NO321370B1 - Cyklotiokarbamatderivater som progesteronreseptormodulatorer, farmasoytisk preparat omfattende disse, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter samt derivater for bruk som medikament. - Google Patents

Cyklotiokarbamatderivater som progesteronreseptormodulatorer, farmasoytisk preparat omfattende disse, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter samt derivater for bruk som medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO321370B1
NO321370B1 NO20015381A NO20015381A NO321370B1 NO 321370 B1 NO321370 B1 NO 321370B1 NO 20015381 A NO20015381 A NO 20015381A NO 20015381 A NO20015381 A NO 20015381A NO 321370 B1 NO321370 B1 NO 321370B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
dimethyl
benzoxazin
alkyl
thioxo
Prior art date
Application number
NO20015381A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015381D0 (no
NO20015381L (no
Inventor
James P Edwards
Puwen Zhang
Eugene A Terefenko
Andrew Fensome
Jay E Wrobel
Christopher M Tegley
Mark A Collins
Todd Kevin Jones
Lin Zhi
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/552,354 external-priority patent/US6436929B1/en
Application filed by Ligand Pharm Inc, Wyeth Corp filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of NO20015381D0 publication Critical patent/NO20015381D0/no
Publication of NO20015381L publication Critical patent/NO20015381L/no
Publication of NO321370B1 publication Critical patent/NO321370B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Forbindelser som er agonister av progesteronreseptoren og har strukturene (1) eller (11) der R og R er uavhengige substituenter valgt blant H, eventuelt substituert C_alkyl-, -alkenyl- eller -alkynylgrupper, C_ gcykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller heterocyldiske grupper eller COR A eller NRCOR A, eller Rog R 2 er fusert under dannelse av en eventuelt substituert 3- til 8-leddet spirocyklisk alkyl- eller alkenylring, eller en spirocyklisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt blant O, S og N, R A er valgt blant H, amino, eller eventuelt substituert C.alkyl-, aryl-, C.alkoksy- eller C_aminoalkylgrupper; R B er H, eventuelt substituert Q.alkyl; Rer H, OH, NH, COR, eller eventuelt substituert C.alkyl-, C.-alkenyl- eller alkynylgrupper; Rer valgt blant H eller eventuelt substituert C.alkyl, aryl, C_alkoksy eller C_aminoalkylgrupper; Qer S, NR; eller CRRm Rer en eventuelt substituert benzenring eller en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med 1, 2 eller 3 ringheteroatomer valgt fra gruppen O, S, SO, S0eller NR 6 ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene finner anvendelse for fremstilling av preparater for kontrasepsjon samt for behandling av progesteron-relaterte sykdommer.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er agonister for progesteronreseptoren, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter, farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene samt forbindelser for bruk som medikament. Forbindelsene kan anvendes ved fremgangsmåter for indusering av kontrasepsjon og terapi og/eller prevensjon av dysfunksjonen blødning, uterin leiomyomat, endometriose, polycystisk ovariesyndrom og karsinomer og adenokarsinomer i endometrium, ovarie, bryst, colon og prostata.
Oppfinnelsens bakgrunn
Intracellulære reseptorer, IR, danner en klasse strukturelt relaterte genregulatorer som er kjent som "ligand-avhengige transkripsjonsfaktorer" (R.M. Evans, "Science", 240, 889, 1988). Steroidreseptorfamilien er et subsett av IR-familien som inkluderer progesteron-reseptorer, PR, østrogenreseptorer, ER, androgenreseptorer, AR, glucokorticoidresep-torer, GR, og mineralkorticoidreseptorer, MR.
Det naturlige hormon, eller ligand, for PR er det steroide progesteron, men syntetiske forbindelser, som medroksyprogesteronacetat eller levonorgestrel, er fremstilt og tjener også som ligander. Når først en ligand er til stede i fluidet som omgir en celle, passerer den gjennom membranen via passiv diffusjon og binder til IR og krever et reseptor/- ligandkompleks. Dette kompleks binder til spesifikke genpromotere som er til stede i cellens DNA. Når det først er bundet til DNA, modulerer komplekset produksjonen av mRNA og protein som kodes av dette gen.
En forbindelse som binder til en IR og etterligner virkningen av det naturlige hormon kalles en agonist, mens en forbindelse som inhiberer virkningen av hormonet er en antagonist.
PR-agonister (naturlige eller syntetiske) er kjent å spille en viktig rolle i kvinners helse. PR-agonister er benyttet i fødselskontrollformuleringer, typisk i nærvær av en ER-agonist, alternativt kan de bli benyttet i konjunksjon med en PR-antagonist. ER-agonister er benyttet for å behandle symptomer på menopause, men er blitt assosiert med en proliferativ virkning på uterus som kan lede til en øket risiko for uterin cancere. Ko-administrasjon av en PR-agonist reduserer/fjerner denne risiko.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist å virke som kompetitive inhibitorer for proge-steronbinding til PR og virker som agonister i funksjonelle modeller, enten/eller in vitro og in vivo. Disse forbindelser kan benyttes for kontrasepsjon, for behandling av fibroider, endometriose, bryst-, uterin-, ovarie- og prostatacancer samt ved post meno-pausal hormonerstatningsterapi.
Forbindelser ifølge den kjente teknikk er beskrevet av Jones et al. (US 5 688 810) i form av PR-antagonist-dihydrokinolinet 1.
Jones et al. har beskrevet enoleteren 2 (US 5 693 646) som en PR-ligand:
Jones et al. har beskrevet forbindelse 3 (US 5 696 127) som en PR-ligand:
Zhi et al. har beskrevet ketonene 4, 5 og 6 som PR-antagonister ("J. Med. Chem.", 41, 291, 1998).
Zhi et al. har beskrevet eteren 7 som en PR-antagonist ("J. Med. Chem., 41,291, 1998).
Combs et al. har beskrevet amidet 8 som en ligand for PR ("J. Med. Chem.", 38,4880, 1995).
Perlman et al. har beskrevet vitamin-D-analogene 9 som en PR-ligand ("Tet. Letters", 35, 2295,1994).
Hamann et al. har beskrevet PR-antagonisten 10 ("Ann. N.Y. Acad. Sei.", 761, 383, 1995).
Chen et al. har beskrevet PR-antagonisten 11 (Chen et al., "POI-37", 16. Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari et al. har beskrevet PR-ligand 12 ("J. Antibiotics ", 50, 360,1997).
Sakata et. (JP 07159917, CA 123:301431) beskriver at visse benzoksazin-2-tion-forbindelser som forbindelse A kan benyttes som fotografiske materialer. Kim et al. beskriver at noen imidazol-substituerte benzotiaziner som forbindelse B, kan benyttes som kardiotonika (US 5 171 851 og EP 510235). I den senere tid krever Young et al.
(WO 95/20389) og Christ et al. (WO 98/14436) benzoksazin-2-tioner som forbindelse C som inhibitorer av HIV-revers transkriptase.
Pfleget et al. ("Pharmazie", 37(10), 714-717 (1982)) beskriver kinazolin-2-tioner som forbindelse D i deres studie av polarografien av heterocykliske forbindelser, men beskriver ingen aktivitet for forbindelse D.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formelen
der:
R<1> og R<2> er uavhengige substituenter valgt fra gruppen H, Ci^alkyl, Ci-6alkyl substituert med fenyl, C2-6alkenyl, fenyl, og en heterocyklisk gruppe;
eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 8-leddet, mettet spirocyklisk ring;
R<4> er H eller halogen;
R<5> er valgt fra gruppen bestående av (i) og (ii):
(i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor:
der:
X er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, CiJjalkyl, Ci-3-alkoksy, NO2, Ci-3perfluoralkyl og en Ci-3perfluoralkoksy;
Y og Z er uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy og Ci^alkyl;
der ikke alle X, Y og Z er H; og
(ii) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som i skjelettet har 1, 2 eller 3 ringheteroatomer valgt fra gruppen O, S, S(O), S(C«2) eller NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, Ci^alkyl, og CORF og cyano-Ci_4alkyl;
RF er H, eller Ci-6alkoksy;
R<6> er H, CMalkyl, COR<F> eller fraværende;
QUrS;
forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5- eller 6-leddede ring (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i skjelettet valgt blant O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl eller alkenyl; eller hvis R<2 >er alkenyl, er R<1> ikke eventuelt substituert alkyl eller alkenyl;
med det forbehold at ikke både R<1> og R<2> er H;
hvor
nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tetrahydrofuran, pyrrolidinyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl,
piperidinyl, piperazinyl, 2-okso-piperidinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, indolyl, kinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl og isokinolinyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med formelen:
der:
R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og Cualkyl substituert med fenyl, eller R og R er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring;
R<3>erH;
R<4> er H eller halogen;
R5 er (i) eller (ii):
(i) en substituert benzenring med strukturen:
der: X er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, Ci-3alkoksy, Ci^alkyl og Ci -3perfluoralkyl;
Y er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy og Ci-4alkyl;
eller
(ii) en 5-leddet ring med strukturen:
der:
X' er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN og Ci-3alkyl;
Y' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN og CMalkyl;
U er O, Seller NR<6>;
R<6> er H, d.3alkyl eller CM-C02alkyl;
Q1 erS;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Andre foretrukne forbindelser er de med formel:
R 1 og R 9 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl og Ci-3alkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring;
R<3>erH;
R<4>erH;
R<5> er den 6-leddede ringen med strukturen:
hvor:
X<1> erN;
X<2> er halogen, CN eller N02.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de der:
R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, Cualkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring;
R<3>erH;
R<4>erH;
R<5> er den substituerte benzenring med strukturen:
der:
X er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, Ci-3alkoksy, Cijalkyl, NO2 og C1.3-perfluoralkyl;
Y er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Ci^alkoksy og Ci^alkyl;
En ytterligere foretrukken subgruppe ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser
der:
R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl og Ci-3alkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring;
R<3>erH;
R<4>erH;
R<5> er den 5-leddede ring med strukturen:
der:
X' er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN og Ci^alkyl;
Y' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN og Ci^alkyl;
U er O, Seller NR<6>.
Ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de uselvstendige kravene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk karbonatom og noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetrisentra og således gi opphav til optiske isomerer og diastereomerer. Mens det er vist uten hensyn-tagen til stereokjemien i formel (I), inkluderer oppfinnelsen slike optiske isomerer og diastereomerer så vel som de racemiske og oppløste, enantiomert rene R- og S-stereo-isomerer; så vel som andre blandinger av R- og S-stereoisomerene og farmasøytisk akseptable salter derav.
Uttrykket "alkyl" benyttes her for å henvise til både rette og forgrenede, mettede ali-fatiske hydrokarbongrupper med, dersom ikke annet er presisert, 1 til 8 karbonatomer og fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer; "alkenyl" er ment å inkludere både rette og forgrenede alkylgrupper med minst en karbon-karbon-dobbeltbinding og, dersom ikke annet er presisert, 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer; "alkynyl" er ment å dekke både rette og forgrenede alkylgrupper med minst en karbon-karbon-trippelbinding og, dersom ikke annet er presisert, 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer.
Uttrykkene "substituert alkyl", "substituert alkenyl" og "substituert alkynyl" henviser til alkyl, alkenyl og alkynyl som beskrevet ovenfor med, dersom ikke annet er presisert, fra 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen omfattende halogen, CN, OH, NO2, amino, aryl, heterocykel, substituert aryl, substituert heterocykel, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio. Disse substituenter kan være bundet til et hvilket som helst karbon i alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppen forutsatt at bindingen utgjør en stabil kjemisk del.
Uttrykket "aryl" benyttes her for å henvise til et aromatisk system som kan være en enkel ring eller flere aromatiske ringer fusert eller bundet sammen slik at minst en del av de fuserte eller forbundne ringer danner det konjugerte, aromatiske system. Aryl-gruppene omfatter, dersom ikke annet er presisert, men er ikke begrenset til fenyl, naftyl, bifenyl eller antryl, tetrahydronaftyl eller fenantryl.
Uttrykket "substituert aryl" henviser til aryl som nettopp definert med fra 1 til 4 substituenter fra gruppen omfattende CN, OH, NO2, amino, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio.
Uttrykket "heterocykel" benyttes her, dersom ikke annet er presisert, for å beskrive en stabil 4- til 7-leddet monocyklisk eller en stabil multicyklisk heterocyklisk ring som er mettet, delvis umettet eller umettet, og som består av karbonatomer og med fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen omfattende N-, O- og S-atomer. N- og S-atomene kan være oksydert. Den heterocykliske ring inkluderer også en hvilken som helst multicyklisk ring hvor i en hvilken som helst av de definerte heterocykliske ringer er fusert til en arylring. Den heterocykliske ring kan være bundet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom forutsatt at den resulterende struktur er kjemisk stabil. Slike heterocykliske grupper omfatter for eksempel tetrahydrofuran, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperidinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, indolyl, kinolinyl, tienyl, furyl, benzofuranyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksyd og isokinolinyl.
Uttrykket "substituert heterocyklisk" benyttes her for å beskrive en heterocykel som definert ovenfor med, dersom ikke annet er presisert, fra 1 til 4 substituenter valgt fra gruppen som omfatter halogen, CN, OH, NO2, amino, alkyl, substituert alkyl, cykloalkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, alkoksy, aryloksy, substituert alkyloksy, alkylkarbonyl, alkylkarboksy, alkylamino eller aryltio.
Uttrykket "alkoksy" benyttes her for å henvise til OR-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl.
Uttrykket "aryloksy" benyttes her for å henvise til OR-gruppen, der R er aryl eller substituert aryl. Uttrykket "alkylkarbonyl" benyttes her for å henvise til RCO-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl.
Uttrykket "alkylkarboksy" benyttes her for å henvise til COOR-gruppen, der R er alkyl eller substituert alkyl.
Uttrykket "aminoalkyl" henviser til både sekundære og tertiære aminer der alkyl- eller substituert alkylgrupper, inneholdende 1 til 8 karbonatomer kan være like eller forskjellige, er bundet på nitrogenatomet.
Uttrykket "halogen" henviser til Cl, Br, F eller I.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å følge de skjemaer som er beskrevet nedenfor:
Som vist i skjema 1 blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt fremstilt ved å benytte den egnede kobliflgsreaksjon som et slutt-trinn. En egnet substituert orto-aminobenzosyre eller et derivat derav som etylesteren (X = Br, I, Cl, eller en latent koblings-forløper som en alkoksygruppe som kan omdannes til OTf-gruppe som er egnet i koblingsreaksjonen) behandles med en egnet metallorganisk forbindelse, for eksempel en Grignard-reagens, i egnede ikke-protiske oppløsningsmidler som omfatter, uten å være begrenset til THF eller eter for å gi orto-aminokarbinolen 2 under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved -78°C til romtemperatur. Ringslutning av karbinolen 2 for å gi benzoksazin-2-onene 3 gjennomføres vanligvis ved et kondenseringsmiddel som karbonyldiimidazol, fosgen, dimetylkarbonat eller dietylkarbonat i et egnet, ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF ved temperaturer i området romtemperatur til 65°C. Aryleringen av benzoksazin-2-onene 3 for å gi 4 kan gjennomføres ved forskjellige koblingsreaksjoner inkludert Suzuki- eller Stille-reaksjoner. Disse reaksjoner gjennomføres vanligvis i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer, som palladium- eller nikkelkomplekser, ofte med fosfinoligander, for eksempel Ph3P, dppf, eller palladium-acetat. Under disse katalytiske betingelser kobles en egnet substituert nukleofil reagens, som arylborsyre, arylstannan eller arylsinkforbindelse, koblet med benzoksazinonene 3 for å gi 4. Hvis det er nødvendig med en base i reaksjonen, inkluderer de vanligvis benyttede baser uten begrensning, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumfosfat, bariumkarbonat eller kaliumacetat. De vanligvis benyttede oppløsningsmidler i disse reaksjoner er benzen, DMF, isopropanol, etanol, DME, eter, aceton eller en blanding av disse oppløsningsmidler og vann. Koblingsreaksjonen utføres vanligvis under en inert atmosfære, for eksempel nitrogen eller argon, ved temperaturer fra romtemperatur til 95°C.
Benzoksazinonene 3 kan omdannes til en nukleofil som borsyre som kan kobles med en egnet elektrofil, for eksempel arylbromid eller aryliodid, for å gi 4, under anvendelse av koblingsreaksjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor. Transformeringen av 3 til 5 kan gjennomføres ved å behandle 3 med en metallorganisk reagens, for eksempel n-BuLi, i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter, fulgt av quenching av reaksjons-oppløsningen med en egnet elektrofil som trimetylborat, triisopropylborat eller sink-klorid ved temperaturer fra -78°C til romtemperatur under en inert atmosfære som argon eller nitrogen.
Skjema Ia illustrerer en alternativ tilnærming som fører til benzoksazinonene 3. Således blir et egnet anilin 1 beskyttet med en egnet alkoksykarbonyl-beskyttende gruppe, inkludert, men ikke begrenset til allyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzoksy-karbonyl, etoksykarbonyl eller metoksykarbonyl i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller acetonitril, med eller uten nærvær av en base, enten som katalysator eller som syrefanger. Det beskyttede anilin behandles så med en egnet metallorganisk reagens som en litiumorganisk reagens eller en Grignard-reagens på samme måte som for å fremstille forbindelse 2 for å gi karbinolen 2a. Behandlingen av 2a med en egnet base som kalium-t-butoksyd, n-butyllitium, kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel som toluen, THF eller alkohol under en inert atmosfære som nitrogen eller argon ved temperaturer i området romtemperatur til kokepunktet for det relevante oppløsningsmiddel for å gi benzoksazinonene 3.
Skjema II beskriver prosedyrene for å fremstille benzoksazinoner med to forskjellige substituenter i 4-posisjon. Weinreb-amidet 8 kan fremstilles fra et egnet substituerte isatoisk anhydrid 7 ved behandling med N-, O-dimetylhydroksylamin.hydrokloridsalt i et protisk oppløsningsmiddel som etanol eller isopropanol under tilbakeløp under en inert atmosfære som argon eller nitrogen. Kobling av amidet 8 med en arylelektrofll som arylborsyre eller arylstannan for å gi 9 kan gjennomføres ved å benytte en typisk koblingsreaksjon som en Suzuki- eller Stille-koblingsprosedyre på samme måte som beskrevet for fremstillingen av benzoksazinonene 4. Behandling av Weinreb-amidet 9 med metallorganiske forbindelser, for eksempel alkyllitium, alkynyllitium, aryllitium eller deres Grignard-motstykke i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter under en inert atmosfære som argon eller nitrogen, ved -78°C til romtemperatur, gir aminoketonet 10. Omdanning av ketonet 10 til karbinolen 11 kan gjennomføres ved behandling av 10 med en metallorganisk reagens som alkyl-, alkynyl- eller aryl-Grignard-forbindelse i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF eller eter, under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved -78°C til romtemperatur. Omdanning av ketonet 10 til karbinolen 11 kan også gjennomføres ved reduksjon av ketongruppen i 10 til karbinoldelen i 11 ved bruk av et egnet reduksjonsmiddel som litiumaluminium-hydrid, natriumborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som THF, eter eller vandig alkohol under en inert atmosfære i temperaturområdet 0°C til oppløsningsmidlet kokepunkt. Ringslutning av karbinolen 11 for å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres kondensasjonsmidler som karbonyldiimidazol, fosgen, dimetylkarbonat eller dietylkarbonat i et egnet ikke-protisk oppløsningsmiddel som THF ved temperaturer i området romtemperatur til 65°C.
Alternativt kan orto-aminketonet 10 prepareres ved behandling av orto-amino-benzonitrilet 14 med en metallorganisk forbindelse, for eksempel en litiumorganisk forbindelse eller en Grignard-reagens i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller eter under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved en temperatur på -78°C til romtemperatur som vist i skjema Ul. Benzonitrilet 14 kan lett fremstilles fra et egnet substituert benzonitril som brombenzonitril 13 ved bruk av en egnet koblingsreaksjon som en Stille- eller Suzuki-protokoll gjennomført på samme måte som beskrevet for fremstilling av Weinreb-amidet 9.
Skjema IV antyder en tilnærming for fremstilling av benzoksazinoner med en lav-perfluoralkylsubstituent i 4-posisjon, for eksempel der R6 er en trifluormetylgruppe. Et egnet substituert kloranilin 15 ble beskyttet med en egnet beskyttende reagens som pivaloylklorid eller di-tert-butylpyrokarbonat for å gi det beskyttede anilin 16 i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril, aceton, THF, metylenklorid eller en blanding av oppløsningsmidler som metylenklorid og vann under en inert atmosfære som argon eller nitrogen, ved temperaturer i området 0°C til 70°C. En egnet base som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat kan være nødvendig når reaksjonen gir en syre som biprodukt, for eksempel saltsyre. Behandling av 16 med et egnet alkyllitium som n-butyllitium eller s-butyllitium, fulgt av omsetning av lav-perfluorkarboksyderivater, for eksempel trifluoracetylklorid, l-(trifluoracetyl)-imidazol eller etyltrifluoracetat i et ikke-protisk oppløsningsmiddel, for eksempel eter eller THF, under en inert atmosfære som argon eller nitrogen og ved -78°C til omgivelsestemperatur, gir de beskyttede orto-aminoketoner. Etterfølgende fjerning av den beskyttende gruppe kan gjennomføres ved omsetning av beskyttede aminoketoner med en egnet syre som TF A, 3N vandig salt-syreoppløsning i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid eller vann ved 0°C til oppløsningsmidlets kokepunkt for å gi orto-aminoketonet 17.
Fremstillingen av 6-klorbenzoksazinonene 19 fra 17 kan gjennomføres på samme måte som beskrevet for syntesen av benzoksazinon 12 fra keton 10. Kobling av 19 med en arylgruppe for å gi 12 kan gjennomføres ved hjelp av en nikkelkompleks-katalysert koblingsreaksjon. Palladiumkatalysatorene viser seg ikke å være effektive katalysatorer ved denne koblingsprosess. Koblingsreaksjonen av 19 med en egnet arylborsyre kan gjennomføres i nærvær av en egnet base som kaliumfosfat og en katalysator av nikkel (0 eller II) kompleks, for eksempel et nikkelkompleks av l,2-bis(difenylfosfin)etan, l,F-bis(difenylfosfin)ferrocen eller trifenylfosfin. De vanligvis benyttede oppløsnings-midler ved denne reaksjon er dioksan eller THF. Koblingsreaksjonen gjennomføres generelt under en inert atmosfære som nitrogen eller argon ved temperaturer i området omgivelsestemperatur til 95°C.
Som vist i skjema V kan omdanningen av benzoksazin-2-onene 3 eller 12 til benzoksazin-2-tionene 20 eller 21 gjennomføres ved behandling av 3 eller 2 med en egnet svovelreagens som Lawessons reagens i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som o-xylen, klorbenzen eller toluen under en inert atmosfære som argon eller nitrogen under tilbakeløp.
Skjemaene VI og VU beskriver syntesen av andre benzoksazinonbioisosterer. Ved bruk av en tilsvarende prosedyre som angitt av Kondo et al. (Kondo et al., "J. Med. Chem.), 33(7), 2012-2015 (1990)) kan forbindelse 22 dannes ved behandling av aminokarbinolen 11 med egnede keten-S,S-acetaler (minst en av Ri6 eller Rn er en elektron-tilbaketrekkende gruppe) i et egnet oppløsningsmiddel som toluen eller vannfri etanol under en inert atmosfære som nitrogen eller argon under tilbakeløp. På tilsvarende måte kan forbindelse 23 oppnås ved omsetning av aminokarbinolen 11 med egnede imino-S,S-acetaler eller imino-acetaler (Rig er en elektrontiltrekkende gruppe) under anvendelse av en prosedyre tilsvarende den til Evers et al. (Evers et al., "I. Prakt. Chem.", 333(5), 699-710 (1991)) eller Haake et al. (Haake et al., "Synthesis-Stuttgart", 9, 753-758 (1991)) i et egnet oppløsningsmiddel som etanol under en inert atmosfære som argon eller nitrogen ved tilbakeløp. Andre prosedyrer (for eksempel Wrobel et al., "J. Med. Chem.", 32,2493 (1989)) fører potensielt til forbindelsene 22 eller 23 fra 20 eller 21 som vist i skjema VUa. Således alkyleres forbindelsene 20 eller 21 med et egnet alkyleringsmiddel som Meerwein-reagensen i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid. Dette følges så av en nukleofil erstatning av en egnet nukleofil som karbon-anionet eller en aminbase for å gi forbindelsene 22 eller 23 som kan gi begge tautomere former av forbindelsene 22 eller 23.
Som vist i skjema VII kan forbindelse 21 derivatiseres ytterligere i posisjon 1 via tall-rike tilnærmelser som fører til en varietet av de nye cyklotiokarbamatderivater inkludert 1-alkyl-, substituert 1-alkyl-, 1-karbonyl-, substituert 1-karbonyl-, 1-karboksy-, substituert 1-karboksyderivater. For eksempel kan eventuelt substituerte alkylderivater 24 dannes ved behandling av tiokarbamatet 12 eller 6 med en egnet base som et natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som DMF under en inert atmosfære, som argon eller nitrogen, fulgt av tilsetning av en egnet elektrofil, som eventuelt substituert alkyl-bromid, -iodid eller -triflat. En slik transformering av 21 i 1-posisjon kan også gjennom-føres ved anvendelse av en bifasisk tilstand som antydet i skjema VIII der alkyleringen gjennomføres ved bruk av en bifasekatalysator som tributylammoniumbromid i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril. Et ytterligere eksempel på en slik modifikasjon inkluderer, men er ikke begrenset til oppvarming av 21 med trietylortoformat for å gi 1-substituerte derivater 24 (skjema VIII).
Acyleringen eller karboksyleringen av forbindelse 21 i 1-posisjon for å gi forbindelse 25 kan lett gjennomføres ved behandling av 12 eller 6 med egnet acylerings- eller karboksyleringsreagens som di-t-butyldikarbonat i nærvær av en egnet basisk katalysator som DMAP i et egnet oppløsningsmiddel som acetonitril under en inert atmosfære som argon eller nitrogen. Amineringen i 1-posisjon av forbindelse 21 for å gi 26 kan gjennomføres ved bruk av et egnet amineringsreagens som kloramin i nærvær av en egnet bas som natriumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller dietyleter ved å følge litteraturprosedyren (Metlesics et al., "J. Org. Chem.", 30, 1311 (1965)).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i form av salter avledet fra farmasøytisk eller fysiologisk godtagbare syrer eller baser. Disse salter inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende salter med uorganiske syrer som salt-, svovel-, salpeter- eller fosforsyre, eller eventuelt organiske syrer som eddik-, oksal-, rav- og maleinsyre. Andre salter er salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium eller magnesium i form av estere, karbamater og andre konvensjonelle "prodrug"-former, som, når de administreres i slik form, danner den aktive del in vivo.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et drøyemiddel. Oppfinnelsen inkluderer også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for bruk som et medikament.
Progesteronreseptoragonistene ifølge oppfinnelsen, benyttet alene eller i kombinasjon, kan benyttes i metoder for kontrasepsjon og terapi og/eller prevensjon av dysfunksjonen blødning, uterin leiomyomat, endometriose, polycystisk ovariesyndrom og karsinomer og adenokarsinomer i endometrium, ovarie, bryst, colon og prostata. Ytterligere anvendelse ifølge oppfinnelsen omfatter stimulering matinntak.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament anvendelig for administrering til et pattedyrindivid som kontraseptiv.
Oppfinnelsen inkluderer videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid for behandling av karsinomer eller adenokarsinomer i endometrium, ovarie, bryst, colon eller prostata.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid for behandling av dysfunksjonen blødning, uterin leiomyomata, endometriose, polycystisk ovariesyndrom, fibroider eller hormonerstatningsterapi.
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid ved hormonerstatningsterapi.
Når forbindelsene anvendes for de ovenfor anvendte områder, kan de kombineres med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller drøyemidler, for eksempel oppløs-ningsmidler, fortynnere og lignende, og kan administreres oralt i former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner inneholdende for eksempel fra 0,05 til 5% suspensjonsmiddel, siruper inneholdende for eksempel fra rundt 10 til 50% sukker og eliksirer inneholdende for eksempel fra 20 til 50% etanol og lignende, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,05 til 5% suspensjonsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøytiske preparater kan for eksempel inneholde fra rundt 25 til rundt 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, vanligvis mellom rundt 5 og 60 vekt-%.
Den effektive dose av aktiv bestanddel som benyttes, kan variere avhengig av den benyttede forbindelse, administreirngsmodus og alvoret ved den tilstand som behandles. Imidlertid oppnås generelt tilfredsstillende resultater når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved en daglig dose fra rundt 0,5 til rundt 500 mg/kg dyrekroppsvekt, fortrinnsvis gitt i individuelle doser 2 til 4 ganger daglig, eller i en form med opprettholdt frigivning. For de fleste store dyr er den totale daglige dose fra rundt 1 til 100 mg og fortrinnsvis fra rundt 2 til 80 mg. Doseformer som er egnet for intern bruk omfatter fra rundt 0,5 til 500 mg av den aktive forbindelse i grundig blanding med faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærere. Doseregimet kan justeres for å gi den opti-male terapeutiske respons. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig eller dosen kan reduseres proporsjonalt som antydet ved den terapeutiske situasjon.
Disse aktive forbindelser kan administreres oralt og intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Faste bærere er stivelse, lactose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sucrose og kaolin, mens flytende bærere er sterilt vann, polyetylenglycoler, ikke-ioniske surfaktanter og spiselige oljer som mais-, jordnøtt- og sesamolje, alt efter arten av den aktive bestanddel og den spesielle administreringsform. Drøyemidler som vanligvis benyttes ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan med fordel inkluderes, for eksempel smaks- og farvemidler, preservativer og antioksydanter, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.
De foretrukne farmasøytiske preparater fra et fremstillings- og administreirngssyns-punkt er faste preparater og særlig tabletter og hårdfylte eller væskefylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene er foretrukket.
Disse aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intrapeirtonealt. Opp-løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser som fri base eller farmako-logisk akseptabelt salt kan fremstilles i vann, hensiktsmessig blandet med en surfaktant som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, væske, polyetylenglycoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og bruk inneholder disse preparater et preserveirngsmiddel for å forhindre mikroorganisme-vekst.
De farmasøytiske former som er egnet for injeksjon inkluderer sterile, vandige oppløs-ninger eller dispersjoner og sterile pulvere for ekstemporan fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. I alle tilfelle må formen være steril og må være fluid i den grad lett sprøytebruk foreligger. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelser og må bevare mot kontaminermgsinnvirkning av mikroorganismer som bakterier og fungi. Bæreren kan være et oppløsningsmiddel eller et dispergerende medium, for eksempel vann, etanol (for eksempel glycerol, propylen-glycol og flytende polyetylenglycol), egnede blandinger derav og vegetabilsk olje.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol
En oppløsning av 2-amino-5-brombenzosyre (10 g, 46 mmol) i 200 ml tørr THF ble behandlet ved -78°C under nitrogen med en oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (3,0M, 90 ml, 270 mmol). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, holdt omrørt i 48 timer under nitrogen og så helt i 300 ml kold 0,5N vandig saltsyreoppløsning. Blandingen ble nøytralisert med vandig IN natriumhydroksyd-oppløsning og 300 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten renset ved silikagel-flashkromatografi med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol som et hvitaktig faststoff (6 g, 57%) med smeltepunkt 62-63°C.
'H-NMR (CDC13) 5 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4,2,3 Hz), 6,51 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
EKSEMPEL 2
6-brom-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-benzo [d] [1,3] oksazin-2-on
Til en oppløsning av 2-(2-amino-5-bromfenyl)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) i 150 ml tørr THF ble det satt 1,1'-karbonyldiimidazol (15,5 g, 94 mmol) under nitrogen. Reaksjons-oppløsningen ble oppvarmet til 50°C over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 100 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 2 x 40 ml IN vandig saltsyreoppløsning, 20 ml saltoppløsning og tørket over MgS04. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum oppnådde man 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (20 g, 100%) med smeltepunkt 199-200°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd,
1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,61 (s, 6H).
EKSEMPEL 3
(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre Til en oppløsning av 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (2 g, 7,8 mmol) i 60 ml vannfri THF ble det satt en oppløsning av n-BuLi i heksan (10M, 2,4 ml, 24 mmol) ved -78°C under nitrogen. Efter omrøring ved -78°C i 30 minutter ble det oppnådd en oppslemming som ble behandlet med triisopropylborat (6,5 ml, 28 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur og quenchet med 60 ml IN vandig saltsyreoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 60 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved silikagelflashkromatografi med etylacetat:heksan 2:1 for å gi (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre som et hvitt faststoff (1,4 g, 81%) med smeltepunkt 249-250°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,21 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,90-7,95 (br s, 2H, D20
utbyttbar), 7,67 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 1,61 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 222 ([M+H]<+>, 87%).
EKSEMPEL 4
6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on
(Prosedyre A)
En blanding av 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on(l,5 g, 5,9 mmol), 3-klorfenylborsyre (1,83 g, 11,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0)
(0,35 g, 0,3 mmol) og natriumkarbonat (2,48 g, 23,4 mmol) i en blanding av 40 ml DME og 10 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et teppe av nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og quenchet med en 20 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. 50 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3x15 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved silikagelflashkromatografi over heksan:etylacetat 2:1 for å gi 6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on som et gulaktig faststoff (1,4 g, 82%) med smeltepunkt 158-159°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,75 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,46 (t,
1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 7,0,1,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 1,68 (s, 6H);
Analyse for Ci6Hi4ClNO20,lH2O:
EKSEMPEL 5
6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on
(Prosedyre B)
En blanding av (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (2,22 g, 10 mmol), l,3-dibrom-5-fluorbenzen (3,05 g, 12 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,6 g, 0,52 mmol) og natriumkarbonat (2,2 g, 21 mmol) i en blanding av 70 ml DME og 15 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et nitrogenteppe i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og quenchet med 20 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved silikagelflashkromatografi over heksan:etylacetat 1:1 for å gi 6-(3-brom-5-lfuorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (1,4 g, 40%) med smeltepunkt 182-183°C.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,36 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H),
7,49 (dd, 1H, J = 8,3,1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J =8,5 Hz), 1,69 (s, 6H); <19>F-NMR (DMSO-d6) 8 11,2,46 (m, 1F);
MS (CI) m/z 352 ([M+H]<+>, 75%);
Analyse for Ci6Hi3BrFN02:
EKSEMPEL 6
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril En blanding av 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-2H-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (1 g, 2,8 mmol), sinkcyanid (0,2 g, 1,7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,2 g, 0,17 mmol) i 20 ml tørr DMF ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under nitrogen i 6'/2 time. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt på 100 ml kold, mettet, vandig ammoniumkloirdoppløsning. Et hvitt precipitat opp-stod og dette ble samlet på et filter. Det hvite faststoff ble vasket med 3 x 20 ml destil-lert vann og oppløst i en blanding av 10 ml etylacetat og 10 ml metanol. Oppløsningen ble bragt på en pute av silikagel og eluert med etylacetat:heksan 1:1. Efter fordamping ble 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l ,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-5-lfuorbenzo-nitril oppnådd som et hvitt faststoff (0,7 g, 84%) med smeltepunkt 253-254°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (m,
1H), 7,73 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,68 (s, 6H);
<19>F-NMR (DMSO-d6) 8 -112,25 (m, 1F);
MS (EI) m/z 296(M<+>,65%);
Analyse for C17H13FN2O2:
EKSEMPEL 7
4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbo-nitril
Produktet ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-borsyre og 4-brom-2-tiofenkarbonitril i henhold til prosedyren som angitt i eksempel 5 og den ble oppnådd som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 230-231°C (dekomponering).
'H-NMR (CDCI3) 8 8,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,83 (d, 1H J = 1,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J
= 1,4 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,78 (s, 6H);
MS (EI) m/z 283 (M-H\ 100%);
Analyse for CisHi^^S-O^O:
EKSEMPEL 8
6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-tion En blanding av 6-(3-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,15 g, 0,5 mmol) og Lawessons reagens (0,24 g, 0,6 mmol) i vannfri o-xylen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksametylacetat 6:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (80 mg, 52%) med smeltepunkt 183-184°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,25 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,78 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,63-7,70
(m, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 8,8
Hz), 1,72 (s, 6H);
MS (EI) m/z 303 (M<+>, 100%), 305 (M<+>, 32%);
Analyse for CieHnClNOS:
EKSEMPEL 9
4-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbo-nitril
En blanding av 4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril (0,23 g, 0,8 og Lawessons reagens (0,38 g, 0,96 mmol) i vannfri o-xylen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 3:1 for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (85 mg, 35%) med smeltepunkt 242-243°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,22 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,37 (d,
1H, J = 1,0 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,69 (s, 6H); MS (APCI) m/z 301 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for Ci5Hi2N2OS2:
EKSEMPEL 10
6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-tion Produktet ble fremstilt fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og Lawessons reagens ved bruk av prosedyren i eksempel 9 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 221-222,5°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,38 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,42 (dd, 1H, J = 8,5,2,1 Hz), 7,29 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,76 (s, 6H);
MS (EI) m/z 272 ([M+H]+, 94%), 274 ([M+H]+, 100%).
EKSEMPEL 11
3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-lfuorbenzo-nitril
Produktet ble fremstilt fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril og Lawessons reagens ved bruk av prosedyren i eksempel 9 og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 148-149°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,3 (s, 1H), 8,15 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 10,48 Hz), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 1,71 (s, 6H);
MS (APCI) m/z 313 ([M+H]<+>, 100%);
Analyse for Ci7Hi3FN2OS:
EKSEMPEL 12
3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitriI
En blanding av (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (2,22 g, 10 mmol), 3-brombenzonitril (2,18 g, 12 mmol), tetrakis(trifenylfosfIn)palladium(0)
(0,6 g, 0,52 mmol) og natriumkarbonat (2,2 g, 21 mmol) i en blanding av 70 ml DME og 15 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og så oppvarmet til 85°C under et nitrogenteppe i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og quenchet med 20 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. 100 ml etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved silikagel-
flashkromatografi med heksan:etylacetat 1:1 for å gi 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril som et hvitaktig faststoff (0,7 g, 25%) med smeltepunkt 236-237°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,34 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 7,79 (d, 1H, J =7,7 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J =8,2 Hz), 1,71 (s,6H);
Analyse for Ci7Hi4N2C>2-0,lH2O:
EKSEMPEL 13
3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l^]oksazin-6-yl)-benzonitril En blanding av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril (1 g, 3,6 mmol) og Lawessons reagens (1,8 g, 4,3 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp over natten i 30 ml o-xylen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 50 ml etylacetat og vasket med 2 x 20 ml IN HC1. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset via flashkromatografi over silikagel med 20% etylacetat:heksan for å gi 3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril (0,21 g, 20%) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 236-237°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,3 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,82 (d,
1H, J = 7,68 Hz), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 1,71 (s,
6H);
MS (APCI)m/z 295([M+H]<+>, 100%);
Analyse for CnHi^OS:
EKSEMPEL 14
Potens i relevante analyser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i den relevante analyse som beskrevet nedenfor og deres potens ligger innen området 0,01 nM til 5 uM i in vitro-analysene og 0,001 til 300 mg/kg i in vivo-analysene. De valgte eksempler er oppsummert i tabell 1.
(1) T47D- celleprolifereringsanalvse
Formålet med denne analyse er bestemmelsen av den progestasjonelle og antiprogesta-sjonelle potens ved bruk av en celleprolifereringsanalyse i T47D-celler. En forbindelses effekt på DNA-syntesen i T47D-celler måles. Materiell og metoder som benyttes i denne analyse er som følger.
a. Vekstmedium:
DMEM:F12 (1) (GIBCO, BRL) supplert med 10% (volum/volum) føtalbovinserum (ikke-varmeinaktivert), 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mm GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Behandlingsmedium:
Minimum essensielt medium (MEM) (#51299.038GIBCO, BRL) fenolrød-fritt supplert med 0,5% trekull strippet føtalbovinserum, 100 U/ml penicillin, 200 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
c. Cellekultur
T47D-forrådsceller holdes i vekstmedium. For BrdU-innarbeidingsanalysen bringes cellene på plate i 96-brønners plater (Falcon, Becton Dicikinson Labware) ved 10 000 celler/brønn i vekstmedium. Efter inkubering over natten endres mediet til behandlingsmedium og cellene dyrkes i ytterligere 24 timer før behandling. Forrådsforbindelsene oppløses i en egnet vehikkel (100% etanol eller 50% etanol:50% DMSO), derefter fortynnet i behandlingsmedium og satt til cellene. Progestin- og antiprogestinreferanse-forbindelser kjøres i fulldose-responskurver. Sluttkonsentrasjonen av vehikkel er 0,1%. I kontrollbrønner får cellene kun vehikkel. Antiprogestiner behandles i nærvær av 0,03 nM trimegeston, referanseprogestinagonisten. 24 timer efter behandling kasseres mediet og cellene merket med 10 mM BrdU (Amersham Life Science, Arlington Heights, IL) i behandlingsmedium i 4 timer.
d. Celleprolifereringsanalvse
Ved slutten av BrdU-merkingen, fjernes mediet og BrdU-innarbeiding måles ved bruk av en celleprolifereirngs-ELISA-kitt (#RPN 250, Amersham Life Science) i henhold til produsentens instruksjoner. Kort sagt blir cellene fiksert i et etanolholdig fiksativ i 30 minutter, fulgt av inkubering i en blokkeringsbuffer i 30 minutter for å redusere bak-grunnen. Peroksydase-merket anti-BrdU-antistoff settes til brønnene og inkuberes i 60 minutter. Cellene skylles tre ganger med PBS og inkuberes med 3,3',5,5'-tetrametyl-benzimid(TMB)substrat i 10-20 minutter avhengig av potensen for de testede forbindelser. Derefter blir 25 ul IM svovelsyre satt til hver brønn for å stanse farvereaksjonen og optisk densitet avleses i en plateleser ved 450 nm innen 5 minutter.
e. Analyse av resultater:
Kvadratrot-transformerte data benyttes for analyse av varians og ikke-lineær dosisresponskurve-tilpastning bpde for agonist- og antagonistmodus. Huber-vekting benyttes for å vekte ned effektene av utenforliggende. EC50- eller ICso-verdier beregnes fra de retransformerte verdier. JMP-programvare (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis-analyse av variant og ikke-lineære dosisresponsanalyser i både enkeltdose- og dosisresponsstudier.
f. Referanseforbindelser:
Trimegeston og medroksyprogesteronacetat (MPA) er referanseprogestiner og RU486 er referanse-antiprogestinet. Alle referanseforbindelser kjøres i fulldose-responskurver og EC50- eller IC50-verdiene beregnes.
EC50: Den konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal økning i BrdU-inkorporering med SE;
IC50: Den konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal reduksjon i 0,1 trimegeston-indusert BrdU-inkorporering med SE.
(2) Rotte- ducidualiseringsanalvse
Formålet med denne prosedyre er å evaluere effekten av progestiner og antiprogestiner på rotteuterin-decidualisering og å sammenligne de relative potenser for forskjellige testforbindelser. Materiell og metoder som benyttes ved denne analyse er som følger.
a. Metoder:
Testforbindelsene oppløses i 100% etanol og blandes med maisolje (vehikkel). Forråds-oppløsninger av testforbindelsene i olje ("Mazola") prepareres så ved oppvarming (~80°C) av blandingen for å fordampe etanol. Testforbindelser blir derefter fortynnet med 100% maisolje eller 10% etanol i maisolje før behandling av dyrene. Ingen diffe-ranse i dicidualrespons ble funnet når disse to vehikler ble sammenlignet.
b. Dvr ( RACUC protokoll # 5002)
Ovarie-ektomiserte mature Sprague-Dawley hunnrotter (~ 60 dager gamle med kroppsvekt 230 g) oppnås fra Taconic (Taconic Farms, NY) efter kirurgi. Ovarie-ektomi gjennomføres minst 10 dager før behandling for å redusere sirkulerende sexsteroider. Dyrene huses under 12 timer lys/mørke-cykler og gis standard rottefor og vann ad libitum.
c. Behandling
Rottene veies og tilskrives vilkårlig grupper på 4 eller 5 før behandling. Testforbindelsene i 0,2 ml vehikkel administreres ved subkutan injeksjon ved nakkeroten eller ved tvangsforing ved bruk av 0,5 ml. Dyrene behandles en gang daglig i 7 dager. For prøving av antiprogestiner, gis dyrene testforbindelsene og en EC50 dose av progesteron (5,6 mg/kg) under de første tre behandlingsdager. Efter decidualstimulering fortsetter dyrene å motta progesteron inntil nekropsi 4 dager senere.
d. Dosering
Dosene prepareres basert på midlere mg/kg gruppe kroppsvekt. I alle studier er en kontrollgruppe som kun mottok vehikkel, inkludert. Bestemmelsen av dosisrespons-kurvene gjennomføres ved bruk av doser med halv-log-økninger (for eksempel 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 mg/kg).
e. Dicidual induksjon
Ca. 24 timer efter den tredje injeksjon induseres decidualisering i ett av uterinhornene ved skraping av det antimesometriale luminalepitelium med en stump 21 G-nål. Det kontralaterale horn skrapes ikke og tjener som ikke-stimulert kontroll. Ca. 24 timer efter den siste behandling, avlives rottene ved asfyksasjon og kroppsvekten måles. Uteri fjernes og trimmes for fett. Decidualisering (D-horn) og kontroll (C-horn) uterinhornene veies separat.
f. Analyse av resultater:
Økningen i vekt av det decidualiserte uterinhorn beregnes ved D-horn: C-horn og loga-ritmisk transformasjon benyttes for å maksimalisere normaliteten og homogeniteten av varians. Huber-M-estimatoren benyttes for å vekte ned de utenforliggende transformerte observasjoner for både dosis-responskurvetilpasningen og enveis-analysen av variansen.
JMP programvare (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis ANOVA og for ikke-lineære dosis-responsanalyser.
g. Referanseforbindelser
Alle progestin-referanseforbindelser ble kjørt i fulle dosis-responskurver og EC50 for uterinvekten ble beregnet.
Konsentrasjon: Forbindelseskonsentrasjonen i analysen (default mg/kg
kroppsvekt).
Administreringsmåte: Den måte på hvilken forbindelsen administreres til dyrene. Kroppsvekt: Midlere total dyrekroppsvekt (default kg).
D-horn: Våtvekt av decidualisert uterinhorn (default mg).
C-horn: Våtvekt av kontroll-uterinhorn (default mg).
Decidual respons: [D-C)/C] x 100%
Progestasjonell aktivitet: Forbindelser som induserer decidualisering signifikant (p<0,05) sammenlignet med vehikkelkontrollen, ansees som
aktive.
Antiprogestasjonell aktivitet: Forbindelser som reduserer EC50 progesteron indusert
decidualisering signifikant (p<0,05).
EC50 for uterinvekt: Den konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal
økning av decidual respons (default mg/kg).
IC50 for uterinvekt: Den konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal reduksjon i EC50 progesteron-indusert decidualrespons (default mg/kg).
(3) PRE- luciferaseanalvse i CV- 1- celler
Gjenstand for denne analyse er å bestemme en forbindelses progestasjonale og anti-progestasjonale potens basert på dens virkning på PRE-luciferase reporteraktiviteten i CV-1-celler som er ko-transfektert med human PR- og PRE-luciferaseplasmider. Materialer og metoder som benyttes i analysen er som følger.
a. Medium:
Vekstmediet var som følger: DMEM (Bio Whittaker) inneholdende 10% (volum/volum) føtalt bovinserum (varme-inaktivert), 0,1 mM MEM ikke-essensielle aminosyrer, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL). Forsøks-mediet var som følger: DMEM (Bio Whittaker), fenolrød-fri, inneholdende 10%
(volum/volum) trekullstrippet føtalt bovinserum (varme-inaktivert), 0,1 mM MEM ikke-essensielle aminosyrer, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin og 2 mM GlutaMax (GIBCO, BRL).
b. Cellekultur, transfeksion. behandling og luciferaseanalyse
Forråds-CV-1-celler holdes i vekstmedium. Ko-transfeksjon skjer ved bruk av 1,2 x IO<7 >celler, 5 mg pLEM-plasmid med hPR-B innskutt ved Sphl- og BamHl-setene, 10 mg pGL3-plasmid med to PRE'er oppstrøms luciferasesekvensen, og 50 mg sonikert kalve-thymus DNA som bærer-DNA i 250 ml. Elektroporeringen gjennomføres ved 260 V og 1 000 mF i en Biorad Gene Pulser II. Efter elektroporeringen resuspenderes cellene i vekstmedium og bringes på plater i 96-brønners plater ved 40 000 celler/brønn i 200 ul. Efter inkubering over natten blir mediet endret til forsøksmedium. Cellene behandles derefter med referanse- eller testforbindelser i forsøksmedium. Forbindelsene testes på antiprogestasjonell aktivitet i nærvær av 3 nM progesteron. 24 timer efter behandling kasseres mediet, cellene vaskes tre ganger med D-PBS (GIBCO, BRL). 50 ul celle-lyseringsbuffer (Promega, Madison, WI) settes til hver brønn og platene rystes i 15 minutter i en Titer Plate Shaker (Lab Line Instrument, Inc.). Luciferase-aktiviteten måles ved bruk av luciferasereagenser fra Promega.
c. Analyse av resultater:
Hver behandling består av minst 4 replikater. Log-transformerte data benyttes for analyse av varians og ikke-lineær dosisresponskurve-tilpasning for både agonist- og anta-gonistmodellene. Huber-vekting benyttes for å vekte ned effekten av utenforliggende. EC50- eller IC50-verdiene beregnes fra de retransformerte verdier. JMP-programmer (SAS Institute, Inc.) benyttes for både enveis-analyse av varians og ikke-lineære responsanalyser.
d. Referanseforbindelser:
Progesteron og trimegeston er referanseprogestiner og RU486 er referanse-antiprogestinet. Alle referanseforbindelser kjøres i fulldose-responskurver og EC50- eller IC50-verdiene beregnes.
Progestasjonell aktivitet: Forbindelser som øver PRE-luciferase-aktiviteten signifikant (p < 0,05) sammenlignet med vehikkelkontrollen ansees som aktive.
Antiprogestasjonell aktivitet: Forbindelser som reduserer 3 nM progesteron indusert PRE-luciferase-aktivitet signifikant (p < 0,05).
ECso'- Konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal økning av PRE-lucife-raseaktiviteten (default-nM) med SE.
IC50: Konsentrasjon av en forbindelse som gir halv-maksimal reduksjon i 3nM proge-ston-indusert PRE-luciferase-aktivitet (default-nM) med SE.
EKSEMPEL 15
6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-karbonitril ble fremstilt fra 3-fluorfenylborsyre og 2-amino-5-brombenzonitril i henhold til prosedyren i eksempel 4. En oppløsning av 4-amino-3,-fluor[l,r-bifenyl]-3-karbonitril (6,65 g, 31,3 mmol) i 100 ml vannfri THF ble behandlet dråpevis ved romtemperatur under nitrogen med metylmagnesiumbromid (3,OM i eter, 21 ml, 63 mmol). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet under mildt tilbakeløp i 1 Vi time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml 3N vandig hydrogenkloridoppløsning. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og justert til pH 5-6 ved tilsetning av en mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning. Det ble tilsatt 100 ml etylacetat, det organiske sjikt separert og vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over MgSC>4 og fordampet. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi l-(4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-yl)etanon (3,1 g, 43%) med smeltepunkt 156-157°C.
En oppløsning av l-(4-amino-3'-fluor[l,r-bifenyl]-3-yl)etanon (3 g, 13 mmol) i 60 ml vannfri metanol ble så behandlet porsjonsvis ved romtemperatur under nitrogen med natriumborhydrid. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer, behandlet med 50 ml mettet, vandig ammoniumsulfatoppløsning og 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSC>4 og fordampet under vakuum. Resten ble renset ved silikagelkromatografi med heksan:etylacetat 3:1 for å gi l-(4-amino-3'-fluor-[l,l'-bifenyl]-3-yl)etanol som et hvitt faststoff (2 g, 67%) med smeltepunkt 136-137°C.
En blanding av alkoholen ovenfor (0,2 g, 0,87 mmol) og trifosgen i 20 ml vannfri THF ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Efter 15 minutter ble blandingen behandlet med 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og 40 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgSC>4 og fordampet for å gi 6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on som et hvitt faststoff (0,18 g, 81%) med smeltepunkt 160-161°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,13-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (q, 1H, J
= 6,6 Hz), 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z 256 [M-Hj".
En oppløsning av 6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on (0,15 g, 0,58 mmol) i toluen ble behandlet med Lawessons reagens i henhold til prosedyren i eksempel 9 for å gi 6-(3-fluorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion (0,08 g, 50%) som et hvitaktig faststoff (0,08 g, 50%) med smeltepunkt 173-174°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,27 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,2,2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,64 (q, 1H, J
= 6,6 Hz), 1,67 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
MS (ESI) m/z 272 ([M-H]\
EKSEMPEL 16
5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-metyltiofen-2-karbonitril
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-metyltiofen-2-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 5 ved bruk av (1,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre og 5 -brom-4-metyl-2-tiofen-karbonitril, som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 195-200°C.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,2 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 2,8 (s, 3H), 1,64 (s, 6H;
MS (APCI) m/z 299 [M+H]<+>;
Analyse for C16H14N2O2S;
Til en oppløsning av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-metyltiofen-2-karbonitril (5 g, 16,7 mmol) i vannfri toluen ble det ved romtemperatur og under et nitrogentrykk satt Lawessons reagens (6 g, 14,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og tillatt avkjøling til romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi med THF:heksan 1:3 for å gi tittelforbindelsen som et gulaktig faststoff (2,4 g, 46%) med smeltepunkt 211-212°C;
'H-NMR (DMSO-de) 6 12,3 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,68 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 313 [M-HV;
Analyse for C16H14N2OS2:
EKSEMPEL 17
tert-butyl-2-cyano-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-l-karboksylat
En oppløsning av 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (5,0 g, 20 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (580 mg, 0,5 mmol) i 200 ml toluen ble omrørt under en strøm av nitrogen i 25 minutter. Til oppløsningen ble det sekvensielt satt l-t-butoksykarbonylpyrrol-2-borsyre (8,24 g, 39 mmol) i 50 ml absolutt etanol og kaliumkarbonat (5,39 g, 39 mmol) i 50 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 16 timer og tillatt avkjøling. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml vandig, mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med 200 ml vann og 100 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert, konsentrert under vakuum og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 30% etylacetat:heksan for å gi 2-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-1 -karboksyl-syre.tert-butylester (4,0 g, 58%) som et gyldent faststoff med smeltepunkt 172-173°C.
Til en oppløsning av 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-pyrrol-l-karboksylsyre.tert-butylester (2,0 g, 5,8 mmol) i 50 ml vannfri THF ble det satt klorsulfonylisocyanat (0,66 ml, 6,7 mmol). Efter 90 minutter ble DMF (9 ml, 116 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 50 ml vann og produktet ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med 50 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 30% etylacetat:heksan ga 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][ 1,3]oksazin-6-yl)-5-cyano-pyrrol-1 -karboksylsyre.tert-butylester (1,1 g, 52%) som et hvitt pulver med smeltepunkt 165-167°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 1,36 (s, 9H), 1,61 (s, 6H), 6,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H,
J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,36 ('d', 1H, J = 1,5 Hz), 10,36 (s, 1H); MS (EI) m/z 367 [M]<+>.
Til 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-cyano-pyrrol-1-karboksylsyre.tert-butylester (1,3 g, 35 mmol, 1 ekv.) i 130 ml toluen ble det satt Lawessons reagens (1,58 g, 3,9 mmol, 1,1 ekv.) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i acetomdiklormetan og adsorbert på silikagel. Rensing ved flashkolonnekromatografi med 10% etylacetat:heksan ga produktet (0,51 g, 38%) som gule krystaller.
<!>H-NMR (DMSO-de) 8 1,35 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,07 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,43
(d, 1H, J = 1,8 Hz), 12,28 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 382 [M-H]';
Analyse for C20H21N3O3S:
EKSEMPEL 18
5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-2-karbo-nitril
Til en oppløsning av tert-butyl-2-cyano-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-l-karboksylat (0,5 g, 1,3 mmol, 1 ekv.) i 5 ml THF ble det satt NaOEt (0,27 g, 3,9 mmol, 3 ekv.) i 5 ml EtOH og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten for-delt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 100 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med 50 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi med 10% etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen (0,27 g, 73%) som et brunt pulver med smeltepunkt 261-262°C.
<]>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,68 (s, 6H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,06 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,66-7,70 (m, 2H), 12,26 (s, 1H), 12,62 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 282 [M-H]-;
Analyse for C15H13N3OS:
EKSEMPEL 19
[6-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril
[6-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-berizoksazin-6-yl)pyirdin-2-yl]acetonitri^ ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 ved bruk av (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og (6-brom-2-pyridyl)acetonitril ("J. Org. Chem.", 1988, 53, 786-790) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 210-212,5°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 1,68 (s, 6H), 4,27 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (d, 1H,
J = 7,1 Hz), 7,89-7,96 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 2H), 10,42 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 292 [M-H]";
Analyse for Q7H15N3O2:
Til [6-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril (80 mg, 0,27 mmol, 1 ekv.) i 10 ml p-xylen ble det satt Lawessons reagens (55 mg, 0,14 mmol, 0,5 ekv.), hvorefter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og adsorbert på silikagel. Rensing ved flashkolonnekromatografi med 50% etylacetat:heksan på silikagel ga tittelforbindelsen (40 mg, 48%) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 215-217°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 1,71 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H,
J = 7,3 Hz), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,04-8,11 (m, 2H), 12,32 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 308 [M-H]';
Analyse for Ci7H15N3OS:
EKSEMPEL 20
5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-34-benoksazin-6-yl-l-metyl-lH-pyrrol-2-karbonitril
2-(4,4-d4metyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]ok^ karboksylsyre.tert-butylester (lg, 2,7 mmol) ble anbragt i en 25 ml rundkolbe utstyrt med gummiseptum og utstyrt med nitrogeninnløp og en nål for å tillate gassutløp. En heftig strøm av nitrogen ble opprettholdt da kolben ble anbragt i et oljebad og oppvarmet til 160°C. Efter 20 minutter ved denne temperatur ble kolben fjernet fra olje-badet og tillatt avkjøling. Den gule rest ble vasket inn i en større kolbe med diklor-metan: etylacetat og adsorbert på en liten mengde silikagel. Rensing ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 40% etylacetat:heksan ga 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-2-karbonitril (340 mg, 47%) som et gult pulver med smeltepunkt (241-242°C).
<!>H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,65 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J
= 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,65
('d\ 1H, J = 1,6 Hz), 10,32 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H);
MS (EI) m/z 267 [M<*>]; ;Analyse for C15H13N3O2: ;;Til en oppløsning av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-2-karbonitril (1 ekv., 71 mg, 0,27 mmol) i 0,5 ml dimetylformamid ble det satt kaliumkarbonat (5 ekv., 0,18 g, 0,135 mmol). Efter 10 minutter ble iodmetan (3 ekv., 0,5 ml, 0,81 mmol) tilsatt og suspensjonen omrørt i 2 timer, helt i 5 ml vann, hvorefter produktet ble ekstrahert med 3 x 5 ml etylacetat. Sjiktene ble separert, det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat og de kombinerte, organiske sjikt vasket med salt-oppløsning, tørket over MgS04 og renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel og eluert med 30% etylacetat:heksan for å gi 5-(4 og renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel og eluert med 30% etylacetat:heksan for å gi 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-l-metyl-lH-pyrrol-2-karbonitril (30 mg, 41%) som et hvitt faststoff. ;MS (ESI) m/z 280 [M-H]"; ;Analyse for C16H15N3O2: ;Til en oppløsning av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihyd^o-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-l-metyl-lH-pyrrol-2-karbonitril (6,0 g, 22 mmol, 1 ekv.) i 600 ml toluen ble det satt ;Lawessons reagens (5,9 g, 15 mmol, 0,65 ekv.) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, helt i 200 ml vann og ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med 50 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi med 5-» 10% etylacetatrheksan ga tittelforbindelsen (2,0 g, 31%) som et lett, gult faststoff med smeltepunkt225-228°C. ;'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,67 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,37 (dd, 1H, J = 0,8,4,1 ;Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 0,8,4,1 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 12,30 (s, ;1H); ;MS (ESI) m/z 296 [M-H]-; ;Analyse for C16H15N3OS: ;;EKSEMPEL 21 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-2-karbo-nitril ;Til 4,4-dimetyl-6-(5-cyano-lH-pyrrol-2-yl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on(6,0 g, 22,5 mmol) i 100 ml p-xylen ble det satt Lawesssons reagens (5,9 g, 14,6 mmol, 0,65 ekv.) og reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum og adsorbert på silikagel. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med 30% etylacetat:heksan ga tittelforbindelsen (1,2 g, 17%) som et gult pulver. ;■H-NMR (DMSO-d6) 8 1,69 (s, 6H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,92 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 12,22 (s, ;1H); ;MS (ESI) m/z 318 [M+H]<+>, 316 [M-H]-; ;Analyse for C15H15N3OS: ;EKSEMPEL 22 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-3-karbo-nitril ;5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-berizo[d][l,3]oksazin^ ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 5 ved bruk av (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzozin-6-yl)borsyre og 2-brom-4-tiofenkarbonitril som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 255-260°C. ;<!>H-NMR (DMSO-d6) 8 10,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,88-7,87 (d, 1H, J = 1,3 ;Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,56-7,54 (dd, 1H, J = 8,0,2,0 Hz), 6,93 (d, ;1H, J = 8,l Hz), 1,64 (s,6H); ;MS ((-)-ESI) m/z 283 ([M-H]-. ;Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte tilsvarende eksempel 16 ved bruk av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)tiofen-3-karbonitril og Lawessons reagens. Produktet ble oppnådd i form av gule krystaller med smeltepunkt 258-259°C. ;<!>H-NMR (DMSO-de) 8 12,3 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,69-7,62 ;(m, 2H), 7,11-7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,69 (s, 6H); ;MS (ESI) m/z 299 [M-H]"; ;Analyse for Ci5H12N2OS2-<I>/2H20: ;;EKSEMPEL 23 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzokazin-6-yl)-l-etyl-lH-pyrrol-2-karbonitril ;Til en oppløsning av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-lH-pyrrol-2-karbonitril (1,3 g, 5 mmol) i 25 ml dimetylformamid ble det satt kaliumkarbonat (1 g, 7,5 mmol) og iodmetan (0,4 ml, 5,1 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble triturert med etylacetat:vann og etylacetat-sjiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-l-etyl-lH-pyrrol-2-karbonitril (0,4 g, 27%) med smeltepunkt 200-202°C. •H-NMR (DMSO-de) 5 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), ;7,34 (m, 2H), 10,42 (s, 1H); ;MS (ESI) m/z 294 [M-H]\ ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 16 fra 5-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1 -etyl-1 H-pyrrol-2-karbonitril og Lawessons reagens. Produktet ble oppnådd i form av hvite nåler med smeltepunkt 212-213°C. ;<!>H-NMR (DMSO-de) 8 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,32 ;(d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 ;(m, 2H), 12,33 (s, 1H); ;MS (ESI) m/z 310 [M-H]'. ;EKSEMPEL 24 ;4-(l,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-2-tiofen-karbonitril l-(2-amino-5-bromfenyl)cykloheksanol ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 1 ved bruk av 2-amino-5-brombenzosyre og Grignard-reagensen fremstilt fra 1,5-dibrompentan, som en klar olje. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 7,07 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,4,2,4 Hz), 6,55 (d, ;1H, J = 8,6 Hz), 5,49 (s, 2H, D20 utbyttbar), 5,00 (s, 1H, D20 utbyttbar), 2,01 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,44-1,61 (m, 4H), 1,16-1,34 ;(m,2H); ;MS (ESI) m/z 270/272 ([M+H]<+>, 98%/100%). ;6-brom-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,r-cykloheksan-2-(lH)-onble fremstilt fra l-(2-amino-5-bromfenyl)cykloheksanol og karbonyldiimidazol i henhold til prosedyren ;ifølge eksempel 2. Produktet ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 208-210°C. ;'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,26 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2,2,2 ;Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 5H), ;1,25-1,35 (m, 1H); ;MS (APCI) m/z 296 ([M+H]<+>, 68%). ;Spiro-(4,1' -cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre, fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 4 ved bruk av 6-brom-spiro[4H-3,l-benzoksazin-4,1'-cykloheksan] -2(lH)-on ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 223-225°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,17 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,92 (s, 2H, D20 utbyttbar), 7,67 ;(s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,0,1,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 1,96 (s, ;1H), 1,93 (s, 1H), 1,57-1,88 (m, 7H), 1,24-1,34 (m, 1H); ;MS (ESI) m/z 262 (M+H)<+>. ;4-( 1,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-2-tiofen-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra spiro-(4,l'-cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-cyanotiofen som hvite krystaller med smeltepunkt 230-232°C. ;IR (KBr) 2220 cm<1>; •H-NMR (DMSO-de) 8 10,29 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 6,93-6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 5H), ;1,38-1,31 (m, 1H); ;MS ((+)-APCI) m/z 325 (M+H)<+>; ;Analyse for Ci8H16N202S-l/4H20: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 16 ved bruk av 4-(l ,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-2-tiofenkarbo-nitril som et gult faststoff med smeltepunkt 225-227°C. ;'H-NMR (CDCI3) 5 8,98 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 1,47 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,47 Hz), ;7,46 (dd, 1H, J = 8,2,1,91 Hz), 7,32 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 2,28-2,29 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 5H), 1,37-1,3 (m, ;1H); ;MS (ES) m/z 339 [M-H]-. ;EKSEMPEL 25 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksaz-6-yl)-2-fluorbenzonitril 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 5-brom-2-fluorbenzonitril i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5, ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 229-230°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39,2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, ;1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 297 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C17H13FN2O2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved bruk av 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril som et hvitt faststoff med smeltepunkt 258-259°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 12,3 (s, 1H), 8,35-8-32 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,72-7,7 ;(m, 2H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 1,7 (s, 6H); LC/MS (ES) m/z 311 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C17H13FN2OS: ;;EKSEMPEL 26 ;6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(5-brom-pyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on, fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-l-okso-2H-benzoksin-6-yl)borsyre og 3,5-dibrompyridin i ;henhold til prosedyren ifølge eksempel 6 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 211 -212°C. ;^-NMR (DMSO-de) 5 10,4 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2,09 Hz), ;8,40 (t, 1H, J = 2,02 Hz), 7,72-7,68 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 ;(s, 6H); ;MS (APCI) m/z 333 ([M+H]<+>, 100%), 335 [M+H]<+>, 100%); ;Analyse for CisHi3BrN202: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved bruk av 6-(5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 252-253°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 6 12,3 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,78-7,76 ;(m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,7 (s, 6H); ;LC/MS (ES) m/z 347/349 ([M-H]-); ;Analyse for Ci5Hi3BrN2OS: ;;EKSEMPEL 27 ;6-(3-klor-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-klor-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-klor-5-fluorbenzen i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 193-194°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,41-7,37 ;(m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 306 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for CieHi3ClFN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-klor-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd med smeltepunkt 204-205°C. •H-NMR (CDCI3) 8 10,0 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (bs, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,9 (s, 6H); ;LC/MS (ES) m/z 320/322 ([M-H]0- ;EKSEMPEL 28 ;6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzokazin-2-tion ;6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-onble fremstilt ved bruk av (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3,5-dibromtoluen i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 231-233°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,37 ;(s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); ;MS (ESI) m/z 344/346 ([M-H]", 100%); ;Analyse for Ci7Hi6BrN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte prosedyren i eksempel 16 ved bruk av 6-(3-brom-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 183-184°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,8 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J = ;8,2 Hz), 2,4 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 360/362 ([M-H]". ;EKSEMPEL 29 ;6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-34-benzoksazin-2-tion ;6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihyd^o-benzo[d][l,3 ble fremstilt ved bruk av (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-borsyre og l,3-dibrom-5-trifluormetoksybenzen i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 214-216°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 3H), 6,97 ;(d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,68 (s, 6H); ;MS (ESI) m/z 414 ([M-H]', 100%); ;Analyse for Ci7Hi3BrF3N03: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-brom-5-trifluormetoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]-oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 192-193°C. ;<!>H-NMR (CDC13) 8 9,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, ;2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,9 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 431/433 ([M-H]'). ;EKSEMPEL 30 ;3-(l ,2-dihydro-2-tioksospiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] 6-yl)-5-fluor-benzonitril 3 -(1,2-dihydro-2-oksospiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-5 -fluorbenzo-nitril ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra spiro-(4,l'-cykloheksan- 1,4-dihydro-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre og 3 -brom-5 -lfuorbenzo-nitril og den ble oppnådd som et hvitt pulver med smeltepunkt 250-253°C. ;IR (KBr) 2220 cm<1>; ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,34 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,80-7,7 ;(m, 3H), 6,98-6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,99-1,97 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 6H), 1,37-1,33 (m, 1H); ;MS (EI) m/z 336 [M<+>]; ;Analyse for C20H17FN2O2 H2O: ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 under anvendelse av 3-(l ,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-5-fluorbenzonitril og den ble oppnådd med smeltepunkt 235-237°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 10,0 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,50-7,33 (m, 3H), 7,03 (d, 1H, J = ;8,8 Hz), 2,3-1,26 (m, 10H); ;MS (ES) m/z 351 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 31 ;3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-metylbenzonitril 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metylbenzonitril ble fremstilt fra (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-metylbenzonitril i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-258°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 3H), 6,97 ;(d, 1H, J = 8,11 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 293 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C18H16N2O2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-cyano-5-metylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on med smeltepunkt 230-231°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,1 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,32-7,31 ;(m, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,5 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); MS (ES) m/z 307 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 32 ;6-(3,5-diklorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion ;6-(3,5-diklorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3,5-diklorfenylborsyre i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 245-246°C. ;'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56 (bs, 1H), ;6,96 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 321 ([M+H]<+>, 40%); ;Analyse for Ci6Hi3C12N02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3,5-diklorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd med smeltepunkt 206-208°C. ;'H-NMR (CDC13) 8 9,5 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,3-7,29 (m, ;1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 336/338 ([M-H]'). ;EKSEMPEL 33 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzokazin-6-yl)isoftalonitril 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)isoftalonitril ble fremstilt fra (l,4-dihycfro-4,4-(limetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 5-bromisoftalonitril i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 288-289°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,40 (d, 1H, J = 0,77 Hz), 7,80-7,75 ;(m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 303 ([M<+>], 20%); ;Analyse for Ci8Hi3N302 l,65H20: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][lJ3]oksazin-6-yl)-isoftalo-nitril og den ble oppnådd med smeltepunkt 240-242°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,4 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 1,25 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J ;= 8,22,1,89 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 1,84 ;(s, 6H); ;MS (ES) m/z 318 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 34 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-furonitril 5 -(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril ble fremstilt ifølge prosedyren i eksempel 5 fra 2-brom-5-cyanofuran (1,0 g, 5,6 mmol) ;("J. Med. Chem.", (1997), 40(23), 3804-3819) og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre (1,8 g, 8,18 mmol) ble oppnådd som et hvitt faststoff (0,39 g, 1,45 mmol, 17%) med smeltepunkt 257-260°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,48 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,98 ;(d, 1H, J = 8,9 Hz), 1,66 (s, 6H); ;MS ((+)-APCI) m/z 269 (M+H)<+>. ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 5-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-berizoksazm-6-yl)-2-furan-karbonitril og den ble oppnådd med smeltepunkt 200°C (dekomp.). ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,1 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,26,1,68 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,59 ;Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 6,71 (d, 1H, J = ;3,72 Hz), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 283 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 35 ;4,4-dietyl-6-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 4,4-dietyl-6-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt fra 4,4-dietyl-6-iod-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-nitrofenylborsyre i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 og den ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 193-194°C. ;'H-NMR (CDCI3) 5 9,19 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,38 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,20 (m, 1H), ;7,83 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,09 (q, 4H, J = 7,4 Hz), ;0,96(t,6H,J = 8,3Hz); ;MS (EI) m/z 325 ([M-H]", 100%); ;Analyse for Ci8Hi8N2O4-0,3H2O: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 4,4-dietyl-6-(3-mtrofenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 180-181°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,1 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 1,94 Hz), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,87-7,85 ;(m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,99 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,24,1,89 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,2-2,03 (m, 4H), 0,96 (t, ;6H, J = 7,33 Hz); ;MS (ES) m/z 341 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 36 ;6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-fenyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion En blanding av 2-amino-5-brom-N-metoksy-N-metylbenzamid (7,78 g, 30 mmol), 3-klorfenylborsyre (5,63 g, 36 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1,73 g, 1,5 mmol) og natriumkarbonat (7,63 g, 72 mmol) i en blanding av 150 ml DME og 30 ml vann ble avgasset for å fjerne oksygen og oppvarmet til 85°C under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml saltoppløs-ning og 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 40 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksanretylacetat 1:1 for å gi 5-(3-klorfenyl)-N-metoksy-N-metylbenzamid som en brun olje (5 g, 57%). Til en oppløsning av dette benzamid (5 g, 17,2 mmol) i vannfri THF ble det dråpevis satt en oppløsning av metyllitium i eter (1,4M, 28,6 ml, 40 ml) ved -78°C under nitrogen. Efter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning ved -78°C. Det ble tilsatt 100 ml etylacetat, det organiske sjikt ble ;separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 2:1 for å gi l-(4-amino-3'-klorbifenyl-3-yl)-etanon som et gult faststoff (2 g, 47%) med smeltepunkt 89-90°C. ;'H-NMR (CDC13) 5 7,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,73 (d, ;1H, J = 8,6 Hz), 6,38 (br, 2H), 2,65 (s, 3H); ;MS (EI) m/z 268 ([M+Na]<+>, 60%); ;Analyse for C14H12CINO: ;6-(3-klorfenyl)-4-me1yl-4-fenyl-l,4-dmydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt fra l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (0,2 g, 0,82 mmol) og fenylmagnesiumbromid, fulgt av behandling med CDI i THF, og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 179-180°C. 1 H-NMR (CDCI3) 5 8,27 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,28-7,45 (m, 9H), ;6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,12 (s, 3H); ;MS (ESI) m/z 348 ([M-H]", 100%); ;Analyse for C2iHi6ClN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-klorfenyl)-4-metyl-4-fenyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 202-203°C. ;1 H-NMR (CDCI3) 8 8,9 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,49-7,30 (m, 9H), 6,91 (d, 1H, J = ;8,19 Hz), 2,2 (s, 3H); ;MS (ES) m/z 364 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 37 ;4-allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksaziii-2-tion Til en oppløsning av l-(4-amino-3'-klor-bifenyl-3-yl)-etanon (0,2 g, 0,82 mmol) i 10 ml vannfri THF ble det satt en oppløsning av allylmagnesiumbromid i eter (1,0M, 3 ml, 3 ;mmol) ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt under nitrogen i 1 time. 10 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning ble tilsatt, fulgt av 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over MgSCv Efter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksametylacetat 3:1 for å oppnå et amino-karbinol-mellomprodukt som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing. ;Til en oppløsning av dette amino-karbinol i vannfri THF ble det satt CDI (0,38 g, 2,3 mmol) ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til 55°C i 12 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med heksametylacetat 2:1 for å gi 4-allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (130 mg, 52%) med smeltepunkt 128-129°C. ;'H-NMR (CDC13) 8 8,68 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,2,1,9 ;Hz), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), ;5,70-5,85 (m, 1H), 5,17 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,79 (s, 3H); ;MS (ESI) m/z 314 ([M+H]<+>, 40%); ;Analyse for Ci8Hi6ClN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 4-allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd med smeltepunkt 150-151°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,9 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), ;6,87 (d, 1H, J= 8,22 Hz), 5,81-5,72 (m, 1H), 5,19-5,13 (m, 2H), 2,78-2,75 (m,2H), 1,82 (s, 3H); ;MS (ES) m/z 328 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 38 ;3-klor-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)benzonitril 3-klor-5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)benzonitril ble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-3-klorbenzonitril i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-257°C. ;'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,15 (bs, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (ESI) m/z 311 ([M-H]", 100%); ;Analyse for C17H13CIN2O2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 3-klor-5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril og den ble oppnådd med smeltepunkt 249-251°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,7 (s, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, ;1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,24,1,86 Hz), 7,3 (d, 1H, J = 1,73 Hz), 7,01 (d, ;1H, J = 8,24 Hz), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 327/329 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 39 ;6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3,5-d^fluoifenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-3,5-difluorbenzen og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 218-219°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 7,19 ;(t, 1H, J = 9,29 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 290 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C16H13F2NO2: ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd med smeltepunkt 224-225°C. ;<!>H-NMR (CDCI3) 8 9,7 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,16,1,74 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,66 ;Hz), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 6,85-6,78 (m, 1H), 1,8 ;(s,6H); ;MS (ES) m/z 304 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 40 ;6-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyI-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-onble fremstilt fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoxin-6-yl)borsyre og 3-brom-5-fluoranisol i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5, og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 181-182°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,97-6,94 ;(d, 1H, J = 8,89 Hz), 6,80 (dt, 1H, J = 10,95, 2,12 Hz), 3,8 (s, 3H), 1,7 (s, ;6H); ;MS (ESI) m/z 302 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for Ci7HieFNO3-0,lH2O: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 170-171°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,2 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,18,1,84 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,66 ;Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,11 Hz), 6,82-6,81 (m, ;1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 316 ([M-H] ). ;EKSEMPEL 41 ;3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksa2in-6-yl)-5-metoksybenzonitril En blanding av (4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre (4,2 g, 19,0 mmol), 3-cyano-5-metoksyfenyltriflat (5,1 g, 19,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (1,1 g, 0,95 mmol), natriumkarbonat (4,0 g, 38,0 mmol) og litium-bromid (5 g, 57 mmol) i 50 ml DME og 25 ml vann ble omrørt i 15 minutter ved 50°C under et teppe av nitrogen. Denne oppløsning ble så oppvarmet til 85°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble tilsatt 100 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket to ganger med 100 ml vandig ammoniumklorid og en gang med 100 ml saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing ved kromatografi over silikagel med 40% etylacetat:heksan ga 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metoksybenzonitril som et hvitt faststoff (0,69 g, 53%) med smeltepunkt 254-255°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (bs, 1H), 7,4 ;(bs, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 3,88 (s, 3H), 1,67 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 308 ([M+H]<+>, 30%); ;Analyse for C18H16N2O3: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-5-metoksybenzonitril og den ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 201-202°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,1 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,16,1,8 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, ;1H, J = 1,69 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), ;3,9 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 323 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 42 ;6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og l-brom-3-fluorbenzen i ;henhold til prosedyren ifølge eksempel 4, som et lysegult faststoff med smeltepunkt 181-182°C. ;1 H-NMR (DMSO-de) 6 10,4 (s, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,16 (t, 1H, J = 2,22 Hz), 6,97 ;(d, 1H, J = 8,83 Hz), 1,67 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 271 ([M+H]<+>, 40%); ;Analyse for C16H14FNO2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 fra 6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 194-195°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,9 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 8,15,1,73 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H), ;7,34-7,30 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,89 (d, 1H, J = ;8,21 Hz), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 286 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 43 ;6-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion ;6-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dmydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-onble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3-fluor-5-trifluormetylbenzen og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 207-208°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,94-7,9 (m, 2H), 7,73-7,7 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J ;= 8,58 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 339 ([M]<+>, 60%); ;Analyse for C17H13F4NO2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-fluor-5-trilfuormetylfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]-oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 204-206°C. ;'H-NMR (CDCI3) 6 9,2 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H, J = 8,14,1,97 Hz), 7,44-7,38 ;(m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,83 (s, 6H); MS (ES) m/z 354 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 44 ;6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benxoksazin-2-tion 6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-2-fluorbenzen og ble oppnådd som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 164-165°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 5 10,33 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 6,98 (d, 1H, J = ;8,7 Hz), 1,64 (s, 6H). ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 171-173°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,97 (s, 1H), 7,5-7,13 (m, 6H), 6,88 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,80 (s, ;6H); ;MS (ES) m/z 286 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 45 ;6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og l-brom-3,4-difluorbenzen og ble oppnådd som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 207-208°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,35 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,40-7,63 (m, 4H), 6,95 (d, 1H, J = ;8,9 Hz), 1,62 (s,6H). ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3,4-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 209-211°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,94 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 8,35,1,98 Hz), 7,36-7,22 (m, 4H), ;6,87 (d, 1H, J = 8,35 Hz), 1,81 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 304 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 46 ;6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l-brom-4-fluorbenzen og ble oppnådd som hvitaktige krystaller med smeltepunkt 232-233°C. ;'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,3 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (d, ;1H, J = 8,9 Hz), 1,63 (s, 6H). ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 221-223°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,98 (s, 1H), 7,5-7,44 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), ;6,87 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,81 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 286 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 47 ;3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril 3-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-4-fluorbenzonitril ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 5-brom-2-fluorbenzonitril og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 229-230°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,39,2,12 Hz), 7,95-7,89 (m, ;1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,7 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 297 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C17H13FN2O2: ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-fluor-benzonitril og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 250-251°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,83 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 8,34,2,19 Hz), 7,68-7,64 (m, 1H), ;7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 1,81 (s, ;6H); ;MS (ES) m/z 311 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 48 ;6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion ;6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)borsyre og 2,3-difluorbenzyltriflat og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 166-167°C. ;'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 1,7 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 289([M+H]<+>); ;Analyse for C16H13F2NO2: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gjkk ut fra 6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 197-198°C. ;1 H-NMR (CDC13) 8 9,02 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,2-7,13 (m, 3H), 6,9 ;(d, 1H, J = 8,14 Hz), 1,80 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 304 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 49 ;3-(8-brom-4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluor-benzonitril ;Til en blanding av 3-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril (0,5 g, 1,7 mmol) og natriumacetat (0,2 g, 2,4 mmol) i 5 ml eddiksyre ble det ved romtemperatur og under nitrogen satt brom (0,12 ml, 2,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer og så helt i 30 ml isvann. Precipitatet ble samlet på et filter og vasket med 3 x 5 ml for å gi 3-(8-brom-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril som et hvitaktig faststoff (0,48 g, 75%) med smeltepunkt 216-217°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 9,78 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,81 ;(m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 1,66 (s, 6H); ;MS (ESI) m/z 373,375 ([M-H]"). ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 3-(8-brom-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril og den ble oppnådd med smeltepunkt 219-220°C. 1 H-NMR (CDC13) 8 9,05 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, ;1H), 7,4-7,36 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 1,80 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 304 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 50 ;4,4-dimetyI-6-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 4,4-dimetyl-6-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 fra 6-iod-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on og 3-nitrofenylborsyre og ble oppnådd som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 244-245°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,38 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,47 (s, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), ;7,70-7,76 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,68 (s, 6H); ;MS (EI) m/z 297 ([M-H]", 100%); ;Analyse for C16H14N2O4: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 4,4-dimetyl-6-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 224-226°C. 1 H-NMR (CDCI3) 8 8,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,97 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,21,1,3 Hz), 7,40 (m, 1H, ;6,94 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,80 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 313 ([M-H]"). ;EKSEMPEL 51 ;6-(3-klorfenyl)-4,4-dietyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion ;6-(3-klorfenyl)-4,4-dietyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-onble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 fra 4,4-dietyl-6-iod-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og 3-klorfenylborsyre og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 150-151°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,52 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,50 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,16 ;(d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,03 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J ;= 7,4 Hz); ;MS (EI) m/z 315 (T^T, 53%); ;Analyse for Ci8Hi8ClN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-klorfenyl)-4,4-dietyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 148-150°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,27 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = ;1,64 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 2,18-2,01 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = ;7,33 Hz); ;MS (ES) m/z 303/332 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 52 ;6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on og 3-metoksyfenylborsyre og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 164-165°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,36 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,20 (m, ;2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,13,2,35 Hz), 3,8 (s, ;3H),l,7(s,6H); ;MS (ESI) m/z 284 ([M+H]<+>, 30%); ;Analyse for C17H17NO3: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 142-143°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,96 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,2,1,84 Hz), 7,40-7,35 (m, 2H), ;7,13-7,10 (m, 1H), 7,05 (t, 1H, J =2,21 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 8,09,2,46 ;Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 298([M-HD- ;EKSEMPEL 53 ;6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 4 fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d]-[l,3]oksazin-2-on og 2-klorfenylborsyre og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 181-182°C. ;MS (ESI) m/z 288 ([M+H]<+>, 70%); ;Analyse for C16Hi4ClN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 171-172°C. ;'H-NMR (CDCI3) 8 8,95 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J = ;8,14 Hz), 1,79 (s,6H); ;MS (ES) m/z 302/304 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 54 ;4-benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion En blanding av l-(4-amino-3'-klorbifenyl-3-yl)-l-benzyl-etanol (fremstilt fra l-(4-amino-3'-klorbifenyl)-etanon og benzylmagnesiumbromid i henhold til den prosedyre som er beskrevet tidligere, 0,14 g, 0,42 mmol) og trifosgen (0,04 g, 0,14 mmol) i 10 ml tørr THF ble omrørt under et teppe av nitrogen i 10 minutter. THF ble fjernet og resten renset ved flashkromatografi over silikagel med 35% etylacetat:heksan for å gi 4-benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on (0,045 g, 30%) som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 187-188°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,1 (s, 1H), 7,70 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,06-7,0 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 9,14 Hz), 3,24 (d, ;1H, J = 14,3 Hz), 3,06 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 1,68 (s, 3H); ;MS (ESI) m/z 364 ([M+H]<+>, 100%). ;Analyse for C22Hi8ClN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 4-benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et hvitt faststoff. ;'H-NMR (CDCI3) 8 9,09 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,03,1,83 Hz), 7,38-7,22 (m, 7H), ;7,04-6,97 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 3,22 (s, 2H), 1,86 (s, 3H); MS (ES) m/z 378/380 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 55 ;6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dmydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-onble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og l,3-dibrom-5-fluorbenzen og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 182-183°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,36 (s, 1H, D20 utbyttbar), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), ;7,49 (dd, 1H, J = 8,3,1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,69 (s, 6H); <19>F-NMR (DMSO-de) 8 -112,46 (m, 1F); ;MS (CI) m/z 352 ([M+H]+, 78%), 350 ([M+H]+, 75%); ;Analyse for CieHi3BrFN02: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 221-222°C. ;'H-NMR (CDC13) 8 9,28 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 7,24 (t, ;1H, J = 2,07 Hz), 7,17 (dt, 1H, J = 9,54,1,99 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 ;Hz), 1,8 (s, 6H); ;MS (ES) m/z 364/366 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 56 ;5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 5 fra 5-brom-2-tiofenkarbonitril og (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 264-266°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,3 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60-7,66 (m, 3H), 6,96 ;(d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,65 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 285 (M+H)<+>, 302 (M+NH4)<+>; ;Analyse for Ci5Hi2N202S: ;;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 idet man gikk ut fra 5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbonitril og den ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 242-244°C. ;<!>H-NMR (CDCI3) 8 9,05 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 3,89 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,23,1,56 ;Hz), 7,35 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 3,89 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,26 Hz), ;1,8 (s,6H); ;MS (ES) m/z 299 ([M-H]-). ;EKSEMPEL 57 ;3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-tiookso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-benzonitril ;N-(tert-butoksykarbonylamino)-3-fluorbenzosyre (Takagishi et al., "Synlett", 4, 360-362 (1992); smeltepunkt 159-161°C) ble debeskyttet ved bruk av trifluoreddiksyre for å oppnå o-aminobenzosyre som så ble behandlet med metylmagnesiumbromid for å gi o-aminodimetylkarbinol. O-aminodimetylkarbinolen (2,23 g, 13,2 mmol) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (2,8 g, 17,2 mmol) i 20 ml THF ved 50°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml 10 %-ig vandig HCl-oppløsning, tørket over MgSCv og konsentrert. Resten ble renset via kromatografi over silikagel med 10% etylacetat:heksan for å gi 8-fluor-4,4-dimetyl-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on som et hvitt faststoff (1,3 g, 50%) med smeltepunkt 127-128°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), 1,6 (s, 6H); ;MS (APCI) m/z 196 ([M+H]<+>, 100%); ;Analyse for C10H10FNO2: ;8-fluor-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyreble fremstilt fra 6-brom-8-fluor-4,4-dimetyl-dihydrobenzo[d][l,3]oksazin-2-on ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 4. 3-fluor-5-(8-fiuor-4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-beno-nitril ble fremstilt fra 8-fluor-(l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 5-brom-3-fluorbenzonitril i henhold til prosedyren i eksempel 5, som et hvitt faststoff med smeltepunkt 256-257°C. 1 H-NMR (DMSO-de) 8 10,5 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,06 (dt, 1H, J = 10,48,2,16 Hz), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 11,89,1,81 Hz), 7,63 (s, 1H), 1,7 (s, ;6H); ;MS (EI) m/z 314 ([M<+>], 60%). ;Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved bruk av 3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-benzonitril og ble oppnådd som et gult faststoff. ;^-NMR (CDC13) 8 8,91 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,47 (dt, 1H, J = 9,25,2,0 Hz), 7,39 (m, ;1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,8 (s, 6H). ;EKSEMPEL 58 ;3-(l,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)benzonitril 3-( 1,2-dihydro-2-oksospiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)benzonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l' -cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 3-brombenzonitril og ble oppnådd som et gyldent pulver med smeltepunkt 245-247°C. ;'H-NMR (DMSO-de) 8 10,31 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, ;1H, J = 7,7 Hz), 7,68-7,61 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,98-1,96 ;(m, 4H), 1,75-1,64 (m, 5H), 1,40-1,32 (m, 1H); ;MS (EI) m/z 318 [M<*>];
Analyse for CrøHigNaOrrøHkO:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra3-(l,2-dihy(lro-2-oksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)benzonitril og ble oppnådd som et hvitt pulver med smeltepunkt 222-224°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,08 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H, J = 7,79, 1,35 Hz),
7,67-7,64 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,77 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,2,1,93 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 1,78 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,30-2,26 (m,
2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,39-1,24 (m, 2H); MS (ES) m/z 333 ([M-H]").
EKSEMPEL 59
5-(l,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-4-metyl-2-tiofenkarbonitril 5 -(1,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-4-metyl-2-tiofenkarbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l '-cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3- metyl-5-cyanobenzo-nitril og ble oppnådd som et hvitt pulver med smeltepunkt 200-203°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,4 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 2,27 (s, 3H), 2,00-1,62 (m, 9H), 1,42-1,23 (m, 1H);
MS (EI) m/z 33 [M<+>];
Analyse for C19H18N2O2S:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra 5-( 1,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-4-metyl-2-tiofenkarbonitril og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 199-201°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 8,92 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,17,1,9 Hz), 7,23 (d,
1H, J = 1,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,3 (s, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H),
1,36-1,25 (m, 3H);
MS (ES) m/z 353 ([M-H]').
EKSEMPEL 60
5-(l,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-2-tiofen-karbonitril
5-(l ,2-dihydro-2-oksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-2-tiofenkarbo-nitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l '-cykloheksan-l,4-dihydro-2-
okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-5-cyanotiofen og ble oppnådd som et gyldent pulver med smeltepunkt 243-245°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1H), 7,98-7,97 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,67-7,60 (m, 3H),
6,97-6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 5H),
1,45-1,21 (m, 1H);
MS (EI) m/z 324 [M<4>];
Analyse for Ci8H16N202S '/zHzO:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra 5 -(1,2-dihydro-2-oksospiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-2-tiofen-karbonitril og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 232-233°C.
'H-NMR (CDC13) 8 8,90 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 3,93 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7,24-7,20 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 2,28-2,23 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,38-1,33 (m, 2H);
MS (ES) m/z 339([M-H]0.
EKSEMPEL 61
6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo[d] [ 1,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyre A fra 6-brom-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og l-brom-3-klor-4-fluorbenzen og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 211-212°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,4 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 7,13, 2,19 Hz), 7,71-7,66 (m,
1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 8,95 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,01
Hz), 1,67 (s, 6H);
MS (EI) m/z 305 ([M+H]<+>, 20%);
Analyse for Ci6Hi3C1FN02:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 196-197°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,29 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 6,89,2,28 Hz), 7,45 (dd, 1H, J =
8,21,1,91 Hz), 7,41-7,27 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J =
8,66 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,22 Hz), 1,81 (s, 6H);
MS (ES) m/z 320 ([M-HD-
EKSEMPEL 62
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-propyltiofen-2-karbonitril
5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-n-propyltiofen-2-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l'-cykloheksan-l,4-dihydro-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-n-propyl-5-tiofenkarbo-nitril og ble oppnådd som hvite krystalller med smeltepunkt 160-162°C.
IR(KBr) 2220 cm<1>;
'H-NMR (DMSO-d6) 8 10,47 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz); MS (-ESI) m/z 325 ([M-H]-);
Analyse for Ci8H18N202S-3/4H20:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra 5-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-4-propyltiofen-2-karbonitril og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 174-175°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,17,1,8 Hz), 7,19 (d,
1H, J = 1,62 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,53 Hz),
1,79 (s, 6H), 1,60 (m, 2H, J = 7,56 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz);
MS (ES) m/z 341 ([M-H]").
EKSEMPEL 63
4-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-2-furonitril 4-(4,4-dimetyl-2-okso-1,4-dihydro-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)borsyre og 4-brom-2-furankarbonitril og ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 255-256°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,32 (s, 1H, D20 utbyttbar), 8,57 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (s,
1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,3,1,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,65 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 (M+H, 72%);
Analyse for C45H12N2O3:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra4-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-furan-2-karbo-nitril og ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 214-216°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 8,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,2,1,87 Hz), 7,35 (s,
1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,79 (s, 6H); MS (ES) m/z 283 ([M-H]-).
EKSEMPEL 64
4- butyl-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril
5- (4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)-4-n-butyltiofen-2-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra spiro-(4,l '-cykloheksan-1,4-dihydro-2-okso-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-n-butyl-5-tiofenkarbo-nitril og ble oppnådd som hvite krystaller med smeltepunkt 167-168°C.
<[>H-NMR (DMSO-de) 8 10,46 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,48-1,17 (m, 2H), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz);
MS (-ESI) m/z 339 ([M-H]");
Analyse for C19H20N2O2S4/4H2O:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra4-butyl-5-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 174-175°C.
'H-NMR (CDCI3) 8 9,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,19,1,84 Hz), 7,19 (d,
1H, J = 1,7), 6,96 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,80 (s,
6H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J = 7,29 Hz); MS (ES) m/z 355 ([M-H]-).
EKSEMPEL 65
6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H-3,l-benzoksin-6-yl)-borsyre og 1,3-dibrombenzen og ble oppnådd som et hvitt faststoff med smeltepunkt 174-175°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10,35 (s, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,6-7,51
(m, 3H), 7,4 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 1,64 (s, 6H); MS (EI) m/z 331 ([M<+>], 60%);
Analyse for Ci6Hi4BrN02:
En blanding av 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-benzo[d][l,3]oksazin-2-on (3 g, 9,04 mmol) og Lawessons reagens (1,83 g, 4,51 mmol) i 30 ml toluen ble oppvarmet til 110°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, toluenen fjernet under vakuum og resten renset via flashkromatografi over silikagel med 20% etylacetat:heksan for å gi 6-(3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion (1,93 g, 61%) som et gult faststoff med smeltepunkt 191-193°C.
'H-NMR (DMSO-de) 8 12,3 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,57-7,54 (m,
1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 1,7 (s, 6H);
MS (ES) m/z 347 ([M-H]", 100%);
Analyse for CieH^rNOS:
EKSEMPEL 66
2-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)tiofen-3-karbonitril 2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dihydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-3-karbonitril ble fremstilt i henhold til prosedyre B fra (l,4-dihydro-4,4-dimetyl-2-okso-2H, 3,1-benzoksin-6-yl)borsyre og 2-brom-3-tiofenkarbonitril og ble oppnådd som et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 200-202°C.
'H-NMR (DMSO-de) 5 10,49 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,59 (m,
1H), 7,50 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 1,63 (s, 6H);
MS (-ESI) m/z 283 ([M-H]-).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 16 ved å gå ut fra2-(4,4-dimetyl-2-okso-l,4-dmydro-2H-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-3-karbo-nitril og ble oppnådd som et gult faststoff med smeltepunkt 194-195°C.
'H-NMR (CDC13) 6 9,56 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 5,39 Hz), 7,30 (d,
1H, J = 5,33 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,18 Hz), 1,80 (s, 6H); MS (ES) m/z 299 ([M-H]").
Når det gjelder detaljer i forbindelse med forbindelser og prosesser, henvises det til de angitte referanser.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der: R<1> og R<2> er uavhengige substituenter valgt fra gruppen H, Ci^alkyl, Ci-6alkyl substituert med fenyl, C2^alkenyl, fenyl, og en heterocyklisk gruppe; eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 8-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<4> er H eller halogen; R<5> er valgt fra gruppen bestående av (i) og (ii): (i) en substituert benzenring inneholdende substituentene X, Y og Z som vist nedenfor: der: X er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, Ci^alkyl, Ci-3-alkoksy, NO2, Ci-3perfluoralkyl og en Ci-3perfluoralkoksy; Y og Z er uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Cijalkoksy og Ci^alkyl; der ikke alle X, Y og Z er H; og (ii) en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som i skjelettet har 1,2 eller 3 ringheteroatomer valgt fra gruppen O, S, S(O), S(C>2) eller NR<6> og inneholdende en eller to uavhengige substituenter valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, Ci-3alkyl, og COR<F> og cyano-Ci-4alkyl; RF er H, eller Ci-6alkoksy; R<6> er H, d-4alkyl, COR<F> eller fraværende; QjerS; forutsatt at når R<5> er benzenringen (i) substituert med en eller to substituenter eller den 5- eller 6-leddede ring (ii) med 1,2 eller 3 heteroatomer i skjelettet valgt blant O, S og NR<6>, og R<1> er alkenyl, er R<2> ikke eventuelt substituert alkyl eller alkenyl; eller hvis R<2 >er alkenyl, er R<1> ikke eventuelt substituert alkyl eller alkenyl; med det forbehold at ikke både R<1> og R<2> er H; hvor nevnte heterocykliske gruppe er valgt blant gruppen bestående av tetrahydrofuran, pyrrolidinyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tienyl, tiofen, pyrrol, tiazol, furyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-okso-piperidinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, indolyl, kinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl og isokinolinyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse, karakterisert ved strukturen: der: R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl og Cioalkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<3>erH; R<4> er H eller halogen; R<5> er (i) eller (ii): (i) en substituert benzenring med strukturen: der: X er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, Ci^alkoksy, Cualkyl og C i .3perfluoralkyl; Y er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, NO2, Cualkoksy og C^alkyl; eller (ii) en 5-leddet ring med strukturen: der: X' er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN og Ci^alkyl; Y' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN og Ci-4alkyl; U er O, Seller NR<6>; R<6> er H, Ci.3alkyl eller CM-C02alkyl; Q^rS; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse, karakterisert ved formelen: der: R og R uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og Cualkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<3>erH; R<4>erH; R<5> er den 6-leddede ringen med strukturen: hvor: X1 erN; X<2> er halogen, CN eller N02.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at: R 1 og R 2 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl,Ci-3alkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<3>erH; R<4>erH; R<5> er den substituerte benzenring med strukturen: der: X er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, Ci^alkoksy, Ci.3alkyl, N02 og C1.3-perfluoralkyl; Y er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN, N02, Ci-3alkoksy og Cualkyl;
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 1 og R 2 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og Cualkyl substituert med fenyl, eller R og R er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<3>erH; R<4>erH; R<5> er den 5-leddede ring med strukturen: der: X' er valgt fra gruppen bestående av halogen, CN og Ci^alkyl; Y' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CN og Ci^alkyl; U er O, Seller NR<6>.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og Ci^alkyl substituert med fenyl, eller R<1> og R<2> er fusert under dannelse av en karbon-basert 3- til 6-leddet, mettet spirocyklisk ring; R<3>erH; R<4>erH; R<5> er den 6-leddede ring med strukturen: der: X<1> er CX2; X<2> er halogen, CN eller N02.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 6-(3 -klorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-benzo [d] [ 1,3] oksazin-2-tion, 4- (4,4-dimetyl-2-yiokso-1,4-dihydro-2H-benzo [d] [ 1,3 ]oksazin-6-yl)-tiofen-2-karbo- nitril, 3(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][ 1,3]oksazin-6-yl)-5-fluorbenzonitril,
3- (4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-2H-benzo[d] [ 1,3]oksazin-6-yl)-benzonitril, 5 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karbonitril,
6-(3 -fluorfenyl)-4-metyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-metyltiofen-2-karbo-nitril,
5 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1 H-pyrrol-2-karbonitril, tert-butyl-2-cyano-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1H- pyrrol-1-karboksylat, [6-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-berizoksazm-6-yl)pyridin-2-yl]acetonitril, 5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1 H-pyrrol-2-karbo- tiamid,
5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzo[d][l,3]oksazin-6-yl)tiofen-3-karbo-nitril,
5 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1 -etyl-1 H-pyrrol-2-karbonitril,
4- ( 1,2-dihydro-2-tioksospiro [4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-2-tiofen-karbonitril,
5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2-fluorbenzonitril,
6- (5-brompyridin-3-yl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion, 6- (3 -klor-5 -fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(3-brom-5 -metylfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
6-(3 -brom-5 -lrifluoimetoksyfenyl)-4,4-dirnetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 3-(l ,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan]-6-yl)-5-fluorbenzo-nitril,
3- (4,4-d^metyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazm-6-yl)-5-metylbenzonitril, 6-(3,5 -diklorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 5-(4,4-dimetyl-1,2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)isoftalonitril,
5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2-furonitril, 4,4-dietyl-6-(3 -nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2-tion,
6- (3-klorfenyl)-4-metyl-4-fenyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 4- allyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion, 3-klor-5-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-d4hydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)benzonitril, 6-(3,5-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
3 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-5 -metoksybenzonitril, 6-(3-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-[3-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-4^ 6-(2-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(3,4-difiuorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-l ,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 3-(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-4-fiuorbenzonitril, 6-(2,3-difluorfenyl)-4,4-dimetyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-tion,
3- (8-brom-4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzbksazin-6-yl)-5-lfuorbenzo- nitril, 4,4-dimetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
6-(3 -klorfenyl)-4,4-dietyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(3-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(2-klorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
4- benzyl-6-(3-klorfenyl)-4-metyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion, 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-(hhydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)tiofen-2-karbonitril, 3-fluor-5-(8-fluor-4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)benzo nitril,
3-( 1,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)benzonitril, 5-(l,2-dUhydro-2-tioksospiro[4H-3,l-benzoksazin-4,l-cykloheksan]-6-yl)-4-metyl-2- tiofenkarbonitril,
5 -(1,2-dihydro-2-tioksospiro[4H-3,1 -benzoksazin-4,1 -cykloheksan] -6-yl)-2-tiofen- karbonitril, 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-tion,
5- (4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)-4-propyltiofen-2-karbo- nitril, 4-(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-2-furonitril,
6- (3-bromfenyl)-4,4-dimetyl-1,4-dihydro-2H, 3,1 -benzoksazin-2-tion, 2-(4,4-dimetyl-2-tiokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-yl)tiofen-3-karbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 4-butyl-5 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)tiofen-2-karbo- nitril, eller tert-butyl-2-cyano-5 -(4,4-dimetyl-2-tiokso-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-6-yl)-1H- pyrrol-l-karboksalat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et drøyemiddel.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller dens akseptable salt, for bruk som et medikament.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller dens akseptable salt, for fremstilling av et medikament anvendelig for administrering til et pattedyrindivid som kontraseptiv.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et salt derav, for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid for behandling av karsinomer eller adenokarsinomer i endometrium, ovarie, bryst, colon eller prostata.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et salt derav, for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid for behandling av dysfunksjonen blødning, uterin leiomyomata, endometriose, polycystisk ovariesyndrom, fibroider eller hormonerstatningsterapi.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 eller et salt derav, for fremstilling av et medikament brukbart for administrering til et pattedyrindivid ved hormonerstatningsterapi.
NO20015381A 1999-05-04 2001-11-02 Cyklotiokarbamatderivater som progesteronreseptormodulatorer, farmasoytisk preparat omfattende disse, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter samt derivater for bruk som medikament. NO321370B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18301399P 1999-05-04 1999-05-04
US09/552,354 US6436929B1 (en) 1999-05-04 2000-04-19 Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
PCT/US2000/011749 WO2000066570A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015381D0 NO20015381D0 (no) 2001-11-02
NO20015381L NO20015381L (no) 2002-01-03
NO321370B1 true NO321370B1 (no) 2006-05-02

Family

ID=26878649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015381A NO321370B1 (no) 1999-05-04 2001-11-02 Cyklotiokarbamatderivater som progesteronreseptormodulatorer, farmasoytisk preparat omfattende disse, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter samt derivater for bruk som medikament.

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1175411B1 (no)
JP (2) JP4958338B2 (no)
KR (1) KR100732692B1 (no)
CN (1) CN1131856C (no)
AT (1) ATE386729T1 (no)
AU (1) AU766801B2 (no)
BG (1) BG65277B1 (no)
BR (1) BR0010214A (no)
CA (1) CA2371712C (no)
CZ (1) CZ20013952A3 (no)
DE (1) DE60038108T2 (no)
DK (1) DK1175411T3 (no)
EA (1) EA004511B1 (no)
ES (1) ES2301482T3 (no)
GE (1) GEP20043181B (no)
HU (1) HUP0203332A3 (no)
IL (1) IL146298A0 (no)
MX (1) MXPA01011287A (no)
NO (1) NO321370B1 (no)
NZ (1) NZ515353A (no)
PL (1) PL351083A1 (no)
SG (1) SG120970A1 (no)
SK (1) SK15922001A3 (no)
TR (1) TR200103285T2 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
DE60038108T2 (de) * 1999-05-04 2009-02-12 Wyeth Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren
MXPA06011696A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
DK1732922T3 (da) * 2004-04-08 2009-01-12 Wyeth Corp Fremgangsmåde til minimering af thioamidurenheder
EP1756072A2 (en) * 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
MXPA06012402A (es) * 2004-04-27 2007-01-17 Wyeth Corp Carbamato y tiocarbamato biarilos ciclicos que contienen cianopirrol y metodos para preparar los mismos.
PE20060378A1 (es) * 2004-07-07 2006-06-02 Wyeth Corp Regimenes y kits de progestina ciclica
PL1778710T3 (pl) * 2004-08-13 2012-06-29 Wyeth Llc Pochodne tanaprogetu, metabolity i ich zastosowania
PL1877059T3 (pl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniozowany tanaproget i zawierające go kompozycje
EP1896034B8 (en) 2005-04-28 2010-05-19 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Micronized tanaproget compositions and methods of preparing the same
AR053595A1 (es) * 2005-04-28 2007-05-09 Wyeth Corp Forma purificada de tanaproget
JP5149161B2 (ja) 2005-04-28 2013-02-20 ワイス・エルエルシー ミクロ化タナプロゲットを含む組成物
BRPI0610433A2 (pt) * 2005-04-28 2010-11-23 Wyeth Corp forma polimórfica ii de tanaproget, processos para preparar a mesma, e para preparar forma micronizada de um composto, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição farmacêutica, e, uso da forma polimórfica ii de tanaproget ou da forma micronizada
US20060280800A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Wyeth Tanaproget compositions containing ethinyl estradiol

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0510235A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-28 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
JPH0510235A (ja) * 1991-07-05 1993-01-19 Nippondenso Co Ltd 内燃機関の点火時期制御装置
WO1995020389A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5688808A (en) * 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
CZ176197A3 (cs) * 1994-12-22 1998-09-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití
WO1998014436A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
DE60038108T2 (de) * 1999-05-04 2009-02-12 Wyeth Cyclothiocarbamatderivate als progesteron-rezeptormodulatoren
PL1877059T3 (pl) * 2005-04-28 2010-07-30 Wyeth Llc Mikroniozowany tanaproget i zawierające go kompozycje
US20060280800A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Wyeth Tanaproget compositions containing ethinyl estradiol

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20043181B (en) 2004-02-25
DE60038108D1 (de) 2008-04-03
PL351083A1 (en) 2003-03-10
HUP0203332A2 (hu) 2003-01-28
EA004511B1 (ru) 2004-04-29
CA2371712A1 (en) 2000-11-09
CN1131856C (zh) 2003-12-24
CZ20013952A3 (cs) 2002-05-15
JP5523430B2 (ja) 2014-06-18
BR0010214A (pt) 2002-02-13
MXPA01011287A (es) 2003-07-14
KR100732692B1 (ko) 2007-06-27
BG106080A (en) 2002-05-31
TR200103285T2 (tr) 2002-02-21
DK1175411T3 (da) 2008-06-09
CN1349516A (zh) 2002-05-15
SG120970A1 (en) 2006-04-26
NZ515353A (en) 2004-03-26
NO20015381D0 (no) 2001-11-02
EA200101181A1 (ru) 2002-04-25
EP1175411B1 (en) 2008-02-20
KR20020000170A (ko) 2002-01-04
AU4811900A (en) 2000-11-17
NO20015381L (no) 2002-01-03
CA2371712C (en) 2009-12-22
JP4958338B2 (ja) 2012-06-20
DE60038108T2 (de) 2009-02-12
BG65277B1 (bg) 2007-11-30
ATE386729T1 (de) 2008-03-15
EP1175411A1 (en) 2002-01-30
AU766801B2 (en) 2003-10-23
IL146298A0 (en) 2002-07-25
SK15922001A3 (sk) 2002-09-10
HUP0203332A3 (en) 2004-12-28
JP2012087129A (ja) 2012-05-10
JP2002543192A (ja) 2002-12-17
ES2301482T3 (es) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8796266B2 (en) Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
JP5523430B2 (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのシクロチオカルバメート誘導体
US6444668B1 (en) Combination regimens using progesterone receptor modulators
EP1173210B1 (en) Contraceptive compositions containing antiprogestinic and progestinic
AU766428B2 (en) Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators