusíková, ve varu pod zpětným chladičem. Další postup (např. Wrobel et al·., J. Med. Chem., 32, 2493, 1989) vedoucí potenciálně ke zisku sloučenin 22 nebo 23 ze sloučenin 20 nebo 21 je ilustrován ve schématu Vila. Tak sloučenina 20 nebo 21 je alkylována vhodným alkylačním činidlem, jako je například Meerweinovo činidlo, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid. To je pak následováno nahrazením nukleofilu jiným vhodným nukleofilem, jako je například anion uhlíku nebo aminová báze, za vzniku sloučenin 22 nebo 23, které mohou vytvořit každou tautomerní formu sloučenin 22 nebo 23.
Schéma VI
• » · · · 4 R6v x R7
Schéma VII
R«vn_ / X_R ^X—R toluen nebo ethanol, zahřívání, N2
Schéma Vila
1) . EtjO+lW/CHZCLZ
2) .Nu
R<kJ*7
Nu
Specifické příklady
22, X«C
23, X«N, Ř2
R8 nebo Rg = žádný
Jak je ukázáno ve schématu VIII, sloučenina 21 může být dále derivována v poloze 1 různými postupy, které vedou k celé řadě nových cyklokarbamátových derivátů, včetně 1-alkylového derivátu, 1-substituovaného alkylového derivátu,
1-karbonylového derivátu, 1-substituovaného karbonylového derivátu, 1-karboxyderivátu, substituovaného 1-karboxyderivátu. Například, alkylové deriváty nebo substituované alkylové deriváty 24 mohou být vytvořeny ošetřením thiokarbamátu 12 nebo 6 vhodnou baží, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například DMF, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová, a pak následuje přidání příslušného elektrofilu, jako je například alkylbromid nebo substituovaný alkylbromid, jodid nebo trif lát. Taková transformace 21 v poloze 1 může také být prováděna s použití dvojfázových podmínek, jak je ukázáno ve schématu VIII, ve kterých je alkylace prováděna s použitím dvoj fázového katalyzátoru, jako je například tributylamoniumbromid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril. Další příklad tohoto typu modifikace zahrnuje, ale bez omezení, zahřívání 21 s triethylorthoformiátem za vzniku 1-substituovaných derivátů 24. (Schéma VIII).
Acylace nebo karboxylace sloučeniny 21 v poloze 1 za vzniku sloučeniny 25 může být snadno prováděna ošetřením 12 nebo 6 vhodným acylačním nebo karboxylačním činidlem, jako je například di-t-butyldikarbonát, v přítomnosti vhodného dvoj fázového katalyzátoru, jako je například DMAP, ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, v inertní atmosféře, jako je například dusíková nebo argonová. Aminace polohy 1 sloučeniny 21 za vzniku 26 může být uskutečněna s použitím vhodného aminačního činidla, jako je například chloramin, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například THF nebo diethylether, podle postupů uvedených v literatuře (Metlesics et al., J. Org. Chem., 30, 1311, 1965).
Schéma VIII
,nebo RX, K2CO3, CH3CN, Bu4NBr nebo CH(OEt)3, zahříváni
RX, NaH. DMF
RCOX, CH3CN, DMAP ,
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených z farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelných kyselin či baží. Tyto soli zahrnují, bez omezení, následující soli s anorganickými kyselinami, jako je například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, a popřípadě takovými organickými kyselinami, jako je octová kyselina, oxalová kyselina, jantarová kyselina a maleinová kyselina. Další soli zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, . vápník nebo hořčík, ve formě esterů, karbamátů a další obvyklých forem prekurzorů léčiv, které ·· · · · • » * · ·♦ · · se, když jsou podávány v takové formě, přeměňují na účinnou skupinu in vivo.
Tento vynález zahrnuje farmaceutické přípravky a léčení, které zahrnuje podávání savci farmaceuticky účinného množství jedné nebo více sloučenin, jak byly popsány výše, jako agonistů receptoru pro progesteron.
Tento vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky používající sloučeniny uvedené v tomto textu, výhodně v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem. Když jsou sloučeniny použity, pro výše uvedený účel, mohou být spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou být podávány perorálně v této formě jako tablety, tobolky, dispergovatelné prášky, granule nebo suspenze obsahující například přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla, sirupy obsahující například přibližně 10 až 50% sacharidy a elixíry obsahující například přibližně 20 až 50% ethanolu apod. nebo parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro injekci obsahujících přibližně 0,05 až 5% suspendujícího činidla v izotonickém médiu. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat například přibližně 25 až přibližně 90% účinné složky v kombinaci s nosičem, obvykleji mezi přibližně 5% až 60% hmotnostními.
Účinné dávkování použité účinné složky kolísá v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a závažnosti léčeného chorobného stavu. Ale obecně jsou dosaženy uspokojivé výsledky, když jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávané v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Pro většinu větších savců je celková denní dávka přibližně 1 až 100 mg, výhodně přibližně 2 až 80 mg. Léková forma vhodná pro vnitřní použití obsahuje přibližně 0,5 až 500 mg aktivní • ·»«· ·♦ ···· ·· *· m * · · i * · i ♦ • · ··♦ 11 · • 1 9 » 1 1111 9
1 1111 111 sloučeniny v dokonalé směsi s pevným nebo tekutým farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkový režim může být upraven tak, aby byla zajištěna optimální terapeutická odpověď. Například denně může být podáváno několik rozdělených dávek nebo dávka může být proporcionálně redukována dle potřeb terapeutické situace.
Tyto účinné sloučeniny mohou být podávány perorálně, a také intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pevné nosiče jsou škrob, laktóza, fosfát vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, zatímco tekuté nosiče jsou sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontové surfaktanty a jedlé oleje, jako je například kukuřičný, arašídový a sezamový olej, jak odpovídá povaze účinné složky a konkrétní požadované formě podávání. Výhodně mohou být zahrnuta adjuvans obvykle používaná pro přípravu farmaceutických přípravků, jako jsou například aromatizační činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například, vitamin E, askorbová kyselina, BHT a BHA.
Výhodné farmaceutické přípravky, co se týče snadnosti přípravy a podávání, jsou pevné přípravky, konkrétně tablety a tobolky plněné pevnou látkou nebo tobolky plněné tekutinou. Je výhodné perorální podávání sloučeniny.
Tyto aktivní sloučeniny mohou být také podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto aktivních sloučenin jako volných baží nebo farmakologicky přijatelných solí mohou být připraveny ve vodě vhodně smíchané se surfaktantem, jako je například hydroxypropylcelulóza. Mohou být také připraveny disperze v glycerolu, tekutině, polyethylenglykolech a jejich směsí v olejích. V obvyklých podmínkách skladování a použití obsahují tyto přípravky konzervační činidla, aby se zabránilo růstu mikroorganizmů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro nepředvídanou přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekci. Ve všech případech musí být formy sterilní a musí být tak tekuté, aby bylo snadné použít je v injekční stříkačce. Ve výrobních podmínkách a při skladování musí být stabilní a musí být chráněny proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou například bakterie a plísně. Nosič může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například vodu, ethanol (např. glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2- (2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol
Roztok 10 g (46 mmol) 2-amino-5-brombenzoové kyseliny ve 200 ml suchého THF byl v -78 °C v dusíkové atmosféře podroben působení 90 ml (270 mmol) roztoku 3,0M methylmagnesiumbromidu v etheru. Reakční směs byla pomalu zahřívána na teplotu místnosti, udržována míchána po dobu 48 hodin v dusíkové atmosféře, a. poté byla nalita do 300 ml chladného roztoku 0,5N vodného chlorovodíku. Směs byla neutralizována vodným roztokem IN hydroxidu sodného a bylo přidáno 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x 100 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny (MgSOJ . Po odstranění rozpouštědla • «4 4 · 44 4 4 4 4 *♦ ·· «4 4 44 4 4»»· • 4 444 44 · <4 4 · 4 4 444· 4
444 4 4 4 · «44 ve vakuu byl zbytek purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 3:2) za vzniku 6 g (57 %) 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-olu jako špinavě bílé pevné látky: tt 62-63 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 7,19 (d, IH, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, IH, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,51 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, IH), 1,65 (s, 6H).
Příklad 2
6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on
K roztoku 18 g (78 mmol) 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2olu ve 150 ml suchého THF bylo přidáno 15,5 g (94 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl přes noc zahříván v 50 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetátu. Roztok byl promyt roztokem IN vodného chlorovodíku (2x 40 ml) , 20 ml solanky a usušen nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 20 g (100 %) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 199200 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,32 (s, IH, D2O zaměnitelný), 7,48 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd, IH, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, IH, J = 8,4 Hz), 1,61 (s, 6H) .
Příklad 3 (1,4-díhydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3, l-be.nzoxazin-6-yl) boronová kyselina
K roztoku 2 g (7,8 mmol) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu v 60 ml bezvodého THF bylo přidáno 2,4 ml (24 mmol) roztoku 10M n-BuLi v hexanu, v -78 °C v dusíkové atmosféře. Po míchání v -78 °C po dobu 30 minut • ···· φφ φφφφ «φ φφ • · φ φ φ « φφφ» φφφφ φφφ· φ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ byla získána kašovitá směs a podrobena působení 6,5 ml (28 mmol) triisopropylborátu. Reakční roztok byl pomalu zahříván na teplotu místnosti a reakce byla zastavena 60 ml vodného roztoku IN chlorovodíkové kyseliny. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3x 60 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanu 2:1) za vzniku 1,4 g (81 %) (1,4-dihydro-4,4dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny jako bílé pevné látky: tt 249-250 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,21 (s, ÍH, D20 zaměnitelný), 7,90-7,95 (br s, 2H, D2O zaměnitelný), 7,67 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 1,61 (s, 6H), MS (ESI) m/z 222 ([M+H]+, 87 %).
Příklad 4
6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin2-on (Postup A)
Směs 1,5 g (5,9 mmol) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, 1,83 g (11,7 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 0,35 g (0,3 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 2,48 g (23,4 mmol) uhličitanu sodného ve směsi DME a vody 40 ml/10 ml byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zastavena 20 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 50 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována 3x 15 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a
• · · · · »· » 99 999 · 9 9 · • ♦ * 9 · * ©
• © 9 9 9 • • •
• 9 9 9 9 · 9 ♦
• · A f 99 • » ·· · •
zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 2:1) za vzniku 1,4 g (82 %) 6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako žlutavé pevné látky: tt 158-159 °C, XH-NMR
(DMSO-d6) δ 10 ,31 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,75 (s, 1H), 7,61
(m, 3H), 7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,0, 1,1
Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,68 (s, 6H), Anal . výpočet pro
Ci6H14C1NO2 · 0, 1 H2O : C, 66,37, H, 4,94, N, 4,84. Změřeno: C,
66,14, H, 4,61, N, 4,71.
Příklad 5
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (Postup B)
Směs 2,22 g (10 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, 3,05 g (12 mmol) 1,3dibrom-5-fluorbenzenu, 0,6 g (0,52 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) a 2,2 g (21 mmol) uhličitanu sodného ve směsi DME a vody 70 ml/15 ml byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zastavena 20 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována 3x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na siiikageiu (směs hexanu a ethylacetátu 1:1) za vzniku 1,4 g (40 %) 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 182-183 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,78 (s, 1H) ,
7,58-7,65 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,3,1,8 Hz), 6,96 (d, 1H,
J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H) , 19F-NMR (DMSO-d6) δ -112,46 (m, 1F) , MS (Cl) m/z 352 ([M+H]+, 78 %), 350([M+H]+, 75 %). Anal.
výpočet pro Ci6Hi3BrFNC>2: C, 54,88, H, 3,74, N, 4,00. Změřeno: C, 54,83, H, 3,82, N, 3,95.
Příklad 6
3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6yl)-5-fluorbenzonitril
Směs 1 g (2,8 mmol) 6-(3-brom-5~fluorfenyl)-4,4-dimethyl2H-benzo[d][1,3)oxazin-2-onu, 0,2 g (1,7 mmol) kyanidu zinečnatého a 0,2 g (0,17 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 20 ml suchého DMF byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté byla zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 6,5 hodiny. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a nalit do 100 ml chladného saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Objevil se bílý precipitát a byl sebrán na filtr. Bílá pevná látka byla promyta 3x 20 ml destilované vody a rozpuštěna ve směsi 10 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu. Roztok byl nanesen na lože ze silikagelu a eluován směsí ethylacetátu a hexanu (1:1). Poté, co bylo odstraněno rozpouštědlo, bylo získáno 0,7 g (84 %) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo [d] [1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 253-254 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 8,13 (s, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,68 (s, 6H), 19F-NMR (DMSO-d6) δ -112,25 (m, 1F) , MS (El) m/z 296 (M+, 65 %), Anal. výpočet pro C17H13FN2O2: C, 68,91, H,
4,42, N, 9,45. Změřeno: C, 68,85, H, 4,58, N, 9,14.
• ·
Příklad 7
4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ylthiofen-2-karbonitril
Produkt byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-thiofenkarbonitrilu podle postupu, jak byl ukázán v příkladu 5, jako žlutavé pevné látky: tt 230-231 °C (rozklad) , 1H-NMR (CDC13) δ 8,32 (s, 1H, D20 zaměnitelný), 7,83 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H) , MS (El) m/z 283 ([M-H]-, 100 %), Anal. výpočet pro Ci5Hi2N2O2S · 0,2
H2O: C, 62,57, H, 4,34, N, 9,73. Změřeno: C, 62,48, H, 4,31, N, 9, 64.
Příklad 8
6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin2-thion
Směs 0,15 g (0,5 mmol) 6-(3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 0,24 g (0,6 mmol) Lawessonova činidla v bezvodém o-xylenu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 6:1) za vzniku 80 mg 52 %) sloučeniny z názvu jako bílé pevné
látky: tt 183-184 °c, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 12,25 (s, 1H, D2O
zaměnitelný), 7,78 (t, 1H, J = 1,7 Hz ), 7,63-7,70 (m, 3H) ,
7,49 (t, 1H, J = 7 , 8 Hz ), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7,12 (d,
8,8 Hz), 1,72 (s, 6H) , MS (El) m/z 303 (M+, 100 %), 305 (M+,
9» AAAA • · Α· *· · A A · A A A A
A · A A A « « ·
A AAAA · · A A *
A A A · A · · · A ·
AAA AA AA AA AA AAAA
%), Anal. výpočet pro C16H14CINOS: C, 63,26, H, 4,64, N, 4,61. Změřeno: C, 63,37, H, 4,62, N, 4,54.
Příklad 9
4-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6yl)thiofen-2-karbonitril
Směs 0,23 g (0,8 mmol) 4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitrilu a 0,38 g (0,96 mmol) Lawessonova činidla v bezvodém o-xylenu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 3:1) za vzniku 85 mg (35 %) sloučeniny z názvu jako žluté pevné látky: tt 242-243 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 12,22 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 8,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,71 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 1,69 (s, 6H), MS (APCI) m/z 301 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro Ci5Hi2N2OS2: C, 59, 97, H, 4,03, N, 9,33. Změřeno: C, 59,67, H, 3,85, N, 9,14.
Příklad 10
6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-thion
Produkt byl připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo [d] [ 1 , 3] oxazin-2-onu a Lawessonova činidla s použitím postupu z příkladu 9 jako bílá pevná látka: tt 221-222,5 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 9,38 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,42 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,76 (s, 6H), MS (El) m/z 272 ([M+H]+, 94 %), 274 ([M+H]+, 100 %) .
Příklad 11
• *·♦> • 9 • • 9 9 • 99* 9 • 9 • • • 9
• «
9 9 « 9 9 9 · • • 9
9 · · • 9 9 9 • 9 •
99 99 • 9 99 99 99 9 ·
3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6yl)-5-fluorbenzonitril
Produkt byl připraven z 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu a Lawessonova činidla s použitím postupu z příkladu 9 jako žlutá pevná látka: 248-249 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H) , 8,15 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 10,48 Hz), 7,85-7,78 (m, 3H) , 7,13 (d,
1H, J = 8,92 Hz), 1,71 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 313([M+H]+, 100 %) , Anal. výpočet pro C17H13FN2OS: C, 65,37, H, 4,19, N, 8,97. Změřeno: C, 65,26, H, 4,31, N, 8,61.
Příklad 12
3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6yl)benzonitril
Směs 2,22 g (10 mmol) (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, 2,18 g (12 mmol) 3brombenzonitrilu, 0,6 g (0,52 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 2,2 g (21 mmol) uhličitanu sodného ve směsi DME a vody 70 ml/15 ml byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a poté zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zastavena 20 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována 3x 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 1:1) za vzniku 0,7 g (25 %) 3-(4,4-dimethyl-2• 4 * 4 · 4 « • 4 « 4 * ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4· «4 44 «444 οχο-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu jako špinavě bílé pevné látky: tt δ 10,34 (s, IH, D20 zaměnitelný), = 8,1 Hz) , 7,79 (d, IH, J = 7,7 (d, IH, J = 8,2 Hz), 1,71
C17H14N2O2· O, 1 H20: C, 72,89, H,
72,75, H, 5,05, N, 9,65.
236-237 °C, XH-NMR (DMSO-dg) 8,21 (s, IH), 8,02 (d, IH, J
Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (s, 6H), Anal. výpočet pro
5,11, N, 10,00. Změřeno: C,
Příklad 13
3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6yl)benzonitril
Směs 1 g (3,6 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu a 1,8 g (4,3 mmol) Lawessonova činidla ve 30 ml o-xylenu byla přes noc zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 50 ml ethylacetátu a promyta 2x 20 ml IN HC1. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem sodným a koncentrována. Zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, 20% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,21 g (20 %) 3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 236-237 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, IH) , 8,24 (s, IH) ,
8,05 (d, IH, J = 8,07 Hz), 7,82 (d, IH, J = 7,68 Hz), 7,747,64 (m, 3H), 7,14 (d, IH, J = 8,78 Hz), 1,71 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 295 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro Ci7Hi4N2OS: C, 69,36, H, 4,79, N, 9,52. Změřeno: C, 68,35, H, 4,91, N, 9,07
Příklad 14
4444 ·· ···· ·· 4« « 4 4 · 4 · 4 «
4 4 ♦ 4 4 «
444 4 444 4 4
444 44 «4 44 4444
Účinnost v příslušných testech
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány v příslušných testech, jak jsou popsány níže, a ' jejich účinnost je v rozmezí 0,01 nM až 5 μΜ v in vitro testech a 0,001 až 300 mg/kg v in vivo testech. Vybrané příklady jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
hPR CV-1 Inhibice EC50 ovulace
Slouč Ri r2 r3 (nM) ED100 (mg/kg)
1 3-chlorfenyl Me Me 0,65 ND*
2 4-(2-kyanothiofenyl) Me Me 0,3 1
3 3-kyano-5-fluorfenyl Me Me 5,1 ND
4 3-kyanofenyl Me Me 0,4**
* ND, neurčeno, ** data získaná s alkalickou fosfatázou
(1) Test proliferace T47D buněk
Cílem tohoto testu je zjištění progestační a antiprogestační účinnosti při použití buněčného prolíferačního testu T47D buněk. Měří se účinek sloučeniny na syntézu DNA • 4 4 4
• · · 4 • · · * ·
9 • · 44 4 · v buňkách T47D. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
a. Růstové médium: DMEM:F12 (1:1) (GIBCO, BRL) obsahující 10% (objem/objem) fetální bovinní sérum (které nebylo inaktivované teplem), 100 U/ml penicilin, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Ošetřovací médium: minimální základní médium-Minimum Essential Medium (MEM) (kat. č. 51200-038 GIBCO, BRL) bez fenolové červeni, obsahující 0,5% fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí, 100 U/ml penicilin, 200 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
c. Buněčná kultura
Zásobní roztok T47 D buněk je udržován v růstovém médium. Pro test inkorporace BrdU byly buňky naneseny na 96 jamkové destičky (Falcon, Becton Dickinson Labware) v množství 10 000 buněk/jamku v růstovém médiu. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na ošetřovací médium a buňky byly pěstovány dalších 24 hodin před ošetřením. Zásobní roztoky sloučenin byly rozpuštěny v příslušném vehikulu (100% ethanol nebo 50% ethanol/50% DMSO), pak naředěny v ošetřovacím médiu a přidány k buňkám. Referenční sloučeniny progestinu a antiprogestinu byly použity pro křivky závislosti reakce na plné dávce. Konečná koncentrace vehikula byla 0,1%. V kontrolních jamkách dostaly buňky pouze vehikulum. Antiprogestiny byly testovány v přítomnosti 0,03 nM trimegestonu, referenčního progestinového agonisty. 24 hodin po ošetření bylo médium odstraněno a buňky byly značeny s 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) v ošetřovacím médiu po dobu 4 hodin.
• ···· ·* ···· ·« ·· ·· « · · · · · · 4 ♦ ·· ·» ♦· ·· ···· buňky byly fixovány dobu 30 minut, pak
d. Test proliferace buněk
Na konci značení BrdU bylo médium odstraněno a BrdU inkorporace byla měřena s použitím soupravy ELISA pro měření buněčné proliferace (kat. č. RPN 250, Amersham Life Science) podle instrukcí výrobce. Stručně, v ethanolu obsahujícím fixativ po následovala inkubace v blokovacím pufru po dobu 30 minut, aby se snížilo pozadí. Do jamek byla přidána protilátka anti-BrdU značená peroxidázou a inkubována po dobu 60 minut. Buňky byly třikrát promyty s PBS a inkubovány se substrátem, 3,3'5,5'tetramethylbenzidinem (TMB), po dobu 10-20 minut v závislosti na účinnosti testované sloučeniny. Pak bylo do každé jamky přidáno 25 μΐ 1M kyseliny sírové k zastavení barevné reakce a byla odečítána optická denzita v přístroji na odečítání destiček ve 450 nm během 5 minut.
e. Analýza výsledků:
Data transformovaná na druhou odmocninu byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistů, tak pro antagonistů. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC50 nebo IC50 byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce ve studiích s jednou dávkou i ve studiích závislosti reakce na dávce.
f. Referenční sloučeniny:
Trimegeston a medroxyprogesteronacetát (MPA) byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC50 nebo IC50.
• 4
4· 44
4444
Tabulka 2
Zjištěné EC50, standardní chyba (SE) spolehlivosti (Cl) pro jednotlivé studie a 95% intervaly
ec50 95% Cl
Sloučenina Pokus (nM) SE spodní horní
Trimegeston 1 0,017 0,003 0,007 0, 040
2 0,014 0,001 0,011 0, 017
3 0,019 0,001 0,016 0,024
MPA 1 0,019 0,001 0,013 0, 027
2 0, 017 0,001 0,011 0, 024
Tabulka 3
Zjištěné IC50, standardní chyba a 95% interval spolehlivosti
pro antiprogestin RU486
Sloučenina Pokus ic50 (nM) SE 95% spodní Cl horní
RU486 1 0,011 0,001 0,008 0,014
2 0, 016 0,001 0,014 0, 020
3 0, 018 0,001 0,014 0, 022
EC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního zvýšení při BrdU inkorporaci s SE,
IC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení při BrdU inkorporaci s SE indukované 0,1 trimegestonem.
(2) Test decidualizace u laboratorního potkana
Cílem tohoto postupu je vyhodnotit účinek progestinů a antiprogestinů na děložní decidualizaci laboratorního potkana a srovnat relativní účinnost různých testovaných sloučenin. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
a. Metody: Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% ethanolu a smíchány s kukuřičným olejem (vehikulum). Zásobní roztoky testovaných sloučenin v oleji (Mazola™) byly poté připraveny zahříváním (~80 °C) směsi, aby se odpařil ethanol.
• »*·· 44 9 4 · « 4 4» 4444 4 4 4 9 « · »44 4 4« 9« 4 4 4 9
4 • 4 9 4 • 9
• 44 4« • 4 49 4 4 44· 4
Testované sloučeniny pak byly naředěny 100% kukuřičným olejem nebo 10% ethanolem v kukuřičném oleji před ošetřením zvířat. Nebyl zjištěn žádný rozdíl deciduální reakce, když byla srovnána tato dvě vehikula.
b. Zvířata (RACUC protokol č. 5002)
Dospělé samice laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley s provedenou ovariektomií (staré ~60 dnů a o hmotnosti 230 g) byly získány od firmy Taconic (Taconic Farms, NY) po chirurgickém výkonu. Ovariektomie byla prováděna alespoň 10 dnů před ošetřením, aby se snížila cirkulace pohlavních steroidů. Zvířat byla chována v cyklu 12 hodin světlo/tma a byla jim podávána standardní potrava pro laboratorní potkany a voda ad libitum.
c. Ošetření
Laboratorní potkani byly zváženi a náhodně rozřazeni do skupin po 4 nebo 5 před ošetřením. Testované sloučeniny v 0,2 ml vehikula byly podávány subkutánní injekcí v týle nebo žaludeční sondou s použitím objemu 0,5 ml. Zvířata byla ošetřována jednou denně po dobu sedmi dnů. Pro testování antiprogestinu byly zvířatům podávány testované sloučeniny a dávka progesteronu způsobující EC50 (5,6 mg/kg) během prvních tří dnů ošetření. Po deciduální stimulaci pokračovalo podávání progesteronu zvířatům až do provedení nekropsie čtyři dny pozděj i.
d. Dávkování
Dávky byly připraveny na základě mg/kg průměrné tělesné hmotnosti skupiny. Ve všech studiích byla zahrnuta kontrolní skupina dostávající vehikulum. Určování křivek závislosti reakce na dávce bylo prováděno s použitím dávek s polovičním logaritmickým zvýšením (např. 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg...).
« ··· toto ···« ·· • t · · · · t · · « • · « · e · t · • »··· «··· · ··· ···· » · · tototo >· toto toto ·« ···*
e. Deciduální indukce
Přibližně 24 hodin po třetí injekci byla indukována decidualizace v jednom děložním rohu poškrábáním antimesometriálního luminálního epitelu tupou jehlou kalibru 21 G. Kontralaterální roh nebyl poškrábán a sloužil jako nestimulovaná kontrola. Přibližně 24 hodin po posledním ošetření byly laboratorní potkani utraceni C02 asfyxií a byla určena tělesná hmotnost. Dělohy byly odstraněny a zbaveny tuku. Decidualizovaný (D-roh) a kontrolní (C-roh) děložní roh byly zváženy odděleně.
f. Analýza výsledků:
Nárůst hmotnosti decidualizovaného děložního rohu byl vypočten poměrem D-roh/C-roh a pro maximalizaci normality a homogenity rozptylu byla použita logaritmická transformace. Huberův M-faktor byl použit k potlačení vlivu extrémních hodnot po transformaci jak pro vytvoření křivky závislosti reakce na dávce, tak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu. Byl použit JMP software (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.
g. Referenční sloučeniny:
Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC50 pro dané čerstvé hmotnosti dělohy.
···· t
·· *>· » · 1 · » · · » · · » · · *· ····
Tabulka 4
Zjištěné EC50, spolehlivosti (Cl) standardní chyba (SE) a ' 95% interva)
pro jednotlivé studie
EC50 95 % Cl
Sloučenina Pokus (mg/kg, s.c.) SE spodní horní
Progesteron 1 5, 50 0,77 4,21 7,20
2 6,21 1,12 4,41 8,76
3-Ketodesogestrel 1 0,11 0,02 0,07 0,16
2 0,10 0,05 0, 11 0,25
3 0,06 0,03 0,03 0,14
Levonorgestrel 1 0,08 0, 03 0, 04 0,16
2 0,12 0,02 0,09 0,17
3 0,09 0,02 0,06 0,13
4 0,09 0,02 0,06 0,14
MPA 1 0,42 0,03 0,29 0, 60
2 0,39 0,05 0,22 0, 67
3 0,39 0, 04 0,25 0, 61
Tabulka 5
Zjištěné průměrné spolehlivosti pro
EC50, standardní chyba a 95% intervaly křivky závislosti reakce na dávce 3 referenčních sloučenin
Sloučenina ECso (mg/kg, s.c.) SE 95% spodní Cl horní
Progesteron 5, 62 0, 62 4,55 7,00
3-Ketodesogestrel 0,10 0,02 0,07 0, 14
Levonorgestrel 0,10 0, 01 0,08 0, 12
Tabulka 6
Zjištěné IC50, standardní chyba a 95% interval spolehlivosti pro antiprogestin RU486
IC50 95% Cl
Sloučenina Pokus (mg/kg, s.c.)_SE_spodní_horní
RU486 1 0,21 0,07 0,05 0,96
0,14 0,02 0, 08 0,27
Koncentrace: koncentrace sloučeniny v testu (standard mg/kg tělesné hmotnosti).
··· ·· ·· ·· ·· ····
Způsob podávání: způsob, jakým byla sloučenina podávána zvířatům.
Tělesná hmotnost: průměrná celková tělesná hmotnost zvířete (standard kg).
D-roh: čerstvá hmotnost decidualizovaného děložního rohu (standard mg).
C-roh: čerstvá hmotnost kontrolního děložního rohu (standard mg)
Deciduální reakce: [(D—C)/C] x 100%.
Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) indukují decidualizaci ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.
Antiprogestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) snižují decidualizaci indukovanou progesteronem v EC50.
EC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, které dává polovinu maximálního zvýšení deciduální reakce (standard mg/kg).
IC50 pro děložní hmotnost: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení . deciduální reakce indukované progesteronem v EC50 (standard mg/kg).
(3) PRE-luciferázový test v buňkách CV-1
Cílem tohoto testu je zjištění progestační nebo antiprogestační účinnosti sloučenin, test je založen na účinku sloučenin na PRE-luciferázou reportérovou aktivitu CV-1 buněk co-transfekovaných s plazmidy s humánním PR a PRE-luciferázou. Materiál a metody v testu použité jsou uvedeny dále.
a. Média: Růstové médium: DMEM (BioWhittaker) obsahující 10% (objem/objem) fetální bovinní sérum (inaktivované teplem), 0,1 mM MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilín, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Experimentální médium: DMEM (BioWhittaker), bez fenolové červeni, obsahující 10% (objem/objem) fetální bovinní sérum ošetřené přes aktivní uhlí (inaktivované teplem), 0,1 mM MEM neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilin, 100 mg/ml streptomycin a 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
elektroporaci byly buňky a naneseny na 96 jamkovou
b. Buněčná kultura, transfekce, ošetření a luciferázový test
Zásobní roztok CV-1 buněk je udržován v růstovém médiu.
Ko-transfekce je prováděna s použitím l,2xl07 buněk, 5 mg pLEM plazmidů s hPR-B vloženým do míst Sphl a BamHl, 10 mg pGL3 plazmidů s dvěma PRE v protisměru od luciferázové sekvence a 50 mg sonikované DNA telecího thymu jako DNA nosič ve 250 ml. Elektroporace byla prováděna při 260 Val 000 mF v přístroji Biorad Gen Pulser II. Po resuspendovány v růstovém médiu destičku v množství 40 000 buněk/jamku v 200 μΐ. Po inkubaci přes noc bylo médium zaměněno na experimentální médium. Buňky poté byly podrobeny působení referenčních nebo testovaných sloučenin v experimentálním médiu. Antiprogestační aktivity sloučenin byla testována v přítomnosti 3 nM progesteronu. 24 hodin po ošetření bylo médium odstraněno, buňky byly třikrát promyty s D-PBS (GIBCO, BRL). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ pufru pro lýzi buněk (Promega, Madison, WI) a destičky byly třepány po dobu 15 minut na třepačce mikrotitračních destiček (Lab Line Instrument, lne.).
Luciferázová aktivita byla měřena s použitím luciferázové reagencie od firmy Promega.
c. Analýza výsledků:
Každé ošetření spočívalo v alespoň 4 opakováních. Logaritmicky transformovaná data byla použita pro analýzu rozptylu a vytvoření nelineární křivky závislosti reakce na dávce jak pro agonistů tak pro antagonistu. Huberovy váhy byly užity k potlačení vlivu extrémních hodnot. Hodnoty EC5o nebo IC50 byly vypočteny z transformovaných hodnot. Byl použit JMP software • * • · · · • · (SAS Institute, lne.) jak pro jednofaktorovou analýzu rozptylu, tak pro analýzy nelineární reakce.
d. Referenční sloučeniny:
Progesteron a trimegeston byly referenční progestiny a RU486 byl referenční antiprogestin. Všechny referenční sloučeniny byly použity pro stanovení křivek závislosti reakce na dávce v plném rozsahu a byly vypočteny hodnoty EC50 nebo IC50.
Tabulka 8
Zjištěné EC50, spolehlivosti jednotlivých studií standardní chyba (SE) a 95% intervaly Cl) pro referenční progestiny ze tří
EC50 95% Cl
Sloučenina Pokus (nM) SE spodní horní
Progesteron 1 0, 616 0, 026 0,509 0,746
2 0, 402 0, 019 0,323 0, 501
3 0,486 0,028 0,371 0, 637
Trimegeston 1 0,0075 0,0002 0,0066 0,0085
2 0,0081 0,0003 0,0070 0,0094
3 0,0067 0,0003 0,0055 0,0082
Tabulka 9
Zjištěné IC50, standardní chyba (SE) a 95% intervaly
spolehlivosti (Cl) pro antiprogestin RU486 ze tří jednotlivých
studií
IC50 95% Cl
Sloučenina Pokus (nM) SE spodní horní
RU4 8 6 1 0,028 0,002 0,019 0,042
2 0,037 0,002 0,029 0,048
3 0,019 0,001 0,013 0,027
Progestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) zvyšují PRE-luciferázovou aktivitu ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolou, jsou považovány za aktivní.
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ·
Antiprogestační aktivita: sloučeniny, které významně (p<0,05) snižují PRE-luciferázovou aktivitu indukovanou 3 nM progesteronem.
EC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního zvýšení PRE-luciferázové aktivity (standard-nM) s SE.
IC50: koncentrace sloučeniny, která dává polovinu maximálního snížení PRE-luciferázové aktivity indukované 3 nM progesteronem (standard-nM) s SE.
Příklad 15
WAY-166494: 6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l, 4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3-karbonitril byl připraven z 3-fluorfenylboronové kyseliny a 2-amino-5-brombenzonitrilu podle postupu z příkladu 4. Roztok 6,65 g (31,3 mmol) 4-amino3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3-karbonitrilu ve 100 ml bezvodého THF byl po kapkách podroben působení 21 ml (63 mmol) 3,0M methylmagnesiumbromidu v etheru při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla poté zahřívána do mírného varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 30 ml 3N vodného roztoku chlorovodíku. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, ochlazena na teplotu místnosti a pH směsi upraveno na pH 5 až 6 přidáním saturovaného vodného roztoku uhličitanu sodného. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 3x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly usušeny (MgSO4) a evaporovány. Zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 3:1) za vzniku 3,1 g (43 %) l-(4-amino-3'~ fluor[1,1'-bifenyl]-3-yl)ethanonu: tt 156-157 °C.
Roztok 3 g (13 mmol) 1-(4-amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3yl)ethanonu v 60 ml bezvodého methanolu byl poté podroben působení borohydridu sodného přidávaným po částech při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. .. Po přidání byla reakční směs míchána po dobu 4 hodin, podrobena působení 50 ml saturovaného vodného roztoku sulfátu amonného a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO4) a evaporována ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu (směs hexanu a ethylacetátu 3:1) za vzniku 2 g (67 %) l—(4 — amino-3'-fluor[1,1'-bifenyl]-3-yl)ethanolu jako bílé pevné látky: tt 136-137 °C.
Směs 0,2 g (0,87 mmol) výše uvedeného alkoholu a trifosgenu ve 20 ml bezvodého THF byla míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách byla směs podrobena působení 30 ml saturovaného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, usušena (MgSO4) a evaporována za vzniku 0,18 g (81 %) 6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 160-161 °C, 1H-NMR (DMSO-d5) δ 10,31 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 256 [M-H]'.
Roztok 0,15 g (0,58 mmol) 6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu v toluenu byl podroben působení Lawessonova činidla podle postupu v příkladu 9 za vzniku 0,08 g (50 %) 6-(3-fluorfenyl)-4-methyl-l, 4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-thionu jako špinavě bílé pevné látky: tt 173174 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,15-7,22 (m, 1H) , 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,64 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,67 (d, 3H, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z 272 [M-H]
Příklad 16
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4-methylthiofen-2-karbonitril
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6—yl)-4-methylthiofen-2-karbonitril byl připraven podle postupu v příkladu 5 s použitím (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 5-brom-4methyl-2-thiofenkarbonitrilu jako špinavě bílá pevná látka: tt 195-200 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) , 7,417,44 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,28 (S, 3H) , 1,64 (S, 6H) , MS (APCI) m/z 299 [M+H]+, Anal. výpočet pro Ci6Hi4N2O2S, C, 64,41, H, 4,75, N, 8,89. Změřeno: C, 64,64, H, 4,62, N, 9,39.
K roztoku 5 g (16,7 mmol) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4-methylthiofen-2-karbonitrilu v bezvodém toluenu bylo přidáno 6 g (14,8 mmol) Lawessonova činidla při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ponechána vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem (směs THF a hexanu 1:3) za vzniku 2,4 g (46 %) sloučeniny z názvu jako žlutavé pevné látky: tt 211212 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,30 (S, 3H), 1,68 (S, 6H), MS (ESI) m/z 313 [M-H]', Anal. výpočet pro Ci6Hi4N2OS2, C, 61,12, H, 4,49, N, 8,91. Změřeno: C, 60,91, H, 4,48, N, 8,66.
Příklad 17 ··· ·· ·· ·· ·* ···· terc-butyl-2-kyano-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-6-yl)-lH-pyrol-l-karboxylát
Roztok 5,0 g (20 mmol) 6-brom-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 580 mg (0,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 200 ml toluenu byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 25 minut. K roztoku bylo postupně přidáno 8,24 g (39 mmol) l-terc-butoxykarbonylpyrol-2-boronové kyseliny v 50 ml absolutního ethanolu a 5,39 g (39 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml vody. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 16 hodin a ponechána vychladnout. Reakční směs byla nalita do 200 ml vodného saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahována 3x 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 200 ml vody a 100 ml solanky a usušeny nad sulfátem hořečnatým. Roztok byl filtrován, koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (30% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 4,0 g (58 %) tercbutylesteru 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrol-l-karboxylové kyseliny jako žlutohnědé pevné látky, tt 172-173 °C.
K roztoku 2,0 g (5,8 mmol) terc-butylesteru 2-(4,4dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyroll-karboxylové kyseliny v 50 ml THF bezvodého v -78 °C bylo přidáno 0,66 ml (6,7 mmol) chlorsulfonylisokyanátu. Po 90 minutách bylo přidáno 9 ml (116 mmol) DMF a reakce byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita do 50 ml vody a produkt byl extrahován 2x 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace velmi rychlou ·· ···· ·· ·· • · · · « « · • · · ♦ · ·· · • 1 Λ 9 · · · · · · • » · ♦»·· · « · «·· 99 ·· 99 91 ···· chromatografií na koloně se silikagelem (30% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 1,1 g (52 %) terc-butylesteru 2-(4,4dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5kyano-pyrol-l-karboxylové kyseliny jako bílého prášku, tt 165167 °C, ^-NMR (DMSO-dg) δ 1,36 (s, 9H) , 1,61 (s, 6 Η) , 6,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (m, 2 Η) ,
7.36 ('ď, 1H, J = 1,5 Hz), 10,36 (s, 1H) , MS (El) m/z 367 [M]+.
K 1,3 g (35 mmol, 1 ekv) terc-butylesteru 2-(4,4-dimethyl2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-kyano-pyrol1-karboxylové kyseliny ve 130 ml toluenu bylo přidáno 1,58 g (3,9 mmol, 1,1 ekv) Lawessonova činidla a reakční směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi acetonu a dichlormethanu a adsorbován na silikagel. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (10% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,51 g (38 %) produktu jako žlutých krystalů. 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,35 (s, 9 Η) , 1,64 (s, 6 Η) , 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3,6 Hz),
7.37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 12,28 (s, 1H) , MS (ESI) [M-H] = 382, Anal. výpočet pro C20H21N3O3S: C, 62,64, H, 5,52, N, 10,96. Změřeno: C, 62,53, H, 5,6, N, 10,87.
Příklad 18
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)lH-pyrol-2-karbonitril
K roztoku 0,5 g (1,3 mmol, 1 ekv) terc-butyl-2-kyano-5(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-1Hpyrol-l-karboxylátu v 5 ml THF bylo přidáno 0,27 g (3,9 mmol, 3 ekv) NaOEt v 5 ml EtOH a reakce byla zahřívána na 80 °C po • · · ♦ · dobu 2 hodin.' Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (10% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,27 g (73 %) sloučeniny z názvu jako hnědého prášku,
tt 261-262 °C. XH-NMR (DMSO-d6) δ 1,68 (s, 6 H), 6,72-6 /73 (m,
1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = = 7,9 Hz), 7, 66-7,70
(m, 2H), 12,26 (s, 1H), 12,62 (s, 1H) , MS (ESI) [M-H] = 282,
Anal. výpočet pro Ci5Hi3N3OS: c, 63,58, H, 4, 62, N, 14,83.
Změřeno: C, 63, 25, H, 4,78, N, 15, 11.
Příklad 19 [6-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)pyridin-2-yl]acetonitrii [6-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)pyridin-2-yl)acetonitril byl připraven podle postupu z příkladu 5 s použitím (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a (6-brom-2pyridyl)acetonitrilu (J. Org. Chem., 53, 786-790, 1988), jako špinavě bílá pevná látka: tt 210-212,5 °C, XH-NMR (DMSO-dg) δ 1,68 (s, 6 Η) , 4,27 (s, 2 Η) , 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H) , 8,00-8,05 (m, 2H) , 10,42 (s, 1H) , MS (ESI) [M-H] = 292, Anal. výpočet pro C17H15N3O2: C, 69,61, H, 5,15, N, 14,33. Změřeno: C, 68,49, H, 5,19, N, 13,74.
K 80 mg (0,27 mmol, 1 ekv) [6-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H~3,l-benzoxazin-6-yl)pyridin-2-yl)acetonitrilu v ml p-xylenu bylo přidáno 55 mg (0,14 mmol, 0,5 ekv) ·· 4 • · 4 4 · · · * • ««44 4 4 4 · * • «4 4444 4<4
444 44 44 44 44 4444
Lawessonova činidla a reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti a adsorbována na silikagel. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (50% směs ethylacetátu a hexanu) se silikagelem poskytla 40 mg (48 %) sloučeniny z názvu jako špinavě bílé pevné látky: tt 215-217 °C, 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,71 (s, 6H), 4,28 (s, 2H) , 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7, 89-7,99 (m, 2 Η) , 8,04-8,11 (m, 2H) , 12,32 (s, 1H), MS (ESI) [M-H] = 308, Anal. výpočet pro C17H15N3OS: C, 66, 00, H, 4,89, N, 13,58. Změřeno: C, 64,43, H, 4,65, N, 12,95.
Příklad 20
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)1-methyl-lH-pyrol-2-karbonitril g (2,7 mmol) terc-butylesteru 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-kyanopyrol-lkarboxylové kyseliny byl vložen do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml uzavřené gumovou zátkou vybavenou přívodem dusíku a jehlou umožňující výtok plynu. Byl udržován prudký tok dusíku, když byla baňka vložena do olejové lázně a zahřívána na 160 °C. Po 20 minutách v této teplotě byla baňka odstraněna z olejové lázně a ponechána vychladnout. Žlutý zbytek byl promyt ve větší baňce směsí dichlormethanu a ethylacetátu a adsorbován na malé množství silikagelu.
Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem (40% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 340 mg (47 %) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)-lH-pyrol-2-karbonitrilu jako žlutého prášku: tt 241242 °C, 1H-NMR (dg-DMSO, 300 J = 3,9 Hz) , 6,91 (d, 1H,
MHz) δ 1,65 (s, 6 Η) , 6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,9 • ·*·· ·· ··«· ·· ·· ·· ««· · « · · ·
Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,65 ('d' , 1H, J = 1,6
Hz), 10,32 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H) , MS (El) m/z 267 M+, Anal.
výpočet pro C15H13N3O2: C, 67,41, H, 4,90, N, 15,72. Změřeno: C, 67,19, H, 4,96, N, 15,35.
K roztoku 71 mg (0,27 mmol, 1 ekv) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo1.4- dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-lH-pyrol-2-karbonitrilu v 0,5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,18 g (0,135 mmol, 5 ekv) uhličitanu draselného. Po 10 minutách bylo přidáno 0,05 ml (0,81 mmol, 3 ekv) jodmethanu a suspenze byla míchána po dobu 2 hodin, nalita do 5 ml vody a produkt byl extrahován 3x 5 ml ethylacetátu. Vrstvy byly poté odděleny, vodná vrstva extrahována 3x 10 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, usušeny nad MgSO4 a purifikovány velmi rychlou chromatografií na koloně se silikagelem za eluce 30 % směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 30 mg (41 %) 5-(4,4dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-1-methyllH-pyrol-2-karbonitrilu jako bílé pevné látky, MS (ES) m/z 280 [M-H], Anal. výpočet pro Ci6Hi5N3O2: C, 68,3, H, 5,37, N, 14,9. Změřeno, C, 68,4, H, 5,51, N, 14,6.
K roztoku 6,0 g (22 mmol, 1 ekv) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo1.4- dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-l-methyl-lH-pyrol-2karbonltrilu v 600 ml toluenu bylo přidáno 5,9 g (15 mmol, 0,65 ekv) Lawessonova činidla a reakce byla zahřívána na 80 °C po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 200 ml vody a extrahována 2x 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (5-10% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 2,0 g (31 %) sloučeniny z názvu jako světle žluté pevné látky: tt 225-228 °C. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,67 (s, 6 Η) , 3,72 (s, 3 Η) , 6,37 (dd,
1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,8, 4,1 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,47 (m, 2 Η), 12,30 (s, 1H), MS (ESI) [M-H]’ = 296, Anal.
• 9··· 99 9999 99 99 ·· · 9 · · · 9 · ·
9 99« 99 ·
9999 9999 9
999 9999 999
999 99 99 99 99 9999 výpočet pro C16H15N3OS: C, 64,62, H, 5,08, N, 14,13. Změřeno: C, 64,7, H, 5,12, N, 14,17.
Příklad 21
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)lH-pyrol-2-karbothiamid
K 6,0 g (22,5 mmol) 4,4-dimethyl-6-(5-kyano-lH-pyrol-2yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu ve 100 ml p-xylenu bylo přidáno 5,9 g (14,6 mmol, 0,65 ekv) Lawessonova činidla a reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakce byla ochlazena na teplotu místnosti, koncentrována ve vakuu a adsorbována na silikagel. Purifikace velmi rychlou chromatografií na koloně (30% směs ethylacetátu a hexanu) se silikagelem poskytla 1,2 g (17 %) sloučeniny z názvu jako žlutého prášku: 1H-NMR (DMSO-de) δ 1,69 (s, 6 Η) ,
6, 65 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz) , 6,98 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8
Hz) , 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7, 69 (dd, 1H, J = 1, 6, 8,2 Hz),
7,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8 ,92 (s, 1H), 9,09 (s, 1H) , 11,19
(s, 1H) , 12,22 (s, 1H) , MS (ESI) [M+H]+ = 318, [M· -H]~ = 316,
Anal. výpočet pro C15H15N3OS2: C, 56,76, H, 4,76, N, 13,24. Změřeno: C, 56,78, H, 4,87, N, 12,54.
Příklad 22
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6yl)thiofen-3-karbonitril
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazinj-yl)thiofen-3-karbonitril r příkladu 5 s použitím S,l-benzoxin-6-yl)boronové byl připraven podle postupu (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2Hkyseliny a 2-brom-4-
* »··♦ 9 9 9999 4« 44
·· 9 9 9 9 • 9 • 4
4 4 9 9 9 4 9 •
9 · · 9 9 • 4 4 9 4
44 9 99 9 9 ·· 99 « 4 • 4 4 4
thiofenkarbonitrilu, jako špinavě bílá pevná látka: tt 255-
260 ' ’c, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,36 (s, IH), 8,48 (d, IH, J = 1/1
Hz) , 7, 88-7,87 (d, IH J = 1,3 Hz) , 7,63 (d, IH, J = 1,9 Hz) ,
7,56- -7, 54 (dd, IH, J = 8,0, 2,0 Hz) , . 6, 93 (d, IH, J = 8,1 Hz) ,
1,64 (s, 6H), MS(-ESI) m/z 283 [M-H]’.
Sloučenina z názvu byla připravena podobně jako v příkladu 16 s použitím 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitrilu a Lawessonova činidla. Produkt byl získán ve formě žlutých krystalů: tt. 258-259 °C. XH-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, IH) , 8,54 (d, IH, J =
0,9 Hz), 7,96 (s, IH), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,11-7,08 (d, IH, J =8,3 Hz), 1,69 (s, 6H), MS (ESI) m/z 299 [M-H], Anal. výpočet pro C15H12N2OS2· 1/2 H2O: C, 58,0, H, 4,24, N, 9,05. Změřeno C, 58,33, H, 3,85, N, 8,39.
Příklad 23
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)l-ethyl-lH-pyrol-2-karbonitril
K roztoku 1,3 g (5 mmol) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-lH-pyrol-2-karbonitrilu ve ml dimethylformamidu byl přidán 1 g (7,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,4 ml (5,1 mmol) jodmethanu a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs byla triturována směsí ethylacetátu a vody a ethylacetátová vrstva byla oddělena, usušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 0,4 g (27 %) 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l, 4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-l-ethyl-lH-pyrol-2-karbonitrilu: tt. 200-202 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,64 (s, 6H) , 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,29 (d, J = 4,1 ·· ···4 44 ·· · · · 4 4 4 ·4· ·· 44 44 ·· 44··
Hz, 1Η) , 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,34 (m, 2H), 10,42 (s, 1H), MS (ESI) m/z 294 [M-H]'.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)-l-ethyl-lH-pyrol-2-karbonitrilu a Lawessonova činidla. Produkt byl získán ve formě bílých jehliček: tt 212213 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6H) , 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 12,33 (s, 1H) , MS (ESI) m/z 310 [M-H]'.
Příklad 24
- (1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril
1-(2-amino-5-bromfenyl)cyklohexanol byl připraven podle postupu z příkladu 1 s použitím 2-amino-5-brombenzoové kyseliny a Grignardova činidla připraveného z 1,5dibrompentanu, jako čirý olej: XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,07 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,55 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D2O zaměnitelný), 5,00 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 2,01 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 1,66-1,77 (m, 2H) ,
1,44-1,61 (m, 4H) , 1,16-1,34 (m, 2H) , MS (ESI) m/z 270/272 ( [M+H] +, 98 %/100 %) .
6-brom-spiro(4H-3,l-benzoxazin-4,1'-cyklohexan-2-(1H)on] byl připraven z 1-(2-amino-5-bromfenyl)cyklohexanolu a karbonyldiimidazolu podle postupu z příkladu 2. Produkt byl získán jako špinavě bílá pevná látka: tt 208-210 °C, 1H-NMR (DMSO-de) δ 10,26 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, «9 99 • 9 ·
9999 ··*<
* · · » · · J • 9 9 9 ♦ · * ···· 9··· · • 9 9999 999
99 99 99 999«
2H) , 1,80-1,85 (m, 5H) , 1,25-1, 35 (m, ÍH) , MS (APCI) m/z 296 ([M+H]+, 68 %).
Spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronová kyselina byla připravena podle postupu z příkladu 4 s použitím 6-brom-spiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1'cyklohexan-2-(ÍH)onu, jako špina1
225 °C. XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,17 ( .
(s, 2H, D20 zaměnitelný), 7,67 (S, ÍH) , 7,63 (dd, 1H,J = E 1,1 Hz), 6,81 (d, ÍH, J = 7,9 Hz), 1,96 (s, ÍH), 1,93 (s, 1 1,57-1,88 (m, 7H) , 1,24-1,34 (m, ÍH), MS (ESI) m/z 262 [M+H]+.
4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan] -6-yl)-2-thiofenkarbonitril byl připraven podle postupu z příkladu 5 ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3-brom-5-kyanothiofenu, jako bílé krystaly: tt 230-232 °C, IR (KBr) 2200
bílá pevná látka: tt 223-
ÍH, D2O zaměnitelný), 7,92
1H) , 7,63 (dd, 1H,J = θ,Ο,
1,96 (s, ÍH), 1,93 (s, 1H) ,
cm
-i
1H-HNMR (DMSO-dg) δ 10,29 (s, ÍH) , 8,49 (s, ÍH) , 8,33 (s,
ÍH), 7,69-7,63 (m, 2H) , 6,93-6,91 (d, ÍH, J = 8,2 Hz), 1,991,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 5H), 1,38-1,31 (m, ÍH), MS(+)APCI m/z 325 [M+H]+, Anal. výpočet pro Ci8Hi6N2O2S · 1/4 H2O: C, 65,73, H, 5,06, N, 8,52. Změřeno: C, 65,55, H, 5,06, N, 8,22.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 4-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,1benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitrilu, jako žlutá pevná látka: tt 225-227 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,98 (s, ÍH),
7,83 (d, 1H, J = 1, 47 Hz), 7,63
(dd, 1H, J = 8,2, 1 ,91 Hz), 7,32
8,19 Hz) , 2,28-2,29 (m, 2H), 2,06-
5H) , 1,37- -1,3 (m, ÍH) , MS (ES) m/z
(m, ·«·♦ <►· »#·*
Příklad 25 «« ·* • · «·· ··>·· φ · «φφ * · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 9999
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2Η-3,l-benzoxaz-6-yl)-2fluorbenzonitril
3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)-4-fluorbenzonitril byl připraven z (1,4-dihydro-4,4dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a
5- brom-2-fluorbenzonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 229-230 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s,
ÍH), 8,15 (dd, ÍH, J = 7,39, 2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, ÍH) , 7,59-7,48 (m, 3H) , 6,99 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro Ci7H13FN2O2: C, 68,91, H, 4,42, N, 9,45. Změřeno: C, 68,74, H, 4,83, N, 9,10.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-2-fluorbenzonitrilu, jako bílá pevná látka: tt 258-259 °C, ^-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, ÍH) , 8,35-8,32 (m, ÍH) , 8,15-8,10 (m, ÍH) , 7,72-7,7 (m, 2H) , 7,66-7, 60 (m,
ÍH), 7,13 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 1,7 (s, 6H) , LC/MS (ES) m/z
311 ([M+H]+, 100 %) , Anal. výpočet pro Ci7H13FN2OS: C, 64,99, H, 4,24, N, 8,66. Změřeno: C, 64,7, H, 4:09, N, 8,66.
Příklad 26
6- (5-brompyrídin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(5-brom-pyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl2-oxo-2H-3, l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 3,5-dibrompyridinu podle postupu z příkladu 6, jako bílá pevná látka: tt
211-212 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 8,92 (d, 1H, J =
1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,09 Hz), 8,40 (t, 1H, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 333 ([M+H]+, 100 %), 335 ([M+H]+, 100 %), Anal.
výpočet pro Ci5Hi3BrN2O2: C, 54,07, H, 3,93, N, 8,41. Změřeno: C, 54,15, H, 3,89, N, 8,31.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 6-(5-brom-pyridin-3-yl)-4,4-dimethyl1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 252-253 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) ,
8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,7 (s, 6H), LC/MS (ES) m/z 347/349 ([M-H]-), Anal. výpočet pro Ci5Hi3BrN2OS: C, 51,32, H, 3,79, N, 7,98 Změřeno: C, 50,95, H, 3,56, N, 7,72
Příklad 27
6- (3-chlor-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l, 4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-chlor5-fluorbenzenu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 193-194 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 306 ([M+H]+, 100 %),
Anal. výpočet pro Ci6Hi3C1FNO2 : C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58. Změřeno: C, 62,98, H, 4,1, N, 4,6.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-chlor-5-fluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu: tt 204-205 °C, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·« ····
Ί4 XH-NMR (CDC13) δ 10,0 (s, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7,31 (bs, 2H) , 7,15-7,08 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,9 (s, 6H) , LC/MS (ES) m/z 320/322 ([M-H]').
Příklad 28
6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven s použitím (4,4-dimethyl1.4- dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a
3.5- dibromtoluenu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 231-233 °C, ^-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,66 (s,
1H), 7,58-7,56 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H) , 1,67 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]', 100 %) , Anal. výpočet pro C17Hi6BrNO2: C,
58,98, H, 4,66, N, 4,05. Změřeno: C, 58,82, H, 4,62, N, 3,94.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 6-(3-brom-5-methylfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka: tt 183-184 °C, XH-NMR (CDC13) δ 9,8 (s, 1H), 7,487,46 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,4 (s, 3H), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 360/362 ([M-H]').
Příklad 29
6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H3,l-benzoxazin-2-thion
6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven s použitím (4,4-
dimethyl-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrom-5-trifluormethoxybenzenu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 214-216 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,68-7,62 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,68 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 414 ([M-H], 100 %), Anal. výpočet pro Ci7Hi3BrF3NO3: C, 49,06,
H, 3,15, N, 3,37. Změřeno: C, 49,16, H, 3,05, N, 3,30.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka: tt 192-193 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,4 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,30 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,9 (s, 6H) , MS (ES) m/z 431/433 ([M-H]’).
Příklad 30
3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril
3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril byl připraven podle postupu z příkladu 5 ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3-brom-5-fluorbenzonitrilu, jako bílý prášek: tt 250-253 °C, IR (KBr) 2220 cm“1, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,80-7,7 (m, 3H) , 6, 98-6, 95 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
I, 99-1,97 (m, 4H) , 1,76-1,65 (m, 6H) , 1,37-1,33 (m, 1H) . MS (El) m/z 336 (M+) , Anal. výpočet pro C20H17FN2O2 · H2O: C, 67,78, H, 5,40, N, 7,90. Změřeno: C, 67,9, H, 4,93, N, 7,67.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,176 benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu: tt 235237 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 10,0 (s, IH) , 7,76-7,69 (m, 2H) , 7,507,33 (m, 3H), 7,03 (d, IH, J = 8,8 Hz), 2,3-(1,26 (m, 10H), MS (ES) m/z 351 ( [M-H]-) .
Příklad 31
3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)5-methylbenzonitril
3-(4,4-dimethy1-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)-5-methylbenzonitril byl připraven ze (4,4-dimethyl-l,4dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 3brom-5-methylbenzonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 256-258 °C, XH-NMR (DMS0-d6) δ 10,4 (s,
IH), 7,99 (s, IH), 7,86 (s, IH) , 7,67-7, 62 (m, 3H) , 6,97 (d, IH, J = 8,11 Hz), 2,42 (s, 3H) , 1,68 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 293 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro Ci8Hi6N2O2: C, 73,96, H,
5,52, N, 9,58. Změřeno: C, 73,26, H, 5,46, N, 9,24.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-kyano-5-methylfenyl)-4,4dimethyl-1, 4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu: tt 230-231 °C,
1H-NMR (CDC13) i δ 9,1 (s, IH) , 7,61 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,50-
7>47 (m, 2H) , 7,32-7,31 (m, IH) , 6,91 (d, IH, J = 8,2), 2,5
(s, 3H), 1,8 (s, 6H) , MS (ES) m/z 307 ([M-H]-).
Příklad 32 β-(3,5-dichlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion •··· ·· ·» • · · · · ·
6-(3, 5-dichlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu a 3,5-dichlorfenylboronové kyseliny podle postupu z příkladu 4, jako bílá pevná látka: tt 245-246 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,77 (m, 2H) , 7,677,64 (m, 2H), 7,56 (bs, 1H) , 6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 321 ([M+H]+, 40 %), Anal. výpočet pro Ci6Hi3Cl2NO2: C, 59,32, H, 4,11, N, 4,32. Změřeno: C, 59,13, H, 4,29, N, 4,17.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3,5-dichlorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu: tt 206-208 °C, XH-NMR (CDCI3) δ 9,5 (s, 1H) , 7,49-7,45 (m, 1H) , 7,40-7,36 (m, 3H), 7,3-7,29 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,23), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 336/338 ([M-H]’) .
Příklad 33
WAY-164904: 5-(4,4-dimethyl-l,2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)isoftalonitril
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)isoftalonitril byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 5-bromisoftalonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 288-289 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 8,58 (s, 2H) , 8,40 (d, 1H, J = 0,77 Hz), 7,80-7,75 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,2
4444 44 4444 4» 44
4 · 4 4 4 «
444 4 44< 4 4
Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 303 ( [M+], 20 %), Anal. výpočet pro Ci8H13N3O2· 1,65 H2O: C, 64,92, H, 4,93, N, 12,62. Změřeno: C, 64,74, H, 4,69, N, 12,32.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l, 4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)isoftalonitrilu: tt 240242 °C, XH-NMR (CDC13) δ 9,4 (s, 1H) , 8,03 (d, 2H, J = 1,25 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,22, 1,89 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 1,84 (s, 6H) , MS (ES) m/z 318 ([M-H]) .
Příklad 34
5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)2-furonitril
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6- yl)furan-2-karbonitril byl připraven podle postupu z příkladu 5 z 1,0 g (5,6 mmol) 2-brom-5-kyanofuranu (J. Med. Chem., 40(23), 3804-3819, 1997) a 1,8 g (8,18 mmol) (1,4dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, jako 0,39 g (1,45 mmol, 17 %) bílé pevné látky: tt 257-260 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H) , 7,73-7,70 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,66 (s,
6H), MS ((+)APCI) m/z = 269 [M+H]+.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 5-(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)-2-furankarbonitrilu: tt 200 °C, rozklad, XH-NMR (CDC13) δ 9,1 (s, 1H) , 7,63 (dd, 1H, J = 8,26, 1, 68 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,59 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,72 Hz), (ES) m/z 283 ([M-H]’)
1,8 (s, 6H), MS
Příklad 35 • 999 ·· 9 ·* 9 ·· ·· • ·♦ · · · * «
4,4-diethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
4,4-diethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z 4,4-diethyl-6-jod-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 3-nitrofenylboronové kyseliny podle postupu z příkladu 4, jako špinavě bílá pevná látka: tt
193-194 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,19 (s, 1H, D2O zaměnitelný) , 8,38
(t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H,
J = 8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J =
1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J = 7,4 Hz) ,
0,96 (t, 6H, J = 8,3 Hz), MS (El) m/z 325 ([M-H]-, 100 %) ·
Anal. výpočet pro CisHi8N2O4 · 0, 3 H2O: 1 C, 65 ,17, H, 5,65, N, 8 <44.
Změřeno: C, 65,31, H, 5,60, N, 8,10.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4,4-diethyl-6-(3-nitro-fenyl)1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka: tt 180-181 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,1 (s, 1H) , 8,38 (t, 1H, J =
1,94 Hz), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H) , 7,64 (t, 1H, J = 7,99 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,24, 1,89 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,2-2,03 (m, 4H) , 0,96 (t, 6H, J = 7,33 Hz), MS (ES) m/z 341 ([M-H]).
Příklad 36
6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-fenyl-1,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
Směs 7,78 g (30 mmol) 2-amino-5-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu, 5,63 g (36 mmol) 3-chlorfenylboronové kyseliny, 1,73 g (1,5 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 7,63 g ···· • · ··· ·
(72 mmol) uhličitanu sodného ve směsi DME a vody 150 ml/30 ml byla odplyněna, aby se odstranil kyslík, a zahřívána při 85 °C v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a podrobena působení 30 ml solanky a 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 3x 40 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 1:1) za vzniku 5 g (57 %) 5-(3-chlorfenyl)-N-methoxy-N-methylbenzamidu jako hnědého oleje. K roztoku 5 g (17,2 mmol) tohoto benzamidu v bezvodém THF byl po kapkách přidáván roztok 28,6 ml 1,4M methyllithia ve 40 ml etheru, v -78 °C v dusíkové atmosféře. Po míchání po dobu 30 minut byla reakční směs podrobena působení 50 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného v -78 °C. Bylo přidáno 100 ml ethylacetátu, organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 3x 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty (solankou) a usušeny (MgSO4) . Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 2:1) za vzniku 2 g (47 %) 1-(4-amino-3'chlorbifenyl-3-yl)ethanonu jako žluté pevné látky: tt 8990 °C, XH-NMR (CDC13) δ 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 2H) , 7,25-7,40 (m, 3H) , 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,38 (br, 2H) , 2,65 (s, 3H) , MS (El) m/z 268 ([M+Na]+, 60 %), Anal. výpočet pro Cx4H12C1NO: C, 68,44, H, 4,92, N, 5,70. Změřeno: C, 68,40,
H, 4,89, N, 5,61.
6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3] oxazin-2-on byl připraven z 0,2 g (0,82 mmol) l-(4amino-3'-chlorbifenyl-3-yl)ethanonu a. fenylmagnesiumbromidu,
následováno působením CDI v THF, jako bílá pevná látka: tt
179-180 °C, XH-NMR (CDCI3) δ 8,27 (s, 1H, D2O zaměnitelný),
7,51-7,57 (m , 2H) , 7,28-7,45 (m, 9H) , 6, 92 (d, 1H, J = 8,4
44·4 99 4444 44 ·· • *4 4 4444
Hz), 2,12 (s, 3H), MS (ESI) m/z 348 ([M-H], 100 %) , Anal.
výpočet pro C2iH16C1NO2: C, 72,10, H, 4,61, N, 4,00: Změřeno: C, 71,72, H, 4,86, N, 3,91.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4fenyl-1, 4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 202-203 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,9 (s, 1H) , 7,59-7,56 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 9H), 6,91 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,2 (s, 3H), MS (ES) m/z 364 ([M-H]).
Příklad 37
4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
K roztoku 0,2 g (0,82 mmol) 1- (4-amino-3'-chlorbifenyl-3yl)ethanonu v 10 ml bezvodého THF byly přidány 3 ml (3 mmol) roztoku l,0M allylmagnesiumbromidu v etheru, při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl pomalu zahříván na teplotu místnosti a míchán v dusíkové atmosféře po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno 10 ml saturovaného vodného roztoku chloridu amonného, a pak následovalo přidání 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována 3x 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a usušeny nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 3:1) za vzniku meziproduktu aminokarbinolu, který byl použit v příštím kroku bez další purifikace.
K roztoku výše uvedeného aminokarbinolu v bezvodém *THF bylo přidáno 0,38 g (2,3 mmol) CDI při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční roztok byl zahříván při 55 °C po dobu 12 hodin, a poté ochlazen na teplotu místnosti.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 2:1) za vzniku 130 mg (52 %) 4-allyl-6- (3chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 128-129 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,68 (s, 1H,
d2o zaměnitelný), 7 , 50 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H , J = 8,2, 1,9 Hz) ,
7,31 -7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz) , 6,92 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 5,70-5,85 (m, 1H) , 5,17 (m , 2H) , 2,76 (m, 2H) , 1,79
(s, 3H), MS (ESI) m/z 314 ( [M+H]+, 40 %) , Anal. výpočet pro
Ci8Hi6C1NO2: C, 68,90, H, 5,14, N, 4,46. Změřeno: C, 68,90, H, 5,18, N, 4,43.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4methyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu: tt 150-151 °C,
1H-NMR (CDCI3) δ 8,9 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,40-7,35 (m,
3H), 7,27 (s, 1H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 5,81-5,72 (m,
1H), 5,19-5,13 (m, 2H) , 2,78-2,75 (m, 2H) , 1,82 (s, 3H), MS
(ES) m/z 328 ([M-H]) .
Příklad 38
3-chlor-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)benzonitril
3-chlor-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril byl připraven z (1,4-dihydro4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3-chlorbenzonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 256-257 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s,
1H), 8,22 (bs, 1H), 8,15 (bs, 1H) , 7,98 (bs, 1H) , 7,74-7,71 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z • ···· ·· ♦ ··· ·· ·· toto toto· · · · · * to · ··· ·· « • ···· ···· · ··· ···· ··· «·« to· ·· ·· toto ····
311 ([M-H]“, 100 %) , Anal. výpočet pro C17H13CIN2O2: C, 65,29, H, 4,19, N, 8,96. Změřeno: C, 65,25, H, 3,92, N, 8,71.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 3-chlor-5-(4,4-dimethyl-2-oxol,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu: tt 249251 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,7 (s, 1H) , 7,74-7,73 (m, 1H) , 7,717,70 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H) , 7,48 (dd, 1H, J = 8,24, 1,86 Hz), 7,3 (d, 1H, J = 1,73 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 327/329 ([M-H]’).
Příklad 39
6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 5 z (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3,5-difluorbenzenu, jako bílá pevná látka: tt 218-219 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,67-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 9,29 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 290 ([M+H]+ 100 %), Anal. výpočet pro Ci6Hi3F2NO2: C, 66, 43, H,
4,53, N, 4,84. Změřeno: C, 66,01, H, 4,46, N, 4,67.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3,5-difluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu: tt 224-225 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,7 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H, J = 8,16, 1,74 Hz),
7,31 (d, 1H, J = 1,66 Hz), 7,08-7,03 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 6, 85-6, 78 (m, 1H) , 1,8 (s, 6H) , MS (ES) m/z 304 ( [M-H]’) .
« ···· «Α ·««· ·· 111 1
1 19 9
1111 9
111 1111
111 11 11 11
1111
Příklad 40
6- (3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l, 4-dihydro-2H-3, 1benzoxazin-2-thion
Ci7HigFNO3· 0,1 H2O:
6-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro-4,4dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a
3-brom-5-fluoranisolu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 181-182 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H) ,
7,62-7,59 (m, 2H) , 7,13-7,06 (m, 2H) , 6, 97-6, 94 (d, 1H, J =
8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 6H), MS (ESI) m/z 302 ([M+H]+, 100 %), Anal
C, 67,36, H, 5,39, N, 4,62.
s, 3H), 1,7 výpočet pro Změřeno: C,
67,11, H, 5,44, N, 4,48.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná
látka: tt 170-171 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,2 (s , 1H), 7 ,48 (dd,
1H, J = 8,18, 1,84 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1, 66 Hz), 6, 91 (d,
1H, J = 8,23 Hz) , 6. 84 (d, 1H, J = 2,11 Hz) , 6. 82- 6, 81 (m,
1H) , 6,66-6,61 (m, 1H), 3. 9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z
316 ( [M-H]’) .
Příklad 41
3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-6-yl)5-methoxybenzonitril
Směs 4,2 g (19,0 mmol) (4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2-oxo-2H3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, 5,1 g (19,0 mmol) 3kyano-5-methoxybenzyltriflátu, 1,1 g (0,95 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladia(0), 4,0 g (38,0 mmol) uhličitanu « ·♦·· ·* ···· ·· ·· ·· « · · · » ft · «
sodného, 5 g (57 mmol) bromidu lithného v 50 ml DME a 25 ml
vody byla míchána po dobu 15 minut v 50 °C v dusíkové
atmosféře. Tento roztok byl poté zahříván v 85 °C po dobu
hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly promyty dvakrát 100 ml vodného chloridu amonného a jednou 100 ml solanky, usušeny nad sulfátem hořečnatým a koncentrovány. Purifikace chromatografií (silikagel, 40% směs ethylacetátu a hexanu) poskytla 0,69 g (53 %) 3-(4,4-dimethyl2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitrilu jako bílé pevné látky: tt 254-255 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ
10.4 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (bs, 1H) ,
7.4 (bs 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,67 (s, 6H, ) , MS (El) m/z 308 ([M+H]+, 30 %) , Anal. výpočet pro C18H16N2O3: C, 68,13, H, 5,40, N, 8,83. Změřeno: C, 68,03, H, 5,22, N, 8,46.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-methoxybenzonitrilu, jako špinavě bílá pevná látka: tt 201-202 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,1 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,16, 1,8 Hz), 7,41 (s, 1H) ,
7,31 (d, 1H, J = 1,69 Hz), 7,27 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H) , MS (ES) m/z 323 ( [M-H]') .
Příklad 42
6- (3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a l-brom-3-fluorbenzenu podle *·*♦ · «·«*
4» 9« ·· 9 9 4 « 9 9 4 « • 9 · · · · · « • · · 9 · 4«·· 4
444 44*4 ···
444 49 99 «4 44 4*94 postupu z příkladu 4, jako světle žlutá pevná látka: tt 181182 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,62-7,44 (m, 5H) , 7,16 (t, 1H, J = 2,22 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,83), 1,67 (s, 6H), MS (El) m/z 271 ([M+H]+, 40 %), Anal. výpočet pro Ci6Hi4FNO2: C, 69,91, H, 5,3, N, 5,1. Změřeno: C, 70,0, H, 5,32, N, 4,92.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 194-195 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,9 (s, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J =
8,15, 1,73 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H) , 7,34-7,30 (m, 2H) , 7,257,21 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H, J = 8,21 Hz),
1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 286 ([M-H]-).
Příklad 43
6- [3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,4-dimethyl-l,4-dihydro2H-3,l-benzoxazin-2-thion
6-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 1 brom-3-fluor-5-trifluormethylbenzenu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 207-208 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H), 7,94-7,9 (m, 2H) , 7,73-7,7 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 339 ([M+], 60 %) , Anal. výpočet pro
Ci7Hi3F4NO2: C, 60,18, H, 3,86, N, 4,13. Změřeno: C, 59,9, H, 3,99, N, 4,06.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 204-206 °C, XH-NMR (CDC13) δ 9,2 (s, 1H) , ** ··*·
9
9 9
9 9 i· * · · * ♦ « · « • · · · · · • * · · « · *· 99 9999
7,56 (s, 1Η) , 7,5 (dd, 1H, J
1H), 7,36-7,30 (m, 2H) , 6,92
6H), MS (ES) m/z 354 ([M-H]”).
= 8,14, 1,97 Hz), 7,44-7,38 (m, (d, 1H, J = 8,14 Hz) , 1,83 (s,
Příklad 44
6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 5 z (1,4dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-2-fluorbenzenu, jako špinavě bílé krystaly: tt 164-165 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 1,64 (s 6H).
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 171-173 °C, XH-NMR (CDC13) δ 8,97 (s, 1H) , 7,5-7,13 (m, 6H) , 6,88 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,80 (s, 6H) , MS (ES) m/z 286 ( [M-H]’) .
Příklad 45
6- (3,4-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-thion
6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 5 z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-3,4-difluorbenzenu, jako špinavě bílé krystaly: tt 207-208 °C, XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,35 (s, 1H) , 7,79 • · · · • · • · • ·
(m, 1H), 7,40-7,63 (m, 4H), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,62 (s, 6H) .
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3,4-difluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka: tt 209-211 °C, XH-NMR (CDC13) δ 8,94 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,35, 1, 98 Hz), 7,36-7,22 (m, 4H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 1,81 (s, 6H), MS (ES) m/z 304 ([M-H]').
Příklad 46
6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 5 z (1,4— dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a l-brom-4-fluorbenzenu, jako špinavě bílé krystaly: tt 232-233 °C, XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,3 (s, 1H) , 7,74 (m, 2H) ,
7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,63 (s, 6H) .
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 221-223 °C, XH-NMR (CDC13) δ 8,98 (s, 1H) , 7,5-7,44 (m, 3H) ,
7,5 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,14 Hz),
1,81 (s, 6H), MS (ES) m/z 286 ([M-H]).
Příklad 47
3- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4- fluorbenzonitril
3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6—yl)-4-fluorbenzonitril byl připraven z (1,4-dihydro-4,4dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a
5-brom-2-fluorbenzonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 229-230 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s,
1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39, 2,12 Hz), 7, 95-7,89 (m, 1H) ,
7,59-7,48 (m, 3H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 297 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro C17H13FN2O2: C, 68,91, H, 4,42, N, 9,45. Změřeno: C, 68,74, H, 4,83, N, 9,10.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-fluor-benzonitrilu, jako žlutá pevná látka: tt 250-251 °C, XH-NMR (CDC13) δ 8,83 (s, 1H) , 7,73 (dd, 1H, J = 8,34, 2,19 Hz), 7,68-7,64 (m, 1H) , 7,48-7,44 (m, 1H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 6,9 (d, 1H, J = 8,34
Hz), 1,81 (s, 6H), MS (ES) m/z 311 ([M-H]-).
Příklad 48
6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 5 z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2,3-difluorbenzyltriflátu, jako žlutá pevná látka: tt 166-167 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H) , 7,5-7,2 • · • · • · ···« (m, 5H), 7,0 (m, IH) , 1,7 (s, 6H) , MS (El) m/z 289 ([M+H]+),
Anal. výpočet pro Ci6Hi3F2NO2: C, 66, 43, H, 4,53, N, 4,84. Změřeno: C, 66,15, H, 4,37, N, 4,64.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(2,3-difluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 197-198 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9, 02 (s, IH) , 7,49-7,45 (m, 11, 7,34 (s, IH) , 7,2-7,13 (m, 3H) , 6,9 (d, IH, J = 8,14
Hz), 1,80 (s, 6H), MS (ES) m/z 304 ([M-H]).
Příklad 49
3- (8-brom-4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin6-yl)-5-fluorbenzonitril
Ke směsi 0,5 g (1,7 mmol) 3-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)5-fluorbenzonitrilu a 0,2 g (2,4 mmol) acetátu sodného v 5 ml octové kyseliny bylo přidáno 0,12 ml (2,34 mmol) bromu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin, a poté nalita do 30 ml ledově chladné vody. Precipitát byl sebrán na filtr a promyt 3x 5 ml vody za vzniku 0,48 g (75 %) 3-(8-brom4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-5-
fluorbenzonitrilu jako špinavě bílé pevné látky: tt 216-
217 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 9, 78 (s, IH) , 8,18 (t, IH, J = 1,6
Hz) , 8,02-8,08 (m, 2H) , 7,81 (m, IH) , 7,75 (d, IH, J = 1,8
Hz), 1,66 (s, 6H). MS (ESI) m/z 373, 375 [M-H] -
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 3-(8-brom-4,4-dimethyl-2-oxo1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)-5-fluorbenzonitrilu: tt 219-220 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 9,05 (s, IH) , 7,70 (d, IH, J = 1,98 • · · ·
Hz), 7,6 (m, ÍH), 7,48-7,44 (m, 1H) , 7,4-7,36 (m, 1H), 1,80 (s, 6H), MS (ES) m/z 304 ([M-H]).
m, ÍH) , 7,26
Příklad 50
4,4-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
4,4-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z 6-jod-4,4-dimethyl-l, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazin-2-onu a 3-nitrofenylboronové kyseliny podle postupu z příkladu 4, jako žlutavá pevná látka: tt 244245 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,38 (s, ÍH, D2O zaměnitelný), 8,47 (s, ÍH), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 3H) , 7,01 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 1,68 (s, 6H), MS (El) m/z 297 ([M-H], 100 %) , Anal. výpočet pro C16Hi4N2O4: C, 64,42, H, 4,73, N, 9,39. Změřeno: C, 63,93, H, 4,91, N, 8,71.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4,4-dimethyl-6-(3-nitro-fenyl)1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka:
tt 224-226 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,89 (s, ÍH), 8,40 (s, ÍH),
8,268,22 (m, ÍH) , 7,88 -7,86 (m, ÍH) , 7,64 (t, 1H, J = 7,97
Hz) , 7,57 (dd, ÍH, J = 8,21, 1,3 Hz), 7,40 (m, ÍH) , 6,94 (d,
ÍH, J = 8,22 Hz) , 1,80 (s, 6H) , MS (ES) m/z 313 ([M-H] ')
Příklad 51
6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven z 4,4-diethyl-6-jod-l,4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazin-2-onu a 3-chlorfenylboronové kyseliny
·· · · · · · · · · podle postupu z příkladu 4, jako bílá pevná látka: tt 150151 °C, 1H-NMR (CDC13) 5 8,52 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,03 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H, J = 7,4 Hz), MS (El) m/z 315 (M+, 53 %). Anal. výpočet pro Ci8Hi8C1NO2: C, 68,46, H, 5,75, N, 4,44. Změřeno: C, 68,16, H, 5,81, N, 4,32.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka:
tt 148-150 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 9,27 (s, 1H), 7,50-7,45 (m,
7, 40-7,34 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 1,64 Hz) , 6,94 (d, 1H,
8, 22 Hz), 2,18-2,01 (m, 4H) , 0,94 (t, 6H, J = 7,33 Hz)
(ES) m/z 303/332 ([M-H]-) .
Příklad 52
6-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin2-thion
6-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 4 z 6-brom4.4- dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 3-methoxyfenylboronové kyseliny, jako žlutá pevná látka: tt 164-165 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) 5 10,3 (s, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,36 (t, 1H, J =
7,89 Hz), 7,20 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 6,91 (dd,
1H, J = 8,13, 2,35 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 284 ([M+H]+, 30 %), Anal. výpočet pro C17H17NO3: C, 72,07, H, 6,05, N, 4,94. Změřeno: C, 70,58, H, 5,73, N, 4,67.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl1.4- dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 142-143 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 8,96 (s, 1H) , 7,51 (dd, 1H, J = • · ·
4 · · • 4 · · • 4 4 44
8,2, 1,84 Hz), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H) , 7,05 (t,
1H, J = 2,21 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 8,09, 2,46 Hz) , 6, 87 (d,
1H, J = 8,2 Hz), 3,87 (s, 3H) , 1,8 (s, 6H) , MS (ES) m/z 298
( [M-H]’) .
Příklad 53
6-(2-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(2-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven podle postupu z příkladu 4 z 6-brom4.4- dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 2-chlorfenylboronové kyseliny, jako bílá pevná látka: tt 181-182 °C, MS (ESI) m/z 288 ([M+H]+, 70 %) , Anal. výpočet pro Ci6Hi4C1NO2: C, 66,79, Η, 4,90, N, 4,87. Změřeno: C, 66,78, Η, 4,82, N,
4,55.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(2-chlorfenyl)-4,4-dimethyl1.4- dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 171-172 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 8,95 (s, 1H) , 7,51-7,47 (m 1Η) , 7,40-7,27 (m, 5H) , 6,87 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,79 (s, 6H), MS (ES) m/z 302/304 ([M-H]') .
Příklad 54
4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
Směs 0,14 g (0,42 mmol) 1-(4-amino-3-chlorbifenyl-3-yl)-1benzyl-ethanolu (připraveného z 1-(4-amino-3'-chlorbifenyl-3yl)ethanonu a benzylmagnesiumbromidu podle postupu popsaného výše) a 0,04 g (0,14 mmol) trifosgenu v 10 ml suchého THF byla • 999 9 ·· 9999 • · 9 9 9 · · • « · 9 * 9 • 9«·· 999 míchána v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. THF byl odstraněn a zbytek byl purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, 35% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 0,045 g (30 %) 4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako špinavě bílé pevné
látky: tt 187-188 °c, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,1 (s, 1H), 7,70 (t,
1H, J = 2,3 Hz) , 7,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58 -7,53 (m, 2H) ,
7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22- 7,17
(m, 3H), 7,06-7,0 (m, 2H) , 6, 84 (d, 1H, J = 9,14 Hz), 3,24 (d,
1H, J = 14,3 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 1, 68 (s, 3H) , MS
(ESI) m/z 364 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro C22Hi8C1NO2 : C,
72,63, H, 4,99, N, 3,85. Změřeno: C, 71,82, H, 5,09, N,3,58.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4-benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4methyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: 1H-NMR (CDC13) δ 9,09 (s, 1H) , 7,63 (dd, 1H, J = 8,03, 1,83 Hz), 7,38-7,22 (m, 7H), 7,04-6, 97 (m, 3H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 3,22 (s, 2H) , 1,86 (s, 3H) , MS (ES) m/z 378/380 ( [M-H]“) .
Příklad 55
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrom-5fluorbenzenu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 182-183 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H) , 7,49 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H) , 19
F-NMR φ · φ · • φφφ » · (DMSO-dg) δ -112,46 (m, 1F) , MS (Cl) m/z 352 ( [Μ+Η]+, 78 %) ,
350 ( [Μ+Η]+, 75 %) , Anal. výpočet pro Ci6Hi3BrFNO2: C, 54, 88, H, 3,74, N, 4,00. Změřeno: C, 54,83, H, 3,82, N, 3,95.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako žlutá pevná látka: tt 221-222 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,28 (s, ÍH) , 7,497,45 (m, 2H), 7,30 (d, ÍH, J = 1,71 Hz), 7,24 (t, ÍH, J = 2,07 Hz), 7,17 (dt, ÍH, J = 9, 54, 1,99 Hz), 6,93 (d, ÍH, J = 8,25 Hz), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 364/366 ([M-H]“).
Příklad 56
5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)thiofen-2-karbonitril
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)thiofen-2-karbonitril byl připraven podle postupu z příkladu 5 s použitím 5-brom-2-thiofenkarbonitrilu a (1,4dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny, jako špinavě bílá pevná látka: tt 264-266 °C, 1H-NMR
(DMSO-dg) δ 10,3 (s, ÍH) , 7,97 (d, ÍH, J = 7,9 Hz) , 7,60-7,66
(m, 3H) , 6,96 (d, ÍH, J = 8,1 Hz), 1,65 (s, 6H) , MS (APCI) m/z
285 [M+H]+, 302 (M+NH4)+. Anal. výpočet pro Ci5H12N2O2S: C,
63,36, H, 4,25, N, 9,85. Změřeno: C, 63,01, H, 4, 36, N, 9,39.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d] [1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitrilu, jako žlutá pevná látka: tt 242-244 °C, XH-NMR (CDC13) δ 9,05 (s, ÍH) , 7,61 (d, ÍH, J = 3,89 Hz), 7,54 (dd, ÍH, J = 8,23, 1,56 Hz), 7,35 (m, ÍH) , 7,24 (d, ÍH, J = 3,89 Hz), 6,88 (d, ÍH, J = 8,26 Hz), 1,8 (s, 6H), MS (ES) m/z 299 ([M-H]“).
• ·
Příklad 57
3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)benzonitril
N-(terc-butoxykarbonylamino)-3-fluorbenzoová kyselina (Takagishi et al., Synlett, 4, 360-2, 1992, tt 159-161 °C) byla zbavena chránící skupiny s použitím trifluoroctové kyseliny za vzniku o-aminobenzoové kyseliny, která byla poté podrobena působení methylmagnesiumbromidu za vzniku o-aminodimethylkarbinolu. 2,23 g (13,2 mmol) o-aminodimethylkarbinolu bylo podrobeno působení 2,8 g (17,2 mmol) 1,1-karbonyldiimidizolu ve 20 ml THF v 50 °C po dobu 12 hodin. Roztok byl poté ochlazen na teplotu místnosti a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 2x 25 ml vodného roztoku 10% HCI, usušena nad MgSO4 a koncentrována. Zbytek byl purifikován chromatografií (silikagel, 10% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 1,3 g (50 %) 8-fluor-4,4-dimethyldihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu jako bílé pevné látky: tt 127-128 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10, 4 (s, 1H) , 7,22-7,12 (m, 2H) ,
7,07-7,00 (m, 2H) , 1,6 (s, 6H) , MS (APCI) m/z 196 ([M+H]+, 100 %), Anal. výpočet pro Ci0Hi0FNO2: C, 61,53, H, 5,16, N, 7,18. Změřeno: C, 61,27, H, 5,37, N, 7,02.
8-fluor-(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6yl)boronová kyselina byla připravena z 6-brom-8-fluor-4,4dimethyl-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu s použitím postupu z příkladu 4.
3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2Hbenzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitril byl připraven z 8-fluor(1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 5-brom-3-fluorbenzonitrilu podle postupu z příkladu 5, jako bílá pevná látka: tt 256-257 °C, XH-NMR (DMSO-ds) δ 10,5 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,06 (dt, 1H, J = 10,48, 2,16 Hz), • · · · · * • © · · · • · · · · · • » · · · ·
7,85-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 11,89, 1,81 Hz), 7,63 (s, 1H), 1,7 (s, 6H), MS (El) m/z 314 ([M+] , 60 %).
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 s použitím 3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)benzonitrilu, jako žlutá pevná látka: XH-NMR (CDC13) δ 8,91 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,47 (dt, 1H, J = 9,25, 2,0 Hz), 7,39 (m, 1H) , 7,33-7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,8 (s, 6H).
Příklad 58
3-(1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)benzonitril
3-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-β-yl)benzonitril byl připraven podle postupu B ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6yl)boronové kyseliny a 3-brombenzonitrilu, jako žlutohnědý prášek: tt 245-247 °C, XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,31 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68-7,61 (m, 3H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,98-1,96 (m, 4H), 1,75-1,64 (m, 5H) , 1, 40-1,32 (m, 1H) , MS (El) m/z 318 [M+] , Anal. výpočet pro C20H18N2O2 · 1/2 H20: C 73,38, H, 5,85, N,
8,56. Změřeno: C, 73,86, H, 5,81, N, 8,22.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z přikladu 16 z výchozí látky 3-(l,2-dihydro-2-oxospiro[4H3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)benzonitrilu, jako bílá
pevná látka: tt 222-224 °C, 1 H-NMR (CDC13) δ 9,08 (s, 1H), 7 ,86-
7,81 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H, J = 7 ,79, 1,35 Hz) , 7,67-7,64 (m,
1H) , 7,58 (d, . 1H, J = 7,77 Hz) , 7,48 (dd, 1H, J = 8,2, 1,93
Hz) , 7,35 (d , 1H, J = 1,78 Hz) , 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz) ,
4444
99 9
4
4« ·
4 ·
4 4
2,30-2,26 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1, 90-1,70 (m, 4H) , 1,391,24 (m, 2H), MS (ES) m/z 333 ([M-H]).
Příklad 59
5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,1-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitril
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan] -6 yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitril byl připraven podle postupu B ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-methyl-5-kyano-
thiofenu, . jako bílý prášek: tt 200-203 °C, XH-NMR (DMSO-d6)
δ 10,4 (s, IH) , 7,85 (s, IH), 7,43- -7,40 (m, 2H), 7,0 (d, IH, J
=8,8 Hz), 2,27 (s,3 H), 2,00-1,62 (m, 9H), 1,42-1,23 (m, IH),
MS(El) m/z 338 (M+) , Anal. výpočet pro C19H18N2O2S: C, 67,43, H,
5,36, N, 8,28. Změřeno: C, 67,12, H, 5,45, N, 8,05.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitrilu, jako žlutá pevná látka: tt 199-201 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 8,92 (s, IH) , 7,5 (s, IH) , 7,36 (dd, IH, J = 8,17, 1,9 Hz), 7,23 (d, IH, J = 1,7 Hz), 6,87 (d, IH, J = 8,18 Hz), 2,3 (s, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H) , 1, 36-1,25 (m, 3H) , MS (ES) m/z 353 ( [M-H]’) .
Příklad 60
5- (1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril
5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan] -6-yl) -2-thiofenkarbonitril byl připraven podle postupu «· ···· • ·
B ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-5-kyanothiofenu, jako žlutohnědý prášek: tt 243-245 °C, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,41 (s,
1H), 7, 98-7, 97 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,67-7,60 (m, 3H) , 6,976,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,98-1,92 (m, 4H) , 1,74-1,64 (m, 5H), 1,45-(1,21 (m, 1H) , MS (El) m/z 324 (M+) . Anal. výpočet pro Ci8Hi6N2O2S· 1/2 H2O: C, 65, 08, H, 5,04, N, 8,18. Změřeno: C, 64,84, H, 5,09, N,8,40.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 5-(1,2-dihydro-2-oxospiro[4H3,l-benzoxazin-4,1-cyklohexan]-β-yl)-2-thiofenkarbonitrilu, jako žlutá pevná látka: tt 232-233 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 8,90 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 3,93 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,247,20 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,28-2,23 (m, 2H) , 2,11-1,96 (m, 2H) , 1,90-1,70 (m, 5H) , 1,38-1,33 (m, 2H) , MS (ES) m/z 339 ( [M-H]) .
Příklad 61
6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion
6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z 6-brom-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a l-brom-3-chlor-4-fluorbenzenu podle postupu A, jako bílá pevná látka: tt 211-212 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H) , 7,92 (dd, 1H, J = 7,13, 2,19
Hz), 7. 71-7,66 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 8,95 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 1,67 (s, 6H) , MS (El) m/z 305 ([M+H]+, 20 %), Anal. výpočet pro Ci6Hi3C1FNO2: C, 62,86, H, 4,29, N, 4,58. Změřeno: C, 62,52, H, 4,45, N, 4,42.
99
9 9 ·
9 ·
9 9 · 9
9999 · · · · · ····
999 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 · · • · · · · · · ··· 99 99 99
100
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 6-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu, jako bílá pevná látka: tt 196-197 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,29 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H, J = 6, 89, 2,28 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,21, 1,91 Hz), 7,41-7,27 (m, 1H) , 7,28-7,27 (m, 1H) , 7,22 (t, 1H, J = 8,66 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,81 (s, 6H) , MS (ES) m/z 320 ( [M-H]) .
Příklad 62
5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4-propylthiofen-2-karbonitrii
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6- yl)-4-n-propylthiofen-2-karbonitril byl připraven podle postupu B ze spiro- (4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-n-propyl-5thiofenkarbonitrilu. Bílé krystaly: tt 160-162 °C, IR (KBr) 2220 cm-1, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,387,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H) , 1,64-1,51 (m, 2H) , 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS(-ESI) m/z [M-H]- 325, Anal. výpočet pro Ci8Hi8N2O2S’3/4 H2O: C, 63, 60, H, 5,78, N, 8,24. Změřeno: C, 63,48, H, 5,59, N, 8,04.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-4-propyl-thiofen-2karbonitrilu. Žlutá pevná látka: tt 174-175 °C, 1H-NMR (CDCI3) δ 9,43 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H, J = 8,17, 1,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,62 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,53 Hz), 1,79 (s, 6H) , 1,60 (m, 2H, J = 7,56 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz), MS (ES) m/z 341 ([M-H]-).
tt tt « · · * • · · • · · # · · •· ···· ·· ♦ ···
101
Příklad 63
4-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)2-furonitril
4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)furan-2-karbonitril byl připraven z (1,4-dihydro-4,4dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 4-brom-2-furankarbonitrilu podle postupu B. Špinavě bílá pevná látka: tt 255-256 °C. XH-NMR (DMSO-dg) δ 10,32 (s, 1H, D2O zaměnitelný), 8,57 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H, J = 8,3,1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,65 (s,
6H) , MS (ESI) m/z 269 (M+H, 72 %). Anal. výpočet pro C15Hi2N2O3: C, 67,16, H, 4,51, N, 10,44. Změřeno: C, 67,14, H, 4,59, N, 10,07.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo [d][1,3]oxazin-6-yl)furan-2-karbonitrilu. Špinavě bílá pevná látka: tt 214-216 °C, XH-NMR (CDC13) δ 8,93 (s,
1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H, J = 8,2, 1,87 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,79 (s, 6H), MS (ES) m/z 283 ([M-H]').
Příklad 64
4-butyl-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)thiofen-karbonůtrii
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)-4-n-butylthiofen-2-karbonitril byl připraven podle postupu B ze spiro-(4,1'-cyklohexan-1,4-dihydro-2-oxo-2H-3,1benzoxazin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-n-butyl-5thiofenkarbonitrilu. Bílé krystaly: tt 167-168 °C, XH-NMR
102 • 44*4 ·· 4 • * • ·>
· · • «4 4« ut • · • ·
4 • · • 4 4· • β 4 4 ·
4 4 · • 4 · 4 4
4 4 4
44 4444 (DMSO-dg) δ 10,46 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,38-7,36 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H) , 1,48-1,17 (m, 2H) , 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS (-ESI) m/z [M-H] 339. Anal. výpočet pro C19H20N2O2S· 1/4 H2O: C, 66,16, H, 5,99, N, 8,12. Změřeno: C, 66, 33, H, 5,92, N, 7,85.
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 4-butyl-5-(4,4-dimethyl-2-oxo1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-2-karbonitrilu. Žlutá pevná látka: tt 174-175 °C, XH-NMR (CDC13) δ 9,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7. 35 (dd, 1H, J = 8,19, 1,84 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1. 7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,80 (s, 6H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,35-(1,25 (m,
2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,29 Hz), MS (ES) m/z 355 ([M-H]“).
Příklad 65
6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion
6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on byl připraven z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 1,3-dibrombenzenu podle postupu B. Bílá pevná látka: tt 174-175 °C, XH-NMR (DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H) , 7,88 (bs, 1H) , 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,6-7,51 (m, 3H), 7,4 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 1,64 (s, 6H) , MS (El) m/z 331 ( [M+] , 60 %), 333 ( [M+] , 60 %), Anal. výpočet pro CX6Hi4BrNO2: C, 57,85, H, 4,25, N, 4,22. Změřeno: C, 57,7, H, 4,36, N, 4,09.
Směs 3 g (9,04 mmol) 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-onu a 1,83 g (4,51 mmol)
Lawessonova činidla ve 30 ml toluenu byla zahřívána na 110 °C «· * ft ftftftft ft • · •ft ftftftft • 9 · ftft· • · ft • ftft ft • ft ftft ftft • ft ft · ftft · ft · ftft
103 po dobu 24 hodin. Reakce byla ochlazena, toluen odstraněn ve vakuu a zbytek purifikován velmi rychlou chromatografií (silikagel, 20% směs ethylacetátu a hexanu) za vzniku 1,93 g (61 %) 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-thionu jako žluté pevné látky: tt 191-193 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 12,3 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,72-7,65 (m, 3H) , 7,57-7,54 (m, 1H) , 7,45-7,39 (m, 1H) , 7,14-7,11 (m, 1H) , 1,7 (s, 6H) , MS (ES) m/z 347 ([M-H] , 100 %), Anal. výpočet pro
Ci6Hi4BrNOS: C, 55,18, H, 4,05, N, 4,02 Změřeno: C, 55,17, H, 3,93, N, 3,97
Příklad 66
2-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)thiofen-3-karbonitril
2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin6-yl)thiofen-3-karbonitril byl připraven podle postupu B z (1,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,l-benzoxin-6-yl)boronové kyseliny a 2-brom-3-thiofenkarbonitrilu. Špinavě bílá pevná látka: tt 200-202 °C, 1H-NMR (DMSO-dg) δ 10,49 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), MS(-ESI) m/z 283 [M-H]
Sloučenina z názvu byla připravena podle postupu z příkladu 16 z výchozí látky 2-(4,4-dimethyl-2-oxo-l,4dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)thiofen-3-karbonitrilu. Žlutá pevná látka: tt 194-195 °C, 1H-NMR (CDC13) δ 9,56 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H, J = 5,39 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 5,33 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 1,80 (s, 6H), MS (ES) m/z 299 ([M-H]-).
104
Všechny publikace citované v tomto popisu jsou zahrnuty formou odkazu. I když vynález byl popsán s ohledem na konkrétní výhodná provedení, je jasné, že mohou být vytvořeny různé modifikace bez odchýlení od vynálezecké myšlenky. Tyto modifikace spadají do rozsahu vynálezu definovaného připojenými patentovými nároky.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    105
    TV boO4— ΜΓΑ
    1. Sloučenina vzorce:
    kde :
    R1 a R2 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklické skupina, skupina CORA a skupina NRBCORA nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí kruh vybraný ze skupiny, sestávající z a), b) a c) , přičemž každý kruh je volitelně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, tedy:
    a) saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy,
    b) spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy majícího ve svém hlavním řetězci jednu nebo více dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, nebo ···· • · · · » • · · ί · ···;.·
    106
    c) spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy, který obsahuje ve svém hlavním řetězci jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří O, S a N,
    Ra je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina nebo CORc,
    Rc je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová • · · · • ·
    107 skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R5 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří (i) a (ii) :
    (i) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže:
    X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 nebo 6 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, skupina CORD, skupina OCORd a skupina NRECORD,
    Rd je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkoxyskupina obsahuj ící obsahující · « * · · · · ·· ·· • · · · ···· • · · · · · · ··· · · · · · · • ···· · · · » ·<* · · ·· ····
    108 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a kde ne všechny X, Y a Z jsou H, (ii) heterocyklický kruh s pěti nebo šesti členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy kruhu vybrané ze skupiny, kterou tvoří O, S, skupina S(O), skupina S(O2) a skupina NR6, a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina CORF nebo skupina NRgCORf,
    Rf je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina L až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rg je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Q1 je S, skupina NR7 nebo CR8R9, za podmínky, že když Q1 je S, R5 je benzenový kruh (i) substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty nebo kruh s 5 nebo 6 členy (ii) obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo
    3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S a skupina NR6, a R1 je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová obsahuj ící obsahuj ící skupina, skupina, není alkylová skupina, substituovaná alkylová cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, • · · ·
    999 ·9
    109 alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina, nebo jestliže R2 je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová skupina, R1 není alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina,
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina SO2CF3, skupina OR11 a skupina NR11R12,
    R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina NO2, skupina CN a skupina CO2R ,
    R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo CR8R9 je kruh se šesti členy, znázorněný strukturou níže:
    Ru a R12 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová • ·
    110 skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, acylová skupina a sulfonylová skupina nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina struktury:
    R I
    R3 kde:
    R1 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA,
    R2 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí spirocyklický kruh vybraný ze skupiny sestávající z a), b) a c) , přičemž každý kruh je volitelně substituován 1 až 3 substituenty vybranými ····
    111 ze skupiny, kterou tvoří H a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, tedy
    a) saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy,
    b) spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 8 členy majícího ve svém hlavním řetězci jednu nebo více dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, a
    c) spirocyklického kruhu se 3 až 8 členy, který obsahuje ve svém hlavním řetězci jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S a N,
    RA je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rb je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina nebo CORc,
    Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina 4 atomy uhlíku nebo substituovaná az až obsahuj ící obsahuj ící aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    44 4444
    44 ·♦ _ _ · 4 4 4 4 • · · · ! Λ *
    444 444 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 • 4 44 44 4444
    112
    R4 je H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R5 je (i) nebo (ii):
    (i) substituovaný benzenový kruh obsahující substituenty X, Y a Z, jak je ukázáno níže,
    X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina NO2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy, skupina CORd, skupina OCORD nebo a NRECORD,
    R° je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina • · · · · ·
    113 obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Re je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y a Z jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina NO2, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy' uhlíku, kde ne všechny X, Y a Z jsou H,nebo (ii) kruh s pěti nebo šesti členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S, skupina S(0), skupina S(02) a skupina NR6 a obsahující jeden nebo dva nezávislé substituenty ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02 a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, za podmínky, že když Q1 je S, R5 je benzenový kruh (i) substituovaný s jedním nebo dvěma substituenty nebo kruh s 5 nebo 6 členy (ii) obsahující ve svém hlavním řetězci 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří 0, S a skupina NR5 a R1 je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, skupina, skupina, alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová není alkylová skupina, substituovaná alkylová cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina nebo jestliže R2 je alkenylová skupina, substituovaná alkenylová alkynylová skupina nebo substituovaná alkynylová není alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina, skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová • «Μ· ·· ··»· ·* ·· ·· · · · · tt·· • · ··· · · · • · · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ♦· ····
    114 skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina a substituovaná alkynylová skupina,
    Q1 je S, skupina NR7 nebo CR8R9,
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická, substituovaná heterocyklická skupina a skupina SO2CF3,
    R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina N02, skupina CN a skupina CO2R ,
    R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo CR8R9 obsahuje kruh se šesti členy, jak je ukázán strukturou níže:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    « · ·»· · • · · • · • · ·· ····
    115
  3. 3. Sloučenina struktury:
    R4 I kde a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí saturovaný spirocyklický kruh tvořený atomy uhlíku se 3 až 6 členy,
    R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CORc,
    Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 je H, halogen, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahujíc! 1 až 3 atomy uhlíku,
    R5 je (i) nebo (ii) :
    (i) substituovaný benzenový kruh struktury:
    kde:
    X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh » Ir*·** »· ··»· ·· »» ·· » · · ···«· • « *·· · « * · « » » ···· · ··· ···· · · · «· ·· »· ·· ·· ·»··
    116 s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo (ii) kruh s pěti členy struktury:
    kde:
    X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y' je vybrán že skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    U je 0, S nebo skupina NR6,
    R6 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo C02~alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Q1 je S, NR7 nebo CR8R9,
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, • · • ···· ·· · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ···· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
    117 substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina a skupina SO2CF3,
    R8 a R9 jsou nezávislé substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina N02, skupina CN a skupina CO2R10,
    R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    CR8R9 je kruh se šesti členy, jak je ukázán strukturou níže nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde:
    R1 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA,
    R2 je H, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů • · · · ·· · · ····
    118 uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina, skupina CORA nebo skupina NRBCORA nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí kruh vybraný ze skupiny sestávající za), b) a c):
    a) saturovaného spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 6 členy,
    b) spirocyklického kruhu tvořeného atomy uhlíku se 3 až 6 členy majícího ve svém hlavním řetězci jednu nebo více dvojných vazeb mezi dvěma atomy uhlíku, a
    c) spirocyklického kruhu se 3 až 6 členy, který obsahuje ve svém hlavním řetězci jeden až tři heteroatomy,
    Ra je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, je kruh s pěti nebo šesti členy, kde jeden nebo dva nezávislé substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická, substituovaná heterocyklická skupina a skupina SO2CF3.
    • · · · • · · · • ·
    119
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:
    R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí saturovaný spirocyklický kruh tvořený atomy uhlíku se 3 až 6 členy,
    R3 je H, skupina OH, skupina NH2, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CORc,
    Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 je H, halogen, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R5 je substituovaný benzenový kruh struktury:
    kde:
    X je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, • ·
    120
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina a skupina SO2CF3.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:
    R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí saturovaný spirocyklický kruh tvořený atomy uhlíku se 3 až 6 členy,
    R3 je H,
    Rc je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 je H, halogen, skupina NO2, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, kde:
    X' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, skupina CN, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, . skupina N02, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, heterocyklický kruh s 5 členy obsahující ve svém hlavním řetězci 1 až 3
    121 heteroatomy a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Y' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří H, halogen, skupina CN, skupina N02, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    U je 0, S nebo skupina NR6,
    R7 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina CN, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, substituovaná heterocyklická skupina a skupina SO2CF3.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde:
    R1 a R2 a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R1 a R2 jsou fúzovány a vytvářejí saturovaný spirocyklický kruh tvořený atomy uhlíku se 3 až 6 členy,
    R3 je H
    R4 je H, halogen, skupina N02, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R5 je kruh se 6 členy struktur:
    4 4
    122 kde:
    X1 je N nebo CX2,
    X2 je halogen, skupina CN nebo skupina NO2.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, což je
    6- (3-chlorfenyl)-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin2- thion,
    4- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6 yl)thiofen-2-karbonitril,
    3- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6 yl)-5-fluorbenzonitril,
    3- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3]oxazin-6 yl)benzonitril,
    5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl-l methyl-lH-pyrol-2-karbonitril,
    6- (3-fluorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4- methylthiofen-2-karbonitrii,
    5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3, l-benzoxazin-6-yl)lH-pyrol-2-karbonitril, terc-butyl-2-kyano-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2 H3,l-benzoxazin-6-yl)-lH-pyrol-l-karboxylát, • toto*
    123 [6-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)pyridin-2-yl]acetonitril,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)lH-pyrol-2-karbothiamid,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6 yl)thiofen-3-karbonitril,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)1- ethyl-ΙΗ-pyrol-2-karbonitrii,
    4- (l,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril,
    5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)2- fluorbenzonitril,
    6- (5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    6-(3-chlor-5-fluorfenyl)4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    6- (3-brom~5-methylfenyl)4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    6- (3-brom-5-trifluormethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H 3,l-benzoxazin-2-thion,
    3- (l,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)5-fluorbenzonitril, • 4 4444
    4 4 · • · ·
    4 4 ·
    4 · · 4 • · ·
    44 44
    124
    3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)
    5- methylbenzonitril,
    6- (3,5-dichlorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    5-(4,4-dimethyl-l,2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)isoftalonitril,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)
    2-furonitril,
    4,4-diethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-4-fenyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    4-allyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    3-chloro-5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)benzonitril,
    6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    6-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    3-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)
    5-methoxybenzonitril, ···· ····
    125
    6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    6-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-4,4-dimethyl-l,4-dihydro2H-3,l-benzoxazin-2-thion,
    6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3, 1benzoxazin-2-thion,
    6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    3- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4- fluorbenzonitrii,
    6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    3-(8-brom-4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin 6-yl)-5-fluorbenzonitril,
    4,4-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    6-(3-chlorfenyl)-4,4-diethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion,
    6- (3-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin 2-thion, ·»♦«
    99 ··*· • · ♦ • · · · • 9 9 «9 ····
    126
    6-(2-chlorfenyl)-4, 4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2 thion,
    4- benzyl-6-(3-chlorfenyl)-4-methyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    5- (4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)thiofen-2-karbonitril,
    3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-6-yl)benzonitril,
    3- (1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)benzonitril,
    5-(1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-4-methyl-2-thiofenkarbonitril,
    5- (1,2-dihydro-2-thioxospiro[4H-3,l-benzoxazin-4,1cyklohexan]-6-yl)-2-thiofenkarbonitril,
    6- (3-chlor-4-fluorfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-thion,
    5-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)4- propylthiofen-2-karbonitril,
    4-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)2-furonitril, • · · w ··« ·
    127
    6-(3-bromfenyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2thion, nebo
    2-(4,4-dimethyl-2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6yl)thiofen-3-karbonitril nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 3, což je 4-butyl-5-(4,4-dimethyl2-thioxo-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-6-yl)thiofen-2karbonitril nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva použitelného pro podávání pacientovi, kterým je savec, jako kontraceptiva.
    12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva použitelného pro podávání pacientovi, kterým je savec, pro ··· ·
    Φ· ···· ·· ·· • · < · · · · • · · * · ♦ • · · · · · · • · · · · · · ·· ·♦ ♦· ····
    128 léčení karcinomů nebo adenokarcinomů endometria, vaječníků, prsu, tračníku nebo prostaty.
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva použitelného pro podávání pacientovi, kterým je savec, pro léčení dysfunkčního krvácení, děložních leiomyomat, endometriózy, syndromu polycystických vaječníků, fibroidů, nebo pro hormonální substituční terapii.
CZ20013952A 1999-05-04 2000-05-01 Deriváty cyklothiokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron CZ20013952A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18301399P 1999-05-04 1999-05-04
US09/552,354 US6436929B1 (en) 1999-05-04 2000-04-19 Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013952A3 true CZ20013952A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=26878649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013952A CZ20013952A3 (cs) 1999-05-04 2000-05-01 Deriváty cyklothiokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1175411B1 (cs)
JP (2) JP4958338B2 (cs)
KR (1) KR100732692B1 (cs)
CN (1) CN1131856C (cs)
AT (1) ATE386729T1 (cs)
AU (1) AU766801B2 (cs)
BG (1) BG65277B1 (cs)
BR (1) BR0010214A (cs)
CA (1) CA2371712C (cs)
CZ (1) CZ20013952A3 (cs)
DE (1) DE60038108T2 (cs)
DK (1) DK1175411T3 (cs)
EA (1) EA004511B1 (cs)
ES (1) ES2301482T3 (cs)
GE (1) GEP20043181B (cs)
HU (1) HUP0203332A3 (cs)
IL (1) IL146298A0 (cs)
MX (1) MXPA01011287A (cs)
NO (1) NO321370B1 (cs)
NZ (1) NZ515353A (cs)
PL (1) PL351083A1 (cs)
SG (1) SG120970A1 (cs)
SK (1) SK15922001A3 (cs)
TR (1) TR200103285T2 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
DE60038108T2 (de) * 1999-05-04 2009-02-12 Wyeth Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren
MXPA06011696A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
DK1732922T3 (da) * 2004-04-08 2009-01-12 Wyeth Corp Fremgangsmåde til minimering af thioamidurenheder
EP1756072A2 (en) * 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
MXPA06012402A (es) * 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos.
PE20060378A1 (es) * 2004-07-07 2006-06-02 Wyeth Corp Regimenes y kits de progestina ciclica
PL1778710T3 (pl) * 2004-08-13 2012-06-29 Wyeth Llc Pochodne tanaprogetu, metabolity i ich zastosowania
PL1877059T3 (pl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniozowany tanaproget i zawierające go kompozycje
EP1896034B8 (en) 2005-04-28 2010-05-19 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Micronized tanaproget compositions and methods of preparing the same
AR053595A1 (es) * 2005-04-28 2007-05-09 Wyeth Corp Forma purificada de tanaproget
JP5149161B2 (ja) 2005-04-28 2013-02-20 ワイス・エルエルシー ミクロ化タナプロゲットを含む組成物
BRPI0610433A2 (pt) * 2005-04-28 2010-11-23 Wyeth Corp forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada
US20060280800A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Wyeth Tanaproget compositions containing ethinyl estradiol

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510235A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-28 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
JPH0510235A (ja) * 1991-07-05 1993-01-19 Nippondenso Co Ltd 内燃機関の点火時期制御装置
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5688808A (en) * 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
CZ176197A3 (cs) * 1994-12-22 1998-09-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití
WO1998014436A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
DE60038108T2 (de) * 1999-05-04 2009-02-12 Wyeth Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren
PL1877059T3 (pl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniozowany tanaproget i zawierające go kompozycje
US20060280800A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Wyeth Tanaproget compositions containing ethinyl estradiol

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20043181B (en) 2004-02-25
DE60038108D1 (de) 2008-04-03
PL351083A1 (en) 2003-03-10
HUP0203332A2 (hu) 2003-01-28
EA004511B1 (ru) 2004-04-29
CA2371712A1 (en) 2000-11-09
CN1131856C (zh) 2003-12-24
JP5523430B2 (ja) 2014-06-18
BR0010214A (pt) 2002-02-13
MXPA01011287A (es) 2003-07-14
KR100732692B1 (ko) 2007-06-27
BG106080A (en) 2002-05-31
TR200103285T2 (tr) 2002-02-21
DK1175411T3 (da) 2008-06-09
CN1349516A (zh) 2002-05-15
SG120970A1 (en) 2006-04-26
NZ515353A (en) 2004-03-26
NO20015381D0 (no) 2001-11-02
EA200101181A1 (ru) 2002-04-25
EP1175411B1 (en) 2008-02-20
KR20020000170A (ko) 2002-01-04
AU4811900A (en) 2000-11-17
NO20015381L (no) 2002-01-03
CA2371712C (en) 2009-12-22
JP4958338B2 (ja) 2012-06-20
DE60038108T2 (de) 2009-02-12
BG65277B1 (bg) 2007-11-30
ATE386729T1 (de) 2008-03-15
EP1175411A1 (en) 2002-01-30
AU766801B2 (en) 2003-10-23
IL146298A0 (en) 2002-07-25
SK15922001A3 (sk) 2002-09-10
HUP0203332A3 (en) 2004-12-28
JP2012087129A (ja) 2012-05-10
JP2002543192A (ja) 2002-12-17
NO321370B1 (no) 2006-05-02
ES2301482T3 (es) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6436929B1 (en) Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
JP5523430B2 (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのシクロチオカルバメート誘導体
US6759408B2 (en) Combination regimens using progesterone receptor modulators
EP1173210B1 (en) Contraceptive compositions containing antiprogestinic and progestinic
AU766428B2 (en) Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators