CZ176197A3 - Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití - Google Patents

Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ176197A3
CZ176197A3 CZ971761A CZ176197A CZ176197A3 CZ 176197 A3 CZ176197 A3 CZ 176197A3 CZ 971761 A CZ971761 A CZ 971761A CZ 176197 A CZ176197 A CZ 176197A CZ 176197 A3 CZ176197 A3 CZ 176197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
dihydro
quinoline
trimethyl
chromeno
Prior art date
Application number
CZ971761A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd K. Jones
Mark E. Goldman
Charlotte L. F. Pooley
David T. Winn
James E. Edwards
Sarah J. West
Christopher M. Tegley
Lin Zhi
Lewrence G. Hamann
Luc J. Farmer
Robert J. Davis
Original Assignee
Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/464,360 external-priority patent/US5693646A/en
Application filed by Ligand Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ176197A3 publication Critical patent/CZ176197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)

Description

Vynález se týká nesteroidních sloučenin, které jsou modulátory (tj. agonisty a antagonisty) steroidních receptorů (například progesteronového receptorů, androgenního receptorů, estrogenního receptorů, glukokortikoidního receptorů a mineralokortikoidního receptorů) a způsobů získávání a použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Intracelulární receptory (IR) tvoří skupinu strukturně příbuzných genetických regulátorů, jež vědci nazvali „ligandově závislými transkripčními faktory“ (R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Steroidní receptory jsou uznávanou podmnožinou IR, zahrnující progesteronový receptor (PR), androgenní receptor (AR), estrogenní receptor (ER), glukokortikoidní receptor (GR) a mineralokortikoidní receptor (MR). Regulace genu těmito faktory vyžaduje jak IR samotné, tak odpovídající ligand, který má schopnost selektivně se vázat na IR způsobem, který ovlivňuje transkripci genu.
Ligandy k IR mohou zahrnovat nativní molekuly o nízké molekulové hmotnosti, jako jsou hormony progesteron, estrogen a testosteron, stejně jako syntetické deriváty, jako je medroxyprogesteron acetát, diethylstilbesterol a 19-nortestosteron. Tyto ligandy, jsou-li přítomny v tekutině obklopující buňku, procházejí pasivní difusí vnější membránou buňky a vazbou na specifické IR proteiny vytvářejí komplex ligand/receptor. Tento komplex se pak přemísťuje do jádra buňky, kde se váže na • · • · specifický gen nebo geny, přítomné v buněčné DNA. Jakmile je navázán na DNA, tento komplex moduluje produkci proteinu kódovaného tímto genem. V tomto ohledu se sloučenina, která váže IR a napodobuje účinek nativního ligandu, označuje jako „agonista“, zatímco sloučenina, která účinek nativního ligandu inhibuje, se nazývá „antagonista“.
Je známo, že ligandy ke steroidním receptorům hrají významnou roli ve zdravotním stavu jak žen, tak mužů. Například nativní ženský ligand progesteron, stejně jako jeho syntetické analogy, jako je norgestrel (18-homonorethisteron) a norethisteron (17a-ethinyl-19-nortestosteron), se používají ve formulacích pro kontrolu porodnosti, typicky v kombinaci s ženským hormonem estrogenem nebo syntetickými analogy estrogenu, jako účinné modulátory PR a ER. Na druhé straně je potenciálně možné používat antagonisty PR při léčbě chronických poruch, jako jsou určité hormonálně závislé druhy rakoviny prsu, vaječníků a dělohy, a nemaligních stavů, jako jsou uterinní fibroidy a endometriosa, hlavní příčina neplodnosti u žen. Podobně byla prokázána použitelnost antagonistů ER, jako je cyproteron acetát a flutamid, při léčbě hyperplasie a rakoviny prostaty.
Účinnost známých modulátorů steroidních receptorů je často modifikována profilem jejich nežádoucích vedlejších účinků, zejména během dlouhodobého podávání. Například je třeba zvažovat účinnost agonistů progesteronu a estrogenu, jako je norgestrel, resp. diethylstilbesterol, jako prostředků kontroly ženské porodnosti, proti zvýšenému riziku rakoviny prsu a onemocnění srdce u žen užívajících tyto prostředky. Podobně antagonista progesteronu mifepriston (RU 486), je-li aplikován při chronických indikacích, jako jsou děložní fibroidy, endometriosa a určité hormonálně závislé typy rakoviny, může vlivem své křížové reaktivity jako antagonista GR u pacientek vést k homeostatické nerovnováze. Identifikace sloučenin, které jsou specifické pro jeden nebo více steroidních receptorů, avšak mají sníženou nebo žádnou křížovou reaktivitu vůči jiným steroidním nebo intracelulárním receptorům, má významnou hodnotu při léčbě mužských a ženských hormonálně závislých onemocnění.
Skupina chinolinových analogů s kruhovým systémem několika sousedících jader indenové nebo fluorenové řady nebo s heterocyklickým kruhovým systémem několika sousedících jader se substituenty neionogenního charakteru byla popsána jako světlovodivá redukční činidla, stabilizátory, laserová barviva a antioxidanty, viz • « « · • · například patenty US 3,798.031, 3,830.647, 3,832.171, 3,928.686, 3,979.394, 4,943.502 a 5,147. 844 a patent SU 555.119, R.L. Atkins a D.E. Bliss, „Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties“, 43 J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bissell a spol., „Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4(trifluormethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives“, 45 J. Org. Chem., 2283 (1980) and G.N. Gramová and K.B. Piotrovskii, „Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials“, 43 Khim. Prom-st., 97 (Moskva), 1967). Těmto sloučeninám však nebyla připsána biologická aktivita žádného druhu.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na sloučeniny, farmaceutické přípravky a způsoby modulace procesů zprostředkovávaných steroidními receptory. Konkrétně se vynález týká nesteroidních sloučenin a přípravků, které jsou vysoce afinními, vysoce specifickými agonisty, částečnými agonisty a antagonisty pro steroidní receptory PR, AR, ER, GR a MR, stejně jako sloučenin s kombinovanou účinností na jeden nebo více těchto receptorů. Jsou popsány rovněž způsoby získávání těchto sloučenin a farmaceutických přípravků, stejně jako kritické meziprodukty používané při jejich syntéze.
Tyto a další výhody a znaky novosti, které charakterizují vynález, jsou zvláště zdůrazněny v připojených patentových nárocích. Pro lepší pochopení jsou však výhody vynálezu a předměty získané sjeho použitím v dalším blíže vysvětleny s odkazem na připojené výkresy a popsaná výhodná provedení vynálezu.
Definice a názvosloví
Dále je uveden význam termínů, jak jsou používány, není-li explicitně uvedeno jinak. Pro maximální zachování jednotnosti názvosloví sloučenin s podobnou strukturou, avšak různými substituenty, jsou popisované sloučeniny pojmenovávány podle dále uvedených obecných pravidel. Je rovněž uveden systém číslování pro polohy substituentů na těchto sloučeninách.
• · • ·
Výrazy alkyl, alkenyl, alkinyl a allyl zahrnují nasycené a/nebo nenasycené struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklické a jejich kombinace.
Výraz aryl se vztahuje na popřípadě substituovaný šestičlenný aromatický kruh včetně polyaromatických kruhů.
Výraz heteroaryl se vztahuje na popřípadě substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující uhlík, kyslík, dusík a síru, včetně polycyklických kruhů, nebo šestičlenný heterocyklický kruh s jedním nebo více heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující uhlík a dusík, včetně polycyklických kruhů.
Chinolin, který je definován následující strukturou, může být označen jako pyridin s připojeným benzenovým kruhem. Jako chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 4, 5,13, 79, 83 a 86.
lndeno[1,2-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako indeno[1,2gjchinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 16 (X = C) a 20.
lndeno[1,2-/]chinolin je definován následující strukturou. Jako indeno[1,2flchinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturou 17 (X = C).
benzo[b]furano[3,2-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturou 16(X = O).
• · • · • ·
Benzo[b]furano[2,3-/]chinolin je definován následující strukturou. Jako benzo[b]furano[2,3-/]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturou 17(X = O).
Indolo[3,2-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako indolo[3,2gjchinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturou 16 (X = N).
Indolo[2,3-/]chinolin je definován následující strukturou. Jako indolo[2,3fjchinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 17 (X = N) a 29.
7 6 5
8 Q ~NH 4
9 X rií 3
10 W 2
11 1
Kumarino[3,4-f|chinolin je definován následující strukturou. Jako
kumarino[3,2-f]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny 159 a sloučeniny se strukturami 41 a 88.
• ·
·· · · • · ·
5/-/-Chromeno[3,4-/]chinolin je definován následující strukturou. Jako 5Hchromeno[1,2-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 34, 35, 42, 45 až 54, 93, 95, 97 až 99, 1A, 4A, 7A až 11 A, 17A až 19A a 25A až 27A.
8 S 7 6
5 Vlf 4 3
10 II 11 2 N
12 1
8-Pyranono[5,6-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 8-
pyranono[5,6-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 57 (Y = O), 60 (Y = O), 63 (Y = O), 69 (Y = O), 73 (Y = O), 28A (Y = O), 33A, 34A, 37A (X = O), 38A (X = O), 40A (X = O), 41A (X = O), 45A, 65A (X = O) a 67A (X = O).
10-lsokumarino[4,3-g]chinoiin je definován následující strukturou. Jako 10isokumarino[4,3-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 57 (R2 = R3 = benzo, Y = O), 60 (R2 = R3 = benzo, Y = O) a 63 (R2 = R3 = benzo, Y = O).
10-lsochinolino[4,3-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 10isochinolino[4,3-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 57 (R2 = R3 = benzo, Y = NH), 60 (R2 = R3 = benzo, Y = NH) a 63 (R2 = R3 = benzo, Y =
NH).
H
8-Pyridono[5,6-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 8pyridono[5,6-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 57 (Y = N), 60 (Y = N), 63 (Y = N), 69 (Y = N), 73 (Y = N), 28A (Y = N), 37A (X = N), 38A (X = N), 40A (X = N), 41A (X = N), 47A, 53A, 62A, 63A, 65A (X = N), 67A (X = N), 70A, 72A, 74A, 79A, 80A, 81A a 84A.
70/7-lsochromeno[4,3-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako W/7-isochromeno[4,3-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se
strukturami 61 (R2 = R3 = benzo, Y = 0) a 62 (R2 = R3 = benzo, Y = 0).
7
θ 6
Η I 5 4
9k^\T Ti 3
I II x <2 2
10 c< N
11 12 1
8/7-Pyrano[3,2-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 8/7-
pyrano[3,2-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 61 (Y = O) a 62 (Y = O).
10-Thioisochinolino[4,3-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 10thioisochinolino[4,3-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 58 (R2 = R3 = benzo, Y = NH) a 76 (R2 = R3 = benzo, Y = NH).
•« * « · • ·
9-Pyrido[3,2-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 9-pyrido[3,2gjchinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 71 (Y = N) a 75 (Y = N).
8-Thiopyranono[5,6-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 8thiopyranono[5,6-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 58 (Y = O), 76 (Y = O) a 29A (Y = O).
6-Pyridono[5,6-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 6pyridono[5,6-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 70 (Y = N) a 74 (Y = N).
9-Thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin je definován následující strukturou. Jako 9thiopyran-8-ono[5,6-g]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 57 (Y = S), 28A (Y = S), 37A (X = S), 38A (X = S), 40A (X = S), 41A (X = S), 65A (X = S) a 67A (X = S).
• · • ·
7-Pyridono[5,6-f]indolin je definován následující strukturou. Jako 7pyridono[5,6-/]indoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 49A, 50A, 57A a 83A.
5/7-lsochromeno[3,4-řjchinolin je definován následující strukturou. Jako 5Hisochromeno[3,4-/]chinoliny jsou označeny zde uváděné sloučeniny se strukturami 22A, 23A a 24A.
• · • · • · • · ·
Sloučeniny podle vynálezu jsou definovány jako sloučeniny vzorce I, II, III, IV V, VI, VII, VII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII nebo XVIII
(D
OD
(IV) • ·
(V) (VI) (VH)
(VHI)
(IX) • · • · • · • ·
(xrv) • · • ·
(XV)
(XVI)
(XVH)
(ΧΥΠΓ) kde
R1 je heteroaryl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem, F, Cl, Br, NO2, CO2H, CO2R2, CHO, CN, CF3i CH2OH nebo COCH3, kde R2 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, přičemž heteroaryl R1 je ke sloučeninám vzorců I až X připojen přes uhlíkový nebo dusíkový atom,
R3 je vodík, C/-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl,
R4 až R6 znamenají nezávisle vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2 má výše uvedený význam, R7 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, OR8 nebo NHR8, kde R8 je vodík, C-1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, SO2R2 nebo S(O)R2,
R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R9 a R10 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R11 až R15 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
W je O, NH, NR7, CH2, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR7C=O, NHC=O, O=CNR7, O=CNH, SC=O, O=CS nebo CHOCOR7, kde R7 má výše uvedený význam, s podmínkou, že jestliže W ve sloučeninách vzorce III je NH, CH2 nebo O, pak R11 až R14 a R4 nemohou všechny současně znamenat vodík, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3, ani nemohou znamenat jediný substituent F, Cl nebo Br a zbylé substituenty představované vodíky, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3, a dále s podmínkou, že jestliže W ve sloučeninách vzorce IV je O nebo NH, pak R5 až R6 a R11 až R14 nemohou všechny současně znamenat vodík, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3,
X je CH2, O, S nebo NR7, kde R7 má výše uvedený význam,
R16 je vodík, OH, OR17, SR17, NR2R7, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl, heteroaryl nebo C1-C10 alkyl, kde R17 je C1-C10 alkyl nebo perfluoralkyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl a kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, • ·
......... ·* ”
R18 a R19 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R18 a R19 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR7R8, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R20 je C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R21 je vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R22 je vodík, CrC4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R23 je vodík, Cl, Br, OR8, NR2R7, CrC4 alkyl nebo perhaloalkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R24 je vodík, F, Br, Cl, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF3, CF2OR25, CH2OR25 nebo OR25, kde R25 je C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R24 nemůže být CH3, jestliže Z je O, R22, R23, R26 a R29 znamenají všechny současně vodík a R3, R27 a R28 znamenají všechny současně CH3,
R26 je vodík, CrC4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R27 a R28 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl nebo aryl popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R27 a R28 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R29 je vodík, C-|-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R30 a R31 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, nebo mohou R30 a R31 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, • · • · · · • · 1 > · ·· • · · · <
• · • · · ·
R32 a R33 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R32 a R33 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, n je 0 nebo 1,
Y je O nebo S,
Z je O, S, NH, NR2 nebo NCOR2, kde R2 má výše uvedený význam, vlnovka ve sloučeninách vzorců VII, XII, XIII a XVI představuje olefinickou vazbu v konfiguraci buď c/s nebo trans a čárkované čáry ve vzorcích znázorňují případné dvojné vazby, kromě případu, kdy, je-li v dusíkovém kruhu sloučenin vzorce II dvojná vazba C3-C4, pak R11 až R15 nemohou všechny současně znamenat vodík a R3, R9 a R10 nemohou všechny současně znamenat methyl, a dále s podmínkou, že jestliže R23 je aryl, R22, R24 a R29 jsou všechny současně vodík, R3 je CH3 a Z je NR2, pak R2 nemůže být C1-C4 alkyl.
Výhodně zahrnují sloučeniny vzorců I, II, III, IV, X a XI antagonisty PR, sloučeniny vzorců V a VI zahrnují modulátory PR (tj. jak agonisty, tak antagonisty PR), sloučeniny vzorců VII, Vlil, XII, XIII, XIV, XV a XVI zahrnují antagonisty PR a sloučeniny vzorců IX, XVII a XVIII zahrnují modulátory AR (tj. jak agonisty, tak antagonisty AR). Přednostně zahrnují sloučeniny vzorců IX a XVII antagonisty AR.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, zahrnující účinné množství sloučenin modulujících steroidní receptory vzorců
nebo
kde
R1 až R3 nezávisle znamenají vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, • · ··· ·· .....
R4 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo R5C=O, OR6 nebo NR6R7, kde R5 je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl a R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R9 až R10 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R11 je vodík, C^Ce alkyl, OR6 nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, ryl nebo heteroaryl, kde R6 má výše uvedený význam, nebo mohou R1 a R2, R2 a R3, R1 a R9, R10 a R11, R1 a R10 a/nebo R11 a R2 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR6 nebo NR6R7, kde R6 až R7 mají výše uvedený význam, avšak s podmínkou, že R1, R2, R10 a R11 nemohou tvořit současně více než dva tří- až sedmičlenné kruhy,
Y je O, CHR6 nebo NR6, kde R6 má výše uvedený význam a
Z je arylová nebo heteroarylová skupina, zahrnující mono- i polycyklické struktury, popřípadě substituovaná v jedné nebo více polohách vodíkem, (ύ-Οε alkylem, popřípadě substituovaným allylem, arylmethylem, alkinylem, alkenylem, arylem, heteroarylem, F, Cl, Br, I, CN, R5C=O, R6R7NC=O, R6OC=O, perfluoralkylem, haloalkylem, lineárním hydroxyalkylem, HOCR5R8, nitroskupinou, R6OCH2, R6O, NH2 nebo R6R7N, kde R5 až R7 mají výše uvedený význam a R8 je vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodné skupiny Z, kde přerušované čáry naznačují přednostní způsob napojení na dusíkatý kruh, zahrnují tyto skupiny:
·· » · · « » · · · ·· · · 4 • · ’ • · · ·
s • ·
O
Předmětem vynálezu je dále způsob modulace procesů, zprostředkovaných steroidními receptory, při němž se pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce
R2 nebo
kde R1 až R11 a Z mají výše uvedený význam.
Ve výhodném provedení je předmětem vynálezu farmaceutický přípravek, zahrnující účinné množství sloučeniny, modulující steroidní receptor, vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, Vlil, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII nebo XVIII
(D
(Π)
(HD
(TV)
·#
I * » · • · * a· ·· I · · • · · · · ·· · · « • · 4 • · · · (V)
(VI) (VH)
(VHD | í
(IX)
(XIV) • ·
·· ·· • · • ··· • · · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ·· (XV)
(XVI)
(XVH) (xvm) kde
R1 je heteroaryl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem, F, Cl, Br, NO2, CO2H, CO2R2, CHO, CN, CF3i CH2OH nebo COCH3, kde R2 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, přičemž heteroaryl R1 je ke sloučeninám vzorců I až X připojen přes uhlíkový nebo dusíkový atom, ··
R3 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl,
R4 až R6 znamenají nezávisle vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3l CH2OH, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2 má výše uvedený význam, R7 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, OR8 nebo NHR8, kde R8 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, SO2R2 nebo S(O)R2,
R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R9 a R10 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R11 až R15 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3l CH2OH, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
W je O, NH, NR7, CH2, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR7C=O, NHC=O, O=CNR7, O=CNH, SC=O, O=CS nebo CHOCOR7, kde R7 má výše uvedený význam,
X je CH2, O, S nebo NR7, kde R7 má výše uvedený význam,
R16 je vodík, OH, OR17, SR17, NR2R7, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl, heteroaryl nebo C1-C10 alkyl, kde R17 je CrCio alkyl nebo perfluoralkyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl a kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R18 a R19 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R18 a R19 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR7R8, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R20 je C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, • · · * ·
R21 je vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R22 je vodík, C1-C4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R23 je vodík, Cl, Br, OR8, NR2R7, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R24 je vodík, F, Br, Cl, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF3, CF2OR25, CH2OR25 nebo OR25, kde R25 je CrC4 alkyl,
R26 je vodík, CrC4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R27 a R28 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl nebo aryl popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R27 a R28 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R29 je vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný alkyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R30 a R31 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, nebo mohou R30 a R31 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R32 a R33 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R32 a R33 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, n je 0 nebo 1,
Y je O nebo S,
Z je O, S, NH, NR2 nebo NCOR2, kde R2 má výše uvedený význam, • · · · ·
vlnovka ve sloučeninách vzorců VII, XII, XIII a XVI představuje olefinickou vazbu v konfiguraci buď cis nebo trans a čárkované čáry ve vzorcích znázorňují případné dvojné vazby, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodně zahrnují sloučeniny vzorců I, II, III, IV, X a XI antagonisty PR, sloučeniny vzorců V a VI zahrnují modulátory PR (tj. jak agonisty, tak antagonisty PR), sloučeniny vzorců VII, Vlil, XII, XIII, XIV, XV a XVI zahrnují antagonisty PR a sloučeniny vzorců IX, XVII a XVIII zahrnují modulátory AR (tj. jak agonisty, tak antagonisty AR). Přednostně zahrnují sloučeniny vzorců IX a XVII antagonisty AR.
V dalším výhodném provedení je předmětem vynálezu způsob modulace procesů, zprostředkovaných steroidními receptory, při němž se pacientovi podává účinné množství sloučeniny výše uvedeného vzorce I až XVIII, kde R1 až R35, W, X, Y a Z mají význam, uvedený výše pro výhodný farmaceutický přípravek podle vynálezu.
Kterákoli ze sloučenin podle vynálezu může být pro zabudování do různých farmaceutických přípravků syntetizována ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu zahrnují například, ale nikoli výlučně soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, citrónovou, maleinovou, octovou, mléčnou, nikotinovou, jantarovou, šťavelovou, fosforečnou, malonovou, salicylovou, fenyloctovou, stearovou, pyridinem, amoniem, piperazinem, diethylaminem, nikotinamidem, kyselinou mravenčí, močovinou, sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, zinkem, lithiem, kyselinou skořicovou, methylamino, kyselinou methansulfonovou, pikrovou, vinnou, triethylamino, dimehylamino a tris(hydroxymethyl)aminomethanem. Další farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi známy.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou agonisty, částečnými agonisty a antagonisty PR, jsou zvlášť vhodné pro hormonální substituční terapii u žen a jako modulátory plodnosti (například jako kontraceptiva, kontragestacionální prostředky nebo abortiva), buď samotné nebo ve spojení s modulátory ER. Sloučeniny aktivní vůči PR jsou použitelné i při léčbě dysfunkčního krvácení dělohy, dysmenorhey, endometriosy, leiomyomů (uterinních fibroidů), návalů horka, poruch nálady, • · · * ··· · · · · ·· · · ···· · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · ···
.............
meningiomů a rovněž různých hormonálně závislých typů rakoviny, zahrnujících, ale nikoli výlučně, rakovinu vaječníků, prsu, endometria a prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou agonisty, částečnými agonisty a antagonisty AR, prokazují účinnost při léčbě akné, androgenní plešatosti, při mužské hormonální substituční terapii, při léčbě chřadnutí, hirsutismu, stimulaci hematopoiesy, léčbě hypogonadismu, hyperplasie prostaty, různých typů hormonálně závislé rakoviny, zahrnujících, avšak nikoli výlučně, rakovinu prostaty a prsu, a jako anabolické prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou agonisty, částečnými agonisty a antagonisty ER, jsou použitelné při ženské hormonální substituční terapii a jako modulátory plodnosti, typicky v kombinaci s modulátorem PR (tj. progestinem, jako je Premarin®). Sloučeniny modulující ER jsou použitelné rovněž při léčbě atrofické vaginitidy, kaurosis vulvae, osteoporosy, hirsutismu, návalů horka, vasomotorických symptomů, poruch nálady, neuroendokrinních efektů, akné, dysmenorhey a hormonálně závislých typů rakoviny, zahrnujících, avšak nikoli výlučně, rakovinu prsu a prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou agonisty, částečnými agonisty a antagonisty GR a MR, mohou být používány k ovlivňování základních životně důležitých tělesných systémů, zahrnujících metabolismus uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhu elektrolytů a vody a funkce kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního, kosterního svalového a dalších orgánových a tkáňových systémů. V tomto ohledu prokázaly modulátory GR a MR účinnost při léčbě zánětů, odhojování tkáně, autoimunity, hypertense, různých malignit, jako jsou leukemie, lymfomy a rakovina prsu a prostaty, Cushingova syndromu, glaukomu, obesity, revmatoidní artritidy, akutní adrenální nedostatečnosti, vrozené adrenální hyperplasie, osteoartritidy, revmatické horečky, systemického lupus erythematosus, polymyositidy, polyarteritis nodosa, granulomatosní polyarteritidy, alergických onemocnění, jako je kopřivka, reakce na léčiva a senná rýma, astma, různých kožních onemocnění, zánětlivého onemocnění střev, hepatitidy a cirrhosy. Sloučeniny aktivní vůči GR a MR se tedy používají jako imunostimulanty a -represory, prostředky pro hojení ran a obnovu tkáně, katabolické/antianabolické aktivátory a jako antivirální prostředky, zejména při léčbě exacerbovaného onemocnění virem herpes simplex.
··· ·· ·· ·· ·· **
Odborníkovi je zřejmé, že i když jsou sloučeniny podle vynálezu používány jako selektivní agonisté, částeční agonisté nebo antagonisté, mohou nastat případy, kdy se přednost dává sloučenině s profilem smíšeného steroidního receptoru. Například použití agonisty PR (tj. progestinu) v ženské antikoncepci vede často k nežádoucím účinkům zvýšeného zadržování vody a recidiv akné. V tom případě se užitečnou může ukázat sloučenina, která je primárně agonistou PR, ale vykazuje zároveň i určitou modulační aktivitu vůči AR a MR. Smíšené MR účinky mohou být konkrétně vhodné pro kontrolu rovnováhy vody v organismu, zatímco AR účinky mohou pomáhat kontrolovat veškerý případný výskyt akné.
Odborníkovi je navíc zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, jakož i farmaceutické přípravky a formulace s jejich obsahem, mohou být používány v různých kombinovaných terapiích, zaměřených na léčbu výše uvedených stavů a onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu tak mohou být používány v kombinaci s jinými hormony a dalšími terapeutiky, zahrnujícími, avšak bez omezení, chemoterapeutika, jako jsou cytostatika, a cytotoxické prostředky, imunologické modifikátory, jako jsou interferony, interleukiny, růstové hormony další cytokiny, s hormonální terapií, chirurgickou a radiační terapií.
Zástupci sloučenin podle vynálezu, které jsou antagonisty PR, zahrnují:
1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenylchinolin (sloučenina 100); 1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-6-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)chinolin (sloučenina 101); 1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)chinolin (sloučenina 102); 6-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 103); 6-(4-brom-1-methylpyrazol-3-yl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 104); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3pyridyl)chinolin (sloučenina 105); 6-(4-fluorfenyI)-1,2,-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 106); 1,2-dihydro-6-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 107); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 108); 6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 109); 1,2dihydro-6-(2-hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 110);
6-(3,4-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 111); 4-ethyl-1,2dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolin (sloučenina 112); 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6fenyl-4-propylchinolin (sloučenina 113); 6-(2-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 114); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 115); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1-ř|chinolin (sloučenina 116);
3-brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 117); 1,2dihydro-2,2,4-trimethylbenzo[b]furano[3,2-g]chinolin (sloučenina 118); 1,2-dihydro2.2.4- trimethylbenzo[b]furano[2,3-f]chinolin (sloučenina 119); 6-fluor-1,2-dihydro2.2.4- trimethylindeno[2,1-/]chinolin (sloučenina 120); 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 121); 1,2-dihydro-9-hydroxylmethyl-2,2,4rimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 122); 8-chlor-1,2-dihydro-2,2,4rimethylindeno[1,2-g]chinolin rimethylindeno[1,2-g]chinolin rimethylindeno[1,2-g]chinolin rimethylindeno[1,2-g]chinolin rimethylindeno[2,1-/]chinolin iitroindeno[2,1 -fjchinolin (sloučenina (sloučenina (sloučenina (sloučenina (sloučenina (sloučenina
123); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4124); 8-acetyl-1,2-d i hyd ro-2,2,4125) ; 6-fluor-l,2-dihydro-2,2,4126) ; 7-brom-1,2-dihydro-2,2,4127); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-7128) ; 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8129) ; 6,9-difluor-1, 2-d i hyd ro-2,2,4iitroindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina rimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 130); 7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl11-(thiomethyl)indeno[2,1-/]chinolin (sloučenina 131); 5,8-difluor-1,2-dihydro-101ydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 132); 7,9-difluor-1,2dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 133); 7,10jifIuor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-oxoindeno[3,2-f|chinolin (sloučenina 134); 7,9difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (Sloučenina 135); 8fluor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 136); 8iluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 137); 7fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-nitroindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 138); 5Dhlor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 139);
3-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 140); 6luor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 141);
5,8-d ifluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-(trifluoracetoxy)indeno[1,2-g]chinolin sloučenina 142); 6-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin sloučenina 143); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[3,2-g]chinolin (sloučenina 144); 55thyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[2,3-/]chinolin (sloučenina 145); 6-(3;hlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 146); 6-(3,5-difluorfenyl)1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 147); 6-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 148); 1,2-dihydro-2,2,4-trímethyl-6-(4oyridyl)chinolin (sloučenina 149); 6-(3-kyanfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin ♦ · trimethylchinolin (sloučenina trimethylchinolin (sloučenina (sloučenina 150); 6-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 151); 6-(2,3-difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 152); 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(pentafluorfenyl)chinolin (sloučenina 153); 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-[4-(trifluoracetyl)fenyl]chinolin (sloučenina 154); 1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-6-(1,3-pyrimid-5-yl)chinolin (sloučenina 155); 6-(3-kyanfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 156); 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 157); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[2,1-/]chinolin (sloučenina 158); 8-kyan-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[3,2-e]chinolin (sloučenina 270); 6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučenina 271); 6-(3-kyan-4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 272); 6-(3-kyan-6-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 273); 6-[5-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 274); 6-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (Sloučenina 275); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 276); 6-(3-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 277); 6-(3-kyan-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 278);
1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methylfenyl)chinolin (sloučenina 279); 6-(5-fluor-3nitrofenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 280); 1,2-dihydro-6-(3methoxyfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 281); 6-(5-kyan-3-pyridyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 282); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(2methyl-3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 283); 6-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 284); 6-(3-brom-2-chlor-5-fluorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 285); 6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-3-chinolon (sloučenina 286); 6-(3-fluor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučenina 287); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3methylthiofenyl)chinolin (sloučenina 288); 6-(5-chlor-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 289); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methyl-2thienyl)chinolin (sloučenina 290); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučenina 291); 1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4,8tetramethylchinolin (sloučenina 292); 6-(5-brom-3-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4293) ;
294) ;
trimethylchinolin (sloučenina 295); 1,2-dihydro-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridyl)-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 296); 5,8-difluor-1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,46-(3-brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,46-(3-brom-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4φ · trimethylchinolin (sloučenina 297); 2,4-diethyl-8-fluor-1,2-dihydro-2-methyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučenina 298); 6-(3-bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4(sloučenina 299); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(5-nitro-2trimethylchinolin thienyl)chinolin trimethylchinolin (sloučenina 300); 1,2-dihydro-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4(sloučenina 301); 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-
trifluorfenyl)chinolin (sloučenina 307); i
trimethylchinolin (sloučenina 308);
nitrofenyl)chinolin (sloučenina 309);
nitrofenyl)chinolin (sloučenina 310);
nitrofenyl)chinolin (sloučenina 311);
trimethylchinolin trimethylchinolin trimethylchinolin (sloučenina 302); 6-(5-karboxaldehyd-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 303); 1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučenina 304); 6-(5-fluor-2-methoxy-3-nitrofenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 305); 6-(3-chlor-2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 306); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(2,3,43-brom-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,47- chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(35-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(38- chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(38-ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučenina 312); 9-chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5-kumarino[3,4/jchinolin (sloučenina 313); 1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4řjchinolin (sloučenina 314); 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl-5-kumarino[3,4/jchinolin (sloučenina 315); 1,2-dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5-kumarino[3,4-fjchinolin (sloučenina 316); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-f]chinolin (sloučenina 317); (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 319); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 328); 6-(5-kyan-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučenina 451); 6-(5-kyan-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4452); 6-(3-formylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4453); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-[3(methylsulfonyl)fenyljchinolin (sloučenina 454); (R/S)-6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 455) a (RZS)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5-fenyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 456).
Zástupci sloučenin podle vynálezu, které jsou modulátory (tj. agonisty i antagonisty) PR, zahrnují:
(R/S)-5-butyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 160); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina (sloučenina • ·
.............
(sloučenina 161); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5-fenyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 162); (ft/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 163); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 164); (R/S)-5-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-(Ichinolin (sloučenina 165); (ft/S)-5-(4-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 166); (fi/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 167); (R/S)-1,2-dihydro-5-(4methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-(]chinolin (sloučenina 168); (R/S)1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 169); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(thiofen-3-yl)-5/7-chromeno[3,4dchinolin (sloučenina 170); (-)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-5/7chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 171); (-)-5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 172); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 173); (+)- (4/,5/)5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 174); (-)-(4/, 5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 175); (R/S-4/,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 176); (R/S)-5-(3chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 177); (R/S)-5-(3-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 178); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 179); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro2.2- dimethyl-4-methyliden-5/7-chiOmeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 180); (R/S)-5-(3bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 181); (R/S)-5-(3-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-dchinolin (sloučenina 182); (R/S)-5-(3,4-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 183); (R/S)-5-(3-brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinorm (sloučenina 184); (RZS)-1,2-dihydro-5hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 185); (/?/S)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-methoxy-5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 186); (ft/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propoxy-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 187); (R/S)-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-^chinolin (sloučenina
188); (ft/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyl-5H-chromeno[3,4-(lchinolin (sloučenina 189); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyndyl)-5ř7-chromeno[3,4dchinolin (sloučenina 190); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5A7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 191); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydiO212-dimethyl-4-methyliden-5H-chromeno[3,4-(lchinolin (sloučenina 192); (R/S)A,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propylthio-5/7-chromeno[3,4-(Ichinolin (sloučenina 193); (R/S)-1,2-dihydro-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 194); (fi/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 195); (R/S)-5-(3-fluor-4-methylfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 196); (/?/S)-5-(4-brom-3pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-^chinolin (sloučenina 197); (/?/S)-1>2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3-pyridyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 198); (R/S)-5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4dchinolin (sloučenina 199); (R<S)-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5/-/-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 200); (R/S)-1,2-dihydro-5-hexyl-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 201); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 202); (R/S)-1,2-dihydro-5-(3-methylbutyl)-2,2,4trimethyl-SH-chiOmenofSA/Jchinolin (sloučenina 203); (ft/S)-5-(4-chlorbutyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-^chinolin (sloučenina 204); (f?/S)-5-benzyI1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-5A/-chromeno[3,4-(lchinolin (sloučenina 205); (R/S)-5-(4brombutyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 206); (R/S)-5-butyl-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3l4-(lchinolin (sloučenina 210); (R/S)-5-butyl-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4dchinolin (sloučenina 211); (R/S)-5-(3-chlorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5/7-chromeno[3,4-/]chinolÍn (sloučenina 212); (R/S)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-9-fluor1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-fIchinolin (sloučenina 213); (R/S)-5-(4chlorfenyl)-9-fluor-1 )2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 214); (RZS)-9-fluor-1,2-dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 215); (ft/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 216); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-8-fluor-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-(Ichinolin (sloučenina 217) a (R/S)-9-chior-5-(4chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chiOmeno[3,4-(]chinolin (sloučenina 218);
9-chlor-1 )2-dihydro-2^4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 320);
• · • ·
..... ·· ·· ·· ·· (ft/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 322); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-thiopropoxy-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 323); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5piOpoxy-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 324); (R/S)-1,2-dihydro-9-methoxy2.2.4- trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 329); (ft/S)-1,2-dihydro2,2,4,9-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-(lchinolin (sloučenina 330); (R/S)-7-chlor-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 331); (R/S)-5-(4brom-3-pyridyl)-1,2,3)4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4/Jchinolin (sloučenina 347); (R/S)-5-(3,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 348); (R/S)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 352); (Z)-1,2-dihydro-5-(2,4,6-trimethylbenzyliden)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4fjchinolin (sloučenina 364); (Z)-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 377); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-4-chinolinon (sloučenina 378); (R/S)-5(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydiO-2,2,3,3-tetramethyl-5/7-chromeno[3)4-/]-4-chinolinon (sloučenina 379); (R/S)- 5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5H-chromeno[3,4ή-4-chinolin (sloučenina 380); (+)-(/?*-4/,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 381); (-)-(R*-4/,5/)-5-(4chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/4-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 382); (fi/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-5/7chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 383); (R/S)-3-(3-fluorbenzyl)-5-(3fluorbenzyliden)-1,2,3I4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2l4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 384); (R/S)-3,5-dibutyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 385); (/VS)-5-butyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 386); (R/S4/,5/)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5/7-chromeno[314-(|-3-chinolinon (sloučenina 387); (R/S-4/,5u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5/7chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 388); (R/S-4/,6u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-6-fenyl-5/-/-isochromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 390); (R/S-4I,6I)1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5/-/-isochromeno[3,4-ř|-3-chinolinon (sloučenina 391); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methoxy-2,2,4trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 397); (R/S-31,4u, 5/)-5-(4-chlorfenyl)• ·
1.2.3.4- tetrahydro-3-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-flchinolin (sloučenina
398); (R/S-31,4u,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 399); (R/S-31,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-^chinolin (sloučenina 400) a (R/S-41,5/)-3-benzyliden-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 401).
Zástupci sloučenin podle vynálezu, které jsou agonisty PR, zahrnují:
(Z)-5-butyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 219); (Z)-5-benzyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 220); (Z)-5-(4-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 221); (Z)-5-(4-brombenzyliden)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 222); (Z)-5-(3brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 223); (Z)-5-(3-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5W-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 224); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 225); (Z)-5-(2-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 226); (Z)-5-(2brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 227); (Z)-5-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 228); (Z)-5-(2,3-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 229); (Z)-5-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 230); (Z)-9-fluor-5-(3fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 231); (Z)-9-fluor-5-(3-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 232); (Z)-8-fluor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 233); (R/S-4l,5u)-5(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 234); (ft/S-4/,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 235) a (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4,4-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 236); 5(3-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 318); (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyloxy-5/-/-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 321); (R/S)-5-butyl-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/• ·
chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 325); (R/S)-5-butyl-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-(|chinolin (sloučenina 326); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro2,2,4,5-tetramethyl-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 327); (RZS)-9-chlor-1,2dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-/|chinolin (sloučenina 332); (RZS)-5-(4bromfenyl)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-Z]chinolin (sloučenina 333); (RZS)-9-chlor-5-(3-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-(]chinolin (sloučenina 334); (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5(3-methylfenyl)-5H-chromeno[3,4-fJchinolin (sloučenina 335); (RZS)-9-chlor-5-(4chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 336); (RZS)-9-chlor-1,2-dihydro-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,2,4-trimethyl5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 337); (R/S)-9-chlor-5-(3,5-dichlorfenyl)-1,2dihydro^^^-trimethyl-SH-chromenotS^-dchinolin (sloučenina 338); (/?/S)-9-chior1.2- dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 339); (R/S)-9-chlor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f|chinorm (sloučenina 340); (R/S)-9-chlor-5-(4-fluorfenyl)l^-dihydro^^^-trimethyl-SH-chromenofS^-flchinolin (sloučenina 341); (R/S)-9chior-5-(3-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 342); (/?ZS)-9-chlor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 343); (f?/S)-9-chlor-5-(3fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 344); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[(3,4-methylendioxy)fenyl)-5H-chromeno[3,4/]chinolin (sloučenina 345); (R/S)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[314-/]chinolin (sloučenina 346); (RZS)-5-(3,5-dichlorfenyI)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 349); (R/S)-5-(3brom-5-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 350); (R/S)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 351); (RZS)-5-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2dihydro-2,214-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 353); (RZS)-9-fluor1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina
354); (RZS)-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 355); (RZS)-9-fluor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro2,2)4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-řlchinolin (sloučenina 356); (R/S)-9-fluor-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5H-chromeno[3,4-(|chinolin
• · · · · (sloučenina 357); (RZS)-9-fluor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 358); (Z)-5-(2,4-difluorbenzyliden)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(]chinolin (sloučenina 359); (Z)-5-(3,4difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 360); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 361); (Z)-5-(2,6-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 362); (Z)-1,2-dihydro-5-(2-methylbenzyliden)2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 363); (Z)-9-chlor-5-(2,5difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 365); (Z)-5-benzyliden-9-chlor-1,2-dihydiO-2,2,4-trimethyl-5H-chiOmeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 366); (Z)-9-chlor-112-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5/7chromeno[3,4-^chinolin (sloučenina 367); (Z)-5-benzyliden-9-chlor-1,2-dihydro-2,2dimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 368); (Z)-9-chlor-5-(2fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 369); (Z)-9-chlor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4f]chinolin (sloučenina 370); (EZZ)-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 371); (Z)-5-benzyliden-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5A7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 372); (Z)-5-benzyliden-1,2-dihydro9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 373); (Z)-9-fluor1,2-dihydro-2,2,4-tnmethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 374); (Z)-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5/7chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 375); (Z)-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl5-(2-methylbenzyliden)-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 376); (Z)-(/?/S)-5-(3fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f]-3-chinolinon (sloučenina 389); (Z)-(RZS)-5-(benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 392); (R/S-4/,5u)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 393); (R/S4/,5/)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 394); (R/S-41,51)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-[3(trifluormethyl)fenyl]-5H-chromeno[3,4-/l-3-chinolinon (sloučenina 395); (R/S-4l,5u)1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5/7-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 396); (ft/S-4/,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 402); (R/S-41,51)-5-(438 ·· ·· ·· » · · · · > · · · ··· ··· · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··· · • · (chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 403) a (ft/S)-5-butyl-1,2-dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4dchinolin (sloučenina 457).
Zástupci sloučenin podle vynálezu, které jsou modulátory (tj. agonisty i antagonisty) AR, zahrnují:
1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina
237); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 238); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[4,3-g]chinolin (sloučenina 239); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 240); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 241); 1,2-d ihyd ro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-10/-/-isochromeno[4,3gjchinolin (sloučenina 242); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (sloučenina 243); (R/S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-1 0-isochinolono[4,3gjchinolin (sloučenina 244); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3gjchinolin (sloučenina 245); (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 246); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 247); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 250); 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 251); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 252); 6-chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 253); 9-acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 254); 1,2-dihydro-2,2,4,10tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 255); 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina
256); (R7S)-6-chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 257); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 258); (R/S)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 259); 1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 260);
1.2- dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina
261); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 262); 6-[dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono• · [5,6-g]chinolin (sloučenina 263); 5-(3-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 264); 1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 265); 1,2-dihydro-6trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 266); 1,2dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 267); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 268) a 6-chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 269); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 404); (RZS)-5-(3-furyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 405); 5-(3-furyl)-1,2dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 406); 5-(3-furyl)1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 407); 6chlor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 408); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 409); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 410); 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 411); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 412); 1,2,3,4tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 413); (R/S)-4-ethyl1.2.3.4- tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g3chinolin (sloučenina 414); (R/S)1.2.3.4- tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 415); (R/S)-4ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 416); 2,2dimethyl-1,2,3l4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-/]-3chinolinon (sloučenina 418); 5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 419); 8-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 420); 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (sloučenina 421); 1,2,3,4tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 422); 1,2-dihydro-6trifluormethyl-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 423); 3,3dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 424); (R/S)-1,2,3,4tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 425); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 426); 1,2,2-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6• ·
gjchinolin (sloučenina 427); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 428); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 429); 1,2-dihydro-1,2,2,4tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 430);
1.2.3.4- tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 431); 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 432); 1,2,3,4-tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 433); 1,2,3,4tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 434); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6g]chinolin (sloučenina 435); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 436); 1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 437); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 438); (R/S21 3,4-{eirahydro-2,4-ď\meVny\-6-tťú[uormelhy[-8-pyúdono[5,Q-g]chir\o\in (sloučenina 439); (R/S-21,4u)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 440); (R/S-2/,3í7)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 441); (R/S-21,3f)~
1.2.3.4- tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina
442); (/?/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6g]chinolin (sloučenina 443); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 444); (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 445); (R/S-21,3u)-“\ ,2,3,4tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono [5,6-g]chinolin (sloučenina 446); (/?/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 447); (R/S)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 448); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 449) a 1-methyl-5trifluormethyl-7-pyridono[5,6-/]indolin (sloučenina 450).
Sloučeniny podle vynálezu, zahrnující skupiny chinolinových sloučenin a jejich derivátů, mohou být odborníkem připraveny rutinní chemickou syntézou, například modifikací uvedených chinolinových sloučenin, nebo s použitím přístupu totální syntézy.
• * • · « · • · · · · * » w ··· ·· ·· ·· ·· *
Dále je uvedeno pořadí stupňů několika obecných schémat pro syntézu sloučenin podle vynálezu. V každém ze schémat odpovídají skupiny R (například R1, R2 atd.) konkrétní substituci, uvedené v příkladech. Odborníkovi je však zřejmé, že funkční skupiny, uvedené zde v naznačených polohách sloučenin vzorců I až XVIII, rovněž zahrnují potenciální substituenty pro analogické polohy ve strukturách v uvedených schématech.
Schéma I
Postup podle schématu I začíná nitrací arénu (struktura I), například kyselinou dusičnou v kombinaci s kyselinou sírovou. Nitrosloučenina (struktura 2) se pak redukuje na odpovídající anilin (struktura 3), například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí. Anilin se převede na 1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (struktura 4) působením acetonu a katalyzátoru procesem, známým jako Skraupova reakce, viz R.H.F. Manské a M. Kulka, „The Skraup Synthesis of Quinolines“, Organic Reactions 1953, 7, 59. Katalyzátorem může být kyselina, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluoroctová, nebo jím může být přednostně jod. Dihydrochinolin může být redukován, například vodíkem s použitím kovového katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, na 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 5). Poznamenejme, že mnoho nitrosloučenin (struktura 2) a anilinů (struktura 3) je obchodně dostupných a syntéza sloučeniny struktury 4 by tak začínala z obchodně dostupných látek.
• ·
Schéma II
1) n-BuLi t
2) di-f -butyldicarbonat
EtOH
1) SeO2, dioxarl·
2) NaBH4, MeOH
Postup podle schématu II začíná přeměnou 4-bromanilinu (sloučenina 6) na
6-brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 7) působením acetonu a katalyzátoru, jak je uvedeno výše (Skraupova reakce). Pak se provede ochrana anilinového dusíku. Například ochrana formou terc.butylkarbamátu vyžaduje deprotonaci silnou bází, například n-butyllithiem, s následnou reakcí s diterc.butyldikarbonátem na chráněný chinolin (sloučenina 8). Brom ve sloučenině 8 se • · • · • · · · ···· · · ·« • ····· ·· ·· ···· . _ · · · · · · ·· ··· ·· ·* ·· ·· *’ pak nahradí lithiem výměnnou reakcí s alkyllithiem, například terc.butyllithiem. Organolithný meziprodukt se pak nechá reagovat s trialkylborátem, jako je trimethylborát, čímž se po mírně kyselé hydrolýze získá boronová kyselina (sloučenina 9). Reakcí sloučeniny 9 s arylovou, heteroarylovou nebo vinylbromidovou sloučeninou v přítomnosti katalytického množství sloučeniny paladia, například tetrakis(trifenylfosfin)paladia, a vodné báze vzniká 6-substituovaný chinolin (struktura 10) takzvanou Suzukiho zkříženou reakcí, viz A. Suzuki, „Synthetic Studies via the Cross-Coupling Reaction of Organoboron Derivatives with Organic Halides“, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419. Sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny struktury 10 kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, se získá 6-substituovaný
1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 4).
Alternativně je možno oxidovat C(4) methylovou skupinu sloučeniny struktury 10, například oxidem seleničitým, čímž se získá 4-(hydroxymethyl)chinolin (struktura
11) , který pak může být převeden na odpovídající hromovanou sloučeninu (struktura
12) , například trifenylfosfinem a chloridem uhličitým: Atom bromu ve sloučenině struktury 12 může být nahrazen alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou působením odpovídající organohořečnaté sloučeniny v přítomnosti soli mědi, jako je jodid měďný. Odstraněním chránící skupiny pomocí kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, se získá 4,6-disubstituovaný 1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (struktura 13).
Schéma III
• · • · • ·
Postup podle schématu III zahrnuje nepřímou kondenzaci sloučeniny 8 s organoboritou sloučeninou, například s fenylboronovou kyselinou, v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, a báze, jako je uhličitan draselný. Z produktu kondenzace (struktura 10) se pak odstraní chrániči skupina kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, za vzniku dihydrochinolinu 4.
Postup podle schématu IV začíná od polycyklické aromatické nitrosloučeniny (struktura 14) a je podobný konverzi sloučenin struktury 2 na sloučeniny struktury 4 (schéma I). Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, s následující cyklizací pomocí acetonu v přítomnosti katalyzátoru, jako je jod, se získají dva regioisomerní dihydrochinoliny (struktury 16 a
17).
Schéma V
122 • ·
Postup podle schématu V zahrnuje redukci esteru, jako je sloučenina 18, na odpovídající methylalkohol (sloučenina 122), s použitím kovového hydridu, například diisobutylaluminiumhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu.
Schéma VI
Postup podle schématu VI zahrnuje redukci fluorenonu (struktura 19) na fluorenol (struktura 20) pomocí redukčního činidla, například kovového hydridu, jako je diisobutylaluminiumhydrid, borohydrid sodný nebo lithiumaluminiumhydrid.
• · • ·
Postup podle schématu VII zahrnuje přípravu fluorenu z acyklických prekursorů. Postup podle schématu VII začíná kondenzací methyl-2-brom-5fluorbenzoátu (sloučenina 21) s 2-fluorjodbenzenem (sloučenina 22), zprostředkovanou mědí, například měděným práškem za zvýšené teploty; tento proces je znám jako Ullmanova kondenzace, viz M. Sainsbury, „Modern Methods of Aryl-Aryl Bond Formation“, Tetrahedron 1980, 36, 3327. Hydrolýzou methylesteru bází, například hydroxidem draselným, se získá odpovídající 2-bifenylkarboxylová kyselina (sloučenina 23). Intramolekulární Friedel-Craftsovou acylací odpovídajícího smíšeného anhydridu, připraveného reakcí sloučeniny 23 například s thionylchloridem a pak se silnou kyselinou, jako je trifluormethansulfonová kyselina (viz B. Hulin a M. Koreeda, „A Convenient, Mild Method for the Cyclization of 3- and
4-Arylalkanoic Acids via Their Trifluoromethanesulfonic Anhydride Derivatives“, J. Org. Chem. 1984, 49, 207, vzniká 2,5-difluorfluorenon (sloučenina 24). Nitrací sloučeniny 24 například koncentrovanou kyselinou dusičnou vzniká 4,7-difluor-2nitrofluorenon (sloučenina 25). Redukcí sloučeniny 25, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, vznikne odpovídající anilin (sloučenina 26). Přeměnou na dihydrochinolin acetonem a katalyzátorem, jako je jod, s následnou redukcí ketonu redukčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid, se získá sloučenina 132.
Alternativně je možno provést vyčerpávající redukci ketoskupiny sloučeniny 26 na methylenovou sloučeninu (sloučenina 27), například kyselinou jodovodíkovou, červeným fosforem a kyselinou octovou, viz M.J. Namkung, T.L. Fletcher a W.H. Wetzel, „Derivatives of Fluorene. XX. Fluorofluorenes. V. New Difluoro-2actamidofluorenes for the Study of Carcinogenic mechanisms“, J. Med. Chem. 1965, 8, 551.
Schéma Vlil
• · · • · · · « • · I • · ··
Postup podle schématu Vlil zahrnuje alkylaci N(5) indolo [2,3-řjchinolinu (struktura 28) deprotonaci silnou bází, například hydridem sodným s následující alkylaci alkylačním činidlem, jako je jodmethan.
aceton;, l2 —;-► ' 115°C
Postup podle schématu IX začíná nitrací 2-bifenylkarboxylové kyseliny, například koncentrovanou kyselinou dusičnou, za vzniku směsi nitrosloučenin, zahrnujících 4,2’-dinitro-2-bifenylkarboxylovou kyselinu. Surový materiál se zahřívá na 150 až 170 °C ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, k vyvolání cyklizace 4,2’-dinitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny na odpovídající benzokumarin, viz G.l. Migachev, „Investigations in the Series of Ortho-Substituted Bi-phenyls. I. Nitration of 2-Biphenylkarboxylic Acid and the Chemical Properties of its Nitro Derivatives“, Zh. Organich. Khim. 1979, 15, 567. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, vznikne sloučenina 31. Působením acetonu na sloučeninu 31 v přítomnosti katalyzátoru, například jodu, se získá sloučenina 159. Adicí organokovového, například organolithného nebo organohořečnatého činidla na sloučeninu 159 vznikne meziprodukt, který může být redukován trialkylsilanem, jako je triethylsilan, v přítomnosti silné protonové kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, nebo Lewisovy kyseliny, jako je fluorid boritý. Získá se tak jeden z regioisomerních produktů struktur 32 a 33 nebo oba dva.
Schéma X
Postup podle schématu X zahrnuje redukci dihydrochinolinu (struktura 32) na směs dvou diastereomerních 1,2,3,4-tetrahydrochinolinů (struktury 34 a 35), například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí.
Schéma XI
aceton·, I
120 °c .46
Postup podle schématu XI zahrnuje přípravu benzokumarinů z acyklických prekursorů. Orthobromanisol (struktura 36) se lithiuje alkyllithiem, například nbutyllithiem, a nechá se reagovat s trialkylborátem, jako je trimethylborát. Hydrolýzou meziproduktu kyselinou, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, se získá odpovídající kyselina boritá (struktura 37). Paladiem katalyzovanou kondenzací 2methoxyfenylboronové kyseliny (struktura 37) s methyl-2-brom-5-nitrobenzoátem (sloučenina 38) s paladiovým katalyzátorem, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, a vodnou bází, jako je vodný uhličitan draselným se získá bifenylkarboxylát (struktura 39). Po hydrolýze esteru bází, například hydroxidem draselným, následuje konverze kyseliny na chlorid kyseliny, například pomocí thionylchloridu. Poté se provádí intramolekulární acylace Lewisovou kyselinou, jako je chlorid hlinitý. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, vzniká požadovaný anilin (struktura 40). Působení acetonu a katalyzátoru, jako je jod, na sloučeniny struktury 40 vede ke vzniku dihydrochinolinu (struktura 41). Adicí organokovového, například organolithného nebo organohořečnatého činidla na sloučeninu 41 s následující reakcí meziproduktu se silnou protonovou nebo Lewisovou kyselinou a trialkylsilanem, například fluoridem boritým a triethylsilanem, vzniká sloučenina struktury 42.
Schéma XII
HO2C' • · • ·
Postup podle schématu XII představuje alternativní syntézu sloučenin struktury 40. Přímou kondenzací 2-methoxyfenylboronové kyseliny (struktura 37) s 2brom-5-nitrobenzoovou kyselinou (sloučenina 43) vzniká bifenylkarboxylová kyselina (struktura 44). Reakcí sloučeniny struktury 44 například s thionylchloridem s následující adicí Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, a redukcí, například vodíkem nad paladiem na uhlí, vzniká sloučenina struktury 40. Sloučeniny struktury 40 mohou být způsobem podle schématu XI převedeny na sloučeniny struktury 42.
Postup podle schématu XIII zahrnuje adici organokovového, například organohořečnatého nebo organolithného činidla na sloučeninu 41. Dehydratace takto odvozeného meziproduktu může být katalyzována kyselinou, například ptoluensulfonovou kyselinou, za vzniku sloučenin struktury 45.
Schéma XIV
• · • · · · · · ·
Postup podle schématu XIV zahrnuje redukci sloučeniny struktury 41 kovovým hydridem, například diisobutylaluminiumhydridem, za vzniku sloučeniny struktury 46. Reakcí sloučeniny struktury 46 s alkoholem, jako je methanol, nebo thiolem, jako je propanthiol, v přítomnosti kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina, vzniká sloučenina struktury 47 (X = O nebo S). Reakcí ketalu struktury 47 (X = O) s allylsilanem a Lewisovou kyselinou, jako je trimethylsilyltrifluormethansulfonát, vzniká sloučenina struktury 48.
Schéma XV
1) n-BuLi
2) BOC2O
• · • · • · • ···
Postup podle schématu XV začíná ochranou dusíkového atomu sloučeniny struktury 42, která zahrnuje deprotonaci silnou bází, například n-butyllithiem, s následující reakcí s anhydridem, například diterc.butyldikarbonátem. Hydroborací sloučeniny struktury 49 boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následujícím oxidativním zpracováním s použitím například bazického peroxidu vodíku, se získá směs dvou diastereomerních 3-hydroxyltetrahydrochinolinů (struktury 50 a 51). Oddělením isomerů s následnou oxidací typickým oxidačním činidlem, například pyridiniumchlorchromátem, a sejmutím chránicí skupiny silnou kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou, vznikají sloučeniny struktur 52 a 53.
Alternativně je možno sloučeninu struktury 50 nebo 51 oxidovat, například pyridiniumchlorchromátem, deprotonovat v poloze C(4) silnou bází, jako je hydrid sodný, a alkylovat alkylačním činidlem, jako je jodmethan. Sejmutím chránicí skupiny silnou kyselinou, například trifluoroctovou kyselinou, se pak získá sloučenina struktury 54.
Schéma XVI R2v. R3 R3 H2, Pd/C R2\/K acetony l2 Ti i
0? Γ JI T no2 — nh2 δ
55 r1 56R1
• ·
struktury 55, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí. Působením acetonu a katalyzátoru, jako je jod, na anilin struktury 56 vznikne sloučenina struktury 57. Sloučeninu struktury 57 je možno převést na odpovídající thiosloučeninu (struktura 58) působením Lawessonova činidla [2,4-bis(4methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid], viz B.S. Pedersen, S. Scheibye, K. Clausen a S.O. Lawesson, „Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of p-Methoxyphenylthionophosphine sulfide as Thiation Reagent. A New Routě to O-Substituted Thioesters and Dithioesters“, Bull. Soc. Chim., Belg. 1978, 87, 293.
Alternativně může být N(9) sloučeniny struktury 57 (Y = N) alkylován deprotonací silnou bází, například hydridem sodným, s následující alkylací alkylačním činidlem, jako je jodmethan.
Alternativně může být N(1) sloučeniny struktury 57 (Y = O) alkylován deprotonací silnou bází, například hydridem sodným, s následující alkylací alkylačním činidlem, například jodmethanem, za vzniku sloučeniny struktury 60. Navíc může být N(1) sloučeniny struktury 57 (Y = O) alkylován působením aldehydu nebo paraformaldehydu v přítomnosti kyanoborohydridu sodného a octové kyseliny, viz R.O. Hutchins a N.R. Natale, „Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis. A Review“, Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11 ,201.
Alternativně může být C(8) esterová skupina sloučeniny struktury 57 (Y = O) redukována kovovým hydridem, například diisobutylaluminiumhydridem, za vzniku jedné ze sloučenin (struktury 61 a 62) nebo obou.
• · • · · ·
Alternativně může být C(3)-C(4) olefin sloučeniny struktury 57 redukován, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, za vzniku
1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (struktura 63).
Schéma XVII
Postup podle schématu XVII začíná acylací 3-nitrofenolu (struktura 64, Y = O) nebo 3-nitroanilinu (struktura 64, Y = NH) acylačním činidlem, například diterc.butyldikarbonátem nebo trimethylacetylchloridem, za vzniku sloučeniny struktury 65. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, vznikne odpovídající anilin (struktura 66). Působením acetonu a katalyzátoru, jako je jod, na sloučeninu struktury 66 vzniká sloučenina struktury 67.
• · · · · • ·
Sejmutím chránící skupiny buď kyselinou nebo bází s následujícím působením βketoesteru (struktura 68) v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, na odpovídající anilin nebo fenol se získá jedna nebo více ze čtyř sloučenin (struktury 57, 69, 70 a 71). Výše popsaná cyklizace fenolu je známa jako Pechmannova reakce, viz S. Sethna a R. Phadke, „The Pechmann Reaction“, Organic Reactions 1953, 7, 1. Výše popsaná cyklizace anilinu je známa jako Knorrova cyklizace, viz G. Jones, „Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis“, in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, ed. Karitzky, A.R., Rees, C.W., Pergamon, New York, 1984, sv. 2, kap. 2.08, str. 421-426. Sloučenina struktury 69 může být přeměněna na sloučeninu struktury 57 působením kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny. Navíc může být sloučenina struktury 71 převedena na sloučeninu struktury 57 působením například p-chlorfenolu.
• · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · • ···· · · ·
Postup podle schématu XVIII začíná redukcí sloučeniny struktury 67, například vodíkem na kovovém katalyzátoru, jako je paladium na uhlí. Sejmutím chrániči skupiny buď kyselinou nebo bází s následujícím působením β-ketoesteru (struktura 68) v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý, na odpovídající anilin nebo fenol podle schématu XVII se získá jedna nebo více ze čtyř sloučenin (struktury 63, 73, 74 a 75).
Schéma XIX
Postup podle schématu XIX zahrnuje konverzi sloučeniny struktury 63 na odpovídající thiosloučeninu (struktura 78) působením Lawessonova činidla [2,4bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid].
Schéma XX
··· ·· • · ·· ·· ) · · l · ··· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Postup podle schématu XX vychází z chráněného 6-aryl-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolinu (struktura 77), který může být připraven podle schématu II. Hydroborací sloučeniny struktury 77 boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním s použitím například bazického peroxidu vodíku, vznikne 3-hydroxyltetrahydrochinolin (struktura 78). Oxidací alkoholu typickým oxidačním činidlem, například pyridiniumchlorchromátem, a sejmutím chránící skupiny silnou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, vznikne sloučenina struktury 79.
Schéma XXI
Postup podle schématu XXI začíná paladiem katalyzovanou křížově kondenzační reakcí arylboronové kyseliny (sloučenina struktury 80) a 4-bromanilinu (sloučenina struktury 81) s použitím například tetrakis(trifenylfosfin)paladia jako katalyzátoru za vzniku substituovaného 4-aminobifenylu (sloučenina struktury 82). Skraupovou reakcí s použitím alkylmethylketonu, například acetonu nebo 2butanonu, vzniká sloučenina struktury 83.
Schéma XXII • · ♦ · • ·
Postup podle schématu XXII začíná Skraupovou reakcí s použitím 4-brom-2methylanilinu (sloučenina 84) a acetonu za vzniku sloučeniny 85. Paladiem katalyzovanou křížově kondenzační reakcí s použitím například tetrakis(trifenylfosfin)paladia jako katalyzátoru mezi arylboronovou kyselinou (sloučenina struktury 80) a sloučeninou 85 vznikne sloučenina struktury 86.
Postup podle schématu XXIII zahrnuje reakci aminobenzokumarinu (sloučenina struktury 87) s propargylacetátem v přítomnosti soli mědi, jako je chlorid měďný, za vzniku sloučeniny struktury 88, viz N.R. Easton a D.R. Cassady, „A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines“, J. Org. Chem. 1962, 27, 4713, a
N.R. Easton a G.F. Hennion, „Metal Catalyst Process for Converting a-AminoAcetylenes to Dihydroquinoline“, patent US č. 3,331.186 (1967).
Schéma XXIV
R2
1) KOH, EtOH, H20, THF
->► p3
2) SOCI2
3) AICI3
4) Pd/C, H2
Postup podle schématu XXIV zahrnuje přípravu benzokumarinů z acyklických prekursorů. Orthobromanisol (struktura 89) se lithiuje, například n-butyllithiem, a nechá reagovat s trialkylborátem, jako je trimethylborát. Hydrolýzou meziproduktu, například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vznikne odpovídající boronová kyselina (struktura 90). Paladiem katalyzovanou kondenzací 2-methoxyboronové kyseliny (struktura 90) s methyl-2-brom-5-nitrobenzoátem (struktura 91), například s tetrakis(trifenylfosfin)paladiem a uhličitanem draselným, vznikne bifenylkarboxylát (struktura 92). Po hydrolýze esteru, například hydroxidem draselným, následuje přeměna kyseliny na chlorid kyseliny, například thionylchloridem. Pak se s použitím Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, provede intramolekulární Friedel-Craftsova • · acylace. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na uhlí, vznikne požadovaný anilin (struktura 87). Působením acetonu a jodu na sloučeniny struktury 87 vzniká dihydrochinolin (struktura 88). Redukcí sloučeniny struktury 88, například diisobutylaluminiumhydridem, s následným zpracováním meziproduktu, například fluoridem boritým a triethylsilanem, vznikne sloučeniny struktury 93.
Schéma XXV
Postup podle schématu XXV zahrnuje redukci sloučeniny struktury 88 redukčním činidlem, například diisobutylaluminiumhydridem, na sloučeninu struktury 94. Přeměna benzylalkoholu na odstupující skupinu působením například thionylchloridu v přítomnosti báze, jako je triethylamin, vede k uzavření kruhu na sloučeninu struktury 93.
• · · · · • ·
Postup podle schématu XXVI začíná adicí organolithného nebo organohořečnatého činidla na sloučeninu struktury 88, s následujícím působením kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina, na získaný meziprodukt za vzniku sloučeniny struktury 95.
Schéma XXVII
Postup podle schématu XXVII začíná ochranou dusíkového atomu sloučeniny struktury 33 působením báze, například n-butyllithia, s následujícím přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Ozonolýzou olefinu se získá sloučenina struktury 96. Následujícím odstraněním chránící skupiny, například trifluoroctovou kyselinou, vznikne sloučenina struktury 97.
Schéma XXVIII
• · · · · • *
Postup podle schématu XXVIII začíná deprotonací sloučeniny struktury 96, například hydridem sodným nebo lithiumdiisopropylamidem, s následující adicí alkylačního činidla, jako je jodmethan, za vzniku monoalkylovaného produktu nebo směsi mono- a dialkylovaného produktu. Následným odstraněním chránící skupiny, například trifluoroctovou kyselinou, se získá buď jedna nebo obě ze sloučenin struktur 98 a 99.
Schéma XXIX
Postup podle schématu XXIX začíná redukcí sloučeniny struktury 97, například borohydridem sodným, s následnou dehydratací vzniklého alkoholu působením kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina, za vzniku sloučeniny struktury 1A. Dusíkový atom sloučeniny struktury 1A se pak chrání působením báze, například n-butyllithia, s následujícím přídavkem alkylačního činidla, jako je • · • ·
• · · • · diterc.butyldikarbonát, za vzniku sloučeniny struktury 2A. Hydroborací sloučeniny struktury 2A boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním s použitím například bazického peroxidu vodíku, vznikne 3hydroxyltetrahydrochinolin. oxidací alkoholu typickým oxidačním činidlem, například oxidem chromovým, vznikne sloučenina struktury 3A a sejmutím chrániči skupiny silnou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, vznikne sloučenina struktury 4A.
Schéma XXX
Postup podle schématu XXX začíná ochranou dusíkového atomu sloučeniny struktury 41 působením báze, například n-butyllithia, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Hydroborací boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následujícím oxidativním zpracováním s použitím například bazického peroxidu vodíku, vznikne 3-hydroxyltetrahydrochinolin struktury 5A. Oxidací tohoto alkoholu, například oxidem chromovým, vznikne sloučenina struktury 6A. Odstraněním chránící skupiny, například trifluoroctovou kyselinou, vznikne sloučenina struktury 7A. Přídavkem organolithného nebo • · organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 7A s následnou dehydratací intermediárního hemiketalu, například p-toluensulfonovou kyselinou, vznikne sloučenina struktury 8A.
Schéma XXXI
Postup podle schématu XXXI začíná přídavkem organolithného nebo organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 7A s následující redukcí intermediárního hemiketalu, například trifluoroctovou kyselinou a triethylsilanem, za vzniku sloučeniny struktury 9A.
Schéma XXXII
Postup podle schématu XXXII začíná přídavkem organolithného nebo organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 6A s následnou redukcí intermediárního hemiketalu, například trifluoroctovou kyselinou a triethylsilanem, za vzniku diastereomerní směsi sloučenin struktur 10A a 11 A.
• · • · ·
Postup podle schématu XXXIII začíná ochranou dusíkového atomu sloučeniny struktury 42 působením báze, například n-butyllithia, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Hydroborací boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním, například bazickým peroxidem vodíku, vzniknou dva diastereomerní 3-hydroxyltetrahydrochinoliny • · • · struktur 13A a 14A. Každý diastereomer může být nezávisle oxidován, například oxidem chromovým, za vzniku 3-ketotetrahydrochinolinů 15A a 16A, ze kterých mohou být sejmuty ochranné skupiny, například trifluoroctovou kyselinou, za vzniku sloučenin struktur 17A a 18A.
Postup podle schématu XXXIV začíná přídavkem organolithného nebo organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 6A. Sejmutím chránící skupiny z dusíkového atomu a dehydratací hemiketalu, například trifluoroctovou kyselinou, se získá sloučenina struktury 19A.
Schéma XXXV
23A
24A • ·
• · • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · «· · · · ·
Postup podle schématu XXXV začíná Skraupovou reakcí s použitím sloučeniny 20A a acetonu za vzniku sloučeniny 21A. Přídavkem organolithného nebo organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 21A s následnou redukcí intermediárního hemiketalu, například trifluoroctovou kyselinou a triethylsilanem, vznikne sloučenina struktury 22A. Ochrana dusíkového atomu sloučeniny struktury 22A se provede působením báze, například n-butyllithia, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Hydroborací boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním s použitím například bazického peroxidu vodíku, vznikne směs dvou diastereomerních 3hydroxyltetrahydrochinolinů, která se oxiduje, například oxidem chromovým, na 3ketotetrahydrochinoliny. Směs 3-ketotetrahydrochinolinů může být pak zbavena chránících skupin, například trifluoroctovou kyselinou, za vzniku sloučenin struktur 23A a 24A.
Schéma XXXVI
Postup podle schématu XXXVI zahrnuje alkylaci kyslíkového atomu sloučeniny struktury 13A nebo 14. Přídavkem báze, jako je hydrid sodným a alkylačního činidla, jako je jodmethan, s následným sejmutím ochranné skupiny z dusíkového atomu, například trifluoroctovou kyselinou, vznikne sloučenina • · • · • · · * • · · · « · • · · • · · · struktury 25A (ze sloučeniny struktury 13A) nebo struktury 26A (ze sloučeniny struktury 14A).
Schéma XXXVII
Postup podle schématu XXXVII začíná přídavkem organolithného nebo organohořečnatého činidla ke sloučenině struktury 17A s následnou dehydratací terciárního alkoholu, například Burgessovým činidlem [(methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid, vnitřní sůl], za vzniku sloučeniny struktury 27A.
Schéma XXXVIII
Postup podle schématu XXXVIII zahrnuje alkylaci N(1) sloučeniny struktury 63, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 63 vznikne sloučenina struktury 28A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 63 vznikne sloučenina struktury 28A.
• ·
Postup podle schématu XXXIX zahrnuje alkylací N(1) sloučeniny struktury 58, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 58 vznikne sloučenina struktury 29A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 58 vznikne sloučenina struktury 29A.
Schéma XL
1) R4Met 2) Pd/C, H2
3) TFA
34A ··· · • ·
Postup podle schématu XL začíná reakcí 3-methoxyanilinu (sloučenina struktury 30A) s akrylovou kyselinou, například krotonovou kyselinou, s následným působením kyseliny, jako je polyfosforečná kyselina, za vzniku 4-chinolonu. Chráněním dusíkového atomu působením báze, například n-butyllithia, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát, vznikne sloučenina struktury 31A. Přídavkem organohořečnatého nebo organolithného činidla (R4 = alkyl, aryl atd.) nebo redukčního činidla, jako je borohydrid sodný (R4 = vodík) se získá alkohol. Redukcí tohoto alkoholu, například vodíkem na paladiu na uhlí, a sejmutím chránící skupiny z dusíkového atomu se získá sloučenina struktury 32A. Demethylací methyletheru, například bromidem boritým s následnou Pechmanovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 33A. Sloučenina struktury 33A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 34A alkylací dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 33A vznikne sloučenina struktury 34A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 33A vznikne sloučenina struktury 34A.
Schéma XLI
37A ···· · ··· ·· ·· ···· · • · · · · · • · · · · ·
R8CH2X, base nafao R8CHO, NaCNBH3
Postup podle schématu XLI začíná reakcí anilinu struktury 35A s propargylacetátem v přítomnosti soli mědi, jako je chlorid měďný, za vzniku sloučeniny struktury 36A. Sejmutím chrániči skupiny z heteroatomu, například ethanolickým hydroxidem draselným, s následnou Pechmanovou cyklizací (X = O nebo S) nebo Knorrovou cyklizací (X = NH) β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 37A. Sloučenina struktury 37A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 38A alkylaci dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 37A vznikne sloučenina struktury 38A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 37A vznikne sloučenina struktury 38A.
41A
Postup podle schématu XLII začíná redukcí sloučeniny struktury 36A, například vodíkem na paladiu na uhlí. Sejmutím chránicí skupiny z heteroatomů, například ethanolickým hydroxidem draselným, s následnou Pechmanovou cyklizací (X = O nebo S) nebo Knorrovou cyklizací (X = NH) β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 39A. Sloučenina struktury 39A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 40A alkylaci dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 39A vznikne sloučenina struktury 40A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 39A vznikne sloučenina struktury 40A.
Schéma XLIII
Postup podle schématu XLIII vychází z 6-methoxy-1-tetralonu (sloučenina 42A), na kterou se působí hydroxylaminhydrochloridem za vzniku odpovídajícího oximu, sloučeniny 43A. Redukčním Beckmanovým přesmykem, například pomocí lithiumaluminiumhydridu, vzniká sloučenina 44A. Demethylací methyletheru, například bromidem boritým, s následnou Pechmanovou cyklizací β-ketoesterem, například pomocí chloridu zinečnatého, vzniká sloučenina struktury 45A.
Schéma XLIV
Postup podle schématu XLIV začíná ochranou obou dusíkových atomů sloučeniny struktury 57 (Z = NH) dvojím postupným působením báze, například nbutyllithia, a následně acylačního činidla, například diterc.butyldikarbonátu, za vzniku sloučeniny struktury 46A. Hydroborací boranem, například boran-tetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním, například bazickým peroxidem vodíku, vznikne 3-hydroxyltetrahydrochinolin, který se oxiduje, například pyridiniumchlorchromátem, za vzniku 3-ketotetrahydrochinolinu. Ze 3ketotetrahydrochinolinu pak mohou být sejmuty chrániči skupiny, například pomocí trifluoroctové kyseliny, za vzniku sloučeniny struktury 47A.
Schéma XLV
48A
Ř2 ZnCI2
49A
Postup podle schématu XLV začíná redukcí 6-nitroindolinu (sloučenina 48A), například vodíkem na paladiu na uhlí. Pechmanovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 49A. Sloučenina struktury 49A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 50A acylací chinolonového dusíkového atomu, která může být provedena deprotonací, například hydridem sodným, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je 3-nitrobenzoylchlorid.
Schéma XLVI
1) HNO3 ->2) Pd/C, H2 H2I
Postup podle schématu XLVI začíná nitrací 1,2,3,4-tetrahydrochinoiinu (sloučenina struktury 51 A) působením kyseliny dusičné, například v přítomnosti kyseliny sírové. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na uhlí, vzniká
7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin struktury 52A. Knorrovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 53A.
Schéma XLVII
56A
Postup podle schématu XLVII začíná alkylaci 2-brom-5-nitroanilinu (sloučenina 54A), která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, například 1-brom-3-methyl-2butenu, na sloučeninu 54A vznikne sloučenina struktury 55A. Alternativně je možno sloučeninu 54A podrobit působení α,β-nenasyceného aldehydu, například aldehydu skořicové kyseliny, v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, za vzniku sloučeniny struktury 55A. Paladiem katalyzovanou cyklizační reakcí, katalyzovanou například acetátem paladnatým, vzniká sloučenina struktury 56A. Redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na uhlí, vznikne anilin a Knorrovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 57A.
58A
59A
1) Bo^O, DMAP
2) R4Met
---►
3) H+, H2) Pd/C
4) TFA
1) HNO3, H2SO4
2) H2, Pd/C
• · • · ··
Postup podle schématu XLVIII začíná reakcí anilinu (struktura 58A) s akrylovou kyselinou, například krotonovou kyselinou, s následnou cyklizační reakcí, zprostředkovanou například kyselinou fosforečnou, za vzniku 4-chinolinu struktury 59A. Dusíkový atom se pak chrání působením báze, například n-butyllithia, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Přídavkem organohořečnatého nebo organolithného činidla (R4 = alkyl, aryl atd.) nebo redukčního činidla, jako je borohydrid sodný (R4 = vodík), vznikne alkohol. Redukcí tohoto alkoholu, například vodíkem na paladiu na uhlí, s následujícím sejmutím ochranné skupiny z dusíkového atomu vznikne sloučenina struktury 60A. Nitrací sloučeniny struktury 60A působením kyseliny dusičné, například v přítomnosti kyseliny sírové, s následující redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na uhlí, vznikne 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin struktury 61A. Knorrovou cyklizací β77 • ·· ·· · · • · · • a · · » • · ·»· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · «· ·· ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 62A. Sloučenina struktury 62A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 63A alkylací dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 62A vznikne sloučenina struktury 63A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 62A vznikne sloučenina struktury 63A.
Schéma XLIX
Postup podle schématu XLIX zahrnuje redukci sloučeniny struktury 64A, například působením triethylsilanu v přítomnosti trifluoroctové kyseliny, za vzniku sloučeniny struktury 65A.
Schéma L
Postup podle schématu L zahrnuje oxidaci benzylového substituentu sloučeniny struktury 66A, například působením oxidu seleničitého, za vzniku sloučeniny struktury 67A,
Schéma LI
Postup podle schématu LI začíná reakcí anilinu (struktura 58A) s akrylovou kyselinou, s následnou cyklizační reakcí, zprostředkovanou například kyselinou fosforečnou, za vzniku 4-chinolinu. Pak se chrání dusíkový atom působením báze, například 4-dimethylaminopyridinu, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát, za vzniku sloučeniny struktury 68A. 4-Chinolon se pak deprotonuje bází, například hydridem sodným, a podrobí působení alkylačního činidla, jako je jodmethan, za vzniku sloučeniny struktury 69A. Přídavkem organohořečnatého nebo organolithného činidla (R4 = alkyl, aryl atd.) nebo redukčního činidla, jako je borohydrid sodný (R4 = vodík), se získá alkohol. Redukcí tohoto alkoholu, například vodíkem na paladiu na uhlí, s následným sejmutím ochranné skupiny z dusíkového atomu se získá sloučenina struktury 60A. Sloučeniny struktury 60A mohou být přeměněny na sloučeniny struktury 62A podle schématu XLVIII.
Schéma Lil
69A
70A
1) R5Met
->►
2) H+, H2, Pd/C
3) TFA • · • ·
Postup podle schématu Lil začíná deprotonací sloučeniny struktury 69A bází, například hydridem sodným, a působením alkylačního činidla, jako je jodmethan, za vzniku sloučeniny vzorce 70A. Přídavkem organohořečnatého nebo organolithného činidla (R5 = alkyl, aryl atd.) nebo redukčního činidla, jako je borohydrid sodný (R5 = vodík), vznikne alkohol. Redukcí tohoto alkoholu, například vodíkem na paladiu na uhlí, s následným sejmutím ochranné skupiny z dusíkového atomu vznikne sloučenina struktury 71 A. Nitrací sloučeniny struktury 71A působením kyseliny dusičné, například v přítomnosti kyseliny sírové, s následnou redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na uhlí, vznikne 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin struktury 72A. Knorrovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 73A. Sloučenina struktury 73A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 74A alkylaci dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 73A vznikne sloučenina struktury 74A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 73A vznikne sloučenina struktury 74A.
Schéma Lili
• ·
1) base, R4X
2) R5Met 3) H+’ H2, Pd/C
4) TFA t1
R1
77A
1) HNO3, H2SO4 -->
2) H2l Pd/C
Postup podle schématu Lili začíná reakcí anilinu (struktura 58) s propargylacetátem v přítomnosti soli mědi, jako je chlorid měďný, za vzniku sloučeniny struktury 75A. Pak se provede ochrana dusíkového atomu působením báze, například 4-dimethylaminopyridinu, s následným přídavkem acylačního činidla, jako je diterc.butyldikarbonát. Hydroborací olefinu, například borantetrahydrofuranem, s následným oxidativním zpracováním, například bazickým peroxidem vodíku, vznikne 4-hydroxytetrahydrochinolin, který může být oxidován, například pyridiniumchlorchromátem, za vzniku sloučeniny struktury 76A. Sloučenina struktury 76A pak může být deprotonována pomocí báze, například hydridu sodného, a podrobena působení alkylačního činidla, jako je jodmethan. Přídavkem organohořečnatého nebo organolithného činidla (R5 = alkyl, aryl atd.) nebo redukčního činidla, jako je borohydrid sodný (R5 = vodík), se získá alkohol. Redukcí tohoto alkoholu, například vodíkem na paladiu na uhlí, s následným sejmutím ochranné skupiny dusíkového atomu, vznikne sloučenina struktury 77A. Nitrací sloučeniny struktury 77A působením kyseliny dusičné, například v přítomnosti kyseliny sírové, s následnou redukcí nitroskupiny, například vodíkem na paladiu na • · • · a a a · • a · · · · · a aaa • a · · · aa a a a a a a · a aaaa aaa •a aa aa aa aa uhlí, se získají 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny struktury 78A. Knorrovou cyklizací β-ketoesterem, prováděnou například pomocí chloridu zinečnatého, se získá sloučenina struktury 79A. Sloučenina struktury 79A může být dále přeměněna na sloučeninu struktury 80A alkylací dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 79A vznikne sloučenina struktury 80A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 79A vznikne sloučenina struktury 80A.
Schéma LIV
Postup podle schématu LIV zahrnuje deprotonaci sloučeniny struktury 62A, například hydridem sodným, s následným působením alkylačního činidla, jako je jodmethan, za vzniku sloučeniny struktury 81A.
Schéma LV
82A
83A • · g2 <·... .... ·<
Postup podle schématu LV zahrnuje přeměnu sloučeniny struktury 82A na sloučeninu struktury 83A alkylací dusíkového atomu, která může být provedena jedním ze dvou způsobů. Působením báze, jako je hydrid sodný, a alkylačního činidla, jako je benzylbromid, na sloučeninu struktury 82A vznikne sloučenina struktury 83A. Alternativně působením aldehydu, například acetaldehydu nebo paraformaldehydu, v přítomnosti redukčního činidla, například kyanoborohydridu sodného nebo (triacetoxy)borohydridu sodného, na sloučeninu struktury 82A vznikne sloučenina struktury 83A.
Schéma LVI
Postup podle schématu LVI zahrnuje deprotonaci sloučeniny struktury 53A, například hydridem sodným, s následným působením alkylačního činidla, jako je jodmethan, za vzniku sloučeniny struktury 84A.
Odborníkovi je zřejmé, že ve výše popsaných metodách je možno provádět určité modifikace, které zůstávají v rozsahu vynálezu.
Dále je předmětem vynálezu několik nových způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu. Každý z těchto způsobů je osvětlen jedním nebo více výše uvedenými schématy a dále je podrobně popsán.
Způsob 1 je znázorněn na schématu II a začíná přeměnou 4-bromanilinu (sloučenina 6) na 6-brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 7) působením acetinu (0,01 M až 10 M) a 0,01 až 100 % mol. jednoho nebo několika katalyzátorů (například p-toluensulfonové kyseliny, kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové, bortrifluoridetherátu, síranu hořečnatého nebo jodu) při -20 až 300 °C. Kromě katalyzátoru(ů) je možno dále použít přísad inhibujících polymeraci (například 4-terc.butylkatecholu). Pak se provede ochrana anilinového dusíku. Například ochrana formou terc.butylkarbamátu vyžaduje, aby roztok (typická rozpouštědla zahrnují toluen, ether, THF) sloučeniny 7 byl při -100 až 100 °C • · ολ ······
O 5 «···· · · ·· ·· podroben působení silné báze (například n-butyllithia, hydridu sodného, hydridu draselného) a následně při -100 až 100 °C reakci s di-terc.butyldikarbonátem za vzniku 6-substituovaného 1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu (sloučenina 8). Významný stupeň způsobu 1 pak začíná, když je halogen (například brom) ve sloučenině 8 nahrazen buď lithiem výměnnou reakcí působením alkyllithia (například terc.butyllithia, n-butyllithia) při -100 až 100 °C nebo reaktivním kovem (kovy), jako je hořčík, působením kovovým hořčíkem (pilinami nebo práškem) nebo zinkem a buď jodem nebo ethylendibromidem v inertním rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují ether, THF, pentan) při -20 až 200 °C. Organolithný nebo organohořečnatý meziprodukt se pak nechá reagovat při -100 až 100 °C s trialkylborátem (například trimethylborátem, triisopropylborátem). Organoborátový meziprodukt se hydrolyzuje při -40 až 100 °C kyselinou (například zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou) za vzniku boronové kyseliny (například 6-bor-1,2-dihydro-N-1chráněného chinolinu; sloučenina 9). Alternativně je možno organolithný nebo organohořečnatý meziprodukt podrobit při -100 až 100 °C působení organocíničité sloučeniny (například trimethylcínchloridu, tributylcínchloridu atd.) za vzniku trialkylcínchinolinoylové sloučeniny, používané v kondenzačních postupech popsaných v J.K. Stille a d., „4-Methoxy-4’-nitrobifenyl“, Organic Syntheses 1992, 71, 97, a T.N. Mitchell, „Palladium-Catalyzed Reactions of Organotin Compounds“, Synthesis 1992, 803. Reakcí roztoku (typická rozpouštědla zahrnují toluen, DME, DMF) sloučeniny 9 s kondenzačním partnerem (aryl-, heteroaryl- nebo vinylbromidem; aryl-, heteroaryl- nebo vinyljodidem nebo aryl-, heteroaryl- nebo vinyltriflátem) v přítomnosti katalytického množství sloučeniny paladia [například tetrakis(trifenylfosfin)-paladia, dimeru allylpaladiumchloridu, bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridu] a vodné báze (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného) při -40 až 200 °C vzniká 6-substituovaný 1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin (struktura 10). Sejmutím chránicí skupiny ze sloučeniny struktury 10, například kyselinou (například trifluoroctovou kyselinou) při -80 až 200 °C se získá odpovídající 6-substituovaný-1,2-dihydrochinolin (například struktura 4).
Způsob 2 je znázorněn na schématu III a zahrnuje reakci roztoku (typická rozpouštědla zahrnují toluen, DME, DMF) 6-halo-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu (sloučenina 8) s organoboritou sloučeninou (například fenyiboronovou kyselinou, 3-nitrofenylboronovou kyselinou) nebo organocíničitou sloučeninou [jako • · je tributylfenylcín nebo trimethyl(4-methoxyfenyl)cín] v přítomnosti kondenzačního partnera a katalytického množství sloučeniny paladia [například tetrakis(trifenylfosfin)paladia, dimeru allylpaladiumchloridu, bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridu] a vodné báze (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného) při -40 až 200 °C za vzniku 6-substituovaného 1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu (struktura 10). Sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny struktury 10 kyselinou (například trifluoroctovou kyselinou) při -80 až 200 °C se získá 6-substituovaný 1,2dihydrochinolin (struktura 4).
Způsob 3 je znázorněn na schématu XI a zahrnuje přípravu benzokumarinů z acyklických prekursorů. Orthobromanisol (struktura 36) se lithiuje alkyllithiem (například n-butyllithiem, terc.butyllithiem) při -100 až 80 °C v inertním rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují toluen, ether, THF) a nechá se při -100 až 100 °C reagovat s trialkylborátem (například trimethylborátem, triisopropylborátem). Hydrolýzou meziproduktu kyselinou (například zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou) při -40 až 100 °C se získá odpovídající 2methoxyfenylboronová kyselina (struktura 37). Alternativně je možno nechat organolithný nebo organohořečnatý meziprodukt reagovat při -100 až 200 °C s trialkylcínhalogenidem (například trimethylcínchloridem, tributylcínchloridem atd.) za vzniku trialkylcínarylové sloučeniny, používané v kondenzačních postupech, popsaných výše u způsobu 1. Významné stupně způsobu 3 začínají paladiem katalyzovanou kondenzací 2-methoxyfenylboronové kyseliny (struktura 37) s derivátem 2-halo-5-nitrobenzoové kyseliny (typické deriváty zahrnují kyselinu, kterýkoli z esterů včetně methyl-, ethyl- allyl-, terc.butyl-, fenylesteru, kterýkoli z amidů včetně dimethyl-, methyl-, diallyl-, allyl-, dibenzylamidu) s paladiovým katalyzátorem (například tetrakis(trifenylfosfin) paladiem, dimerem allylpaladiumchloridu, bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridem) a vodnou bází (například uhličitanem sodným, uhličitanem draselným) při -40 až 200 °C za vzniku biarylkarboxylátu (struktura 39). Produkt získaný při použití kyseliny jako kondenzačního partnera může být použit přímo; alternativně se provádí sejmutí chránící skupiny hydrolýzou esteru nebo amidu pomocí vodné báze (například hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného) nebo vodné kyseliny (například trifluoroctové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové) při -60 až 300 °C. Kyselina se převede na svůj chlorid, například pomocí thionylchloridu v inertním • · rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují methylendichlorid, toluen nebo 1,2dichlorethan) při -80 až 300 °C. Pak se provádí intramolekulární cyklizace reakcí roztoku chloridu kyseliny v inertním rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují methylendichlorid, toluen nebo 1,2-dichlorethan) s Lewisovou kyselinou (například chloridem hlinitým, fluoridem boritým) při -80 až 300 °C, jíž se získává nitrobenzokumarin. Redukci nitroskupiny nitrobenzokumarinu, například 1 až 200 atmosférami vodíku na kovovém katalyzátoru (například Pd/C, PtO2) vznikne požadovaný aminobenzokumarin (struktura 40). Reakcí sloučenin struktury 40 s acetonem a katalyzátorem, jako je jod, vzniká kumarino[3,4-/]chinolin (struktura 41), jak je uvedeno výše u způsobu 1. Přídavkem organokovového, například organolithného nebo organohořečnatého činidla k roztoku sloučeniny struktury 41 v inertním rozpouštědle při -100 až 100 °C se získá adukt. Tento adukt může být redukován reakcí roztoku aduktu v inertním rozpouštědle (jako je dichlormethan nebo toluen) se silnou protonovou Lewisovou kyselinou a trialkylsilanem (například fluoridem boritým nebo trifluoroctovou kyselinou a triethylsilanem nebo methyldifenylsilanem) při -80 až 200 °C za vzniku 5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolinu (sloučenina struktury 42).
Způsob 4 je znázorněn na schématu XIII a zahrnuje přídavek organokovového, například organohořečnatého nebo organolithného činidla k roztoku sloučeniny struktury 41 (tj. kumarino[3,4-f]chinolinu) v inertním rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují ether, THF, toluen) při -100 až 100 °C. Dehydratace takto získaného meziproduktu může být provedena reakcí roztoku meziproduktu (typická rozpouštědla zahrnují dichlormethan, ethanol nebo toluen) s kyselinou (například p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou) za vzniku sloučenin struktury 45 (tj. 5/7-chromeno[3,4-/]chinolinů).
Způsob 5 je znázorněn na schématu XVII a začíná acylací 3-nitroarylu, například 3-nitrofenolu (struktura 64, Y = O), 3-nitroanilinu (struktura 64, Y = NH) nebo 3-nitrothiofenolu (struktura 64, Y = S) acylačním činidlem (například diterc.butyldikarbonátu nebo trimethylacetylchloridu) buď s přídavkem nebo bez přídavku báze (například 4-dimethylaminopyridinu, triethylaminu, pyridinu) v inertním rozpouštědle (typická rozpouštědla zahrnují dichlormethan, THF, toluen) při -100 až 200 °C za vzniku 5-chráněné 3-nitroarylové sloučeniny struktury 65. Redukcí nitroskupiny, například 1 až 200 atmosférami vodíku na kovovém katalyzátoru
(například Pd/C, PtO2), vznikne odpovídající 5-chráněný 3-aminoaryl (struktura 66). Reakcí sloučeniny struktury 66 s acetonem a katalyzátorem, jako je jod, a přídavkem
1.2- dihydrochinolinu vznikne 5-chráněná 1,2-dihydrochinolinová sloučenina struktury 67, jak je uvedeno výše u způsobu 1. Sejmutím chránící skupiny, například buď kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, trifluoroctovou kyselinou, kyselinou sírovou) nebo bází (například hydroxidem sodným) při -40 až 300 °C s následnou reakcí roztoku (typická rozpouštědla zahrnují ethanol, toluen, methanol) odpovídajícího anilinu nebo fenolu s β-ketoesterem (struktura 68) v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například chloridu zinečnatého, fluoridu boritého, chloridu hlinitého) při -40 až 300 °C se získá jedna nebo více ze čtyř lineárních tricyklických
1.2- dihydrochinolinových sloučenin (struktury 57, 69, 70 a 71). Sloučenina struktury 69 může být přeměněna na sloučeninu struktury 57 reakcí roztoku (typická rozpouštědla zahrnují toluen, dichlormethan) sloučeniny struktury 69 s kyselinou (například p-toluensulfonovou kyselinou, kyselinou chlorovodíkovou) při -40 až 300 °C. Dále může být sloučenina struktury 71 přeměněna na sloučeninu struktury 57 reakcí roztoku (typická rozpouštědla zahrnují toluen, dichlormethan) sloučeniny struktury 71, například s p-chlorfenolem.
Způsob 6 je modifikací způsobu 5. Na roztok (typická rozpouštědla zahrnují ether, THF, toluen) 3-aminoarylu, přednostně 3-aminothioarylu, se při -100 až 100 °C působí silnou bází (například hydridem sodným, n-butyllithiem), načež se při -100 až 200 °C přidá acylační činidlo (typická acylační činidla zahrnují diterc.butyldikarbonát, trimethylacetylchlorid, acetanhydrid) za vzniku odpovídající 5-chráněné 3aminoarylové sloučeniny struktury 66 (Y = S). Přeměna sloučeniny struktury 66 (Y = S) na lineární tricyklické 1,2-dihydrochinolinové sloučeniny struktur 57, 69, 70 a 71 (Y = S) se provádí způsobem uvedeným u způsobu 5.
Způsob 7 je znázorněn na schématu XLVI a je rovněž částečně obsažen ve schématech XLVIII, Lil a Lili. Způsob 7 začíná nitrací 1,2,3,4-tetrahydrochinoiinu (například sloučeniny struktury 51A na schématu XLVI nebo struktury 60A na schématu XLVIII atd.) nitračním činidlem. Například se k roztoku tetrahydrochinolinu v kyselině sírové nebo v kyselině sírové a druhém inertním rozpouštědle, jako je nitromethan, při -80 až +40 °C přidá směs kyseliny sírové a kyseliny dusičné. Nitroskupina vzniklého 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se pak redukuje hydrogenací na kovovém katalyzátoru (například Pd/C, PtO2) 1 až 200 atmosférami
• · vodíku za vzniku odpovídajícího anilinu (například sloučeniny struktury 52A na schématu XLVI nebo struktury 72A na schématu Lil). Reakcí roztoku (typická rozpouštědla zahrnují ethanol, toluen, methanol) anilinu s β-ketoesterem (struktura 68) v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například chloridu zinečnatého, fluoridu boritého, chloridu hlinitého) při -40 až +300 °C se získá požadovaný chinolin, sloučenina struktury 53A na schématu XLVI nebo struktury 73A na schématu Lil atd.
Dále jsou předmětem vynálezu nové meziprodukty, použitelné při přípravě steroidních modulátorů podle vynálezu. Meziprodukty podle vynálezu jsou definovány vzorci
(HU
(IV) kde
Zje O, Snebo NR1, kde R1 je vodík, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, a kde R3 a R4 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R5 je vodík, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R6 je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R7 až R9 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, allyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, nebo R8 a R9 společně tvoří tří- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
R10 je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2 až R4 mají výše uvedený význam,
R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R13 je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, R3R4N, CF2CI, CF2OR3 nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R14 je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, a
R15 je F, Cl, Br, I, B(OR16)2, SnR17R18R19 nebo OSO2R20, kde R16 je vodík nebo C1-C6 alkyl, R17 až R19 nezávisle znamenají C1-C6 alkyl, R2O nebo heteroaryl, R20 je Ci-C6 alkyl, perfluoralkyl, aryl nebo heteroaryl a R2 má výše uvedený význam.
Reprezentativní příklady meziproduktů, použitelných při přípravě steroidních modulátorů podle vynálezu, zahrnují: 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4řjchinolin (sloučenina 159), 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4řjchinolin (sloučenina 207), 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4/jchinolin (sloučenina 208), 9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4fjchinolin (sloučenina 209), 8-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8pyrido[5,6-g]chinolin (sloučenina 248) a 1,2,6,7,tetrahydro-6-hydroxy-2,2,4-trimethyl6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 249).
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také racemáty, stereoisomery a směsi těchto sloučenin včetně sloučenin značených isotopy a radioaktivními látkami. Tyto isomery mohou být izolovány standardními metodami štěpení včetně frakční krystalizaci a chirální sloupcové chromatografie.
Jak je výše uvedeno, kterýkoli ze steroidních modulátorů podle vynálezu může být kombinován ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem ve formě farmaceutických přípravků použitelných pro ošetřování zde uvedených biologických stavů nebo poruch u savčích, přednostně lidských pacientů. Konkrétní nosič, použitý v těchto farmaceutických přípravcích, může mít rozličnou formu v závislosti na požadovaném způsobu aplikace, například intravenózní, orální, topické, parenterální nebo ve formě čípků.
Při přípravě přípravků v orální kapalné dávkovači formě (například suspenzí, elixírů a roztoků) mohou být použita typická farmaceutická média, jako je voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovadla, konzervační a barvicí přísady apod. Podobně při přípravě orálních pevných dávkovačích forem (například prášků, tablet a kapslí) je možno používat nosiče, jako jsou škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, maziva, pojivá, desintegrační prostředky apod. Díky snadnosti aplikace představují nejvýhodnější orální dávkovači formu pro farmaceutické přípravky podle vynálezu tablety a kapsle.
Pro parenterální aplikaci zahrnuje nosič typicky sterilní vodu, avšak je možno použít jiných přísad, které napomáhají rozpustnosti nebo slouží jako konzervační prostředky. Dále je možno připravovat injekční suspenze, v kterémžto případě se používají vhodné kapalné nosiče, prostředky pro suspendování apod.
Pro topickou aplikaci mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány s použitím nedráždivých zvlhčujících základů, jako jsou masti nebo krémy. Příklady vhodných masťových základů jsou vazelína, vazelína s těkavými silikony, lanolin a emulze vody v oleji, jako je Eucerin™ (Beiersdorf). Příklady vhodných krémových základů jsou Nivea™ Cream (Beiersdorf), „cold cream“ (USP), Purpose Cream™ (Johnson & Johnson), „hydrophilic ointmenť (USP) a Lubriderm™ (Warner-Lambert).
Farmaceutické přípravky a sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě dávkovači jednotky (například tablety, kapsle atd.) v množství asi 1 pg/kg až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 10 pg/kg až asi 250 mg/kg tělesné hmotnosti a zejména asi 20 pg/kg až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jak je odborníkovi známo, konkrétní množství farmaceutického přípravku podle vynálezu, podané pacientovi, závisí na několika faktorech, zahrnujících, ale ne výlučně, požadovanou biologickou účinnost, stav pacienta a toleranci vůči léčivu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také ve formě radioaktivně nebo isotopově značené v testech pro stanovení přítomnosti PR, AR, ER, GR nebo MR v buněčném pozadí nebo extraktu. Jsou použitelné zejména díky své schopnosti selektivně aktivovat progesteronové a androgenní receptory, a mohou být tedy používány pro zjišťování přítomnosti těchto receptorů v přítomnosti jiných steroidních receptorů nebo příbuzných intracelulárních receptorů.
Díky selektivní specifitě sloučenin podle vynálezu pro steroidní receptory mohou být tyto sloučeniny používány pro čištění vzorků steroidních receptorů in vitro. Toto čištění je možno provádět tak, že se vzorky, obsahující steroidní receptory, smísí s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu, takže sloučeniny se vážou na zvolené receptory a pak se kombinace navázaný ligand/receptor izoluje separačními metodami, které jsou odborníkům známy. Tyto metody zahrnují mimo ···· ··· · · · · • · · · · ··· · · ·· • ··· · · · · · · ··· · · · ····· ··· ··....... ·· ·· jiné sloupcovou chromatografii, filtraci, odstřeďování, značení a fyzikální dělení a komplexaci protilátek.
Sloučeniny a farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být výhodně používány při ošetřování výše uvedených onemocnění a stavů. V tomto ohledu se sloučeniny a přípravky podle vynálezu ukazují zvlášť vhodné jako modulátory lidské plodnosti a při léčbě onemocnění a stavů, souvisejících s ženskými a mužskými pohlavními hormony, jako je hormonální substituční terapie, dysfunkční děložní krvácení, endometriosa, leiomyomy, akné, plešatost mužského typu, osteoporosa, hyperplasie prostaty a různé typy hormonálně závislé rakoviny, jako je rakovina prsu, vaječníků, endometria a prostaty. Sloučeniny a přípravky podle vynálezu, účinné jako GR a MR, se rovněž ukazují účinné jako afektory metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody, stejně jako modulátory funkcí kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového a imunitního systému, systému kosterního svalstva a systémů dalších orgánů a tkání.
Sloučeniny a farmaceutické přípravky podle vynálezu mají řadu výhod oproti dosud identifikovaným steroidním a nesteroidním sloučeninám.
Navíc mají sloučeniny a farmaceutické přípravky podle vynálezu řadu výhod oproti dosud identifikovaným steroidním modulátorům. Tyto sloučeniny jsou například velmi účinnými aktivátory PR a AR, které výhodně vykazují 50 % maximální aktivace PR a/nebo AR v koncentraci nižší než 100 nM, přednostně v koncentraci nižší než 50 nM a zejména ještě v koncentraci nižší než 20 nM a zvláště v koncentraci 10 nM nebo nižší. Selektivní sloučeniny podle vynálezu také obecně nevykazují nežádoucí křížovou reaktivitu s jinými steroidními receptory, která je pozorována u sloučeniny mifepristonu (RU 486; Roussel Uclaf), což je známý antagonista PR, který vykazuje nežádoucí křížovou reaktivitu vůči GR a AR, což omezuje jeho použití v dlouhodobých chronických aplikacích. Sloučeniny podle vynálezu se navíc jako malé organické molekuly snadněji syntetizují, poskytují větší stabilitu a snadněji mohou být orálně aplikovány než jiné známé steroidní sloučeniny.
Pro bližší osvětlení je vynález popsán s odkazem na následující neomezující příklady.
···· · ··· ·· ·· ···· · • · · · · · ·· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenylchinolin (sloučenina 100, struktura 5 na schématu I, kde R1 = fenyl)
V baňce s kulatým dnem, vysušené plamenem a opatřené magnetickým míchadlem, byl rozpuštěn 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-fenylchinolin (15 mg, 60 μιτιοΙ) a 10% Pd/C (10 mg) v bezvodém CH2CI2 (3 ml). Baňka byla opakovaně evakuována a vyplněna dusíkem pro odstranění veškerého zbytkového kyslíku, načež byl zaveden plynný vodík. Roztok byl míchán 18 h při teplotě místnosti, přefiltrován přes vrstvu Celíte™ a po zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 7,8 mg (52 %) sloučeniny 100 jako špinavě bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 100: Rf = 0,71 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J = 4,0, 1 H),
7,47 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 6,53 (d, J = 4,1, 1 H), 3,71 (bs, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 1,79 (dd, J = 4,0, 8,0 1 H), 1,41 (d, J = 4,0, 3 H), 1,23 (d, J = 8,0, 6 H).
Příklad 2
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)chinolin (sloučenina 101, struktura 4 na schématu I, kde R1 = 2,3,4-thiadiazolyl)
Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, opatřené mechanickou míchací tyčinkou a vodou chlazeným zpětným chladičem, bylo přidán 4-(1,2,3thiadiazolyl)anilin (0,990 g, 5,59 mmol) spolu s katalytickým množstvím jodu (« 50 mg), rozpuštěného v acetonu (kvalita pro HPLC, 70 ml). Vzniklý červený roztok byl za stálého míchání 60 h zahříván k refluxu. Reakce byla sledována pomocí TLC
ΛΟ ······ ··· ·· ·· ·· ·· (hexan/EtOAc 3:1, visualizace krátkovlnným UV, produkt ve formě jasně modré skvrny), po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán Celíte™ (2,0 g) a po zkoncentrování směsi za sníženého tlaku byl získán sypký prášek, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu (70 g silikagelu 60, 240 mesh, hexan/EtOAc 5:1) a poskytl 258 mg (18 %) sloučeniny 101 ve formě světle žluté látky: Rf = 0,35 (hexan/ethylacetát 3:1). Data pro sloučeninu 101:1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,86 (d, «/ = 2,0, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,1, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,19 (d, J = 8,4, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 3,29 (br s, 1 H), 1,87 (d, J = 1,2, 3 H), 1,02 (s, 6H).
Příklad 3
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)chinolin (sloučenina 102, struktura 4 na schématu I, kde R1 = 5-oxazolyl)
Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 ze 4-(1,3-oxazol5-yl)anilinu (460 mg, 287 mmol), poskytujícím sloučeninu 102 (299 mg, 1,22 mmol, 43 %) ve formě světle hnědé pevné látky: Rf = 0,23 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). Data pro sloučeninu 102: 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,40 (d, J = 9,9, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,26 (dd, «/ = 8,2, 2,0,1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,10 (d, J = 8,4 1 H), 5,06 (s, 1 H), 1,79 (d, J= 1,2 3 H), 1,00 (s, 6H).
Příklad 4
6-(4,5-Dichlorimidazol-1-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 103, struktura 4 na schématu I, kde R1 = 4,5-dichlorimidazolyl)
Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 ze 4-(4,5dichlorimidazol-1-yl)anilinu (1,0 g, 44 mmol), který poskytl sloučeninu 103 (234 mg, 17 %) ve formě špinavě bílé pevné látky: Rf = 0,26 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). Data pro sloučeninu 103: 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,12 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 2,3, 1 H),
6,44 (dd, J= 8,4, 2,4, 1 H), 5,90 (d, J= 8,4 1 H), 5,05 (s, 1 H), 3,20 (br s, 1 H), 1,66 (d, «/= 1,4, 3 H), 0,99 (s, 6 H).
Příklad 5
6-Brom-1-methylpyrazol-3-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 104, struktura 4 na schématu I, kde R1 = 4-brom-1-methylpyrazol-3-yl)
Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 ze 4-(4-brom-1methylpyrazol-3-yl)anilinu (1,0 g, 44 mmol), který poskytl sloučeninu 104 (540 mg, 41 %) ve formě špinavě bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 104: Rf = 0,23 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,64 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 1,8, 1 H),
6,90 (dd, J=8,0, 1,8, 1 H), 6,10 (d, J = 7,9, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 3,23 (br s, 1 H), 1,75 (d, J= 2,3, 3 H), 0,99 (s, 6 H).
Příklad 6
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-pyridyl)chinolin (sloučenina 105, struktura 4 na schématu I, kde R1 = 3-pyridyl)
3-(4-Nitrofenyl)pyridin (struktura 2, kde R1 = 3-pyridyl): K roztoku H2SO4 (6 ml), chlazenému na ledové lázni na 0 °C, byl přidán 3-fenylpyridin (1,0 g, 6,4 mmol). K oranžovočervenému roztoku byla za intenzivního míchání přikapávána HNO3 (1 ml) za vzniku zakaleného světle žlutého roztoku. Po 20 min míchání při teplotě místnosti byl roztok opatrně přelit do kádinky, vyplněné ledem (200 g). Roztok byl neutralizován 20% NaOH za vzniku zakalené bílé suspenze, která byla extrahována EtOAc (3 x 150 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solným roztokem (2 x 50 ml), vysušeny (NaSO4) a po zkoncentrování ve vakuu byl získán požadovaný produkt (1,2 g, 99 %) ve formě světle žluté pevné látky. Data pro 3-(4-nitrofenyl)pyridin: Rf = 0,47 (silikagel, methanol/CHCI3 5/95). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,99 (s, 1 H),
8,67 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 7,0, 2 H), 8,18 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 7,0, 2 H), 7,53 (m, 1 H).
·· · · · · · ···· • · · · ···· · ··· • ····· ·· · · ···· · Λ _ · ····· ···
..... ·· ·· ·· ··
3-(4-Aminofenyl)pyridin (struktura 3, kde R1 = 3-pyridyl): V baňce s kulatým dnem, vysušené plamenem a opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn
3-(4-nitrofenyl)pyridin (131 mg, 0,655 mmol) a bylo přidáno 10% Pd/C (10 mg) vbezvodém CH2CI2 (3 ml). Baňka byla opakovaně evakuována a pro odstranění veškerého zbytkového kyslíku vyplněna dusíkem a pak byl zaveden vodík. Roztok byl míchán 18 h při teplotě místnosti, přefiltrován přes vrstvu Celíte™ a po zkoncentrování ve vakuu poskytl požadovaný amin (105 mg, 95 %) jako špinavě bílou pevnou látku. Data pro 3-(4-aminofenyl)pyridin: Rf = 0,17 (silikagel, methanol/CHCb 5/95). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,77 (d, J = 2,3, 1 H), 8,42 (dd, J = 6,4, 1,6, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (d, J =
8,5, 2 H), 4,86 (brs, 2H).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-pyridyl)chinolin (sloučenina 105, struktura 4, kde R1 = 3-pyridyl): Tato sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 ze 3(4-aminofenyl)pyridin (105 mg, 0,62 mmol), který poskytl sloučeninu 105 (0,5 mg, 0,3 %) ve formě špinavě bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 105: Rf = 0,44 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 2,5, 1 H),
7,48 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 6,26 (d, J = 4,0, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 1,80 (s, 3 H), 1,06 (s, 6 H).
Příklad 7
6-(4-Fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 106, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 4-fluorfenyl)
6-Brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 7): Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a zpětným chladičem, byl předložen 4-bromanilin (35,7 g, 0,208 mol) a aceton (250 ml, čistota podle Aldricha). K tomuto roztoku byl přidán jod (2,637 g, 0,05 ekv.), načež roztok jasně zčervenal. Směs byla za stálého míchání 4 dny (přibližně 90 h) zahřívána k refluxu. Reakce byla monitorována pomocí TLC (20% ethylacetát/methylenchlorid; pozorovaná výchozí látka a produkt pod krátkovlnným • · · · · · ···· · · · · • · · · ··· · · • · · · · · • · · · · ·
UV). Podle TLC bylo v průběhu reakce spotřebováno 50 % výchozí látky. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a přidán nasycený Na2S2O3 (200 ml). Vodná směs byla s použitím ethylacetátu (200 ml) rozdělena do 2 fází. Organická vrstva byla promyta nasyceným Na2S2O3 (3 x 75 až 100 ml) a solným roztokem (100 ml). Spojená organická vrstva byla extrahována ethylacetátem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Surový tmavý materiál byl přečištěn mžikovou chromatografii (800 ml silikagelu, 50% ethylacetát/methylenchlorid) a překrystalováním izolovaného chinolinu (hexan) bylo získáno 8,22 g (15 %) sloučeniny 7 (bílé krystaly). Data pro sloučeninu 7: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,06 (d, J = 2, 1 H), 6,99 (dd, J = 8, 2, 1 H), 6,42 (d, J = 8, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 1,92 (d, J = 2, 3 H), 1,24 (s, 6 H).
6-Brom-1-terc.butyloxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 8): Do baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, vysušené v sušárně a opatřené magnetickým míchadlem a vstupem pro dusík, byla předložena sloučenina 7 (4,04 g, 16,0 mmol). Bílé krystaly byly rozpuštěny ve 40 ml THF. Čirý roztok byl za stálého míchání ochlazen na -78 °C. K monitorování reakční teploty byl použit termočlánek. Po pomalém přídavku n-butyllithia (11,2 ml, 16,8 mmol, 1,50 M) injekční stříkačkou v průběhu 15 min (teplota udržována mezi -70 a -65 °C) reakční směs jasně zežloutla. V míchání reakční směsi při -75 °C se pokračovalo ještě 15 min. Reakční směs byla ohřátá na 0 °C a v jednom podílu byl přidán diterc.butyldikarbonát (3,846 g, 17,62 mmol). Pozor! Při přídavku dikarbonátu byla pozorována významná exoterma od 0 do 12 °C. Během ohřívání na teplotu místnosti (3 až 5 h) byla reakce monitorována pomocí TLC (50% ethylacetát/methylenchlorid). Reakční směs byla smísena s 1,0 M Na2S2O3 (100 ml) a rozdělena pomocí ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva byla promyta 1,0 M Na2S2O3 (2 x 50 ml) a solným roztokem (100 ml). Vodné vrstvy byly spojeny a extrahovány zpět methylenchloridem (75 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny (Na2SO4). Surová směs byla přečištěna mžikovou chromatografii (400 ml silikagelu, 2% ethylacetát/hexan) a poskytla sloučeninu 8 (3,765 g, 66,7 %) ve formě oleje. Data pro sloučeninu 8:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,30 ppm (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8, 1 H), 7,11 (d, J = 8, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 2,00 (s, 1 H), 1,49 (s, 9 H), 1,48 (s, 6 H).
• ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ···· • · · · · ··· · · ·· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··
Obecná metoda 1: biarylová kondenzace arylboronové kyseliny s 6-brom-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolinem (sloučenina 8): Do jímací baňky o objemu 25 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla předložena sloučenina 8 (1,0 ekv.) v toluenu (0,1 M). Do reakční baňky bylo v dusíkové atmosféře postupně přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,03 ekv.), boronová kyselina (R1B(OH)2) (1,3 ekv., 0,1 M v ethanolu) a uhličitan draselný (2,0 ekv., 2,0 Μ). K baňce byl připevněn zpětný chladič a zakalený načervenalý roztok byl asi 4 h rychle míchán a zahříván k refluxu do úplného spotřebování výchozí látky, zjištěného TLC (15% ethylacetát/hexan). Směs produktu pak byla ochlazena na teplotu místnosti a neutralizována nasyceným NH4CI (4 až 5 ml). K rozdělení směsi byl použit ethylacetát (5 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným NH4CI (2x5 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a čištěny uvedeným způsobem.
6-(4-Fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 106, struktura 4, kde R1 = 4-fluorenyl): tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 1 ze sloučeniny 8 (119,3 mg, 0,472 mmol) a komerčně dostupné 4-fluorbenzenboronové kyseliny (84,1 mg, 0,601 mmol, Lancaster). Produkt, sloučenina 106 (5,0 mg, < 1 %) byl izolován a čištěn pomocí HPLC s obrácenými fázemi (ODS, 80% ethanol/voda, 3,0 ml/min). Data pro sloučeninu 106: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,57 ppm (m, 2H), 7,27 (d, J = 2, 1H), 7,20 (dd, J= 12, 2, 1H), 7,13 (dd, J= 16, 8, 2H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 2,03 (d, J = 1,6, 3H).
Příklad 8
1,2-Dihydro-6-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 107, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-trifluormethylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 1 (příklad 7) ze sloučeniny 8 (100,0 mg, 0,396 mmol) a komerčně dostupné 3-trifluormethylbenzenboronové kyseliny (97,8 mg, 0,515 mmol, Lancaster). Sloučenina 107 (2,0 mg, < 1 %) byla • · • · izolována a čištěn vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (HPLC) (ODS, 80% methanol/voda, 3,0 ml/min). Data pro sloučeninu 107: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,86 (d, J= 8, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (dd, J= 16, 8, 1H), 7,54 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 2, 1H), 7,32 (dd, J = 8, 2, 1H), 6,61 (d, J = 8, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,30 (s, ΘΗ).
Příklad 9
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 108, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 4-nitrofenyl) (1-Terc.butyloxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-chinolinyl)boronová kyselina (sloučenina 9): Do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla pod dusíkem předložena sloučenina 8 (3,765 g,
10,67 mmol). Olej byl rozpuštěn v 11 ml THF (bezvodého) a ochlazen na -78 °C. Během 10 min bylo injekční stříkačkou přidáno terc.butyllithium (12,6 mi, 21,4 mmol,
1,70 M; za udržování teploty pod -70 °C), přičemž se barva reakční směsi změnila z bledě žluté na jasně žlutou. Reakce se nechala probíhat při -75 °C do spotřebování veškeré výchozí látky, indikováno pomocí TLC (15% ethylacetát/hexan). Během 10 min byl injekční stříkačkou přidán trimethylborát (1,22 g, 1,33 ml, 11,7 mmol, 1,1 ekv.; teplota mezi -70 a -65 °C). Reakce byla monitorována pomocí TLC. Po dokončení byla směs produktu neutralizována nasyceným NH4CI (200 ml). Přídavkem ethylacetátu (200 ml) byla směs rozdělena na 2 fáze. Organická fáze byla promyta nasyceným NH4CI (100 ml) a solným roztokem (100 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny (Na2SO4). Surová směs byla nanesena na malou kolonu, obsahující 200 ml silikagelu a 15% ethylacetát/hexan. Nečistoty s vyšším Rf byly vymyty pomocí 2 I 10% acetát/hexan. Boronová kyselina, sloučenina 9, byla eluována 500 ml ethylacetátu a pak 750 ml ethanolu a poskytla 1,483 g (44 %) sloučeniny 9. Data pro sloučeninu 9: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J = 1,2, 1H), 7,66 (dd, J = 8,
1,2, 1H), 7,13 (d, J= 8, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,01 (d, J= 1,6, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s, 6H).
Obecná metoda 2: Biarylová kondenzace arylbromidu a (1terc.butyloxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-chinolinyl)boronové kyseliny (sloučenina 9): Do jímací baňky o objemu 25 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl předložen arylbromid (1,0 ekv., 0,1 m v toluenu). Postupně bylo v dusíkové atmosféře do reakčni baňky přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,03 až 0,1 ekv.), sloučenina 9 (1,0 ekv. 0,1 M v ethanolu) a K2CO3 (2,0 ekv., 2,0 M). Na baňku byl upevněn zpětný chladič a zakalený načervenalý roztok byl rychle míchán a asi 4 h zahříván k refiuxu do úplného spotřebování výchozí látky, stanoveno TLC (15% ethylacetát/hexan). Směs produktu pak byla ochlazena na teplotu místnosti a neutralizována nasyceným chloridem amonným (4 až 5 ml). K rozdělení směsi byl použit ethylacetát (5 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným chloridem amonným (2x5 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány zpět ethylacetátem (5 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány. Roztok surového produktu v dichlormethanu (0,1 až 0,3 M) byl ochlazen na -20 °C (led/aceton) a byla k němu přidána trifluoroctová kyselina (10 až 40 ekv.). V míchání se pokračovalo ještě 5 až 15 min a pak byl k reakčni směsi přidán přebytek nasyceného NaHCO3. Produkt byl extrahován ethylacetátem (3 x). Extrakty byly promyty nasyceným NaHCO3 (3 x), spojeny, vysušeny (Na2SO4), zkoncentrovány a vysušeny uvedeným způsobem.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 108, struktura 4 schématu II, kde R1 = 4-nitrofenyl): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 ze sloučeniny 9 (36,6 mg, 0,155 mmol) a komerčně dostupného bromnitrobenzenu (19,4 mg, 0,96 mmol, Aldrich). Sloučenina 108 byla izolována a čištěna překrystalováním z hexanu a bylo získáno 9,4 mg (38 %) sloučeniny 108. Data pro sloučeninu 108: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,23 (dd, J = 8, 1,6, 2H), 7,65 (dd, J = 8, 2, 2H), 7,33 (d, J = 2, 1H), 7,31 (dd, J = 8, 2,4, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H),
5,38 (s, 1H), 3,94 (br s, 1H), 2,06 (d, J = 1,2, 3H).
« · • ·
*
100
Příklad 10
6-(2,3-Dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 109, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2,3-dichlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9). Ze sloučeniny 9 (68,0 mg, 0,21 mmol) a komerčně dostupného 2,3-dichlorbrombenzenu (40,1 mg, 0,18 mmol, Lancaster) byl získán surový produkt, který byl izolován a přečištěn HPLC s obrácenými fázemi (kolona ODS, 97% methanol/voda, 3,0 ml/min) a poskytl 20 mg (29 %) sloučeniny 109. Data pro sloučeninu 109:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 (d, J = 8, 1,6, 1H), 7,19 (dd, J= 16, 8, 1H), 7,23 (d, J = 4, 1,6, 1H), 7,11 (d, J = 1,6, 1H), 7,05 (dd, J = 8, 1,6, 1H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
Příklad 11
1,2-Dihydro-6-(2-hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 110, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2-hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9). Ze sloučeniny 9 (68,0 mg, 0,21 mmol) a methyl-2-brom-5-nitrobenzoátu (446,6 mg, 1,72 mmol) bylo získáno 712 mg (92 %) kondenzovaného chinolinylmethylesteru. Část tohoto meziproduktu (1,06 mmol) byla hydrolyzována pomocí hydroxidu draselného (149 mg, 2,6 mmol) po dobu 3 h vrefluxující směsi methanol/voda 4:1. Hydrolyzovaný produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem. Surový produkt byl přečištěn pomocí SGC (200 ml silikagelu, 30% ethylacetát/hexan až 50% ethylacetát/hexan) na 490 mg (kvant) N-terc.butyloxykarbonyl-1,2-dihydro-6-(2hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolinu. N-terc.butyloxykarbonyl-1,2dihydro-6-(2-hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (49,0 mg, 0,11 mmol) pak byl podroben působení trifluoroctové kyseliny (0,34 ml, 4,5 mmol) za účelem odstranění terc.butylkarbonátové skupiny (1 až 5 min, 0 °C). Neutralizovaná reakčni směs pak byla přečištěna chromatografií na silikagelu (SGC) (50 ml silikagelu, 40% ethylacetát/hexan) za vzniku 1,2 mg (< 1 %) sloučeniny 110. Data • · • · · · · · · • ···· · ··· • · · · · · · · · · * · · · · · * • » Í7* ·· ·· ·
101 pro sloučeninu 110: 1H NMR (400 MHz, aceton-cU): 8,43 (d, J = 2,4, 1H), 8,33 (dd, J = 8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 2, 1H), 7,02 (dd, J = 8, 2, 1H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 5,62 (br s, 1H), 5,42 (s, 1H), 1,96 (d, J = 2,4, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 12
6-(3,4-Dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 111, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3,4-dichlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9). ze sloučeniny 9 (78,4 mg, 0,25 mmol) a komerčně dostupného 3,4-dichlorbenzenu (56,7 mg, 0,25 mmol, Lancaster) byl získán surový produkt, který byl izolován a čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (PTLC) (1000 pm, 10% ethylacetát/hexan) a poskytl 22 mg (28 %) sloučeniny 111. Data pro sloučeninu 111: 1H NMR (400 MHz, acetond6): 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,2, 2H), 7,32 (d, J = 2, 1H), 7,26 (dd, J = 8, 2, 1H),
6,57 (d, J = 8, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,03 (d, J = 1,2, 3H), 1,27 (s, 6H).
Příklad 13
4-Ethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolin (sloučenina 112, struktura 13 na schématu II, kde R1 = fenyl, R2 = methyl)
N-Terc.butyloxykarbonyI-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-hydroymethyl-6fenylchinolin (struktura 11, kde R1 = fenyl): Roztok N-terc.butyloxykarbonyl-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-fenylchinolinu (struktura 10, kde R1 = fenyl) (310 mg, 0,888 mmol) a oxidu seleničitého (345 mg, 3,11 mmol) v 17 ml dioxanu byl 3 h zahříván k refluxu. Reakční směs byla smísena s NaS2O3 (10%)/Na2HCO3 (10%) 1:1 extrahována dichlormethanem, vysušena (MgSO4) a organická fáze byla zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát, 4:1) bylo získáno 212 mg intermediárního aldehydu spolu se 75 mg požadovaného alkoholu struktury 11, kde R1 = fenyl. K aldehydu byl při 0 °C přidán borohydrid sodný ve 25 ml methanolu. Po 1 h při 0 °C byla reakční směs
• ·
102 naředěna vodou, extrahována ethylacetátem a po zkoncentrování ve vakuu byl získán olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1) a poskytl strukturu 11, kde R1 = fenyl (240 mg, 84 %). 1H NMR (aceton de): 7,68 (d, J = 9, 2H), 7,61 (d, J = 1,8, 1H), 7,47 (dd, J = 6,2, 1,8, 1H), 7,41 (d, J = 6,4, 2H),
7,29 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,51 (d, J = 6,8, 2H), 4,12 (t, J = 6,8, 1H), 1,52 (br s, 15H).
N-Terc.butyloxykarbonyl-4-brommethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolin (struktura 12, kde R1 = fenyl): K roztoku N-terc.butyloxykarbonyl-1,2-dihydro2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-6-fenylchinolinu (struktura 11, kde R1 = fenyl) (230 mg, 0,630 mmol) a bromidu uhličitého (220 mg, 0,662 mmol) v 5 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C byl přidán trifenylfosfin (174 mg, 0,662 mmol) ve 2 ml dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána se ohřát na teplotu místnosti a 1 h míchána. Zbytek, získaný zkoncentrováním směsi ve vakuu, byl podroben mžikové chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 9:1) a poskytl strukturu 12, kde R1 = fenyl (72 mg, 27 %). 1H NMR (aceton d6): 7,67 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,32 (m, 2H). 6,07 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,53 (s, 9H).
4-Ethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolin (sloučenina 112, struktura 13 na schématu II, kde R1 = fenyl, R2 = methyl): K roztoku N-terc.butyloxykarbonyl-4brommethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolinu (struktura 12, kde R1 = fenyl) (20 mg, 0,047 mmol) a jodidu měďného (4 mg, 0,02 mmol) v 1 ml bezvodého etheru o teplotě 0 °C byl přidán MeMgBr (0,060 ml, 3 M v etheru). Po 30 min míchání při 0 °C byla reakční smě neutralizována nasyceným NH4CI a extrahována ethylacetátem.. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu byl získán olej, který byl přečištěn pomocí SGC (silikagel, hexan/ethylacetát 9:1) a poskytl N-terc.butyloxykarbonyl-4-ethyl-1,2-dihydro-2,2dimethyl-6-fenylchinolin (16 mg, 91 %). 1H NMR (aceton-d6): 7,65 (d, J = 8,7, 2H),
7,51 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 2,55 (q, J = 8,9, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,19 (t, J= 8,9, 3H).
K roztoku N-terc.butyloxykarbonyl-4-ethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl chinolinu (16 mg, 0,044 mmol) v 1 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C bylo přidáno 0,3 • · • · • · • ·
....... ·· · · • · · · ···· · ··· • ····· · · ·· ··· · · • · «··· · · ·
103 - - ·’ *' ~ ml trifluoroctové kyseliny. Po 10 min míchání byla reakční směs smísena s nasyceným NaHCO3 a extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány ve vakuu na olej, který byl přečištěn pomocí SGC (silikagel, hexan/ethylacetát 7:3) a poskytl 3 mg (25 %) sloučeniny 112. Data pro sloučeninu 112: 1H NMR (aceton-d6): 7,55 (d, J = 8,6, 2H), 7,37 (m, 3H),
7,23 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,26, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,48 (q, J = 7,4, 2H),
1,29 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,4, 3H).
Příklad 14
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-4-propylchinolin (sloučenina 113, struktura 13 na schématu II, kde R1 = fenyl, R2= ethyl)
K roztoku N-terc.butyloxykarbonyl-4-brommethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6fenylchinolinu (struktura 12, kde R1 = fenyl) (20 mg, 0,047 mmol) a jodidu měďného (4 mg, 0,019 mmol) v 1 ml bezvodého etheru o teplotě 0 °C byl přidán EtMgBr (0,06 ml, 3 M v etheru). Po 30 min míchání při 0 °C byla reakční směs neutralizována nasyceným NH4CI a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu byl získán olej, který byl použit přímo v dalším stupni. K surovému chinolinu (20 mg, 0,053 mmol) v 1 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C bylo přidáno 0,3 ml trifluoroctové kyseliny. Po 10 min míchání byla reakční směs neutralizována vodným nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu poskytly olej, který po chromatografování (silikagel, hexan/ethylacetát 7:3) poskytl sloučeninu 113 (9 mg, 61 %). Data pro sloučeninu 113:1H NMR (aceton-d6): 7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,58 (d, J= 8,14, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,45 (t, J = 7,40, 2H), 1,60 (sx, J= 7,39, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,99 (d, J = 7,27, 3H).
• · • · • ·
104
Příklad 15
6-(2-Chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 114, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9). Ze sloučeniny 9 (48,5 mg, 0,15 mmol) a komerčně dostupného 2-chlorbrombenzenu (17,8 ml, 0,15 mmol, Lancaster) bylo izolováno 15 mg (34 %) sloučeniny 114. Data pro sloučeninu 114:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,45 (d, J= 8, 1,2, 1H), 7,36 (dd, J=8, 2, 1H), 7,33 (ddd, J= 16, 8, 1,2, 1H), 7,23 (ddd, J= 16, 8, 2, 1H), 7,11 (d, J = 2, 1H), 7,03 (dd, J = 8, 2, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 1,97 (d, </=1,6, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 16
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1 -/jchinolin (sloučenina 116, struktura 17 na schématu IV, kde R1 6 = Η, X = CH2)
Obecná metoda 3: Tvorba 1,2-dihydrochinolinu z anilinu: Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a vodou chlazeným zpětným chladičem, byla přidána struktura 15 spolu s l2 (0,05 až 0,2 ekv.), rozpuštěným v acetonu (0,1 až 0,5 M). Vzniklý červený roztok byl 60 h za stálého míchání zahříván k refluxu. Reakce byla sledována pomocí TLC (hexan/EtOAc 3:1, visualizace krátkovlnným UV, produkt se jeví jako jasně modrá skvrna), po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán Celíte™ (2,0 g) a zkoncentrováním směsi za sníženého tlaku byl získán sypký prášek, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (70 g silikagelu 60, 240 mesh, hexan/EtOAc 5:1) a poskytl směs isomerů struktur 16 a 17.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1-/]chinolin (sloučenina 116, struktura 17 na schématu IV, kde R1-6 = Η, X = CH2): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 ze struktury 15 (kde R1 6 = Η, X = CH2) (5,0 g, 27 mmol), přičemž byla • · ·
105 získána směs sloučeniny 115 (struktura 16 na schématu IV, kde R1’6 = Η, X = CH2) (1,64 g, 22,7 %) a sloučeniny 116 (336 mg, 4,65 %) v poměru 85:15 (stanoveno pomocí 1H NMR). Data pro sloučeninu 116: Rf = 0,57 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,62 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,28 (d, J =
7,3, 1H), 6,31 (d, J=8,0, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,28 (br s, 1H), 1,98 (d, J =
1,2, 3H), 1,08 (s, 6H).
Příklad 17
8-Brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 117, struktura 16 na schématu IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = Br, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1 4, R6 = H, R5 = Br, X = CH2) (2,0 g, 7,7 mmol), přičemž bylo získáno 376 mg (49 %) sloučeniny 117 jako růžově zbarvené pevné látky (spolu se sloučeninou 127, příklad 18). Data pro sloučeninu 117: Rf = 0,53 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,27 (br s, 1H), 1,93 (d, J= 1,0, 3H), 1,08 (s, 6H).
Příklad 18
7-Brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1-/]chinolin (sloučenina 127, struktura 17 na schématu IV, kde R1 4, R6 = H, R5 = Br, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1 4, R6 = H, R5 = Br, X = CH2) (2,0 g, 7,7 mmol), přičemž byla získána směs sloučenin 117 a 127. Čištěním chromatografii na silikagelu byl získán čistý 117 (376 mg, 49 %) (příklad 17) a smíšené frakce, obsahující 117 a 127. Sloučenina 127 byla přečištěna pomocí HPLC s obrácenými fázemi (kolona ODS, 95% methanol/voda, 3,0 ml/min). Data pro sloučeninu 127: Rf = 0,53 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (d, J = 8,3, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0, • · • · • ·
106 • · · · ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · ···· · · · · ····· ·· ·· ···· · • · · · · · · · • · · ·· ·· ·· ··
Η), 6,25 (d, J = 8,1, 1 Η), 5,16 (s, 1 Η), 3,52 (s, 2 Η), 3,32 (br s, 1 H), 1,91 (d, J =
1,4, 3 H), 1,05 (s, 6H).
Příklad 19
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylbenzo[b]furano[3,2-g]chinolin (sloučenina 118, struktura 16 na schématu IV, kde R2 6 = Η, X = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1'6 = Η, X = O) (1,0 g, 5,5 mmol), přičemž byla získána sloučenina 118 (264 mg, 18,4 %) jako žlutá pevná látka a sloučenina 119 (936 mg, 65 %) jako čirý bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 118: Rf = 0,44 (hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,61 (d, J = 6,9, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0, 1H), 7,13 (m, 2 H),
6,38 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 3,28 (brs, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,05 (s, 6 H).
Příklad 20
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylbenzo[b]furano[2,3-f|chinolin (sloučenina 119, struktura 17 na schématu IV, kde R1 6 = Η, X = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1'6 = Η, X = O), přičemž byla získána sloučenina 118 (264 mg, 1,00 mmol,
18,4 %) jako žlutá pevná látka a sloučenina 119 (936 mg, 3,55 mmol, 65 %) jako čirý bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 119: Rf = 0,44 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,63 (dd, J = 7,4, 1 H), 7,41 (d, J = 8,2, 1 H), 7,35 (d, J = 7,3, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 6,19 (d, J = 8,4, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 3,38 (br s, 1 H), 2,49 (d, J =
1,2, 3 H), 1,06 (s, 6H).
• · • ·
Příklad 21
6-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1 -/jchinolin (sloučenina 120, struktura 17 na schématu IV, kde R1'5 = H, R6 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1'5 = H, R6 = F, X = CH2) (1,0 g, 5,0 mmol), přičemž bylo získáno 248 mg (18 %) směsi sloučenin 120 a 121. Čisté vzorky sloučenin 120 a 121 byly získány preparativní chromatografií na tenké vrstvě (PTLC) (1000 pm, hexan/EtOAc 9:1). Data pro sloučeninu 120: Rf = 0,70 (hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6):
7,38 (d, J = 8,0, 1 H), 7,29 (d, J = 7,5, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,1, 5,3, 1 H), 6,8 (dd, J =
8,6, 8,6, 1 H), 6,26 (d, J= 8,0, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 3,32 (brs, 1 H), 1,88 (d, J= 1,2, 3 H), 1,05 (s, 6H).
Příklad 22
6-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 121, struktura 16 na schématu IV, kde R2’5 = H, R6 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla získána způsobem popsaným výše pro sloučeninu 120 (příklad 21). Data pro sloučeninu 121: Rf = 0,71 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,48 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,4, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,8, 5,4, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,7, 8,7, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,28 (br s, 1 H), 1,93 (d, J = 1,2, 3 H), 1,09 (s, 6 H).
Příklad 23
1,2-Dihydro-9-hydroxymethyl-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 122, schéma V)
Methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin-9-karboxylát (struktura 16 na schématu IV, kde R2'5 = H, R6 = CO2CH3, X = CH2): Tato sloučenina byla • · • · · · · · · · · 9 · » ·» • ····· · · · · · · · · · • · · · · · · · · 91 9 11 ·· · · · · · ·
108 připravena obecným postupem 1 z methyl-2-aminofluoreno-8-karboxylátu, přičemž bylo získáno 872 mg (65 %) methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin8-karboxylátu (struktura 16 na schématu IV, kde R2'5 = H, R6 = CO2CH3, X = CH2) jako špinavě bílé pevné látky. Data pro methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2g]chinolin-9-karboxylát: 1H NMR (400 MHz, C6D6): 8,03 (d, J = 7,8, 1 H), 7,56 (d, J =
7,4, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,20 (dd, J = 15, 7,5, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,28 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,97 (d, J= 1,3, 3 H), 1,10 (s, 6 H).
1,2-Dihydro-9,hydroxylmethyl-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 122, schéma V): V baňce s kulatým dnem, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin-9-karboxylát (23 mg, 72,1 μίτιοΙ) v 10 ml suchého THF. Roztok byl 10 min míchán při -78 °C a pomalu byl přidán DIBAI-H (1,0 M v hexanech; 0,43 ml, 6 ekv.). Po 20 min míchání byla reakční směs naředěna Na2SO4.10H2O (100 mg) a roztok byl ohřát na teplotu místnosti, načež se z reakční směsi stala bílá želatinózní suspenze. Suspenze byla přefiltrována a opakovaně promyta EtOAc. Filtráty byly spojeny a zkoncentrováním ve vakuu bylo získáno 10 mg (49 %) sloučeniny 122 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 122: Rf = 0,23 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, acetond6): 7,55 (dd, J= 7,4, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 (dd, J= 15, 7,5, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,72 (d, J = 5,8, 2H), 4,06 (dd, J= 11,4, 5,7, 1H), 3,20 (s, 2H),
2,78 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 24
8-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 123, struktura 16, schéma IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2)
2-Amino-7-chlorfluoren (struktura 15, schéma IV, kde R1-4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2): Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml byla předložena struktura 14 (kde R2 4, R6 = H, R5 = Cl, X =CH2) (496 mg, 2,02 mmol) a methylenchlorid (20 ml) a k roztoku bylo přidáno 10% Pd/C (0,5 g). Reakční nádoba byla propláchnuta dusíkem a přes noc (« 15 h) míchána ve vodíkové atmosféře, po kteréžto době byla • ·
109 podle TLC (50% ethylacetát/hexan) zcela spotřebována výchozí látka. Před vystavením směsi působení vzduchu byla baňka propláchnuta dusíkem. Směs produktu byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta solným roztokem (3 x 30 ml), organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány. Surový produkt, struktura 15 (kde R1_4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2) (400 mg, 92 %) byl použit bez čištění v dalším stupni.
8-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4.trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 123, struktura 16, schéma IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze struktury 15 (kde R1-4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2) (400 mg, 1,85 mmol) a acetonu (60 ml, reagenční čistota Aldrich), přičemž byla získána sloučenina 123 a struktura 17, kde R2 4, R6 = H, R5 = Cl, X = CH2. Čištěním pomocí PTLC (obrácené fáze, 80% ethanol/voda) bylo získáno 1,8 mg (< 1 %) sloučeniny 123. Data pro sloučeninu 123:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J= 8, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J= 2, 1H), 7,24 (dd, J= 8, 2, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
Příklad 25
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 124, struktura 16, schéma IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino-7fluorfluorenu (struktura 15, kde R1-4, R6 = H, R5 = F, X = CH2) (100 mg, 500 μιτιοΙ), který poskytl 43 mg (31 %) směsi sloučeniny 124 a struktury 17, kde R1“4, R6 = H, R5 = F, X =CH2, v poměru 9:1. Malý alikvot této směsi byl rozpuštěn v acetonu a přečištěn preparativní TLC s obrácenými fázemi (C-18, 20 x 20 cm, 1000 gm, MeOH/H2O 5:1) a poskytl sloučeninu 124 ve formě hnědé pevné látky. Data pro sloučeninu 124: Rf = 0,59 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6):
7,43 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 3,38 (s, 2 H),
1,96 (s, 3H), 1,11 (s, 6H).
110 • · · · · · · • « · · · ··· • ····· ·· · • · · · · · • · · · · ·· · ·
Příklad 26
8-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chlnolin (sloučenina 125, struktura 16, schéma IV, kde R2-4, R6 = H, R5 = COCH3, X = CH2)
V baňce s kulatým dnem, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 115 (příklad 15) (54 mg, 0,021 mmol) VCH2CI2 (3 ml). K tomuto roztoku byl přidán čerstvě předestilovaný acetylchlorid (20 μΙ, 1,3 ekv.). Reakčni směs byla 10 min míchána, načež byl přidán AICI3 (« 30 mg). Reakce byla sledována pomocí TLC (hexan/EtOAc 3:1, visualizace krátkovlnným UV). Po 30 min byl černý roztok naředěn H2O (10 ml), 2 h míchán, pak extrahován EtOAc (2 x 20 ml), promyt solným roztokem (2 x 20 ml), vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován na Celite™. Přečištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (20 g silikagelu 60, 240 mesh, hexan/EtOAc 5:1) bylo získáno 3,7 mg (6 %) sloučeniny 125 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 125: Rf = 0,59 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 8,06 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,94 (d, J = 1,4, 3 H), 1,10 (s, 6 H).
Příklad 27
6-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 126, struktura 16, schéma IV, kde R2, R4-6 = H, R3 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino-5fluorfluorenu (struktura 15, kde R2, R4“6 = H, R3 = F, X = CH2) (360 mg, 1,72 mmol), který poskytl 125 mg (26 %) sloučeniny 126 jako světle hnědé pevné látky. Data pro sloučeninu 126: Rf = 0,63 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, acetond6): 7,55 (s, 1 H), 7,25 (d, J= 7,3, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,02 (d, J= 10, 10, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
• · • ·
111
Příklad 28
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-nitroindeno[2,1-f|chinolin (sloučenina 128, struktura 17, schéma IV, kde R1-4, R6 = H, R5 = NO2, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino-7nitrofluorenu (100 mg, 0,44 mmol), který poskytl 2 mg (2 %) sloučeniny 128 jako červené pevné látky. Data pro sloučeninu 128: Rf = 0,46 (silikagel, 25% EtOAc : hexan). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,25 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 7,8, 1 H), 7,80 (d, J = 7,7, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,70 (br s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 3,88 (s, 2 H),
2,10 (s, 3 H), 1,31 (s, 6H).
Příklad 29
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-nitroindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 129, struktura 16, schéma IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = NO2, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 1 z 2-amino-7nitrofluorenu (100 mg, 0,44 mmol), který poskytl 1,0 mg (< 1 %) sloučeniny 129 jako červené pevné látky. Data pro sloučeninu 129: Rf = 0,46 (silikagel, 25% EtOAc : hexan). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,30 (s, 1 H), 8,19 (d, J= 8,0, 1 H), 7,78 (d, J = 7,7, 1 H), 7,59 (d, J= 7,8, 1 H), 6,70 (d, J= 7,8, 1 H), 5,70 (brs, 1 H), 5,43 (s, 1 H),
4,26 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 30
6,9-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 130, struktura 16, schéma IV, kde R2, R4'5 = H, R3, R6 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino5,8-difluorfluorenu (struktura 15, kde R2, R4'5 = H, R3, R6 = F, X = CH2) (460 mg, 2,03 mmol), který poskytl 94 mg (15 %) sloučeniny 130 jako světle hnědé pevné látky.
• · • * · • ··
112 • · ··
Data pro sloučeninu 130: Rf = 0,56 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,92 (s, 1 H), 6,68 (ddd, J = 9,1, 6,3, 3,6, 1 H), 6,49 (ddd, J = 8,5, 6,0, 3,5, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 1,88 (d, J= 1,1, 1 H), 1,06 (s, 6 H).
Příklad 31
7-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-11-(thiomethyl)indeno[2,1-f|chinolin (sloučenina 131, struktura 17 na schématu IV, kde R1 = SCH3, R2 4, R6 = H, R3 = F, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino-7fiuor-3-methylthiofluorenu (struktura 15, kde R1 = SCH3, R2-4, R6 = H, R5 = F) (250 mg, 1,17 mmol), který poskytl 29 mg (7,5 %) sloučeniny 131 (28,6 mg, 81 pmol, 7,5 %) jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 131: Rf = 0,55 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,78 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,92 (d, J= 1,2, 3 H), 1,68 (s, 6 H).
Příklad 32
5,8-Difl uor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 132, schéma VII)
3,2’-Difluor-2-bifenová kyselina (sloučenina 23, schéma VII): Baňka s kulatým dnem o objemu 50 ml, vysušená plamenem, opatřená vzduchem chlazeným chladičem, obsahujícím methyl-2-brom-5-fluorbenzoát (sloučenina 21, schéma VII) (4,00 g, 17,16 mmol) a 2-jodfluorbenzen (sloučenina 22, schéma VII) (19,05 g, 85,82 mmol, 5,00 ekv.), byla zahřáta na 176 °C, načež byla za pomalého zvyšování teploty na 190 °C během 40 min po částech přidávána neaktivovaná prášková měď (15,0 g, 236 mmol, 138,8 ekv.). Po dalších 40 min při 190 °C byla směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti a přefiltrována přes lože Celíte™ na nálevce se skleněnou fritou s promytím 250 ml ethylacetátu. Zkoncentrováním za sníženého • · • · • ··· • ····· · · ·· ···· · • · ···· ··· „ „ ~ ··· ·· ·· ·· ·· ··
113 tlaku byl získán olej, který se pomocí 1H NMR ukázal jako složený z požadovaného produktu Ullmannovy heterokondenzace spolu s určitým množstvím 2,2’difluorbifenylu a malým množstvím nezkondenzovaného 2-brom-5-fluorbenzoátu. Tato surová směs produktu byla rozpuštěna v 60 ml THF a ester byl hydrolyzován působením velkého přebytku 10% vodného NaOH za refluxu. Po 24 h ukázala tenkovrstvá chromatografie (TLC) úplné spotřebování výchozí látky a surová reakčni směs byla pomocí 1N vodné HCI neutralizována na pH 4. Pak byla reakčni směs extrahována ethylacetátem (150 ml) a organická fáze byla promyta solným roztokem (50 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována. Přečištěním silikagelovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientově eluce) bylo získáno 2,64 g (62 %) sloučeniny 23 jako bezbarvé olejovité látky. Data pro sloučeninu 23: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (dd, J= 9,1, 2,2, 1 H), 7,32 (m, 3 H), 7,26 (ddd, J= 9,5, 7,8,
1,8, 1 H), 7,18 (ddd, J= 8,1, 7,4, 0,9, 1 H), 7,06 (dd, J= 9,5, 8,8, 1 H).
2,5-Difluorfluorenon (sloučenina 24, schéma VII): Do baňky o objemu 100 ml, vysušené plamenem, obsahující 3,2’-difluor-2-bifenovou kyselinu (sloučenina 23, schéma VII) (2,00 g, 8,54 mmol) ve 12 ml benzenu byl přidán SOCI2 (1,25 ml, 17,1 mmol, 2,00 ekv.) a směs byla 90 min zahřívána k refluxu. Přebytek SOCI2 a benzen byl odstraněn destilací za okolního tlaku. Pak byl postupně přidáván a oddestilováván benzen (6 ml) a CH2CI2 (5 ml). Byl přidán bezvodý CH2CI2 (30 ml) a směs byla ochlazena na -78 °C. Poté byla přidána trifluoroctová kyselina (0,76 ml,
8,54 mmol, 1,00 ekv.) a směs byla ponechána se přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakčni směs byla nalita do 100 ml ledu a vody a promyta 50 ml CH2CI2. Po rozdělení vrstev byla vodná fáze extrahována dalšími 100 ml CH2CI2. Spojené organické extrakty byly promyty postupně nasyceným vodným NaHCO3, vodou a solným roztokem, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány za sníženého tlaku na 1,85 g (kvantitativní) sloučeniny 24 jako bledě žluté pevné látky. Překrystalováním (ethanol) byla získána sloučenina 24 jako křehké bledě žluté jehličky (t.t. 149-150 °C, literatura 147,5 °C [Namkung a spol., „Derivatives of Fluorene XX, Fluorofluorenes, V, New Difluoro-2-acetamidofluorenes for the Study of Carcinogenic Mechanisms“, J. Med. Chem. 1965, 8, 551-554.]).
114 • · · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· · • · · · · · ··· ·· · · · ·
4,7-Difluor-2-nitrofluorenon (sloučenina 25, schéma VII): 2,5-Difluorfluorenon (sloučenina 24, schéma VII) (0,200 g, 0,925 mmol) byla po částech při teplotě 0 °C přidána k 0,40 ml dýmavé kyseliny dusičné v baňce s kulatým dnem o objemu 5 ml. Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla 2 min mírně zahřívána vodnou lázní na 50 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti bylo přidáno 3,5 ml směsi ledu a vody. Vysrážený produkt byl shromážděn vakuovou filtrací a poskytl 232 mg sloučeniny 25 jako jasně žluté pevné látky (t.t. 207 °C, literatura 207-208 °C [Id.]), která byla přenesena do následujícího stupně bez dalšího čištění.
2-Amino-4,7-dilfuorfluorenon (sloučenina 132, schéma VII): 4,7-Difluor-2nitrofluorenon (sloučenina 25, schéma VII) (1,00 g, 3,83 mmol) byl rozpuštěn ve 175 ml ethylacetátu a bylo přidáno 10% paladium na uhlí (10 % mol.). Směs byla míchána 105 min v atmosféře plynného vodíku, udržované balonem a pak byl odfiltrován katalyzátor s promytím dalšími 150 ml ethylacetátu. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 8885 mg (kvantitativní) sloučeniny 132 jako tmavě purpurovočervené pevné látky (t.t. 236 °C, literatura 234-235 °C [ld.]). Data pro sloučeninu 132: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, J = 8,1, 4,5, 1 H),
7,29 (d, J = 1,5, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,5, 6,0, 1 H), 6,79 (d, J = 1,9, 1 H), 6,42 (dd, J =
10,9,1,9,1 H), 3,99 (brs, 2H).
5,8-Difl uor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (struktura 19 na schématu VI, kde R2, R5 = F, R3“4, R6 = Η, X = C=O): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) ze sloučeniny 132 (1,0 g, 4,6 mmol), přičemž byl získán 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (struktura 19 na schématu VI, kde R2, R5 = F, R3-4, R6 = H). Data pro 5,8-difluor-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin: Rf = 0,49 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,50 (dd, J = 8,1, 4,6, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,03 (br s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 2,16 (dd, J = 7,1, 1,5, 3 H),
1,29 (s, 6H).
Obecná metoda 4: Redukce fluorenonu (struktura 19 na schématu VI) na 10hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (struktura 20 na schématu VI): Do baňky • · s kulatým dnem o objemu 25 ml, vysušené plamenem, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla přidána struktura 19, rozpuštěná v bezvodém CH2CI2 (0,05 až 0,1 M). Vzniklý purpurový roztok byl ochlazen na -78 °C a byl k němu pod vrstvou dusíku přidán DIBAI-H (1,0 M v hexanu, 3 až 4 ekv.). Vzniklý světle žlutý roztok byl míchán 30 min při -78 °C a byl k němu přidán přebytek NaSO4.10H2O (10 až 20 ekv.). Vzniklá suspenze byla zahřívána na teplotu místnosti, přičemž se změnila na hustý bílý gel. Po 45 min míchání byl gel částečně rozpuštěn v EtOAc, přefiltrován a opakovaně promyt EtOAc. Filtráty byly spojeny a zkoncentrováním za sníženého tlaku byla získána struktura 20.
5,8-Difl uor-1,2-dihydro-10-hydroxyl-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]ch inol in (sloučenina 132, schéma VII): Sloučenina 132 byla připravena obecnou metodou 4 ze struktury 19 (kde R2, R5 = F, R3 4, R6 = H) (46 mg, 0,15 mmol) a DIBAI-H (1,0 M v hexanu, 0,5 ml, 3,2 ekv.), přičemž bylo získáno 29 mg (62 %) sloučeniny 132 jako špinavě bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 132: Rf = 0,10 (hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (dd, J = 8,3, 5,0, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,3, 1 H), 7,06 (ddd, J = 11,3, 9,3, 2,5, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 5,63 (br s, 1 H), 5,44 (d, J = 7,9, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,79 (d, J=8,0, 1 H), 2,16 (dd, J = 6,7, 1,2, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 33
7,9-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 135, struktura 19, schéma VI, kde R2'3, R5 = H, R4, R6 = F, X = CO)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino6,8-difluor-9-fluorenonu (750 mg, 3,2 mmol), přičemž bylo získáno 29 mg (2,9 %) sloučeniny 135 jako jasně purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 135: Rf = 0,57 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,46 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,9, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,68 (ddd, J = 9,6, 5,8, 2,3, 1 H), 5,89 (br s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 2,06 (s, 3H), 1,30 (s, 6 H).
• · · ·
116
Příklad 34
Ί, 9-D if luor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]ch in ol i n (sloučenina 133, struktura 20, schéma IV, kde R2'3, R5 = H, R4, R6 = F, X = CHOH)
V baňce s kulatým dnem o objemu 25 m, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 135 (příklad 33) (10 mg, 32 pmol) v 6 ml bezvodého CH2CI2. Roztok byl ochlazen na -78 °C a pak byl přidán DIBALH (0,5 ml, 1,0 M v hexanech). Roztok byl míchán 30 min, načež byl přidán Na2SO4.10H2O (150 mg). Po ohřátí na teplotu místnosti suspenze zgelovatěla na viskózní bílý gel, který byl promyt ethylacetátem (4 x 30 ml) a po zkoncentrování poskytl 9,3 mg (92 %) sloučeniny 133 jako špinavě bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 133:1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,40 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,1, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,55 (ddd, J = 10, 5,7, 2,0, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 4,54 (d, J= 8,5, 1 H), 2,00 (d, J= 1,0, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 35
7,10-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-oxoindeno[2,1 -řjchinolin (sloučenina 134, struktura 17 na schématu IV, kde R2, R5 = F, R1, R2 4, R6 = Η, X = C=O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino4,7-difluor-9-fluorenonu (sloučenina 132, schéma VII) (1,0 g, 4,6 mmol), přičemž bylo získáno 22 mg (1,6 %) sloučeniny 134 jako purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 134: Rf = 0,48 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, acetond6): 7,47 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 6,52 (d, J= 11, 1 H), 6,12 (brs, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 2,25 (d, J= 1,5, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
• · · · • ··
117
Příklad 36
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 137, struktura 16 na schématu IV, kde R2-4, R6 = H, R5 = F, X = C=O)
Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 250 ml, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a vodou chlazeným chladičem, byl přidán 2-amino-7-fluorfluorenon (5,00 g, 23,5 mmol) spolu s jodem («15 mg) a mesityloxidem (20 ml, 0,175 mol). Vzniklý červený roztok byl 2 dny za stálého míchání zahříván k refluxu. Reakce byla sledována pomocí TLC (20% ethylacetát/hexan). Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs surového produktu zkoncentrována a přečištěna silikagelovou chromatografií (400 ml silikagelu, hexan), přičemž byl získán nečistý vzorek sloučeniny 137. Přečištěním silikagelovou chromatografií (hexany) bylo získáno 64 mg (1 %) sloučeniny 137. Data pro sloučeninu 137: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,53 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,21 (dd, J= 10, 8, 1 H), 7,16 (dd, J= 10, 8, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,66 (br s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 37
8-Fluor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 136, struktura 16 na schématu IV, kde R2-4, R6 = H, R5 = F, X = CHOH)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 4 (příklad 34) ze sloučeniny 137 (18,2 mg, 0,05 mmol) a DIBALH (1,0 M v hexanech, 0,2 ml), přičemž po přečištění PTLC (1000 pm silikagelu, hexan/EA 19/1) bylo získáno 0,9 mg (5 %) sloučeniny 136 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 136: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,52 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8, 2,4, 1H), 7,02 (ddd, J = 16, 8,
2,4, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,38 (d, J = 12, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,59 (d, J = 8, 1H), 2,03 (d, J= 1,2, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
118 ·· ·· ··
Příklad 38
7-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-nitroindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 138, struktura 16, schéma IV, kde R2'3, R6 = H, R4 = F, R5 = NO2, X = CH2)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 (příklad 16) z 2-amino-6fIuor-7-nitrofluorenu (1,00 g, 4,00 mmol), přičemž bylo získáno 98 mg (8 %) sloučeniny 138 jako jasně purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 138: Rf = 0,23 (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (d, J = 8,3, 1 H),
7,66 (d, </=12,1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 2,77 (d, J = 1,0, 3 H),
1,36 (s, 6 H).
Příklad 39
5-Chlor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 139, struktura 20, schéma VI, kde R2 = Cl, R3-6 = Η, X = CHOH)
Roztok 2-amino-4-chlor-9-fluorenolu (300 mg, 1,30 mmol), l2 (~ 1 mg) a acetonu (20 ml) byl 16 h zahříván v zatavené zkumavce na 100 °C. K ochlazené reakční směsi byl přidán Celíte™ (0,5 g) a zkoncentrováním suspenze ve vakuu byl získán sypký prášek, který byl přečištěn pomocí SGC (230 až 400 mesh, 2,5 x 15 cm) s použitím gradientu 10-100 % EtOAc:hexan a poskytl 2,6 mg (1 %) sloučeniny 139 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 139: Rf = 0,14 (silikagel, 25% EtOAc:hexan). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,18 (d, J = 7,7, 1 H), 7,78 (d, J = 7,9, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8, 1 H), 7,19 (t, J = 7,8, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,70 (br s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 8,5, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H) a 1,21 (s, 3 H).
*
119 ··· ·· ·· • · · • · ··· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
Příklad 40
6-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-gjchinolin (sloučenina 140, struktura 19, schéma VI, kde R2, R4'6 = H, R3 = F, X = CO)
Tato sloučenina byla připravena z 5-fluor-2-nitrofluorenonu (1,0 g, 4,1 mmol) ve dvou stupních způsobem popsaným pro sloučeninu 123 (příklad 24), přičemž bylo získáno 0,74 g (61 %) sloučeniny 140 jako tmavě purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 140: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,33 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,75 (s, 1H),
5,45 (s, 1 Η), 3,96 (br s, 1H), 2,05 (d, J = 1,5, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 41
6-Fluor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]ch inolin (sloučenina 141, struktura 20, schéma VI, kde R2, R4 6 = H, R3 = F, X = CHOH)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 4 ze sloučeniny 140 (0,30 g, 1,0 mmol), přičemž bylo získáno 0,25 g (84 %) sloučeniny 141 ve formě načervenale purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 141: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,3, 1 H), 7,12 (dt, J = 7,8, 4,8, 1 H), 7,00 (dd, J =
9,8, 8,3, 1 H), 6,71 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,37 (s, J = 1,2, 1 H), 3,88 (br s, 1H), 2,06 (d, J= 1,2, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H).
Příklad 42
5,8-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-(trifluoracetoxy)indeno[1,2-g]ch in ol in (sloučenina 142, struktura 16, schéma IV, kde R2,R5 = F, R3, R4, R6 = Η, X = CHOCOCF3)
Do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml, vysušené plamenem, obsahující
5,8-d if luor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]ch inolin (sloučenina 132, příklad 32, 15,0 mg, 0,048 mmol) ve 2 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C byl ·· • ·· «·
120 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· • · · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· přidán trifluoracetanhydrid (10 ml, 0,071 mmol, 1,5 ekv.) a 4-N,Ndimethylaminopyridin (18,0 mg, 0,147 mmol, 3,0 ekv.) a směs byla míchána po dobu 10 min. Pak byla reakční směs přenesena do dělicí nálevky s ethylacetátem (20 ml), byl přidán pufr na bázi fosforečnanu draselného o pH 7 (10 ml) a byly odděleny vrstvy. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientově eluce) bylo získáno 14,1 mg (76 %) sloučeniny 142 jako světle žluté olejovité látky. Data pro sloučeninu 142:1H NMR (400 MHz, CDCb):
7,59 (dd, J= 8,4, 5,0, 1H), 7,15 (dd, J= 8,2, 2,4, 1H), 7,09 (dt, J= 8,8, 2,5, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,19 (dd, J = 6,7, 1,2, 3H), 1,29 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H).
Příklad 43
6-(3,5-Difluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 143, struktura 5 na schématu I, kde R1 = 3,5-difluorfenyl)
Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 10 ml byla předložena sloučenina 147 (příklad 47) (17,4 mg, 0,06 mmol) a 0,3 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 10% Pd/C (20 mg). Reakční směs byla míchána 1 h v atmosféře vodíku. Poté byla reakční směs proplachována dusíkem do odstranění veškerého vodíku z baňky. Směs produktu pak byla přefiltrována přes vrstvu bavlny a Celíte™ k odstranění pevného podílu, promyta ethylacetátem (50 ml) a zkoncentrována. Surový materiál byl přečištěn pomocí HPLC (obrácené fáze, semi-preparativní kolona ODS, 85% methanol/voda, 3,0 ml/min). Hlavní pík byl izolován a pomocí NMR identifikován jako sloučenina 143 (3,5 mg, 20 %). Data pro sloučeninu 143: 1H NMR (400 MHz, methanol-d4): 7,38 (d, J= 2,3, 1H), 7,20 (dd, J= 8,5, 1,6, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,2, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 12,9, 5,8, 1H), 1,39 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
• ·
121
Příklad 44
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylindolo[3,2-g]chinolin (sloučenina 144, struktura 16 na schématu IV, kde R1 6 = Η, X = NH)
2-Aminokarbazol (struktura 15 na schématu IV, kde R1-6 = Η, X = NH): 2Nitrokarbazol [Mendenhall, G.D., Smith, P.A.S., Org. Syn. Coli. sv. 5, 1973, 829] (struktura 14 na schématu IV, kde R1-6 = Η, X = NH) (1,0 g, 4,7 mmol) v 50 ml ethylacetátu byl v atmosféře vodíku po dobu 1,5 h při teplotě místnosti hydrogenován na 10% Pd/C (50 mg), přičemž bylo po filtraci přes Celíte™ získáno 840 mg (100 %)
2-aminokarbazolu. Data pro 2-aminokarbazol: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J = 9,0, 1H), 7,83 (d, J = 8,0, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1H),
6,67 (d, J = 1,8, 1H), 6,58 (dd, J = 9,0, 1,8, 1H), 3,73 (br s, 2H).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylindolo[3,2-g]chinolin (sloučenina 144, struktura 16 na schématu IV, kde R1-6 = Η, X = NH): Roztok 2-aminokarbazolu (struktura 15 na schématu IV, kde R1-6 = Η, X = NH) (840 mg, 4,7 mmol) v 10 ml acetonu a jeden krystal (10 mg) jodu byl 14 h zahříván v zatavené zkumavce při 100 °C. Odstraněním acetonu ve vakuu byl získán tmavý olej, který přečištěním silikagelovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 8:2) poskytl 738 mg sloučeniny 144 a 121 mg 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,3-/]chinolinu (struktura 17 na schématu IV, kde R1'6 = Η, X = NH) (souhrnný výtěžek 71 %). Data pro sloučeninu 144: 1H NMR (400 MHz, CDCIs): 7,90 (d, J = 8,0, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,30 (br s, 1H), 5,32 (brs, 1H), 3,75 (br s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,39 (s,1H).
• ·
v
122
Příklad 45
5-Ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[2,3-/]chinolin (sloučenina 145, struktura 29 na schématu Vlil, kde R1 6 = H, R7 = Et)
K suspenzi hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 16 mg, 0,405 mmol) v 1 ml THF o teplotě 0 °C byl pomalu přidán 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[2,3/jchinolin (struktura 28 na schématu Vlil, kde R1 6 = H) (30 mg, 0,116 mmol) v 1 ml THF a vzniklá směs byla míchána 30 min při 0 °C. Po kapkách byl pomocí mikroinjekce přidán jodethan (9,3 ml, 0,116 mmol a reakční směs byla přivedena na teplotu místnosti a míchána 16 h. Reakční směs byla naředěna 1 ml vody a extrahována 10 ml ethylacetátu. Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na zbytek, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 9:1) a poskytl 27 mg (81 %) sloučeniny 145. Data pro sloučeninu 145: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,81 (d, J = 7,1, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 1H), 7,34 (d, J = 8,0, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,12 (zdánlivý t, J = 7,4, 1H), 6,51 (br s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,25 (q, J = 7,0, 2H), 4,22 (br s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 6H), 0,91 (t, J=7,0, 3H).
Příklad 46
6-(3-Chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 146, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (91 mg, 0,29 mmol) a 3-bromchlorbenzenu (33,6 mg, 0,29 mmol). Surový produkt byl izolován a přečištěn silikagelovou chromatografií (50 ml silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) a PTLC (obrácené fáze, deska 1000 μιτι, 95% methanol/voda) a poskytl 54 mg (81 %) sloučeniny 146. Data pro sloučeninu 146: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,56 (d, J = 4,0, 1H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 (zdánlivý t, J = 8,0, 1H),
7,31 (d, J = 4,0, 1H), 7,24 (dd, J=8,0, 4,0, 1H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,0, 1H), 6,57 (d, J = 8,0, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
123
Příklad 47
6-(3,5-DifluorfenyI)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 147, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3,5-difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9). Ze sloučeniny 9 (59,7 mg, 0,19 mmol) a 1-brom-3,5-difluorbenzenu (21,6 ml, 0,19 mmol, Lancaster) byla izolována surová reakčni směs, která přečištěním pomocí HPLC (obrácená fáze, semipreparativní kolona, 85% methanol/voda) poskytla 5,6 mg sloučeniny 147 a 0,9 mg sloučeniny 148 (příklad 48) (souhrnný výtěžek 8 %). Data pro sloučeninu 147: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,34 (d, J = 2,2, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,3, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 48
6-(3-Fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 148, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla získána spolu se sloučeninou 147 výše popsaným způsobem (příklad 47). Data pro sloučeninu 148: 1H NMR (400 MHz, aceton-ds):
7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 2,2, 1H), 7,10 (d, J = 2,0, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1, 2,0, 1H), 6,54 (d, J = 8,2, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
124
Příklad 49
1)2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4-pyridyl)chinolin (sloučenina 149, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 4-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (23,8 mg, 0,07 mmol) a 4-brompyridinhydrochloridu (14,5 mg, 0,07 mmol, Aldrich). Surový produkt byl izolován a přečištěn silikagelovou chromatografií (75 ml silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) a po dvojím překrystalování (hexan/CH2CI2, pak Et2O) poskytl 7,3 mg (40 %) sloučeniny 149. Data pro sloučeninu 149:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,59 (d, J= 6,0, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (d, J= 2,2, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 2,1, 1H), 6,60 (d, J= 8,2, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
Příklad 50
6-(3-Kyanfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 150, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyanfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (81,4 mg, 0,26 mmol) a 3-brombenzonitrilu (46,6 mg, 0,26 mmol, Lancaster). Surový produkt byl izolován a přečištěním silikagelovou chromatografií (75 ml silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) poskytl 51,6 mg (74 %) sloučeniny 150 jako bledě žlutých krystalů. Data pro sloučeninu 150: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,94 (d, J = 1,1, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,2, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 2,2, 2H), 6,59 (d, J= 8,3, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
• ·
125
Příklad 51
6-(3,5-Dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 151, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3,5-dichlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (40,4 mg, 0,13 mmol) a 1-brom-3,5-dichlorbenzenu (28,7 mg, 0,13 mmol, Aldrich). Surový produkt byl izolován a po přečištění silikagelovou chromatografií (75 ml silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) poskytl 32 mg (79 %) sloučeniny 151. Data pro sloučeninu 151:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J= 1,8, 2H), 7,34 (d, J= 1,8, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,57 (d, J= 8,3, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 52
6-(2,3-Difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 152, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2,3-difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (28,7 mg, 0,09 mmol) a 1-brom-2,3-difluorbenzenu (10 μΙ, 0,09 mmol, Aldrich). Surový produkt byl izolován a po přečištění silikagelovou chromatografií (75 ml silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) poskytl 16 mg (62 %) sloučeniny 152. Data pro sloučeninu 152: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,21 (m, 5H), 6,57 (d, J = 8,3, 1H),
5,37 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 53
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(pentafluorfenyl)chinolin (sloučenina 153, struktura 4 na schématu II, kde R1 = pentafluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (53,3 mg, 0,17 mmol) a 1-brompentafluorbenzenu (21,7 ml, 0,17 mmol, Lancaster). Surový produkt byl izolován a po přečištění silikagelovou chromatografií (75 ml
126 • · • « » · · • · silikagelu, 5% ethylacetát/hexan) poskytl 2,5 mg (5 %) sloučeniny 153. Data pro sloučeninu 153: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,11 (d, J = 1,2, 1H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,60 (d, J= 8,3, 1H), 5,57 (s, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
Příklad 54
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-[4-trifluoracetyl)fenyl]chinolin (sloučenina 154, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 4-(trifluoracetyl)fenyI)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (49,1 mg, 0,15 mmol) a 4’-brom-2,2,2-trifluoracetofenonu (23,5 μΙ, 0,15 mmol, Aldrich). Surový produkt byl izolován a přečištěním silikagelovou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan) poskytl 50 mg (94 %) sloučeniny 154. Data pro sloučeninu 154: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,06 (dd, J = 8,5, 0,8, 2H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,7, 2H),
7,41 (m, 2H, 5,41 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
Příklad 55
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,3-pyrimid-5-yl)chinolin (sloučenina 155, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3,5-pyrimidyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (74,4 mg, 0,23 mmol) a 5-brompyridinu (37,1 mg, 0,23 mmol, Aldrich). Surový produkt byl izolován a po přečištění rekrystalizaci (Et2O/hexany) poskytl 2,1 mg (4 %) sloučeniny 155. Data pro sloučeninu 155: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,97 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 7,39 (d, J = 1,9, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H), 6,63 (d, J = 8,3, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
• · · · • ·
127 • · · ·· ··
Příklad 56
6-(3-Kyanfenyl)-1,2,3,4-tetrahyd ro-2,2,4-trimethylch inol in (sloučenina 156, struktura 5 na schématu I, kde R1 = 3-kyanfenyl)
Do suché baňky s kulatým dnem o objemu 10 ml byla předložena sloučenina 150 (příklad 50) (16,7 mg, 0,06 mmol) a 0,5 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 10% Pd/C. Baňka byla 1 h míchána v atmosféře vodíku, pak byla reakčni směs proplachována dusíkem do odstranění veškerého vodíku z baňky. Směs produktu byla přefiltrována přes vrstvu bavlny a Celíte™ pro odstranění pevného podílu s promýváním ethylacetátem (50 ml). Surový materiál byl přečištěn pomocí HPLC (obrácené fáze, semipreparativní kolona ODS, 85% methanol/voda, 3,0 ml/min). Byl izolován hlavní pík a pomocí NMR identifikován jako sloučenina 156 (1,8 mg, 11 %). Data pro sloučeninu 156:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,93 (d, J = 1,3, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,4, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,4, 1H),
6,59 (d, J= 8,4, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (dd, J= 12,8, 5,4, 1H), 1,39 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
Příklad 57
5,8-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučenina 157, struktura 16 na schématu IV, kde R1 = R5 = F, R3 = R4 = R6 = Η, X = CH2)
4,7-Difluor-2-fluorenamin (Namkung, M.J., Fletcher, T.L., Wetzel, W.H., Derivatives of Fluorene. XX. Fluorofluorenes. V. New Difluoro-2-acetamidofluorenes for the Study of Carcinogenic Mechanisms, J. Med. Chem. 1965, 8, 551-554): Do baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml, obsahující 4,7-difluor-9-oxo-2-fluorenamin (příklad 32) (158,5 mg, 0,686 mmol) v 4,25 ml ledové octové kyseliny, byl přidán červený fosfor (425 mg, 13,7 mmol, 20 ekv.) a 57% vodná Hl (0,51 ml). Směs byla zahřívána 40 h k refluxu a pak odpařena destilací téměř do sucha. Byla přidána vroucí voda (5 ml) a horká směs byla přefiltrována. Po přídavku 10% NH4OH (20 ml) se vytvořila bílá sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou a vysušením ve • ·
128 .............
vakuu poskytla 127 mg (85 %) 4,7-difluor-2-fluorenaminu jako bílé pevné látky, t.t. 119-120 °C (literatura 119,5-121 °C). Data pro 4,7-difluor-2-fluorenamin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (dd, J 8,4, 5,2, 1 H), 7,15 (dd, J = 9,0, 2,0, 1 H), 7,03 (zdánlivý dt, J = 9,0, 2,0, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,39 (dd, J = 11,6, 1,7, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 3,80 (brs, 2H).
5,8-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g)chinolin (sloučenina 157, struktura 16 na schématu IV, kde R2 = R5 = F, R3 = R4 = R6 = Η, X = CH2): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 3 ze 4,7-difluor-2-fluorenaminu (127 mg, 0,58 mmol). Přečištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientová eluce) bylo získáno 42 mg (24 %) méně polární angulární sloučeniny 158 (příklad 58) jako žlutého oleje spolu s 63 mg (36 %) polárnější sloučeniny 157 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 157: 1H NMR (400 MHz, CDCIs): 7,68 (dd, J = 8,4, 5,3, 1 Η, 9-H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,3, 1 Η, 6-H), 7,00 (zdánlivý dt, J= 9,1, 2,3, 1 Η, 7-H), 6,44 (s, 1 Η, 11-H), 5,30 (s, 1 Η, 3-H), 3,86 (brs, 1 H, NH), 3,78 (s, 2 Η, 10-H), 2,22 (dd, J= 6,7, 1,5, 3 H, 4-CH3), 1,28 [s, 6H, 2(CH3)2j.
Příklad 58
7,10-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1-fjchinolin (sloučenina 158, struktura 17 na schématu IV, kde R2= R5 = F, R3 = R4 = R6 = Η, X = CH2)
Sloučenina 158 byla získána spolu se sloučeninou 157 výše popsaným způsobem (příklad 57). Data pro sloučeninu 158: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (dd, J= 8,3, 5,3, 1 Η, 6-H), 7,11 (dd, J= 8,7, 2,4, 1 Η, 9-H), 7,09 (zdánlivý dt, J = 9,1,
2,4, 1 Η, 7-H), 6,23 (d, J = 11,0, 1 H, 11-H), 5,34 (s, 1 Η, 3-H), 4,08 (s, 2 Η, 5-H),
3,84 (br s, 1 H, NH), 2,23 (s, 3 H, 4-CH3), 1,26 [s, 6H, 2-(CH3)2].
129
Příklad 59
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 159, schéma IX)
Intermediární 2-nitro-3,4-benzokumarin byl připraven modifikovaným literárním postupem, viz J. Org. Chem. U.S.S.R., 15 (3), 503 (1979). Do baňky s předloženou
2-bifenylkarboxylovou kyselinou (5 g, 25 mmol) bylo přidáno 7 ml 70% kyseliny dusičné a vzniklá žlutá suspenze byla 30 min míchána při teplotě místnosti. Do této suspenzi bylo po kapkách zavedeno 20 ml dýmavé kyseliny dusičné za vzniku čirého žlutého roztoku. Reakční směs byla míchána 15 h při teplotě místnosti a pak byla nalita do ledové vody (100 ml). Surová směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 60 ml) a spojené extrakty byly promyty vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (2 x 20 ml). Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová žlutá pevná látka, která byla směsí dvou regioisomerů 2:1. Směs dinitrobifenylkarboxylových kyselin byla rozpuštěna v 80 ml DMA a roztok byl zahříván 12 h k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna 20 ml vody. Požadovaný produkt se z roztoku vysrážel po stání přes noc při teplotě místnosti. Filtrací směsi bylo získáno
2,9 g (50 %) 2-nitro-3,4-benzokumarinu, který byl použit bez dalšího čištění přímo v další reakci. 2-Nitro-3,4-benzokumarin (2,9 g, 12 mmol) byl rozpuštěn v 600 ml ethylacetátu, bylo přidáno 10% Pd/C (1,0 g, 0,94 mmol) a směs míchána 24 h pod vodíkovým balonem. Odfiltrováním katalyzátoru a odstraněním rozpouštědla bylo získáno 2,2 g (86 %) 2-amino-3,4-benzokumarinu jako nažloutlé pevné látky. Tlaková zkumavka Ace-Thred s předloženým 2-amino-3,4-benzokumarinem (2,2 g,
10,4 mmol), jodem (0,8 g, 3,1 mmol) a acetonem (150 ml) byla zatavena. Zkumavka byla 24 h zahřívána na olejové lázni při 80 až 120 °C a pak ochlazena na teplotu místnosti. Tmavá reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku a surový zbytek byl přečištěn silikagelovou chromatografií (hexan/EtOAc 4:1) a poskytl 1,5 g (50%) sloučeniny 159 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 159: t.t. 190-191 °C; IR (KBr) 3352, 2966, 2924, 1712, 1626, 1450, 1356, 1251, 1205; 1H NMR (400
MHz, CDCI3): 7,90 (d, J = 7,8, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,31 (br s, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3)
160,3, 150,5, 145,7, 132,4, 131,6, 128,4, 124,2, 122,0, 121,4, 121,2, 119,3, 118,4,
130 • · · · ·
117,2, 50,8, 29,9, 28,6; analýza: pro C19Hi7NO2 vypočteno C 78,33, H 5,88, N 4,81, nalezeno C 78,19, H 6,12, N 4,52.
Příklad 60 (ft/S)-5-Butyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučenina 160, struktura 32 na schématu IX, kde R= n-butyl)
Obecná metoda 5: Příprava sloučenin struktur 32 a 33 ze sloučeniny 159. Tato přeměna probíhala ve dvou stupních: adicí nukleofilu (buď komerčního činidla nebo látky připravené in šitu výměnnou reakcí kov-halogen) s následnou redukcí vzniklého cyklického hemiacetalu. K roztoku arylbromidové sloučeniny v THF (0,1 až 0,3 M) o teplotě -78 °C bylo pomalu přidáno 1,1 ekv. n-BuLi (jako roztok v hexanu) a vzniklá reakční směs byla míchána při -78 °C, dokud se tvořil anion. Do výše uvedeného roztoku byl kanylován žlutý roztok (0,2 až 0,5 M) sloučeniny 159 v THF a vzniklá tmavě hnědá směs byla ponechána pomalu se ohřívat na teplotu místnosti. Jakmile vybledla červená barva (kolem -30 °C), byla reakční směs naředěna vodou a vznikl světle žlutý roztok. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a spojené extrakty byly promyty solným roztokem. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a přečištěním surového zbytku na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a hexanu 1:3 k eluci byl získán hemiacetalový meziprodukt ve formě žlutého oleje. K roztoku hemiacetalového meziproduktu v dichlormethanu (0,1 M) o teplotě -78 °C bylo přidáno 5 až 10 ekv. trifluoroctové kyseliny a triethylsilanu (nebo alternativně 2 až 3 ekv. bortrifluoridetherátu a 5 až 6 ekv. triethylsilanu) a vzniklá suspenze byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti za vzniku tmavě zeleného roztoku. Směs byla míchána nebo v některých případech refluxována, dokud nebyla reakce dokončena. Reakční směs pak byla neutralizována 5% NaOH (aq) a extrahována ethylacetátem. Spojený extrakt byl promyt solným roztokem a zkoncentrován. Surová směs byla přečištěna na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a hexanu 1:5 a poskytla požadovaný produkt v mírném výtěžku. V několika případech byla nutná druhá silikagelová chromatografie k odstranění silanoxidu a/nebo oddělení isomerů struktur 32 a 33 eluci směsí dichlormethanu a hexanu 1:2.
• ·
131 (R/S)-5-Butyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 160, struktura 32 na schématu IX, kde R = n-butyl): Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 zn-BuLi (1,6 M, 0,2 ml) a sloučeniny 159 (50 mg, 0,17 mmol), přičemž bylo získáno 40 mg (71 %) sloučeniny 160 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 160: IR (čisté) 3388, 2980, 1593, 1468 a 1435 cm'1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J = 7,8, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3, 1 H), 7,14 (t, J = 7,8, 1 H), 6,98 (t, J = 7,8, 1 H), 6,92 (d, J = 7,8, 1 H), 6,59 (d, J = 8,3, 1 H), 5,88 (dd, J =
9,8, 3,1, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,88 (br s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,90-1,79 (m, 1 H), 1,55125 (m, 5H), 1,28 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,84 (t, J= 7,3, 3 H).
Příklad 61 (ft/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 161, struktura 32 na schématu IX, kde R = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) zbrombenzenu (0,15 ml, 1,4 mmol) a sloučeniny 159 (50 mg, 0,17 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (25 %) sloučeniny 161 jako bezbarvého oleje spolu se 6 mg (10 %) sloučeniny 162 (příklad 62). Data pro sloučeninu 161:1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,53 (d, J = 7,8, 1 H), 7,50 (d, J = 8,2, 1 H), 7,22-7,12 (m, 5 H), 7,00 (t, J = 7,8, 1 H),
6,92 (s, 1 H), 6,88 (t, J = 7,8, 1 H), 6,83 (d, J = 7,8, 1 H), 6,69 (d, J = 8,2, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 3,92 (brs, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 62 (ft/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5-fenyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 162, struktura 33 na schématu IX, kde R = fenyl)
Tato sloučenina (6 mg, 10 %) byla získána spolu se sloučeninou 161 výše popsaným způsobem (příklad 61). Data pro sloučeninu 162: 1H NMR (400 MHz, • ·
132
CDCb): 7,53 (d, J = 7,3, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4, 1 H), 7,24-7,12 (m, 5 H), 6,97 (t, J =
7,3, 1 H), 6,80 (t, J = 7,3, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,09 (brs, 1 H), 2,44 (d,J= 12,1, 1 H), 2,18 (d, J = 12,1, 1 H), 1,34 (s, 3 H) a 1,13 (s, 3 H).
Příklad 63 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5H-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 163, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4bromchlorbenzenu (1,4 g, 7 mmol) a sloučeniny 159 (0,5 g, 1,7 mmol), přičemž bylo získáno 0,27 g (40 %) sloučeniny 163 jako bílé pevné látky kromě 60 mg (9 %) sloučeniny 164 (příklad 64). Data pro sloučeninu 163: t.t. 139-140 °C; IR (KBr) 3371, 2964, 1593, 1469, 1435 cm’1; 1H NMR (400 MHz, aceton-d3): 7,59 (d, J = 7,8, 1 H), 7,56 (d, J= 8,4, 1 H), 7,24 (d, J= 9,1, 2 H), 7,21 (t, J= 9,1, 2 H), 6,98 (t, J = 7,8, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,86 (t, J = 7,8, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4, 1 H), 6,77 (d, J = 7,8, 1 H),
5,54 (brs, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 64 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 164, struktura 33 na schématu IX, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina (60 mg, 9 %) byla získána spolu se sloučeninou 163, jak uvedeno výše (příklad 63). Data pro sloučeninu 164: 1H NMR (400 MHz, CDCb):
7,53 (d, J = 7,7, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3, 1 H), 7,18 (d, J = 8,7, 2 H), 7,15 (d, J = 8,7, 2 H), 6,99 (t, J = 7,7, 1 H), 6,90 (t, J = 7,7, 1 H), 6,79 (d, J = 7,7, 1 H), 6,59 (s, 1 H),
6,58 (d, J = 8,3, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,09 (br s, 1 H), 2,43 (d, J = 12,3, 1 H), 2,18 (d, J = 12,3, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H).
• · • ·
133
Příklad 65 (R/S)-5-(4-Fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 165, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4fluorfenylmagnesiumbromidu (1,0 M v THF, 1 ml) a sloučeniny 159 (30 mg, 0,1 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (38 %) sloučeniny 165 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 165: IR (KBr) 3360, 2962, 1707, 1601, 1506, 1469, 1221, 1157 cm'1; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 7,8, 1 H), 7,56 (d, J = 8,3, 1 H),
7,26 (dd, J = 8,7, 5,7, 2 H), 6,98 (t, J = 7,8, 2 H), 6,97 (t, J = 7,8, 1 H), 6,92 (s, 1 H),
6,87 (t, J = 7,8, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3, 1 H), 6,76 (d, J = 7,8, 1 H), 5,54 (br s, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 66 (R/S)-5-(4-Acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinorm (sloučenina 166, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-acetylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 2-(4bromfenyl)-2-methyl-1,3-dioxanu (219 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (30 mg, 0,1 mmol), přičemž bylo získáno 4,5 mg (10 %) sloučeniny 166 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 166: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J = 8,3, 2 H), 7,60 (d, J = 7,6, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,98 (t, J = 7,6, 1 H), 6,89-6,79 (m, 3 H), 5,56 (br s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3 H).
134
Příklad 67 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 167, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4bromtoluenu (171 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (58 %) sloučeniny 167 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 167: IR (KBr) 3362, 2964, 1707, 1593, 1469, 1437, 1259, 1169 cm'1; 1H NMR (400 MHz, aceton-d3): 7,58 (d, J = 7,9, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0, 2 H), 7,00 (t, J = 8,0, 2 H), 6,97 (t, J = 7,9, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 7,9, 1 H), 6,81 (d, J = 8,5, 1 H), 6,75 (d, J = 7,9, 1 H), 5,47 (bs, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,99 (s,3H), 1,25 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
Příklad 68 (R/S)-1,2-Dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 168, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-methoxyfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4bromanisolu (187 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,03 mmol), přičemž bylo získáno 2,5 mg (10 %) sloučeniny 168 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 168:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 7,7, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4, 1 H), 7,13 (d, J = 8,7, 2 H), 6,95 (t, J = 7,7, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 7,7, 1 H), 6,81 (d, J = 8,4, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7, 2 H), 6,74 (t, J = 7,7, 1 H), 5,47 (br s, 1 H), 5,45 (s, 1 H),
3,69 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
135
Příklad 69 (R/Sy\ ,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5/-/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 169, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4brombenzotrifluoridu (130 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 10 mg (35 %) sloučeniny 169 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 169: 1H NMR (400 MHz, aceton-d3): 7,61-7,56 (m, 4 H), 7,45 (d, J = 8,3, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 7,7, 1 H), 6,86 (t, J = 7,7, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4, 1 H),
6,81 (d, J= 7,7, 1 H), 5,57 (brs, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 70 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(thiofen-3-yl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 170, struktura 30 na schématu IX, kde R = thiofen-3-yl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 3bromthiofenu (163 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (8 mg, 0,03 mmol), přičemž bylo získáno 1,1 mg (11 %) sloučeniny 170 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 170:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 7,3, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4, 1 H), 7,31 (dd, J= 5,0, 3,0, 1 H), 7,08 (d, J= 5,0, 1 H), 6,98 (t, J= 7,3, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,89 (t, J = 7,3, 1 H), 6,88 (d, J = 3,0, 1 H), 6,79 (d, J = 8,1, 2 H), 5,48 (br s, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3 H).
136 • ·* ·· · · • · · • ··· · • · «·· ·· ·* ·· • · · • · ♦·· • · · · • · · · »· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · · • · · ··
Příklad 71 (-)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-řlchinolin (sloučenina 171, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena dělením optických isomerů sloučeniny 167 pomocí HPLC s použitím chirální kolony Chiracel OD-R a směsi methanolu a vody 9:1 jako mobilní fáze. Optická čistota sloučeniny 171 byla stanovena pomocí HPLC jako > 99 % e.e.; [a]20D = -246 (MeOH).
Příklad 72 (-)-5-(4-Chlorfenyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 172, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena štěpeném optických isomerů sloučeniny 163 pomocí HPLC s použitím chirální kolony Chiracel OD-R a směsi methanolu a vody 9:1 jako mobilní fáze. Optická čistota sloučeniny 172 byla pomocí HPLC stanovena jako > 99 % e.e.; [a]20D = -254 (MeOH).
Příklad 73 (R/S)-1I2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 173, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 3bromtoluenu (171 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 3,6 mg (19 %) sloučeniny 173 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 173: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 7,8, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4, 1 H),
7,10-6,94 (m, 5 H), 6,89 (s, 1 H), 6,85 (d, J= 7,8, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4, 1 H), 6,77 (d, J= 8,0, 1 H), 5,49 (br s, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H),
1,24 (s,3H).
Příklad 74 (+)-(4/,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4f|chinolin (sloučenina 174, struktura 34 na schématu X, kde R = 4-chlorfenyl)
Hydrogenací sloučeniny 163 (15 mg, 0,04 mmol) v přítomnosti 10% Pd/C (10 %) bylo získáno 12 mg (80 %) (R/S-41,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolinu jako bílé pevné látky kromě 1,1 mg (7 %) sloučeniny 176 (příklad 76) ve formě bílé pevné látky. Enantiomery (R/S-4/,5/)-5-(4chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolinu byly štěpeny pomocí HPLC s použitím chirální kolony Chiracel OD-R s použitím směsi methanolu a vody 9:1 jako mobilní fáze (0,55 ml/min). Vzorek 10 mg (R/S-41,51)-5-(4chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolinu poskytl při první eluci 3,1 mg (+) enantiomeru (sloučenina 174) (24 min) a při druhé eluci 3,0 mg (-) enantiomeru (sloučenina 175, příklad 75) (30 min). Optická čistota sloučeniny 174 byla stanovena pomocí HPLC jako > 99 % e.e. Data pro sloučeninu 174: t.t. 158-159 °C; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J = 7,8, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5, 1 H), 7,24 (s, 4 H), 6,94 (t, J = 7,8, 1 H), 6,87 (t, J = 7,8, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5, 1 H), 6,68 (d, J =
7.8, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,10 (brs, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 1,89 (dd, J= 13,5, 6,4, 1 H),
1,76 (dd, J = 13,5, 4,4, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 0,83 (d, J = 7,3, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 150,6, 144,5, 138,6, 134,0, 130,9, 130,5, 128,4, 127,6,
124,9, 123,2, 122,2, 121,9, 120,2, 118,0, 115,8, 74,5, 50,0, 44,3, 31,6, 31,3, 27,5,
22.8. [a]20D = +287 (MeOH).
• ·
138
Příklad 75 (-)-(4/,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 175, struktura 34 na schématu X, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena štěpením (R/S-4/,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolinu výše popsaným způsobem (příklad 74) pomocí HPLC s použitím chirální kolony Chiracel OD-R s mobilní fází tvořenou směsí methanolu a vody 9:1. Optická čistota sloučeniny 175 byla pomocí HPLC stanovena jako > 95 % e.e.; [a]20o = -260 (MeOH).
Příklad 76 (R/S-41,5u)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 176, struktura 34 na schématu X, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina (1,1 mg, 7 %) byla získána spolu s (R/S-4/,5/)-5-(4chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolinem výše popsaným způsobem (příklad 75). Data pro sloučeninu 176: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J = 7,6, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4, 1 H), 7,15 (d, J = 6,5, 2 H), 7,10 (d, J = 6,5, 2 H), 7,01 (t, J = 7,6, 1 H), 6,89 (t, J = 7,6, 1 H), 6,83 (d, J = 7,6, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,73 (br s, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 1,76 (dd, J = 13,5, 7,0, 1 H), 1,73 (dd, J= 13,5, 4,5, 1 H), 1,46 (d, J = 7,1, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 150,5, 143,9, 138,4, 134,0, 130,3, 129,4, 128,6, 127,6,
124,2, 122,6, 122,1, 119,6, 118,0, 115,4, 74,4, 50,1, 42,9, 32,2, 31,8, 27,3, 22,3.
139
Příklad 77 (R/S)-5-(3-Chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 177, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 3bromchlorbenzenu (195 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 14 mg (52 %) sloučeniny 177 jako bezbarvého oleje spolu s 2,3 mg (7 %) sloučeniny 178 (příklad 78) ve formě bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 177: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,61 (d, J = 7,8, 1 H), 7,57 (d, J =
8,4, 1 H), 7,28-7,18 (m, 4 H), 7,00 (t, J = 7,8, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8, 1 H), 6,84 (d, J= 8,4, 1 H), 6,82 (d, J= 8,1, 1 H), 5,58 (brs, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Příklad 78 (RZS)-5-(3-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7chromeno[3,4-/jchinolin (sloučenina 178, struktura 33 na schématu IX, kde R = 3-chlorfenyl)
Tato sloučenina (2,3 mg, 7 %) byla připravena spolu se sloučeninou 177 výše popsaným způsobem (příklad 77). Data pro sloučeninu 178: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,61 (d, J = 6,7, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6, 1 H), 7,29-7,20 (m, 4 H), 6,98 (t, J = 6,7, 1 H), 6,88 (t, J = 6,7, 1 H), 6,79 (d, J = 6,7, 1 H), 6,77 (d, J = 8,6, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 2,41 (d, J= 12,2, 1 H), 2,27 (d, J= 12,2, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H).
140 • · · • ·
• · · · * • · « ·· ··
Příklad 79 (R/S)-5-(4-Bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 179, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1,4dibrombenzenu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 16 mg (54 %) sloučeniny 179 jako bezbarvého oleje spolu s 2,5 mg (8 %) sloučeniny 180 (příklad 80) ve formě bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 179: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J = 7,8, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5, 2 H), 7,16 (d, J = 8,5, 2 H), 6,98 (t, J = 7,8, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,86 (t, J = 7,8, 1 H), 6,83 (d, J= 8,4, 1 H), 6,77 (d, J= 7,8, 1 H), 5,54 (brs, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3 H).
Příklad 80 (R/S)-5-(4-Bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 180, struktura 33 na schématu IX, kde R = 4-bromfenyl)
Tato sloučenina (2,5 mg, 8 %) byla získána spolu se sloučeninou 179 výše popsaným způsobem (příklad 79). Data pro sloučeninu 180: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,61 (d, J = 6,3, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5, 2 H), 7,19 (d, J = 8,5, 2 H), 6,95 (t, J = 6,3, 1 H), 6,86 (t, J = 6,3, 1 H), 6,75 (d, J = 8,7, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4397 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 2,40 (d, J = 12,2, 1 H), 2,26 (d, J = 12,2, 1 H),
1,34 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
141
Příklad 81 (R/S)-5-(3-Bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 181, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1,3dibrombenzenu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 13 mg (60 %) sloučeniny 181 jako bezbarvého oleje spolu s 2,0 mg (9 %) sloučeniny 182 (příklad 82) ve formě bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 181: IR (čisté) 3364, 2962, 1699, 1581, 1469, 143 cm'1; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,61 (d, J = 7,8, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 1 H), 7,26 (d, J = 6,6, 1 H), 7,19 (t, J = 7,8, 1 H), 7,00 (t, J = 8,3, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,81-6,90 (m, 3 H), 5,60 (brs, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 82 (R/S)-5-(3-Bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 182, struktura 33 na schématu IX, kde R = 3-bromfenyl)
Tato sloučenina (2,0 mg, 9 %) byla získána spolu se sloučeninou 181 výše popsaným způsobem (příklad 81). Data pro sloučeninu 182: 1H NMR (400 MHz, CDCIs): 7,55 (d, J = 7,9, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0, 1 H), 7,12 (d, J = 7,9, 1 H), 7,05 (d, J = 7,8, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8, 1 H), 6,92 (d, J = 8,0, 1 H), 6,60 (d, J = 8,5, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 2,43 (d, J = 12,3, 1 H), 2,19 (d, J= 12,3, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
• · • ·
142
Příklad 83 (R/S)-5-(3,4-Dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 183, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3,4-dichlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1-brom3,4-dichlorbenzenu (226 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 8,7 mg (30 %) sloučeniny 183 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 183: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J= 7,8, 1 H), 7,50 (d, J = 8,3, 1 H), 7,28-7,22 (m, 2 H), 7,20-7,12 (m, 2 H), 6,92 (t, J = 7,5, 1 H), 6,85 (d, J = 8,2, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 8,4, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,0 (br s, 1 H), 1,97 (s, 3 H),
1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 84 (R/S)-5-(3-Brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 184, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-brom-2-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 2,6dibrompyridinu (237 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 20 mg (67 %) sloučeniny 184 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 184: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (dd, J= 7,8, 1,5, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8, 1 H), 7,39 (d, J=7,9, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6, 1 H), 7,03 (t, J = 7,6, 1 H), 6,92-6,80 (m, 4 H), 5,52 (s, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
• · ► · · » · · • · · « · • · · ·
143
Příklad 85 (/?/S)-1,2-Dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 185, struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = R2 = H)
Ke žlutému roztoku sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol) v 1 ml toluenu o teplotě -78 °C bylo přidáno 0,10 ml DIBALH (1,5 ml v toluenu, 0,075 mmol) a vzniklý roztok byl 20 min míchán při -50 ± 10 °C. Reakce byla naředěna vodou (1 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surového zbytku na sloupci silikagelu s použitím eluentu 20% ethylacetát/hexan bylo získáno 6 mg (30 %) sloučeniny 185 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 185: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J = 7,5, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4, 1 H), 7,19 (t, J = 7,5, 1 H), 7,08 (t, J = 7,5, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4, 1 H), 6,85 (d, J = 5,8, 1 H), 6,70 (d, J = 7,5, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 3,92 (br s, 1 H), 2,94 (d, J = 5,8, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H).
Příklad 86 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-methoxy-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 186, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = R2 = Η, X = O, R3 = methyl)
K roztoku sloučeniny 185 (25 mg, 0,085 mmol) v MeOH (7 ml) bylo přidáno katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny (« 0,25 mg) a roztok byl míchán 5 min při teplotě místnosti. Reakční směs byla neutralizována 10% roztokem NaOH (0,1 ml) a pak rozdělena mezi EtOAc (10 ml) a vodu (3 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou (3x1 ml) a solným roztokem (3x1 ml), pak vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn na desce TLC 20 x 20 cm, 250 pm s elucí směsí 25% EtOAc.hexan, přičemž bylo získáno 8,2 mg (32 %) sloučeniny 186 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 186: Rf = 0,28 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (d, J = 7,7, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3, 1 H), 7,15 (t, J = 7,7, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,65 (d, J = 8,3, 1 H), 6,35 (s, 1 • · · · «» ·· ·· • · · · ·
- · · · ···
144
Η), 5,50 (s, 1 Η), 3,90 (br s, 1 Η), 3,49 (s, 3 Η), 2,28 (s, 3 Η), 1,33 (s, 3 Η), 1,28 (s, 3 Η).
Příklad 87 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propoxy-5H-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 187, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = R2 = Η, X = O, R3 = npropyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 186 (příklad 86) ze sloučeniny 185 (12 mg) a n-propanolu, přičemž bylo získáno 7,2 mg (57 %) sloučeniny 187 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 187: Rf = 0,43 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J = 7,7, 1 H), 7,49 (d, J = 8,3, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,65 (d, J = 8,4, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 3,90 (br s, 1 H), 3,84 (dt, J = 9,2, 6,7, 1 H), 3,54 (dt, J = 9,3, 6,8, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 0,77 (t, J = 7,4, 3 H).
Příklad 88 (ft/S)-Allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 188, struktura 48 na schématu XIV, kde R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H)
K roztoku sloučeniny 186 (12 mg, 0,04 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) o teplotě 0 °C byl pod dusíkem přidán allyltrimethylsilan (0,005 ml, 0,062 mmol) a TMSOTf (0,01 ml, 0,057 mmol). Reakční směs byla míchána 5 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a přečištěna na desce TLC 5 x 20 cm, 250 μΜ s eluentem 25% EtOAc v hexanu a poskytla 2,3 mg (18 %) sloučeniny 188 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 188: Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,67 (d, J = 7,4, 1 H), 7,49 (d, J = 8,3, 1 H), 7,12 (t, J = 7,4, 1 H), 6,98 (t, J = 7,4, 1 H), 6,87 (d, J = 7,4, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3, 1 H), 5,96-5,85 (m, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 5,00 (d, J = 8,6, 1 H),
2,54 (m, 1 H), 2,25 (m, 4 H), 1,27 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H).
145 » · » · • · ·
Příklad 89 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 189, struktura 32 na schématu IX, kde R = n-propyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou (příklad 60) z 2,0M roztoku allylmagnesiumchloridu (0,2 ml, 0,4 mmol) v THF a sloučeniny 159 (25 mg, 0,086 mmol), přičemž bylo získáno 5,0 mg (18 %) sloučeniny 189 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 189: Rf = 0,27 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J = 7,7, 1 H), 7,43 (d, J = 8,4, 1 H), 7,13 (t, J = 7,47, 1 H), 6,98 (t, J = 7,7, 1 H), 6,87 (d, J = 8,4, 1 H), 5,89 (d, J = 10,4, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,90 (br s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,84 (m, 2 H), 1,49-1,35 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,89 (t, J= 7,4,3 H).
Příklad 90 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridyl)-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 190, struktura 32 na schématu IX, kde R = 2-pyridyl)
K roztoku sloučeniny 184 (10 mg, 0,023 mmol) v 1 ml THF o teplotě -78 °C byl přidán 1,0M hexanový roztok n-BuLi (0,05 ml, 0,07 mmol) za vzniku žlutého a pak tmavě červeného roztoku. Směs byla 15 min míchána a pak naředěna vodou (1 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml) a spojený extrakt byl zkoncentrován. Chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu s použitím eluentu 10 až 30% ethylacetát/hexan bylo získáno 7 mg (86 %) sloučeniny 190 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 190:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,48 (dd, J = 5,4, 1,8, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,6, 1 H), 7,57 (td, J = 7,8, 1,8, 1 H), 7,54 (d, J =
8,3, 1 H), 7,16-7,13 (m, 2 H), 6,99 (td, J = 7,8, 1,6, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,88 (td, J =
7,9, 1,0, 1 H), 6,80 (d, J= 8,5, 1 H), 6,77 (dd, J= 7,9, 1,1, 1 H), 5,48 (bs, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H).
Příklad 91
146 (R/S)-5-(3-Fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 191, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1-brom-3fluorbenzenu (175 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 12 mg (47 %) sloučeniny 191 jako bezbarvého oleje spolu s 1,5 mg (6 %) sloučeniny 192 (příklad 92) ve formě bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 191: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 7,9, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4, 1 H), 7,26 (td, J =
7,9, 5,9, 1 H), 7,06 (d, J = 7,1, 1 H), 7,01-6,81 (m, 8 H), 5,58 (br s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 92 (ft/S)-5-(3-Fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 192, struktura 33 na schématu IX, kde R = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina (1,5 mg, 6 %) byla získána spolu se sloučeninou 191 výše popsaným způsobem (příklad 91). Data pro sloučeninu 192: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J= 8,0, 1 H), 7,51 (d, J= 8,5, 1 H), 7,15 (td, J= 7,9, 5,9, 1 H), 7,066,81 (m, 6 H), 6,61 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 8,0, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 2,43 (d, 7=12,3, 1 H), 2,19 (d, J= 12,3, 1 H), 1,34 )s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
• · ·
Příklad 93
147 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propylthio-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 193, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = R2 = Η, X = S, R3 = npropyl)
K roztoku sloučeniny 185 (12 mg, 0,04 mmol) ve směsi 1-propanthiolu a methylenchloridu (2 ml) 1:1 bylo při teplotě místnosti přidáno 2 mg p-TsOH. Reakce byla podle TLC dokončena po 1 h a směs byla neutralizována nasyceným vodným NaHCC>3. Reakční směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solným roztokem a pak vysušeny nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a přečištění pomocí desky TLC 5 x 20 cm, 250 pm seluentem 25% EtOAc:hexan bylo získáno 14 mg (99 %) sloučeniny 193 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 193: Rf = 0,43 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,69 (d, J = 7,6, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4, 1 H), 7,16 (t, J =
7,6, 1 H), 7,05 (t, J= 7,6, 1 H), 6,93 (d, J= 7,6, 1 H), 6,72 (d, J= 8,4, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,79-2,73 (m, 1 H), 2,62-2,57 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,25 (s, 3 H),
1,20 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,3, 3 H).
Příklad 94 (R/S)-1,2-Dihydro-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučenina 194, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-methoxyfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 3bromanisolu (187 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 2,6 mg (10 %) sloučeniny 194 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 194:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 7,8, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4, 1 H), 7,12 (t, J = 7,9, 1 H), 6,98 (t, J = 7,2, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,88-6,71 (m, 6 H), 5,52 (br s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 95 ·· ·· • · · ·
148 (R/Syi ,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 195, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 3brombenzotrifluoridu (225 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 10 mg (34 %) sloučeniny 195 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 195: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J = 7,6, 1 H), 7,60 (d, J = 9,0, 1 H), 7,56-7,45 (m, 4 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 (t, J= 7,6, 1 H), 6,89-6,83 (m, 3 H),
5,60 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 96 (R/S)-5-(3-Fluor-4-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 196, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-fluor-4-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4-brom-2fluortoluenu (189 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (56 %) sloučeniny 196 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 196:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 7,8, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4, 1 H), 7,08 (t, J = 7,9, 1 H), 6,98 (t, J = 7,9, 1 H), 6,94 (d, J = 8,0, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,90-6,80 (m, 4 H), 5,55 (brs, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 97
149 (R/S)-5-(4-Brom-3-pyridyl)-1,2-díhydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 197, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-brom-3-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 2,5dibrompyridinu (237 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 7 mg (23 %) sloučeniny 197 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 197: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,24 (d, J = 5,2, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,3, 1 H), 7,57 (t, J = 8,4, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 6,5, 1 H), 7,06 (td, J = 7,4, 1,3, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,94-6,88 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4, 1 H), 5,68 (br s, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3 H).
Příklad 98 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3-pyridyl)-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 198, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 190 (příklad 90) ze sloučeniny 197 (5 mg, 0,06 mmol), přičemž bylo získáno 4 mg (kvant.) sloučeniny 198 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 198: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,42 (m, 2 H), 7,58 (dd, J= 7,7, 1,3, 1 H), 7,56(d, J = 8,4, 1 H), 7,18 (d, J = 5,9, 2 H), 7,01 (t, J = 7,8, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,89-6,83 (m, 3 H), 5,61 (br s, 1 H),
5,52 (s, 1 H), 2,03 )s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 99 (fyS)-5-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 199, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-chlor-3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 2-chlor-5bromfluorbenzenu (209 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), • ·
150 přičemž bylo získáno 13 mg (64 %) sloučeniny 199 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 199: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (dd, J= 7,7, 1,4, 1 H), 7,57 (d, J = 8,3, 1 H), 7,38 (t, J= 7,9, 1 H), 7,13 (dd, J= 10,3, 1,8, 1 H), 7,05 (t, J = 7,8, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,7, 1,3, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,91-6,81 (m, 3 H), 5,62 (brs, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 100 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 200, struktura 32 na schématu IX, kde R = methyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (8 mg), přičemž bylo získáno 4,8 mg (63 %) sloučeniny 200 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 200: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J = 7,8, 1 H), 7,43 (d, J = 8,4, 1 H), 7,15 (t, J = 8,0, 1 H), 7,00 (t, J = 8,0, 1 H), 6,91 (d, J = 8,1, 1 H), 6,57 (d, J = 8,1, 1 H), 6,60 (d, J =
6,1, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,85 (brs, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,38 (d, J= 6,6, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H).
Příklad 101 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 201, struktura 32 na schématu IX, kde R = n-hexyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (8 mg) a jodhexanu, přičemž bylo získáno 4,8 mg (63 % ) sloučeniny 201 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 201: Rf = 0,33 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J = 7,8, 1 H), 7,43 (d, J = 8,3, 1 H), 7,12 (t, J = 7,6, 1 H), 6,98 (t, J = 7,4, 1 H), 6,91 (d, J = 7,7, 1 H), 6,56 (d, J = 8,1, 1 H), 5,86 (d, J = 7,4, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 1,41 (m, 3 H),
1,28 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,84 (t, J = 6,7, 3 H).
151
Příklad 102
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 202, struktura 32 na schématu IX, kde R = H)
K roztoku sloučeniny 185 (příklad 85) (9,5 mg, 0,03 mmol) v methylenchloridu (5 ml), udržovaném na -78 °C, byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml) a triethylsilan (25 ml). Reakčni směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti, byla neutralizována 1N NaOH (3 ml) a rozdělena mezi EtOAc (10 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva byla promyta solným roztokem (3x3 ml), vysušena (Na2SO4), přefiltrována a zkoncentrována. Přečištěním pomocí PTLC (250 pm, 10/1 hexan/EtOAc) bylo získáno 4,6 mg (52 %) sloučeniny 202. Data pro sloučeninu 202: Rf = 0,36 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (d, J = 8,0, 1 H), 7,38 (d, J = 8,3, 1 H), 7,15 (t, J = 8,0, 1 H), 7,02 (t, J = 8,0, 1 H), 6,94 (d, J = 8,0, 1 H), 6,58 (d, J = 8,3, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 3,90 (br s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 103 (R/S)-1,2-Dihydro-5-(3-methylbutyl)-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 203, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-methylbutyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (13 mg) a 1-brom-3-methylbutanu, přičemž bylo získáno 1 mg (16 %) sloučeniny 203 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 203: TLC: Rf = 0,29 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (d, J = 8,0, 1 H), 7,43 (d, J =
8,3, 1 H), 7,17 (t, J = 8,1, 1 H), 6,98 (t, J = 8,1, 1 H), 6,91 (d, J = 7,9, 1 H), 6,58 (d, J = 8,0, 1 H), 5,81 (d, J = 8,9, 1 H), 2,49 (s, 1 H), 3,90 (br s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 1,44 (m, 2 H), 1,28 (m, 5H), 1,21 (s, 3 H), 0,79 (d, J = 6,2, 3 H), 0,70 (d, J =
6,2, 3 H).
I · · · » · · · ·· · · · • · · ·· ·· • · · · ·
152 • · • ··· • · · • · ·
Příklad 104 (R/S)-5-(4-Chlorbutyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 204, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-chlorbutyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (8,3 mg) a 1-brom-4-chlorbutanu, přičemž bylo získáno 2,2 mg (27 %) sloučeniny 204 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 204: Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J = 8,0, 1 H), 7,43 (d, J =
8,3, 1 H), 7,13 (t, J= 7,7, 1 H), 7,00 (t, J= 8,4, 1 H), 6,91 (d, J= 7,8, 1 H), 6,57 (d, J = 8,3, 1 H), 5,86 (d, J= 10,4, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,90 (br s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 1,41 (m, 4 H), 1,29 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,84 (t, J= 7,3, 2 H).
Příklad 105 (R/S)-5-Benzyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 205, struktura 32 na schématu IX, kde R = benzyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (16,8 mg) a benzylmagnesiumchloridu, přičemž bylo získáno 2,6 mg (16 %) sloučeniny 205 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 205: TLC: Rf = 0,20 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J = 7,8, 1 H), 7,48 (d, J=8,4, 1 H), 7,30-7,15 (m, 6 H), 7,10 (t, J = 7,8, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4, 1 H), 6,13 (dd, J= 10,2, 3,4, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,92 (brs, 1 H), 3,11 (dd, J= 14,6, 10,2, 1 H),
2,73 (dd, J = 14,6, 3,4, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H).
··
153 »· · · • · · • ··· · • · «·» ·· ·· ·· • · 9
9 999 • · · · • · · · • Λ *·
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9 ·· ··
Příklad 106 (R/S)-5-(4-Brombutyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 206, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-brombutyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 159 (13,7 mg) a 1,4-dibrombutanu, přičemž bylo získáno 6,0 mg (45 %) sloučeniny 206 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 206: Rf = 0,22 (silikagel, 1:1 CH2CI2/hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J= 8,0, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3, 1 H), 7,12 (t, J = 7,7, 1 H), 6,98 (t, J = 8,0, 1 H), 6,93 (d, J = 8,0, 1 H), 6,57 (d, J = 8,3, 1 H), 5,85 (d, J = 10,4, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,83 (m, 2 H),
1,41 (m, 4 H), 1,29 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,84 (t, J= 7,3, 2 H).
Příklad 107
9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 207, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = F)
5-Fluor-2-methoxyfenylboronová kyselina (struktura 37 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = F). V baňce o objemu 200 ml byl roztok 2-brom-4-fluoranisolu (Aldrich: 4,00 ml, 30,8 mmol) v THF (50 ml) ochlazen na -78 °C (CO2/IPA). K tomuto roztoku bylo během 30 min přikapáno n-BuLi (Aldrich: 2,5 M v hexanech; 12,4 ml, 31 mmol, 1,0 ekv.). Reakční směs byla 60 min míchána při -78 °C, načež byl přidán trimethylborát (Aldrich: 10,5 ml, 92,4 mmol, 3,0 ekv.). Reakční směs byla ponechána pomalu se ohřát na teplotu místnosti, míchána přes noc (12 h) a ochlazena na 0 °C (led/H2O). K roztoku byla přidána 5% HCI do dosažení pH 6. Reakční směs byla nalita do nasyceného NH4CI (80 ml) a extrahována CH2CI2 (3 x 100 ml). Extrakty byly promyty nasyceným NH4CI (1 x 80 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány přes vrstvu Celíte™ a zkoncentrováním poskytly 4,90 g (94 %) bílé polotuhé látky. Data pro 5-fluor-2-methoxyfenylboronovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,47 (dd, J= 8,8, 3,3, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,05 (dd, J= 9,0, 3,9, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
• · ft · • ·
154
Methyl-(5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylát (struktura 39 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = F). V baňce o objemu 250 ml bylo k roztoku methyl(2-brom-5-nitro)benzoátu (sloučenina 38, schéma XI) (Aldrich: 5,00 g, 19,2 mmol) v DME (60 ml) přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (Aldrich: 0,67 g, 0,58 mmol, 3,0 % mol.). Reakční směs byla 10 min míchána při teplotě místnosti. Byl přidán roztok 5-fluor-2-methoxyfenylboronové kyseliny (4,90 g, 29 mmol, 1,5 ekv.) v EtOH (8 ml) a pak 2,0M Na2CO3 (29 ml, 58 mmol, 3 ekv.). Reakční směs byla 6 h zahřívána na 80 °C, nalita do 2,0M Na2CO3 (100 ml) a extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Extrakty byly promyty solným roztokem (1 x 100 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zkoncentrovány na oranžový olej. Přečištění pomocí SGC (hexan/EtOAc 10/1) poskytlo 4,25 g (72 %) methyl-(5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenyl)karboxylátu jako žlutooranžové pevné látky. Data pro methyl-(5’-fluor-2’methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylát: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,73 (d, J = 2,4, 1 H), 8,39 (dd, J= 8,3, 2,4, 1 H), 7,49 (d, J= 8,3, 1 H), 7,09 (td, J = 8,5, 3,1, 1 H), 7,00 (dd, J= 8,5, 3,1, 1 H), 6,85 (dd, J= 8,9, 3,2, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H).
5’-Fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyIkarboxylová kyselina. V baňce o objemu 200 ml byl roztok methyl-(5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylátu (4,24 g,
13,9 mmol) vTHF (50 ml) ochlazen na 0 °C (led/H2O) a byl přidán EtOH (10 ml) a 20% KOH (10 ml). Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a byla přes noc míchána, okyselena pomocí 10% HCl na pH 10 (pH papírek) a extrahována EtOAc (3 x 75 ml). Extrakty byly promyty solným roztokem (1 x 80 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a po zkoncentrování poskytly 3,68 g (91 %) 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako žluté pevné látky. Data pro 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,68 (d, J = 2,6, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,5, 2,6, 1 H), 7,68 (d, J = 8,5, 1 H),
7,16 (m, 2 H), 7,05 (dd, J = 8,8, 4,4, 1 H), 3,73 (s, 3 H).
6-Fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin. V baňce o objemu 250 ml byl k suspenzi 5’fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (3,60 g, 12,3 mmol) v dichlormethanu (30 ml) přidán SOCI2 (0,92 ml, 12,6 mmol 1,0 ekv.) a směs byla 90 min zahřívána k mírnému refluxu. Reakční nádoba byla ochlazena na 0 °C (led/H2O) • ·
155 a po částech byl přidán AICI3 (0,91 g, 6,8 mmol, 0,55 ekv.). Reakční směs byla ponechána pomalu se ohřát na teplotu místnosti, míchána 5 h a smísena s 5% HCl (100 ml). Surový produkt byl extrahován EtOAc (4 x 150 ml). Extrakty byly promyty nasyceným NH4CI (1 x 100 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zkoncentrováním poskytly 3,19 g (kvant.) 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinu jako žluté pevné látky. Data pro 6-fiuor-2-nitro-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,84 (d, J = 2,3,1 H), 8,67 (m, 2 H), 8,40 (d, J= 9,2, 1 H), 7,55 (m, 2 H).
2-Amino-6-fluor-3,4-benzokumarin (struktura 40 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = F). V baňce o objemu 500 ml bylo k suspenzi 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinu (3,18 g, 12,2 mmol) v EtOAc (300 ml) přidáno 10% Pd/C (2,0 g) a AcOH (0,2 ml) a směs byla 1 h míchána v atmosféře H2. Reakční směs byla přefiltrována a pevný podíl byl promyt acetonem (200 ml). Zkoncentrováním poskytl filtrát 2,19 g (78 %) 2amino-6-fluor-3,4-benzokumarinu jako žluté pevné látky. Data pro 2-amino-6-fluor3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,09 (d, J= 8,6, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,8, 3,0, 1 H), 7,55 (d, J = 2,6, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,2, 4,9, 1 H), 7,28 (dd, J = 9,2,
2,6, 1 H), 7,17 (dt, J = 3,0, 9,0).
9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-isokumarino[3,4-/jchinolin (sloučenina 207, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = F). V zatavitelné tlakové zkumavce o objemu 200 ml byl k suspenzi 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinu (1,10 g) v acetonu (100 ml) přidán jod (Aldrich: 0,50 g) a směs byla 32 h zahřívána na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zkoncentrována pro odstranění převážného množství acetonu a rozpuštěna v CH2CI2 (200 ml). Organická vrstva byla promyta 0,5N Na2S2O3 (2 x 200 ml) a nasyceným NaHCO3 (1 x 100 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány CH2CI2 (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K2CO3), přefiltrovány a zkoncentrováním poskytly oranžovou pevnou látku. Přečištěním pomocí SGC (hexan/EtOAc, 5/1) bylo získáno 0,51 g (34 %) sloučeniny 207 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 207: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,96 (d, J = 8,6, 1 H), 7,83 (dd, J = 10,0, 2,9, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,0, 4,9, 1 H), 7,22 (d, J = 8,6, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,25 (br s, 1 H), 5,54 (s, 1 H),
1,30 (s, 6 H). Acetonový multiplet zastiňuje methylovou skupinu C(4).
• ·
156
Příklad 108
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 208, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = F, R2 = H)
2-Brom-5-fluoranisol (struktura 36 na schématu XI, kde R1 = F, R2 = H). V baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml byl k roztoku 2-brom-5-fluorfenolu (Lancaster: 7,0 ml, 64 mmol, 1,0 ekv.) v acetonu (140 ml) přidán jodmethan (Aldrich:
4,8 ml, 77 mmol, 1,2 ekv.), uhličitan draselný (8 g) a voda (1 ml). Reakční směs byla 6 h zahřívána k refluxu, ochlazena na teplotu místnosti, vyčeřena pomocí H2O (40 ml) a za sníženého tlaku byla odstraněna převážná část těkavého podílu. Reakční směs byla extrahována EtOAc (3 x 120 ml); extrakty byly promyty solným roztokem (1 x 80 ml), spojeny, vysušeny (K2CO3), přefiltrovány a zkoncentrovány na čirý olej. Destilací z baňky do baňky (60 až 65 °C, 0,7 Torr) bylo získáno 13,22 g (kvant.) 2brom-5-fluoranisolu jako bezbarvé kapaliny. Data pro 2-brom-5-fluoranisol: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, J = 10,6, 8,7, 1 H), 6,64 (dd, J = 10,4, 2,8, 1 H), 5,58 (dt, J = 10,4, 2,4, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
4-Fluor-2-methoxyfenylboronová kyselina (struktura 37 na schématu XI, kde R1 = F, R2 = Η). V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml byl roztok 2-brom-5fluoranisolu (5,50 g, 26,8 mmol), 1,0 ekv.) v THF (30 ml) ochlazen na -78 °C (CO2/IPA) a pomocí injekční stříkačky bylo během 15 min přidáno n-BuLi (2,5 M v hexanech, 10,7 ml, 27 mmol, 1,0 ekv.). Reakční směs byla 45 min míchána při -78 °C. Pomalu byl pomocí injekční stříkačky přidán trimethylborát (Aldrich: 9,1 ml, 80 mmol, 3,0 ekv.). Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti, míchána ještě 10 h a ochlazena na 0 °C. Reakční směs byla pomocí 5% HCI upravena na pH 6, nalita do nasyceného NH4CI (60 ml) a extrahována methylenchloridem (3 x 80 ml). Extrakty byly promyty nasyceným NH4CI (1 x 50 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zkoncentrováním bylo získáno 4,22 g (93 %) surové 4-fluor-2-methoxyboronové kyseliny jako bílé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
• · β · • · • ·
157 i ··: • « · · · ·· »·
7-Fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin. V baňce s kulatým dnem o objemu 200 ml bylo k roztoku 2-brom-5-nitrobenzoové kyseliny (sloučenina 43, schéma XII) (Aldrich:
4,10 g, 16,7 mmol, 1,0 ekv.) v DME (65 ml) přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (Aldrich: 0,58 g, 0,50 mmol, 3,0 % mol). Reakční směs byla 10 min míchána při teplotě místnosti. Byl přidán roztok 4-fluor-2-methoxyfenylboronové kyseliny (4,20 g, 25 mmol, 1,5 ekv.) v EtOH (10 ml) a pak 2,0M Na2CO3 (30 ml). Reakční směs byla 6 h zahřívána na 80 °C, ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 5% HCI (100 ml) a extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Extrakty byly promyty nasyceným NH4CI (1 x 100 ml) a solným roztokem (1 x 100 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zkoncentrovány na oranžovou pevnou látku. Tento surový materiál, tvořený nečistou 4’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyIkarboxylovou kyselinou (struktura 44 na schématu XII, kde R1 = F, R2 = H), byl suspendován v 1,2-dichlorethanu (80 ml), byl přidán thionylchlorid (1,2 ml) a směs byla 90 min zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, byl přidán chlorid hlinitý (0,4 g) a směs byla ponechána reagovat přes noc (11 h). Reakční směs byla nalita do 20% KOH (80 ml) a extrahována methylenchloridem (3 x 80 ml). Extrakty byly spojeny, vysušeny (MgSO4), přefiltrovány a zkoncentrovány na oranžový olej. Surový materiál byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml), adsorbován na Celíte™ (1 g) a zkoncentrován na lehký oranžový prášek. Tento prášek byl nanesen na vrstvu silikagelu v Bílchnerově nálevce o objemu 250 ml (50 x 50 mm). Vrstva byla promyta 100 ml směsi hexan.EtOAc 2:1, které byly kanalizovány, a pak 400 ml hexan.EtOAc 1:1. Zkoncentrováním filtrátu bylo získáno 2,08 g (48 %) 7-fluor-2-nitro-3,4benzokumarinu jako oranžové pevné látky. Data pro 7-fluor-2-nitro-3,4benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 9,02 (d, J = 2,4, 1 H), 8,71 (dd, J =
8,8, 2,4, 1 H), 8,65 (d, J= 8,8, 1 H), 8,53 (dd, J= 9,6, 6,1, 1 H), 7,34 (m, 2 H).
2-Amino-7-fluor-3,4-benzokumarin (struktura 40 na schématu XII, kde R1 = F, R2 = Η). V baňce o objemu 250 ml bylo k suspenzi 7-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinu (2,04 g, 7,9 mmol) v EtOAc (150 ml) přidáno 10% Pd/C (1,2 g) a AcOH (0,2 ml) a směs byla 1 h míchána v atmosféře H2. Reakční směs byla přefiltrována a pevný podíl byl promyt acetonem (200 ml). Zkoncentrováním filtrátu bylo získáno 1,61 g (89 %) 2-amino-7-fluor-3,4-benzokumarinu jako žluté pevné látky. Data pro 2-amino-7·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · ·· • · · · · · ··· · ·
158 ·· · I ·· ·· fluor-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,15 (dd, J = 9,6, 6,1, 1 H), 8,05 (d, J = 8,6, 1 H), 7,55 (d, J = 2,5, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,5, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 9,6, 1 H), 5,4 (br s, 2 H).
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 208, struktura 39 na schématu XI, kde R1 = F, R2 = Η). V zatavitelné tlakové zkumavce o objemu 200 ml byl k suspenzi 2-amino-7-fluor-3,4-benzokumarinu (1,61 g) v acetonu (100 ml) přidán jod (Aldrich: 0,50 g) a směs byla 32 h zahřívána na 110 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zkoncentrována pro odstranění převážného podílu acetonu a rozpuštěna v CH2CI2 (200 ml). Organická vrstva byla promyta 0,5N Na2S2O3 (2 x 200 ml) a nasyceným NaHCO3 (1 x 100 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány CH2CI2 (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K2CO3), přefiltrovány a zkoncentrováním poskytly oranžovou pevnou látku. Přečištěním pomocí SGC (hexan/EtOAc 5/1) bylo získáno 0,46 g (21 %) sloučeniny 208 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 208: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,12 (dd, J = 9,6, 5,9, 1 H), 7,92 (d, J = 9,6, 1 H), 7,22 (d, J = 9,6, 1 H), 7,22 (d, J= 8,6, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 6,1 (brs, 1 H), 5,53 (d, J= 1,2, 1 H), 1,29 (s, 6 H). Acetonový multiplet zastiňuje methylovou skupinu C(4).
Příklad 109
9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-flchinolin (sloučenina 209, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = Cl)
2-Brom-4-chloranisol (struktura 36 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = Cl). V baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml byl k roztoku 2-brom-4-chlorfenolu (Lancaster: 16,94 g, 81,6 mmol, 1,0 ekv.) v acetonu (160 ml) přidán postupně jodmethan (6,10 ml, 98 mmol, 1,2 ekv.), uhličitan draselný (12 g) a voda (4 ml). Reakční směs byla 3 h zahřívána k refluxu, ochlazena na teplotu místnosti a za sníženého tlaku byla odstraněna převážná část těkavého podílu. Zbytek byl nalit vody (140 ml) a extrahován EtOAc (3 x 150 ml). Extrakty byly promyty solným roztokem (1 x 100 ml), spojeny, vysušeny (K2CO3), přefiltrovány přes Celite™ a
159 zkoncentrovány na čirý olej. Vakuovou destilací (80 až 85 °C, 1 Torr) bylo získáno 17,74 g (98 %) 2-brom-4-chloranisolu jako čiré kapaliny. Data pro 2-brom-4chloranisol: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J = 2,5, 1 H), 7,24 (dd, J = 9,7,
2,5, 1 H), 6,81 (d, J= 9,7, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
5-Chlor-2-methoxyfenylboronová kyselina (struktura 37 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = Cl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5-fluor2-methoxyfenylboronová kyselina (příklad 107) z 2-brom-4-chloranisolu (2,00 g, 9,0 mmol, 1,0 ekv.), n-BuLi (2,5 M v hexanech, 3,62 ml, 9,0 mmol, 1,0 ekv.) a trimethylborátu (3,0 ml, 26 mmol, 2,9 ekv.), přičemž bylo získáno 1,30 g (77 %) surové 5-chlor-2-methoxyfenylboronové kyseliny jako bílé polotuhé látky. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění v následující reakci.
Methyl-(5’-chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylát (struktura 39 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = CI). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako methyl-(5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylát (příklad 107) z methyl-2-brom-5-nitrobenzoátu (1,25 g, 4,8 mmol, 1,0 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (Aldrich: 0,16 g, 0,14 mmol, 2,9 % mol.) a 5-chlor-2-methoxyfenylboronové kyseliny (1,30 g, 6,9 mmol, 1,5 ekv.), přičemž bylo získáno 0,85 g (55 %) methyl-5’chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylátu jako žlutooranžové pevné látky. Data pro methyl-5’-chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylát: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,83 (d, J = 2,4, 1 H), 8,38 (dd, J = 8,5, 2,5, 1 H), 7,49 (d, J = 8,5, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,5, 1 H), 7,23 (d, J = 2,5, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H).
5’-Chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylová kyselina. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5’-fluor-2’methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylová kyselina (příklad 107) z methyl-5’-chlor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylátu (0,83 g, 2,6 mmol), přičemž bylo získáno 0,75 g (95 %) 5’-chlor-2’methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako žluté pevné látky. Data pro (5’chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenyl)karboxylovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, aceton• · • · · ·
160 • · « • ·· • · · · « • · • · ·· d6): 8,69 (d, J = 2,5, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,3, 2,6, 1 H), 7,68 (d, J = 8,5, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,9, 2,7, 1 H), 7,33 (d, J = 2,8, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6, 1 H), 3,75 (s, 3 H).
6-Chlor-2-nitro-3,4-benzokumarin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 5’-chlor-2’-methoxy-4nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (0,74 g, 2,3 mmol), SOCI2 (0,17 ml, 2,3 mmol) a AICI3 (0,30 g, 2,5 mmol), přičemž bylo získáno 0,64 g (kvant.) 6-chlor-2-nitro-3,4benzokumarinu jako žluté pevné látky. Data pro 6-chlor-2-nitro-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J = 2,3, 1 H), 8,73 (m, 2 H), 8,51 (d, J = 2,4, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,4, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7, 1 H).
2-Amino-6-chlor-3,4-benzokumarin (struktura 40 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = Cl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 2-amino-6-fluor3,4-benzokumarin z 6-chlor-2-nitro-3,4-benzokumarinu (0,64 g, 2,3 mmol), přičemž bylo získáno 0,50 g (88 %) 2-amino-6-chlor-3,4-benzokumarinu jako žluté pevné látky. Data pro 2-amino-6-chlor-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,55 (d, J = 2,5, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,5, 1 H), 7,28 (m, 2 H).
9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-řjchinolin (sloučenina 209, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = Cl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 207 z 2-amino-6-chlor-3,4-benzokumarinu (0,50 g), přičemž bylo získáno 0,14 g (21 %) sloučeniny 209 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 209:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J = 2,4, 1 H), 8,00 (d, J = 8,7, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,3, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8, 1 H), 7,23 (d, J =
8,6, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 1,30 (s, 6 H). Acetonový multiplet zastiňuje methylovou skupinu C(4).
• · ·
Příklad 110
161 (R/S)-5-Butyl-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 210, struktura 42 na schématu XI, kde R = n-butyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (0,53 g, 1,7 mmoi) a n-BuLi (2,5 M v hexanech, 2,7 ml, 6,8 mmol, 4,0 ekv.), přičemž bylo získáno 0,34 g (57 %) sloučeniny 210 jako žluté pěny. Data pro sloučeninu 210: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (d, J = 8,5, 1 H), 7,49 (dd, J =
10,2, 2,9, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,8, 4,9, 1 H), 6,88 (dt, J = 2,9, 8,8, 1 H), 6,75 (d, J =
8,5, 1 H), 5,80 (br s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,83 (t, J = 7,6, 1 H), 2,36 (q, J = 7,5, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,46 (sextet, J = 7,4, 2 H), 1,10 (br s, 8H), 0,93 (t, J = 7,4, 3 H).
Příklad 111 (R/S)-5-Butyl-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 211, struktura 42 na schématu XI, kde R = n-butyl, R1 = F, R2 = H)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 208 (29 mg, 0,09 mmol) a n-BuLi (2,5 M v hexanech, 0,16 mi, 0,40 mmol), přičemž bylo získáno 6,5 mg (20 %) sloučeniny 211 jako žluté pěny. Data pro sloučeninu 211: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,77 (dd, J= 8,7, 6,3, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5, 1 H), 6,8 (m, 3 H), 5,80 (br s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 4,84 (t, J = 7,5, 1 H), 2,37 (q, J = 7,5, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,47 (sextet, J = 7,4, 2 H), 1,10 (br s, 8H), 0,93 (t, J = 7,4, 3H).
• ·
Příklad 112
162 • · « • · · • · · · • · « • · *· (R/S)-5-(3-Chlorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 212, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-chlorfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (50 mg, 0,16 mmol) a 3-bromchlorbenzenu (120 ml), přičemž bylo získáno 46 mg (70 %) sloučeniny 212 jako bezbarvé pevné látky. Data pro sloučeninu 212: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,56 (d, J = 8,4, 1 H), 7,36 (dd, J =
9,8, 2,9, 1 H), 7,25 (m, 4 H), 6,95 (s, 1 H), 6,85 (d, J= 8,5, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 6,74 (td, J= 8,5, 2,9, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,00 (d, J= 1,0, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 113 (R/S)-5-(4-Chlor-3-methylfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 213, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-chlor-3-methylfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (50 mg, 0,16 mmol) a 5-brom-2-chlortoluenu (0,21 g), přičemž bylo získáno 42 mg (62 %) sloučeniny 213 jako bezbarvé pevné látky. Data pro sloučeninu 213: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J = 8,4, 1 H), 7,34 (dd, J = 10,0, 2,8, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,00 (br d, J = 10,3, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,84 (d, J =
8,4, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 5,49 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,99 (d, J= 1,2, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
• ·
Příklad 114
163 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl)-9-fIuor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 214, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (50 mg, 0,16 mmol) a 4-bromchlorbenzenu (0,19 g), přičemž bylo získáno 33 mg (50 %) sloučeniny 214 jako světle žlutého oleje. Data pro sloučeninu 214: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J = 8,4, 1 H), 7,34 (dd, J = 10,0, 2,8, 1 H), 7,27 (d, J = 8,6, 2 H), 7,22 (d, J = 8,6, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,5, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 5,60 (br s, 1 H), 5,48 (d, J = 1,3, 1 H), 1,99 (d, J = 1,3, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 115 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5F/-chromeno[3,4/Jchinolin (sloučenina 215, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-methoxyfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (50 mg, 0,16 mmol) a 4-bromanisolu (0,13 ml), přičemž bylo získáno 8 mg (12 %) sloučeniny 215 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 215: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J = 8,4, 1 H), 7,34 (dd, J = 10,0, 2,8, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6, 2 H), 6,70 (m, 2 H), 5,6 (br s, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
• ·
Příklad 116
164 (R/S)-8-Fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 216, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = F, R2 = H, R3 = methyl, X = O) (R/S)-8-Fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = F, R2 = H). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 185 (příklad 85) ze sloučeniny 208 (170 mg) a DIBALH (1,0 M v hexanu, 1,25 ml), přičemž bylo získáno 27 mg (16 %) (R/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxyl-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolinu jako bílé pevné látky. Data pro (fyS)-8-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (dd, J = 8,6, 6,3, 1 H),
7,50 (d, J = 8,4, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 6,72 (dd, J = 9,9, 2,7, 1 H), 5,51 (d, J= 1,2, 1 H), 2,82 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H).
(FyS)-8-Fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 216, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = F, R2 = H, R3 = methyl, X = O). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 186 (příklad 86) z (R/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-ř|chinolinu (24 mg), přičemž bylo získáno 25 mg (kvant.) sloučeniny 216 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 216: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,74 (dd, J = 8,5, 6,2, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,4, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 5,52 (t, J= 1,0, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 2,26 (d, J= 1,2, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H).
Příklad 117
165 .· ·· *· .**· • · * · ···· • · ···· · · ·· ··· · · ·· ·· ··· · i • ···· ···
.. «· ·» ·· ·· (R/S)-5-(4-Chlorfenyl)-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 217, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = F, R2 = H)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 208 (42 mg, 0,13 mmol) a 4-brombenzenu (0,19 g), přičemž bylo získáno 10 mg (18 %) sloučeniny 217 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 210: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,62 (dd, J = 8,6, 6,3, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4, 1 H), 7,27 (d, J = 8,7, 2 H), 7,23 (d, J = 8,7, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,2, 1 H), 6,67 (m, 1 H), 6,58 (dd, J= 8,7, 2,5, 1 H), 5,48 (d, J= 1,3, 1 H), 1,99 (d, J= 1,2, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,23 (s, 3H).
Příklad 118 (R/S)-9-Chlor-5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-řlchinolin (sloučenina 218, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,12 mmol) a 4-bromchlorbenzenu (0,19 g), přičemž bylo získáno 23 mg (44 %) sloučeniny 218 jako špinavě bílého oleje. Data pro sloučeninu 218:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 2,5, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4, 1 H), 7,27 (d, J = 8,6, 2 H), 7,22 (d, J = 8,6, 2 H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,4, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5, 1 H), 5,7 (br s, 1 H), 5,49 (d, J = 1,1, 1 H), 1,99 (d, J= 1,1, 3 H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 119
166 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· ( · ·· ·· ···· « • · · · · · I «· ·· ·· *· (Z)-5-Butyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5F/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 219, struktura 42 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = n-propyl)
Obecná metoda 6: Příprava sloučenin struktury 43 ze sloučeniny 159 nebo sloučenin struktury 39. Tato přeměna zahrnuje adici Grignardova činidla (nebo alternativně organolithného činidla) na sloučeninu 159 nebo sloučeniny struktury 41 s následnou kysele katalyzovanou dehydratační reakcí. Do baňky, vysušené plamenem, s předloženým práškovým hořčíkem (8 až 10 ekv.) a jodem byla pod dusíkem přidána čtvrtina roztoku odpovídajícího benzylbromidu (nebo chloridu) (8 až 10 ekv.) ve 2 až 3 ml THF nebo etheru. Směs byla 5 až 10 min míchána, dokud nezačala reakce (k iniciaci reakce může být nutných několik kapek 1,2dibromethanu), načež byl přidán zbytek roztoku benzylbromidu (chloridu) a reakce byla dokončena během několika minut za vzniku bezbarvého roztoku. Roztok Grignardova činidla byl kanylován do žlutého roztoku sloučeniny 159 nebo sloučeniny struktury 41 v 1 až 2 ml THF a vzniklá tmavě červená směs byla 20 až 66 min míchána do vyblednutí červené barvy. Reakčni směs byla naředěna vodou (5 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 15 ml). Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán surový laktol ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 ml methylenchloridu a byla k němu přidána p-toluensulfonová kyselina (5 až 10 % mol.). Reakčni směs byla 30 min míchána při teplotě místnosti a neutralizována 2% vodným roztokem NaOH (2 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (20 ml) a promyta solným roztokem (5 ml) a pak zkoncentrována. Chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu s použitím eluentu 10% ethylacetát/hexan byla získána sloučenina 45 jako jasně žlutý olej nebo pevná látka s dobrým výtěžkem.
(Z)-5-Butyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 219, struktura 45 a schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = n-propyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 z 1,6M hexanového roztoku nbutyllithia (0,2 ml, 0,32 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 4,8 mg (21 %) sloučeniny 219 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 219: Rf = 0,62 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (d, ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · ·
167
J = 7,5, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,4, 1 H), 7,14 (t, J = 7,5, 1 H), 7,06-6,98 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 8,4, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,81 (t, J = 7,5, 1 H), 2,40-2,35 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,49-1,44 (m, 2 H), 1,27 (br s, 6 H), 0,93 (t, J = 7,3, 3 H).
Příklad 120 (Z)-5-Benzyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 220, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z benzylbromidu (171 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 6,3 mg (25 %) sloučeniny 220 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 220: Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, acetonde): 7,82 (d, J = 7,6, 3 H), 7,64 (d, J = 8,4, 1 H), 7,38 (t, J = 7,6, 2 H), 7,24-7,20 /m, 3 H), (7,09-7,06) (m, 1 H), 6,84 (d, J= 8,4, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,29 (brs, 6 H).
Příklad 121 (Z)-5-(4-Fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 221, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 4fluorbenzylchloridu (145 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 17 mg (63 %) sloučeniny 221 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 221: Rf = 0,56 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, acetonde): 7,87-7,82 (m, 3 H), 7,64 (d, J = 8,4, 1 H), 7,22-7,05 (m, 5 H), 6,82 (d, J = 8,4, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,54 )s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,32 (brs, 6 H).
Příklad 122
168 (Z)-5-(4-Brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 222, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 4brombenzylbromidu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 24 mg (82 %) sloučeniny 222 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 222: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J = 8,4, 1 H), 7,77 (d, J =
8,6, 2 H), 7,65 (d, J= 8,4, 1 H), 7,55 (d, J= 8,6, 2 H), 7,26-7,17 (m, 2 H), 7,11-7,06 (m, 1 H), 6,84 (d, J= 8,3, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,34 (brs, 6 H).
Příklad 123 (Z)-5-(4-Brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chronneno[3,4-/]chinolin (sloučenina 223, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 3brombenzylbromidu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 22 mg (98 %) sloučeniny 223 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 223: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,03 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,9, 1 H),
7,78 (d, J = 7,9, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4, 1 H), 7,41-7,17 (m, 4 H), 7,09 (t, J = 7,9, 1 H),
6,85 (d, J= 8,3, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,33 (brs, 6 H).
Příklad 124 (Z)-5-(3-Chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 224, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 3chlorbenzylchloridu (161 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,035 mmol), ·· · · · ··· · ··· • ····· · · · · ···· · • · · · · * ···
169 .....
přičemž bylo získáno 6,3 mg (45 %) sloučeniny 224 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 224: Rf = 0,33 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,88-7,85 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,0, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0, 1 H), 7,26-7,20 (m, 3 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,29 (brs, 6 H).
Příklad 125 (Z)-5-(3-Fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 225, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 3fluorbenzylbromidu (189 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 5,4 mg (20 %) sloučeniny 225 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 225: Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,85 (d, J = 7,9, 1 H), 7,66 (d, J = 8,6, 2 H), 7,52 (t, J = 7,9, 1 H), 7,437,38 (m, 1 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 7,11-7,07 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,85 (d, J =
8,6, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,29 (br s, 6 H).
Příklad 126 (Z)-5-(2-Chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 226, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2-chlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 2chlorbenzylchloridu (161 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 8,4 mg (30 %) sloučeniny 226 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 226: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,44 (d, J = 7,9, 1 H), 7,85 (d, J = 7,9, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5, 1 H), 7,457,37 (m, 2 H), 7,25-7,21 (m, 3 H), 7,20-7,11 (m, 1 H), 6,86 (d, J= 8,5, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,29 (brs, 6 H).
170
·· ·· ft · · » · ··· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Příklad 127 (Z)-5-(2-Brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 227, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 - R2 = H, R3 = 2-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 2brombenzylbromidu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 2,8 mg (10 %) sloučeniny 227 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 227: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,45 (d, J= 7,9, 1 H), 7,85 (d, J= 7,9,1 H), 7,67 (d, J= 8,5, 1 H), 7,64 (d, J= 7,9, 1 H), 7,45 (t, J= 8,5, 1 H), 7,23-7,07 (m, 4 H), 6,87 (d, J= 8,5, 1 H), 6,19 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,29 (brs,6H).
Příklad 128 (Z)-5-(2-Fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-řlchinorm (sloučenina 228, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze 2fluorbenzylbromidu (189 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,034 mmol), přičemž bylo získáno 2,1 mg (16 %) sloučeniny 228 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 228: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,39 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 7,4, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5, 1 H), 7,30-7,06 (m, 6 H), 6,86 (d, J = 8,5, 1 H), 5,96 (s, 1 H),
5,90 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,32 (brs, 6 H).
Příklad 129 ·· ·· • · · ·
171 (Z)-5-(2,3-Difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3I4-ř]chinolin (sloučenina 229, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2,3difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 2,3difluorbenzylbromidu (207 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,034 mmol), přičemž bylo získáno 4,8 mg (35 %) sloučeniny 229 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 229:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,18 (dd, J = 8,0, 6,6, 1 H), 7,87 (d, J = 7,5, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5, 1 H), 7,30-7,08 (m, 5 H), 6,89 (d, J = 8,4, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,31 (brs, 6 H).
Příklad 130 (Z)-5-(2,5-Difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 230, struktura 45 na schématu XII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2,5difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 2,5difluorbenzylbromidu (207 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 17 mg (82 %) sloučeniny 230 jako jasně žlutého oleje. Data pro sloučeninu 230: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,12 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 8,3, 1 H),
7,69 (d, J = 8,5, 1 H), 7,30-7,00 (m, 5 H), 6,89 (d, J = 8,4, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,32 (br s, 6 H).
172 • ·
·· ·· « * • ···
Příklad 131 (Z)-9-Fluor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 231, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = F, R3 = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 3fluorbenzylchloridu (0,17 g) a sloučeniny 207 (31 mg), přičemž bylo získáno 7,5 mg (19 %) sloučeniny 231 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 231: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,65 (d, J = 8,4, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 10,0, 3,0, 1 H),
7,52 (d, J = 7,6, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,9, 4,8, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 8,3, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 5,57 (d, J= 1,2, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,4 (br s, 6 H).
Příklad 132 (Z)-9-Fluor-5-(3-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 232, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = F, R3 = 3methoxyfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 3methoxybenzylchloridu (0,18 g) a sloučeniny 207 (31 mg), přičemž bylo získáno 11 mg (27 %) sloučeniny 232 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 232:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,63 (d, J = 5, 1 H), 7,58 (dd, J = 10,0, 2,9, 1 H), 7,48 (br s, 1 H),
7,28 (t, J = 5,1, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 9,6, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,35 (br s, 6 H).
Příklad 133 ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · ·
173 (Z)-8-Fluor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chiOmeno[3,4fjchinolin (sloučenina 233, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = F, R2 = H, R3 = 3-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 3fluorbenzylchloridu (0,17 g) a sloučeniny 208 (31 mg), přičemž bylo získáno 7,5 mg (19 %) sloučeniny 233 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 233: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,88 (dd, J = 9,7, 6,2, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5, 1 H), 7,58 (m, 2 H),
7,42 (dd, J = 8,0, 6,4, 1 H), 7,09 (dd, J = 9,5, 2,7, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,92 (m, 1 H),
6,85 (d, J= 8,2, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,35 (brs, 6 H).
Příklad 134 (R/S-41,5u)-5-(4-Chlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-fj-3chinolinon (sloučenina 234, struktura 52 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H)
Tato sloučenina byla připravena čtyřstupňovým postupem, znázorněným na schématu XV. Ke žlutému roztoku sloučeniny 163 (příklad 63) (120 mg, 0,3 mmol) v THF (6 ml) o teplotě 78 °C bylo přidáno 0,3 ml n-BuLi (1,6 M v hexanu, 0,48 mmol) a vzniklý roztok byl 15 min míchán, načež byl zaveden roztok diterc.butyldikarbonátu (150 mg, 0,7 mmol) ve 2 ml THF. Reakční směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a 5 h míchána. Směs byla naředěna vodou a extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu s použitím 10-30% směsi ethylacetátu a hexanu bylo získáno 50 mg (34 %) chinolinu, chráněného pomocí t-Boc (struktura 49 na schématu XV, kde R = 4chlorfenyl, R1 = R2 = H) a 80 mg sloučeniny 163.
Ke sloučenině 163, chráněné pomocí t-Boc (struktura 49 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H) (40 mg, 0,08 mmol), v THF (4 ml) bylo při teplotě
místnosti po dobu 3 h přidáváno 0,3 ml BH3.THF (1,0 M v THF, 0,3 mmol) a pak byla směs neutralizována 0,2 ml KOH (vodný 3 Μ). K tomuto roztoku bylo přidáno 0,2 ml H2O2 (30% ve vodě) a směs byla 30 min míchána, načež bylo přidáno 5 ml vody. Směs byla extrahována EtOAc, promyta solným roztokem a zkoncentrována. Chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu (10-30% gradient EtOAc/hexan) byly získány dva hlavní isomery. První frakce (20 mg, 50 %) byla přisouzena (R/S-31, 4u, 51)-1 -terc.butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolinu (struktura 50 na schématu XV, kde R = 4chlorfenyl, R1 = R2 = H). Druhá frakce (12 mg, 30 %) byla přisouzena (R/S-31, 4u, 5ív)-1-terc.butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolinu (struktura 51 na schématu XV, kde R = 4chlorfenyl, R1 = R2 = H).
(R/S-31, 4u, 5f)-1 -terc.Butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f|chinolin (struktura 50 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H) (20 mg, 0,04 mmol) byl 60 min při teplotě místnosti oxidován pomocí PCC (100 mg, 0,46 mmol) v 5 ml methylenchloridu a po chromatografií poskytl (R/S-41, 5u)-1-terc.butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon jako bezbarvý olej. Tato sloučenina pak byla po dobu 30 min vystavena působení 0,2 ml TFA v 0,5 ml methylenchloridu a směs byla neutralizována 5 ml KOH (2 %). Reakční směs byla extrahována EtOAc, promyta solným roztokem a zkoncentrována. Chromatografií surového zbytku na sloupci silikagelu (10-30% gradient EtOAc/hexan) bylo získáno 15 mg (93 %) sloučeniny 234 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 234: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,64 (d, J = 8,2, 2 H), 7,18 (d, J = 8,6, 2 H), 7,13 (d, J = 8,6, 2 H), 7,05 (t, J = 7,9, 1 H), 6,96 (t, J = 7,8, 1 H), 6,84 (d, J = 8,3, 1 H), 6,76 (d, J =
7,9, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,56 (q, J= 7,4, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 0,87 (d, J= 7,4,3 H).
Příklad 135
175 • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · »· ·· (R/S-4/,5/)-5-(4-Chlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]-3chinolinon (sloučenina 235, struktura 53 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H) (R/S-31, 4u, 5u)-1-terc.Butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3hydroxy-2,2,4-trimethyl-5W-chromeno[3,4-/]chinolin (struktura 51 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H) (příklad 134) (12 mg, 0,024 mmol) byl oxidován a zbaven chrániči skupiny podobně jako v případě sloučeniny 234 (příklad 134), přičemž poskytl 8 mg (84 %) sloučeniny 235 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 235:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J= 8,4, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0, 1 H), 7,15 (d, J = 8,5, 2 H), 7,06 (d, J = 8,5, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (t, J = 7,8, 1 H),
6,85 (d, J = 7,6, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,35 (d, J = 7,5, 3 H), 1,46 (s,3H), 1,17 (s, 3 H).
Příklad 136 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,4-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 236, struktura 54 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H)
K roztoku (R/S-41, 5u)-1-terc.butyloxykarbonyl-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinonu (příklad 234) (5 mg, 0,01 mmol) ve 2 ml THF bylo přidáno 10 mg NaH (40% v minerálním oleji, 0,25 mmol) a vzniklá suspenze byla 20 min míchána při teplotě místnosti, načež byl přidán Mel (0,1 g, 0,7 mmol). Směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc a přečištěna silikagelovou chromatografií, přičemž poskytla 1,5 mg (36 %) sloučeniny 236 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 236: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J = 8,2, 1 H),
7,56 (d, J = 7,8, 1 H), 7,13 (d, J = 8,7, 2 H), 7,09 (d, J = 8,7, 2 H), 7,01 (t, J = 7,9, 1 H), 6,91 (t, J= 7,9, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,83-6,78 (m, 2 H), 3,83 (s, 1 H), 1,63 (s, 3 H),
1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H).
176 • ·· • · · • · ·· « · · • · ··· • · · • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· » » • · ·
Příklad 137
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 237, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methoxylmethyl, Y = O)
Obecná metoda 7: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoliny (sloučeniny struktury 57 nebo 67) z anilinů (sloučenin struktury 56 nebo 66); verze při atmosférickém tlaku. V baňce s kulatým dnem, opatřené zpětným chladičem byl k roztoku anilinu (sloučenina struktury 56 nebo 66) v acetonu (0,05 až 0,20 M) přidán jod (5 až 20 % mol.) a směs byl 1 až 3 dny zahřívána k refluxu. Po přídavku Celíte™ a zkoncentrování byl získán sypký oranžový prášek, který po přečištění silikagelovou chromatografii poskytl požadovaný dihydrochinolin (sloučenina struktury 57 nebo 67).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 237, struktura 57 na schématu VXI, kde R1 = R2 = H, R3 = methoxylmethyl, Y = O). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 7 ze 7amino-4-methoxymethylkumarinu (struktura 56 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methoxymethyl) (1,0 g, 4,87 mmol), který poskytl 82 mg (6 %) sloučeniny 237 jako žluté pevné látky kromě 487 mg (35 %) 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8methoxymethyl-6-pyranono[6,5-/]chinolinu. Data pro sloučeninu 237: Rf 0,23 (silikagel, hexany/EtOAc 2:1); 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,01 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H),
6,18 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,74 (br s, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,78 (d, J = 1,0, 3 H), 0,98 (s, 6H).
177 ·· ··· · · ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Příklad 138
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 238, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena způsobem zobrazeným na schématu XVII a popsaným dále.
O-Pivaloyl-3-nitrofenol (struktura 65 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O). K 300 ml CH2CI2 byl přidán 3-nitrofenol (struktura 64 na schématu XVII, kde R1 = Η, Y = O) (15 g, 0,11 mol), pyridin (20 ml) a DMAP (10 mg). K tomuto chlazenému (0 °C) roztoku byl pomalu přidán trimethylacetylchlorid (18 ml, 146 mmol, 1,4 ekv.). Roztok byl ponechán ohřát se na teplotu místnosti a 3 h míchán. K jantarově zbarvenému roztoku byl přidán nasycený NH4CI (300 ml). Organická vrstva byla promyta 1N HCI (2 x 150 ml), 10% CuSO4.5H2O (2 x 100 ml) a solným roztokem (2 x 100 ml). Extrakt byl vysušen (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu poskytl 22,5 g (94 %) O-pivaloyl-3-nitrofenolu jako bílé pevné látky. Data pro Opivaloyl-3-nitrofenol: Rf 0,55 (silikagel, hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,11 (dd, J = 4,2, 1,3, 1 H), 7,96 (t, J = 2,2, 1 H), 7,56 (dd, J=8,4, 8,2, 1 H),
7,42 (dd, J = 6,5, 1,3, 1 H), 1,35 (s, 9 H).
O-Pivaloyl-3-aminofenyl (struktura 66 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O). K 60 ml bezvodého CH2CI2 byl přidán O-pivaloyl-3-nitrofenol (5,0 g, 22,4 mmol) a katalytické množství (50 mg) 10% Pd na C. Baňka byla opakovaně evakuována a proplachována dusíkem. Poté byla reakčni baňka opět evakuována a pomocí balonu byl zaveden H2. Po 3 h míchání v atmosféře H2 byla reakčni baňka dvakrát propláchnuta N2. Suspenze pak byla přefiltrována přes lože Celite™ a zkoncentrováním bylo získáno 4,15 g (96 %) O-pivaloyl-3-aminofenolu jako viskózního jantarového oleje. Data pro O-pivaloyl-3-aminofenol: Rf 0,21 (silikagel, hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,12 (dd, J= 8,0, 8,0, 1 H), 6,52 (dd, • · • ·
178
J = 7,8, 2,7, 1 Η), 6,44 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,4, 1 H), 6,38 (t, J = 2,2, 1 H), 3,81 (br s, 2 H), 1,34 (s,9H).
Obecná metoda 8: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoliny (sloučeniny struktury 57 nebo 67) z anilinů (sloučeniny struktury 56 nebo 66); verze v tlakové trubici. V uzavíratelné tlakové zkumavce se závitem byl k roztoku anilinu (sloučenina struktury 56 nebo 66) v acetonu (0,05 až 0,20 M) přidán jod (5 až 20 % mol.) a směs byla 1 až 3 dny zahřívána na 100 až 120 °C. Reakční nádoba byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti a přenesena do baňky s kulatým dnem. Přídavkem Celíte™ a zkoncentrováním byl získán sypký oranžový prášek, který byl přečištěn silikagelovou chromatografií a poskytl požadovaný dihydrochinolin (sloučenina struktury 57 nebo 67).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (struktura 67 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 z O-pivaloyl-3-aminofenolu (struktura 66 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O) (1,26 g, 6,53 mmol), přičemž bylo získáno 1,06 g (60 %) 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolinu jako světle hnědé pevné látky. Data pro 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin: Rf 0,23 (silikagel, hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,00 (d, J = 8,3, 1 H), 6,28 (dd, J = 5,2, 2,3, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 1,96 (d, J = 1,2, 3 H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trímethylchinolin. K 70 ml 85% ethanolu byl přidán 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (1,03 g, 3,77 mmol) a 20% NaOH(aq) (3 ml) za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Reakce byla sledována pomocí TLC (hexany/EtOAc 3:1). Po 3 h byl vzniklý purpurový roztok neutralizován nasyceným NH4CI (200 ml) a extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem (2 x 75 ml), vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu byl získán tmavě purpurový olej. Tento olej byl rozpuštěn v minimálním množství směsi hexany/ethylacetát (3:1) a přefiltrován přes vrstvu silikagelu s promýváním roztokem hexany/ethylacetát (3:1).
• · • · • · · · · · ··· ··· ·· ·· «· ·· · ·
179
Zkoncentrováním filtrátů ve vakuu bylo získáno 710 mg (99 %) 1,2-dihydro-7hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu jako tmavě žlutého oleje. Data pro 1,2-dihydro-7hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin: Rf 0,30 (silikagel, hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8,90 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,2, 1 H), 5,89 (d, J = 2,3, 1 H), 5,85 (dd, J=8,3, 2,4, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 1,8 (d, J = 1,1, 3 H), 1,14 (s, 6 H).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyi-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 238, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O)
Obecná metoda 9: Příprava sloučenin struktury 56 nebo 57 z fenolů. K roztoku 1,2-dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (0,1 až 0,5 M) v absolutním EtOH byl v tlakové zkumavce 4 x 13,5 cm, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a závitovým teflonovým uzávěrem, přidán β-ketoester (sloučenina struktury 68) (1 až 3 ekv.). K tomuto roztoku byl přidán ZnCI2 (1 až 6 ekv.). Těsně uzavřená tlaková zkumavka byla 6 až 72 h zahřívána na olejové lázni na 80 až 120 °C. Vychladlý roztok byl zředěn nasyceným NH4CI a extrahován ethylacetátem. Spojené organické podíly byly zkoncentrovány za sníženého tlaku na Celíte™, přičemž poskytly sypký prášek, který byl přečištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel 60, hexany/ethylacetát 5:1) na požadovaný produkt. Další přečištění mohlo být provedeno překrystalováním ze směsi hexany/toluen.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 238, struktura 55 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 z 1,2-dihydro-7hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (1,58 g, 8,5 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (3,00 g, 16,8 mmol, 2,0 ekv.), přičemž bylo získáno 1,7 g (66 %) sloučeniny 238 jako světle žlutého prášku. Data pro sloučeninu 238: Rf 0,32 (silikagel, hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, C6D6): 7,22 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 3,23 (brs, 1 H), 1,66 (d, J= 1,1, 3 H), 0,98 (s, 6 H).
• ·
180 ·· · · · · · · · ··· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··« ···«· · · ·· ·· ··
Příklad 139
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[4,3-g]chinolin (sloučenina 239, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 =H, R2 = R3 = benzo, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) ze 7amino-3,4-benzokumarinu (struktura 56 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = O) (180 mg, 0,85 mmol), přičemž bylo získáno 75 mg (30 %) sloučeniny 239 spolu se 150 mg (60 %) 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[3,4dchinolinu ve formě žlutých pevných látek. Data pro sloučeninu 239: teplota tání 246248 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,18 (d, J= 7,6, 1 H), 8,16 (d, J= 7,6, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,78 (t, J = 7,6, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 162,2, 152,7, 146,1, 136,4, 134,9,
130,7, 129,1, 127,2, 126,5, 120,5, 119,4, 119,0, 117,8, 107,6, 99,8, 52,7, 31,8, 19,0; analýza: pro C19H17NO2 vypočteno C 78,33, H 5,88, N 4,81, nalezeno C 77,99, H
5,79, N 4,72.
Příklad 140
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 240, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = NH)
3-Amino-6(5/7)-fenanthridinon (struktura 56 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = NH). Směs 3-nitro-6(5H)-fenanthridinonu (struktura 55 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = NH) (480 mg, 1,5 mmol) a 50 mg 10% Pd na C v 60 ml DMF byla 2 h míchána v atmosféře H2. Směs byla přefiltrována přes vrstvu Celite™ a zkoncentrováním poskytla 0,4 g surového anilinu ve formě žluté pevné látky. Tento materiál byl použit bez dalšího čištění.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 240, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = NH). Tato
181 • · · · · ···· • · · · · · · · ··· ··· · · · · · · ··· · · • · · · · ··· • · «· · · ·· ·· sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 238) ze 3-amino-6(5/7)fenanthridinonu (0,4 g), jodu (150 mg, 0,6 mmol), acetonu (16 ml) a DMF (14 ml), přičemž bylo získáno 220 mg (51 %) sloučeniny 240 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 240: teplota tání 301-302 °C; IR (KBr, cm'1) 3300, 3010, 1670, 1450, 1300; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,28 (d, J = 7,6, 1 H), 8,25 (d, J = 7,6, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,70 (t, J = 7,6, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,78 (br s, 1 H),
5,42 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, aceton-d6) 162,4,
147,1, 139,2, 137,0, 133,3, 129,2, 128,7, 128,6, 125,8, 125,0, 121,8, 118,9, 118,4,
108,5, 98,1,52,8,31,6, 19,0.
Příklad 141
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 241, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = NH)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 238) z Carbostyrilu 124 (struktura 56 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = NH) (500 mg, 2,8 mmol), přičemž bylo získáno 175 mg (25 %) sloučeniny 241 jako bledě žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 241: teplota tání 282-284 °C; IR (KBr, cm'1) 2966, 2918, 1658, 1641, 1425, 1257; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,24 (s, 1 H),
6,34 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 165,0, 149,8, 146,5, 140,3, 129,2, 127,6, 119,1, 118,5, 114,9, 112,5,
97,2, 52,4, 31,8, 19,3, 18,9.
Příklad 142
1,2-Dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-,/0/7-isochromeno[4,3-g]chinolin (sloučenina 242, struktura 62 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = O)
Ke žlutému roztoku sloučeniny 239 (příklad 139) (10 mg, 0,033 mmol) v 0,5 ml toluenu o teplotě -78 °C bylo přidáno 0,050 ml DIBALH (1,5 M v toluenu, 0,075 • · • · • · • · ·«
182 • · · · · · · · · · · ··· «I · · · · · ··· · <
• ···· ··« • · · · ·· ·· · · mmol) a vzniklý roztok byl 20 min míchán při -50 ± 10 °C. Reakční směs byla naředěna vodou (1 ml) a extrahována ethylacetátem (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surového zbytku (silikagel, 20% ethylacetát/hexany) bylo získáno 6 mg (63 %) sloučeniny 242 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 242: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,74 (d, J = 7,8, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,8, 1 H), 7,19 (t, J = 7,8, 1 H), 6,26 (d, J = 6,5, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,97 (d, J = 6,5, 1 H), 5,40 (br s, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 143
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8/7-pyrano[3,2-g]chinolin (sloučenina 243, struktura 61 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = O)
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = O). K roztoku 7-nitro-4methylkumarinu (struktura 55 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = O) (0,61 g, 1,75 mmol) bylo přidáno 50 mg 10% Pd/C. Reakční směs byla 2 h míchána v atmosféře H2. Směs byla přefiltrována přes vrstvu Celíte™ a filtrát poskytl po zkoncentrování 0,5 g surové aminosloučeniny ve formě žluté pevné látky. Tento materiál byl použit bez dalšího čištění v obecné metodě 3, přičemž poskytl 90 mg (20 %) 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolinu jako žluté pevné látky. Data pro 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin: teplota tání 258260 °C; IR (KBr) 3300, 2955, 1720, 1630, 1505, 1390, 1250; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,12 (brs, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 1,32 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 161,9, 155,4, 153,1, 147,1, 128,8, 127,0, 119,2, 110,3, 109,0, 98,6, 52,6, 31,8, 18,6.
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (sloučenina 243, struktura 61 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = methyl, Y = O). K roztoku 1,2dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolinu (15 mg, 0,06 mmol) v 1 ml toluenu o teplotě -78 °C byl přidán DIBAL-H (0,5 M v toluenu, 0,24 ml, 0,12 mmol) a vzniklá směs byla míchána 60 min při -50 °C za vzniku čirého hnědého roztoku.
• · • · · · ···· · ··· • ····· · · ·· ··· · · • · · · · · ··· ·«··· ·· · · ·· ··
183
Reakční směs byla naředěna vodou (1 ml) a extrahována ethylacetátem (2x10 ml). Organický extrakt byl zkoncentrován a chromatografováním (silikagel, hexany/ethylacetát 4:1) poskytl 1 mg (5 %) sloučeniny 243 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 243:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 6,84 (s, 1 H). 5,96 (s, 1 H),
5,33 (t, J = 3,5, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 3,5, 2 H), 1,96 (s, 3 H),
1,93 (s, 3H), 1,24 (s, 6 H).
Příklad 144 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro -2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 244, struktura 63 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = O)
Hydrogenací sloučeniny 240 (550 mg, 1,9 mmol) na 10% Pd/C (200 mg) ve 250 ml ethylacetátu po dobu 14 h při teplotě místnosti bylo získáno 510 mg (92 %) sloučeniny 244 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 244: teplota tání 263-264 °C; IR (KBr) 3304, 2960, 2928, 1658, 1606, 1467, 1267 cm’1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,67 (br s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,0, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0, 1 H), 7,94 (s, 1 H),
7,69 (t, J = 8,0, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,08 (br s, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 1,81 (dd, J= 12,8, 5,2, 1 H), 1,49 (t, J = 12,8, 1 H), 1,46 (d, J=6,7, 3 H), 1,29 (s, 3 H) a 1,23 (s, 3 H).
Příklad 145
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 245, struktura 58 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = O)
Směs sloučeniny 240 (9 mg, 0,03 mmol) a Lawessonova činidla (41 mg, 0,1 mmol) ve 2 ml THF byla 3 h míchána při 80 °C za vzniku jasně žlutého roztoku, odstraněním rozpouštědla a chromatografií surové směsi (silikagel, ethylacetát/ hexany 1:1) bylo získáno 8,2 mg (90 %) sloučeniny 245 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 245: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,93 (d, J = 8,1, 1 H), 8,33 (d, J = • ·
184
8,1, 1 Η), 8,01 (s, 1 Η), 7,75 (t, J= 8,1, 1 Η), 7,44 (t, J= 8,1, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,97 (brs, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,35 (s, 6 H).
Příklad 146 (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučenina 246, struktura 63 na schématu XVI, kde R1 = H, R2 = R3 = benzo, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena HPLC separací enantiomerů sloučeniny 244 pomocí kolony Chiracel OD-R s použitím směsi methanolu a vody 4:1 jako mobilní fáze. Optická hustota sloučeniny 246 byla pomocí HPLC stanovena jako > 99 %, e.e.; [a]20D =+106 (MeOH).
Příklad 147
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 247, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = NH)
Tato sloučenina byla připravena postupem znázorněným na schématu XVII a popsaným dále.
1-terc.Butyloxykarbamoyl-3-nitrobenzen (struktura 65 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Obecná metoda 10. N-Boc ochrana nitroanilinů. Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, vysušené plamenem, obsahující 3-nitroanilin (struktura 64 na schématu XVII, kde R1 = Η, Y = NH) (202 g,
144,8 mmol) ve 150 ml THF byl přidán diterc.butyldikarbonát (31,60 g, 144,8 mmol, 1,00 ekv.) a směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán N,Ndimethylaminopyridin (19,46 g, 159,3 mmol, 1,10 ekv.) a směs byla ponechána přes noc se ohřát na teplotu místnosti. Byl přidán ethylacetát (400 ml), směs byla promyta 1M NaHSO4(aq) (2 x 200 ml) a solným roztokem (200 ml), vysušena (Na2SO4) a «· · • ·
185 zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 9:1) bylo získáno 31,4 g (91 %) 1-terc.butyloxykarbonyl-3-nitrobenzenu jako bílé pevné látky. Data pro 1-terc.butyloxykarbamoyl-3nitrobenzen: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 2,2, 1H, 2-H), 7,88 (dd, 7,9, 1,5, 1H, 4-H), 7,69 (brd, 7,8, 1H, 6-H), 7,44 (dd, J=8,3, 8,1, 1H, 5H), 6,74 (brs, 1H, NH), 1,54 [s, 9H, (CH3)3CO)j.
1-terc.Butyloxykarbamoylanilin (struktura 66 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Do 11 baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující 1-terc.butyloxykarbonyl-3-nitrobenzen (20,0 g, 83,9 mmol) v 500 ml směsi ethylacetát/ethanol 1:1 o teplotě místnosti, bylo přidáno 10% Pd/C (přibl. 1 % mol.) a směs byla míchána 6 h v atmosféře plynného H2. Pak byla reakční směs přefiltrována a zkoncentrováním za sníženého tlaku poskytla 17,4 g (kvant.) 3-terc.butyloxykarbamoylanilinu jako bílé olejovité látky. Data pro 1-terc.butyloxykarbamoylanilin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,04 (t, J = 8,0, 8,0, 1H, 5-H), 6,98 (br s, 1H, NH),
6,53 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H, 4-H), 6,36 (m, 2H, 6,2-H), 3,66 (brs, 2H, NH2), 1,51 [s, 9H, (CH3)3CO)j.
1-terc.Butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 67 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Obecná metoda 11: Skraupova cyklizace terc.butyloxykarbamoylanilinů. Do 1L baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující 3-terc.butyloxykarbamoylanilin (17,4 g, 83,5 mmol), MgSO4 (50 g, 5 ekv.) a 4-terc.butylkatechol (420 mg, 3 % mol.) ve 120 ml acetonu (přibl. 0,75 M v anilinu) byl přidán jod (1,07 g, 5 % mol.) a směs byla 8 h zahřívána k refluxu. Surová reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti, přefiltrována přes lože Celite™ v nálevce se skleněnou fritou s promýváním ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientová eluce) bylo získáno 19,9 g (82 %) 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu jako bílé pevné látky, která byla dále přečištěna překrystalováním z acetonitrilu a poskytla bílé jehličky. Data pro 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,93 (d, J = 8,3, 1 Η, 5-H), 6,81 (br s, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H, 6,8-H), 5,21 (d, J= 0,9, 1H, 3-H), 3,71 (brs, 1H, NH), 1,94 (d, J= 1,0, 3H, 4-CH3), 1,50 [s, 9H, (CH3)3CO)j, 1,24 [s, 6H, 2-(CH3)2j.
• · • · · · · · · · · ····· · · ·· ·· ··
186
7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin. Obecná metoda 12: Sejmutí chránící skupiny Boc ze sloučenin struktury 67 na schématu XVII, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH. Do 25ml baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (400 mg,
1,38 mmol) ve 2 ml dichlormethanu o teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová (1,06 ml, 10 ekv.) a směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Po 3 h byla směs zředěna 50 ml dichlormethanu, přenesena do 125ml Erlenmayerovy baňky a ochlazena na 0 °C, načež byla neutralizována nasyceným vodným NaHCO3 na pH 8. Dvoufázová směs byla přenesena do dělicí nálevky, byly odděleny vrstvy a organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a zkoncentrováním za sníženého tlaku poskytla světle načervenalý olej. Takto získaný surový materiál měl podle 1H NMR čistotu větší než 98 % a byl bez dalšího čištění přenesen do dalšího stupně. Zatímco získaný 7amino-chinolin se po několika hodinách stání při teplotě místnosti značně rozkládal, ethanolické roztoky bylo možno uchovávat při -20 °C 2 až 3 dny bez podstatných nepříznivých účinků na výsledek následující reakce. Typicky však byl materiál uchováván ve formě krystalického Boc-chráněného aminu a podle potřeby hydrolyzován po částech. Data pro 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,86 (d, J = 8,2, 1H, 5-H), 5,99 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H, 6-H),
5,79 (d, J = 2,0, 1H, 8-H), 5,12 (d, J = 1,4, 1H, 3-H), 3,53 (br s, 3H, N/72, NH), 1,93 (d, J= 1,2, 3H, 4-CH3), 1,24 [s, 6H, 2-(CH3)2].
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 247, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl,
Y = NH). Obecná metoda 13: Knorrova cyklizace 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolinů s β-ketoesterem. Do 10ml baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (100 mg, 0,53 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetát (85,4 ml, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) v 2,5 ml absolutního ethanolu byl přidán ZnCI2 (110 mg, 0,81 mmol), 1,5 ekv.) a směs byla zahřívána 3 h k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna 40 ml ethylacetátu a organický roztok byl promyt nasyceným vodným NH4CI, vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientově eluce) bylo získáno 72 mg (44 %) sloučeniny 247 jako jasně fluoreskující žluté pevné látky kromě 70 mg (40 %) sloučeniny 248 (příklad 148) ve formě bledě žluté krystalické látky a 10,4 mg (6 %) • ··· · · · · · ♦ ··· · · • * ···· ··· ··· · · · · ·· ·· · ·
187 sloučeniny 249 (příklad 149) jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 247: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,45 (brs, 1H, CONH), 7,38 (s, 1H, 5-H), 6,66 (s, 1H, 7-H), 6,27 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,35 [brs, 1H, (CH3)2CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2-(CH3)2],
Příklad 148
8-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-t.rimethyl-6-trifluormethyl-8-pyrido[5,6-g]chinolin (sloučenina 248, struktura 71 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, R5 = ethyl, Y = N)
Tato sloučenina byla získána spolu se sloučeninami 247 a 249, jak uvedeno výše (příklad 147). Data pro sloučeninu 248:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, 1H, J= 1,8, 5-H), 6,84 (s, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, 10-H), 5,52 (s, 1H, 3-H), 4,47 (q, 2H, J = 7,0, CH3CH2O), 4,12 [brs, 1H, (CH3)2CN/7], 2,09 (s, 3H, J= 1,3, 4-C/73), 1,42 (t, 3H, J = 7,0, CH3CH2O), 1,34 [s, 6H, 2-(CH3)2]. Tento produkt byl snadno převeden na 2chinolonový isomer sloučeninu 247 zahříváním v neředěné formě s 10 ekv. pchlorfenolu po dobu 3 h při 180 °C, přičemž byla sloučenina 247 získána ve výtěžku > 80 %.
Příklad 149 (R,S)-1,2,6,7-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 249, struktura 69 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = N)
Tato sloučenina byla získána spolu se sloučeninami 247 a 248, jak je uvedeno výše (příklad 147). Data pro sloučeninu 249:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
10,16 (s, 1H, CON/7), 7,09 (s, 1H, 5-H), 6,61 (s, 1H, OH), 6,24 (s, 1H, 10-H), 6,01 [s, 1H, (CH3)2CN/7], 5,21 (s, 1H, 3-H), 2,80 a 2,72 (ABq, 2H, JAb = 16,4, 7-H), 1,86 (s, 3H, 4-C/73), 1,19 a 1,17 [2s, 2 x 3H, 2-(C/73)2]. Tento produkt byl snadno převeden na 2-chinolonový isomer sloučeninu 247 zahříváním na 60 °C v benzenu nebo
188 toluenu s katalytickým množstvím p-TsOH po dobu 2 h, přičemž byla sloučenina 247 získána ve výtěžku > 95 %.
Příklad 150 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 250, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O) (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (struktura 72 na schématu XVIII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O). V suché baňce s kulatým dnem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl suspendován 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (struktura 67 na schématu XVIII, kde R1 = Η, P = terc.butyl, Y = O; příklad 138) (1,01 g, 3,37 mmol) a 10% Pd/C (200 mg) v CH2CI2. Baňka byla naplněna plynným H2 a ponechána 12 h reagovat za stálého míchání. Suspenze byla přefiltrována přes lože Celite™ s promýváním EtOAc (2 x 50 ml) a zkoncentrováním ve vakuu bylo získáno 996 mg (98 %) (R/S)1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1 -trimethylacetoxy)chinolinu jako světle hnědočervené pevné látky. Data pro (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1trimethylacetoxy)chinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,10 (dd, J = 8,5, 0,9, 1 H),
6,30 (dd, J= 8,4, 2,4, 1 H), 6,13 (d, J= 2,2, 1 H), 3,62 (brs, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 1,71 (dd, J = 13, 5,4, 1 H), 1,41 (zdánlivý t, J = 13, 1 H), 1,31 (m, 10 H), 1,22 (s, 3 H),
1.16 (s, 3 H).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin. Tato sloučenina byla připravena postupem, popsaným výše pro 1,2-dihydro-7-hydroxy.2,2,4trimethylchinolin (příklad 138) z (RZS)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1trimethylacetoxy)chinolinu (230 mg, 0,845 mmol), přičemž byl získán (ft/S)-1,2,3,4tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin, který byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
189 ...........
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 250, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl. Y = O). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) ze surového (R/S)-l ,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu a ethyl4,4,4,-trifluoracetoacetátu (310 mg, 1,69 mmol, 2 ekv.), přičemž bylo získáno 160 mg (celkový výtěžek 61 %) sloučeniny 250 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 250: Rf 0,4 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H),
6,33 (s, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 1,80 (dd, J = 13, 5,0, 1 H), 1,42 (dd, J = 13, 13, 1 H), 1,38 (d, J = 6,0, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
Příklad 151
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 251, struktura 58 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O)
V suché tlakové zkumavce, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 238 (příklad 138) (50 mg, 0,159 mmol) a Lawessonovo činidlo (320 mg, 0,79 mmol, 5 ekv.) v 15 ml toluenu. Vzniklý roztok byla zahříván 20 h na 100 °C. Ochlazený roztok byl zkoncentrován na Celíte™ a poskytl sypký prášek, který po přečištění rychlou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 5:1) poskytl 40 mg (78 %) sloučeniny 251 jako jasně červené pevné látky. Data pro sloučeninu 251: Rf 0,36 (silikagel, hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,25 (s, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 6,89 (brs, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 2,77 (d, J = 1,1, 3 H), 1,39 (s, 6 H).
··· · · • · • ···
190
Příklad 152 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6gflchinolin (sloučenina 252, struktura 76 na schématu XIX, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O)
V suché tlakové zkumavce, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 250 (příklad 150) (26 mg, 0,0836 mmol) a Lawessonovo činidlo (60 mg, 0,41 mmol, 5 ekv.) v 15 ml toluenu. Vzniklý roztok byl zahříván 20 h na 100 °C. Ochlazený roztok byl zkoncentrován na Celíte™, přičemž byl získán sypký prášek, který po přečištění rychlou chromatografii (silikagel, hexany/EtOAc 5:1) poskytl 19,2 mg (71 %) sloučeniny 252 jako jasně oranžové pevné látky. Data pro sloučeninu 252: Rf 0,37 (silikagel, hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,43 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,59 (brs, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 1,82 (dd, J = 13, 5,1, 1 H), 1,45 (zdáni, t, J= 13, 1 H), 1,39 (d, J= 6,6, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
Příklad 153
6-Chlor(difluor)methyl-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 253, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = chlordifluormethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z 1,2dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 138) (71 mg, 0,37 mmol) a methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetátu (150 mg, 1,62 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 17,6 mg (15 %) sloučeniny 253 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 253: Rf 0,35 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (s, 1 H),
6,33 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 4,42 (brs, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H).
191
Příklad 154
9-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 254, struktura 59 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, R4 = acetyl, Y = N)
Do 10ml baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující sloučeninu 247 (15 mg, 0,049 mmol) v 1 ml dichlormethanu o teplotě místnosti, byl přidán acetanhydrid (0,10 ml, xs) a 4-N,N-dimethylaminopyridin (6,5 mg, 0,054 mmol, 1,1 ekv.) a směs byla míchána po dobu 10 min. Byl přidán dichlormethan (20 ml), roztok byl promyt 1M pufrem na bázi fosforečnanu draselného o pH 7, vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientově eluce) bylo získáno 16 mg (92 %) sloučeniny 254 jako žluté olejovité pevné látky. Data pro sloučeninu 254:1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,66 (s, 1H, 5-H), 7,08 (s, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 10-H), 5,63 (s, 1H, 3-H), 4,31 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,38 (s, 3H, CH3CON), 2,12 (s, 3 H, 4-CH3), 1,48 [s, 6H, 2-(CH3)2].
Příklad 155
1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 255, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = methyl, R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = NH)
6-terc.Butyloxykarbamoyl-2-nitrotoluen (struktura 65 na schématu XVII, kde R1 = methyl, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Tento meziprodukt byl připraven z 2methyl-3-nitroanilinu (5,00 g, 32,8 mmol) obecnou metodou 10 (příklad 147), přičemž bylo získáno 7,44 g (90 %) 6-terc.butyloxykarbamoyl-2-nitrotoluenu jako špinavě bílé pevné látky. Data pro 6-terc.butyloxykarbamoyl-2-nitrotoluen: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,98 (br d, J = 8,0, 1 Η, 5-H), 7,51 (br d, J = 8,1, 1 Η, 3-H), 7,28 (dd, J = 7,6,
3,4, 1H, 4-H), 6,58 (brs, 1H, NH), 2,34 (s, 3H, 1-CH3), 1,53 [s, 9H, (CH3)3CO)].
192 • · ·· · · · • · · ·
2-Amino-6-terc.butyloxykarbamoyltoluen (struktura 66 na schématu XVII, kde R1 = methyl, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Tato sloučenina byla připravena z 6terc.butyloxykarbamoyl-2-nitrotoluenu (4,60 g, 18,2 mmol) podobným způsobem jako v případě 3-terc.butyloxykarbamoylanilinu (příklad 147), přičemž bylo získáno 4,00 g (99 %) 2-amino-6-terc.butyloxykarbamoyltoluenu jako bezbarvého oleje. Data pro 2amino-6-terc.butyjoxykarbamoyltoluen: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,04 (br d ABq, Jab = 8,0, JA = 0, JB = 7,9, 2H, 5,4-H), 6,49 (d, J = 8,3, 1 Η, 3-H), 6,26 (br s, 1H, NH),
3,61 (brs, 2H, NH2), 2,02 (s, 3H, 1-CH3), 1,51 [s, 9H, (CH3)3CO)j.
7-terc.Butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (struktura 67 na schématu XVII, kde R1 = methyl, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Tato sloučenina byla připravena z 2-amino-6-terc.butyloxykarbamoyltoluenu (4,00 g, 18,0 mmol) podle obecné metody 11 (příklad 147), přičemž bylo získáno 4,56 g (84 %) 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu jako bílé pevné látky. Data pro 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,94 a 6,88 (br ABq, JAb = 8,3, 2H, 6,5-H), 6,16 (br s, 1H, HNBoc), 5,27 (s, 1H, 3-H), 3,61 (brs, 1H, (CH3)2CNH]), 2,04 (s, 3H, 8-CH3), 1,97 (s, 3H, 4-CH3), 1,50 [s, 9H, (CH3)3CO)]), 1,28 (s, 6H, 2-(CH3)2).
2-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin. Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) z 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu (400 mg, 1,32 mmol), přičemž bylo získáno 267 mg (kvant.) 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu jako světle načervenalého oleje. Data pro 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J= 8,2, 1H, 5-H), 6,08 (d, J= 8,1, 1H, 6-H), 5,15 (d, J= 1,2, 1H, 3-H), 3,56 (brs, 3H, NH2, NH), 1,95 (d, J= 1,2, 3H, 4-CH3), 1,91 (s, 3H,
8-CH3), 1,27 [s, 6H, (CH3)2j.
1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 255, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = methyl, R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = NH). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu (100 mg, 0,49 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (107 ml, 0,73 mmol, 1,5 ekv.), přičemž bylo získáno 75 mg (47 %) sloučeniny 255 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 255: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,23 (br s, 1H, CONH), 7,37 (s, 1H, 5H), 6,67 (s, 1H, 7-H), 5,45 (s, 1H, 3-H), 4,14 [br s, 1H, (CH3)2CN/7], 2,12 (s, 3H, 10CH3), 2,04 (d, J= 1,1, 3 H, 4-CH3), 1,37 [s, 6H, 2-(Ctf3)2].
Příklad 156
1,2-Dihydro-2,2,4 -trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 256, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = pentafluorethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z 1,2dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 138) (67 mg, 0,35 mmol) a ethyl4,4,5,5,5-pentafluorpropionylacetátu (179 mg, 0,76 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 11,8 mg (10 %) sloučeniny 256 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 256:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,31 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H),
4,54 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 1,1, 3 H), 1,35 (s, 6 H).
Příklad 157 (fyS)-6-Chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 257, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = chlordifluormethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z (R/S)1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 150) (57 mg, 0,29 mmol) a methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetátu (120 mg, 0,645 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 35,6 mg (38 %) sloučeniny 257 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 257: Rf 0,37 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55
194 (s, 1 Η), 6,36 (s, 1 Η), 6,32 (s, 1 Η), 4,53 (brs, 1 Η), 2,95 (m, 1 Η), 1,80 (ddd, J= 13,
5,1, 1,5, 1 H), 1,45 (zdánlivý t, J = 13, 1 H), 1,39 (d, J= 6,7, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
Příklad 158
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 258, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = trifluormethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z 1,2dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 138) (78 mg, 0,41 mmol) a ethyl2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetátu (195 mg, 0,898 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 7,2 mg (6 %) sloučeniny 258 jako červené pevné látky. Data pro sloučeninu 258: Rf 0,33 (hex/EtOAc 3: 1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 4,54 (brs, 1 H), 2,01 (d, J= 1,0, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 159 (R/S)-7-Chlor -1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 259, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = trifluormethyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z (R/S)1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 150) (57 mg, 0,29 mmol) a ethyl-2-chlor-4,4,4-trífluoracetoacetátu (140 mg, 0,645 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 6,8 mg (7 %) sloučeniny 259 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 259: Rf 0,35 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (s, 1 H),
6,32 (s, 1 H), 4,51 (br s, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 1,81 (dd, J = 13, 3,7, 1 H), 1,44 (zdánlivý t, J= 13, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
• · ·
195 ·· ·· · ·· • · · · · · · • ···· · · · · • ·· ·· ··«· * • · · · · · · • · · · ·· * ·
Příklad 160 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 260, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = NH) (R/S)-7-terc.Butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 72 na schématu XVIII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = NH). Do 100ml baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (příklad 147) (200 mg, 0,69 mmol) v 50 ml směsi ethylacetát/ethanol 2:1 o teplotě místnosti, bylo přidáno 10% Pd/C (přibl. 1 % mol.) a směs byla 4 h míchána v atmosféře H2. Pak byla reakčni smě s zfiltrována a zkoncentrováním za sníženého tlaku poskytla 201 mg (kvant.) 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu jako bílé olejovité látky. Data pro (R/S)-7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J = 8,7, 1H, 5-H), 6,73 (br s, 1H, HNBoc), 6,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H, 6-H), 6,29 (br s, 1H, 8-H), 3,62 (br s, 1H, NH), 2,85 (ddq, J= 12,5, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,70 a 1,39 [d ABq, JAB = 12,8, JA = 5,5 Hz (3-Hekv), Jb = 12,6 Hz (3-Hax)2H], 1,49 [s, 9H, (CH3)3CO)], 1,29 (d, J = 6,7, 3H, 4CH3), 1,21 (s, 3H, 2-CH3), 1,14 (s, 3H, 2-CH3).
(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin. Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) ze 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (150 mg, 0,51 mmol), přičemž bylo získáno 98 mg (kvant.) (RZS)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu jako světle načervenalého oleje. Data pro 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,92 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H, 5-H), 6,02 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H, 6H), 5,77 (d, J= 2,3, 1H, 8-H), 3,39 (brs, 3H, NH2, NH), 2,81 (ddq, J= 12,6, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,68 a 1,38 [d ABq, JAB = 12,8, JA = 5,5 Hz (3-Hekv), Jb = 12,5 Hz (3Η3χ)2Η], 1,26 (d, J= 6,7, 3H, 4-CH3), 1,19 (s, 3H, 2-CH3), 1,14 (s, 3H, 2-CH3).
196 • ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· • · · * • · ·· ··· · · • · · ·· ·»
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 260, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = NH). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) z (R/S)-7-arnino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (98 mg, 0,51 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (82 ml, 0,56 mmol, 1,1 ekv.), přičemž bylo získáno 66 mg (42 %) sloučeniny 260 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 260:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,32 (br s, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5H), 6,64 (s, 1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 10-H), 4,55 [br s, 1H, (CH3)2CNHj, 2,91 (ddq, J =
12,6, 12,4, 6,3, 1H, 4-H), 1,76 a 1,41 [d ABq, JAB = 12,8, JA = 5,5 Hz (3-Hekv), Jb =
12,4 Hz (3-Hax)2Hj, 1,37 (d, J = 6,8, 3H, 4-CH3), 1,22 (s, 3H, 2-CH3), 1,18 (s, 3H, 2CH3).
Příklad 161
1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 261, struktura 57 na schématu XVI, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, R4 = methyl)
Do 50ml baňky s kulatým dnem, vysušené v sušárně, obsahující sloučeninu 247 (500,0 mg, 1,62 mmol) v 5 ml THF o teplotě 0 °C byl po dávkách přidán hydrid sodný (71,4 mg 60% disperze v minerálním oleji, 1,78 mmol, 1,10 ekv.). Po 30 min byl přidán jodmethan (101 ml, 1,62 mmol, 1,00 ekv.), směs byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a po 4 h byla ochlazena na 0 °C a byla přidána voda (5 ml). Poté byla reakční směs zředěna 100 ml ethylacetátu a organický roztok byl promyt 50 ml solného roztoku, vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientová eluce) bylo získáno 497 mg (95 %) sloučeniny 261 jako jasně fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 261: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (d, J = 1,7, 1H, 5H), 6,73 (s, 1H, 7-H), 6,28 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,36 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 3,62 (s, 3H, NCH3), 2,04 (d, J= 1,2, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2-(CH3)2].
• · • ·
197
Příklad 162
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 262, struktura 70 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y=NH)
Při alternativním postupu podle Knorrovy reakce byl v 10ml baňce s kulatým dnem ponechán reagovat 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (příklad 147) (131 mg, 0,70 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetát (154 ml, 1,05 mmol, 1,5 ekv.) s0,5 ml polyfosforečné kyseliny (PPA) a směs byla zahřívána 2 h na 100 °C. Ochlazená reakčni směs byla zředěna 140 ml ethylacetátu a roztok byl neutralizován na pH 8 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vrstvy byly rozděleny a organická fáze byla promyta 50 ml solného roztoku, vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována na sníženého tlaku. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientově eluce) bylo získáno 79 mg (37 %) sloučeniny 247 spolu s 8 mg (4 %) sloučeniny 262 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 262: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 10,50 (br s, 1H, C=CCF3NH), 7,33 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,17 (s, 1H, 10-H), 5,33 (s, 1H, 3-H), 4,21 [br s, 1H, (CH3)2CNH), 2,04 (s, 3H, 4-CH3), 1,36 [s, 6H, 2-(CH3)2].
Příklad 163
6-[Dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 263, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = dichlor(ethoxy)methyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z 1,2dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 138) (67 mg, 0,35 mmol) a ethyl4,4,4-trichloracetoacetátu (179 mg, 0,77 mmol, 2,2 ekv.), přičemž bylo získáno 30 mg (24 %) sloučeniny 263 jako světle oranžové pevné látky. Data pro sloučeninu 263: Rf 0,28 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,97 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H),
6,32 (s, 1 H), 4,42 (q, J = 7,2, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 1,79 (dd, J= 13, 5,1 1 H), 1,40 (m, 4 H), 1,38 (d, J = 6,6, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
• · • ·
198 • · · « ··
Příklad 164
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 264, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-furyl, Y = O)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 9 (příklad 238) z 1,2dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 138) (120 mg, 0,62 mmol) a ethylβ-οχο-3-furanpropionátu (227 mg, 1,25 mmol, 2 ekv.), přičemž bylo získáno 6,4 mg (3 %) sloučeniny 264 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 264: Rf 0,30 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 3,5, 1,8, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 1,7, 1 H), 6,35 &(s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,36 (s, 1 H),
1,95 (d, J = 1,1,3 H), 1,34 (s, 6 H).
Příklad 165
1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 265, struktura 60 na schématu XVI, kde R1 = R2 = R5 = H, R3 = trifluormethyl, Y = O)
V suché baňce s kulatým dnem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 238 (50 mg, 0,162 mmol) a paraformaldehyd (48 mg,
1,62 mmol, 10 ekv.) v ledové kyselině octové (10 ml). K tomuto jasně žlutému roztoku byl přidán NaCNBH3 (50 mg, 0,81 mmol, 5 ekv.). Roztok byl 18 h míchán v atmosféře N2. Ve zvláštní baňce byla připravena suspenze 100 g ledu a 20 ml 20% NaOH(aq). Reakční směs byla pomalu přelita přes roztok NaOH, extrahována EtOAc (3 x 50 ml), promyta solným roztokem, vysušena (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu bylo získáno 506 mg (97 %) sloučeniny 265 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 265: Rf 0,39 (hex/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,20 (q, J = 1,8, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 5,36 (d, J = 1,0 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,00 (d, J = 1,1, 3 H), 1,39 (s, 6 H).
199 • · · < ι · · · · • · · · · · < • · · < » k · · ·
Příklad 166
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 266, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = S)
3-Amino-S-terc.butyloxykarbonylthiofenol (struktura 66 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = S). K roztoku 3-aminothiofenolu (500 mg, 4,0 mmol) a diterc.butyldikarbonátu (872 mg, 4,0 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu o teplotě 0 °C byl po kapkách přidán triethylamin (557 ml, 4,0 mmol). po skončení přídavku byla reakční směs ponechána ohřát se na teplotu místnosti a vzniklá směs byla míchána po dobu 16 h. Pak byla reakční směs zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl zředěn 20 ml ethylacetátu a promyt vodou (2x10 ml), vysušen (Na2SO4) a zkoncentrován ve vakuu na olej, který byl podroben rychlé chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3), která poskytla 274 mg (30 %) 3-amino-Sterc.butyloxykarbonylthiofenolu jako čirého oleje. Data pro 3-amino-Sterc.butyloxykarbonylthiofenol: 1H NMR (400 MHz, CDCb): 7,12 (zdánlivý t, J = 8,2, 1H), 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (d, J = 2,2, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 3,68 (br s, 2H), 1,56 (s, 9H).
7-terc.Butyloxykarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 67 na schématu XVII, kde R1 = Η, P = terc.butyloxykarbonyl, Y = S). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) z 3-amino-Sterc.butyloxykarbonylthiofenolu (274 mg, 1,2 mmol), přičemž bylo získáno 148 mg (40 %) 7-terc.butyloxykarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu jako nažloutlého oleje. Data pro 7-terc.butyloxykarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J = 7,9, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9,
1,6, 1H), 6,57 (d, J= 1,6, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,73 (brs, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H),
1,26 (s, 6H).
200 ··· ·· ·· ··
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 266, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl, Y = S). K roztoku 7-terc.butyloxykarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (0,14 g) v 1 ml suchého dichlormethanu o teplotě 0 °C byla pomocí injekční stříkačky najednou přidána kyselina trifluoroctová (744 ml, 0,0096 mol). Po 10 min byla odstraněna ledová lázeň a směs byla 45 min míchána při teplotě místnosti. Pak byla ochlazena na 0 °C a neutralizována nasyceným NaHCO3 a extrahována dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (10 ml), vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány ve vakuu na surový produkt (50 mg), který byl přímo použit v následujícím stupni. Roztok tohoto surového materiálu (50 mg) a chloridu zinečnatého (100 mg, 0,724 mmol) v 0,5 ml absolutního ethanolu byl v zatavené zkumavce zahříván 16 h na 80 °C. Reakční směs byla smísena s nasyceným NH4CI (2 ml) a extrahována ethylacetátem (2x5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na oranžový pevný zbytek, který byl podroben rychlé chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3) a poté preparativní TLC (500 μηι, hexany/ethylacetát 7:3), přičemž bylo získáno 2,2 mg (3 %) sloučeniny 266 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 266: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 1H),
6,62 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (brs, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
Příklad 167
1,2-Dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 267, struktura 60 na schématu XVI, kde R1 = R2 = R5 = H, R3 = trifluormethyl, Y = N-methyl)
Do 25ml baňky s kulatým dnem, obsahující sloučeninu 247 (příklad 147) (125,8 mg, 0,41 mmol) v 5 ml DMF, bylo při teplotě místnosti přidáno 200 mg (přibl. 10 ekv.) pevného KOH. Po 30 min pak byl přidán jodmethan (129 ml, 2,04 mmol, 5,0 ekv.) a směs byla ponechána míchat se přes noc. Poté byl přidán ethylacetát (50 ml), dvojfázová směs byl neutralizována nasyceným vodným NH4CI na pH 6 a vrstvy byly rozděleny. Organická fáze byla promyta solným roztokem, vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou chromatografií • · • · • ·
201 (silikagel, hexany/ethylacetát, gradientová eluce) bylo získáno 111 mg (81 %) sloučeniny 267 jako jasně fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 267: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 6,21 (s, 1H, 10-H),
5,38 (s, 1H, 3-H), 3,69 [s, 3H, CONCH3], 2,94 [s, 3H, (CH3)2CNCH3], 2,03 (s, 3H, 4CH3), 1,40 [s, 6H, 2-(CH3)2],
Příklad 168
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chínolin (sloučenina 268, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = trifluormethyl, Y = NH)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) z 7amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 147) (64 mg, 0,34 mmol) a ethyl2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetátu (147 mg, 0,68 mmol, 2,0 ekv.), přičemž bylo získáno 36 mg (31 %) sloučeniny 268 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 268: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,31 (s, 1H, 10-H),
5,43 (s, 1H, 3-H), 4,47 [br s, 1H, (CH3)2CNHj, 2,03 (s, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2(CH3)2],
Příklad 169
6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 269, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = chlor(difluormethyl), Y = NH)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) z 7amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (příklad 147) (60 mg, 0,33 mmol) a methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetátu (92 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.), přičemž bylo získáno 17 mg (16 %) sloučeniny 269 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 269: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12,50 (brs, 1H, CONH), 7,52 (s, 1H, 5• · • · • ·
202 .:. ·. ......
Η), 6,62 (s, 1Η, 7-Η), 6,39 (s, 1Η, 10-Η), 5,42 (s, 1Η, 3-H), 4,48 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,04 (d, J= 1,0, 3H, 4-CH3), 1,31 [s, 6H, 2-(CH3)2].
Příklad 170
8-Kyan-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[3,2-e]chinolin (sloučenina 270, struktura 16 na schématu IV, kde R2 4, R6 = H, R5 = kyan, Y = CH2)
Do 25ml baňky s kulatým dnem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla přidána sloučenina 117 (104,7 mg, 0,40 mmol), DMF (1,5 ml), pyridin (0,16 ml) a kyanid měďný (43,2 mg, 0,48 mmol). Na baňku byl připevněn zpětný chladič. Zelená zakalená směs byla míchána 3 h za refluxu a ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs byla zředěna etherem (30 ml), který vytvořil sraženinu v tmavém roztoku. Sraženina byla spádově odfiltrována na Celite. Filtrát byl promyt třikrát etherem, izolovaný roztok byl vnesen do dělicí nálevky. Organická vrstva byla promyta směsí vody a hydroxidu amonného 2:1 (20 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována etherem (3 x 10 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány. Produkt byl přečištěn rychlou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan), přičemž bylo získáno 30 mg (26 %) sloučeniny 270. Data pro sloučeninu 270:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,77 (d, J =
7,9, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 3,79 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 171
6-(3-Kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 271, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-5-fluorfenyl)
3-Brom-5-fluorbenzonitril. Do 11 baňky s kulatým dnem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl po dusíkem předložen komerčně dostupný 1,3dibrom-5-fluorbenzen (44,0 g, 173,3 mmol), DMF (268 ml), pyridin (28,0 ml) a kyanid • · • 4 • ·
203 ...........
měďný (15,5 g, 173,3 mmol). Na baňku byl připevněn zpětný chladič. Zelená zakalená směs byla míchána 3 h za refluxu. Postup reakce se obtížně sledoval pomocí TLC, takže byla reakční směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti, jakmile byly pozorovány nižší nečistoty Rf. Reakční směs byla vysrážena 200 ml etheru, který vytvořil precipitát v tmavém roztoku. Precipitát byl spádově odfiltrován na Celíte. Filtrát byl promyt třikrát etherem (100 ml). Izolovaný roztok byl přenesen do dělicí nálevky, Organická vrstva byla promyta směsí vody a hydroxidu amonného 2:1 (200 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vodné vrstvy byly extrahovány etherem (3 x 100 ml), organické vrstvy byly spojeny a vysušeny (Na2SO4). Produkt, 3-brom-5-fluorbenzonitril, byl přečištěn rychlou chromatografii (300 ml silikagelu, hexan) a překrystalován z hexanu; bylo získáno 22,3 g (65 %) produktu ve formě bílých krystalů, data pro 3-brom-5-fluorbenzonitril: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,81 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,9, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,0 ,1 H).
6-(3-Kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 271, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-5-fluorfenyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (46,3 mg, 0,14 mmol) a 3brom-5-fluorbenzonitrilu (29,1 mg, 0,14 mmol). Surový materiál byl přečištěn překrystalováním z hexanu, přičemž bylo získáno 15,8 mg (37 %) sloučeniny 271. Data pro sloučeninu 271:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,83 (zdáni, t, J = 1,3, 1 H),
7,68 (dd, J = 10,6, 4,0, 1 H), 7,43 (d, J = 2,0, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,2, 1,2, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,3, 2,2, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4, 1 H), 5,35 (br s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (s, 6H).
• · • · • ·
Příklad 172 « · -• · · · • · · ·
204 • « • · · · · • · · · · · • · · · · · · * • · 9 · ·
6-(3-Kyan-4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 272, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-4-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (53,8 mg, 0,17 mmol) a 3-brom-6-fluorbenzonitrilu (33,9 mg, 0,17 mmol). Surový materiál byl přečištěn HPLC (kolona ODS s obrácenými fázemi, 85% methanol/voda, 3,0 ml/min), přičemž bylo získáno 3,3 mg (7 %) sloučeniny 272. Data pro sloučeninu 272: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,97 (dd, J = 6,1, 2,2, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,39 (t, J= 17,9, 9,0, 1 H), 7,35 (d, J= 1,5, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,9, 1 H), 6,58 (d, J =
8,3, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
Příklad 173
6-(3-Kyan-6-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 273, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-6-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (70,0 mg, 0,22 mmol) a 3-brom-4-fluorbenzonitrilu (44,1 mg, 0,22 mmol). Surový materiál byl přečištěn HPLC (kolona ODS s obrácenými fázemi, 85% methanol/voda, 3,0 ml/min), přičemž bylo získáno 3,3 mg (5 %) sloučeniny 273. Data pro sloučeninu 273: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,90 (dd, J = 7,5, 2,1, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,36 (dd, J = 10,9, 8,5, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 8,2, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
• · ·
Příklad 174
205 ·· · » ···· « » · · · · · « • · · · ·· ··
6-[5-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 274, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (42,8 mg, 0,13 mmol) a 3-brom-5-fluorbenzotrifluoridu (32,7 mg, 0,13 mmol). Surový materiál poskytl přečištěním HPLC (kolona ODS s obrácenými fázemi, 90% methanol/voda, 3,0 ml/min) 3,1 mg (7 %) sloučeniny 274. Data pro sloučeninu 274: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,71 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 10,5, 1 H), 7,40 (d, J = 2,2, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,1, 2,0, 1 H), 7,29 (d, J = 8,6, 1 H), 6,59 (d, J = 8,3, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 175
6-(3-Chlor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 275, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-chlor-2-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (70,0 mg, 0,22 mmol) a 2-brom-6-chlortoluenu (45,2 mg, 0,22 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan až 5% ethylacetát/hexan) a poskytl 63,1 mg (96 %) sloučeniny 275. Data pro sloučeninu 275: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,30 (d, J = 8,3, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 10,2, 1 H), 6,54 (d, J = 8,0, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
« · • ·
206 • · · ·
Příklad 176
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 276, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-nitrofenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (19,4 mg, 0,06 mmol) a 3-nitrobrombenzenu (12,3 mg, 0,06 mmol): Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan až 5% ethylacetát/hexan) a rychlou chromatografií s obrácenými fázemi (50 ml ODS, 80% methanol/voda) a poskytl 2,9 mg (16 %) sloučeniny 276. Data pro sloučeninu 276:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,35 (zdáni, t, J = 4,1, 2,0, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,1, 6,5, 1 H), 7,64 (t, J = 15,9, 8,0, 1 H), 7,40 (d, J = 2,1, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 6,61 (d, J = 8,4, 1 H), 5,40 (d, J = 1,4, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 177
6-(3-Acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 277, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-acetylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (66,2 mg, 0,21 mmol) a 3-bromacetofenonu (41,4 mg, 0,21 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (30 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan) a pak rychlou chromatografií s reversními fázemi (50 ml ODS, 70% methanol/voda) a druhou rychlou chromatografií s normálními fázemi (30 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan), přičemž bylo získáno 5,0 mg (8 %) sloučeniny 277. Data pro sloučeninu 277:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (s, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 15,0, 7,8, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,1, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H),
2,62 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
Příklad 178
207
6-(3-Kyan-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 278, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-2-methylfenyl)
3-Brom-2-methylbenzonitril. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v příkladě 3-brom-5-fluorbenzonitrilu z komerčně dostupného 2,6dibromtoluenu (1,80 g, 7,20 mmol), DMF (11 ml), pyridinu (1,1 ml) a kyanidu měďného (0,52 g, 5,76 mmol). Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií (100 ml silikagelu, hexan), přičemž bylo získáno 50 mg (35 %) 3-brom-2methylbenzonitrilu. Data pro 3-brom-2-methylbenzonitril: 1H NMR (400 MHz, acetonde) 7,88 (d, J = 8,0, 1 H), 7,73 (d, J = 8,0, 1 H), 7,32 (t, J = 15,8, 7,9, 1 H), 2,58 (s, 3 H).
6-(3-Kyan-2-methylfenyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 278, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-kyan-2-methylfenyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (56,5 mg, 0,18 mmol) a 3brom-2-methylbenzonitrilu (34,8 mg, 0,18 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (50 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan) a pak druhou rychlou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan), přičemž bylo získáno 10,5 mg (20 %) sloučeniny 278. Data pro sloučeninu 278: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,59 (dd, J = 7,9, 0,9, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,8, 0,8, 1 H), 7,36 (t, J =
15,3, 7,7, 1 H), 6,99 (d, J = 1,8, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9, 1 H), 6,58 (d, J = 8,1, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,30 (s, 6 H).
Příklad 179
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methylfenyl)chinolin (sloučenina 279, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (99,5 mg, 0,31 mmol) a 3-bromtoluenu (53,5 mg, 0,31 mmol). Surový materiál byl • · • · • · přečištěn pomocí HPLC (reversní fáze, kolona ODS, 80% methanol/voda, 3,0 ml/min), přičemž bylo získáno 2,7 mg (3 %) sloučeniny 279. Data pro sloučeninu 279: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,37 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,3, 1 H), 6,55 (d, J = 8,3, 1 H), 5,6 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 180
6-(5-Fluor-3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 280, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-fluor-3-nitrofenyl)
1-Fluor-3-nitrojodbenzen. Do 25ml baňky s kulatým dnem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl pod dusíkem předložen 3-jod-5-nitroanilin (543,3 mg, 2,06 mmol) a methylenchlorid (10 ml). Bezbarvým roztokem byl po dobu 15 min probubláván dusík. Roztok byl ochlazen na ledové lázni na 0 °C. V tomto okamžiku bylo najednou přidáno přibližně 500 mg nitrosoniumtetrafluoroborátu za vzniku zakalené sraženiny. Reakce pokračovala za míchání 2 h. Směs byla uchovávána pod dusíkem, přičemž bylo přidáno 10 ml suchého deoxygenovaného orthodichlorbenzenu. Na reakční baňku byla upevněna destilační aparatura. Baňka byla umístěna do olejové lázně a zahřívána do úplného předestilování materiálu. Surový produkt byl izolován promytím zbytku v krátké koloně (74 ml silikagelu, hexan), přečištěním silikagelovou chromatografií (74 ml silikagelu, hexan) bylo získáno 279,4 mg (50 %) 5-fluor-3-nitrojodbenzenu. Data pro 5-fluor-3-nitrojodbenzen: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,36 (s, 1 H), 8,00 (m, 2 H).
6-(5-Fluor-3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 280, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-fluor-3-nitrofenyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (140,2 mg, 0,44 mmol) a 5-fluor-3-nitrojodbenzenu (117,6 mg, 0,44 mmol)). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (150 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan) a pak druhou rychlou chromatografií (100 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan), přičemž bylo získáno 95 mg (69 %) sloučeniny 280. Data pro sloučeninu 280: 1H NMR (400 MHz,
209
aceton-de): 8,22 (zdáni, t, J =3,0, 1,5, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 2,2, 1 H), 7,38 (dd, J= 8,4, 2,3, 1 H), 6,61 (d, J= 8,3, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H),
1,29 (s, 6H).
Příklad 181
1,2-Dihydro-6-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 281, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-methoxyfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (79,1 mg, 0,25 mmol) a 3-bromanisolu (46,5 mg, 0,25 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (75 ml silikagelu, hexan až 10% ethylacetát/hexan), přičemž bylo získáno 2,1 mg (3 %) sloučeniny 281. Data pro sloučeninu 281: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,25 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 6,9, 1 H), 7,07 (zdáni, t, J =
4,1, 2,2, 1 H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,2, 1 H), 6,55 (d, J = 8,3, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 182
6-(5-Kyan-3-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 282, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-kyan-3-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (45,6 mg, 0,14 mmol) a 3-kyan-5-brompyridinu (26,2 mg, 0,14 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (100 ml silikagelu, hexan), přičemž bylo získáno 10,4 mg (26 %) sloučeniny 282. Data pro sloučeninu 282: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,21 (d, J= 1,7, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,44 (d, J= 2,1, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 6,61 (d, J = 8,2, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H),
1,29 (s, 6H).
210
Příklad 183
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(2-methyl-3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 283, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2-methyl-3-nitrofenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (170,6 mg, 0,54 mmol) a 2-brom-6-nitrotoluenu (115,8 mg, 0,54 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografii (80 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan) a pak druhou rychlou chromatografii (75 ml silikagelu, hexan až 20% aceton/hexan), přičemž bylo získáno 68 mg (41 %) sloučeniny 283. Data pro sloučeninu 283: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,71 (d, J = 7,9, 1 H), 7,49 (dd, J =
7,4, 0,9, 1 H), 7,41 (t, J= 15,6, 7,9, 1 H), 6,99 (d, J= 1,8, 1 H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9, 1 H), 6,57 (d, J = 8,2, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H),
1,29 (s, 6 H).
Příklad 184
6-(2-Amino-3,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 284, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2-amino-3,5-difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (48,8 mg, 0,15 mmol) a 2-brom-4,6-difluoranilinu (31,9 mg, 0,15 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografii (reversní fáze ODS, 80% methanol/voda), přičemž bylo získáno 15 mg (33 %) sloučeniny 284. Data pro sloučeninu 284: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,10 (d, J = 2,0, 1 H), 7,02 (dd, J =
8,1, 2,0, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,1, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,22 (brs, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
··
211
Příklad 185
6-(3-Brom-2-chlor-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 285, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-brom-2-chlor-5-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (143,3 mg, 0,45 mmol) a 1-chlor-2,6-dibrom-4-fluorbenzenu (129,9 mg, 0,45 mmol). Surový materiál byl přečištěn rychlou chromatografií (50 ml silikagelu, hexan) a pak pomocí TLC s reversními fázemi (100 ml ODS, 80% methanol/voda), přičemž bylo získáno 4,3 mg (3 %) sloučeniny 285. Data pro sloučeninu 285: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,50 (dd, J = 7,8, 3,0, 1 H), 7,19 (dd, J = 9,2, 3,0, 1 H), 7,10 (d, J = 2,0, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,1, 2,0, 1 H), 6,55 (d, J = 8,3, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 186
6-(3-Kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-3-chinolon (sloučenina 286, struktura 79 na schématu XX, kde R1 = R3 = R5 = H, R2 = kyan, R4 = fluor, P = terc.butoxykarbonyl)
Ve 100ml baňce s kulatým dnem byl k roztoku 1,2-dihydro-6-(3-kyan-5fluorfenyl)-2,2,4-trimethyl-1-terc.butoxykarbonylchinolinu (struktura 77 na schématu XX, kde R1 = R3 = R5 = H, R2 = kyan, R4 = fluor, P = terc.butoxykarbonyl, meziprodukt z příkladu 171) (134,8 mg, 0,34 mmol) v THF přidán 1,0 M roztok BH3THF v THF (1,29 ml, 1,3 mmol, 3,9 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 20 min, pak nalita do chladného (0 °C) 10M roztoku NaOH (50 ml), etheru (50 ml) a 30% peroxidu vodíku (10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc (16 h). Pak byla reakční směs extrahována etherem (3 x 20 ml). Extrakty byly spojeny, vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány. Surový materiál byl rozpuštěn v CH2CI2 (2 ml) a přidán PCC (50 mg). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h, přefiltrována přes vrstvu Celíte a zkoncentrována. Přečištěním rychlou chromatografií (175 ml silikagelu, hexan) bylo získáno 1,3 mg (1 %) sloučeniny 286 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 286: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,90 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 10,6, 1 H),
212
7,54 (m, 2 Η), 7,48 (d, J = 8,3, 1 H), 6,95 (d, J = 8,2, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 1,49 (d, J= 7,05, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
Příklad 187
6-(3-Fluor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 287, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-fluor-2-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,158 mmol) a 2-brom-6-fluortoluenu (60 mg, 0,315 mmol). Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno 6 mg (14 %) sloučeniny 287 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 287: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,20 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 6,91 (m, 1 H), 6,56 (d, J= 8,0, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,29 (brs, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
Příklad 188
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methylthiofenyl)chinolin (sloučenina 288, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-methylthiofenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,158 mmol) a 3-bromthioanisolu (64 mg, 0,315 mmol). Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno 7 mg (15 %) sloučeniny 288 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 288: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,43 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,14 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 8,1, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 5,31 (br s, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 1,28 (s, 6 H).
···· ··· ···· • · · · ···· · · ·· • ··· · · · · · · ··· · · * ······*** ··· ·· ·· ·· ·· ··
213
Příklad 189
6-(5-Chlor-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 289, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-chlor-2-thienyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny (50 mg, 0,158 mmol) a 2-brom-5-chlorthiofenu (63 mg, 0,315 mmol). Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno mg (22 %) sloučeniny 289 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 289: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,21 (d, J = 2,1, 1 H), 7,1 (dd, J = 8,1, 2,0, 1 H), 7,02 (d, J =
3,7, 1 H), 6,93 (d, J = 3,7, 1 H), 6,51 (d, J = 8,3, 1 H), 5,42 (br s, 1 H), 5,40 (s, 1 H),
2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 190
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6(3-methyl-2-thienyl)chinolin (sloučenina 290, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-methyl-2-thienyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,158 mmol) a 2-brom-3-methylthiofenu (57 mg, 0,315 mmol). Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno 5 mg (12 %) sloučeniny 290 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 290: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,18 (d, J= 5,2, 1 H), 7,09 (d, J= 1,9, 1 H), 7,03 (dd, J= 8,1, 2,0, 1 H), 6,88 (d, J= 5,1, 1 H), 6,54 (d, J= 8,1, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,32 (brs, 1 H),
2,26 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
• · • ··
214
Příklad 191
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 291, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = R9 = H, R8 = F)
4-Amino-3-fluor-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3 7 = H, R8 = F)
Obecná metoda 14: Suzukiho kondenzace 4-bromanilinu s alkylboronovou kyselinou. Směs 3-nitrobenzenboronové kyseliny (0,70 g, 4,2 mmol), 4-brom-2fluoranilinu (730 mg, 4,0 mmol), (PPh3)4Pd (93 mg, 0,08 mmol) a K2CO3 (0,69 g, 5,0 mmol) v toluenu (20 ml) a vodě (2 ml) byla 16 h zahřívána na 95 °C, načež byla zředěna EtOAc (20 ml). Směs byla promyta vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), zkoncentrována a přečištěna silikagelovou chromatografií, přičemž byl získán 4amino-3-fluor-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = H, R8 = F) (0,4 g, 41 %) jako žlutá pevná látka.
8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 291, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3’7 = R9 = H, R8 = F). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) ze 4-amino-3-fluor-3’-nitrobifenylu (0,4 g, 1,7 mmol), přičemž bylo získáno 101 mg (19 %) sloučeniny 291 jako červené pevné látky kromě 0,8 g výchozího aminobifenylu. Data pro sloučeninu 291: IR (v substanci) 3400, 2968, 1531, 1506, 1346; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,35 (d, J = 2,0, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,8, 2,0, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8, 1 H), 7,54 (t, J = 7,8, 1 H), 7,14 (d, J= 11,7, 1 H), 7,11 (d, J= 1,8, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 4,07 (bs, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,35 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 150,4 (d, J = 237), 149,0 ,142,6,
132,2, 132,1, 130,0, 129,8, 128,0, 126,2 (d, J= 7,0), 124,0, 121,2, 121,1, 117,8, 113,0 (d, 7=20), 52,1,31,7, 19,1.
• ·
215
Příklad 192
1,2-Dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4,8-tetramethylchinolin (sloučenina 292, struktura 86 na schématu XXII, kde R1 = R3 5 = H, R2 = nitro)
4-Brom-2-methylanilin (5,58 g, 30 mmol) byl v zatavené zkumavce podroben při 80 °C po dobu 24 h reakci s jodem (0,2 g, 0,9 mmol) a acetonem (150 ml) za vzniku 6-brom-1,2-dihydro-8-methylchinolinu (sloučenina 85 na schématu XXII) v 9% výtěžku ve formě žlutého oleje (0,70 g). Většina anilinu (> 80 %) byla získána zpět. Směs 6-brom-1,2-dihydro-8-methylchinolinu (90 mg, 0,33 mmol), 3nitrobenzenboronové kyseliny (167 mg, 1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,02 mmol), K2CO3 (190 mg, 1,38 mmol) v toluenu (7 ml) a vodě (1,5 ml) byla 16 h zahřívána na 70 °C. Standardním zpracováním a následnou chromatografií bylo získáno 23 mg (23 %) sloučeniny 292 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 292: IR (v substanci) 23412, 2966, 1602, 1530, 1348; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (d, J = 2,0, 1 H),
8,08 (dd, J = 7,8 a 2,0, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8, 1 H), 7,52 (t, J = 7,8, 1 H), 7,24 (d, J =
11,7, 1 H), 7,21 (d, J= 1,9, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 3,72 (bs, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,34 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 148,9, 143,7, 142,0, 132,2, 129,6,
128,8, 128,7, 128,6, 126,5, 121,3, 121,0, 120,7, 120,6, 120,3, 52,3, 31,9, 19,2, 17,3.
Příklad 193
6-(5-Brom-3-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 293, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-brom-3-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) z 3,5dibrompyridinu (119 mg, 0,5 mmol) a sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol), přičemž bylo získáno 18 mg (35 %) sloučeniny 293 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 293: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,69 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,93 (t, J = 2,0, 1 H), 7,21 (d, J = 2,1, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,1, 2,1, 1 H), 6,50 (d, J = 8,1, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 3,88 (bs, 1H), 2,05 (s,3H), 1,31 (s, 6 H).
216
Příklad 194
6-(3-Brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 294, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-brom-2-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) z 2,6dibrompyridinu (237 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 9 (100 mg, 0,32 mmol), přičemž bylo získáno 42 mg (40 %) sloučeniny 294 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 294: IR (v substanci): 3379, 2966, 1604, 1575, 1433, 1124; 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,68 (d, J= 1,9, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,1, 1,9, 1 H), 7,54 (d, J = 7.8, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8, 1 H), 6,49 (d, J = 8,1, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 3,93 (bs, 1 H), 2,08 (s, 3 H),
1,30 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 159,3, 145,1, 142,1, 138,8, 128,7, 128,6,
127,7, 126,6, 124,6, 122,6, 121,5, 117,6, 113,1, 52,4, 31,6, 18,9.
Příklad 195
6-(3-Brom-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 295, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-brom-2-thienyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 z 2,5-dibromthiofenu (242 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol), přičemž bylo získáno 24 mg (45 %) sloučeniny 295 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 295: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,17 (bs, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,1, 1,9, 1 H), 6,95 (d, J = 3,7, 1 H), 6,68 (bs, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 3,80 (bs, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 196
1,2-Dihydro-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 296, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2,3,5,6tetrafluor-4-pyridyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 ze 4-brom-2,3,5,6tetrafluorpyridinu (150 mg, 0,63 mmol) a sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol), přičemž • · ··· · ·
217 bylo získáno 13,4 mg (26 %) sloučeniny 296 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 296: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 7,9, 1 H), 6,51 (d, J = 7,9, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,08 (bs, 1 H), 2,00 (s, 3 H), 1,33 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 145,4, 144,5, (dd, J= 230, 16), 139,3 (dd, J = 256, 33), 130,7 (d, J = 17,2), 129,0, 128,6, 125,7, 123,8, 121,1, 113,8, 113,1, 112,6, 52,7, 32,1, 18,7.
Příklad 197
5,8-Difluor-1,2-díhydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 297, struktura 83 na schématu XII, kde R1 = R3'5 = R7= H, R2 = nitro, R6 = R9 = fluor)
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako v případě syntézy sloučeniny 291 (příklad 191) ze 4-brom-2,5-difluoranilinu (32 mg, 0,13 mmol) a 3nitrobenzenboronové kyseliny (167 mg, 1,0 mmol), přičemž bylo získáno 3 mg (10 % sloučeniny 297 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 297: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J= 1,6, 1 H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,6, 1 H), 7,78 (d, J= 8,0, 1 H), 7,57 (t, J= 8,0, 1 H), 6,94 (dd, J= 10,8, 6,3, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,16 (bs, 1 H), 2,17 (dd, J = 7,0, 1,3, 3 H), 1,34 (s, 6 H).
Příklad 198
2,4-Diethyl-8-fluor-1,2-dihydro-2-methyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 298, struktura 83 na schématu XII, kde R1 = R3'7 = H, R2 = nitro, R8 = fluor, R9 = methyl)
Směs 2-fluor-4-(3-nitrofenyl)anilinu (100 mg, 0,43 mmol), jodu (10 mg, 0,039 mmol) a 2-butanonu (5 ml) byla 16 h zahřívána v zatavené zkumavce na 100 °C. Po odstranění rozpouštědla a chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu byly získány 4 mg sloučeniny 298 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 298: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J = 2,0, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,8, 2,0, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8, 1 H), 7,54 (t, J = 7,8, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,12 (d, J= 11,0, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 3,96 • ·
218 ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · (bs, 1 Η), 2,47 (q, J = 7,5, 2 H), 1,57 (q, J = 7,5, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,5, 3 H), 0,95 (t, J= 7,5,3 H).
Příklad 199
6-(3-Bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 299, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-bromfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (100 mg, 0,32 mmol) a 1,3-dibrombenzenu (0,20 ml, 1,60 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (5 x 20 cm, 250 mm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 2,3 mg (2 %) sloučeniny 299 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 299: Rf = 0,43 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,72 (s, 1 H),
7,56 (d, J = 8,5, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,5, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,5, 1 H), 6,58 (d, J = 8,5, 1 H), 5,39 (br m, 2 H), 2,04 (s, 3 H),
1,29 (s, 6H).
Příklad 200
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(5-nitro-2-thienyl)chinolin (sloučenina 300, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-nitro-2-thienyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol) a 2-brom-5-nitrothiofenu (0,16 g, 0,79 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 1000 mm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 50 mg (81 %) sloučeniny 300 jako purpurové pevné látky. Data pro sloučeninu 300: Rf = 0,40 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,85 (d, J = 4,3, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 4,3, 1 H), 6,43 (d, J = 8,5, 1 H), 5,38 (brs, 1 H), 4,13 (brs, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,32 (s, 6 H).
219 • ·· ·· «· ·· · · · · · • « · · · ··· • ····· ·· • · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
Příklad 201
1,2-Dihydro-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 301, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2,4,5-trifluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol) a 2,4,5-trifluorbrombenzenu (0,10 ml, 0,79 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (5 x 20 cm, 250 mm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 15 mg (31 %) sloučeniny 301 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 301: Rf = 0,40 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
7,21 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,47 (d, J = 8,5, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 3,83 (brs, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 202
6-(3-Brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 302, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-brom-5-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol) a 1,3-dibrom-5-fluorbenzenu (0,20 ml, 1,60 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 500 mm, 25% EtOAc.hexan), přičemž bylo získáno 20 mg (36 %) sloučeniny 302 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 302: Rf = 0,40 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,44 (s, 1 H), 7,21 až 7,09 (m, 4 H), 6,46 (d, J = 8,5, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 3,80 (brs, 1 H), 2,04 (s, 3H), 1,30 (s, 6 H).
··· · ·
220 • · · · · · • ··· · · ·· • · · · ··· · · • · ···· ··· ··« ·· ·· ·· ·· ··
Příklad 203
6-(5-Karboxaldehyd-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 303, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-thienyl-5-karboxaldehyd)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol) a 4-brom-2-thiofenkarboxaldehydu (0,15 g, 079 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 1000 mm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 31 mg (70 %) sloučeniny 303 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 303: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hexan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
9,95 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 3,8, 1 H), 6,47 (d,
J= 8,5, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 3,84 (brs, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 204
1,2-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 304, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R6 = R8'9 = H, R2 = nitro, R7 = methyl)
4-Amino-2-methyl-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R6 = R8 = H, R2 = nitro, R7 = methyl). Tato sloučenina byla vyrobena obecnou metodou 14 (příklad 191) z kyseliny 3-nitrobenzenboronové (673,2 mg, 3,82 mmol) a
4-brom-3-methylanilinu (710,2 mg, 3,82 mmol), přičemž bylo získáno 540 mg (62 %)
4—amino-2-methyl-3’-nitrobifenylu (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R6 = R8 = H, R2 = nitro, R7 = methyl). Data pro 4-amino-2-methyl-3’-nitrobifenyl: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,13 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 8,09 (dd, J = 3,9, 1,8, 1H), 7,73 (ddd, J= 7,7, 1,6, 1,4, 1H), 7,66 (dd, J= 8,0, 7,8, 1H), 6,99 (d, J= 8,0, 1H), 6,60 (m, 1H),4,73 (brs, 1H), 2,18 (s, 3H).
1,2-Dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 304, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R6 = R8'9 = H, R2 = nitro, R7 = methyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) z 540 mg 4···· ··· ···· • · · · ···· · · · · • ··· · · ♦ · * · ··· · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··
221 amino-2-methyl-3’-nitrobifenylu. Bylo zpracováno přibližně 10 % reakční směsi a přečištěním bylo získáno 1,5 mg sloučeniny 304. Data pro sloučeninu 304: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,13 (m, 2 H), 7,76 (dd, J = 8,9, 1,2, 1 H), 7,69 (t, J = 15,9, 8,0, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,27 (s, 6 H).
Příklad 205
6-(5-Fluor-2-methoxy-3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 305, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-fluor-2-methoxy-3-nitrofenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (60 mg, 0,19 mmol) a 2-brom-4-fluor-6-nitroanisolu (37 mg, 0,15 mmol). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 10:1), přičemž bylo získáno 5 mg (8 %) sloučeniny 305 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 305: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,34 (dd, J= 7,3, 3,3, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,21 (dd, J= 8,1, 2,0, 1H), 6,50 (d, J = 8,3, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,01 (d, J =
1,4, 1H), 1,33 (s, 6H).
Příklad 206
6-(3-Chlor-2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 306, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-chlor-2-methoxyfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (60 mg, 0,19 mmol) a 2-brom-6-chloranisolu (33 mg, 0,15 mmol). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 10:1), přičemž bylo získáno 6 mg (8 %) sloučeniny 306 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 306: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,30 (m 2H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,0, 1H), 6,51 (d, J = 8,0, 1H), 6,51 (d, J = 8,3, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,34 (s, 6 H).
Příklad 207
222
1,2-Dihydro-2,214-trimethyl-6-(2,314,-trifluorfenyl)chinolin (sloučenina 307, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 2,3,4-trifluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (60 mg, 0,19 mmol) a 1-brom-2,3,4-trifluorbenzenu (0,11 ml, 0,93 mmol). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 10:1), přičemž bylo získáno 30 mg (53 %) sloučeniny 307 ve formě bílých krystalů. Data pro sloučeninu 307:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (dt, J= 8,2, 1,9, 1H), 6,58 (d, J = 8,3, 1H), 5,43 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,00 (d, J = 1,3, 3H), 1,30 (s, 6 H).
Příklad 208
6-(3-Brom-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 308, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-brom-2-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 (příklad 9) ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,16 mmol) a 2,6-dibromtoluenu (0,16 g, 0,64 mmol). Surový produkt byl přečištěn silikagelovou chromatografií (EtOAc/hexan 10:1), přičemž bylo získáno 27 mg (50 %) sloučeniny 308 jako bezbarvého skla. Data pro sloučeninu 308: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,49 (d, J = 8,3, 1H), 7,17 (d, J = 6,9, 1H), 7,04 (t, J = 7,7, 1H),
6,95 (d, J = 1,9, 1H), 6,89 (dd, J = 8,0, 1,9, 1H), 6,46 (d, J = 8,0, 1H), 5,35 (s, 1H),
3,77 (br s, 1H), 1,97 (d, J = 1,2, 3H), 1,32 (s, 6 H).
223
Příklad 209
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 309, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R6 = R8'9 = H, R2 = nitro, R7« chlor)
2-Chlor-4-amino-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R7'8 = H, R2 = nitro, R6 = chlor). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 14 (příklad 191) z kyseliny 3-nitrobenzenboronové (0,25 g, 1,5 mmol), 4-brom-3chloranilinu (0,21 g, 1,0 mmol) a (PPh3)4Pd (35 mg, 0,030 mmol), přičemž bylo získáno 0,08 g (32 %) 2-chlor-4-amino-3’-nitrobifenylu jako oranžové pevné látky. Data pro 2-chlor-4-amino-3’-nitrobifenyl: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,29 (zdáni, t, J= 2,0, 1H), 8,18 (dt, J= 9,0, 1,2, 1H), 7,76 (dd, J= 9,0, 1,2, 1H), 7,56 (t, J= 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 8,2, 1H), 6,82 (d, J = 2,2, 1H), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 3,86 (br s, 2H).
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 309, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3 6 = R8'9 = H, R2 = nitro, R7 = chlor). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) z 2-chlor-4-amino-3’nitrobifenylu (0,08 g, 0,3 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (15 %) sloučeniny 309 jako oranžové pevné látky vedle 2 mg (2 %) sloučeniny 310 (příklad 210) ve formě oranžové pevné látky. Struktury sloučenin 309 a 310 byly potvrzeny experimenty n.O.e. Data pro sloučeninu 309:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,77 (t, J = 2,0, 1H),
8,21 (dt, J = 9,0, 1,2, 1H), 7,88 (dd, J = 6,6, 1,6, 1H), 7,71 (t, J = 7,9, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
Příklad 210
224
5-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 310, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'5 = R7’9 = H, R2 = nitro, R6 = chlor)
Tato sloučenina (2 mg, 2 %) byla získána, jak uvedeno výše, vedle sloučeniny 309 (příklad 209). Data pro sloučeninu 310:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,21 (d, J = 1,4, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,81 (dt, J = 8,8, 1,4, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,1, 1H), 5,74 (br s, 1H), 5,55 (d, J = 1,3, 1H), 2,31 (d, J = 1,3, 3H), 1,28 (s, 6H).
Příklad 211
8-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 311, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = R9 = H, R2 = nitro, R8 = chlor)
3-Chlor-4-amino-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3 7 = H, R2 = nitro, R8 = chlor). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 14 (příklad 191) ze 3-nitrobenzenboronové kyseliny (0,25 g, 1,5 mmol), 4-brom-2chloranilinu (0,21 g, 1,0 mmol) a (PPh3)4Pd (35 mg, 0,030 mmol), přičemž takto získaný surový materiál byl přímo použit v dalším stupni.
8-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 311, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = R9 = H, R2 = nitro, R8 = chlor). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) ze surového bifenylaminu, získaného výše uvedeným způsobem, přičemž byly získány 2 mg (1 %) sloučeniny 311 jako oranžové pevné látky. Data pro sloučeninu 311: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,48 (d, J= 2,0, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H), 8,04 (dd, J =
6,6, 1,6, 1H), 7,67 (t, J = 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 2,0, 1H), 7,40 (d, J =2,0, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
Příklad 212
225
8-Ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 312, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = R9 = H, R2 = nitro, R8 = ethyl)
4-Amino-3-ethyl-3’-nitrobifenyl (struktura 82 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = H, R2 = nitro, R8 = ethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 14 (příklad 191) ze 3-nitrobenzenboronové kyseliny (0,47 g, 2,8 mmol), 4-brom-2ethylanilinu (432 mg, 2,16 mmol) a (PPh3)4Pd (75 mg, 0,065 mmol), přičemž bylo získáno 139 mg (20 %) 4-amino-3-ethyl-3’-nitrobifenylu. Data pro 4-amino-3-ethyl-3’nitrobifenyl: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,38 (t, J = 2,1, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,66 (t, J = 8,0, 1H), 7,45 (d, J = 2,3, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 6,83 (d, J=8,3, 1H), 4,68 (brs, 2H).
8-Ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučenina 312, struktura 83 na schématu XXI, kde R1 = R3'7 = R9 = H, R2 = nitro, R8 = ethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) ze surového bifenylaminu, získaného výše uvedeným způsobem, přičemž byly získány 2 mg (1 %) sloučeniny 312 jako oranžové pevné látky. Data pro sloučeninu 312: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,38 (t, J = 2,1, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,66 (t, J = 8,0, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,88 (brs, 1H), 2,60 (q, J = 7,5, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,5, 3H).
Příklad 213
226
9-Chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 313, struktura 88 na schématu XXIII, kde R1'2 = R4-6 = R9 = H, R7 = R8 = methyl, R3 = chlor)
6-Amino-6-chlor-3,4-benzokumarin (struktura 87 na schématu XXIII, kde R1'2 = R4 6 = H, R3 = chlor, meziprodukt z příkladu 109) (100 mg, 0,407 mmol) a 1,1dimethylpropargylacetát (52 mg, 0,41 mmol) byly rozpuštěny v THF (5 ml) a byl přidán triethylamin (57 μΙ, 0,41 mmol). Ke vzniklému roztoku byl přidán CuCI (20 mg, 0,20 mmol). Reakčni směs byla 16 h udržována na refiuxu. Reakce byla neutralizována 1% (v/v) HCI (2 ml) a zředěna EtOAc (20 ml). Směs byla nalita do dělicí nálevky a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojený organický podíl byl promyt solným roztokem (1 x 20 ml), vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zkoncentrován na Celite. Materiál byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) pomocí 15% EtOAc:hexany, přičemž bylo získáno 30 mg (24 %) sloučeniny 313 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 313: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,07 (d, J = 2,4, 1H), 7,99 (d, J = 8,7, 1H), 7,91 (d, J = 10,4, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6,
2.4, 1H), 7,26 (d, J = 8,7, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,74 (dd, J =
10.4, 1,4, 1H), 1,36 (s, 6H).
Příklad 214
1,2-Dihydro-9-methoxy-2l2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 314, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methoxy)
2,5-Dimethoxyfenylboronová kyselina (struktura 37 na schématu XI, kde R1= H, R2 = methoxy). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5fluor-2-methoxyfenylboronová kyselina )příklad 107) z 1-brom-2,5-dimethoxybenzenu (2,00 ml, 13,3 mmol), n-BuLi (2,5M v hexanech; 5,34 ml, 13,3 mmol) a trimethylborátu (4,5 ml, 40 mmol), přičemž bylo získáno 2,43 g (99 %) 2,5dimethoxyfenylboronové kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
• ·
227
Methyl-(2’,5’-dimethoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylát). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako methyl-5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylát (příklad 107) z methyl-2-brom-5-nitrobenzoátu (2,46 g, 9,46 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) a 2,5-dimethoxyfenylboronové kyseliny (2,42 g, 13,3 mmol), přičemž bylo získáno 2,08 g (69 %) methyl-(2’,5’-dimethoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylátu) jako bílé pevné látky. Data pro methyl-(2’,5’-dimethoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylát): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,70 (d, J = 2,4, 1H), 8,37 (dd, J =
8,4, 2,5, 1H), 7,52 (d, J= 8,5, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 3,0, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
2’,5’-Dimethoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylová kyselina. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylová kyselina (příklad 107) z methyl-2’,5’-dimethoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylátu (2,07 g), přičemž bylo získáno 1,93 g (99 %) 2’,5’-dimethoxy-4nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Data pro 2’,5’-dimethoxy-4nitro-2-bifenylkarboxylovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,64 (d, J~ 2,5, 1H), 8,43 (dd, J= 8,4, 2,6, 1H), 7,67 (d, J= 8,5, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
6-Methoxy-2-nitro-3,4-benzokumarin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 2’,5’dimethoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (1,93 g, 6,36 mmol), SOCb (0,47 ml,
6,4 mmol) a AICI3 (0,67 g, 5,0 mmol), přičemž bylo získáno 1,71 g (99 %) 6-methoxy2-nitro-3,4-benzokumarinu jako oranžového prášku. Data pro 6-methoxy-2-nitro-3,4benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J = 2,4, 1H), 8,74 (d, J = 8,9, 1H), 8,69 (dd, J = 8,9, 2,4, 1H), 7,92 (d, J = 2,9, 1H), 7,41 (d, J = 9,0, 1H), 7,30 (dd, J= 9,0, 2,9, 1H), 3,97 (s, 3H).
2-Amino-6-methoxy-3,4-benzokumarin (struktura 40 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methoxy). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 2amino-6-fluor-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 6-methoxy-2-nitro-3,4• · · · · • ·
228 benzokumarinu (1,71 g, 6,3 mmol), přičemž bylo získáno 1,27 g (80 %) 2-amino-6methoxy-3,4-benzokumarinu jako bílé pevné látky. Data pro 2-amíno-6-methoxy-3,4benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,60 (d, J = 2,8, 1H), 7,55 (d, J= 2,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (dd, J= 8,7, 2,8, 1H), 3,90 (s, 3H).
1,2-Dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-ř]chinolin (sloučenina 314, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methoxy). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 207 z 2-amino-6-methoxy-3,4benzokumarinu (1,27 g, 5,0 mmol), přičemž bylo získáno 0,25 g (15 %) sloučeniny 314 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 314:1H NMR (400 MHz, CDCb): 7,73 (d, J= 8,6, 1H), 7,35 (d, J = 2,8, 1H), 7,23 (d, J= 8,9,1H), 7,00 (d, J= 8,6, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,8, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,29 (brs, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (s, J = 1,1, 3H),
1,33 (s, 6H).
Příklad 215
9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl-5-kumarino[3,4-/jchinolin (sloučenina 315, struktura 88 na schématu XXIV, kde R1’2 = R4= R6 = H, R3 = fluor, r5 = r7’9 = methyl)
Methyl-2’-fluor-5’-methoxy-6-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylát (struktura 92 na schématu XXIV, kde R1 2 = R4= R6 = H, R3 = fluor, R5 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako methyl-5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylát (příklad 107) z methyl-2-brom-3-methyl-5-nitrobenzoátu (1,73 g,
6,31 mmol), (PPh3)4Pd (0,22 g, 0,19 mmol) a 5-fluor-2-methoxyfenylboronové kyseliny (příklad 107) (1,50 g, 8,8 mmol), přičemž bylo získáno 0,77 g (38 %) methyl2’-fluor-5’-methoxy-6-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylátu. Data pro 2’-fluor-5’methoxy-6-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylát: 8,61 (d, J = 2,3, 1H), 8,27 (d, J = 2,4, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 9,0, 4,3,1H), 6,73 (dd, J = 8,2, 3,0, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
• · • · · • · · ---····· · · · · ··· ·
229
2’-Fluor-5’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylová kyselina. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylová kyselina (příklad 107) z methyl-2’-fluor-5’-methoxy-6-methyl-4nitro-2-bifenylkarboxylátu (0,77 g), přičemž bylo získáno 0,73 g (99 %) 2’-fluor-5’methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím stupni.
6-Fluor-4-methyl-2-nitro-3,4-benzokumarin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin (příklad 107) z2’-fluor5’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (0,73 g, 2,4 mmol), SOCI2 (0,18 ml,
2,4 mmol) a AICI3 (0,32 g, 2,4 mmol), přičemž bylo získáno 0,63 g (95 %) 6-fluor-4methyl-2-nitro-3,4-benzokumarinu. Data pro 6-fluor-4-methyl-2-nitro-3,4benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) 8,99 (d, J = 2,5, 1H), 8,63 (d, J = 2,5, 1H), 8,29 (dd, J= 10,9, 2,4, 1H), 7,53 (m, 2H), 3,14 (s, 3H).
2-Amino-6-fluor-4-methyl-3,4-benzokumarin (struktura 87 na schématu XXIV, kde R1'2 = R4= R6 = H, R3 = fluor, R5 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarin (příklad 107) z6-fluor4-methyl-2-nitro-3,4-benzokumarinu (0,61 g), přičemž bylo získáno 0,54 g (99 %) 2amino-6-fluor-4-methyl-3,4-benzokumarinu jako bílé pevné látky, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím stupni.
9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl-5-kumarino[3,4-f]chinolin (sloučenina 315, struktura 88 na schématu XXIV, kde R1'2 = R4= R6 = H, R3 = fluor, R5 = R7'9 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 207 z 2-amino-6-fluor-4-methyl-3,4-benzokumarinu (0,54 g), přičemž bylo získáno 0,29 g (40 %) sloučeniny 315 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 315:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,87 (dd, J = 11,4, 2,9, 1H), 7,32 (dd, J = 9,0, 5,1, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,52 (d, J= 1,2, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
230
Příklad 216
1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5-kumarino[3,4-/Ichinolin (sloučenina 316, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methyl)
2-Methoxy-5-methylfenylboronová kyselina (struktura 37 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5fluor-2-methoxyfenylboronová kyselina (příklad 107) z 2-brom-4-methylanisolu (2,00 g, 9,94 mmol), n-BuLi (2,5M v hexanech; 4,00 ml, 10 mmol) a trimethylborátu (3,4 ml, 30 mmol), přičemž bylo získáno 1,60 g (96 %) 2-methoxy-5-methylboronové kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
Methyl-2’-methoxy-5’-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylát. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako methyl-5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylát (příklad 107) z methyl-2-brom-5-nitrobenzoátu (1,80 g, 6,92 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) a 2-methoxy-5-methylfenylboronové kyseliny (1,58 g,
9,51 mmol), přičemž bylo získáno 2,03 g (98 %) methyl-2’-methoxy-5’-methyl-4-nitro2-bifenylkarboxylátu jako bílé pevné látky. Data pro methyl-2’-methoxy-5’-methyl-4nitro-2-bifenylkarboxylát: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,69 (d, J = 2,5, 1H), 8,36 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,51 (d, J = 8,5, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,1, 1H), 6,81 (d, J = 8,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
2’-Methoxy-5’-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylová kyselina. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylová kyselina (příklad 107) z methyl-2’-methoxy-5’-methyl-4-nitro-2bifenylkarboxylátu (2,02 g), přičemž bylo získáno 1,93 g (99 %) 2’-methoxy-5’methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Data pro 2’methoxy-5’-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,63 (d, J = 2,5, 1H), 8,42 (dd, J = 8,4, 2,5, 1H), 7,63 (d, J = 8,5, 1H),
7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J= 2,2, 1H), 6,93 (d, J= 8,4, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
231
6-Methyl-2-nitro-3,4-benzokumarin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 2’methoxy-5’-methyl-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (1,92 g, 6,68 mmol), SOCI2 (0,49 ml, 6,7 mmol) a AICI3 (0,89 g, 6,7 mmol), přičemž bylo získáno 1,65 g (97 %) 6methyl-2-nitro-3,4-benzokumarinu jako oranžového prášku. Data pro 6-methyl-2nitro-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 9,04 (d, J = 2,5, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6, 1H), 7,35 (d, J = 8,6, 1H), 2,49 (s, 3H).
2-Amino-6-methyl-3,4-benzokumarin (struktura 40 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 2amino-6-fluor-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 6-methyl-2-nitro-3,4-benzokumarin (1,64 g), přičemž bylo získáno 1,40 g (99 %) 2-amino-6-methyl-3,4-benzokumarinu jako bílé pevné látky, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím stupni.
1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 316, struktura 41 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 207 z 2-amino-6-methyl-3,4benzokumarinu (1,40 g), přičemž bylo získáno 0,738 g (38 %) jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 316: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J = 8,6, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,6, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J= 8,4, 1H), 6,04 (brs, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). Methyl C(4) je zastíněn acetonovým multipletem.
Příklad 217
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučenina 317, struktura 88 na schématu XXIV, kde R1 = chlor, R2-6 = H, R7'9 = methyl)
3-Chlor-2-methoxyfenylboronová kyselina (struktura 90 na schématu XXIV, kde R1 = chlor, R2-4 = H). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako
5-fluor-2-methoxyfenylboronová kyselina (příklad 107) z 2-brom-6-chloranisolu (0,71 g, 3,2 mmol), n-BuLi (2,5M v hexanech; 1,28 ml, 3,2 mmol) a trimethylborátu (1,09
232 ml, 9,6 mmol), přičemž bylo získáno 0,55 g (91 %) 3-chlor-2-methoxyfenylboronové kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
Methyl-(3’-chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylát). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako methyl-(5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylát) (příklad 107) z methyl-2-brom-5-nitrobenzoátu (0,58 g, 2,2, mmol), (PPh3)4Pd (77 mg, 0,066 mmol) a 5-chlor-2-methoxyfenylboronové kyseliny (0,54 g,
2,9 mmol), přičemž bylo získáno 245 mg (35 %) methyl-(3’-chlor-2’-methoxy-4-nitro2-bifenylkarboxylátu) jako čirého oleje. Data pro methyl-(3’-chlor-2’-methoxy-4-nitro2-bifenylkarboxylát): 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d, J = 2,4, 1H), 8,40 (dd, J =
8,4, 2,4, 1H), 7,57 (d, J = 8,5, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
3’-Chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylová kyselina. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 5’-fluor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylová kyselina (příklad 107) z methyl-(3’-chlor-2’-methoxy-4-nitro-2bifenylkarboxylátu) (230 mg), přičemž bylo získáno 0,21 g (99 %) 3’-chlor-2’methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Data pro 3’chlor-2’-methoxy-4-nitro-2-bifenylkarboxylovou kyselinu: 1H NMR (400 MHz, acetonde): 8,76 (d, J = 2,5, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 2,5, 1H), 7,74 (d, J = 8,5, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,31 (dd, J = 7,4, 1,8, 1H), 7,24 (t, J = 7,9), 3,47 (s, 3H).
8-Chlor-2-nitro-3,4-benzokumarin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 3’-chlor-2’-methoxy4-nitro-2-bifenylkarboxylové kyseliny (0,20 g, 0,65 mmol), SOCI2 (50 ml, 0,69 mmol) a AICI3 (85 mg, 0,65 mmol), přičemž bylo získáno 0,18 g (99 %) 8-chlor-2-nitro-3,4benzokumarinu jako žlutých krystalů. Data pro 8-chlor-2-nitro-3,4-benzokumarin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,06 (t, J = 1,4, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,51 (t, J = 8,0, 1H).
233
2-Amino-8-chlor-3,4-benzokumarin (struktura 87 na schématu XXIV, kde R1 = chlor, R2 6 = H). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 2-amino6-fluor-3,4-benzokumarin (příklad 107) z 8-chlor-2-nitro-3,4-benzokumarinu (0,18 g, 0,65 mmol), přičemž bylo získáno 0,10 g (62 %) 2-amino-8-chlor-3,4-benzokumarinu jako bílé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění v následujícím stupni.
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-ř|chinolin (sloučenina 317, struktura 88 na schématu XXIV, kde , kde R1 = chlor, R2 6 = H, R7'9 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 207 z 2-amino-9chlor-3,4-benzokumarinu (0,10 g), přičemž bylo získáno 24 mg (18 %) sloučeniny 317 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 317: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,04 (dd, J = 8,1, 1,1, 1H), 7,98 (d, J = 8,7, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 1,1, 1H), 7,28 (t, J = 8,8, 1H), 7,23 (d, J = 8,6, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,55 (d, J = 1,2, 1H), 2,08 (s, 3H),
1,31 (s, 6H).
Příklad 218
5-(3-Fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-fjchinolin (sloučenina 318, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-fluorbenzyl)
K roztoku sloučeniny 225 (příklad 125) (10 mg, 0,03 mmol) vCH2CI2 (5 ml) byl při teplotě místnosti přidán triethylsilan (0,05 ml, 0,3 mmol) a trifluoroctová kyselina (0,024 ml, 0,3 mmol). Reakce byla monitorována pomocí TLC a bylo zjištěno, že je dokončena po 15 h. Reakční směs byla neutralizována vodným 10% roztokem NaOH (5 ml) a pak extrahována EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla promyta solným roztokem (3x5 ml), vysušena Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu poskytla žlutý olej. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (5 x 20 cm, 250 mm, CH2CI2:hexan 1:1), přičemž bylo získáno 1,0 mg (8 %) sloučeniny 318 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 318: Rf = 0,26 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,66 (d, J = 8,5, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H), 6,89 (m, 3 H), 6,61 (d, J= 8,5, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,98 (brs, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H).
234 • · · · · · ···· · · ·· • · · · ·· · · · • φ · · · · • · · · · ·
Příklad 219 (RZS)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(lchinolin (sloučenina 319, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor, R3 = methyl, X = O) (H/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4flchinolin (struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor) a 6-(5-chlor-2hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 94 na schématu XXV, kde R1 2 = R4 6 = H, R3 = chlor, R7'9 = methyl). Sloučenina 209 (příklad 109) (100 mg, 0,307 mmol) byla rozpuštěna vTHF, ochlazena na -40 °C a za zahřívání během 30 min na -20 °C byl přidán DIBAL (614 μΙ, 0,614 mmol, 1M vTHF, Aldrich). Reakční směs byla neutralizována pomocí nasyceného roztoku NH4CI (2 ml) a ponechána se ohřát na teplotu místnosti. Pak byla reakční směs nalita do dělicí nálevky, obsahující EtOAc a vodu. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické podíly byly promyty NaCI (nas.) (1x15 ml), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zkoncentrovány na Celíte. Materiál byl přečištěn rychlou chromatografií s použitím 25% EtOAc:hexany a poskytl 65 mg (R/S)-9-chlor1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trirnethyl-5/-/-chromeno[3,4-f|chinolinu (struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor) a 20 mg 6-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-1,2dihydro-5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethylchinolin (struktura 94 na schématu XXV, kde R1’2 = r4-6 = h, R3 = chlor, R7'9 = methyl). Data pro (RZS)-9-chlor-1,2-dihydro-5hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,71 (d, J = 2,4, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 6,94 (d, J =
8,4, 1H), 6,84 (d, J = 5,9, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 1H), 6,01 (d, J = 6,0, 1H), 5,56 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Data pro 6-(5-chlor-2hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,18 (dd, J = 8,5, 3,0, 1H), 7,10 (d, J = 2,5, 1H), 6,92 (d, J = 8,6, 1H), 6,75 (d, J = 8,0, 1H), 6,63 (d, J = 8,1, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,55 (ABq, J= 11,4, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
235 (R/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 319, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor, R3 = methyl, X = O). (R/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (30 mg, 0,092 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (3 ml) a byla přidána kyselina p-toluensulfonová (10 mg). Po 10 min byla reakce neutralizována NaHCO3 (2 ml). Vzniklá směs byla zředěna vodou (2 ml), nalita do dělicí nálevky a extrahována EtOAc (3 x 20 ml). Spojený organický podíl byl promyt NaCI (nas.) (1 x 20 ml), vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zkoncentrován na Celite. Přečištěním materiálu rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 10% EtOAc:hexany jako eluentu bylo získáno 20 mg (64 %) sloučeniny 319 jako opakního oleje. Data pro sloučeninu 319:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J = 2,4, 1H), 7,56 (d, J =
8,4, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,4, 1H), 7,08 (d, J = 8,3, 1H), 6,80 (d, J = 8,3, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,62 (brs, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Příklad 220
9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 320, struktura 93 na schématu XXV, kde R1'2 = R4-6 = H, R3 = chlor, R7'9 = methyl)
6-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-1,2-dihydro-5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethylchinolin (příklad 219; struktura 94 na schématu XXV, kde R1’2 = R4 6 = H, R3 = chlor, R7'9 = methyl) (20 mg, 0,061 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 a byl přidán thionylchlorid (5 μΙ, 0,067 mmol) a triethylamin (9 μΙ, 0,067 mmol). Po 2 h byla reakce naředěna vodou a reakční směs nalita do dělicí nálevky, obsahující CH2CI2 (20 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2 x 20 ml). Spojený organický podíl byl promyt NaCI (nas.) (1 x 15 ml), vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zkoncentrován. Vzniklý benzylchloridový meziprodukt byl rozpuštěn v 1,2-chlorethanu (1 ml) a byl přidán triethylamin (100 ml), načež byla směs zahřáta k refluxu. Po 1 h byla reakční směs naředěna vodou a nalita do dělicí nálevky. Hodnota pH byla upravena na 6 (1% HCI v/v) a vodný podíl byl extrahován CH2CI2 (2 x 20 ml).. Spojený organický podíl byl promyt NaCI (nas.) (20 ml), vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zkoncentrován
236 na Celite. Přečištěním materiálu rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno 10 mg (53 %) sloučeniny 320. Data pro sloučeninu 320:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 2,4, 1H), 7,43 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J= 8,5, 2,4, 1H), 6,89 (d, J= 8,5, 1H), 6,70 (d, J= 8,4, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).
Příklad 221 (RZS)-9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyloxy-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 321, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor, R3 = propyl, X = O) (H/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4fjchinolin (příklad 219; struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = chlor) (30 mg, 0,092 mmol) byl rozpuštěn v 1-propanolu (3 ml) a byla přidána kyselina ptoluensulfonová (10 mg). Po 10 min byla reakce neutralizována NaHCO3 (2 ml). Vzniklá směs byla zředěna vodou (2 ml), nalita do dělicí nálevky a extrahována EtOAc (3 x 20 ml). Spojený organický podíl byl promyt NaCI (nas.) (1 x 20 ml), vysušen (Na2SO4), přefiltrován a zkoncentrován na Celite. Přečištěním materiálu rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 10% EtOAc:hexan jako eluentu bylo získáno 22 mg (61 %) sloučeniny 321 jako opakního oleje. Data pro sloučeninu 321:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J = 2,4, 1H), 7,56 (d, J = 8,5, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,5, 1H), 7,03 (d, J= 8,5, 1H), 6,80 (d, J = 8,5, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,60 (brs, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,75 (m, 3H).
• ·· • · ··
237
Příklad 222 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 322, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = fluor, R3 = methyl, X = O)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 319 (příklad 219) ze sloučeniny 207 (55 mg), přičemž bylo získáno 34 mg (59 %) sloučeniny 322 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 322: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J = 8,5, 1H), 7,48 (dd, J = 9,9, 3,0, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 4,9, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,54 (d, J = 1,4, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,28 (d, J= 1,4, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Příklad 223 (fi/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-thiopropoxy-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 323, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = fluor, R3 = propyl, X = S) (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = fluor). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 9-chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-řJchinolin (příklad 219) ze sloučeniny 207 (0,16 g, 0,51 mmol), přičemž bylo získáno 80 mg (50 %) 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolinu jako bílé pevné látky. Data pro 9-fluor-1,2dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,52 (d, J = 8,5, 1H), 7,46 (dd, J = 9,9, 2,9, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,5, 1H), 5,98 (d, J = 6,0, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,52 (d, J = 1,1, 1H),
2,37 (d, J= 1,2, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
(R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-thiopropoxy-5H-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 323, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = fluor, R3 = • · · · · • · ♦ · · · · · · · • ··· · · · · · · ··· · · • · · · · · · · · • · · · · * · ·· ·· · ·
238 propyl, X = S). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 319 (příklad 219) z 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolinu (18 mg), přičemž bylo získáno 21 mg (99 %) sloučeniny 323 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 323:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,48 (d, J = 8,5, 1H), 7,45 (dd, J = 10,0, 1,7, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,73 (d, J =
8,5, 1H), 5,52 (d, J= 1,3, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,58 (dt, J = 12,9, 7,4, 1H), 2,47 (d, J =
1,2, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 095 (t, J= 7,3, 3H).
Příklad 224 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propoxy-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 324, struktura 47 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = fluor, R3 = propyl, X = 0)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 319 (příklad 219) z 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4řjchinolinu (příklad 223) (20 mg), přičemž bylo získáno 21 mg (95 %) sloučeniny 324 jako bílé pevné látky. Data pro sloučeninu 324:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,53 (d, J = 8,4, 1H), 7,47 (dd, J = 9,9, 2,9, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 5,0, 1H), 6,95 (m, 1H),
6,80 (d, J = 8,5, 1H), 5,53 (d, J = 1,5, 1H), 3,81 (dt, J = 9,2, 6,7, 1H), 3,58 (dt, J =
9,2, 6,7, 1H), 2,29 (d, J= 1,5, 3H), 1,46 (sext, J= 6,9, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,75 (t, J = 7,4, 3H).
Příklad 225 (R/S)-5-Butyl-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 325, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = chlor, R = butyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (38 mg, 0,12 mmol) a 2,5M n-BuLi v hexanech (0,28 ml, 0,70 mmol), přičemž bylo získáno 7 mg (16 %) sloučeniny 325 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 325:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,72 (d, J = 2,4, 1H), 7,58 (d, J = 8,5, *
239 • · • · · ·
I · · 4 ► · · I • · · ·
1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 2,5, 1H), 7,05 (d, J = 8,5, 1H), 6,75 (d, J = 8,5, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,82 (t, J= 8,0, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 6H), 1,25 (brs, 6H), 0,95 (t, J=7,8, 3H).
Příklad 226 (R/S)-5-Butyl-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 326, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = methoxy, R = butyl)
Tato sloučenina (12 mg, 33 %) byla získána jako vedlejší produkt při tvorbě sloučeniny 355 (příklad 255) jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 326: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,47 (d, J = 8,4, 1H), 7,20 (d, J = 2,8, 1H), 6,80 (d, J = 8,5, 5,0, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,79 (dd, J= 10,3, 3,2, 1H), 5,51 (d, J= 1,2, 1H), 3,80 (s, 3H),
2,24 (d, J= 1,0, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,5-1,3 (m, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,84 (t, J = 7,5, 3H).
Příklad 227 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 327, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = fluor, R = methyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (36 mg, 0,12 mmol) a 1,4M MeLi v etheru (0,45 ml, 0,63 mmol), přičemž bylo získáno 6 mg (16 %) sloučeniny 327 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 327: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,46 (d, J = 8,4, 1H), 7,41 (dt, J = 10,0, 1,5, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,5, 1H), 6,07 (q, J = 6,5, 1H), 5,53 (d, J =
1,4, 1H), 2,25 (d, J= 1,1, 3H), 1,32 (d, J= 6,5, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
240 • ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · • · · · · ··· · · ·· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·* ·· *·
Příklad 228 (RZS)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 328, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = R = H, R2 = fluor)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 202 (příklad 102) z 9-fluor-2,1-dihydro-5-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolinu (příklad 223) (15 mg), přičemž bylo získáno 14 mg (99 %) sloučeniny 328 jako čirého skla. Data pro sloučeninu 328:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,41 (dt, J = 10,0, 1,5, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,70 (d, J= 8,4, 1H), 5,49 (d, J = 1,2, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,11 (d, J= 1,6, 3H), 1,26 (s, 6H).
Příklad 229 (R/S)-1,2-Dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 329, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = R = H, R2 = methoxy) (R/S)-1,2-Dihydro-5-hydroxy-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (struktura 46 na schématu XIV, kde R1 = H, R2 = methoxy). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako 9-chlor-1,2-dihydro-5-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (příklad 219) ze sloučeniny 314 (24 mg, 0,075 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (62 %) 1,2-dihydro-5-hydroxy-9-methoxy-2,2,4trÍmethyl-5/7-chromeno[3,4-/jchinolinu jako bílé pevné látky, která byla použita přímo v následujícím stupni.
(R/S)-1,2-Dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 329, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = R = H, R2 = methoxy). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 202 (příklad 102) z 1,2-dihydro-5-hydroxy-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolinu (15 mg), přičemž bylo získáno 12 mg (98 %) sloučeniny 329 jako čirého skla. Data pro sloučeninu 329:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,41 (d, J= 8,3, 1H), 7,16 (d, J= 3,0,
241
Η), 6,81 (d, J = 8,6, 1 Η), 6,68 (m, 1 Η), 5,48 (d, J = 1,2, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,10 (d, J= 1,2, 3H), 1,24 (s, 6H).
Příklad 230 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 330, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = R = H, R2 = methyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 229 (příklad 229) ze sloučeniny 316 (34 mg, 0,11 mmol), přičemž bylo získáno 16 mg (50 %) sloučeniny 330 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 330:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,42 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,4, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,0, 1H), 6,64 (d, J= 8,4, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,41 (brs, 1H), 5,255 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (d, J = 1,4, 3H), 1,24 (s, 6H).
Příklad 231 (R/S)-7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 331, struktura 93 na schématu XXIV, kde R1 = chlor, R2 6 = H, R7'9 = methyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 229 (příklad 229) ze sloučeniny 317 (20 mg, 0,061 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (58 %) sloučeniny 331 jako čirého oleje. Data pro sloučeninu 331: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,57 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,42 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9,
1,2, 1H), 6,98 (t, J = 7,9, 1H), 6,70 (d, J = 8,4, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,50 (d, J = 1,2, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (d, J = 1,3, 3H), 1,25 (s, 6H).
• · • ·
242
Příklad 232 (RZS)-9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 332, struktura 42 na schématu XI, kde R1 = H, R2 = chlor, R = methyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a methyllithia (438 μΙ, 0,614 mmol, 1,4M v etheru, Aldrich), přičemž bylo získáno 8 mg (20 %) sloučeniny 332 jako opakního oleje. Data pro sloučeninu 332:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,65 (d, J = 2,5, 1H),
7,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 6,85 (d, J = 8,5, 1H), 6,70 (d, J =
8,5, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5, 3H), 1,26 (s, 3H),
1,20 (s, 3H).
Příklad 233 (R/S)-5-(4-Bromfenyl)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 333, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-bromfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 1,4-dibrombenzenu (203 mg, 0,859 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (19 %) sloučeniny 333 jako bledě krémově zbarveného oleje. Data pro sloučeninu 333:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 2,4, 1H),
7,58 (d, J = 8,5, 2H), 7,16 (d, J = 8,5, 2H), 6,94 (dd, J = 8,2, 4,2, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J= 8,4, 1H), 6,77 (d, J= 8,4, 1H), 5,68 (brs, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,98 (s, 3H),
1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
• ·
243 « · · * ·
Příklad 234 (R/S)-9-Chlor-5-(3-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 334, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-chlorfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 3-bromchlorbenzenu (164 mg, 0,856 mmol), přičemž bylo získáno 9 mg (17 %) sloučeniny 334 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 334:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J = 2,3, 1H), 7,59 (d, J = 9,0, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,3, 1H), 6,83 (d, J = 7,3, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Příklad 235 (RZS)-9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5-(3-methylfenyl)-5/-/-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 335, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-methylfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (20 mg, 0,061 mmol) a 3-bromtoluenu (147 mg, 0,859 mmol), přičemž bylo získáno 10 mg (41 %) sloučeniny 335 jako bledě bílého oleje. Data pro sloučeninu 335:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 2,4, 1H), 7,58 (d, J= 9,1, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,78 (d, J = 8,5, 1H), 5,64 (br s, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
244 • · · · • ·»
Příklad 236 (R/S)-9-Chlor-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2l2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 336, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-chlor-3-methylfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (20 mg, 0,061 mmol) a 5-brom-2-chlortoluenu (177 mg, 0,859 mmol), přičemž bylo získáno 9 mg (34 %) sloučeniny 336 jako krémově zbarveného oleje. Data pro sloučeninu 336:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 2,4, 1H), 7,57 (d, J = 8,4, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,79 (d, J= 8,5, 1H), 5,68 (brs, 1H), 5,48 (ds, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H),
1,25 (s, 3H).
Příklad 237 (fi/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4/Jchinolin (sloučenina 337, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-(trifluormethyl)fenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 3-brombenzotrifluoridu (276 mg, 1,23 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (20 %) sloučeniny 337 jako krémově zbarveného oleje. Data pro sloučeninu 337:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J = 2,3, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 6,87 (d, J = 8,3, 1H), 6,84 (d, J = 8,0, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
245 • · ·
Příklad 238 (R/S)-9-Chlor-5-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 338, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3,5-dichlorfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 1-brom-3,5-dichlorbenzenu (277 mg, 1,23 mmol), přičemž pro tvorbu aryllithia v prvním stupni byl použit diethylether. V konečném stupni se získalo 11 mg (20 %) sloučeniny 338 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 332:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,64 (d, J = 2,3, 1H), 7,61 (d, J = 8,5, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,4, 1H),
6,91 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,7, 1H), 6,88 (d, J = 6,7, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Příklad 239 (R/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 339, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-methoxyfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 4-bromanisolu (230 mg, 1,23 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (21 %) sloučeniny 339 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 339:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J = 2,5, 1H), 7,56 (d, J = 8,5, 1H), 7,11 (d, J= 8,7, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,5, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,61 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
• ·
246
Příklad 240 (R/S)-9-Chlor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/jchinolin (sloučenina 340, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-fluor-4-methoxyfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (20 mg, 0,061 mmol) a 4-brom-2-fluoranisolu (88 mg, 0,429mmol), přičemž bylo získáno 8 mg (29 %) sloučeniny 340 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 340:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 2,4, 1H), 7,58 (d, J= 8,5, 1H), 7,02 (dd, J = 10,2, 2,4, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2,3, 1H), 6,94 (d, J = 8,5, 1H),
6,90 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H), 6,79 (d, J = 8,5, 1H), 5,68 (br s, 1H),
3,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Příklad 241 (ft/S)-9-Chlor-5-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 341, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-fluorfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 4-fluorfenylmagnesiumbromidu (1 ml, 1,03 mmol, 1 M, Aldrich), přičemž bylo získáno 11 mg (22 %) sloučeniny 341 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 341:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J =
2,4, 1H), 7,58 (d, J= 7,3, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,84 (d, J= 8,3, 1H), 5,67 (brs, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
247 • · · · ·
Příklad 242 (R/S)-9-Chlor-5-(3-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 342, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-chlor-4-methoxy-5methylfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 4-brom-2-chlor-5-methylanisolu (181 mg, 0,770 mmol), přičemž bylo získáno 12 mg (21 %) sloučeniny 342 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 342:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J= 2,4, 1H),
7,58 (d, J= 8,4, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (dd, J= 8,5, 2,4, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (dd, J= 8,3, 3,8, 2H), 5,69 (brs, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H),
1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Příklad 243 (R/S)-9-Chlor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 343, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-fluor-3-methylfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 4-fluor-3-fenylmagnesiumbromidu (1 ml, 1,026 mmol, 1 M, Aldrich), přičemž bylo získáno 8 mg (16 %) sloučeniny 343 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 343:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,59 (d, J = 2,6, 1H), 7,57 (d, J = 8,6, 1H), 7,12 (d, J = 8,1, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,96 (dd, J =
8,2, 2,4, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,3, 1H), 6,77 (d, J = 8,5, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
• ·
248
Příklad 244 (R/S)-9-Chlor-5-(3-fIuorfenyl)-1,2-dihydrO”2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 344, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-fluorfenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 1-brom-3-fluorbenzenu (150 mg, 0,860 mmol), přičemž bylo získáno 11 m (22 %) sloučeniny 344 jako bledě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 344:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J = 2,4, 1H), 7,49 (d, J = 8,4, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,9, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,5, 1H), 6,80 (d, J= 8,5, 1H), 5,7 (brs, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Příklad 245 (R/S)-1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[(3,4-methylendÍoxy)fenyl]-5/7-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 345, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3,4-(methylendioxy)fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze 4-brom1,2-(methylendioxy)benzenu (201 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 1,5 mg (8 %) sloučeniny 345 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 345:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,60 (d, J = 7,6, 1 H), 7,55 (d, J= 8,4, 1 H), 6,98 (t, J= 7,6, 1 H), 6,88-6,60 (m, 6 H), 5,98 (s, 1 H), 5,91 (s, 2 H),
5,51 (bs, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
• ·
249
Příklad 246 (R/S)-5-(4-Chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 346, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-chlor-3-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 5-brom-2chlortoluenu (206 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,03 mmol, přičemž bylo získáno 8,0 mg (67 %) sloučeniny 346 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 346: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J = 7,6, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4, 1 H), 7,23-7,19 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 9,9, 1 H), 6,97 (d, J = 7,7, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,886,81 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,0, 1 H), 5,55 (bs, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,00 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3 H).
Příklad 247 (ft/S)-5-(4-Brom-3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 347, struktura 33 na schématu IX, kde R = 4-brom-3-pyridyl)
Tato sloučenina (1,8 mg, 3 %) byla získána jako bezbarvý olej spolu se sloučeninou 197, jak je uvedeno výše (příklad 97). Data pro sloučeninu 347:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,22 (d, J = 5,2, 1 H), 7,56-7,49 (m, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 6,5, 1 H), 7,03 (td, J= 7,4, 1,3, 1 H), 6,92 (td, J = 7,4, 1,3, 1 H), 6,86 (d, J= 7,5, 1 H), 6,61 (d, J= 8,2, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 2,43 (d, J = 14,5, 1 H), 2,22 (d, J= 14,5, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H).
• ·
250
I · · · • · · · 1 • · 1 • · · ·
Příklad 248 (R/S)-5-(3,5-Difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 348, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3,5-difluorfenyI)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1-brom3,5-difluorbenzenu (193 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 14 mg (53 %) sloučeniny 348 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 348:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J = 7,6, 1 H), 7,58 (d, J =
8,4, 1 H), 7,03 (t, J = 7,7, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,94-6,83 (m, 6 H), 5,62 (bs, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 249 (R/S)-5-(3,5-Dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 349, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3,5-dichlorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1-brom3,5-dichlorbenzenu (226 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 20 mg (95 %) sloučeniny 349 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 349: IR (v substanci): 3350, 2940, 1690, 1590, 1480, 1070; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J = 7,7, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4, 1 H), 7,29 (t, J = 1,9, 1 H),
7,20 (d, J = 1,9, 2 H), 7,03 (t, J = 7,7, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,93-6,85 (m, 3 H), 5,63 (bs, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, aceton-de): 151,0 147,3, 145,7, 135,5, 135,1, 135,0, 129,0, 128,8, 128,6, 128,4,
127,8, 125,3, 124,6, 123,2, 123,0, 120,3, 119,7, 118,3, 116,4, 116,3, 74,9, 51,2, 24,0.
251 • ·
Příklad 250 (/?/S)-5-(3-Brom-5-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5A/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 350, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-brom-5-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 3,5-dibromtoluenu (250 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,03 mmol), přičemž bylo získáno 6,1 mg (46 %) sloučeniny 350 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 350:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J = 7,7, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,01 (t, J= 7,7, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,90-6,82 (m, 3 H), 5,58 (bs, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H).
Příklad 251 (R/S)-5-(3-Brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2I2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 351, struktura 32 na schématu IX, kde R = 3-brom-5-fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1,3dibrom-5-fluorbenzenu (254 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,03 mmol), přičemž bylo získáno 6,2 mg (46 %) sloučeniny 351 jako bílého prášku spolu s 0,7 mg (5 %) sloučeniny 352 (příklad 252). Data pro sloučeninu 351: t.t. 82-84 °C; IR (v substanci): 3367, 1699, 1595, 1581, 1469, 1435, 1251; 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,63 (d, J = 7,7, 1 H), 7,58 (d, J = 8,4, 1 H), 7,23 (d, J = 5,2, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 6,94-6,85 (m, 3 H), 5,64 (bs, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, aceton-de): 163,4 (d, J = 250 Hz), 151,1, 147,3, 146,4 (d, J = 7,0 Hz), 135,0, 129,1, 128,8, 128,4,
128.3, 125,3, 124,6, 123,2, 123,0, 122,9, 120,4, 119,7, 119,2 (d, J = 24,8, Hz),
118.3, 116,4, 115,2 (d, J = 22,2 Hz), 74,9, 51,2, 29,4, 24,0.
252 ·· · ·· · · ·· ·
Příklad 252 (R/S)-5-(3-Brom-5-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/-/chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 352, struktura 33 na schématu IX, kde R = 3-brom-5-fluorfenyl)
Tato sloučenina (0,7 mg, 5 %) byla získána spolu se sloučeninou 351 výše uvedeným způsobem (příklad 251) jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 352: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J = 7,7, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4, 1 H), 7,24 (d, J = 5,5, 1 H), 7,06-6,84 (m, 5 H), 6,60 (d, J = 8,4, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,01 (bs, 1 H), 2,42 (d, J= 12,3, 1 H), 2,21 (d, J= 12,3, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H).
Příklad 253 (R/S)-5-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 353, struktura 32 na schématu IX, kde R = 4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 5-brom-2fluorbenzotrifluoridu (243 mg, 1,0 mmol) a sloučeniny 159 (10 mg, 0,03 mmol), přičemž bylo získáno 3,5 mg (27 %) sloučeniny 353 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 353: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,62 (d, J = 7,7, 1 H), 7,61-7,53 (m, 3 H), 7,27 (t, J = 7,7, 1 H), 7,04-6,82 (m, 5 H), 5,62 (bs, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,26 (s, 6 H).
·· · • ·
253 « ·· · * • · • · · · ·
Příklad 254 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5H-chromeno[3,4/Jchinolin (sloučenina 354, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-methylfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (31 mg, 0,10 mmol) a 3-bromtoluenu (90 ml, 0,74 mmol), přičemž bylo získáno 18 mg (46 %) sloučeniny 354 jako bezbarvého skla. Data pro sloučeninu 354: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,53 (d, J = 8,5, 1H), 7,33 (dd, J =
9,9, 2,9, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,7, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H),
6,75 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Příklad 255 (R/S)-1,2-Dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 355, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-methylfenyl, R1 = H, R2 = methoxy)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 314 (32 mg, 0,10 mmol) a 3-bromtoluenu (90 ml, 0,74 mmol), přičemž bylo získáno 10 mg (25 %) sloučeniny 355 jako bezbarvého skla. Data pro sloučeninu 355:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,53 (d, J= 8,5, 1H), 7,13 (d, J = 2,8, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (d, J = 6,0, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,7, 1H), 6,55 (dd, J= 8,7, 2,8, 1H), 5,46 (d, J= 1,2, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
• · • · ·· · · ··
254
Příklad 256 (R/S)-9-Fluor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(3methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 356, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-fluor-4-methoxyfenyl, R1 = H,R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (41 mg, 0,12 mmol) a 4-brom-3-fluoranisolu (0,13 ml, 1,0 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (20 %) sloučeniny 356 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 356: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,35 (dd, J = 10,0, 2,8, 1H), 7,01 (dd, J = 12,5, 1,9, 1H), 6,95 (t, J = 6,9, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 5,48 (d, J= 1,2, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Příklad 257 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5H-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 357, struktura 42 na schématu XI, kde R = 3-(trifluormethyl)fenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (40 mg, 0,12 mmol) a 3-brombenzotrifluoridu (0,14 ml, 1,0 mmol), přičemž bylo získáno 11 mg (20 %) sloučeniny 357 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 357: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,54 (d, J = 8,5, 1H), 7,35 (dd, J =
9,9, 2,9, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,7, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5, 1H),
6,75 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
255 • « ·
Příklad 258 (R/S)-9-Fluor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4fjchinolin (sloučenina 358, struktura 42 na schématu XI, kde R = 4-fluor-3-methylfenyl, R1 = H, R2 = F)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 207 (38 mg, 0,12 mmol) a 1,0 M 4-fluor-3-methylfenylmagnesiumchloridu v THF (Aldrich), přičemž bylo získáno 25 mg (51 %) sloučeniny 358 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 358:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (d, J = 8,4, 1H),
7,34 (dd, J= 10,0, 2,8, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J= 9,6, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (d, J= 8,4, 1H), 6,79-6,68 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),
1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Příklad 259 (Z)-5-(2,4-Difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 359, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2,4difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 2,4difluorbenzylbromidu (0,27 ml, 2,10 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 16 mg (56 %) sloučeniny 359 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 359: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
8,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5, 1H), 7,67 (d, J= 8,5, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,11 až 7,03 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,5, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,29 (brs, 6H).
• · • · • ·
256
Příklad 260 (Z)-5-(3,4-Difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 360, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3,4difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z 3,4difluorbenzylbromidu (0,27 ml, 2,10 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 20 mg (70 %) sloučeniny 360 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 360: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (m, 2 H), 7,66 (d, J= 8,5, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 6,85 (d, J= 8,5, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 5,55 (s, 1H), 2,08 (s, 3 H), 1,28 (brs, 6 H).
Příklad 261 (Z)-5-(3-Fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 361, struktura xx na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-difluorfenyl)
Roztok sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol) v EtOAc (10 ml) byl míchán 15 h za teploty místnosti v atmosféře H2 (1 atm) nad Pd/C (5 mg). Reakčni směs byla přefiltrována a pak zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 14 mg (70 %) 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-kumarino[3,4-e]chinolinu ve formě žluté pevné látky. Podle obecné metody 6 (příklad 119) bylo z 3-fluorbenzylchloridu (0,17 ml,
1,40 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-kumarino[3,4-e]chinolinu (14 mg, 0,05 mmol) získáno 8,6 mg (46 %) sloučeniny 361 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 361: Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-de):
7,82 (d, J = 8,5, 1 H), 6,69 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,74 (d, J= 8,5, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,30 (brs, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 6,6, 3 H),
1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3 H).
• · · · ·
257
Příklad 262 (Z)-5-(2,6-DifIuorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 362, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2,6difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z a-brom2,3-difluortoluenu (0,43 g, 2,1 mmol) a sloučeniny 159 (20 mg, 0,07 mmol), přičemž bylo získáno 4,4, mg (16 %) sloučeniny 362 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 362: Rf = 0,45 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,83 (d, J = 8,5, 1 H), 7,68 (d, J= 8,5, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 6,90 (d, J = 8,5, 1 H), 6,87 (d, J = 8,5, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,32 (brs, 6 H).
Příklad 263 (Z)-1,2-Dihydro-5-(2-methylbenzyliden)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 363, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2-methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z a-chlor-oxylenu (0,20 ml, 1,6 mmol) a sloučeniny 159 (15 mg, 0,05 mmol), přičemž bylo získáno 15 mg (76 %) sloučeniny 363 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 363: Rf = 0,45 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,22 (d, J = 8,5, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5, 1 H), 7,64 (d, J = 8,5, 1 H), 7,26 až 7,04 (m, 6 H), 6,83 (d, J =
8,5, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,25 (brs, 6 H).
• ·
<· ·
258
Příklad 264 (Z)-1,2-Dihydro-5-(2,4,6-trimethylbenzyliden)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 364, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 2,4,6trimethylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) z achlorisodurenu (0,50 g, 3,0 mmol) a sloučeniny 159 (30 mg, 0,10 mmol), přičemž bylo získáno 20 mg (50 %) sloučeniny 364 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 364: Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,65 (d, J = 8,5, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5, 1 H), 7,15 (t, J = 8,5, 1 H), 6,93 (t, J = 8,5, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 8,5, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 3,73 (brs, 1 H), 2,28 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,45 (brs, 6 H).
Příklad 265 (Z)-9-Chlor-5-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučenina 365, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = 2,5difluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a a-brom-2,5-difluortoluenu (414 mg, 2,0 mmol), přičemž bylo získáno 10 mg (19 %) sloučeniny 365 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 365: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,05 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,5, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,32 (brs, 6H).
259
Příklad 266 (Z)-5-Benzyliden-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 366, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a benzylmagnesiumchloridu (614 μΙ, 0,614 mmol, 1M, Aldrich), přičemž bylo získáno 10 mg (20 %) sloučeniny 366 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 366:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J = 2,3, 1H),
7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J= 8,4, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H),
5,71 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,34 (brs, 6H).
Příklad 267 (Z)-9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5H-chromeno[3,4(jchinolin (sloučenina 367, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = 2methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 209 (50 mg, 0,154 mmol) a a-chlor-o-xylenu (345 mg, 2,46 mmol), přičemž bylo získáno 14 mg (22 %) sloučeniny 366 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 366:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,85 (d, J = 2,5, 1H), 7,66 (d, J = 8,5, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,5, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (br s, 3H), 1,21 (s, 3H).
260
Příklad 268 (2)-5-Benzyliden-9-chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučenina 368, struktura 95 na schématu XXVI, kde R1'2 = R4-6 = R9 = H, R7 = R8 = methyl, R10 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 313 (25 mg, 0,080 mmol) a benzylmagnesiumchloridu (0,802 ml, 0,802 mmol, 1M roztok v etheru, Aldrich), přičemž bylo získáno 5 mg (16 %) sloučeniny 368 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 368:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (d, J = 7,1, 1H), 7,79 (d, J = 2,2, 1H), 7,63 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,4, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,70 (d, J = 8,3, 1H),
1,37 (s, 6H).
Příklad 269 (Z)-9-Chlor-5-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 369, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = 2fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 209 (40 mg, 0,123 mmol) a 2-fluorbenzylbromidu (160 mg, 0,860 mmol), přičemž bylo získáno 9 mg (18 %) sloučeniny 369 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 369: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,32 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,7, 1H),
7,69 (d, J = 8,5, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J = 3,0, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (d, J =
8,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (brs, 6H).
261
Příklad 270 (Z)-9-Chlor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/Jchinolin (sloučenina 370, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = Cl, R3 = 3fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 209 (38 mg, 0,12 mmol) a 3-fluorbenzylchloridu (0,23 ml, 1,9 mmol), přičemž bylo získáno 20 mg (42 %) sloučeniny 370 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 370:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,85 (d, J = 2,3, 1H), 7,69 (d, J = 8,5, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,7, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 1H),
6,87 (d, J= 8,4, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,57 (d, J= 1,2, 1H), 1,45-1,35 (brd, 6H), Methyl C(4) je zastíněn acetonovým multipletem.
Příklad 271 (EŽZ)-5-Benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 371, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = F, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 207 (79 mg, 0,25 mmol) a 1,0M benzylmagnesiumchloridu v Et2O (Aldrich), přičemž bylo získáno 20 mg (19 %) sloučeniny 371 jako žlutého oleje ve formě směsi Z/E 2:1. Data pro sloučeninu (Z)-371: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6):
7,80 (d, J = 7,7, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (dd, J= 8,4, 2,8, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (d, J= 1,2, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,35-1,25 (br d, 6H). Charakteristické signály pro (5)-371 jsou:
6,53 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,94 (d, J= 1,2, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
262
Příklad 272 (Z)-5-Benzyliden-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 372, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = F, R2 = H, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 208 (55 mg, 0,18 mmol) a 1,0M benzylmagnesiumchloridu v Et2O (Aldrich), přičemž bylo získáno 11 mg (17 %) sloučeniny 372 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 372: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (dd, J = 8,7, 6,2, 1H), 7,80 (d, J = 7,6, 2H), 7,40 (zdáni, t, J = 7,8, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (m, 1H),
6,83 (d, J = 8,4, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,55 (d, J = 1,1, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,40 (br s, 6H).
Příklad 273 (Z)-5-Benzyliden-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 373, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = methoxy, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 314 (55 mg, 0,18 mmol) a 1,0M benzylmagnesiumchloridu vEt2O (Aldrich), přičemž bylo získáno 11 mg (17 %) sloučeniny 373 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 373: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,79 (d, J = 7,6, 2H), 7,53 (d, J= 8,5, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,82 (s, 3H),
2,11 (s, 3H), 1,35-1,30 (brs, 6H).
263
• · · • · ♦ · · • » · · ·· » « • ·
Příklad 274 (Z)-9-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5F/-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 374, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = fluor, R3 = 2methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 207 (34 mg, 0,11 mmol) a čerstvě připraveného 1,0M 2methylbenzylmagneslumchloridu v Et2O, přičemž bylo získáno 30 mg (70 %) sloučeniny 374 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 374: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 8,20 (d, J = 7,9, 1H), 7,64 (d, J = 8,5, 1H), 7,58 (dd, J = 10,0, 2,9, 1H),
7,26 (zdáni t, J= 7,6, 1H), 7,19 (d, J= 7,4, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,55 (d, J = 1,1, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (d, J= 1,1, 3H), 1,351,30 (br s, 6H).
Příklad 275 (Z)-8-Fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5/7-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 375, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = fluor, R2 = H, R3 = 2methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 208 (31 mg, 0,10 mmol) a čerstvě připraveného 1,0M 2-methylbenzylmagnesiumchloridu v Et2O, přičemž bylo získáno 32 mg (80 %) sloučeniny 375 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 375: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,19 (d, J =
7,9, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,2, 1H), 7,61 (d, J = 8,5, 1H), 7,28 (zdáni t, J = 7,6, 1H),
7,20 (d, J = 6,9, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,94 (dd, J= 9,6, 2,7, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,55 (d, J = 1,2, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
264 • ·· ·· ♦ · • · · • · · · · • · • · * ·· ·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · *· ·· ·· ·· • · « · • · ·· • ·«· · · • · · ·· ··
Příklad 276 (Z)-1,2-Dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5H-chromeno[3,4flchinolin (sloučenina 376, struktura 45 na schématu XIII, kde R1 = H, R2 = methoxy, R3 = 2methylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 314 (55 mg, 0,18 mmol) a 1,0M benzylmagnesiumchloridu v Et2O (Aldrich), přičemž bylo získáno 11 mg (17 %) sloučeniny 376 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 376:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,23 (d, J = 7,8, 1H), 7,64 (d, J =
8,5, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,6, 1H), 6,82 (d, J =
8,4, 1H), 6,77 (dd, J= 8,6, 3,0, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (d, J= 1,2, 1H), 3,82 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (br s, 6H).
Příklad 277 (Z)-5-Benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11 -tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 377, struktura 95 na schématu XXVI, kde R1'2 = R4 = R6 = H, R3 = F, R5 = R7'9 = methyl, R10 = fenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 6 (příklad 119) ze sloučeniny 315 (28 mg, 0,087 mmol) a 1,0M benzylmagnesiumchloridu v Et2O (Aldrich), přičemž bylo získáno 19 mg (56 %) sloučeniny 377 jako žluté pěny. Data pro sloučeninu 377: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,79 (d, J = 7,6, 2H), 6,63 (dd, J = 11,4, 2,9, 1H), 7,39 (zdáni t, J = 7,8, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,52 (d, J= 1,2, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,33 (brs, 6H).
··
265 ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · ·· ··
Příklad 278 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]-4chinolinon (sloučenina 378, struktura 97 na schématu XXVII, kde R = 4-chlorfenyl)
K roztoku sloučeniny 164 (příklad 64) (220 mg, 0,6 mmol) v 6 ml THF o teplotě -78 °C byl přidán 1,6M roztok n-BuLi v hexanu (1 ml, 1,6 mmol) a poté di-terc.butyldikarbonát (0,7 g, 3,2 mmol) ve 2 ml THF. Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 15 h, pak byla neutralizována 2% vodným roztokem NaOH. Směs byla extrahována EtOAc (2 x 30 ml) a zkoncentrována. Chromatografií surového zbytku na sloupci silikagel s použitím 10% EtOAc/hexanu jako rozpouštědla byla kromě 60 % výchozí látky (132 mg) získána N-Boc-sloučenina 164 (87 mg) ve 30% výtěžku. N-Boc-látka (40 mg, 0,082 mmol) v methanolu (20 ml) byla při teplotě -78 °C po dobu 3 min podrobena působení O3 a pak po dobu 30 min methylsulfidu (0,5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surové směsi byl získán bezbarvý olej, který byl po dobu 60 min podroben působení přebytku TFA (0,5 ml) v 1 ml CH2CI2. Reakce byla neutralizována 2% NaOH (5 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2 x 30 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií bylo získáno 15 mg (47 %) sloučeniny 378 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 378: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (d, J = 8,8, 1 H), 7,61 (d, J = 7,7, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,04 (t, J = 7,7, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8, 1 H), 6,90 (t, J = 7,7, 1 H), 6,82 (d, J = 7,7, 1 H), 6,38 (bs, 1 H), 2,65 (d, J= 15,2, 1 H), 2,44 (d, J= 15,2, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,37 (s,3H), 1,27 (s, 3 H).
Příklad 279 (R/S)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3,3-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-4chinolinon (sloučenina 379, struktura 98 na schématu XXVIII, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = methyl)
K suspenzi 40% NaOH v minerálním oleji (10 mg, 0,25 mmol) v THF (1 ml) byl přidán roztok (R/S)-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2266
dimethyl-5H-chromeno[3,4-ř|-4-chinolinonu (struktura 96 na schématu XXVIII, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = methyl) (10 mg, 0,02 mmol) a přebytku methyljodidu (0,1 ml). Reakční směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a pak naředěna vodou (1 ml) a extrahována EtOAc (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla byla získána surová směs, která byla po dobu 60 min vystavena působení TFA (0,2 ml) v dichlormethanu (1 ml). Chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu s použitím 15% EtOAc/hexan jako rozpouštědla bylo získáno 6,5 mg (78 %) sloučeniny 379 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 379: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,73 (d, J = 8,7, 1 H), 7,49 (d, J = 7,7, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,13 (s, 4 H), 7,04 (t, J = 7,7, 1 H), 6,91 (t, J = 7,7, 1 H),
6,83 (d, J= 7,7, 1 H), 6,71 (d, J= 8,7, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 1,29 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,03 (s, 3H).
Příklad 280 (RZS)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-4-chinolin (sloučenina 380, struktura 1A na schématu XXIX, kde R = 4-chlorfenyl)
K roztoku sloučeniny 379 (příklad 279) (10 mg, 0,025 mmol) v toluenu (1 ml) o teplotě -78 °C byl přidán toluenový roztok 0,5 M DIBAL (0,1 ml, 0,05 mmol) a vzniklá směs byla zahřáta na teplotu místnosti. Reakční směs byla naředěna vodou (1 ml) a extrahována EtOAc (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií směsi na sloupci silikagelu bylo získáno 6,8 mg (70 %) 5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4hydroxy-2,2-dimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolinu jako bezbarvého oleje, který byl po dobu 3 h podroben v dichlormethanu (1 ml) působení katalytického množství TsOH a poskytl 4,1 mg (63 %) sloučeniny 380 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 380: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 7,60 (d, J = 7,7, 1 H), 7,52 (d, J =
8,5, 1 H), 7,27 (d, J = 8,6, 2 H), 7,25 (d, J = 8,6, 2 H), 7,01 (t, J = 7,7, 1 H), 6,89 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,7, 1 H), 6,67 (d, J = 8,5, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,33 (d, J = 10,0, 1 H), 5,57 (d, J = 10,0, 1 H), 5,55 (bs, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H).
267
9
Příklad 281 (+)-(R*-4/,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyI-5/7-chromeno[3,4-/j3-chinolinon (sloučenina 381, struktura 53 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H)
Tato sloučenina (0,7 mg) byla připravena HPLC separací enantiomerů sloučeniny 381 pomocí chirální klony Chiracel OD-R s použitím směsi methanolu a vody 9:1 jako mobilní fáze. Optická čistota sloučeniny 381 byla podle stanovení HPLC > 90 % e.e.; [α]200 = +101 (MeOH).
Příklad 282 (-)-(R*-4/,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 382, struktura 53 na schématu XV, kde R = 4-chlorfenyl, R1 = R2 = H)
Tato sloučenina (1,5 mg) byla připravena HPLC separací enantiomerů sloučeniny 235 pomocí chirální klony Chiracel OD-R s použitím směsi methanolu a vody 9:1 jako mobilní fáze. Optická čistota sloučeniny 382 byla podle stanovení HPLC 68 % e.e.; [a]20D = -63 (MeOH).
Příklad 283 (RZS)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|-3chinolinon (sloučenina 383, struktura 4A na schématu XXIX, kde R = 4-chlorfenyl)
Tato sloučenina (0,63 mg, 3 %) byla připravena podobným způsobem jako sloučenina 234 (příklad 134) ze sloučeniny 380 (příklad 280) jako bezbarvý olej. Hlavním produktem (41 %) byla sloučenina 378 (příklad 278). Data pro sloučeninu 383: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J = 8,3, 1 H), 7,60 (d, J = 7,7, 1 H), 7,17 (d,
268
J = 8,6, 2 Η), 7,09 (d, J = 8,6, 2 H), 7,06 (t, J = 7,7, 1 H), 6,94 (t, J = 7,7, 1 H), 6,836,80 (m, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 3,88 (bs, 1 H), 3,55 (d, J= 20,0, 1 H), 3,11 (d, J= 10,0, 1 H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3 H).
Příklad 284 (R/S)-3-(3-Fluorbenzyl)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2I3l4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 384, struktura 8A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-fluorfenyl) (ft/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-f]-3-chinolinon (struktura 7A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H). Tato sloučenina byla připravena stejným postupem /ochrana Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránící skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 159 (příklad 59) (440 mg, 2,0 mmol), přičemž bylo získáno 98 mg (16 %) (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimethylkumarino[3,4-/]-3-chinolinonu jako nažloutlého oleje. Data pro (R/S)1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-/]-3-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCb): 7,95 (d, J = 8,6, 2 H), 7,38 (t, J = 8,2, 1 H), 7,31-7,24 (m, 2 H), 7,16 (d, J =
8,5, 1 H), 5,29 (q, J = 7,4, 1 H), 3,94 (bs, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 7,4, 3 H),
1,22 (s,3H).
(R/S)-3-(3-Fluorbenzyl)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f] chinolin (sloučenina 384, struktura 8A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-fluorfenyl). K roztoku (R/S)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-/]-3-chinolinonu (3 mg, 0,01 mmol) v etheru (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán čerstvě připravený 0,5 M etherový roztok 3fluorbenzylmagnesiumchloridu (0,5 ml, 0,25 mmol) a vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a poté naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 5 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografii poskytla meziprodukt, který byl po dobu 60 min vystaven působení TsOH (5 mg) v dichlormethanu (1 ml). Reakce byla neutralizována 2% NaOH (5 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografii směsi
269 .:. ..· «· bylo získáno 3,0 mg (59 %) sloučeniny 384 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 384: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J= 7,8, 1 H), 7,63 (d, J= 11,0, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4, 1 H), 7,40 (d, J = 7,8, 1 H), 7,33 (td, J = 7,8, 6,2, 1 H), 7,287,18 (m, 3 H), 7,13-6,92 (m, 5 H), 6,65 (d, J = 8,3, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,73 (q, J =
6,8, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,08 (d, J = 14,2, 1 H), 2,97 (d, J = 14,2, 1 H), 2,79 (s, 1 H),
1,33 (s, 3 H), 1,29 (d, J = 6,8, 3 H), 1,18 (s, 3 H).
Příklad 285 (R/S)-3,5-Dibutyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4řjchinolin (sloučenina 385, struktura 9A na schématu XXXI, kde R1 = R2 = H, R3 = n-butyl)
K roztoku (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-/]-3chinolinonu (příklad 284) (4 mg, 0,01 mmol) v etheru (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán 1,6M hexanový roztok n-BuLi (0,05 ml, 0,08 mmol) a vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti a poté byla naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2x5 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografií poskytla meziprodukt, který byl po dobu 60 min podroben působení Et3SiH (0,05 ml) a TFA (0,05 ml) v dichlormethanu (1 ml). Reakce byla neutralizována 2% NaOH (5 ml) a extrahována EtOAc (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií směsi bylo získáno 0,8 mg (20 %) sloučeniny 385 jako bezbarvého oleje. Relativní stereochemie této sloučeniny nebyl stanovena. Data pro sloučeninu 385: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J = 7,8, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,8, 1 H), 6,98 (t, J = 7,8, 1 H), 6,94 (d, J = 7,8, 1 H), 6,53 (d, J = 8,3, 1 H), 5,53 (dd, J = 10,3, 3,5, 1 H), 3,42 (bs, 1 H), 2,94 (q, J = 7,0, 1 H), 2,65 (s, 1 H), 1,88-1,63 (m, 2 H), 1,53-1,2 (m, 10 H), 1,44 (d, J = 7,0, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 7,2, 3 H), 0,87 (t, J = 7,2, 3 H).
270
9 9 • · • · «
Příklad 286 (R/S)-5-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 386, struktura 10A nebo 11A na schématu XXXII, kde R1 = R2 = H, R3 = n-butyl)
K roztoku (R/S)-1 -terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-/]-3-chinolinonu (struktura 6A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, meziprodukt z příkladu 284) (4 mg, 0,012 mmol) v THF (1 ml) o teplotě -78 °C byl přidán 1,6M hexanový roztok n-BuLi (0,016 ml, 0,024 mmol) a vzniklá směs byla pomalu zahřáta na -20 °C a pak naředěna vodou (0,5 ml). Odstraněním rozpouštědla byl získán surový produkt, který pak byl po dobu 60 min vystaven působení TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) a Et3SiH (0,1 ml, 0,65 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakce byla neutralizována 2% NaOH (2 ml) a směs extrahována EtOAc (2x5 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií zbytku bylo získáno 0,7 mg (17 %) sloučeniny 386 jako bezbarvého oleje. Relativní stereochemie sloučeniny 386 nebyla stanovena. Data pro sloučeninu 386: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,63 (d, J = 7,7, 1 H), 7,51 (d, J = 8,2, 1 H), 7,16 (t, J = 7,7, 1 H), 7,01 (t, J = 7,7, 1 H), 6,96 (d, J = 7,7, 1 H), 6,74 (d, J=8,2, 1 H), 5,32 (dd, J= 10,0 a 1,0, 1 H), 3,66 (q, J=7,2, 1 H), 1,981,90 (m, 1 H), 1,58-1,18 (m, 5 H), 1,48 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 7,2, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,89 (t, J = 7,3, 3 H).
Příklad 287 (FyS-4/,5/)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5H-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 387, struktura 18A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla spolu se sloučeninou 388 (příklad 288) připravena stejným postupem chránění Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránicí skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 161 (příklad 61) (40 mg, 0,11 mmol). Sloučenina 387 (4,0 mg, 10 %) byla získána jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 387: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J = 8,3, 1 H), 7,57 (d,
J = 7,6, 1 Η), 7,21-7,12 (m, 5 Η), 7,05 (t, J = 7,6, 1 H), 6,92 (t, J = 7,6, 1 H), 6,86 (d, J = 7,6, 1 H), 6,83 (d, J = 8,3, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,72 (bs, 1 H), 3,41 (q, J = 7,5, 1 H), 1,50 (d, 7=7,5,3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H).
Příklad 288 (R7S-4/,5u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5H-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 388, struktura 17A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = fenyl)
Tato sloučenina byla spolu se sloučeninou 387 (příklad 287) připravena stejným postupem chránění Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránící skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 161 (příklad 61) (40 mg, 0,11 mmol). Sloučenina 388 (7,3 mg, 18 %) byla získána ve formě bílého prášku. Data pro sloučeninu 388: t.t. 108-110 °C; IR (v substanci): 3358, 2972, 1720, 1473, 1292, 1213, 752; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J = 7,7, 1 H), 7,64 (d, J = 8,2, 1 H), 6,77 (d, J = 7,7, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,72 (bs, 1 H), 3,58 (q, J = 7,4, 1 H),
1,44 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 0,80 (d, J= 7,4, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,4, 151,0, 143,2, 139,3, 131,1, 128,9, 128,8, 128,6, 128,5, 123,4, 122,7, 122,2, 122,1,
122,0, 118,3, 116,6, 75,4, 60,2, 43,9, 28,1, 27,3, 16,3; analýza (C25H23NO2-3/4H2O) C, Η, N.
Příklad 289 (Z)-(R/S)-5-(3-Fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4fj-3-chinolinon (sloučenina 389, struktura 19A na schématu XXXIV, kde R1 = R2 = H, R3 = fluorfenyl)
K roztoku (HZS)-1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-ř]-3-chinolinonu (struktura 6A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, meziprodukt z příkladu 284) (10 mg, 0,025 mmol) vTHF (1 ml) o teplotě -78 °C byl přidán čerstvě připravený 1,0M 3-fluorbenzylmagnesiumbromid (0,06 ml, 0,06 mmol) • ·
a reakční směs byla pomalu zahřáta na teplotu místnosti a naředěna vodou (1 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2x5 ml) a zkoncentrováním poskytla surový meziprodukt, který byl po dobu 30 min podroben působení přebytku TFA (0,2 ml) v dichlormethanu (1 ml) a pak byla směs neutralizována 5% NaOH. Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním a chromatografií bylo získáno 6,0 mg (60 %) sloučeniny 389 jako nažloutlého oleje. Data pro sloučeninu 389: IR (v substanci): 3356, 1716, 1604, 1469, 1251; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,73 (d, J = 7,8, 1 H), 7,70 (d, 7= 11,1, 1 H), 7,60 (d,7=8,3, 1 H), 7,42 (q, 7=7,8, 1 H), 7,31 (td, 7 =8,0 a 6,2, 1 H), 7,22 (d, 7 = 8,1, 1 H), 7,18 (d, 7 = 7,0, 1 H), 7,08 (t, 7 = 7,1, 1 H), 6,94 (td, 7 = 8,4 a 2,4, 1 H), 6,85 (d, 7 = 8,3, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,33 (q, 7 = 7,3, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 1,56 (d, 7 = 7,3, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 1,51 (s, 3H) , 1,24 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,0, 162,4 (d, 7 = 244,0 Hz), 152,3, 147,0, 144,2,
137,2 (d, 7= 8,1 Hz), 129,8 (d, 7 = 8,8 Hz), 128,7, 128,0, 125,4, 124,2, 123,0, 122,6,
122,4, 121,9, 121,8, 118,1, 116,5, 115,8 (d, J = 23,1 Hz), 114,1, 113,8 (d, 7 = 21,1 Hz), 60,1, 44,9, 27,7, 27,2, 17,4. Dále byl izolován vedlejší produkt (< 10 %) a identifikován jako (E)-(R/S)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, 7 = 7,9, 1 H),
7,70 (d, 7 = 8,7, 1 H), 7,67 (d, 7 = 10,2, 1 H), 7,42 (d, 7 = 7,8, 1 H), 7,35-7,26 (m, 3 H), 7,21 (d, 7 = 8,1, 1 H), 7,10 (t, 7 = 8,2, 1 H), 6,97 (td, J = 8,4 a 2,4, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 4,28 (q, 7= 7,3, 1 H), 3,55 (bs, 1 H), 1,88 (s, 3 H), 1,76 (d, 7= 7,3, 3 H), 1,33 (s, 3 H).
Příklad 290 (R/S-4/,6u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5H-isochromeno[3,4-/j-3chinolinon (sloučenina 390, struktura 23A na schématu XXXV, kde R1 = fenyl)
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[3,4-/jchinolin (sloučenina 21 A, schéma XXXV). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 8 (příklad 138) ze 7-amino-3,4-benzokumarinu, přičemž byl získán 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10isokumarino[3,4-/j chinolin (150 mg, 0,52 mmol, 60 %) jako žlutá pevná látka. Data pro 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[3,4-/]chinolin: t.t. 197-199 °C; IR • · • · • · « »
273 ·*· ·· ·· ·· ·* ** (KBr): 3350, 2960, 1711, 1608, 1566, 1468 a 1311; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,20 (d, J = 7,6, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6, 1 H), 7,83 (d, J = 8,6, 1 H), 7,77 (t, J = 7,6, 1 H),
7,44 (t, J = 7,6, 1 H), 6,64 (d, J = 8,6, 1 H), 5,88 (bs, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 161,5, 149,6, 146,9, 136,6, 134,8, 130,4,
128,3, 126,6, 122,8, 120,8, 119,0, 111,1,109,6, 108,6, 51,7, 30,4, 23,6.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5H-isochromeno[3,4-/jchinolin (struktura 22A na schématu XXXV, kde R1 = fenyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) z 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[3,4-/]chinolinu (60 mg, 0,20 mmol) a brombenzenu (157 mg, 1,0 mmol), přičemž bylo získáno 60 mg (85 %) bezbarvého oleje. Data pro 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5Hisochromeno[3,4-/]chinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J = 7,7, 1 H), 7,44 (d, J= 8,3, 1 H), 7,43-7,30 (m, 7 H), 7,10 (t, J= 7,7, 1 H), 6,73 (d, J= 7,7, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 3,87 (bs, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 152,0, 146,3, 145,2, 139,6, 132,9, 131,6, 129„ 128,6,
128,4, 125,9, 125,6, 123,5, 121,2, 113,9, 111,2, 108,5, 80,1, 51,4, 30,3, 30,1, 23,5.
(R/S-4/,6u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5/-/-isochromeno[3,4-řJ3-chinolinon. Tato sloučenina byla připravena stejným postupem ochrana Boc/ hydroborace(oxidace/sejmutí chránicí skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), z 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5H-isochromeno[3,4-/jchinolinu (30 mg, 0,085 mmol). Sloučenina 390 (2,2, mg, 7 %) byla získána jako bezbarvý olej spolu s4,4 mg (14 %) sloučeniny 391 (příklad 291). Data pro sloučeninu 390: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J= 7,8, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4, 1 H), 7,37 (t, J = 7,8, 1 H), 7,30 (s, 5 H), 7,19 (t, J = 7,8, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8, 1 H),
6,38 (d, J = 8,4, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,83 (q, J = 7,5, 1 H), 3,67 (bs, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 7,5,3 H), 1,12 (s, 3 H).
• ·
274
Příklad 291 (R/S-41,61)-^ ,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5/-/-isochromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 391, struktura 24A na schématu XXXV, kde R1 = fenyl)
Sloučenina 391 (4,4 mg, 14 %) byla, jak výše uvedeno, získána jako bezbarvý olej spolu se sloučeninou 390 (příklad 290). Data pro sloučeninu 391: IR (v substanci): 3358, 1716, 1614, 1471, 1439, 1030; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,66 (d, J= 7,7, 1 H), 7,53 (d, J= 8,3, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,34 (t, J= 7,7, 1 H), 7,15 (t, J =
7,7, 1 H), 7,69 (d, J = 7,7, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 3,82 (q, J = 7,3, 1 H), 3,66 (bs, 1 H),
1,41 (s,3H), 1,23 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 7,3, 3 H).
Příklad 292 (Z)-(R/S)-5-(Benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 392, struktura 19A na schématu XXXIV, kde R1 = R2 = H, R3 = fenyl)
K roztoku (ft/S)-1 -terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylkumarino[3,4-ř]-3-chinolinonu (struktura 6A na schématu XXX, kde R1 = R2 = H, meziprodukt z příkladu 284) (10 mg, 0,025 mmol) v THF (1 ml) o teplotě -78 °C byl přidán 1,0M benzylmagnesiumbromid (0,06 ml, 0,06 mmol) a reakční směs byla pomalu zahřáta na teplotu místnosti a naředěna vodou (1 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2x5 ml) a zkoncentrováním poskytla surový meziprodukt, který byl po dobu 30 min podroben působení přebytku TFA (0,2 ml) v dichlormethanu (1 ml) a pak byla směs neutralizována 5% NaOH (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml), zkoncentrována a chromatografováním poskytla 3,8 mg (40 %) sloučeniny 392 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 392: IR (v substanci): 3354, 1716, 1469, 1261, 1045; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,81 (d, J = 7,3, 2 H),
7,72 (d, J = 7,7, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4, 1 H), 7,39 (t, J = 7,3, 2 H), 7,24-7,18 (m, 2 H),
7,17 (d, J = 7,7, 1 H), 7,08 (t, J = 7,7, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,37 (q, J= 7,3, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 1,57 (d, J = 7,3, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H); 13C • · • · · ·
275 • · · «4 « ·
NMR (100 MHz, CDCI3): 214,1, 152,7, 146,0, 144,2, 135,1, 129,5, 128,6, 128,5,
127,1, 124,2, 122,8, 122,4, 122,2, 121,8, 121,7, 117,8, 116,5, 115,4, 60,1, 44,9,
27,7, 27,2, 17,4.
Příklad 293 (R/S-41,5u)-5-(3-Fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 393, struktura 17A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3fluorfenyl)
Tato sloučenina byla spolu se sloučeninou 394 (příklad 294) připravena stejným postupem ochrana Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránící skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 191 (příklad 91) (30 mg, 0,081 mmol). Sloučenina 393 (6,9 mg, 22 %) byla získána jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 393: IR (v substanci): 3356, 1719, 1602, 1487, 1288, 1209, 1028; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J = 7,7, 1 H), 7,64 (d, J = 8,3, 1 H), 7,19 (td, J= 7,9, 5,8, 1 H), 7,09-6,86 (m, 5 H), 6,85 (d, J= 8,3, 1 H), 6,78 (d, J= 7,7, 1 H),
6,38 (s, 1 H), 3,72 (bs, 1 H), 3,58 (q, J = 7,4, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 7,4, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,1, 162,9 (d, J = 246,2), 150,7,
143,3, 141,8 (d, J = 6,3), 130,4, 130,2, 130,1, 128,6, 124,6, 123,3, 122,7, 122,4,
122,3 (d, J = 22,1), 118,3, 116,9, 115,8 (d, J = 21,4), 74,5, 60,2, 43,9, 28,1, 27,3,
14,4.
276
Příklad 294 (R/S-4/,5/)-5-(3-Fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř|-3chinolinon (sloučenina 394, struktura 18A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3fluorfenyl)
Tato sloučenina byla připravena spolu se sloučeninou 393 (příklad 293) stejným postupem ochrana Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránicí skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 191 (příklad 91) (30 mg, 0,081 mmol). Sloučenina 394 (5,0 mg, 16 %) byla získána jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 394: IR (v substanci): 3356, 1719, 1608, 1473, 1288, 1209, 1039; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J = 8,3, 1 H), 7,58 (d, J = 7,7, 1 H), 7,15 (td, J = 7,9, 5,8, 1 H), 7,09 (t, J = 7,7, 1 H), 6,97-80 (m, 6 H), 6,34 (s, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,38 (q, J= 7,3, 1 H), 1,50 (d, J= 7,3, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 213,2, 162,9 (d, J = 247), 150,8, 142,7, 141,6 (d, J = 6,4), 130,2,
130,1, 129,9, 128,5, 123,6, 122,8, 122,7, 122,4, 122,2, 118,3, 116,8, 115,5 (d, J = 21,6), 114,9 (d, J = 22,6 Hz), 74,2, 60,1,43,0, 27,3, 26,6, 18,4.
Příklad 295 (ft/S-4/,5/)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5/7chromeno[3,4-f|-3-chinolinon (sloučenina 395, struktura 18A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla spolu se sloučeninou 396 (příklad 296) připravena stejným postupem ochrana Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránicí skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 195 (příklad 95) (20 mg, 0,049 mmol). Sloučenina 395 (3,2 mg, 15 %) byla získána jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 395: IR (v substanci): 3354, 2926,1720, 1607, 1473, 1211, 1126, 1074 ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J = 8,3, 1 H), 7,57 (d, J = 7,7, 1 H),
7,42 (t, J = 7,7, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,38-7,30 (m, 2 H), 7,09 (t, J = 7,7, 1 H), 6,95 (d, • · • ·
277 • ·
J = 7,7, 1 Η), 6,91 (d, J = 8,4, 1 H), 6,86 (d, J = 8,3, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H),
3,37 (q, J = 7,3, 1 H), 1,50 (d, J = 7,3, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 213,1, 150,7, 142,8, 131,1, 129,4, 129,1, 128,6, 125,4, 124,6,
123,0, 122,7, 122,6, 122,5, 122,2, 118,3, 117,0, 74,0, 60,2, 43,1, 27,1, 26,5, 18,4.
Příklad 296 (R/S-4/,5u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5/-/chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučenina 396, struktura 17A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3(trifluormethyl)fenyl)
Tato sloučenina byla spolu se sloučeninou 395 (příklad 295) připravena stejným postupem ochrana Boc/hydroborace/oxidace/sejmutí chránící skupiny, jaký je popsán pro syntézu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 195 (příklad 95) (20 mg, 0,049 mmol). Sloučenina 396 (3,2 mg, 15 %) byla získána jako bezbarvý olej. Data pro sloučeninu 396: IR (v substanci): 3356, 2928, 1718, 1602, 1330, 1126, 1074; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,67 (d, J = 8,3, 1 H), 7,65 (d, J = 7,7, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,35-7,30 (m, 2 H), 7,08 (t, J = 7,7, 1 H), 6,98 (t, J = 7,7, 1 H),
6,88 (d, J = 8,3, 1 H), 6,78 (q, J = 7,7, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,57 (q, J =
7,4, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 0,86 (d, J = 7,4, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 214,0, 150,5, 143,3, 140,3, 132,1, 131,2 (q, J= 31,7), 130,0, 129,1, 128,7,
125,7, 123,3, 122,7, 122,6, 122,5, 122,2, 118,3, 1171,1, 74,3, 60,2, 43,8, 28,2, 27,3,
16,5.
• ·
278 • · · * · · ·
Příklad 297 (R/S-31,4u,5u)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methoxy-2,2,4-trimethyl-5Bchromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 397, struktura 26A na schématu XXXVI, kde R1 = R2 = H, R3 = 4chlorfenyl, R4 = methyl)
K roztoku (R/S-31,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolinu (struktura 14A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-chlorfenyl, meziprodukt z příkladu 135) (8 mg, 0,016 mmol) v DMF (0,5 ml) a přebytku methyljodidu (0,5 ml) byl přidán 60% NaOH v minerálním oleji (10 mg, 0,25 mmol). Vzniklá bílá kaše byla míchána 2 h při teplotě místnosti a naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním byl získán surový produkt, který byl po dobu 60 min podroben působení TFA (0,2 ml) v CH2CI2 (1 ml) a směs byla neutralizována 5% NaOH (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografií poskytla 5,0 mg (75 %) sloučeniny 397 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 397: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J = 7,7, 1 H), 7,48 (d, J =
8,4, 1 H), 7,12 (s, 4 H), 7,04 (t, J = 7,7, 1 H), 6,89 (t, J = 7,7, 1 H), 6,87 (d, J = 7,7, 1 H), 6,63 (q, J = 8,4, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,74 (bs, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,08 (d, J = 3,8, 1 H), 2,83 (qd, J = 7,3, 3,8, 1 H), 1,52 (d, J = 7,3, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H).
Příklad 298 (R/S-31,4u, 5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 398, struktura 25A na schématu XXXVI, kde R1 = R2 = H, R3 = 4chlorfenyl, R4 = methyl)
K roztoku (R/S-31,4u,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5A7-chromeno[3,4-/]chinolinu (struktura 13A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-chlorfenyl, meziprodukt z příkladu 135) (8 mg, 0,016 mmol) v DMF (0,5 ml) a přebytku methyljodidu (0,5 ml) byl přidán 60% NaOH v minerálním oleji (10 • · ··
279 ..........* ·* mg, 0,25 mmol). Vzniklá bílá kaše byla míchána 2 h při teplotě místnosti a naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním byl získán surový produkt, který byl po dobu 60 min podroben působení TFA (0,2 ml) VCH2CI2 (1 ml) a směs byla neutralizována 5% NaOH (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografií poskytla 4,7 mg (70 %) sloučeniny 398 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 398: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,55 (d, J = 7,7, 1 H), 7,47 (d, J =
8,4, 1 H), 7,16 (d, J = 8,7, 2 H), 7,12 (d, J = 8,7, 2 H), 6,97 (t, J = 7,7, 1 H), 6,89 (t, J = 7,7, 1 H), 6,73 (d, J = 7,7, 1 H), 6,68 (d, J = 8,4, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,65 (bs, 1 H),
3,53 (s, 3 H), 3,03 (s, 1 H), 3,02 (qd, J = 7,0, 0,8, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 0,88 (d, J= 7,0, 3 H).
Příklad 299 (R/S-3/,4í7,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučenina 399, struktura 25A na schématu XXXVI, kde R1 = R2 = H, R3 = 4chlorfenyl, R4 = propyl)
K roztoku (R/S-31,4u,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolinu (struktura 13A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-chlorfenyl, meziprodukt z příkladu 135) (7 mg, 0,014 mmol) vDMF (0,5 ml) a přebytku propyljodidu (0,5 ml) byl přidán 60% NaOH v minerálním oleji (10 mg, 0,25 mmol). Vzniklá bílá kaše byla míchána 2 h při teplotě místnosti a naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním byl získán surový produkt, který byl po dobu 60 min podroben působení TFA (0,2 ml) vCH2CI2 (1 ml) a směs byla neutralizována 5% NaOH (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografií poskytla 2,5 mg (40 %) sloučeniny 399 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 399: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,57 (d, J = 7,7, 1 H), 7,48 (d, J =
8,4, 1 H), 7,16 (d, J = 8,6, 2 H), 7,12 (d, J = 8,6, 2 H), 6,99 (t, J = 7,7, 1 H), 6,89 (t, J = 7,7, 1 H), 6,73 (d, J = 7,7, 1 H), 6,68 (d, J = 8,4, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 3,65 (bs, 1 H),
280
3,58 (m, 2 Η), 3,11 (d, J = 5,8, 1 H), 3,00 (qd, J = 7,0, 5,8, 1 H), 1,65-1,50 (m, 2 H),
1,30 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (t, J= 7,4, 3 H), 0,88 (d, J= 7,0, 3 H).
Příklad 300 (R/S-31,4í;,5u)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučenina 400, struktura 26A na schématu XXXVI, kde R1 = R2 = H, R3 = 4chlorfenyl, R4 = propyl)
K roztoku (R/S-31,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolinu (struktura 14A na schématu XXXIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4-chlorfenyl, meziprodukt z příkladu 135) (8 mg, 0,016 mmol) v DMF (0,5 ml) a přebytku propyljodidu (0,5 ml) byl přidán 60% NaOH v minerálním oleji (10 mg, 0,25 mmol). Vzniklá bílá kaše byla míchána 2 h při teplotě místnosti a naředěna vodou (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním byl získán surový produkt, který byl po dobu 60 min podroben působení TFA (0,2 ml) VCH2CI2 (1 ml) a směs byla neutralizována 5% NaOH (5 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a zkoncentrováním a přečištěním silikagelovou chromatografií poskytla 2,5 mg (40 %) sloučeniny 400 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 400: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J = 7,7, 1 H), 7,48 (d, J =
8,4, 1 H), 7,12 (d, J = 8,6, 2 H), 7,09 (d, J = 8,6, 2 H), 7,02 (t, J = 7,7, 1 H), 6,89 (t, J = 7,7, 1 H), 6,87 (d, J = 7,7, 1 H), 6,62 (d, J = 8,4, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,72 (bs, 1 H),
3,28 (m, 2 H), 3,16 (d, J = 4,0, 1 H), 2,78 (qd, J = 7,2, 4,0, 1 H), 1,51 (d, J = 7,2, 3 H), 1,51-1,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 0,80 (t, J= 7,4, 3 H).
• ·
281
Příklad 301 (R/S-4/,5/)-3-Benzyliden-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2i2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-f|chinolin (sloučenina 401, struktura 27A na schématu XXXVII, kde R1 = R2 = H, R3 = 4chlorfenyl, R4 = fenyl)
K roztoku sloučeniny 234 (příklad 134) (35 mg, 0,086 mmol) v THF (4 ml) bylo přidán 1,0M etherový roztok benzylmagnesiumchloridu (0,3 ml, 0,3 mmol) a reakční směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti. Pak byla reakční směs naředěna vodou (5 ml) a extrahována EtOAc (2x10 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surového zbytku byl získán v 66% adukt jako směs dvou isomerů 8:1. Tento meziprodukt (8 mg, 0,016 mmol) byl s Burgessovým činidlem (15 mg, 0,063 mmol) v benzenu zahříván 2 h k refluxu. Odstraněním rozpouštědla a přečištěním směsi na desce preparativní TLC s použitím směsi 25% EtOAc/hexan jako rozpouštědla bylo získáno 0,5 mg (7 %) sloučeniny 401 jako bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 401:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J = 7,7, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4, 1 H), 7,43 (t, J = 7,5, 2 H), 7,32 (t, J = 7,7, 1 H), 7,21 (d, J = 7,6, 2 H), 7,16 (d, J = 8,6, 2 H), 7,056,93 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 8,6, 2 H), 6,72 (d, J = 8,4, 1 H), 6,68 (d, J = 7,7, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 4,02 (q, J= 7,5, 1 H), 3,55 (bs, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 0,84 (d, J= 7,5,3 H).
Příklad 302 (R/S-4/,5u)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-3chinolinon (sloučenina 402, struktura 53 na schématu XV, kde R1 = H, R2 = fluor, R = 4chlorfenyl)
Tato sloučenina (2,2 mg, 4 %) byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro přípravu sloučeniny 234 (příklad 134), ze sloučeniny 214 (příklad 114) (50 mg, 0,16 mmol). Navíc bylo získáno 2,2 mg (4 %) sloučeniny 403 (příklad 303) jako čirého bezbarvého oleje. Data pro sloučeninu 402: Rf = 0,38 (silikagel, 25%
282
EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,51 (d, J= 8,5, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5, 1 H), 7,16 (d, J = 8,5, 2 H), 7,04 (d, J = 8,5, 2 H), 6,84 (d, J = 8,5, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 3,79 (brs, 1 H), 3,33 (q, J = 7,5, J = 7,5, 1 H), 1,49 (d, J= 7,5, 3 H), 1,46 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Příklad 303 (R/S-41,5/)-5-(4-Chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]-3chinolinon (sloučenina 403, struktura 52 na schématu XV, kde R1 = H, R2 = fluor, R = 4chlorfenyl)
Tato sloučenina (2,2 mg, 4 %) byla získána spolu se sloučeninou 402 výše popsaným způsobem (příklad 302). Data pro sloučeninu 403: Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc.hex); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, J = 8,5, 1 H), 7,31 (d, J = 8,5, 1 H), 7,20 (d, J = 8,5, 2 H), 7,10 (d, J = 8,5, 2 H), 6,85 (d, J = 8,5, 1 H), 6,74 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 3,79 (brs, 1 H), 3,55 (q, J = 7,5, J = 7,5, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (d, J= 7,5, 3 H).
Příklad 304 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 404, struktura 28A na schématu XXXVIII, kde R1 = R2 = R5 = H, R3 = trifluormethyl, Z = O)
V baňce s kulatým dnem, vysušené plamenem, byla rozpuštěna sloučenina 250 (příklad 150) (50 mg, 161 pmol) v ledové kyselině octové (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (51 mg, 1,61 mmol, 10 ekv.) Zakalený žlutý roztok byl míchán po dobu 10 min a pak byla najednou přidán NaCNBH3 (50 mg, 805 pmol, 5 ekv. Po tomto přídavku roztok uvolňoval přibližně 5 min plyn a pak změnil barvu na zářivě fluorescentní žlutozelenou. Po 20 h míchání při teplotě místnosti pod vrstvou N2 byl roztok pomalu nalit na led a neutralizován NaOH (20%), extrahován
• ·
283
EtOAc (2 x 50 ml), promyt solným roztokem (2 x 25 ml), vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrováním ve vakuu poskytl 51,3 mg (99 %) sloučeniny 404 jako žlutozelené pevné látky. Data pro sloučeninu 404: Rf = 0,39 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,31 (dd, J= 1,5, 1,5, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 2,90 (s, 3 Η, NCH3), 2,83 (m, částečně zastíněný Me, 1 H, C4-H), 1,84 (dd, J = 4,2, 13,3, 1 H, C3H), 1,53 (dd, J = 13,0, 13,0, 1 H), 1,36 (d, J = 6,6, 3 H, C4-CH3), 1,35 (s, 3 H, C2CH3), 1,29 (s, 3 H, C2-CH3).
Příklad 305 (R/S)-5-(3-Furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 405, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = R2 = H, R3 = 3-furyl, Z = O)
V tlakové zkumavce, vysušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-hydroxychinolin (příklad 150) (50,8 mg, 292 pmol), ethyl-3-keto-3-(3-furyl)propionát (0,10 ml, 642 μιτιοΙ, 2,2 ekv.) a ZnCI2 (119 mg, 876 μιτιοΙ, 3 ekv.) v absolutním ethanolu (6 ml). Roztok byl 19 h udržován na 105 °C. Ochlazený roztok zkoncentrováním na Celíte™ poskytl sypký prášek, který byl přečištěn rychlou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím rozpouštědlového systému hexany/ethylacetát (4:1) na 14,6 mg (16 %) sloučeniny 405 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 405: Rf = 0,26 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1 H), 7,58 (dd, J= 1,4, 3,0, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,37 )s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 4,37 (br s, 1 H, NH), 2,91 (m, 1 H, C4-H), 1,78 (dd, J = 4,1, 13, 1 H, C3-H), 1,44 (dd, J = 13, 13, 1 H, C3-H), 1,33 (d, J = 6,7, 3 H, C4-CH3), 1,31 (s, 3 H, C2-CH3), 1,23 (s, 3 H, C2-CH3).
• · ··
284
Příklad 306
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,3,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 406, struktura 60 na schématu XVI, kde R1 = R2 = R5 =H, R3 = 3-furyl, Z = 0)
V baňce s kulatým dnem, vysušené plamenem, byla rozpuštěna sloučenina 264 (příklad 164) (1,1 mg, 3,58 prnol) v ledové kyselině octové (3 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (1,2 mg, 36 μίτιοΙ, 10 ekv.). Žlutý zakalený roztok byl 10 min míchán, načež byl najednou přidán NaCNBH3 (1,1 mg, 17 prnol, 5 ekv.). Po tomto přídavku roztok asi 5 min vyvíjel plyn, načež změnil barvu na jasně žlutou. Po 20 h míchání při teplotě místnosti pod vrstvou N2 byl roztok pomalu nalit na led a neutralizován NaOH (20%) a po extrahování EtOAc (2 x 10 ml), promytí solným roztokem, vysušení nad Na2SO4 a zkoncentrování ve vakuu poskytl nečistý produkt, který byl dále přečištěn preparativní deskovou chromatografií (silikagel, 1000 pm) s použitím rozpouštědlového systému hexany/EtOAc 4:1, přičemž bylo získáno 0,8 mg (70 %) sloučeniny 406 jako žlutozelené pevné látky. Data pro sloučeninu 406: Rf = 0,25 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,77 (s, 1 H), 7,57 (d, J =
1,7, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,66 (d, J= 1,7, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,33 (s, 1 H, C3-H), 2,89 (s, 3 H, N-CH3), 1.95 (d, J= 1,1, 3 H, C4-CH3), 1,38 (s, 6 H, (CH3)2).
• · ·· ·· • · · · • · ··
285
Příklad 307
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,3,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 407, struktura 29A na schématu XXXIX, kde R1 = R2 = R5 = H, R3 = 3furyl, Z = O)
V suché baňce s kulatým dnem byl rozpuštěn LG12066X (5,2 mg, 16,1 pmol) v ledové kyselině octové (5 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (5,4 mg, 160 pmol, 10 ekv.). Červený zakalený roztok byl 10 min míchán, načež byl najednou přidán NaCNBH3 (5,1 mg, 80 pmol, 5 ekv.). Po 12 h míchání pod vrstvou N2 byl roztok pomalu nalit na led a neutralizován NaOH (20%), extrahován EtOAc (2 x 20 ml), promyt solným roztokem (2 x 20 ml), vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrováním ve vakuu poskytl nečistý produkt, který byl dále přečištěn preparativní TLC (silikagel, 1000 pm) s použitím rozpouštědlového systému hexany/EtOAc 4:1, přičemž bylo získáno 3,2 mg (60 %) sloučeniny 407 jako červené pevné látky. Data pro sloučeninu 407: Rf = 0,39 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (d, J = 1,7, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H, C3-H),
2,90 (s, 3 H, N-CH3), 2,00 (d, J= 1,1, 3 H, C4-CH3), 1,41 (s, 6 H, (CH3)2).
Příklad 308
6-Chlor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,3,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 408, struktura 60na schématu XVI, kde R1 = R5 H, R2 = chlor, R3 = trifluormethyl, Z = O)
V suché baňce s kulatým dnem byla rozpuštěna sloučenina 258 (příklad 158) (5,9 mg, 17,2 pmol) v ledové kyselině octové (5 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (5,5 mg, 172 pmol, 10 ekv.). Žlutý zakalený roztok byl 10 min míchán, načež byl najednou přidán NaCNBH3 (5,8 mg, 86 pmol, 5 ekv.). Po 12 h míchání pod vrstvou N2 byl roztok pomalu nalit na led a neutralizován NaOH (20%), extrahován EtOAc (2 x 20 ml), promyt solným roztokem (2 x 20 ml), vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrováním ve vakuu poskytl nečistý produkt, který byl dále přečištěn • ··
286 ·« ·· • · · • · · · · • · · • · · · t · · · · ··· * ·· · · za sebou následujícími preparativními TLC (silikagel, 1000 pm) s použitím rozpouštědlového systému hexany/EtOAc 4:1, přičemž bylo získáno 2,5 mg (40 %) sloučeniny 408 jako oranžovožluté pevné látky. Data pro sloučeninu 408: Rf = 0,36 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,32 (d, J= 1,7, 1 H), 6,33 (s, 1 H),
5,38 (s, 1 H, C3-H), 2,88 (s, 3 H, N-CH3), 1,99 (d, J= 1,1, 3 H, C4-CH3), 1,39 (s, 6 H, (CH3)2).
Příklad 309
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 409, struktura 63 na schématu XVIII, kde R1 = methyl, R2 = H, R3 = trifluormethyl, Z = NH)
7-terc.Butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (struktura 72 na schématu XVIII, kde R1 = methyl, P = terc.butoxy, Z = NH). Tato sloučenina byla připravena z 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8tetramethylchinolinu (příklad 155) (4,50 g, 14,9 mmol) dříve popsaným obecným hydrogenačním postupem (příklad 160), přičemž bylo získáno 4,48 g (99 %) požadovaného tetrahydrochinolinu jako bílé pevné látky. Data pro 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,03 (d, 1H, J = 8,3, 5-H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2, 6-H), 6,13 (br s, 1H, BOCNH), 3,43 (brs, 2H, NH2), 2,91 (ddq, 1H, J= 19,0, 12,8, 6,6, 4-H), 1,96 (s, 3H,
8-CH3), 1,73 a 1,40 (d ABq, 2H, JAB = 12,8, JA = 5,6, JB = 12,6, 3-H), 1,31 (d, 3H, J =
6,7, 4-CH3), 1,28 a 1,16 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2].
7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin. Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) ze 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu (4,48 g, 14,9 mmol), přičemž bylo získáno
2,92 g (96 %) požadovaného anilinu jako světle načervenalého oleje. Data pro 7amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,89 (d, 1H, J = 8,1, 5-H), 6,14 (d, 1H, J=8,2, 6-H), 3,42 (brs, 3H, N/72, NH), 2,87 (ddq, 1H, J = 18,7, 12,7, 6,4, 4-H), 1,90 (s, 3H, 8-CH3), 1,70 a 1,39 (d ABq, 2H, JAB = 12,8, JA
287 • ·· ·· · ♦ • · · • · ·· · • · »·· ·· ·· ·· • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·« ·· ·· • · « • ·· ··· « 4 ·· = 5,6, JB = 12,5, 3-H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7, 4-CH3), 1,27 a 1,16 ppm [2s, 2 x 3H, 2(CH3)2J.
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin. Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolinu (2,92 g, 14,3 mmol) a ethyl4,4,4-trifluoracetátu (3,13 ml, 21,4 mmol, 1,5 ekv.), přičemž bylo získáno 2,04 g (44 %) sloučeniny 409 jako bledě fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 409: t.t. 239-40 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,70 (br s, 1H, CONH), 6,68 (s, 1H, 7-H), 4,13 [br s, 1H, (CH3)3CNH], 3,00 (ddq, 1H, J = 12,9, 12,4, 6,3, 4-H), 2,15 (s, 3H, 10-CH3), 1,83 a 1,46 [dd ABq, 2H, 7AB = 13,0, 7A = 5,3, 1,6 Hz (3-Hekv.), 7B =
12.9, 0 Hz (3-Hax)], 1,40 (s, 3H, 7 = 6,6, 4-CH3), 1,36 a 1,25 ppm [2s, 2 x 3H, 2(C/73)2j. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 162,5, 144,9, 139,1, 137,1, 124,3, 122,7,
120.9, 113,8, 105,7, 101,6, 50,2, 43,5, 31,8, 28,9, 27,3, 20,1, 9,7 ppm. Anal. vypočteno pro Ci7Hi9F3N2O: C 62,95, H 5,90, N 8,64, nalezeno C 63,02, H 6,01, N 8,48.
Příklad 310 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 410, struktura 33A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = H, R4 = methyl, R5 = trifluormethyl)
3-(3-Methoxyanilino)propionová kyselina. V 500 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vodou chlazeným zpětným chladičem, byl rozpuštěn anisidin (5 ml, 44,6 mmol) v toluenu (70 ml). Míchaný roztok byl zahříván k refluxu a během doby 10 min byla přikapána akrylová kyselina (3,0 ml, 44,1 mmol, 1 ekv.) za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Po 3 h zahřívání k refluxu byl tmavě červený roztok ochlazen na teplotu místnosti a zkoncentrován ve vakuu pro odstranění nezreagované akrylové kyseliny a toluenu, přičemž bylo získáno 6,4 g směsi požadované aminokyseliny a anisidinu 1:1 ve formě červeného viskózního oleje. Data pro 3-(3-methoxyanilino)propionovou
288 ·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · «· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· kyselinu: Rf = 0,1 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,08 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 4,3, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,1, 8,1, 1 H), 7,03 (dd, J= 1,3, 7,9, 1 H),
6,67 (dd, J= 2,3, 8,4, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon. V 500 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem plynného N2, byla výše uvedená látka rozpuštěna v PPA (cca 150 ml). Vzniklý červený viskózní roztok byl za stálého míchání 12 h zahříván pod vrstvou N2 na teplotu 100 °C. Ještě teplý roztok byl opatrně nalit na led (1 I) a za intenzivního míchání chlazeného roztoku kovovou míchací tyčinkou byla reakce neutralizována pomalým přídavkem nasyceného roztoku K2CO3. Téměř neutrální roztok byl extrahován CHCI3 (5 x 150 ml), promyt solným roztokem (2 x 100 ml), vysušen nad Na2SO4 a po zkoncentrování ve vakuu byla získána nečistá pevná látka. Tato látka byla přečištěna vyjmutím do EtOAc a zkoncentrováním matečného louhu na Celíte™, čímž byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, CH2CI2/MeOH 95:5) a poskytl 1,2 g (62 %) 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4chinolonu; Rf = 0,43 (CH2CI2/MeOH 95:5); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,79 (d, J =
8,8, 1 H), 6,31 (dd, J = 2,0, 8,9, 1 H), 6,08 (d, J = 2,0, 1 H), 4,54 (br s, 1 H, NH), 3,78 (s, 3 H, OCH3), 3,54 (td, J= 1,7, 8,0, 2 H), 2,63 (t, J= 7,0, 2 H).
1-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (struktura 31A na schématu XL, kde R1'3 = Η). V 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem plynného N2, byl rozpuštěn
1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (1,18 g, 6,67 mmol) a BOC anhydrid (2,03 g, 9,33 mmol, 1,33 ekv.) v bezvodém THF (60 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a za stálého míchání byl přidán N,N-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP) (1,30 g, 10,7 mmol,
1,6 ekv.). Po 16 h míchání pod N2 byla reakce opatrně zředěna 10% roztokem NaHSO4 (20 ml). Dvojfázový roztok byl extrahován EtOAc (3 x 50 ml), promyt solným roztokem (2 x 50 ml), vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrováním ve vakuu poskytl 1,65 g (90 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolonu jako téměř bílé pevné látky. Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4chinolon: Rf = 0,31 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J = 1,6,
289 .. ........
Η), 7,06 (d, J = 8,5, 1 Η), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,5, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 6,0,
H), 2,82 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,27 (d, J=7,0, 3 H).
(R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-7methoxychinolin. Do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl předložen Ce(lll)CI.7H2O (2,74 g, 7,35 mmol, 2 ekv.). Baňka byla zahřívána 2,5 h za sníženého tlaku (cca 1 torr) na olejové lázni 140 °C. Poté byla baňka ochlazena na teplotu místnosti a pomalu naplněna plynným N2. Bílý prášek byl suspendován v suchém THF (30 ml), smě smíchána 1 h při teplotě místnosti a pak ochlazena na -78 °C. Kbílé suspenzi byl injekční stříkačkou přidán 1,4M roztok methyllithia (MeLi) v Et2O (5,25 ml, 7,35 mmol, 2 ekv.). Tmavě žlutohnědý roztok byl 1 h míchán při -78 °C a pak byl přidán 1terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon, rozpuštěný ve 3 ml THF. Roztok byl míchán 3 h při -78 °C a pak 2 h ohříván na 0 °C. Reakce neproběhla úplně a při TLC byla pozorována výchozí látka (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). Reakce byla zředěna pomocí H2O (1 ml) a ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Roztok byl neutralizován nasyceným roztokem NH4CI (5 ml), extrahován EtOAc (3 x 100 ml), promyt solným roztokem (1 x 100 ml), vysušen nad Na2SO4 a zkoncentrováním ve vakuu poskytl směs požadovaného alkoholu a výchozí látky. Směs byla vyjmuta do EtOAc a zkoncentrováním na Celite™ poskytla sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 3:1), přičemž bylo získáno 796 mg (74 %) požadovaného produktu jako viskózního čirého bezbarvého oleje. Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4methyl-7-methoxychinolin: Rf = 0,20 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,42 (d, J = 8,7, 1 H), 7,33 (d, J = 2,5, 1 H), 6,66 (dd, J = 2,5, 8,6, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H, OCH3), 3,61 (m, 1 H), 1,98 (m, 2 H), 1,58 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H).
(R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin.
Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy4-metyl-7-methoxychinoIin (44 mg, 150 pmol) v EtOAc (15 ml). Buňka byla opakovaně evakuována a proplachována N2 a pak bylo přidáno katalytické množství • ·
ΛΛΛ · · · · · » . . ·
290 ..... ·· ·· ·· ··
10% Pd na C (cca 5 mg). Poté byla baňka opět několikrát propláchnuta N2 a pak byl pomocí balonu zaveden H2. Pod H2 byl roztok míchán 12 h. Baňka byla opět několikrát evakuována a propláchnuta N2 k odstranění zbytkového H2l načež byl roztok přefiltrován přes vrstvu Celíte™ a zkoncentrováním ve vakuu poskytl požadovaný amin (37,0 g, 133 pmol, výtěžek 90 %) jako čirý bezbarvý olej. Data pro
1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin: Rf = 0,59 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,28 (d, J = 2,3, 1 H, Ar-8), 7,07 (d, J = 8,5, 1 H, Ar-5), 6,61 (dd, J = 2,5, 8,5, 1 H, Ar-6), 3,78 (s, 3 H, OMe), 3,71 (dd, J =
6,1, 12,2, 2 H, C2-H), 2,83 (m, 1 H, C4-H), 2,00 (m, 1 H, C3-H), 1,58 (m, 1 H, C3-H),
1,53 (s, 9 H, (CH3)3), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 3 H, C4-CH3).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin. Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem pro N2, byl rozpuštěn 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7methoxychinolin (678 mg, 2,44 mmol) vCH2CI2 (15 ml). K míchanému roztoku byla při teplotě místnosti přidána trifluoroctová kyselina (TFA) (2 ml). Roztok byl míchán 2 h pod N2 a pak neutralizován nasyceným roztokem NaHCO3 (25 ml); směs byla extrahována CH2CI2 (3 x 20 ml) a po promytí solným roztokem (1 x 30 ml), vysušení nad Na2SO4 a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 370 mg (77 %) požadovaného chinolinu jako čirého bezbarvého oleje. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7methoxychinolin: Rf = 0,32 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,95 (d, J= 8,1, 1 H, Ar-5), 6,22 (dd, J = 2,5, 8,3, 1 H, Ar-6), 6,03 (d, J = 2,6, 1 H, Ar-8), 3,86 (br s, 1 H, NH), 3,73 (s, 3 H, OMe), 3,28 (m, 2 H, C2-H), 2,85 (m, 1 H, C4-H), 1,95 (m, 1 H, C3-H), 1,64 (m, 1 H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3 H, C4-Me).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin. Ve 25 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem N2, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin (17,7 mg, 100 pmol) v CH2CI2 (3 ml). Roztok byl pod vrstvou N2 ochlazen na 0 °C a pak bylo najednou injekční stříkačkou přidáno 250 pl 1,0M roztoku BBr3 v hexanech (250 pmol, 2,5 ekv.). Míchaný roztok byl ohřát na teplotu místnosti a ponechán reagovat po dobu 3 h. Reakce byla zředěna H2O (1 ml), směs neutralizována nasyceným • ·
291 .............
NaHCO3 (4 ml) a extrahována CH2CI2 (5 x 50 ml) a po vysušení nad Na2SO4 a zkoncentrování bylo získáno 12 mg (66 %) požadovaného fenolického chinolinu jako světle žlutého oleje. Data pro (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin: Rf = 0,15 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,91 (d, J = 8,7, 1 H), 6,12 (dd, J = 2,5, 8,3, 1 H), 5,97 (d, J = 2,5, 1 H), 3,27 (m, 2 H, C2-H), 2,84 (m, 1 H, C4H), 1,95 (m, 1 H, C3-H), 1,66 (m, 1 H, C3-H), 1,25 (d, J= 6,9, 3 H, C4-CH3).
(řyS)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 410, struktura 33A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = H, R4 = methyl, R5 = trifluormethyl). V tlakové zkumavce, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin (11,7 mg, 64,6 pmol) a trifluormethylethylacetoacetát (20 μΙ, 146 μιτιοΙ, 2,2 ekv.) a ZnCI2 v 0,5 ml absolutního ethanolu. Světle žlutý roztok byl 20 h zahříván na 98 °C a pak ochlazen na teplotu místnosti. Tmavě zelený roztok byl zkoncentrován na Celite™ a poskytl sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím rozpouštědlové soustavy hexany/ethylacetát (4:1), přičemž bylo získáno 12,4 mg (66 %) sloučeniny 410 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 410: Rf = 0,19 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,29 (s, 1 H), 6,36 (m, 2 H), 4,70 (br s, 1 H, NH), 3,43 (m, 2 H, C2-H), 2,95 (m, 1 H, C4-H), 1,97 (m, 1 H, C3-H), 1,72 (m, 1 H, C3-H), 1,31 (d, J = 7,0, 3 H, C4-CH3).
Příklad 311
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 411, struktura 37A na schématu XLI, kde R1'2 = R6 = H, R3 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl, X = O)
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (struktura 36A na schématu XLI, kde R1 = R2 = H, R3 = R4 = methyl, P = terč. butyl, X = O). V tlakové zkumavce, vysušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn O-pivaloyl-3-aminofenol (příklad 138) (4,8 g, 25,0 mmol, 1,5 ekv.) a 3methyl-3-acetoxy-1-butin (2,1 g, 16,7 mmol, 1 ekv.) v suchém THF (cca 5 ml).
• ·
292 .....
K míchanému roztoku byl přidán CuCl (240 mg, 25 mmol, 0,15 ekv.). Zatavená tlaková zkumavka byla 5 h udržována na 98 °C, pak ochlazena na teplotu místnosti a po zkoncentrování na Celíte™ byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 5:1), přičemž bylo získáno 1,2 g (18 %) požadovaného produktu jako téměř bílé pevné látky. Data pro 1,2-dihydro2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin: Rf = 0,80 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,83 (d, J = 8,0, 1 H), 6,23 (m, 2 H), 6,12 (d, J = 2,1, 1 H),
5,42 (d, J = 9,7, 1 H), 3,67 (br s, 1 H), 1,31 (s, 9 H), 1,29 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 177, 151, 130, 127, 123, 117, 109, 105, 52, 49, 31, 27.
1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin.V baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně, byl rozpuštěn 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (48 mg, 185 pmol) v absolutním ethanolu (5 ml) a H2O (1 ml). K míchanému roztoku bylo přidáno katalytické množství 20% vodného roztoku NaOH (cca 0,2 ml). Po 1,5 h byl tmavě purpurový roztok zředěn H2O (10 ml), EtOAc (15 ml) a neutralizován nasyceným roztokem NH4CI (5 ml). Dvojfázový roztok byl extrahován EtOAc (4 x 20 ml a po promytí solným roztokem (2 x 30 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 31 mg (96 %) požadovaného fenolického aminu, který byl použit bez dalšího čištění.
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 411, struktura 37A na schématu XLI, kde R1 = R2 = H, R3 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl, X = O). V tlakové zkumavce, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn 1,2-dihydro-7-hydroxy-2,2dimethylchinolin (31 mg, 177 pmol), ethyl-(4,4,4-trifluoracetoacetát) (75 mg, 408 pmol, 2,2 ekv.) a ZnCI2 (75 mg, 550 pmol, 3 ekv.) v absolutním EtOH. Po přídavku ZnCI2 získal roztok tmavě zelenou barvu. Zatavená tlaková zkumavka byla 16 h udržována na 105 °C, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrováním na Celíte™ byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 5:1), přičemž bylo získáno 2,3 mg (4,4 %) sloučeniny 411 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 411: Rf = 0,31 (hexany/EtOAc 3:1);
• ·
293 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,11 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,32 (s, 2 H), 5,58 (d, J= 8,0, 1 H), 4,39 (brs, 1 H), 1,55 (s, 6 H).
Příklad 312
1.2.3.4- Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 412, struktura 40A na schématu XLII, kde R1 2 = R6 = H, R3 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl, X = O)
1.2.3.4- Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (struktura 39A na schématu XLII, kde R1 = R2 = H, R3 = R4 = methyl, P = terč. butyl, X = O). Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem plynného N2, byl rozpuštěn 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1trimethylacetoxy)chinolin (příklad 311) (47 mg, 192 pmol) v suchém EtOAc (5 ml). Baňka byla opakovaně evakuována a proplachována N2 a pak bylo přidáno katalytické množství 10% Pd na C (cca 10 mg). Baňka byla opět několikrát evakuována a propláchnuta N2, načež byl pomocí balonu zaveden H2. Roztok byl pod H2 míchán po dobu 13 h. Baňka byla opět několikrát evakuována a propláchnuta N2 k odstranění zbytkového H2 a pak byl roztok přefiltrován přes vrstvu Celite™ a zkoncentrováním ve vakuu poskytl požadovaný amin (38,0 mg, 154 pmol, výtěžek 81 %) jako téměř bílou pevnou látku. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1trimethylacetoxy)chinolin: Rf = 0,54 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
6,93 (d, J=8,1, 1 H), 6,26 (dd, J=2,3, 8,1, 1 H), 6,13 (d, J = 2,1, 1 H), 3,59 (brs, 1 H), 2,73 (t, J = 6,7, 2 H), 1,67 (t, J = 6,7, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,18 (s, 6 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin. V baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1trimethylacetoxy)chinolin (38 mg, 154 pmol) v absolutním ethanolu (5 ml) a H2O (1 ml). K míchanému roztoku bylo přidáno katalytické množství 20% vodného roztoku NaOH (cca 2,0 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti pod N2. Po 3 h byl tmavě purpurový roztok zředěn H2O (10 ml), EtOAc (15 ml) a neutralizován nasyceným roztokem NH4CI (5 ml). Dvojfázový roztok byl extrahován EtOAc (4 x 20 ml), promyt solným roztokem (2 x 30 ml) a po vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 25 mg (92 %) požadovaného fenolického aminu jako světle žlutého oleje. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin: Rf = 0,22 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J = 8,1, 1 H), 6,09 (dd, J = 2,6, 8,2, 1 H), 5,93 (d, J= 2,4, 1 H), 2,68 (t, J = 6,7, 2 H), 1,67 (t, J = 6,7, 2 H), 1,19 (s, 6 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin.
V tlakové zkumavce, sušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin (25,1 mg, 142 pmol), TFEEA (62 mg, 338 pmol, 2,2 ekv.) a ZnCI2 (62 mg, 462 μιτιοΙ, 3 ekv.) v absolutním EtOH. Zatavená tlaková zkumavka byla 13 h udržována na 105 °C, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrováním na Celíte™ byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografii (silikagel, hexany/EtOAc 5:1) na 26,3 mg (60 %) sloučeniny 412 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 412: Rf = 0,31 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,26 (s, 1 H), 6,37 (m, 2 H),
4,52 (br s, 1 H), 2,83 (t, J = 6,6, 2 H), 1,74 (t, J = 6,6, 2 H), 1,28 (s, 6 H).
Příklad 313
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 413, struktura 45A na schématu XLIII, kde R1 = H, R2 = trifluormethyl)
3-Methoxy-řrans indanonoxim (sloučenina 43A na schématu XLIII). Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, vstupem plynného N2 a vodou chlazeným zpětným chladičem, byl rozpuštěn 7-methoxyindanon (2,0 g, 12,3 mmol), Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol, 1 ekv.) a NH2OH.HCI (1,48 g, 21,5 mmol, 1 ekv.) v MeOH (50 ml). Čirý bezbarvý roztok byl 12 h udržován na refluxu, ochlazen na teplotu místnosti a částečně zkoncentrován za sníženého tlaku na polovinu původního objemu. Matečný louh byl zředěn H2O (25 ml) a extrahován EtOAc (4 x 50 ml) a po promytí solným roztokem (3 x 25 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu poskytl 2,14 g (99 %) požadovaného • · aduktu jako bílé pevné látky. Data pro 3-methoxy-frans-indanonoxim: Rf = 0,23 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,01 (br s, 1 H), 7,47 (d, J = 2,4, 1 H), 6,88 (dd, J = 2,4, 8,3, 1 H), ó,82 (d, J = 8,3, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,79 (m, 2 H),
2,44 (t, J = 6,7,2 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxychinolin (sloučenina 44A, schéma XLIII). ve 100 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, vstupem pro plynný N2 a vodou chlazeným zpětným chladičem, byl rozpuštěn 3-methoxy-řrans indanonoxim (280 mg, 1,10 mmol) v suchém THF. Pod vrstvou dusíku byl roztok ochlazen na 0 °C a injekční stříkačkou byl přidán 1,0M roztok LAH v pentanu (0,5 ml, 5,0 mmol, 4,3 ekv.). Roztok byla pak 4,5 h udržován na refluxu. Poté byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn vodou (2 ml), extrahován EtOAc (3 x 25 ml) a po promytí solným roztokem (50 ml), vysušením nad Na2SO4 a zkoncentrování na Celíte™ byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 3:1) a poskytl 14 mg (8 %) požadovaného aduktu jako téměř bílé pevné látky. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-7methoxychinolin: Rf = 0,35 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,84 (d, J = 8,0, 1 H), 6,19 (dd, J = 2,5, 8,2, 1 H), 6,03 (d, J = 2,5, 1 H), 3,81 (br s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,27 (m, 2 H), 2,39 (t, J= 6,4, 2 H), 1,91 (m, 2 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxychinolin. Ve 100 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem plynného dusíku, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (14,0 mg, 85,8 μιτιοΙ) v CH2CI2 (cca 3 ml). Roztok byl pod vrstvou dusíku ochlazen na -78 °C a injekční stříkačkou byl přidán 1,0M roztok BBr3 vCH2CI2 (0,25 ml, 250 pmol, 3 ekv.) Roztok byl míchán 1 h při -78 °C, 1 h ohříván na 0 °C a 2 h udržován na teplotě místnosti. Reakce byla zředěna H2O (2 ml), extrahována CH2CI2 (3 x 20 ml) a po promytí solným roztokem (2 x 20 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 12 mg (88 %) požadovaného aduktu jako žlutého oleje. Data pro 1,2,3,4tetrahydro-7-hydroxychinolin: Rf = 0,21 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,79 (d, J = 8,2, 1 H), 6,12 (dd, J = 2,4, 8,0, 1 H), 6,04 (d, J = 2,3, 1 H), 4,78 (br s, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H).
296 • ·
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 413, struktura 45A na schématu XLIII, kde R1 = H, R2 = trifluormethyl). V tlakové zkumavce, sušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (11,7 mg, 78,5 pmol), TFEEA (> 10násobný přebytek) a ZnCI2 (> 10násobný přebytek) v absolutním EtOH (3 ml). Zatavená tlaková zkumavka byla 16 h udržována na 110 °C, ochlazena na teplotu místnosti a po zkoncentrování na Celite™ byl získán sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 4:1) a poskytl
8,6 mg (41 %) sloučeniny 413 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 413: Rf = 0,31 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (s, 1 H), 6,35 (m, 2 H), 4,66 (brs, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,80 (t, J= 6,3, 2 H), 1,95 (m, 2 H).
Příklad 314 (ft/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 414, struktura 33A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = H, R4 = ethyl, R5 = trifluormethyl) (R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7methoxychinolin. Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem plynného dusíku, byl rozpuštěn (R/S)-1terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (106 mg, 390 pmol) v suchém THF (8 ml). Roztok byl pod vrstvou dusíku ochlazen na 0 °C a injekční stříkačkou byl přidán 1,0M roztok ethylmagnesiumbromidu (EtMgBr) vethyletheru (1,3 ml, 1,36 mmol, 3,5 ekv.). Roztok byl 2 h míchán při 0 °C a 3 h při teplotě místnosti. Reakce neproběhla úplně a při TLC byla pozorována výchozí látka (silikagel, hexan/EtOAc 3:1). Reakce byla zředěna vodou (2 ml), extrahována EtOAc (4 x 25 ml) a po promyt! solným roztokem (40 ml), vysušení nad Na2SO4 a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 38 mg (32 %) požadovaného alkoholu jako bezbarvého oleje. Data pro (H/S)-1-terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4hydroxy-7-methoxychinolin: Rf = 0,14 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, • · · ·
297
CDCfe): 7,36 (d, J = 8,7, 1 H, Ar-5H), 7,34 (d, J = 2,5, 1 H, Ar-8H), 6,67 (dd, J = 2,5,
8,5, 1 H, Ar-6H), 4,08 (m, 1 H), 3,86 (br s, 1 H, OH), 3,79 (s, 3 H, OMe), 3,43 (m, 1 H), 1,87 (m, 3 H), 1,53 (s, 9 H, terc.butyl), 0,859 (t, J= 7,4, 3 H, -CH3).
(R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin. Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem pro plynný dusík, byl rozpuštěn (ft/S)-1-terc.butoxykarbonyl-4ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxychinolin (37,6 mg, 123 μίτιοΙ) v suchém EtOAc (8 ml). Baňka byla opakovaně evakuována a proplachována dusíkem a pak bylo přidáno katalytické množství 10% Pd na C (cca 10 mg). Baňka byla opět několikrát evakuována a propláchnuta dusíkem a pak byl pomocí balonu zaveden vodík.. Roztok byl pod vodíkem míchán 14 h. Pak byla baňka opět několikrát evakuována a propláchnuta dusíkem k odstranění veškerého vodíku, roztok byl přefiltrován přes vrstvu Celíte™ a zkoncentrováním ve vakuu bylo získáno 34 mg (95 %) požadovaného aminu jako čirého bezbarvého oleje. Data pro (RZS)-1terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin: Rf = 0,52 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,27 (d, J = 2,3, 1 H, Ar-8H), 7,02 (d, J = 8,5, 1 H, Ar-5H), 6,59 (dd, J = 2,7, 8,4, 1 H, Ar-6H), 3,78 (s, 3 H, OMe), 3,74 (m, částečně zastíněný OMe, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,72 (m, 2 H), 1,53 (s, 9 H, terc.butyl), 1,48 (m, částečně zastíněný terc.butylem, 1 H), 0,949 (t, J = 7,4, 3H,-CH3).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin. Ve 250 ml baňce s kulatým dnem, sušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem pro plynný dusík, byl rozpuštěn (R/S)-1-terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4tetrahydro-7-methoxychinolin (34,0 mg, 117 pmol) v suchém CH2CI2 (1 ml). K míchanému roztoku byla při teplotě místnosti přidána TFA (1,2 ml) a směs byla ponechána reagovat 2 h. Tmavě červený roztok byl neutralizován nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml), extrahován CH2CI2 (3 x 25 ml) a po promyt! solným roztokem (50 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu poskytl 21 mg (95 %) požadovaného aminu jako čirého světle žlutého oleje. Data pro (R/S)-4-ethyl1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin: Rf = 0,1 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 • · · • · • · · · · • · · · · · · · · · · · • ····· ·· · · ··· · · · ···· ··
298 ..... ·· ·· ·* ’·
MHz, CDCfe): 6,92 (d, J = 8,5, 1 H), 6,21 (dd, J = 2,5, 8,2, 1 H2), 6,03 (d, J = 2,5, 1
H), 3,73 (s, 3 H), 3,27 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,48 (m,
H), 0,968 (t, J= 7,4, 3 H).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (struktura 32A na schématu XL, kde R1'3 = H, R4 = ethyl). Ve 100 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem pro plynný dusík, byl rozpuštěn (ft/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (21 mg, 109,9 pmol) vCH2CI2 (4 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a pomalu pomocí injekční stříkačky byl přidán 1,0M roztok BBr3 v CH2CI2 (0,33 ml, 320 pmol, 2,75 ekv.). Roztok byl ohřát na teplotu místnosti a 9 h míchán pod vrstvou dusíku. Reakce byla neutralizována přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3 (5 ml) a po extrakci CH2CI2 (3 x 25 ml), promytí solným roztokem (2 x 20 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 19 mg (99 %) požadovaného fenolického aminu jako čirého žlutého oleje. Data pro (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J = 8,1, 1 H), 6,11 (dd, J = 2,4, 8,3, 1 H), 5,98 (d, J = 2,4, 1 H), 3,25 (m, 2 H),
2,57 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,51 (m, 1 H), 0,940 (t, J =
7,4, 3 H).
(ft/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 414, struktura 33A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = H, R4 = ethyl, R5 = trifluormethyl). V tlakové zkumavce, sušené v sušárně, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byl rozpuštěn (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (19 mg, 109 pmol), TFEAA (přebytek) a ZnCI2 (přebytek) v absolutním EtOH (cca 3 ml). Zatavená tlaková zkumavka byla 10 h udržována na 101 °C, ochlazena na teplotu místnosti a zkoncentrováním na Celite™ poskytla sypký prášek, který byl přečištěn rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 3:1), přičemž bylo získáno 3 mg (47 %) sloučeniny 414 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 414: Rf = 0,19 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,25 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 0,95 (t, J = 7,4, 3 H).
• ·
299
Příklad 315 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 415, struktura 34A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = R8 = H, R4 = methyl, R5 = trifluormethyl)
Ve 100 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 410 (příklad 310) (10,0 mg, 35,6 pmol) v ledové kyselině octové (4 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (12 mg, 356 μιτιοΙ, 10 ekv.). Zakalený žlutý roztok byl míchán po dobu 10 min, načež byl najednou přidán NaCNBH3 (12 mg, 178 μηηοΙ, 5 ekv.) Po tomto přídavku se z roztoku přibližně 5 min vyvíjel plyn, načež roztok jasně zežloutl. Po 12 h míchání byl roztok pomalu nalit na led a neutralizován NaOH (20%); po extrakci EtOAc (2 x 25 ml), promytí solným roztokem (50 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu bylo získáno 8,9 mg (86 %) sloučeniny 415 jako žlutozelené pevné látky. Data pro sloučeninu 415: Rf = 0,22 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,25 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,42 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,8, 3 H).
Příklad 316 (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 416, struktura 34A na schématu XL, kde R1'3 = R6 = R8 = H, R4 = ethyl, R5 = trifluormethyl)
Ve 100 ml baňce s kulatým dnem, sušené plamenem a vybavené magnetickou míchací tyčinkou, byla rozpuštěna sloučenina 414 (8,0 mg, 27,1 μιτιοΙ) v ledové kyselině octové (3 ml). K míchanému roztoku byl přidán paraformaldehyd (8,0 mg, 271 μιτιοΙ, 10 ekv.). Žlutý zakalený roztok byl míchán po dobu 10 min, načež byl najednou přidán NaCNBH3 (8,0 mg, 135 μιτιοΙ, 5 ekv.). Při přídavku roztok vyvíjel přibližně 5 min plyn a pak jasně zežloutl. Po 12 h míchání byl roztok pomalu nalit na led a zneutralizován NaOH (20%) a po extrakci EtOAc (2 x 25 ml), promytí solným
300 .............
roztokem (50 ml), vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu poskytl 7,9 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny 416 jako jasně žlutozelené pevné látky. Data pro sloučeninu 416: Rf = 0,23 (hexany/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,20 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,68 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,56 (m, 4 H), 0,980 (d, J= 7,4, 3 H).
Příklad 317
2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 417, struktura 40A na schématu XLII, kde R1'2 = R6 = H, R3 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl) (R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (struktura 36A na schématu XLII, kde R1 = R2 = H, R3 = R4 = methyl). Do 200 ml baňky s kulatým dnem, sušené plamenem, obsahující 3-terc.butylkarbamoylanilin (příklad 147) (7,7 g, 0,037 mol) ve 40 ml bezvodého THF, byl přidán CuCI (183 mg, 1,8 mmol), triethylamin (5,15 ml, 0,037 mol) a 3-acetoxy-3-methyl-1-butin (4,66 g, 0,037 mol). Reakční směs byla 5 h zahřívána k refluxu, pak ochlazena na teplotu místnosti a přefiltrována přes krátkou vrstvu celitu. Přečištěním rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3) bylo získáno 6,83 g (67 %) požadovaného propargyl-meziproduktu, který byl použit přímo v příštím stupni. Propargylamin (6,5 g, 0,0237 mol) byl rozpuštěn ve 40 ml bezvodého THF, byl přidán CuCI (234 mg, 0,0024 mol) a směs byla zahřívána 16 h k refluxu. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta vodou a solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na olej, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 9:1), kterou bylo získáno 2,24 g (34 %) 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolinu spolu s 4,1 g (63 %) nežádoucího regioisomeru. Data pro 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro2,2-dimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (bs, 1H), 6,77 (d, J = 7,4, 1H),
6,33 (bs, 1H), 6,31 (bd, J=7,4, 1H), 6,18 (d, J = 9,7, 1H), 5,37 (d, J=9,7, 1H), 3,70 (bs, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,27 (s, 6H).
• · • · · ·· · · · · · · ·· · · ···· · • ····· ·· · · ~Λ1 · · · ·· ·
301 .........
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin. Roztok 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolinu (3,4 g, 0,012 mol) ve 150 ml ethylacetátu byl po dobu 7 h při teplotě místnosti hydrogenován v atmosféře vodíku s 10% Pd-C (340 mg). Filtrací přes celit bylo získáno 3,7 g (100 %) čistého 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolinu. Titulní sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) ze 7-terc.butyloxykarbamoyl1l2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolinu (3,7 g, 0,012 mol), přičemž bylo získáno
2,35 g (100 %) 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolinu jako světle načervenalého oleje. Data pro 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,77 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J =
2,2, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,40 (bs, 2H), 2,66 (t, J= 6,7, 2H), 1,65 (t, J= 6,7, 2H), 1,18 (s, 6H).
2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 417, struktura 40A na schématu XLII, kde R1'2 = R6 = H, R3 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolinu (2,35 g, 0,012 mol), ZnCI2 (2,74 g, 0,02 mol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (2,15 ml, 0,013 mol), přičemž bylo získáno 1,91 g (48 %) sloučeniny 417. Data pro sloučeninu 417: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,70 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,65 (t, J = 6,6, 2H), 1,61 (t, J = 6,6, 2H), 1,17 (s, 6H).
Příklad 318 (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-ř]-3chinolinon (sloučenina 418, struktura 47A na schématu XLIV, kde R1 =.R2. =.H,-R_3 = .. ... trifluormethyl)
1,9-diterc.Butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8pyridono[5,6-/]chinolin (struktura 46A na schématu XLIV, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl). K suspenzi 60% NaH v minerálním oleji (16 mg, 0,387 mmol) v 1 ml ···· · · · · · · · ·· · · ···· · ··· • ··· · · · · · · ··· · · _ Λ - · · · · · · ··· 302 ....· ·· ·· ·· ·· bezvodého THF byl při 0 °C po kapkách přidán roztok sloučeniny 247 (příklad 147) (100 mg, 0,32 mmol) a vzniklá směs byla 10 min míchána při 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok t-Boc2O (78 mg, 0,355 mmol) v 1 ml THF a reakční směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti, reakční směs byla naředěna vodou (1 ml), extrahována ethylacetátem (2x5 ml) a po zkoncentrování ve vakuu poskytla 148 mg (100 %) žluté pevné látky, která byla použita přímo v následujícím stupni. K roztoku 9terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-ř|chinolinu (130 mg, 0,32 mmol) v 10 ml bezvodého THF o teplotě -78 °C byl přidán 2,5M n-BuLi v hexanu (121 ml, 0,32 mmol) a směs byla 10 min míchána. Byl přidán t-Boc2O (73 mg, 0,33 mmol) v 1 ml THF a reakční směs byla 6,5 h míchána při -78 °C. Po zvýšení teploty na 0 °C byla směs naředěna vodou (3 ml), extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml) a po vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu byl získán pevný zbytek. Přečištění rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2) poskytlo 79 mg (48 %) 1,9-diterc.butyloxykarbamoyl-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolinu (15). 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
1-terc.Butxyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-6-trifluormethyl-2,2,4trimethyl-8-pyridono[5,6-/Jchinolin. Roztok 1,9-diterc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-/jchinolinu (79 mg, 0,155 mmol) ve 2 ml bezvodého THF o teplotě místnosti byl po dobu 3 h podroben působení 388 μΙ BH3.THF (1,0M v THF, 0,388 mmol) a potom byl smísen se 78 μΙ nasyceného NaHCO3 a poté 30% H2O2 (78 μΙ). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h, načež byly přidány 2 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem (5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na olej, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3), přičemž bylo získáno 21 mg (32 %) 1terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6řjchinolinu. Data pro 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12,5 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,19 (dd, J = 7,3, 5,2, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,14 (d, J = 7,0, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,1, 1H).
• · · • · • ·
303 (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6řjchinolinon (sloučenina 418, struktura 47A na schématu XLIV, kde R1 = R2 = H, R3 = trifluormethyl). K suspenzi PCC (50 mg, 0,23 mmol) ve 2 ml dichlormethanu o teplotě místnosti byl přidán 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-6trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (16) (10 mg, 0,023 mmol) v 1 ml dichlormethanu. Reakčni směs byla 1,5 h míchána při teplotě místnosti, pak byla přefiltrována přes celit a po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl získán tmavý olej, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 6:4), přičemž bylo získáno 5,5 mg (56 %) 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-ř]-3-chinolÍnonu, který byl použit přímo v následujícím stupni. Titulní sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) z 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-/]-3-chinolinonu (5,5 mg, 0,013 mmol), přičemž bylo získáno 3 mg (71 %) sloučeniny 418. Data pro sloučeninu 418:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12,3 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,61 (q, J = 6,3, 1H), 1,55 (d, J = 6,3, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Příklad 319
5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 419, struktura 49A na schématu XLV, kde R1 = trifluormethyl, R2 = H)
6-Aminoindolin. Roztok 6-nitroindolinu (1 g, 6,1 mmol) v 50 ml ethylacetátu byl po dobu 3 h při teplotě místnosti hydrogenován v atmosféře vodíku pomocí 10% PdC (100 mg). Filtrací přes celit bylo získáno 1,0 g (98 %) 6-aminoindolinu. Data pro 6aminoindolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (d, J = 7,4, 1H), 6,05 (d, J = 2,0, 1H), 6,03 (d, J = 7,5, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,49 (t, J = 8,1, 2H), 3,48 (bs, 2H), 2,90 (t, J =
8,2, 2H).
5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 419, struktura 49A na schématu XLV, kde R1 = trifluormethyl, R2 = H). Tato sloučenina byla připravena • · obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 6-aminoindolinu (20 mg, 1,2 mmol), ZnCI2 (262 mg, 1,93 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (194 ml, 1,32 mmol), přičemž bylo získáno 100 mg (32 %) sloučeniny 419. Data pro sloučeninu 419: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 12,1 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (t, 7 = 8,1, 2H), 3,01 (t, 7 = 8,1, 2H).
Příklad 320
8-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 420, struktura 50A na schématu XLV, kde R1 = trifluormethyl, R2 = H, R3 = 4-chlorfenyl)
K roztoku sloučeniny 419 (příklad 319) (13 mg, 0,05 mmol) ve 2 ml bezvodého THF při -78 °C byl přidán 2,5M n-BuLi v hexanu (21 ml, 0,05 mmol) a vzniklá směs byla míchána po dobu 15 min. Poté byl přidán 4-chlorbenzoylchlorid (6,4 ml, 0,05 mmol) a reakční směs byla pomalu během 30 min přivedena na teplotu místnosti. Reakční směs byla neutralizována nasyceným vodným roztokem NH4CI (1 ml), extrahována ethylacetátem (5 ml) a zkoncentrováním ve vakuu byl získán olej, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2), přičemž bylo získáno 3 mg (15 %) sloučeniny 420. Data pro sloučeninu 420:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,19 (d, 7 = 8,6, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, 7 = 8,6, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (t, 7 = 8,0, 2H), 3,28 (t, 7 = 8,0, 2H).
Příklad 321
7-terc.Butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (struktura 36A na schématu XLII, kde R1 = R3 = R4 = methyl, R2 = Η, P = terc.butoxy, X = NH). Do 10 ml baňky s kulatým dnem, sušené plamenem, obsahující 3-terc.butylkarbamoyl-2methylanilin (příklad 155) (490 mg, 0,0022 mol) ve 3 ml bezvodého THF, byl přidán CuCI (11 mg, 0,1 mmol), triethylamin (307 ml, 0,0022 mol) a 3-acetoxy-3-methyl-1butin (278 mg, 0,0022 mol). Reakční směs byla 5 h udržována na refluxu a pak ochlazena na teplotu místnosti a přefiltrována přes krátkou vrstvu celitu. Přečištěním
305 rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3) bylo získáno 290 mg (46 %) požadovaného propargyl-meziproduktu, který byl použit přímo pro další stupeň. Propargylamin (290 mg, 0,001 mol) byl rozpuštěn v 5 ml bezvodého THF, byl přidán CuCl (5 mg, 0,05 mmol) a směs byla 16 h udržována na refluxu. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (10 ml) a promyta vodou a pak solným roztokem. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na olej, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 9:1), kterou bylo získáno 114 mg (40 %) 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8trimethylchinolinu. Data pro 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J = 7,4, 1H), 6,75 (d, J = 7,4, 1H), 6,23 (d, J=9,5, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,42 (d, J=9,5, 1H), 3,57 (bs, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 6H).
7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin. Roztok 7-terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolinu (114 mg, 0,39 mmol) ve 4 ml ethylacetátu byl v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 7 h hydrogenován pomocí 10% Pd-C (11 mg). Filtrací přes Celite bylo získáno 60 mg (60 %) 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolinu. Titulní sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) ze 7-terc.butyloxykarbamoyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolinu (60 mg, 0,206 mmol), přičemž bylo získáno 30 mg (77 %) 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolinu jako světle načervenalého oleje. Data pro 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,70 (d, J = 7,9, 1H), 6,09 (d, J = 7,9, 1H), 3,30 (bs, 3H),
2,71 (t, J= 6,7, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,65 (t, J= 6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).
2,2,10-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 421, struktura 40A na schématu XLII, kde R1 = R3 = R4 = methyl, R2 = R6 = H, R5 = trifluormethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolinu (30 mg, 0,159 mmol), ZnCI2 (35 mg, 0,255 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (26 ml, 0,175 mmol), přičemž bylo získáno 21 mg (42 %) sloučeniny 421. Data pro sloučeninu 421:
306 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,88 (t, J = 6,7, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (t, J = 6,7, 2H), 1,30 (s, 6H).
Příklad 322
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 422, struktura 53A na schématu XLVI, kde R1‘3= R5 = H, R4 = trifluormethyl)
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (5 g, 0,0375 mol) byl rozpuštěn v 16 ml kyseliny sírové a teplota byla snížena na 0 °C, načež byla pomalu přidána 90% dýmavá kyselina dusičná (1,67 ml, 0,0375 mol) a směs byla 30 min míchána při 0 °C. Pak byla nalita na 100 g ledu a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (75 ml) a zkoncentrována ve vakuu na načervenalý zbytek, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2) a poskytl 4,1 g (61 %) 7-nitro1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Data pro 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,35 (t, J= 5,0, 2H), 2,8 (t, J= 6,3, 2H), 1,95 (kvintet, J = 6,1, 2H).
7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (struktura 52A na schématu XLVII, kde R1'3 = H). Roztok 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (396 mg, 0,0022 mol) ve 4 ml ethylacetátu byl v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 h hydrogenován pomocí 10% Pd-C (40 mg). Filtrací přes celit bylo získáno 330 mg (100 %) 7-amino1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Data pro 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,72 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,3, 1H), 5,84 (d, J = 2,3, 1H), 3,42 (bs, 2H), 3,24 (t, J= 5,0, 2H), 2,65 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (kvintet, J = 6,0 Hz, 2H).
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 422, struktura 53A na schématu XLVI, kde R1'3 = R5 = H, R4 = trifluormethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2,3,4307 • · • · « • · • ♦ • · • ·»
tetrahydrochinolinu (330 mg, 0,0022 mol), ZnCI2 (452 mg, 0,0033 mol) a ethyl-4,4,4trifluoracetoacetátu (356 ml, 0,0024 mol), přičemž bylo získáno 70 mg (11 %) sloučeniny 422. Data pro sloučeninu 422: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,7 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,22 (bs, 2H), 2,71 (t, J= 5,1, 2H), 1,93 (kvintet, J = 6,1, 2H).
Příklad 323
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučenina 423, struktura 60 na schématu XVI, kde R1'2= R5 = H, R3 = trifluormethyl, Z = NH)
K míchanému roztoku sloučeniny 247 (příklad 147) (100 mg, 0,323 mmol) a paraformaldehydu (98 mg, 3,23 mmol) ve 3 ml kyseliny octové o teplotě místnosti byl po částech přidán kyanoborohydrid sodný (102 mg, 1,61 mmol). Vzniklá směs byla míchána 29 h při 25 °C a pak opatrně vlita do 20% vodného NaOH (10 ml) a 10 g ledu a pH bylo upraveno na cca 7. Směs byla extrahována dichlormethanem (25 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na fluoreskující žlutou pevnou látku, která po podrobení rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2) poskytla 92 mg (71 %) sloučeniny 423. Data pro sloučeninu 423: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,21 (bs, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,39 (s, 1H),
2,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Příklad 324
3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 424, struktura 57A na schématu XLVII, kde R1 = methyl, R2 = R4 = H, R3 = trifluormethyl)
2-Brom-/V-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (struktura 55A na schématu XLVII, kde R1 = methyl, R2 = Η). Ksuspenzi 60% disperze NaH voleji (97 mg, 0,0023 mol) ve 2 ml bezvodého THF o teplotě 0 °C byl po kapkách přidán 2-brom-5308 ·«. ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · • · ···· · · ·· ····· ·· · · ·· · · · • ···· · · · «· · · ·· · · · · nitroanilin (500 mg, 0,0023 mol) ve 2 ml THF, pro ukončení deprotonace byla teplota zvýšena na teplotu místnosti a pak snížena na 0 °C. Velmi pomalu byl přidán 3brom-2-methylpropen (232 ml, 0,0023 mol) a reakční směs byla 3 h míchána při 0 °C a pak neutralizována vodou (5 ml). Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na olej, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2), přičemž bylo získáno 200 mg (32 %) 2-brom-/V-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanílinu (struktura 55A na schématu XLVII, kde R1 = methyl, R2 = H). Data pro 2-brom-/V-(2-methyl-2propenyl)-5-nitroanilin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 (dd, J =
8,5, 2,8, 1H), 7,39 (d, J = 2,8, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (bs, 1H), 3,82 (d, J = 5,9, 2H),
1,81 (s, 3H).
3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (struktura 56A na schématu XLVII, kde R1 = methyl, R2 = H). Roztok 2-brom-A/-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanilinu (100 mg, 0,369 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0,0073 mol), Bu4NBr (119 mg, 0,39 mmol) a triethylaminu (129 ml, 0,922 mmol) v 1 ml suchého DMF byl pod argonovou atmosférou 1 h zahříván na 80 °C. Poté byl k reakční směsi za stálého zahřívání na 80 °C po dobu 20 h přidáván přidán mravenčan sodný (25 mg, 0,369 mmol). Byla přidána voda (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2x5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na olej, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2), přičemž bylo získáno 60 mg (80 %)
3,3-dimethyl-6-nitroindolinu. Data pro 3,3-dimethyl-6-nitroindolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H), 7,35 (d, J = 2,0, 1H), 7,08 (d, J = 8,2, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
6-Amino-3,3-dimethylindolin. Roztok 3,3-dimethyl-6-nitroindolinu (60 mg, 0,31 mmol) ve 3 ml ethylacetátu byl po dobu 3 h hydrogenován ve vodíkové atmosféře pomocí 10% Pd-C (10 mg). Filtrací přes celit bylo získáno 45 mg (90 %) 6-amino3,3-dimethylindolinu. Data pro 6-amino-3,3-dimethylindolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (d, J = 7,8, 1H), 6,08 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H), 6,01 (d, J = 2,1, 1H), 3,60 (bs, 1H), 3,50 (bs, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
309 ·* ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučenina 424, struktura 54A na schématu XLVII, kde R1 = methyl, R2 = R4 = H, R3 = trifluormethyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 6-amino-3,3dimethylindolinu (45 mg, 0,277 mmol), ZnCI2 (57 mg, 0,416 mmol) a ethyl-4,4,4trifluoracetoacetátu (45 ml, 0,305 mmol), přičemž bylo získáno 7,3 mg (9 %) 3,3dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolinu (22). 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
12,4 (bs, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,36 (s, 3H).
Příklad 325 (RZS)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 425, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1'3= R6 = H, R4 = methyl, R5 = trifluormethyl)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolinon (struktura 59A na schématu XLVIII, kde R1'3 = H). Do 200 ml baňce s kulatým dnem byl předložen anilin (9,78 ml, 0,107 mol), kyselina akrylová (7,36 ml, 0,107 mol) a toluen (100 ml). Reakční směs byla 16 h za míchání udržována na 100 °C, ochlazena na teplotu místnosti a po odstranění rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 10,34 g (60 %) požadované intermediární karboxylové kyseliny, která byla použita přímo bez dalšího čištění pro následující stupeň. Do 500 ml baňky s kulatým dnem byla předložena tato kyselina (10,34 g, 0,064 mol) a polyfosforečná kyselina (200 ml). Reakční směs byla 16 h za míchání udržována na 100 °C. Pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, nalita na 700 ml směsi ledu a vody 1:1 a pomalu neutralizována NaOH. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml), vysušena (Na2SO4) a po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl získán pevný zbytek, který byl podroben rychlé chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 6:1), přičemž bylo získáno 6,97 g (76 %)
1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinonu. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,84 (dd, J = 7,9, 1,1,1 H), 7,28 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,2, 1H), 6,72 (ddd, J = 8,1, 8,1, 0,8, 1H), 6,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (t, J = 6,9, 2H),
2,69 (t, 7 = 6,8, 2H).
310
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon. K míchanému roztoku Boc2O (10,05 g, 0,046 mol) a 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinonu (6,16 g, 0,042 mol) v THF (100 ml) o teplotě 0 °C byl pomalu přidán DMAP (5,11 g, 0,042 mol) ve 100 ml THF. Reakční směs byla míchána přes noc, poté byla přidána voda (75 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml). Organická fáze byla vysušena (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu na pevný zbytek, který byl podroben rychlé chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2), přičemž bylo získáno 8,5 g (82 %) 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinonu. Data pro 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCb): 7,98 (dd, J= 7,9, 1,7, 1H), 7,76 (d, J= 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 8,0, 0,9, 1H), 4,15 (t, J = 6,3, 2H), 2,76 (t, J = 6,6, 2H), 1,55 (s, 9H).
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolin.
K roztoku 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinonu (170 mg, 0,687 mmol) v THF (5 ml) o teplotě 0 °C byl přidán 3,0M methylmagnesiumbromid v etheru (688 ml, 2,1 mmol). Reakční směs byla 1 h míchána při 0 °C, pak naředěna vodou (2 ml), extrahována ethylacetátem (2 x 10 ml) a po vysušení (Na2SO4) a odstranění rozpouštědla ve vakuu byl získán olej, který byl podroben rychlé chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3), přičemž bylo získáno 120 mg (66 %) 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolinu. Data pro 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolin: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 7,54 (d, 7=7,7, 1H), 7,50 (dd, J=7,7, 1,5, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,3,
7,3, 1,7, 1H), 7,04 (ddd, 7= 7,9, 7,9, 1,0, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 1,87 (t, J =
6,5, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin. Roztok 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolinu (109 mg, 0,41 mmol) v ethylacetátu (3 ml) byl ve vodíkové atmosféře po dobu 7 h při teplotě místnosti hydrogenován pomocí 10% Pd/C (10 mg) a stopy koncentrované kyseliny sírové. Filtrací přes Celite™ bylo získáno 93 mg (92 %) 1-terc.butyloxykarbonyl311 • · • · • · · · · ·
1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu. Data pro 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydro-4-methylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J = 7,8, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0, 1H),
3,71 (m, 2H), 2,87 (ddq, J= 6,8, 6,8, 6,8, 1H), 2,04 (dddd, J= 7,4, 7,4, 7,4, 6,1, 1H),
1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,3 (d, J = 6,8, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methylchinolin (struktura 60A na schématu XLVIII, kde R ' = H, R = methyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) z 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu (93 mg, 0,353 mmol), přičemž bylo získáno 55 mg (95 %) 1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu ve formě oleje, který byl bez čištění přímo použit v dalším stupni.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin. 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methylchinolin (55 mg, 0,337 mmol) byl rozpuštěn v kyselině sírové (0,5 ml) a teplota byla snížena na 0 °C. K tomuto roztoku byla pomalu přidána 90% dýmavá kyselina dusičná (15 ml, 0,337 mmol) a směs byla 1 h míchána při 0 °C a pak ohřátá na teplotu místnosti. Reakční směs byla nalita na 1 g ledu a extrahována dichlormethanem (2x5 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3 (1x3 ml) a zkoncentrována ve vakuu na načervenalý zbytek, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 8:2), přičemž bylo získáno 36 mg (52 %) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu. Data pro 7-nitro-1,2,3,4tetrahydro-4-methylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,7,41 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H),
7,27 (d, J= 2,3, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H),
1,96 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,3 (d, J = 7,0, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 425). Roztok 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu (36 mg, 0,172 mmol) v ethylacetátu (3 ml) byl po dobu 2 h při teplotě místnosti hydrogenován pomocí 10% Pd/C (4 mg). Filtrací přes Celíte™ bylo získáno 26 mg (85 %) 7-amino1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolinu (struktura 61A na schématu XLVIII, kde R1'3 = H, R4 = methyl), který byl bez dalšího čištění použit v příštím stupni. Titulní sloučenina byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2,3,4312 tetrahydro-4-methylchinolinu (26 mg, 0,145 mmol), ZnCI2 (30 mg, 0,218 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (21 ml, 0,145 mmol), přičemž bylo získáno 0,8 mg (2 %) 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolinu (sloučenina 425). Data pro sloučeninu 425: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,65 (bs, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
Příklad 326
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 426, struktura 57 na schématu XVII, kde R1 = R2 = H, R3 = methoxymethyl, X = NH)
Do 25 ml baňky s kulatým dnem, sušené plamenem, byl při teplotě místnosti předložen ethanol (10 ml) a 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (příklad 147) (600 mg, 3,5 mmol) a směs byla při teplotě místnosti míchána do úplného rozpuštění aminu. Poté byl přidán methyl-4-methoxyacetoacetát (680 μΙ, 5,3 mmol, 1,5 ekv.) a pak ZnCI2 (960 mg, 7,0 mmol), 2,0 ekv.). Reakční směs byla 24 h při teplotě místnosti míchána pod dusíkem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl pevný zbytek rozpuštěn v EtOAc (10 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO3 (upraveno na pH 9 pomocí 3,0M NaOH) (3x5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním rychlou chromatografií (silikagel, CH2CI2/MeOH 9:1) bylo získáno 65 mg (7 %) sloučeniny 426 jako tmavě žlutého prášku. Data pro sloučeninu 426: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,24 (s, 1H, 9-H),
7,12 (s, 1H, 5-H), 6,63 (s, 1H, 7-H), 6,26 (s, 1H, 10-H), 6,04 (s, 1H, 3-H), 5,35 [s, 1H, (CH3)2CNH], 4,56 (s, 2H, CH2), 3,37 (s, 3H, OCH3), 1,93 (s, 3H, 4-CH3), 1,21 [s, 6H, C(CH3)2],
313
• c · * ·
Příklad 327
1,2,2-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 427, struktura 41A na schématu XLII, kde R1'2 = R6 = R8 = H, R3 4 = methyl, R5 = trifluormethyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro sloučeninu 416 (příklad 316), ze sloučeniny 412 (příklad 312) (5 mg), přičemž byla získána sloučenina 427 (4,2 mg, výtěžek 93 %) jako jasně žlutá pevná látka. Data pro sloučeninu 427: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,19 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 6,5, 2 H), 1,84 (t, J = 6,5, 2H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 328 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 428, struktura 33A na schématu XL, kde R1’3= R6 = H, R4 = n-propyl, R5 = trifluormethyl)
1-terc.Butoxykarbonyl-4-hydroxy-7-methoxy-4-propylchinolin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 1-terc.butoxykarbonyl-4ethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin (příklad 314), z 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydro-7-methoxy-4-chinolinonu (100 mg), přičemž byl získán požadovaný chinolin (51,2 mg, výtěžek 40 %) jako špinavě bílá pevná látka. Data pro 1terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-7-methoxy-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,37 (d, J = 8,7, 1 H), 7,30 (d, J = 2,5, 1 H), 6,66 (dd, J = 8,9, 2,8, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,42 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,81 (m, 2 H),
1,53 (s, 9 H), 1,26 (m, 2 H), 0,90 (t, J= 7,3, 3 H).
1-terc.Butoxykarbonyl-7-methoxy-4-propylchinolin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 1-terc.butoxykarbonyl-4-ethyl1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (příklad 314), z 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxy-4-propylchinolinu (50 mg), přičemž byl získán požadovaný chinolin (44,3 mg, výtěžek 94 %) jako bezbarvý olej. Data pro 1terc.butoxykarbonyl-7-methoxy-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J = 2,5, 1 H), 7,01 (d, J = 8,6, 1 H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H),
1,53 (s, 9 H), 1,40 (m, 3 H), 0,93 (t, J = 7,2, 3 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin (struktura 32A na schématu XL, kde R = H, R = n-propyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (příklad 314), z 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolinu (44 mg), přičemž byl získán požadovaný chinolin (28 mg, 98 %) jako bezbarvý olej. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,90 (d, J = 8,2, 1 H), 6,20 (dd, J = 8,4, 2,6, 1 H), 6,03 (d, J = 2,5, 1 H), 3,83 (br s, 1 H),
3,72 (s, 3 H), 3,28 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,46 (m, 3 H), 0,94 (t, J = 7,1, 3 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-propylchinolin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7hydroxychinolin (příklad 314), z 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolinu (28 mg), přičemž byl získán požadovaný chinolin jako bezbarvý olej, který byl bez dalšího čištění použit v následující reakci. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-4propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,84 (d, J = 8,2, 1 H), 6,10 (dd, J = 8,2,
2,3, 1 H), 5,97 (d, J = 2,2, 1 H), 3,78 (br s, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,45 (m, 3 H), 0,933 (t, J= 7,2, 3 H).
4-Propyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 428). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro sloučeninu 414 (příklad 314), z 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-4propylchinolinu (23 mg), přičemž byla získána sloučenina 428 (28,4 mg, 61 %) jako žlutá pevná látka. Data pro sloučeninu 428:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1 H),
315 ... .. .. ·· ··
6,37 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 1,88 (m, 2 H), 1,47 (m, 3 H), 0,963 (t, J = 7,2, 3 H).
Příklad 329
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 429, struktura 65A na schématu XLIX, kde R1'2 = R7 = H, R3'5 = methyl, R6 = trifluormethyl, X = S)
K roztoku sloučeniny 266 (příklad 166) (50 mg, 0,15 mmol) v dichlormethanu (7 ml) byl při teplotě místnosti přidán triethylsilan (0,23 ml, 1,5 mmol) a TFA (0,25 ml). Po 15 h byla reakce pode TLC dokončena. Reakční směs byla neutralizována nasyceným roztokem NaHCOs (10 ml). Tento roztok byl extrahován EtOAc (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem (po 3 x 5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrováním ve vakuu poskytla surový produkt ve formě oranžové pevné látky. Surový produkt byl přečištěn pomocí preparativní TLC (20 x 20 cm, 1000 pm, CH2CI2:hex 1:1), přičemž bylo získáno 49 mg (99 %) sloučeniny 429 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 429: Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,70 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,41 (brs, 1 H),
2,95 (ddq, J = 12,9, 6,1, 1 H), 1,81 (dd, J = 12,9, 1,1, 1 H), 1,48 (d, J = 6,1, 1 H), 1,41 (d, J = 6,1, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H); IR (film, NaCI): 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420, 1451, 1476, 1520, 1634, 3351.
Příklad 330
1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučenina 430, struktura 60 na schématu XVI, kde R1'2= R5 = H, R3 = trifluormethyl, Z = S)
K míchanému roztoku sloučeniny 266 (příklad 166) (100 mg, 0,30 mmol) a paraformaldehydu (93 mg, 3,0 mmol) v kyselině octové (3 ml) o teplotě místnosti byl po částech přidán kyanoborohydrid sodný (100 mg, 1,50 mmol). Vzniklá směs byla • · • ·
316 ..........
míchána 16 h při teplotě místnosti, pak opatrně nalita do 20% vodného roztoku NaOH (10 ml) a ledu (10 g) a pH bylo upraveno na cca 7. Směs byla extrahována dichlormethanem (25 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na fluoreskující žlutou pevnou látku, která byla podrobena rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 9:1), přičemž bylo získáno 90 mg (88 %) sloučeniny 430 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 430:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,48 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H), 1,39 (s, 6 H).
Příklad 331
1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 431, struktura 41A na schématu XLII, kde R1'2= R6 = R8 =H, R3 4 = methyl, R5 = trifluormethyl, X = NH)
K míchanému roztoku sloučeniny 417 (příklad 317) (21 mg, 0,07 mmol) a paraformaldehydu (22 mg, 0,70 mmol) v kyselině otcové (1 ml) o teplotě místnosti byl po částech přidán kyanoborohydrid sodný (22 mg, 0,35 mmol). Vzniklá směs byla míchána 16 h při teplotě místnosti a pak opatrně nalita do 20% vodného roztoku NaOH (2 ml) a ledu (10 g) a pH bylo upraveno na cca 7. Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na fluoreskující žlutou pevnou látku, která byla podrobena rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 7:3), přičemž bylo získáno 16 mg (73 %) sloučeniny 431 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 431:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 10,83 (bs, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,1, 2 H), 1,83 (t, J = 6,5, 2 H), 1,30 (s, 6 H).
• ·
317 • · · · ·· ·« * ·
Příklad 332
1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 432, struktura 34A na schématu XL, kde R1'3= R6 = R8 = H, R4 = npropyl, R5 = trifluormethyl)
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro sloučeninu 415 (příklad 315), ze sloučeniny 428 (příklad 328) (8,0 mg), přičemž bylo získáno 7,9 mg (99 %) sloučeniny 432 jako jasně žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 432:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,18 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H),
3,46 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,49 (m, 4 H), 0,95 (d, J= 7,3, 3 H).
Příklad 333
1,2,3,4-Tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 433, struktura 67A na schématu L, kde R1'2 = R7 = H, R3'5 = methyl, R6 = trifluormethyl, X = NH)
Do 50 ml baňky s kulatým dnem, sušené v sušárně, obsahující sloučeninu 409 (příklad 309) (125 mg, 0,39 mmol) v 1,4-dioxanu (7 ml), byl přidán oxid seleničitý (107 mg, 096 mmol, 2,50 ekv.) a směs byla 18 h zahřívána k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát, gradient 4:1 až 0:1), přičemž bylo získáno 15,6 mg (12 %) sloučeniny 433 jako fluoreskující žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 433:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,32 (br s, 1 H, CONH),
7,44 (s, 1 H, 5-H), 6,74 (s, 1 Η, 7-H), 5,32 [br s, 1 H, (CH3)2CN/7], 4,57 (d, 1 H, J =
9,7, O/7), 5,02 a 4,93 (ABq, 2 H, JAB = 14,0, C/72OH), 2,85 (ddq, 1 H, J = 12,9, 12,4,
5,5, 4-H), 1,84 a 1,54 [d z ABq, 2H, JAB = 13,1, JA = 4,3, (3-Heq), JB = 0 (3-Hax)], 1,41 (d, 3H, J = 5,5, Hz, 4-C/73), 1,39 a 1,26 [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2], • · · · • ·
318
Příklad 334
1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6gjchinolin (sloučenina 434, struktura 28A na schématu XXXVIII, kde R1‘2= R5 = H, R3 = trifluormethyl, Z = S)
K roztoku sloučeniny 429 (příklad 329) (10 mg, 0,03 mmol) v kyselině octové (5 mi) byl za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem přidán paraformaldehyd (10 mg, 0,3 mmol) a kyanoborohydrid sodný (10 mg, 0,15 mmol). Po 15 h byla reakce podle 1H NMR dokončena. Reakční směs byla neutralizována nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml). Tento roztok byl extrahován EtOAc (20 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem (po 3 x 5 ml), vysušena (Na2SO4) a po zkoncentrování ve vakuu byl získán surový produkt. Produkt byl přečištěn preparativní TLC (5 x 20 cm, 250 μηη, CH2CI2:hexany 1:1) a poskytl 4,5 mg (44 %) sloučeniny 434 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 434:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 2,89 (s, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 1,83 (dd, J= 13,2, 4,2, 1 H), 1,53 (d, J = 13,2, 1 H), 1,36 (d, J= 6,6, 3 H), 1,33 (s, 3 H),
1,23 (s, 3 H); IR (film, NaCI) 1022, 1066, 1094, 1113, 1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593, 2926.
Příklad 335
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 435, struktura 84A na schématu LVI, kde R1 = R5 6 = H, R2'3 = methyl, R4 = trifluormethyl)
Ve 25 ml baňce s kulatým dnem byl roztok sloučeniny 417 (165 mg, 0,557 mmol) v THF (4 ml) byla ochlazen na 0 °C a byl přidán 60% NaH v minerálním oleji (23 mg, 0,58 mmol, 1,0 ekv.). Reakční směs byla 10 min míchána. Ktéto suspenzi byl injekční stříkačkou přidán jodmethan (35 ml, 0,56 mmol, 1,0 ekv. Reakční směs byla 12 h míchána, zředěna vodou (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty byly promyty solným roztokem (1 x 20 ml), spojeny, vysušeny (MgSO4),
319 ......... “ ‘ přefiltrovány a zkoncentrovány. Přečištěním chromatografií na silikagelu (CH2CI2:MeOH 50:1) bylo získáno 134 mg (78 %) sloučeniny 435 jako bledě žlutého prášku. Data pro sloučeninu 435:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,35 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,09 (br s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,87 (t, J = 6,7, 2 H), 1,76 (t, J =
6,7, 2 H), 1,29 (s, 6 H).
Příklad 336 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-gjchinolin (sloučenina 436, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1'2= R4 = R6 = H, R3 = methyl, R5 = trifluormethyl)
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon (struktura 69A na schématu LI, kde R1'2 = H, R3 = methyl). K roztoku 1-terc.butyloxykarbonyl1.2.3.4- tetrahydro-4-chinolinonu (struktura 68A na schématu LI, kde R1'2 = H) (příklad 325) (500 mg, 0,002 mol) v THF (5 ml) o teplotě -78 °C byl přidán 2,0M LDA v THF (1,01 ml, 0,002 mol). Reakční směs byla 15 min míchána při -78 °C, načež byl najednou přidán jodmethan (126 ml, 0,002 mol). Teplota byla zvýšena na 0 °C a vzniklá směs byla 4 h míchána. Pak byla reakční směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI (5 ml), extrahována ethylacetátem (2x10 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována ve vakuu na pevný zbytek, který byl podroben rychlé sloupcové chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 95:5), přičemž bylo získáno 117 mg (23 %) 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinonu (struktura 69A na schématu LI, kde R1'2 = H, R3 = methyl), 128 mg (23 %) 1-terc.butyloxykarbonyl1.2.3.4- tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinonu (struktura 70A na schématu Lil, kde R1' 2 = H, R3-4 = methyl) a 200 mg (40 %) regenerované výchozí látky. Data pro 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCIs): 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1 H), 7,77 (d, J = 8,4, 1 H), 7,48 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,7, 1 H), 7,13 (dd, J= 7,4, 1,0, 1 H), 4,32 (dd, J= 13,4, 4,4, 1 H), 3,69 (dd, J= 13,3, 9,8, 1 H), 2,76 (ddq, J = 9,8, 7,0, 4,4, 1 H), 1,56 (s, 9 H), 1,24 (d, J = 7,0, 3 H).
320 ............
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin. K roztoku 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinonu (117 mg, 0,45 mmol) v methanolu (2 ml) o teplotě 0 °C byl po dávkách přidán borohydrid sodný (17 mg, 0,45 mmol) a reakčni směs byla 3 h míchána při 0 °C. Reakce byla neutralizována nasyceným roztokem NH4CI (2 ml), extrahována ethylacetátem (2x5 ml) a po vysušení (Na2SO4) a zkoncentrování ve vakuu poskytla 116 mg (98 %) alkoholu, který byl bez dalšího čištění použit přímo v příštím stupni. Roztok alkoholového meziproduktu (116 mg, 0,44 mmol) v ethylacetátu (3 ml) byl 16 h při teplotě místnosti hydrogenován v atmosféře vodíku pomocí 10% Pd/C (20 mg) a stopy koncentrované kyseliny sírové. Filtrací přes Celíte™ bylo získáno 104 mg (95 %) 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinonu. Data pro 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J = 8,3, 1 H), 7,11 (dd, J = 7,7, 7,7, 1 H), 7,04 (d, J = 7,2, 1 H), 6,96 (dd, J = 7,4, 7,4, 1 H), 3,97 (ddd, J = 12,7, 4,2, 1,0, 1 H), 3,09 (dd, J = 11,8, 9,8, 1 H), 2,86 (dd, J= 16,2, 5,3, 1 H), 2,40 (dd, J= 16,1, 9,6, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,52 (s, 9H), 1,05 (d, J= 6,7, 3 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methylchinolin (struktura 60A na schématu LI, kde R1'2 = R4 = H, R3 = methyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) z 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu (104 mg, 0,42 mmol), přičemž bylo získáno 51 mg (83 %) 1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu ve formě oleje, který byl bez čištění přímo použit v příštím stupni.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin. 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methylchinolin (51 mg, 0,35 mmol) byl rozpuštěn v kyselině sírové (0,5 ml) a teplota byla snížena na 0 °C. K tomuto roztoku byla pomalu přidána 90% dýmavá kyselina dusičná (15 ml, 0,35 mmol), směs byla 1 h míchána při 0 °C a pak ohřátá na teplotu místnosti. Poté byla reakčni směs nalita na 1 g ledu a extrahována dichlormethanem (2x5 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3 ml) a zkoncentrována ve vakuu na načervenalý zbytek, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 85:15), přičemž bylo získáno 8,2 mg (12 %) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu. Data pro 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3methylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J = 8,25, 2,2, 1 H), 7,27 (d, J =
2,3, 1 H), 7,01 (d, J=8,3, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,94 (dd, J= 10,1, 10,1, 1 H), 2,86 (ddd, J= 13,8, 4,7, 1,7, 1 H), 2,46 (dd, J= 16,6, 10,0, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,06 (d, J= 6,7, 3 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 436). Roztok 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu (8,2 mg, 0,042 mmol) v ethylacetátu (1 ml) byl 2 h při teplotě místnosti hydrogenován ve vodíkové atmosféře pomocí 10% Pd/C (4 mg). Filtrací přes Celite™ bylo získáno 6,2 mg (89 %) 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu (struktura 61A na schématu XLVIII, kde R1'2 = R4 = H, R3 = methyl), který byl použit bez dalšího čištění přímo v následujícím stupni. Sloučenina 436 byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolinu (6,2 mg, 0,038 mmol), ZnCI2 (8,0 mg, 0,057 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (5,5 ml, 0,038 mmol), přičemž bylo získáno 5,8 mg (54 %) sloučeniny 436 ve formě žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 436:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,80 (bs, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 2,51 (dd, J = 15,7, 10,3, 1 H),
1,88 (s, 1 H), 0,97 (d, J = 6,6, 3 H).
Příklad 337
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 437, struktura 73A na schématu Lil, kde R1'2= R5 = R7 = H, R3_4 = methyl, R6 = trifluormethyl)
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinon (struktura 70A na schématu Lil, kde R1 2 = H, R3 4 = methyl). Tato sloučenina byla získána spolu s 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinonem, jak uvedeno výše (příklad 336). Data pro 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3dimethyl-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4, 1 H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,7, 1 H), 7,14 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1 H),
3,86 (s, 2 H), 1,56 (s, 9 H), 1,20 (s, 6 H).
322
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin. K roztoku 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinonu (128 mg, 0,47 mmol) v methanolu (2 ml) o teplotě 0 °C byl po částech přidán borohydrid sodný (18 mg, 0,47 mmol) a reakční směs byla 3 h míchána při 0 °C. Poté byla reakční směs neutralizována nasyceným roztokem NH4CI (2 ml), extrahována ethylacetátem (2x5 ml), vysušena (Na2SO4) a zkoncentrována. Roztok této surové látky v ethylacetátu (3 ml) byl 16 h při teplotě místnosti hydrogenován ve vodíkové atmosféře pomocí 10% Pd/C (20 mg) a stopy koncentrované kyseliny sírové. Po filtraci přes Celíte™ bylo získáno 100 mg (84 %) 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu. Data pro 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J = 8,3, 1 H), 7,12 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,5, 1 H), 7,02 (d, J = 7,0, 1 H), 6,97 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0, 1 H), 3,46 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (struktura 71A na schématu Lil, kde R1'2 = R5 = H, R3-4 = methyl). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 12 (příklad 147) z 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu (100 mg, 0,38 mmol), přičemž bylo získáno 51 mg (83 %) 1,2,3,4-tetrahydro-3,3dimethylchinolinu jako oleje, který byl přímo bez dalšího čištění použit pro příští stupeň.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin. 1,2,3,4-Tetrahydro-3,3dimethylchinolin (51 mg, 0,32 mmol) byl rozpuštěn v kyselině sírové (0,5 ml) a teplota byla snížena na 0 °C. K tomuto roztoku byla pomalu přidána 90% dýmavá kyselina dusičná (14 ml, 0,32 mmol) a směs byla 1 h míchána při 0 °C a pak ohřátá na teplotu imístnostiwiPak ibylamneakčníi směsi nalita mai 1 iguledu ianextrahována i dichlormethanem (2x5 ml). Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3 ml) a zkoncentrována ve vakuu na načervenalý zbytek, který byl podroben chromatografií (silikagel, hexany/ethylacetát 85:15), přičemž bylo získáno 39 mg (58 %) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu. Data pro 7nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (dd, J
323 = 8,3, 2,1, 1 Η), 7,29 (d, J= 1,8, 1 Η), 7,01 (d, 8,3, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 32,98 (s, 2
H), 2,54 (s,2H), 1,01 (s, 6 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 437). Roztok 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu (39 mg, 0,187 mmol) v ethylacetátu (2 ml) byl 2 h při teplotě místnosti hydrogenován ve vodíkové atmosféře pomocí 10% Pd/C (4 mg). Filtrace přes Celíte™ poskytla 30 mg (91 %) 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu (struktura 72A na schématu Lil, kde R1'2 = R5 = H, R3 4 = methyl), který byl bez dalšího čištění použit v příštím stupni. Sloučenina 437 byla připravena obecnou metodou 13 (příklad 147) ze 7amino-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolinu (30 mg, 0,17 mmol), ZnCfe (34 mg, 0,25 mmol) a ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetátu (25 ml, 0,17 mol), přičemž bylo získáno 13 mg (26 %) sloučeniny 437 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 437:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,71 (bs, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H),
6,37 (s, 1 H), 2,89 (s, 2 H), 2,51 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Příklad 338 (R/S)1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 438, struktura 79A na schématu Lil, kde R1= R5 = R7 = H, R2_4 = methyl, R6 = trifluormethyl)
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon (struktura 76A na schématu Lil, kde R1 = H, R2'3 = methyl). Roztok anilinu (19 ml, 0,20 mol), 3acetoxy-3-methyl-1-butinu (26 g, 0,20 mol), CuCI (1,0 g, 10 mmol) a Et3N (28 ml, 0,20 mol) v THF (120 ml) byl 5 h zahříván k refluxu a přefiltrován přes vrstvu Celíte™. Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surové směsi (silikagel, EtOAc/hexan 3:7) bylo získáno 21 g (67 %) 3-methyl-3-fenylamino-1-butinu. Po 16 h působení CuCI (0,70 mg, 7,0 mmol) v THF (200 ml) na tento aminobutin při 70 °C a chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 3:7) bylo získáno 13 g (60 %) 1,2-dihydro-2,2dimethylchinolinu (struktura 75A na schématu Lil, kde R1 = H, R2'3 = methyl). Po 16 h působení di-terc.butyldikarbonátu (22 g, 0,10 mol) a DMAP (12 g, 0,10 mol) v THF
324 ......... ·· ‘ (100 ml) na tento chinolin a chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 2:8) bylo získáno 15 g (71 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolinu. 1-terc.Butoxykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (3,0 g, 11 mmol) v THF (30 ml) byl po dobu 3 h při teplotě místnosti podroben působení 1,0M BH3-THF v THF (29 ml, 29 mmol) a neutralizován 3M KOH (20 ml). K tomuto roztoku byl přidán 30% roztok peroxidu vodíku (5 ml) a směs byla 60 min míchána, načež bylo zavedeno 5 ml vody. Směs byla extrahována, promyta solným roztokem a zkoncentrována. Chromatografií surové směsi na sloupci silikagelu s použitím 10 až 30% směsi EtOAc/hexan jako eluentů byla získána směs 2:1 dvou isomerů (0,87 g, 3,1 mmol), která byla po dobu 60 min při teplotě místnosti oxidována PCC (2,5 g, 11 mmol) v 60 ml methylenchloridu. Po odstranění rozpouštědla a chromatografií černého oleje na sloupci silikagelu s použitím 20% směsi EtOAc a hexanu jako rozpouštědla bylo získáno 0,58 g (68 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4chinolinonu jako bílé pevné látky. Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2-dimethyl-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,93 (d, J = 7,8, 1 H), 7,42 (t, J = 7,8, 1 H), 7,31 (d, J = 7,8, 1 H), 7,02 (t, J = 7,8, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 1,56 (s, 9 H),
1,49 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethylchinolin (struktura 77A na schématu Lil, kde R1 = R5 = H, R2“4 = methyl). K roztoku 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2dimethyl4-chinolinonu (0,10 g, 0,36 mmol) a jodmethanu (0,50 ml, 8,0 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán NaH (60% v minerálním oleji, 20 mg, 0,50 mmol) a vzniklá směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla naředěna vodou (5 ml) a extrahována EtOAc (2 x 15 ml). Odstraněním rozpouštědla a chromatografií surového zbytku na sloupci silikagelu s použitím 10% směsi EtOAc a hexanu jako rozpouštědel bylo získáno 90 mg (86 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,3-trimethyl-4-chinolinonu jako bezbarvého oleje. Tento olej (90 mg, 0,32 mmol) byl po dobu 1 h podroben působení NaBH4 (50 mg, 1,3 mmol) v methanolu (5 ml) a reakční směs byla zkoncentrována. Odfiltrováním anorganického materiálu přes vrstvu silikagelu byl získán bezbarvý olej, který pak byl podroben hydrogenaci po dobu 15 h pod vodíkovým balonem na 10% Pd/C (10 mg) v EtOAc (5 ml). Odfiltrováním katalyzátoru přes vrstvu Celíte™ a odstraněním rozpouštědla bylo získáno 70 mg (82 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3onr · · ···· · ·
325 ··· ·· ·· ·· ·· · trimethylchinolinu jako bezbarvého oleje. K surovému oleji byla (70 mg, 0,26 mmol) přidána TFA (0,50 ml, 6,5 mmol) v CH2CI2 a po 30 min působení 5% NaOH (6 ml). Směs byla extrahována EtOAc (2 x 15 ml) a zkoncentrována. Chromatografii na silikagelu s použitím 10% směsi EtOAc a hexanu byl získán 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3trimethylchinolin jako bezbarvý olej (40 mg, 89 %). Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3trimethylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,00-6,91 (m, 2 H), 6,60 (t, J = 7,3, 1 H), 6,45 (d, J = 7,3, 1 H), 3,61 (br s, 1 H), 2,74 (dd, J = 16,6, 5,3, 1 H), 2,47 (dd, J = 16,6, 10,3, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,20 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,97 (d, J= 7,2, 3 H).
(R/S)1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 438, struktura ). Chinolin (20 mg, 0,11 mmol) byl převeden na sloučeninu 438 Knorrovým postupem nitrace-hydrogenace, popsaným výše pro sloučeninu 436 (příklad 336) s výtěžkem 12 % žluté pevné látky (4 mg). Data pro sloučeninu 436:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,46 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 2,83 (dd, J= 16,6, 4,8, 1 H), 2,57 (dd, J= 16,6, 10,3, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,25 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,99 (d, J = 6,9, 3 H).
Příklad 339 (R/S-21,4u)-l, 2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 439, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1= R3 = R6 = H, R2 = R4 = methyl, R5 = trifluormethyl)
1-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon. Směs anilinu (3,0 g, 32 mmol) a kyseliny krotonové (2,0 g, 23 mmol) v toluenu (20 ml) byla 18 h zahřívána k refluxu. Po odstranění rozpouštědla a chromatografii (silikagel, EtOAc/hexan 9:1) surového materiálu bylo získáno 2,5 g (61 %) 3fenylaminobutanové kyseliny. Kyselina byla po dobu 6 h při 110 °C podrobena působení PPA (20 ml) a reakční směs byla nalita do ledové vody (50 ml) a pak neutralizována Na2CO3 na pH 7. Extrakcí EtOAc (3 x 60 ml) a následnou chromatografii (silikagel, EtOAc/hexan 4:6) bylo získáno 1,0 g (44 %) 1,2,3,4tetrahydro-2-methyl-4-chinolinonu (struktura 59A na schématu XLVIII, kde R1 = R3 =
H, R2 = methyl) jako žluté pevné látky. K chinolinonu byl přidán diterc.butyldikarbonát (2,2 g, 10 mmol) a DMAP (0,84 g, 6,8 mmol) v THF (15 ml) a po 16 h působení byla provedena chromatografie (silikagel, EtOAc/hexan 2:8), která poskytla 1,1 g (68 %) 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon jako žlutý olej. Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d, J = 7,5, 1 H), 7,78 (d, J = 7,5, 1 H),
7,50 (t, J = 7,5, 1 H), 7,12 (t, J = 7,5, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 17,3, 5,8, 1 H), 2,57 (dd, J= 17,3, 1,7, 1 H), 1,56 (s, 9 H), 1,22 (d, J = 6,9, 3 H).
(R/S-21,4u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 439). K roztoku 3,0M etherového roztoku MeMgBr (1,0 ml, 3,0 mmol) byl přidán 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon (0,13 mg, 0,50 mmol) v THF (6 ml) a reakční směs byla míchána 3 h, načež byla naředěna vodou (10 ml). Extrakcí EtOAc (2 x 30 ml) s následnou chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 3:7) bylo získáno 50 mg (36 %) aduktu, který byl po dobu 16 h podroben působení 10% Pd/C (10 mg) a jedné kapky H2SO4 v EtOAc (15 ml) ve vodíkové atmosféře. Odfiltrováním katalyzátoru přes Celite™ byl získán surový 1terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimethyl-4-chinolin, který byl po dobu 30 min podroben působení TFA (0,4 ml) v methylenchloridu (1 ml). Reakce byla neutralizována 5% NaOH na pH 10 a extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 1:9) bylo získáno 20 mg (69 %) (R/S-21,4u)-1,2,3,4tetrahydro-2,4-dimethyl-4-chinolinu (struktura 60A na schématu LI, kde R1 = R3 = H, R = R = methyl) jako bezbarvého oleje. Tento chinolin byl převeden na titulní sloučeninu obecnou Knorrovou nitrační-hydrogenační metodou, popsanou výše pro sloučeninu 436 (příklad 336) s výtěžkem tří stupňů 14 % žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 439:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,75 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,8, 3 H), 1,24 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,4, 3 H).
327 • · · · « * · · 4 ·· ··
Příklad 340 (R/S-21,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučenina 440, struktura 33A na schématu XL, kde R1'2 = R6 = H, R3= methyl, R4 = ethyl, R5 = trifluormethyl) (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4chinolin (příklad 310), z anisidinu a kyseliny krotonové, přičemž byl získán chinolinon jako hnědý olej. Data pro 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolinon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, J = 8,7, 1 H), 6,33 (dd, J = 6,2, 2,2, 1 H), 6,08 (d, J = 2,1, 1 H), 4,27 (br s 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,59 (dd, J = 16, 3,7, 2 H), 2,42 (dd, J = 13, 12, 2 H).
(R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolon (struktura 31A na schématu XL, kde R1‘2 = H, R3 = methyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (příklad 310), z 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2methyl-4-chinolinonu (3,26 mg), přičemž bylo získáno 961 mg (62 %) požadovaného chinolonu jako špinavě bílé pevné látky. Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J =
8.9, 1 H), 7,35 (d, J = 2,4, 1 H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,99 (dd, J = 17, 5,8, 1 H), 2,48 (dd, J = 17, 1,7, 1 H), 1,57 (s, 9 H), 1,24 (d, J =
6.9, 3 H).
(R/S)-1-terc.Butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2methylchinolin (struktura 32A na schématu XL, kde R1'2 = H, R3 = methyl, R4 = ethyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem , jaký je popsán pro 1terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (příklad 314), z
1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolonu (100 mg), přičemž požadovaný chinolin byl získán (34 mg, 30 %) jako směs diastereomerů.
328
Data pro 1-terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2methylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,05 (d, J = 8,6, 1 H), 6,97 (d, J = 2,5, 1 H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,5, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,39 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 1,55 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), 1,14 (d, J= 6,2, 3 H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2-methyl-chinolin. Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro 4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro7-hydroxychinolin (příklad 314), z 1-terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7methoxy-2-methylchinolinu (34 mg), přičemž požadovaný chinolin byl získán jako bezbarvý olej, který byl použit bez dalšího čištění v následující reakci.
(R/S-21,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučenina 440). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro sloučeninu 414 (příklad 314), přičemž požadovaná sloučenina byla získána jako směs diastereomerů. Rekrystalizací diastereomerní směsi byl získán vzorek sloučeniny 440. Data pro sloučeninu 440:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,43 (br s, 1 H),
3,57 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 1,61 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,4, 3 H), 1,00 (t, J= 7,3,3 H).
Příklad 341 (R/S-2/,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 441, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1 = R4 = R6 = H, R2 3 = methyl, R5 = trifluormethyl)
K roztoku 1-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinonu (příklad 339) (0,13 mg, 0,50 mmol) a jodmethanu (0,50 ml, 8,0 mmol) v DMF (6 ml) byl přidán 60% NaH v minerálním oleji (40 mg, 1,0 mmol). Reakčni směs byla 16 h míchána při teplotě místnosti, načež byla naředěna vodou (10 ml). Extrakcí směsi EtOAc (2 x 30 ml) a chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 1:9) byla získána směs tří • · · · ·
329 alkylovaných produktů (125 mg, 91 %). Ktéto směsi byl přidán NaBH4 (38 mg, 1,0 mmol) v methanolu (15 ml) a po 1 h působení byly alkoholické meziprodukty přečištěny chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 3:7), přičemž byla získána směs tří alkoholů (120 mg, 95 %). ke směsi alkoholických meziproduktů (120 mg, 0,43 mmol) bylo přidáno 10% Pd/C (20 mg) a jedna kapka H2SO4 v EtOAc a podrobeno působení H2 po dobu 18 h. Filtrací přes vrstvu Celite™ byly získány redukované produkty, které byly po dobu 1 h podrobeny přímo působení TFA (0,5 ml) v methylenchloridu (1,0 m). Reakční směs byla neutralizována 5% NaOH, upravena na pH 10 a extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 2:8) byla získána směs tří produktů (30 mg, 43 %), obsahující (R/S-21,3u)-A ,2,3,4tetrahydro-2,3-dimethylchinolin (struktura 60A na schématu LI, kde R1 = R4 = H, R2'3 = methyl); (R/S-21,3/)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethylchinolin (struktura 60A na schématu LI, kde R1 = R4 = H, R2'3 = methyl) a (/?/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3,3trimethylchinolin (struktura 71A na schématu LI, kde R1 = R5 = H, R2 4 = methyl). Směs těchto chinolinů (30 mg, 0,18 mmol) byla podrobena Knorrovu nitračnímuhydrogenačnímu postupu, popsanému výše pro sloučeninu 436 (příklad 336), přičemž byla získána směs sloučenin 441, 442 a 443, která byla přečištěna pomocí HPLC (kolona ODC 10 mm x 25 cm, 80 % MeOH/20 % H2O, 3,0 ml/min). Data pro sloučeninu 441:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,68 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 15,9, 4,3, 1 H), 2,53 (dd, J= 15,9, 12,0, 1 H), 1,61 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 6,3, 3 H), 1,04 (d, J = 6,5, 3 H).
Příklad 342 (R/S-21,3Ι)-Ί ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 441, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1 = R4 = R6 = H, R2'3 = methyl, R5 = trifluormethyl)
Sloučenina 442 byla získána spolu se sloučeninami 441 a 443, jak je popsáno výše (příklad 341). Data pro sloučeninu 442:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 10,80 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,62 (dd, J= 16,3, 6,5, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,15 (d, J= 6,5, 3 H), 0,93 (d, J= 6,8, 3 H).
• · ·
330 • · · · · β · • ···· · · ·· • · · · ·· ··* · · • · · · · · ·
Příklad 343 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 443, struktura 73A na schématu Lil, kde R1 = R5 = R7 = H, R2_4= methyl, R6 = trifluormethyl)
Sloučenina 443 byla získána spolu se sloučeninami 441 a 442, jak je popsáno výše (příklad 341). Data pro sloučeninu 443:1H NMR (400 MHz, aceton-de): 10,58 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,65 (d, J = 15,8, 1 H), 2,53 (d, J= 15,8, 1 H), 1,15 (d, J= 6,6, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Příklad 344 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 444, struktura 53A na schématu XLVI, kde R1'2 = R5 = H, R3= methyl, R4 = trifluormethyl)
1,2,3,4-Tetrahydro-2-methylchinolin (0,15 g, 1,0 mmol) byla převeden na sloučeninu 444 nitračním-hydrogenačním Knorrovým postupem, popsaným pro sloučeninu 436 (příklad 336), přičemž bylo získáno 35 mg (13 %) sloučeniny 444 jako žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 444: 1H NMR (400 MHz, aceton-de):
10,83 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,91-2,82 (m, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 1,54 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,4, 3 H).
331 • ·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · • β ·· ·· ·· • · · · • · ·· • ···· · • · · ·· ··
Příklad 345 (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 445, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1'3 = R6 = H, R4= ethyl, R5 = trifluormethyl) (R/S)-1-terc.butyloxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin. DO baňky s kulatým dnem o objemu 25 ml, sušené plamenem, obsahující ethylmagnesiumbromid (4,0 ml 3,0M roztoku v Et2O, 12,0 mmol, 3,0 ekv.) o teplotě 10 °C, byl po kapkách přidán roztok 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4chinolon (1,0 g, 4,0 mmol) v Et2O (4 ml). Reakčni směs byla 15 min míchána při -10 °C a pak během 10 min ponechána ohřát se na teplotu místnosti. Pak byl rychle přidán 1,0M roztok NaHSO4 (10 ml). Vzniklá dvojfázová směs byla extrahována EtOAc (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, hexany/EtOAc 4:1), přičemž bylo získáno 800 mg (71 %) požadovaného produktu jako čirého žlutého oleje (Rf 0,14, hexany/EtOAc 4:1). Data pro 1terc.butoxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3):
7,68 (d, 1H, J= 8,4, 8-H), 7,47 (dd, 1H, J= 7,9, 1,7, 5-H), 7,21 (ddd, 1H, J= 7,4, 7,4,
1,6, 6-H), 7,09 (ddd, 1H, J= 7,8, 7,8, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J= 12,9, 7,1, 4,7, 2H), 3,47 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,6, 4,3, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,6, 4,8, 3-H),
1,86 (m, 3H, 3-H, CH2CH3), 1,52 [s, 9H, C(CH3)3], 0,89 (t, 3H, J= 7,5, CH3).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (struktura 60A na schématu XLVIII, kde R = H, R = ethyl). Do 100 ml baňky s kulatým dnem, sušené plamenem, obsahující 1-terc.butyloxykarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin (800 mg, 2,88 mmol) v roztoku EtOAc/EtOH 1:1 (20 ml) o teplotě místnosti bylo přidáno 10% Pd/C (přibližně 1 mol. %). Po trojnásobné evakuaci a propláchnutí nádoby dusíkem byla přidána jedna kapka trifluoroctové kyseliny, nádoba byla ještě jednou evakuována a směs byla míchána 16 h v atmosféře vodíku. Pak byla reakčni směs přefiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl přenesen do 25 ml baňky s kulatým dnem s CH2CI2 (3 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti. Byla přidána TFA (1,2 ml) a reakčni směs byla odplyněna a míchána 2 h při teplotě • ·
332 .:· ·· místnosti. Poté byl přidán nasycený roztok NaHCO3 (upravený pomocí 3,0M NaOH na pH 9) do pH vodné fáze přibližně 9. Vzniklá vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a zkoncentrovány za sníženého tlaku, přičemž bylo získáno 351 mg (71 %) bezbarvého oleje, který při vystavení vzduchu zmodral (Rf 0,40, hexany/EtOAc 2:1). Data pro (R/S)-4-ethyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, 1H, J = 7,6, 8-H),
6,96 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7, 1,3, 7-H), 6,61 (ddd, 1H, J = 8,2, 8,2, 1,0, 6-H), 6,47 (d, 1H, J = 7,9, 5-H), 3,83 (br s, 1H, CH2NH), 3,31 (ddd, 1H, J = 11,3, 11,3, 3,6, 2-H), 3,25 (ddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 4,8, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 10,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H),
1,92 (dddd, 1H, J= 9,6, 4,7, 4,7, 4,7, 3-H), 1,82 (m, 1H, 3-H), 1,74 (m, 1H, CH2CH3), 0,98 (t, 3H, J = 7,4, CH3).
(R/S)-7-Amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (struktura 61A na schématu XLVIII, kde R1'3 = H, R4 = ethyl). 25 ml baňka s kulatým dnem, obsahující (R/S)-4ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (340 mg, 2,1 mmol) byla ochlazena na -10 °C, načež byla pomalu přidána konc. H2SO4 (5 ml). Vzniklý roztok byl ohřát na teplotu místnosti pro úplné rozpuštění chinolinu a pak znovu ochlazen za intenzivního míchání na -10 °C. Byla pomalu přikapána dýmavá kyselina dusičná (85 μΙ), načež získala reakční směs tmavě červenou barvu. Po 10 min byla reakční směs vlita do drceného ledu a zředěna vodou (5 ml). Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 ml) a pH bylo pomocí 3,0M NaOH upraveno na 9. Tato vodná fáze byla extrahována EtOAc (3 x 75 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (síran sodný) a zkoncentrovány za sníženého tlaku na tmavě červený olej. Tato surová látka byla vložena do 250 ml baňky s kulatým dnem, obsahující EtOAc/EtOH 1:1 (40 ml) a 10% Pd/C (přibližně 1 % molární). Nádoba byla třikrát evakuována a propláchnuta dusíkem, pak míchána 16 h ve vodíkové atmosféře, načež byla směs přefiltrována a za sníženého tlaku zkoncentrována na žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, CH2CI2/methanol 9:1), přičemž bylo získáno 210 mg (57 %) požadovaného produktu ve formě tmavě žlutého oleje (Rf 0,50, CH2CI2/MeOH 9:1). Data pro (R/S)-7-amino-4ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,81 (d, 1H, J= 8,1, 5H), 6,02 (dd, 1H, J= 8,0, 2,2, 6-H), 5,84 (d, 1H, J = 2,3, 8-H), 3,48 (s, 2H, NH2), 3,27 (ddd, 1H, J = 11,1, 11,1, 3,5, 2-H), 3,20 (ddd, 1H, J = 9,8, 5,3, 4,5, 2-H), 2,55 (dddd,
• · · ·
333
1H, J= 10,2, 5,2, 5,2, 5,2, 4H), 1,90 (dddd, 1H, J= 9,6, 9,6, 9,6, 4,7, 3-H), 1,72 (m, 2H, 3-H, CH2CH3), 1,48 (m, 1H, CH2CH3), 0,96 (t, 3H, J= 7,4, CW3).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 445). Do 100 ml baňky s kulatým dnem, sušené plamenem, obsahující 7-amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (210 mg, 1,19 mmol) v ethanolu (20 ml) o teplotě místnosti byl přidán ethyl-4,4,4-trifluoracetát (190 μΙ, 1,31 mmol, 1,1 ekv.) a pak ZnCI2 (244 mg, 1,79 mmol, 1,5 ekv.). Reakčni směs byla 6 h udržována na refiuxu, přičemž došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky (podle TLC). Pak byla reakčni směs ochlazena na teplotu místnosti a za sníženého tlaku bylo odstraněno rozpouštědlo. Po přídavku dichlormethanu (20 ml) byla organická fáze promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a solným roztokem (1 x 10 ml), pak vysušena (síranem sodným) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, CH2CI2/MeOH 15:1), přičemž bylo získáno 24,4 mg (7 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 445: Rf 0,37 (CH2CI2/MeOH 9:1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,31 (s, 1H, 5-H), 7,31 (s, 1H, 5-H), 6,47 (s, 1H, 7-H), 6,37 (s, 1H, 10-H),
3,34 (m, 2H, 2-H), 2,70 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,62 (m, 2H, CH2CH3), 1,00 (t, 3H, J=7,5, CH3).
Příklad 346 (R/S-2/,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 446, struktura 81A na schématu Lili, kde R1 = R4 = R6 = R8 = H, R2'3 = methyl, R5 = trifluormethyl)
K roztoku sloučeniny 441 (3,5 mg, 0,012 mmol) a jodmethanu (0,10 ml, 1,6 mmol) v THF (2,0 ml) byl přidán NaH ve formě 60% suspenze v minerálním oleji (10 mg, 0,25 mmol), reakčni směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti a poté naředěna vodou (10 ml). Po extrakci EtOAc (2 x 15 ml) a chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 1:1) bylo získáno 3,0 mg (81 %) sloučeniny 446 jako nažloutlé pevné • ·
334 • · · · látky. Data pro sloučeninu 446:1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,14 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 16,0, 4,4, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 6,3, 3 H), 1,06 (d, J = 6,6, 3 H).
Příklad 347 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 447, struktura 62A na schématu XLVIII, kde R1'3 = R6 = H, R4 = n-propyl, R5 = trifluormethyl)
1-terc.Butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-propylchinolin. Tato sloučenina byla připravena z 1-terc.butyloxykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-4chinolonu (1,00 g, 4,00 mmol) způsobem popsaným výše pro 1terc.butyloxykarbamoyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin (příklad 345), přičemž bylo získáno 567 mg (48 %) terciárního alkoholu ve formě žlutého oleje (Rf 0,22, hexany/EtOAc 4:1). Data pro 1-terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4hydroxy-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,67 (d, 1H, J = 8,2, 8-H), 7,48 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7, 5-H), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 1,4, 6-H), 7,08 (ddd, 1H, J =
7,6, 7,6, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,8, 7,1, 4,8, 2-H), 3,46 (ddd, 1H, J = 13,0,
8,5, 4,4, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,5, 4,8, 3-H), 1,89 (ddd, 1H, J = 13,6, 7,2,
4,4, 3-H), 1,78 (m, 2H, CH2C2H5), 1,52 [s, 9H, C(CH3)3], 1,32 (m, 2H, CH2CH2CH3), 0,90 (t, 3H, J = 7,3, CH2CH3).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propylchinolin (struktura 60A na schématu XLVIII, kde R1 3 = H, R4 = n-propyl). Tato sloučenina byla připravena z 1terc.butyloxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-propylchinolinu (550 mg, 1,89 mmol) způsobem popsaným výše pro 4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (příklad 345), přičemž bylo získáno 229 mg (66 %) požadovaného tetrahydrochinolinu ve formě žlutého oleje (Rf 0,10, hexany/EtOAc 2:1). Data pro (RZS)-1,2,3,4-tetrahydro-4propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,07 (d, 1H, J = 7,6, 5-H), 7,02 (ddd, 1H, 7= 7,9, 7,9, 1,1, 7-H), 6,77 (dd, 1H, 7 = 7,5, 7,4, 6-H), 6,67 (d, 1H, 7 = 7,9, 8-H), 6,25 (br s, 1H, NH), 3,37 (ddd, 1H, 7 = 11,5, 11,5, 3,5, 2-H), 3,30 (m, 1H, 2-H), 2,78
335 .:. ..· ·· ·· (dddd, 1H, J= 10,0, 5,0, 5,0, 5,0, 4-H), 1,99 a 1,84 (2 x m, 2 x 1H, 3-H), 1,68 (m, 1H, CH2CH2CH3), 1,47 (m, 3H, CH2CH2CH3), 0,95 (t, 3H, J= 7,3, CH3).
(R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylchinolin (struktura 61A na schématu XLVIII, kde R1'3 = H, R4 = n-propyl). Tato sloučenina byla připravena z (R/S)-1,2,3,4tetrahydro-4-propylchinolinu (220 mg, 0,78 mmol) způsobem popsaným výše pro 7amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (příklad 345), přičemž bylo získáno 114 mg (77 %) produktu ve formě bezbarvého oleje (Rf 0,10, hexany/EtOAc 2:1). Data pro (R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 6,80 (d, 1H, J = 8,0, 5-H), 6,01 (dd, 1H, J = 8,0, 2,3, 6-H), 5,83 (d, 1H, J = 2,2, 8-H), 3,74 (br s, 1H, NH), 3,41 (br s, 2H, NH2), 3,28 (ddd, 1H, J = 11,0, 11,0, 3,3, 2-H), 3,19 (ddd, 1H, J = 9,7, 4,7, 4,7, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 5,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,89 (dddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 9,7, 4,5, 3-H), 1,73 (dddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 4,8, 4,8, 3-H),
1,61 (m, 1H, CH2CH2CH3), 1,40 (m, 3H, CH2CH2CH3), 0,93 (t, 3H, J= 7,0, CH3).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučenina 447). Tato sloučenina byla připravena ze 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4propylchinolinu (110 mg, 0,58 mmol) způsobem, popsaným výše pro sloučeninu 445 (příklad 345), přičemž bylo získáno 8,9 mg (5 %) požadovaného produktu ve formě žlutého prášku (Rf 0,44, CH2CI2/MeOH 9:1). 1H NMR (400 MHz, CDCfe): 7,34 (s, 1H,
5-H), 6,65 (s, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H, 10-H), 4,65 [br s, 1H, (CH3)2CNH)], 3,42 (ddd, 1H, J = 11,2, 11,2, 4,0, 2-H), 3,34 (ddd, 1H, J = 7,9, 3,8, 3,8, 2-H), 2,82 (m, 1H, 4-H),
1,88 (m, 2H, 3-H), 1,52 (m, 4H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, 3H, J= 7,1, CH3).
336 ► · · · » · · « «· ··
Příklad 348 (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 448, struktura 79A na schématu Lili, kde R1 = R5 = R7 = H, R2'3= methyl, R4 = ethyl, R6 = trifluormethyl) (R/S)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (struktura 77A na schématu Lili, kde R1 = R5 = H, R2'3 = methyl, R4 = ethyl). K roztoku 1terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinu (příklad 325) (0,10 g, 0,36 mmol) a jodethanu (0,50 ml, 6,3 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán NaH (60% v minerálním oleji, 40 mg, 1,0 mmol) a vzniklá směs byla 15 h míchána při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs naředěna vodou (5 ml) a extrahována EtOAc (2 x 15 ml). Po odstranění rozpouštědla a chromatografií surového zbytku na sloupci silikagelu s použitím směsi 10 % EtOAc a hexanu jako rozpouštědla byla získána směs produktů, která byla po dobu 3 h podrobena působení TFA (0,50 ml) v methylenchloridu (1,0 ml). Reakční směs byla neutralizována 5% NaOH na pH 10 a extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Po chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 7:3) bylo získáno 30 mg (41 %) (H/S)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinonu (30 mg, 0,15 mmol) jako bezbarvého oleje. Tento chinolinon (30 mg, 0,15 mmol) byl v zatavené zkumavce podroben po dobu 15 h při 100 °C působení Et3SiH (1,0 ml) a BF3-OEÍ2 (0,05 ml, 0,4 mmol) VCH2CI2 (1,0 ml). Přečištěním surového produktu chromatografií (silikagel, EtOAc/hexan 1:9) bylo získáno 20 mg (71 %) (RZS)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethylchinolinu: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,98 (d, J = 7,5, 1 H),
6,96 (t, J = 7,5, 1 H), 6,61 (t, J = 7,5, 1 H), 6,44 (d, J = 7,5, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 2,90 (dd, J = 16,7, 5,2, 1 H), 2,41 (dd, J= 16,7, 10,7, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H),
1,23 (m, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H).
(ft/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 448). Výše připravený chinolin (20 mg) byl na sloučeninu 448 převeden Knorrovým nitračně-hydrogenačním postupem, popsaným pro sloučeninu 436 (příklad 336), přičemž bylo získáno 2,0 mg (13 %) sloučeniny 448 ve formě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 448: 1H NMR (400 MHz, aceton-de): 10,65 (s, 1
337
Η), 6,47 (s, 1 Η), 6,41 (s, 1 Η), 6,06 (s, 1 Η), 3,01 (dd, J = 16,6, 4,8, 1 Η), 2,53 (dd, J = 16,6, 11,0, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H), 1,30 (s, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,10-1,00 (m, 4 H).
Příklad 349 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 449, struktura 79A na schématu Lili, kde R1 = R5 = R7 = H, R2'3= methyl, R4 = n-propyl, R6 = trifluormethyl) (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-propylchinolin (struktura 77A na schématu Lili, kde R1 = R5 = H, R2'3 = methyl, R4 = n-propyl). Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro (R/S)-3-ethyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (příklad 348), avšak s použitím jodpropanu místo jodethanu. (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-propylchinolin byl získán s celkovým výtěžkem 16 % jako bezbarvý olej. Data pro (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2dimethyl-4-propylchinolin: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,98 (d, J = 7,4, 1 H), 6,96 (t, J = 7,4, 1 H), 6,61 (t, J = 7,4, 1 H), 6,45 (d, J = 7,4, 1 H), 3,60 (brs, 1 H), 2,87 (dd, J =
16,6, 5,2, 1 H), 2,42 (dd, J= 16,6, 10,7, 1 H), 1,66-1,49 (m, 3 H), 1,40-1,25 (m, 2 H),
1,21 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 7,1, 3 H).
(RZS)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučenina 449). Sloučenina 449 byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán pro sloučeninu 448 (příklad 348), přičemž byla sloučenina 449 získána s celkovým výtěžkem 32 %. Data pro sloučeninu 449: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,00 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,60 (brs, 1 H), 2,90 (dd, J = 16,6, 4,4, 1 H), 2,45 (dd, J = 16,6, 11,3, 1 H), 1,70-1,42 (m, 3 H), 1,36-1,24 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (t, J= 6,7, 3 H).
• · • ·
338
Příklad 350
1-methyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-ř]indolin (sloučenina 450, struktura 83A na schématu LV, kde R1'3= R5 = H, R4 = trifluormethyl, R6 = methyl)
V ledové kyselině octové (2,5 ml) byla rozpuštěna sloučenina 419 (10 mg, 0,0393 mmol) a paraformaldehyd (11 mg, 0,0393 mmol) a směs byla míchána 10 min při teplotě místnosti. Byl přidán najednou NaBH3CN (13 mg, 0,197 mmol) a směs byla míchána 15 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita do ledu a alkalizována 10% roztokem NaOH. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 50 ml), vysušena (síranem sodným), přefiltrována a zkoncentrována. Surový materiál byl rozpuštěn v 5% MeOH/CHCI3 (0,5 ml) a nanesen na 1000 pm desku TLC s obrácenými fázemi (silikagel Whatman PLKC18F 150 angstróm). Deska byla eluována 80% MeOH/H2O a bylo získáno 5,8 mg (55 %) sloučeniny 450 jako světle žluté pevné látky. Data pro sloučeninu 450:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,29 (d, J = 1,6, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 3,50 (t, J = 8,1, 2 H), 3,01 (t, J = 8,0, 2 H),
2,83 (s, 3 H).
Příklad 351
6-(5-Kyan-2-thienyl)-1,2-díhydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 451, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-kyan-2-thienyl)
K roztoku 1-terc.butyloxykarbonyl-6-(5-formyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolinu (12 mg, 0,03 mmol) ve směsi acetonitril/voda (10 ml/0,5 ml) byla přidána kyselina hydroxylamin-O-sulfonová (5 mg, 0,04 mmol). Reakční směs byla 1 h udržována na 65 °C. Pak byla směs neutralizována 10% NaOH (5 ml) a extrahována EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem (vždy 3x5 ml), vysušena (síranem sodným) a zkoncentrováním ve vakuu poskytla surový produkt ve formě žlutého oleje. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 250 pm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 5 mg (40 %) 1-terc.butyloxykarbonyl-6-(5-kyan-2-thienyl)-1,2,-dihydro-2,2,4• ·
339 .:. .·· ·· ......
trimethylchinolinu jako žlutého oleje. Tento produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu (5 ml) a za míchání při teplotě místnosti byla přidána TFA (0,1 ml). Po 2 h byla reakční směs neutralizována 10% NaOH (5 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem (vždy 3x5 ml), vysušena (síranem sodným) a zkoncentrováním ve vakuu byl získán surový produkt ve formě žlutého oleje. Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 250 pm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 2 mg (60 %) sloučeniny 451 jako žlutého oleje. Data pro sloučeninu 451: Rf 0,3 (silikagel, 25% EtOAc:Hex); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (d, J = 4,0, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 7,4, 1 H), 7,07 (d, J = 4,0, 1 H), 6,43 (d, J = 7,4, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,31 (s, 6 H).
Příklad 352
6-(5-Kyan-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 452, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 5-kyan-3-thienyl)
4-Brom-2-kyanthiofen. K roztoku 4-brom-2-thiofenkarboxaldehydu (1,0 g, 5,2 mmol, Aldrich) ve směsi acetonitril/voda (20 ml/2 ml) byla přidána hydroxylamin-Osulfonová kyselina (2,4 g, 21,2 mmol, Aldrich). Tmavý roztok byl za míchání udržován na 65 °C. Po 8 h byla reakční směs neutralizována 10% NaOH (10 ml). Roztok byl extrahován EtOAc (30 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a solným roztokem (vždy 3x10 ml), vysušena (síranem sodným) a zkoncentrováním byl získán surový produkt ve formě světle hnědě zbarvené pevné látky. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (5 až 25 % EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno 0,50 g (51 %) 4-brom-2-kyanthiofenu jako bílé pevné látky. Data pro 4-brom-2-kyanthiofen: Rf 0,49 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 1 H, 7,50 (s, 1 H).
6-(5-Kyan-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 452). Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 ze sloučeniny 9 (200 mg, 0,63 mmol) a 4-brom-2-kyanthiofenu (0,50 g, 2,65 mmol). Surový produkt byl přečištěn preparativní TLC (20 x 20 cm, 1000 pm, 25% EtOAc:hexan), přičemž bylo získáno • ·
340 • · · · * · • · « » 99
160 mg (91 %) sloučeniny 452 ve formě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 452: Rf 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:hex); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,79 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,16 (d, J= 8,3, 1 H), 6,46 (d, J= 8,3, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,31 (s, 6 H); IR (film, NaCI): 1159, 1381, 1402, 1449, 1476, 1499, 1609, 1653, 2216, 2915, 3294, 3584.
Příklad 353
6-(3-Formylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 453, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-formylfenyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 2 ze sloučeniny 9 (50 mg, 0,158 mmol) a 2-(3-bromfenyl)-1,3-dioxolanu (171 mg, 0,788 mmol). Přečištěním rychlou chromatografií na silikagelu (20 g) s použitím 5% EtOAc:hexany bylo získáno 21 mg (48 %) sloučeniny 453 ve formě žlutého oleje. Data pro sloučeninu 453: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,09 (s, 1 H), 8,11 (d, J= 1,4, 1 H), 7,90 (d, J = 7,2, 1 H), 7,77 (d, J = 7,5, 1 H), 7,59 (t, J = 7,6, 1 H), 7,40 (d, J = 2,2, 1 H), 7,33 (dd, J =
8,4, 2,2, 1 H), 6,61 (d, 7= 8,2, 1 H), 5,40 (s, 1 H), 5,38 (bs, 1 H), 1,29 (s, 9 H).
Příklad 354
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)fenyl]chinolin (sloučenina 454, struktura 4 na schématu II, kde R1 = 3-(methylsulfonyl)fenyl)
3-Bromfenyl(methyl)sulfon. V 50 ml baňce s kulatým dnem byl suspendován m-CPBA (623 mg, 2,166 mmol, 60%) v methylenchloridu (20 ml) a ochlazen na -3 °C. K suspenzi byl přidán 3-bromthioanisol (200 mg, 0985 mmol) v methylenchloridu (1 ml) a směs byla ponechána se 2 h ohřívat na teplotu místnosti. Reakční směs byla naředěna vodou a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojený organický podíl byl promyt solným roztokem (25 ml), vysušen (síranem sodným), přefiltrován a zkoncentrován na Celíte™. Materiál byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (40 g) a použitím 30% EtOAc/hexany jako eluentu, • ·
341 • · · · ·» • · · · · • · · · · · · •«· * · · · 4 přičemž bylo získáno 229 mg (99 %) sulfonu ve formě světle hnědé pevné látky. Data pro 3-bromfenyl(methyl)sulfon: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,10 (t, J = 1,6, 1 H), 7,88 (d, J = 7,9,1 H), 7,79 (d, J = 8,0,1 H), 7,46 (t, J = 7,9, 1 H), 3,07 (s, 3 H).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)fenyl]chinolin (sloučenina
454). Tato sloučenina byla připravena modifikací obecné metody 2 následujícím způsobem. Do baňky byla předložena sloučenina 9 (123 mg, 0,388 mmol), sulfon (83 mg, 0,353 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol), trifenylfosfin (18,5 mg, 0,071 mmol) a K3PO4 (112,4 mg, 0,530 mmol). Baňka byla 5 min proplachována dusíkem a pak bylo přidáno 5 ml DMF (bezvodého). Vzniklá reakční směs byla 15 h zahřívána na 100 °C. Reakční směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti a naředěna vodou (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Spojený organický podíl byl promyt vodou (3 x 50 ml) a solným roztokem (30 ml), vysušen (síranem sodným), přefiltrován a zkoncentrován. Vzniklý materiál byl rozpuštěn v dimethylsulfidu (0,5 ml) a roztok ochlazen na 0 °C. Po přídavku trifluoroctové kyseliny (0,5 ml) byl tento roztok míchán 1 h při 0 °C. Reakční směs byla naředěna vodou (2 ml) a poté byla neutralizována pomalým přídavkem hydrogenuhličitanu sodného (nas.). Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2 x 30 ml). Spojený organický podíl byl promyt solným roztokem (10 ml), vysušen (síranem sodným), přefiltrován a zkoncentrován na Celite™. Tento materiál byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (30 g) s použitím 25% EtOAc/hexany jako eluentu, přičemž bylo získáno 15 mg (celkově 12 %) sloučeniny 454 jako světle žlutého filmu. Data pro sloučeninu 454:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,08 (t, J = 1,8, 1 H), 7,91 (dd, J = 6,7, 1,5, 1 H), 7,78 (dd, J = 6,5, 1,6, 1 H), 7,64 (t, J = 7,8, 1 H), 7,39 (d, J =
2,1, 1 H), 7,33 (dd, J= 8,1, 2,0, 1 H), 6,61 (d, J= 8,1, 1 H), 5,43 (bs, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,3 (s, 6 H).
342
Příklad 355 (R/S)-6-(3-Kyan-5-fluorfeiiyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučenina 455, struktura 5 na schématu I, kde R1 = 3-kyan-5-fluorfenyl)
Do 25 ml baňky s kulatým dnem byla předložena sloučenina 271 (příklad 171) (145,0 mg, 0,50 mmol), ethylacetát (1 ml) a 10% Pd/C (10 mg). Baňka byla opatřena šeptem a systém byl propláchnut dusíkem. Do reakční baňky byl zaveden balon vybavený plynným vodíkem a směs byla ponechána reagovat 2 h při teplotě místnosti. Surová reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu Celíte™. Surová směs byla přečištěna semipreparativní HPLC s obrácenými fázemi (70% methanol/voda se stopami triethylaminu; retenční čas 29 min), přičemž bylo získáno 50,0 mg (34 %) sloučeniny 455. Data pro sloučeninu 455: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,81 (dt, J = 2,9, 1,5, 1 H), 7,65 (ddt, J= 8,9, 3,7, 2,3, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,37 (dd, J= 9,7, 1,1, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,6, 1,2, 1 H), 6,59 (d, J = 8,4, 1 H), 5,25 (br s, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 1,80 (ddd, J = 8,0, 5,4, 1,5, 1 H), 1,40 (m, 4 H), 1,25 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H).
Příklad 356 (R/S)-9-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5H-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučenina 456, struktura 42 na schématu XI, kde R = fenyl, R1 = H, R2 = Cl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 209 (75 mg, 0,230 mmol) a fenylmagnesiumbromidu (1,84 ml, 1,84 mmol), přičemž bylo získáno 61 mg (68 %) sloučeniny 456 ve formě čirého filmu. Data pro sloučeninu 456: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J = 2,3, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,22 (m, 4 H), 7,19 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,5, 2 H), 6,83 (d, J = 8,5, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,5, 1 H), 5,63 (br s, 1 H), 5,46 (d, J = 8,5, 1 H), 1,98 (s, 3 H), 1,26 (s,3H), 1,24 (s,3H).
• · • ·
343
Příklad 357 (R/S)-5-Butyl-1,2-dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučenina 457, struktura 42 na schématu XI, kde R = n-butyl, R1 = H, R2 = methyl)
Tato sloučenina byla připravena obecnou metodou 5 (příklad 60) ze sloučeniny 316 (příklad 216) (44 mg, 0,14 mmol) a n-BuLi (2,5M v hexanech, 0,30 ml, 0,75 mmol, 5,2 ekv.), přičemž bylo získáno 12 mg (24 %) sloučeniny 457 jako bledě žlutého skla. Data pro sloučeninu 457:1H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,48 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2, 1 H), 6,91 (d, J = 6,6, 1 H), 6,76 (d, J = 8,0, 1 H), 6,67 (d, J =
8,2, 1 H), 5,80 (dd, J = 7,9, 3,3, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 5,36 /br s, 1 H), 2,81 (s, 3 H),
2,78 (s, 3 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55-1,35 (m, 3 H), 1,30-1,20 (m, 2 H), 1,27 (s, 3 H),
1,18 (s, 3 H) 0,84 (t, J = 7,3, 3 H).
Aktivita steroidních receptorů
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány s použitím testu „cis-trans“ čili „kotransfekce“, popsaného v Evans et al., Science, 240:889-95 (13.5.1988), a bylo zjištěno, že mají silnou specifickou aktivitu jak jako agonisté, tak částeční agonisté i antagonisté PR, AR, ER, GR a MR. Uvedený test je podrobněji popsán v US patentech č. 4,981.784 a 5,071.773.
Kotransfekční test poskytuje metodu identifikace funkčních agonistů a částečných agonistů, kteří napodobují účinek nativních hormonů, nebo antagonistů, které jej inhibují, a kvantifikace jejich aktivity vůči odpovídajícím IR proteinům. V tomto ohledu je kotransfekční test napodobením in vivo systému v laboratoři. Významné je, že aktivita při kotransfekčním testu dobře koreluje se známou aktivitou in vivo, takže kotransfekční test funguje jako kvalitativní a kvantitativní odhad in vivo farmakologie testovaných sloučenin; viz například T. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992).
Při kotransfekčním testu se klonovaná cDNA pro IR (například lidský PR, AR nebo GR) pod kontrolou konstitutivního promotoru (například promotoru SV 40) zavede kotransfekcí (postup vyvolávají příjem cizích genů buňkami) do buněk pozadí, v podstatě prostých endogenních IR. Tento zavedený gen řídí • · π λ Α · ····· » »
344 ··· ·· ·· ♦· ·· ·· v příjemcovských buňkách produkci příslušného IR. Ve spojení s IR genem se do týchž buněk dále zavede (kotransfikuje) druhý gen. Tento druhý gen, zahrnující cDNA pro reporterový protein, například luciferasu světlušek (LUC), je kontrolován příslušným promotorem, reagujícím na hormon, obsahujícím prvek reakce na hormon (hormone responsive element, HRE). Tento reporterový plasmid funguje jako reportér pro transkripčně modulační aktivitu cílového IR. Reportér tedy funguje jako surogát pro produkty (mRNA, pak protein), normálně exprimované genem pod kontrolou cílového receptorů a jeho nativního hormonu.
Kotransfekčním testem lze detekovat agonisty nebo antagonisty cílových IR s malými molekulami, expozice transfikovaných buněk ligandové sloučenině antagonisty zvyšuje reportérovou aktivitu v transfikovaných buňkách. Tuto aktivitu lze měřit konvenčním způsobem, například podle zvýšením produkce luciferasy, které odráží zvýšení transkripce reportéru závislé na sloučenině a zprostředkované pomocí IR. Pro detekci antagonistú se kotransfekční test provádí v přítomnosti konstantní koncentrace agonisty k cílovému IR (například progesteronu pro PR), o němž je známo, že indukuje definovaný reporterový signál. Zvyšující se koncentrace předpokládaného antagonisty reporterový signál (například produkci luciferasy) snižují. Kotransfekční test je proto použitelný pro detekci jak agonistů, tak antagonistú konkrétních IR. Navíc umožňuje stanovit nejen, zda sloučenina interaguje s konkrétním IR, ale i zda tato interakce napodobuje (agonizuje) nebo blokuje (antagonizuje) účinky nativních regulačních molekul na expresi cílového genu, stejně jako specificitu a sílu této interakce.
Aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu byla hodnocena s použitím kotransfekčního testu a standardními testy vazby IR podle dále uvedených ilustračních příkladů.
Příklad 358
Kotransfekční test
Buňky CV-1 (ledvinové fibroblasty kočkodana zeleného) byly kultivovány v přítomnosti Dulbeccova modifikovaného Eagleho média (DMEM), doplněného 10 • ···
345 % fetálního bovinního séra, stripovaného na pryskyřici s aktivním uhlím, a pak 1 den před transfekcí přeneseny na 96jamkové mikrotitrační plotny.
Pro stanovení aktivity sloučeniny podle vynálezu jako agonistů a antagonistů PR byly buňky CV-1 přechodně transfikovány souběžnou precipitací s fosforečnanem vápenatým postupem podle Berger et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992), těmito plasmidy: pSVhPR-B (5 ng/jamku), MTV-LUC reportér (100 ng/jamku), pRS-p-Gal (50 ng/jamku) a výplňovou DNA (pGEM; 45 ng/jamku). Receptorový plasmid, pSVhPR-B, obsahuje lidský PR-B pod konstitutivní kontrolou promotoru SV-40 a je podrobněji popsán v E. Vegeto et al., „The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor“, 69 Cell, 703 (1992). Podobně byla stejným postupem zjišťována aktivita sloučenin podle vynálezu jako agonistů a antagonistů AR, ER, GR a MR, avšak stou výjimkou, že výše uvedený plasmid pSVhPR-B byl nahrazen pRShAR, pRShER, pRShGR a pRShMR. Všechny tyto plasmidy jsou podrobněji popsány vJ.A. Simental et al., „Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor“, 266 J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M.T. Tzukerman et al., „Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promotér context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions“, 8 Mol. Endocrinol., 21 (1994) (pRShER), V Giguere et al., „Functional domains of the human glucocorticoid receptor“, 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR), a J.L. Arriza et al., „Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor“, 237 Science, 268 (1987) (pRShMR).
Reporterový plasmid, MTV-LUC, obsahuje cDNA pro luciferasu světlušky (LUC) pod kontrolou dlouhé terminální repetice viru myšího nádoru mléčné žlázy (MTV), což je podmíněný promotor, obsahující prvek reagující na progesteron. Tento plasmid je podrobněji popsán v Berger et al., viz výše. Při stanovení agonistů a antagonistů ER byl navíc tento plasmid MTV-LUC nahrazen reportérovým plasmidem MTV-ERE5-LUC, který obsahuje LUC pod kontrolou dlouhé terminální repetice viru myšího nádoru mléčné žlázy (MTV), v níž byly vynechány prvky reakce na glukokortikoidy a nahrazeny pěti kopiemi ERE o 33 párech bází podle Tzukermana, viz výše. Jako vnitřní kontrola pro hodnocení transfekční efektivity a • ·
Λ · · · » » --346 ····· ·· ·· ·· ·· toxicity sloučenin byl zaveden pRS-p-Gal, kódující konstitutivní expresi βgalaktosidasy E. coli (β-Gal).
Po 6 h po transfekci bylo médium odstraněno a buňky byly promyty fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS). K buňkám byla přidána média, obsahující referenční sloučeniny (tj. progesteron jako agonistu PR, mifepriston ((11 β,17β)-11-[4(dimethylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on; RU486; Roussel Uclaf) jako antagonistů PR; dihydrotestosteron (DHT; Sigma Chemical) jako agonistu AR a 2-OH-flutamid (aktivní metabolit 2-methyl-N-[4-nitro-3(trifluormethyl)fenyl]propanamidu; Schering-Plough) jako antagonistů AR; estradiol (Sigma) jako agonistu ER a ICI 164,384 (N-butyl-3,17-dihydroxy-N-methyl-(7a,17p)estra-1,3,5(10)-trien-7-undekanamid; ICI Americas) jako antagonistů ER; dexamethason (Sigma) jako agonistu GR a RU486 jako antagonistů GR; aldosteron (Sigma) jako agonistu MR a spirolakton (γ-lakton 7a-[acetylthio]-17a-hydroxy-3oxopregn-4-en-21-karboxylové kyseliny; Sigma) jako antagonistů MR) a/nebo modulační sloučeniny podle vynálezu v koncentracích pohybujících se od 10'2 do 10'5 M. Pro každý vzorek byly použity tři až čtyři exempláře. Transfekce a následné procedury byly prováděny na automatizované laboratorní pracovní stanici Biomek 1000.
Po 40 h byly buňky promyty PBS, lyžovány pufrem na bázi Triton X-100 a testovány na aktivitu LUC a β-Gal pomocí luminometru, resp. spektrofotometru. Pro každý exemplář byla vypočtena normalizovaná odezva (NR) jako odezva LUC/míra β-Gal kde míra β-Gal = β-Gal·1x10'5/inkubační doba β-Gal.
Byl vypočten průměr NR a standardní odchylka (SEM) tohoto průměru. Data byla vynesena odezva sloučeniny v porovnání s referenčními sloučeninami v rozmezí křivky závislosti dávky a odezvy. Pro experimenty s agonisty byla kvantifikována účinná koncentrace, která vyvolala 50 % maximální odezvy (EC50). Účinnost agonistů byla funkcí (%) exprese LUC, vztaženo na maximální produkci LUC referenčním agonistou pro PR, AR, ER, GR nebo MR. Aktivita antagonistů byla stanoven atestováním množství exprese LUC v přítomnosti pevného množství progesteronu jako agonisty PR, DHT jako agonisty AR, estradiolu jako agonisty ER, dexamethasonu jako agonisty GR nebo aldosteronu jako agonisty MR při
ÍV Ί - '
347 koncentraci EC50. Byla kvantifikována koncentrace testované sloučeniny, která inhibovala 50 % exprese LUC, indukované referenčním agonistou IC50). Dále byla stanovena účinnost antagonistů jako funkce (%) maximální inhibice.
Test yazby IR
Vazba PR a GR: Dále byla zkoumána vazba sloučenin podle vynálezu na steroidní receptory podle následující metodiky pro PR a GR. Proteiny PR a GR byly připraveny z extraktů Baculoviru zabudováním příslušných cDNA pro formu A receptorů lidského progesteronu (PR-A; P. Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990)) a receptor alfa lidského glukokortikoidu (GRa) do příslušných baculovirových expresních plasmid, popsaných v E.A. Allegretto et al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan a B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990), a D.R. O’Reilly et al., In; „Baculovirus Expression Vectors“, D.R. O’Reilly et al., eds., W.H. Freeman, New York, NY, str. 139-179 (1992). Zkušební pufry byly tvořeny: PR, 10 % glycerol, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, 12 mM monothioglycerol (MTG) a 1 mM PMSF, pH = 7,5 @ 4 °C; GR, 10 % glycerol, 25 mM fosforečnan sodný, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS a 20 mM molybdát sodný, pH - 7,5.
©©ΤΛ .. , . . ___ , ...
způsobem·. Celkový testovaný objem byl 500 μΙ pro PR a 250 μΙ pro GR a obsahoval cca 5 μg extrahovaného proteinu pro PR a cca 50 mg pro GR, jakož i 2 až 4 nM příslušného [3H] steroidu (například [3H] progesteronu, resp. [3H] dexamethasonu) a různé koncentrace konkurenčního ligandu v rozmezí 0 až 10’5 M. Inkubace byly prováděny po dobu 16 h při 4 °C.
Nespecifická vazba byla definována jako vazba, zbývající v přítomnosti 500 nM příslušného neznačeného steroidu. Na konci inkubační doby byl nenavázaný ligand oddělen bud pomocí aktivního uhlí (PR) nebo hydroxylapatitu (GR). Množství navázaného tritiovaného hormonu bylo stanoveno scintilačním počítáním kapaliny na alikvotním dílu (700 ml) supernatantu hydroxylapatitové pelety.
Vazba AR: Pro test vazby celých buněk byly buňky COS-1 na 96jamkových mikrotitračních plotnách, obsahujících DMEM - 10 % FBS, transfikovány výše uvedeným způsobem plasmidovou DNA: pRShAR (2 ng/jamku), pRS-p-Gal (50 ng/jamku) a pGEM (48 ng/jamku). Po 6 h po transfekci bylo odstraněno médium,
348 • ·· ·· · · · • · · · • · · · · · • · · ·· · · · • · · · • · · · • · ·· ·· « · · • · · ·· ·· buňky byly promyty PBS a bylo přidáno čerstvé médium. Příští den bylo médium vyměněno za médium prosté DMEM-séra, aby došlo k odstranění veškerých endogenních ligandů, které by mohly být komplexovány s receptorem v buňkách.
Po 24 h v médiu prostém séra byla provedena buď saturační analýza pro stanovení Kd pro tritiovaný dihydrotestosteron (3H-DHT) ne lidský AR nebo test kompetitivní vazby pro zhodnocení schopnosti testovaných sloučenin soutěžit o AR s 3H-DHT. Pro saturační analýzu bylo k buňkám přidáno médium (DMEM - 0,2 % CA-FBS), obsahující 3H-DHT (v koncentracích v rozmezí od 12 nM do 0,24 nM) v nepřítomnosti (celková vazba) nebo v přítomnosti (nespecifická vazba) 100násobného molárního přebytku neznačeného DHT. Pro test kompetitivní vazby bylo k buňkám přidáno médium obsahující 1 nM 3H-DHT a testovanou sloučeninu v koncentraci v rozmezí 10'1° až 10-6 M. Pro každý vzorek byly použity tři exempláře. Po 3 h při 37 °C byl odebrán alikvot média pro celkovou vazbu při každé koncentraci 3H-DHT za účelem zjištění množství volného 3H-DHT. Zbylé médium bylo odstraněno, buňky byly promyty třikrát PBS pro odstranění nenavázaného ligandu a lyžovány pufrem na bázi Triton X-100. Lyzáty byly testovány na množství navázaného 3H-DHT a aktivitu β-Gal pomocí scintilačního čítače, resp. spektrofotometru.
Pro saturační analýzy byl rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, normalizovaný mírou β-Gal, definován jako specifická vazba. Specifická vazba byla hodnocena Scatchardovou analýzou pro stanovení Kd pro 3H-DHT; viz například D. Rodbard, „Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide“, In: J. Langon a J.J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., lne., New York, str. 45-99 (1981). Pro kompetiční studie byla data vynesena jako množství 3H-DHT (% kontroly v nepřítomnosti testované sloučeniny), zbývající nad rozsah křivky dávka-odezva pro danou sloučeninu. Koncentrace testované sloučeniny, která inhibovala 50 % množství 3H-DHT, navázaného v nepřítomnosti konkurenčního ligandu, byla kvantifikována (IC50) po transformaci log-logit. Hodnoty Ki byly stanoveny s použitím Cheng-Prusoffovy rovnice na hodnoty IC50, kde
IC50
Ki= (1+[3H-DHT])/Kd pro 3H-DHT
349 ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · ·
·· ·· • · * · • · ·· · · · • · » ·· ··
Do nynějška nebyly provedeny vazebné testy s použitím proteinů ER nebo MR.
Po korekci na nespecifickou vazbu byly stanoveny hodnoty IC50. Hodnota IC50 je definována jako koncentrace konkurenčního ligandu, potřebná k redukci specifické vazby o 50 %. Hodnota IC5o byla stanovena graficky z dat vynesených v log-logit. Hodnoty Kj byly stanoveny aplikací Cheng-Prusoffovy rovnice na hodnoty IC50, koncentraci značeného ligandu a Ka značeného ligandu.
Výsledky agonistické, antagonistické a vazebné aktivity vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a standardních referenčních sloučenin na PR, AR, ER, GR a MR, jakož i křížové reaktivity vybraných sloučenin na všechny tyto receptory, jsou uvedeny dále v tabulkách 1 až 5. Účinnost je zaznamenána jako procento maximální odezvy, pozorované pro každou sloučeninu, vztaženo na výše uvedené referenční agonistické a antagonistické sloučeniny. V tabulkách 1 až 5 je pro každou sloučeninu dále uvedena její antagonistická aktivita čili IC50 (což je koncentrace (nM), nutná k redukci maximální odezvy o 50 %) a její agonistická aktivita čili EC50 (nM). V tabulkách 1 až 2 a 4 je uvedena vazebná aktivita (Kj v nM) proteinů PR, AR a GR.
Tabulka 1. Agonistická, antagonistická a vazebná aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a referenční agonistické sloučeniny progesteronu (Prog) a referenční antagonistické sloučeniny mifepristonu (RU486) na PR.
sloučenina agonista PR buňky CV-1 antagonista PR buňky CV-1 vazba PR
č. účinnost (%) aktivita (nM) účinnost (%) aktivita (nM) Ki (nM)
103 na na 91 780 372
104 39 2750 71 120 82
109 na na 87 138 23
116 nt nt 85 549 38
117 na na 68 462 na
124 74 1600 36 10 4
• ·
350
126 124 2400 58 145 11
132 22 6400 76 80 31
150 24 3200 91 24 17
152 na na 82 130 53
161 47 203 75 209 3
163 77 15 45 3617 1
191 26 9 74 150 1
195 89 13 na na 3
210 72 16 na na 3
220 147 33 na na 1
221 105 117 na na 4
228 114 40 na na 3
271 na na 78 32 10
286 na na 84 155 61
291 na na 79 46 4
310 na na 70 260 7
313 26 300 94 140 87
328 86 2200 65 26 7
331 na na 88 210 273
332 138 3 na na 0,4
368 183 43 na na 4
374 231 4 na na 0,5
377 101 550 na na 20
379 na na 87 350 25
381 81 58 na na 18
385 27 82 45 2300 31
389 133 17 na na 4
391 na na 65 120 187
400 na na 68 370 14
401 43 600 na na 150
452 119 2400 70 24 17
455 na na 76 35 10
• · • ·
351
Prog 100 4 na na 3
RU486 na na 96 0,1 0,8
na = neaktivní (tj. účinnost < 20 a aktivita > 10000) nt = netestováno
Tabulka 2. Agonistická, antagonistická a vazebná aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a referenční agonistické sloučeniny dihydrotestosteronu (DHT) a referenční antagonistické sloučeniny 2-hydroxyflutamidu (Flut) na AR.
sloučenina agonista AR buňky CV-1 antagonista AR buňky CV-1 vazba AR
č. účinnost (%) aktivita (nM) účinnost (%) aktivita (nM) Kí (nM)
238® 96 10 na na 44
247 23 2400 69 34 864
255 na na 82 25 675
256 na na 91 62 4500
260 na na 53 24 435
265 na na 78 56 23
405 na na 89 77 6
414 118 1 na na 0,3
416 88 340 24 5009 388
417 na na 74 21 23
418 na na 63 200 1000
419 29 1800 74 46 60
420 40 2100 80 32 346
437 na na 72 13 38
445 74 7 32 8450 13
DHT 100 6 na na 2
Flut na na 87 26 2085
na = neaktivní (tj. účinnost < 20 a aktivita > 10000)
352 • · @ = profily jako antagonista AR in vivo
Tabulka 3. Agonistická, antagonistická a vazebná aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a referenční agonistické sloučeniny estrogenu (Estr) a referenční antagonistické sloučeniny ICI 164,384 (ICI 164) na ER.
sloučenina agonista ER buňky CV-1 antagonista ER buňky CV-1
č. účinnost (%) aktivita (nM) aktivita (nM) Kj (nM)
161 nt nt 86 505
170 nt nt 78 580
191 nt nt 93 330
192 na na 80 195
194 nt nt 94 390
195 90 1900 68 4406
Estr 100 7 na na
ICI 164 na na 99 43
na = neaktivní (tj. účinnost < 20 a aktivita > 10000) nt = netestováno
Tabulka 4. Antagonistická a vazebná aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a referenčních antagonistických sloučenin Ru486 a Spironolactone (Spir) na GR, resp. MR.
sloučenina antagonista GR buňky CV-1 antagonista MR buňky CV-1 vazba GR
č. účinnost (%) aktivita (nM) účinnost (%) aktivita (nM) Kj (nM)
161 97 600 58 1000 137
167 96 855 61 2000 21
170 94 1550 84 410 47
192 81 280 70 320 214
• ·
353
195 96 590 47 1900 26
RU486 100 1 77 1100 0,4
Spir 80 2000 96 25 nt
nt = netestováno
Tabulka 5. Celková agonistická a antagonistická aktivita vybraných modulačních sloučenin steroidních receptorů podle vynálezu a referenčních agonistických a antagonistických sloučenin, uvedených v tabulkách 1 až 4, na PR, AR, ER, GR a MR.
slouč. aktivita PR aktivita AR aktivita ER aktivita GR aktivita MR
č. agon (nM) antag (nM) agon (nM) antag (nM) agon (nM) antag (nM) antag (nM) antag (nM)
124 1600 10 nt 1500 2100 na na na
150 3200 24 nt 140 nt na 2700 1900
163 15 3617 nt 1550 na 2150 1330 1450
170 73 145 nt 290 nt 580 1550 410
191 9 150 nt 520 nt 330 nt nt
192 na 89 nt 79 nt 195 280 320
195 13 na nt 470 1900 4406 590 1900
255 na 3050 na 25 na na na na
260 na 230 na 24 nt nt nt nt
Prog 4 na 1300 na na na na nt
RU486 na 0,1 na 12 na 1500 0,7 1100
DHT na 1800 6 na 1700 na na nt
Flut na 1900 na 26 na na na na
Estr nt nt na na 7 na na nt
ICI 164 na na na na ba 160 na na
Spir nt 268 nt nt na na 2000 25
na = neaktivní (tj. účinnost < 20 a aktivita > 10000) nt = netestováno
354 • · · • · • ·
Jak je z uvedených tabulek patrné, sloučeniny 163, 191, 332 a 374 jsou vysoce selektivními agonisty PR, zatímco sloučeniny 124, 150, 328 a 455 jsou vysoce selektivními antagonisty PR. Je významné, že tyto sloučeniny antagonistické k PR vykazují velmi malou nebo žádnou křížovou reaktivitu na GR nebo na kterýkoli z ostatních testovaných steroidních receptorů. Naproti tomu známý antagonista PR RU486 vykazuje silnou křížovou reaktivitu jak na GR, tak AR a má v podstatě stejnou aktivitu jako antagonista PR i GR. RU486 tedy v důsledku této nežádoucí křížové reaktivity na GR obecně nemusí být použitelný pro dlouhodobé chronické podávání. Sloučeniny 255, 260, 417 a 437 podle vynálezu dále vykazují stejnou nebo lepší aktivitu jako antagonisté AR než známá antagonistická sloučenina 2-OH-flutamid.
Příklad 359
Účinnost vybraných sloučenin podle vynálezu jako agonistů PR byla zkoumána pomocí uznávaného stanovení hmotnosti dělohy za mokra, jak se popisuje vG.J. Marcus, „Mitosis in the rat uterus during the estrous cycle, early pregnancy and early pseudopregnancy“, 10 Biol. Reprod., 447 (1974), S. Sakamoto et al., „Effects of estrogen and progesterone on thymidine kinase activity in the immature rat uterus“, 145 Am. J. Obstet. Gynecol., 711 (1983), a C.W. Emmens a R.l. Dorfman, „Estrogens“ (kap. 2) a „Antiestrogens“ (kap. 3), Methods in Hormone Research, ed. R.l. Dorfman, Academie Press, New York, New York, str. 101-130 (1969). Ovariektomizované krysy Sprague-Dawley o stáří čtyř až pěti týdnů (HarlanSprague-Dawley, Indianapolis, IN) byly získány 1 týden po chirurgickém zákroku a ponechány ještě jeden týden po dodávce aklimatizovat. V čištěném sezamovém oleji (Croda, Parsippany, NJ) byla úplně rozpouštěna sloučenina 163, sloučenina 210, medroxyprogesteronacetát (MPA) (Sigma, St. Louis, MO), syntetický agonista progesteronu, a estrone (E1) (Sigma, St. Louis, MO), syntetický agonista estrogenu. Zvířata byla náhodně rozdělena do skupin po čtyřech a byla jim podávána sloučenina 163, sloučenina 210 nebo MPA (0,3, 1,0 nebo 3,0 mg/krysu, objem 0,5 ml, orálně, jednou denně po dobu tří dní) v přítomnosti estronu (10 pg/den, subkutánně). Dalším kontrolním skupinám krys byl podáván samotný estrone nebo
355
vehikulum (tj. sezamový olej). Zvířata byla usmrcena čtvrtý den experimentu. Po nekropsii byla zjištěna hmotnost dělohy za mokra a hodnoty jsou uvedeny v tabulce
6.
Tabulka 6. Střední hmotnosti dělohy za mokra v přítomnosti estronu (10 pg), MPA, tj. uznávaného agonisty PR, a sloučenin 163 a 210 podle vynálezu.
skupina E1 (pg) MPA (mg) slouč. 163 (mg) slouč. 210 (mg) střední hmotnost dělohy za mokra (mg)
kontrola — — — — 45
1 10 — — — 205
2 10 0,3 — — 140
3 10 1,0 — — 130
4 10 3,0 — — 130
5 10 — 3,0 — 125
6 10 — — 0,3 110
7 10 — — 1,0 100
8 10 — — 3,0 100
Jak je z tabulky 6 patrné, samotný estrone zvyšoval hmotnost dělohy za mokra čtyřnásobně oproti kontrolním zvířatům. MPA, podávaný spolu s estronem, významně snižoval hmotnost dělohy při dávkách 0,3 mg, 1,0 mg a 3,0 mg/krysu. Sloučenina 163 v dávce 3 mg/krysu snížila střední hmotnost dělohy přibližně polovičně oproti sloučenině 210 v dávkách 0,3 mg, 1,0 mg a 3,0 mg/krysu.
Příklad 360
Aktivita sloučeniny 150 podle vynálezu jako antagonisty PR byla měřena implantačním testem, což je uznávaný test antiprogestinové aktivity, popsaný v F.H. Bronson et al., „Reproduction“, in: Biology of the Laboratory Mouše, 2. vyd., str. 187204, McGraw Hill, New York, NY (1966). Panenské samice myší (kmen ICR) byly přes noc ustájeny s plodnými samci téhož kmene a příští ráno byla zjišťována
356 • · vaginální zátka (první den březosti). Bylo předpokládáno, že k páření došlo v 02,00 h, tj. v čas 0.
Zvířatům bylo denně mezi druhým a čtvrtým dnem březosti podáváno orálně známé množství antiprogestinu mifepristonu (RU486) nebo sloučeniny 150. Sloučenina 150 byla rozpuštěna vsezamovém oleji (50 mg/ml) a před použitím uchovávána při teplotě místnosti RU486 byl nejprve rozpuštěn ve 100% ethanolu a pak zředěn sezamovým olejem na koncentraci 10 mg/ml.. Kontrolní zvířata dostávala ekvivalentní objem samotného kontrolního vehikula, tj. sezamového oleje.
8. den březosti byla zvířata usmrcena a byla provedena autopsie a spočten a zaznamenán počet míst implantace. Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 7. Každá skupina sestávala z 5 až 7 zvířat.
Tabulka 7. Procentický podíl březosti u myší v přítomnosti uznávaného antagonisty
PR RU486 (mifepristonu) a sloučeniny 150 podle vynálezu.
skupina RU486 (mg/den) sloučenina 150 (mg/den procentický podíl březosti
kontrolní — — 100
1 1,0 — 0
2 — 2,5 50
3 — 5,0 0
Jak je z tabulky 7 patrné, kontrolní skupina myší vykazovala podíl březosti 100 %. Podání 1,0 mg/den RU486 vedlo k poklesu na 0, zatímco podávání sloučeniny 150 v dávce 2,5 mg/den, resp. 5,0 mg/den vedlo k podílu březosti 50, resp. 0. Tento vliv sloučeniny 150 na podíl březosti byl navíc obrácený vzhledem ke kontrolní úrovni při současné injekci známého agonisty PR sloučeniny R5020 (promegeston; (17β)17-methyl-17-(1-oxopropyl)-estra-4,9-dien-3-on; New England Nuclear, Boston, MA) v dávce 1,0 mg za den.
357
Příklad 361
Aktivita vybraných sloučeniny podle vynálezu jako antagonistů AR byla zkoumána na modelu nedospělých kastrovaným krysích samců, což je uznávaný test antiandrogenní aktivity dané sloučeniny, popsaný v L.G. Hershberger et al., 83 Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 175 (1953); P.C. Walsh a R.F. Gittes, „Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens“, 86 Endocrinology, 624 (1970), a B.J. Furr et al., „ICI 176,334: A novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen“, 113 J. Endocrinol., R7-9 (1987).
Základem tohoto hodnocení je skutečnost, že významnou roli při reproduktivní funkci hrají vedlejší samčí pohlavní orgány, jako je prostata a semenné váčky. Růst a udržování velikosti a sekreční funkce těchto žláz je stimulováno neustálou přítomností sérového testosteronu (T), což je hlavní sérový androgen (> 95 %), produkovaný Leydigovými buňkami ve varlatech pod kontrolou hypofyzárního luteinizačního hormonu (LH) a folikl stimulujícího hormonu (FSH). Testosteron je v prostatě převáděn 5a-reduktasou na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT). Asi 20 % celkového DHT v krysí prostatě a asi 40 % v prostatě 65letých mužů navíc dodávají adrenální androgeny; F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993). Tato cesta však není hlavní, protože jak u zvířat, tak u lidí vede kastrace k téměř úplné involuci prostaty a semenných váčků bez doprovodné adrenalektomie. Za normálních podmínek tedy nadledvinky nepodporují významný růst prostatické tkáně; M.C. Luke a D.S. Coffey, „The Physiology of Reproduction“, ed. E. Knobil a J.D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Protože tkáněmi samčích pohlavních orgánů jsou nejvíce odpovědné za modulaci androgenní aktivity, je tento model používán pro stanovení androgenně závislého růstu vedlejších pohlavních orgánů nedospělých kastrovaných krys.
Nedospělí krysí samci (60 až 70 g, stáří 23 až 25 dní, Sprague-Dawley, Harlan) byli kastrováni pod metofanovou anestezií. Po 5 dnech po zákroku byly skupiny zvířat ošetřovány po dobu 3 dní tímto způsobem:
(1) kontrolní vehikulum, (2) testosteron propionát (TP) (0,1 mg/krysu/den, subkutánně) • · · ·
9CQ · ····· ···
Jjo ··· ·· ·· ·· ·· ·· (3) TP plus flutamid, tj. uznávaný antiandrogen, jako referenční sloučenina a/nebo sloučenina podle vynálezu (různé dávky, orálně, denně) pro demonstraci antagonistické aktivity nebo (4) sloučenina podle vynálezu samotná (různé dávky, orálně denně) pro demonstraci agonistické aktivity
Na konci tohoto 3denního ošetřování byla zvířata usmrcena a byly shromážděny a zváženy ventrální prostaty (VP) a semenné váčky (SV). Pro srovnání dat z různých experimentů byly hmotnosti pohlavních orgánů nejprve standardizovány jako mg na 100 g tělesné hmotnosti a zvýšení hmotnosti orgánu, vyvolané TP, bylo považováno za maximální zvýšení (100 %). Pro statistickou analýzu byla použita metoda super-anova (jeden faktor).
Přírůstek a úbytek hmotnosti pohlavních orgánů odráží změny počtu buněk (obsah DNA) a buněčné hmoty (obsah proteinů) v závislosti na koncentraci androgenů v séru; viz Y. Okuda et al., 145 J. Ural., 188-191 (1991). Měření hmotnosti orgánů za mokra tedy dostatečně ukazuje bioaktivitu androgenů a antagonistů androgenů. U nedospělých kastrovaných krys se náhradou exogenních androgenů zvýšila hmotnost ventrální prostaty (VP) a semenných váčků (SV) v závislosti na dávce, jak je uvedeno v tabulce 8.
Tabulka 8. Růst ventrální prostaty a semenných váčků, vyvolaný TP, u kastrovaných nedospělých krys při orální dávce jednou denně po dobu 3 dní.
ošetření (mg TP) VP (hmotnost za mokra) % růstu VP SV (hmotnost za mokra) % růstu SV
0 10,5 ±1,0 100 7,5 ±0,6 100
0,01 15,4 ±0,6 146,5 12,3 ±0,8 165,1
0,03 23,5 ±1,3 224,1 27,5 ± 0,8 369,5
0,1 35,3 ±2,1 337,0 42,0 ±2,0 563,8
0,3 43,6 ±1,1 415,9 45,9 ±1,9 616,1
1 44,8 ± 3,7 427,4 51,0 ±5,4 684,6
359 • ·
Maximální přírůstek hmotnosti orgánů za mokra činil 4 až 5násobek, pokud bylo podáváno 3 mg/krysu/den testosteronu (T) nebo 1 mg/krysu/den testosteron propionátu (TP) po dobu 3 dní. Hodnota EC50 pro T a TP byla asi 1 mg, resp. 0,03 mg. Přírůstek hmotnosti VP a SV koreloval také se zvýšením sérových koncentrací T a DHT. I když podávání T vykazovalo 2 h po subkutánní injekci 5krát vyšší sérové koncentrace T a DHT než u TP, tyto vysoké hodnoty pak rychle klesly. Naproti tomu sérové koncentrace T a DHT u zvířat ošetřených TP byly dosti konzistentní po celých 24 h, takže TP vykazoval asi 10 až 30krát vyšší účinnost než volný T.
V tomto modelu nedospělých krysích kastrátů byl rovněž podáván známý antagonista AR (flutamid) současně s 0,1 mg TP (ED8o) a došlo kinhibici testosteronem zprostředkovaných přírůstků hmotnosti VP a SV v závislosti na dávce, jak je znázorněno v tabulce 9. Antagonistické účinky byly při orálním i subkutánním podávání podobné. Sloučeniny 255 a 261 také inhibovaly aktivitu antagonisty AR, neboť potlačovaly testosteronem zprostředkované přírůstky hmotnosti VP a SV, jak je shrnuto v tabulce 9.
Tabulka 9. Inhibice růstu ventrální prostaty a semenných váčků, vyvolaného TP, u kastrovaných nedospělých krys při orální dávce flutamidu (flut), sloučeniny 255 nebo sloučeniny 261 jednou denně po dobu 3 dní.
ošetření VP (hmotnost za mokra) hmotnost VP (% redukce TP (0,1)) SV (hmotnost za mokra) hmotnost SV (% redukce TP (0,1))
kontrola 9,8 ±1,2 36,2 9,9 ±0,9 21,7
TP (0,1) 25,5 ±1,2 100 33,6 ±4,0 100
TP +flut (1,0) 12,4 ± 1,1 49,9 8,5 ±0,6 30,3
TP + flut (3,0) 9,5 ±0,4 37,4 9,8 ±0,5 29,3
TP + 255 (0,3) 22,1 ±0,7 86,4 29,8 ±2,5 88,7
TP + 255 (1,0) 20,0 ±4,5 78,2 24,8 ± 9,0 73,9
TP + 255 (3,0) 17,3 ±1,2 67,7 20,4 ± 1,2 60,6
TP + 261 (1,0) 21,0 ± 1,7 84,4 23,8 ±1,8 85,0
TP + 261 (3,0) 16,7 ±1,0 67,1 20,8 ±1,3 74,2
360
Farmakologické a další aplikace
Jak je odborníkovi zřejmé, je možno nesteroidní modulační sloučeniny podle vynálezu snadno využívat ve farmakologických aplikacích, kde je žádána aktivita antagonistická nebo agonistická k PR, AR, ER, GR a/nebo MR a kde je žádoucí minimalizovat křížovou reaktivitu s IR ve vztahu k jiným steroidním receptorům. In vivo aplikace vynálezu zahrnujíc podávání popisovaných sloučenin savčím subjektům, zejména lidem.
Dále je uveden příklad, osvětlující formulace farmaceutických přípravků.
Příklad 362
Tvrdé želatinové kapsle se připraví s použitím těchto složek:
sloučenina 191 množství (mg/kapsli) 140
škrob, sušený 100
stearát hořečnatý 10
celkem 250 mg
Uvedené složky se smísí a plní v množství 250 mg do tvrdých želatinových kapslí.
Tableta se připraví s použitím těchto složek:
sloučenina 191 množství (mg/tabletu) 140
celulóza, mikrokrystalická 200
oxid křemičitý, sublimovaný 10
celkem 360 mg
Složky se smísí a lisují na tablety o hmotnosti 665 mg.
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné složky, se získají tímto způsobem:
• ·
361 množství (mg/tabletu) sloučenina 191 škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (PVP) (jako 10% roztok ve vodě) sodná sůl karboxymethylškrobu (SCMS) stearát hořečnatý talek celkem
4,5
0,5
1,0
150 mg
Účinná složka, škrob a celulóza se prošijí sítem U.S. č. 45 mesh a důkladně promísí. S výsledným práškem se smísí roztok PVP a směs se nechá projít sítem U.S. č. 14 mesh. Takto vzniklé granule se suší při 50 °C a nechají se projít sítem U.S. č. 18 mesh. Pak se ke granulím přidá SCMS, stearát hořečnatý a talek, předem prosáté sítem U.S. č. 60 mesh, a po promíchání se granule lisují na tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 150 mg.
Čípky s obsahem 225 mg účinné látky, je možno vyrábět tímto způsobem:
sloučenina 191 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg celkem 2225 mg
Účinná složka se nechá projít sítem U.S. č. 60 mesh a suspenduje vglyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených pomocí minimálního nutného množství tepla. Směs se pak nalije do formy na čípky o normální kapacitě 2 g a nechá vychladnout.
Intravenózní formulaci je možno připravit tímto způsobem:
sloučenina 191 100 mg isotonický fyziologický roztok 1000 ml glycerol 100 m
Sloučenina se rozpustí v glycerolu a roztok se pak pomalu zředí isotonickým fyziologickým roztokem. Roztok výše uvedených složek se podává pacientovi intravenózně rychlostí 1 ml za minutu.
362 ·· • · • · ··· · ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· *· ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · · • · · ·· ··
Vynález je výše popsán podle platných pravidel pomocí výhodných provedení a pracovních podmínek, avšak jeho rozsah tím není nijak omezen. Odborníkovi jsou zřejmé různé jeho modifikace a obměny bez překročení rozsahu a myšlenky vynálezu.
Rozsah vynález je pak stanoven následujícími patentovými nároky.

Claims (70)

1. Sloučenina vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI,
XVII nebo XVIII (IV)
364 • · ···· · ··· ····· ·· * · ···· « • ···· · · « ·· ·· ·» ·· ·· (VII) (VIII) (IX) • · · · • ·
365 • ·· ·· ···· • · · · · · ·· · · · · · · (X) (XI) (XII) (ΧΠΙ) (XIV) • ·
366 · (XV) (xvi) (XVII) (XVin) /
kde
R1 je heteroaryl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem, F, Cl, Br, ΝΟ2, CO2H, CO2R2, CHO, CN, CF3, CH2OH nebo COCH3, kde R2 je vodík, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, přičemž heteroaryl R1 je ke sloučeninám vzorců I až X připojen přes uhlíkový nebo dusíkový atom, • · ·· · · ···· · ··· • ····· · · ·· ···· · • · · · · · · · ·
367 ....... ·· ·* ··
R3 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl,
R4 až R6 znamenají nezávisle vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2 má výše uvedený význam, R7 je vodík, Ci-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, OR8 nebo NHR8, kde R8 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, SO2R2 nebo S(O)R2,
Q 4 A
R a R znamenají nezávisle vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R9 a R10 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R11 až R15 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
W je O, NH, NR7, CH2, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR7C=O, NHC=O, O=CNR7, O=CNH, SC=O, O=CS nebo CHOCOR7, kde R7 má výše uvedený význam, s podmínkou, že jestliže W ve sloučeninách vzorce III je NH, CH2 nebo O, pak R11 až R14 a R4 nemohou všechny současně znamenat vodík, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3, ani nemohou znamenat jediný substituent F, Cl nebo Br a zbylé substituenty představované vodíky, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3, a dále s podmínkou, že jestliže W ve sloučeninách vzorce IV je O nebo NH, pak R5 až R6 a R11 až R14 nemohou všechny současně znamenat vodík, znamenají-li R3, R9 a R10 všechny současně CH3,
X je CH2, O, S nebo NR7, kde R7 má výše uvedený význam,
R16 je vodík, OH, OR17, SR17, NR2R7, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl, heteroaryl nebo C1-C10 alkyl, kde R17 je C1-C10 alkyl nebo perfluoralkyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl a kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, • · · ·
R18 a R19 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R18 a R19 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR7R8, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R20 je C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R21 je vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R22 je vodík, ΟνΟ4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R23 je vodík, Cl, Br, OR8, NR2R7, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R24 je vodík, F, Br, Cl, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF3, CF2OR25, CH2OR25 nebo OR25, kde R25 je C1-C4 alkyl, s podmínkou, že R24 nemůže být CH3, jestliže Z je O, R22, R23, R26 a R29 znamenají všechny současně vodík a R3, R27 a R28 znamenají všechny současně CH3,
R26 je vodík, 0,-04 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R27 a R28 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl nebo aryl popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R27 a R28 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R' mají výše uvedený význam,
R29 je vodík, Ci-C6alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R30 a R31 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, nebo mohou R30 a R31 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R32 a R33 nezávisle znamenají vodík, CrC4 alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R6 7, nebo mohou R32 a R33 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, n je 0 nebo 1,
Y je O nebo S,
Z je O, S, NH, NR2 nebo NCOR2, kde R2 má výše uvedený význam, vlnovka ve sloučeninách vzorců VII, XII, XIII a XVI představuje olefinickou vazbu v konfiguraci buď cis nebo trans a čárkované čáry ve vzorcích znázorňují případné dvojné vazby, kromě případu, kdy, je-li v dusíkovém kruhu sloučenin vzorce II dvojná vazba C3-C4, pak R11 až R15 nemohou všechny současně znamenat vodík a R3, R9 a R10 nemohou všechny současně znamenat methyl, a dále s podmínkou, že jestliže R23 je aryl, R22, R24 a R29 jsou všechny současně vodík, R3 je CH3 a Z je NR2, pak R2 nemůže být CrC4 alkyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeniny vzorců I až XVIII zahrnují modulační sloučeniny steroidních receptorů.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučeniny vzorců I, II, III, IV, X a XI zahrnují antagonisty PR.
4. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučeniny vzorců V a VI zahrnují modulátory PR.
5. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučeniny vzorců VII, Vlil, XII, XIII, XIV, XV a XVI zahrnují agonisty PR.
6. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučeniny vzorců IX, XVII a XVIII zahrnují modulátory AR.
370
7. Sloučenina podle nároku 6, kde sloučeniny vzorců IX a XVII zahrnují antagonisty AR.
8. Antagonistická sloučenina PR podle nároku 3, vybraná ze skupiny zahrnující 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenylchinolin (sloučeninu 100); 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)chinolin (sloučeninu 101); 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-(1l3-oxazol-5-yl)chinolin (sloučeninu 102); 6-(4,5-dichlorimidazol-1yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 103); 6-(4-brom-1-methylpyrazol-3yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 104); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6(3-pyridyl)chinolin (sloučeninu 105); 6-(4-fluorfenyl)-1,2,-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 106); 1,2-dihydro-6-(3-trifluormethylfenyl)-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 107); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4-nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 108); 6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 109); 1,2-dihydro-6-(2-hydroxykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 110); 6-(3,4-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 111); 4-ethyl-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylchinolin (sloučeninu 112); 1,2-dihydro2,2-dimethyl-6-fenyl-4-propylchinolin (sloučeninu 113); 6-(2-chlorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučeninu 114); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2gjchinolin (sloučeninu 115); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[2,1-/jchinolin (sloučeninu 116); 8-brom-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučeninu 117); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylbenzo[b]furano[3,2-g]chinolin (sloučeninu 118); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylbenzo[b]furano[2,3-/]chinolin (sloučeninu 119); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-tiimethylindeno[2,1-/jchinolin (sloučeninu 120); 9fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučeninu 121); 1,2-dihydro-9hydroxymethyl-2,2,4-trimethylindeno[1,2-gjchinolin (sloučeninu 122); 8-chlor-1,2dihydro-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 123); 8-fluor-1,2-dihydro2.2.4- trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 124); 8-acetyl-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 125); 6-fluor-l,2-dihydro-2,2,4(sloučeninu 126); 7-brom-1,2-dihydro-2,2,4(sloučeninu 127); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-7trimethylindeno[1,2-gjchinolin trimethylindeno[2,1 -/jchinolin nitroindeno[2,1 -/jchinolin (sloučeninu nitroindeno[1,2-gjchinolin (sloučeninu
128) ; 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8129) ; 6,9-d ifluor-1,2-dihydro-2,2,4• · ···· ··· ···· • · · · ···· · ··· • ··· · · · · · · ··· · · · · ···· ···
371 ··· ♦· ·· ·· ·· ·· trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 130); 7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl11-(thiomethyl)indeno[2,1-/]chinolin (sloučeninu 131); 5,8-difluor-1,2-dihydro-10hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 132); 7,9-difluor-1,2dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 133); 7,10difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-oxoindeno[3,2-f|chinolin (sloučeninu 134); 7,9difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (Sloučeninu 135); 8fluor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 136); 8fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 137); 7fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-nitroindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 138); 5chlor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 139); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-oxoindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 140); 6fluor-1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 141);
5,8-dif luor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-(trifluoracetoxy)indeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 142); 6-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 143); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[3,2-g]chinolin (sloučeninu 144); 5ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylindolo[2,3-f]chinolin (sloučeninu 145); 6-(3chlorfenyl)-1,2-dihydiO-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 146); 6-(3,5-difluorfenyl)1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 147); 6-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučeninu 148); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(4pyridyl)chinolin (sloučeninu 149); 6-(3-kyanfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 150); 6-(3,5-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 151); 6-(2,3-difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 152); 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(pentafluorfenyl)chinolin (sloučeninu 153); 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-[4-(trifluoracetyl)fenyl]chinolin (sloučeninu 154); 1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-6-(1,3-pyrimid-5-yl)chinolin (sloučeninu 155); 6-(3-kyanfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 156); 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[1,2-g]chinolin (sloučeninu 157); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[2,1-/]chinolin (sloučeninu 158); 8-kyan-1,2-dihydro-2,2,4trimethylindeno[3,2-e]chinolin (sloučeninu 270); 6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučeninu 271); 6-(3-kyan-4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 272); 6-(3-kyan-6-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 273); 6-[5-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 274); 6-(3-chlor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4372 trimethylchinolin (Sloučeninu 275); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 276); 6-(3-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 277); 6-(3-kyan-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 278);
1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methylfenyl)chinolin (sloučeninu 279); 6-(5-fluor-3nitrofenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 280); 1,2-dihydro-6-(3methoxyfenyl)-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 281); 6-(5-kyan-3-pyridyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 282); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(2methyl-3-nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 283); 6-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 284); 6-(3-brom-2-chlor-5-fluorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 285); 6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-3-chinolon (sloučeninu 286); 6-(3-fluor-2-methylfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethylchinolin (sloučeninu 287); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3methylthiofenyl)chinolin (sloučeninu 288); 6-(5-chlor-2-thienyI)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 289); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3-methyl-2thienyl)chinolin (sloučeninu 290); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 291); 1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4,8tetramethylchinolin (sloučeninu 292); 6-(5-brom-3-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin trimethylchinolin (sloučeninu 293); 6-(3-brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4(sloučeninu 294); 6-(3-brom-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 295); 1,2-dihydro-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridyl)-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 296); 5,8-difluor-1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 297); 2,4-diethyl-8-fluor-1,2-dihydro-2-methyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 298); 6-(3-bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin thienyl)chinolin trimethylchinolin (sloučeninu 299); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(5-nitro-2(sloučeninu 300); 1,2-dihydro-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4(sloučeninu 301); 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 302); 6-(5-karboxaldehyd-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 303); 1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 304); 6-(5-fluor-2-methoxy-3-nítrofenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 305); 6-(3-chlor-2-methoxyfenyl)-1,2-dihydro2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 306); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(2,3,4trifluorfenyl)chinolin (sloučeninu 307); 6-(3-brom-2-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 308); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 309); 5-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3• ·
373 ·· · · • · • · « trimethylchinolin trimethylchinolin nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 310); 8-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 311); 8-ethyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(3nitrofenyl)chinolin (sloučeninu 312); 9-chlor-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5-kumarino[3,4/jchinolin (sloučeninu 313); 1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4/Jchinolin (sloučeninu 314); 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl-5-kumarino[3,4/jchinolin (sloučeninu 315); 1,2-dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučeninu 316); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin (sloučeninu 317); (ft/S)-9-chlor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 319); (H/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 328); 6-(5-kyan-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolin (sloučeninu 451); 6-(5-kyan-3-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4452); 6-(3-formylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4453); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-[3(methylsulfonyl)fenyl]chinolin (sloučeninu 454); (R/S)-6-(3-kyan-5-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (sloučeninu 455) a (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5-fenyl-5/7-chromeno[3,4-fjchinolin (sloučeninu 456).
(sloučeninu (sloučeninu
9. Modulační sloučenina PR podle nároku 4, vybraná ze skupiny zahrnující (R/S)-5-butyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 160); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 161); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5-fenyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 162); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 163); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 164); (R/S)-5-(4-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 165); (R/S)-5-(4-acetylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 166); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 167); (R/S)-1,2-dihydro-5-(4methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 168); (R/S)1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 169); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(thiofen-3-yl)-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 170); (-)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(4-methylfenyl)-5Hchromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 171); (-)-5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4• · trimethyl-5H-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučeninu 172); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 173); (+)- (4/,5/)5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučeninu 174); (-)-(4/, 5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 175); (R/S-4/,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydiO-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 176); (R/S)-5-(3chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 177); (R/S)-5-(3-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-řJchinolin (sloučeninu 178); (RZS)-5-(4-bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/jchinolin (sloučeninu 179); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro2.2- dimethyl-4-methyliden-5/-/-chromeno[3,4-fjchinolin (sloučeninu 180); (R/S)-5-(3bromfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučeninu 181); (R/S)-5-(3-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 182); (R/S)-5-(3,4-dichlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 183); (R/S)-5-(3-brom-2-pyridyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 184); (R/S)-1,2-dihydro-5hydroxy-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 185); (R/S)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-methoxy-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 186); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propoxy-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu
187) ; (R/S)-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu
188) ; (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 189); (RZSJ-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-pyridyl)-5/-/-chromeno[314dchinolin (sloučeninu 190); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 191); (RZS)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro2.2- dimethyl-4-methyliden-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 192); (R/S)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propylthio-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 193); (R/S)-1,2-dihydro-5-(3-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(]chinolin (sloučeninu 194); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 195); (R/S)-5-(3-fluor-4-methylfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 196); (R/S)-5-(4-brom-3pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-flchinolin (sloučeninu 197); (R/S)-1,2-dihydro-2l2,4-trimethyl-5-(3-pyridyl)-5/7-chromeno[3,4-/]chinoHn (sloučeninu 198); (RZS)-5-(4-chlor-3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4375 /jchinolin (sloučeninu 199); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 200); (R/S)-1,2-dihydro-5-hexyl-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 201); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 202); (FyS)-1,2-dihydro-5-(3-methylbutyl)-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-fIchinolin (sloučeninu 203); (ft/S)-5-(4-chlorbutyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-fjchinolin (sloučeninu 204); (R/S)-5-benzyl1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 205); (R/S)-5-(4brombutyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 206); (R/S)-5-butyl-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(Ichinolin (sloučeninu 210); (ft/S)-5-butyl-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 211); (R/S)-5-(3-chlorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 212); (R/S)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-9-fluor1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 213); (R/S)-5-(4chlorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 214); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 215); (R/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 216); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-8-fluor-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5H-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 217) a (ft/S)-9-chlor-5-(4chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-řjchinolin (sloučeninu 218);
9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 320); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-methoxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 322); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-thiopropoxy-5/7chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 323); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5propoxy-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 324); (R/S)-1,2-dihydro-9-methoxy2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-řlchinolin (sloučeninu 329); (R/S)-1,2-dihydro2,2,4,9-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-flchinolin (sloučeninu 330); (R/S)-7-chlor-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 331); (R/S)-5-(4brom-3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4(jchinolin (sloučeninu 347); (R/S)-5-(3,5-difluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-Z]chinolin (sloučeninu 348); (R/S)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-4-methyliden-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 352); (Z)-1,2-dihydro-5-(2,4,6-trimethylbenzyliden)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4fjchinolin (sloučeninu 364); (Z)-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,11-tetramethyl·· • ·
376 ·»· ·· • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· «· ·· ·· • · · • · · ·· · · · • · · ·· »·
5H-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 377); (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2-dimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-4-chinolinon (sloučeninu 378); (R/S)-5(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3,3-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-/]-4-chinolinon (sloučeninu 379); (R/S)- 5-(4-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-5H-chromeno[3,4ή-4-chinolin (sloučeninu 380); (+)-(R*-4/,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(|-3-chinolinon (sloučeninu 381); (-)-(R*-4/,5/)-5-(4chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-(j-3-chinolinon (sloučeninu 382); (RZS)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-5Hchromeno[3,4-fj-3-chinolinon (sloučeninu 383); (R/S)-3-(3-fluorbenzyl)-5-(3fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 384); (RZS)-3,5-dibutyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 385); (RZS)-5-butyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]-3-chinolinon (sloučeninu 386); (R/S41,51)-^,2,3,4-teitahydrQ-2,2,4-{ňme{hy\-5-íenyl-5H-chromeno[3,4-f\-3-chmQ\mon (sloučeninu 387); (R/S-4/,5zv)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-fenyl-5Hchromeno[3,4-(j-3-chinolinon (sloučeninu 388); (R/S-4/,6u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-6-fenyl-5/-/-isochromenc[3,4-fJ-3-chinolinon (sloučeninu 390); (R/S-4I,6I)1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-fenyl-5H-isochromeno[3,4-(|-3-chinolinon (sloučeninu 391); (R/S-3/,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methoxy-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-dchinolin (sloučeninu 397); (R/S-3/,4u,5/)-5-(4-chlorfenyl)1.2.3.4- tetrahydro-3-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu
398); (R/S-31,4u,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl5/-/-chromeno[3,4-flchinolin (sloučeninu 399); (R/S-3/,4u,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-3-propyloxy-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-(|chinolin (sloučeninu 400) a (R/S-41,5/)-3-benzyliden-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/7chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 401).
10. Agonistická sloučenina PR podle nároku 5, vybraná ze skupiny zahrnující (Z)-5-butyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 219); (Z)-5-benzyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 220); (Z)-5-(4-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-(jchinolin (sloučeninu 221); (Z)-5-(4-brombenzyliden)-1,2-dihydro2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-flchinolin (sloučeninu 222); (Z)-5-(3• · • · brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 223); (Z)-5-(3-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 224); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 225); (Z)-5-(2-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5H-chromeno[3,4-dchinolin (sloučeninu 226); (Z)-5-(2brombenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 227); (Z)-5-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 228); (Z)-5-(2,3-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-fjchinolin (sloučeninu 229); (Z)-5-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-ř|chinolin (sloučeninu 230); (Z)-9-fluor-5-(3fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 231); (Z)-9-fluor-5-(3-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-(|chinolin (sloučeninu 232); (Z)-8-fluor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2dihydro-2t214-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-flchinolin (sloučeninu 233); (R/S-4l,5u)-5(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5A/-chromeno[3,4-řI-3-chinolinon (sloučeninu 234); (R/S-4/,5/)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučeninu 235) a (R/S)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4,4-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-f|-3-chinolinon (sloučeninu 236); 5(3-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 318); (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-propyloxy-5/-/-chromeno[3,4dchinolin (sloučeninu 321); (R/S)-5-butyl-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 325); (R/S)-5-butyl-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 326); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro2,2,4,5-tetramethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 327); (R/S)-9-chlor-1,2dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 332); (R/S)-5-(4bromfenyl)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 333); (R/S)-9-chlor-5-(3-chlorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 334); (R/S)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5(3-methylfenyl)-5H-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučeninu 335); (R/S)-9-chlor-5-(4chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 336); (/^S)-9-chlor-1 ^-dihydro-S-iS-^rifluormethyljfenylj^^^-trimethylčH-chromenoiSA/jchinolin (sloučeninu 337); (R/S)-9-chlor-5-(3,5-dichlorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-57/-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 338); (R/S)-9-chlor• ·
0^70 · · ···· ··
J/O ··· ·· ·· ·· ··
1.2- dihydro-5-(4-methoxyfenyl)-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinoliri (sloučeninu 339); (R/S)-9-chlor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 340); (R/S)-9-chlor-5-(4-fluorfenyl)1.2- dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f|chinolin (sloučeninu 341); (R/S)-9chlor-5-(3-chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-fjchinolin (sloučeninu 342); (R/S)-9-chlor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chÍnolin (sloučeninu 343); (R/S)-9-chlor-5-(3fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučeninu 344); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[(3,4-methylendioxy)fenyl)-5H-chromeno[3,4flchinolin (sloučeninu 345); (R/S)-5-(4-chlor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5/7-chiOmeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 346); (H/S)-5-(3,5-dichlorfenyl)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-(]chinolin (sloučeninu 349); (RZS)-5-(3brom-5-methylfenyl)-1)2-dihydiO-2I2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 350); (FJ/S)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 351); (RZS)-5-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 353); (R/S)-9-fluor1.2- dihydro-2,2l4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5/7-chrorneno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 354); (R/S)-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-(3-methylfenyl)-5H-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučeninu 355); (R/S)-9-fluor-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5/7-chromeno[3,4-f]chinolin (sloučeninu 356); (R/S)-9-fluor-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 357); (R/S)-9-fluor-5-(4-fluor-3-methylfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 358); (Z)-5-(2,4-difluorbenzyliden)-1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-5/7-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 359); (Z)-5-(3,4difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-(|chinolin (sloučeninu 360); (Z)-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4flchinolin (sloučeninu 361); (Z)-5-(2,6-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 362); (Z)-1,2-dihydro-5-(2-methylbenzyliden)2.2.4- trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 363); (Z)-9-chlor-5-(2,5difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 365); (Z)-5-benzyliden-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5B-chromeno[3,4-richinolin (sloučeninu 366); (Z)-9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 367); (Z)-5-benzyliden-9-chlor-1,2-dihydro-2,2- dimethyl-5H-chromeno[3,4-ř]chinolin (sloučeninu 368); (Z)-9-chlor-5-(2fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 369); (Z)-9-chlor-5-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 370); (E/Z)-5-benzyliden-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5Hchromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 371); (Z)-5-benzyliden-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-(|chinolin (sloučeninu 372); (Z)-5-benzyliden-1,2-dihydro9-methoxy-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-/jchinolin (sloučeninu 373); (Z)-9-fluor1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 374); (Z)-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-(2-methylbenzyliden)-5/7chromeno[3,4-úchinolin (sloučeninu 375); (Z)-1,2-dihydro-9-methoxy-2,2,4-trimethyl5-(2-methylbenzyliden)-5/-/-chromeno[3,4-/]chinolin (sloučeninu 376); (Z)-(R/S)-5-(3fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f]-3-chinolinon (sloučeninu 389); (Z)-(ft/S)-5-(benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučeninu 392); (ft/S-4/,5u)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5/-/-chromeno[3,4-f|-3-chinolinon (sloučeninu 393); (R/S4/,5/)-5-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5W-chromeno[3,4-ř|-3chinolinon (sloučeninu 394); (R/S-4/,5/)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5-[3(trifluormethyl)fenyl]-5/7-chromeno[3,4-f]-3-chinolinon (sloučeninu 395); (R/S-41,5u)1,2,3,4-tetrahyd ro-2,2,4-trimethyl-5-[3-(trifluormethy l)fenyl]-5/7-ch romeno[3,4-(j-3chinolinon (sloučeninu 396); (R/S-4/,5u)-5-(4-chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-5H-chromeno[3,4-/]-3-chinolinon (sloučeninu 402); (R/S-4l,5l)-5-(4(chlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]-3-chinolinon (sloučeninu 403) a (R/S)-5-butyl-1,2-dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-5/7-chromeno[3,4/jchinolin (sloučeninu 457).
11. Modulační sloučenina AR podle nároku 6, vybraná ze skupiny zahrnující
1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 237); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 238); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isokumarino[4,3-g]chinolin (sloučeninu 239); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučeninu 240); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 241); 1,2-dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-10H-isochromeno[4,3gjchinolin (sloučeninu 242); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin • · · · ·
380 ............
(sloučeninu 243); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3gjchinolin (sloučeninu 244); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3g]chinolin (sloučeninu 245); (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10isochinolono[4,3-g]chinolin (sloučeninu 246); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 247); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 250); 1,2dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 251); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6g]chinolin (sloučeninu 252); 6-chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 253); 9-acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 254); 1,2-dihydro-2,2,4,10tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 255); 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-(1,1l2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu
256); (R/S)-6-chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6g]chinolin (sloučeninu 257); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 258); (R/S)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 259); 1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 260);
1.2- dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu
261); 1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 262); 6-[dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 263); 5-(3-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 264); 1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 265); 1,2-dihydro-6trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 266); 1,2dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 267); 7-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 268) a 6-chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6g]chinolin (sloučeninu 269); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 404); (R/S)-5-(3-furyl)-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 405); 5-(3-furyl)-1,2dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 406); 5-(3-furyl)1.2- dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 407); 6• · chlor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 408); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 409); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 410); 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-6trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 411); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 412); 1,2,3,4tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 413); (R/S)-4-ethyl1.2.3.4- tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 414); (R/S)1.2.3.4- tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 415); (R/S)-4ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 416); 2,2dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-ř|chinolin (sloučeninu 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-/]-3chinolinon (sloučeninu 418); 5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučeninu 419); 8-(4-chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučeninu 420); 7terc.butyloxykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (sloučeninu 421); 1,2,3,4tetrahydiO-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučeninu 422); 1,2-dihydro-6trifluormethyl-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-/]chinolin (sloučeninu 423); 3,3dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (sloučeninu 424); (R/S)-1,2,3,4tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 425); (ft/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 426); 1,2,2-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6gjchinolin (sloučeninu 427); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 428); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 429); 1,2-dihydro-1,2,2,4tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 430);
1.2.3.4- tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 431); 1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 432); 1,2,3,4-tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 433); 1,2,3,4tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 434); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučeninu 435); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 436); 1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-6• · oon · · ····
382 ··· ·· ·· ·· ·· trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 437); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 438); (R/S21,4u)M ,2,3,4-tetrahyd ro-2,4-d imethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]ch i nol i n (sloučeninu 439); (R/S-2/, 4tv)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8pyranono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 440); (R/S-2/,3u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 441); (R/S-21,31)1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 442); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3,3-trimethyi-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6gjchinolin (sloučeninu 443); (R/S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 444); (R/S)-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 445); (R/S-2/,3u)-1,2,3,4tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono [5,6-g]chinolin (sloučeninu 446); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 447); (H/S)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8pyridono[5,6-g]chinolin (sloučeninu 448); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6trifluormethyl-3-propyl-8-pyridonc[5,6-g]chinolin (sloučeninu 449) a 1-methyl-5trifluormethyl-7-pyridono[5,6-/]indolin (sloučeninu 450).
12. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina zahrnuje agonistů nebo antagonistů estrogenového receptorů.
13. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina zahrnuje agonistů nebo antagonistů glukokortikoidového receptorů.
14. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina zahrnuje agonistů nebo antagonistů mineralokortikoidového receptorů.
15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · tm · ·
383 .:. ..· ·..··..· ..
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je formulován pro orální, topickou, intravenózní, čípkovou nebo parenterální aplikaci.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 1 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti.
18. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 10 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 250 mg/kg tělesné hmotnosti.
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 20 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že je účinný při léčbě a/nebo modulaci lidské plodnosti, ženské hormonální substituce, dysfunkčního krvácení dělohy, endometriosy, leiomyomů, akné, plešatosti mužského typu, osteoporosy, hyperplasie prostaty, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, endometriální rakoviny, rakoviny prostaty, metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody a fungování kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního a kosterně svalového systému.
21. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu prostředku pro ovlivňování aktivity steroidních receptorů.
22. Použití sloučeniny podle nároku 15 pro přípravu prostředku pro ovlivňování aktivity steroidních receptorů.
• · · • ·
384
23. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu prostředku pro modulaci procesu zprostředkovaného steroidními receptory.
24. Použití sloučeniny podle nároku 15 pro přípravu prostředku pro modulaci procesu zprostředkovaného steroidními receptory.
25. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství modulační sloučeniny steroidních receptorů vzorce kde
R1 až R3 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R4 je vodík, C1-C6 alkyl nebo R5C=O, OR6 nebo NR6R7, kde R5 je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl a R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R9 až R10 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R11 je vodík, C1-C6 alkyl, OR6 nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R6 má výše uvedený význam, nebo mohou R1 a R2, R2 a R3, R1 a R9, R10 a R11, R1 a R10 a/nebo R11 a R2 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR6 nebo NR6R7, kde R6 až R7 mají výše uvedený význam, avšak s podmínkou, že R1, R2, R10 a R11 nemohou tvořit současně více než dva tří- až sedmičlenné kruhy,
385
Y je Ο, CHR6 nebo NR6, kde R6 má výše uvedený význam a
Z je arylová nebo heteroarylová skupina, zahrnující mono- i polycyklické struktury, popřípadě substituovaná v jedné nebo více polohách vodíkem, C1-C6 alkylem, popřípadě substituovaným allylem, arylmethylem, alkinylem, alkenylem, arylem, heteroarylem, F, Cl, Br, I, CN, R5C=O, R6R7NC=O, R6OC=O, perfluoralkylem, haloalkylem, Ci-C6 lineárním hydroxyalkylem, HOCR5R8, nitroskupinou, R6OCH2, R6O, NH2 nebo R6R7N, kde R5 až R7 mají výše uvedený význam a R8 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že význam Z je vybrán ze skupiny zahrnující s
• · · · · · · · • · · · · · · · · • ·· · · · · · * «···
27. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že je účinný při léčbě a/nebo modulaci lidské plodnosti, ženské hormonální substituce, dysfunkčního krvácení dělohy, endometriosy, leiomyomů, akné, plešatosti mužského typu, osteoporosy, hyperplasie prostaty, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, endometriální rakoviny, rakoviny prostaty, metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody a fungování kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního a kosterně svalového systému.
28. Použití sloučeniny vzorce • · · ·
387
R1 až R3 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R4 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo R5C=O, OR6 nebo NR6R7, kde R5 je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl a R6 a R7 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R9 až R10 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl,
R11 je vodík, Ci-Ce alkyl, OR6 nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R6 má výše uvedený význam, nebo mohou R1 a R2, R2 a R3, R1 a R9, R10 a R11, R1 a R10 a/nebo R11 a R2 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR6 nebo NR6R7, kde R6 až R7 mají výše uvedený význam, avšak s podmínkou, že R1, R2, R10 a R11 nemohou tvořit současně více než dva tří- až sedmičlenné kruhy,
Y je O, CHR6 nebo NR6, kde R6 má výše uvedený význam a
Z je arylová nebo heteroarylová skupina, zahrnující mono- i polycyklické struktury, popřípadě substituovaná v jedné nebo více polohách vodíkem, Ch-Ce alkylem, popřípadě substituovaným allylem, arylmethylem, alkinylem, alkenylem, arylem, heteroarylem, F, Cl, Br, I, CN, R5C=O, R6R7NC=O, R6OC=O, perfluoralkylem, haloalkylem, Ci-C6 lineárním hydroxyalkylem, HOCR5R8, nitroskupinou, R6OCH2, R6O, NH2 nebo R6R7N, kde R5 až R7 mají výše uvedený význam a R8 je vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, pro přípravu léčiva pro léčbu pacienta vyžadujícího terapii steroidních receptorů.
• ti
388 ......... ··
29. Použití podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučenina je účinná při léčbě a/nebo modulaci lidské plodnosti, ženské hormonální substituce, dysfunkčního krvácení dělohy, endometriosy, leiomyomů, akné, plešatosti mužského typu, osteoporosy, hyperplasie prostaty, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, endometriální rakoviny, rakoviny prostaty, metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody a fungování kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního a kosterně svalového systému.
30. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství modulační sloučeniny steroidních receptorů vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, Vlil, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII nebo XVIII (III) • · (VIII) ·· ·· • · · · • · · · ··· · · • · · ·· ··
390 (ix) (X) (XI) (Xii) (Χίπ) (XIV) • · • ·
391 (xv) (xvi) (XVII) (XVIII) kde
R1 je heteroaryl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem, F, Cl, Br, NO2, CO2H, CO2R2, CHO, CN, CF3, CH2OH nebo COCH3, kde R2 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, přičemž heteroaryl R1 je ke sloučeninám vzorců I až X připojen přes uhlíkový nebo dusíkový atom, • ·
R3 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl,
R4 až R6 znamenají nezávisle vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2 má výše uvedený význam, R7 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, OR8 nebo NHR8, kde R8 je vodík, Ci-Ce alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, SO2R2 nebo S(O)R2,
R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R9 a R10 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R11 až R15 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
W je O, NH, NR7, CH2, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR7C=O, NHC=O, O=CNR7, O=CNH, SC=O, O=CS nebo CHOCOR7, kde R7 má výše uvedený význam,
X je CH2, O, S nebo NR7, kde R7 má výše uvedený význam,
R16 je vodík, OH, OR17, SR17, NR2R7, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl, heteroaryl nebo C1-C10 alkyl, kde R17 je C1-C10 alkyl nebo perfluoralkyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl a kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R18 a R19 nezávisle znamenají vodík, Ci-Ce alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R18 a R19 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR7R8, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R20 je C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, • ·
393
R21 je vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R22 je vodík, C1-C4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R23 je vodík, Cl, Br, OR8, NR2R7, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R24 je vodík, F, Br, Cl, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF3, CF2OR25, CH2OR25 nebo OR25, kde R25 je CrC4 alkyl,
R26 je vodík, Ci-C4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R27 a R28 nezávisle znamenají vodík, Ci-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl nebo aryl popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R27 a R28 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R je vodík, CrC6 alkyl nebo popřípadě substituovaný alkyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R30 a R31 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, nebo mohou R30 a R31 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, r32 g ^33 nezávjs|e znamenají vodík, Ci-C4 alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R32 a R33 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, n je 0 nebo 1,
Y je O nebo S,
Z je O, S, NH, NR2 nebo NCOR2, kde R2 má výše uvedený význam, • ·
4 · ····· · ’
394 ··· ·· ·· ·· ·· vlnovka ve sloučeninách vzorců VII, XII, XIII a XVI představuje olefinickou vazbu v konfiguraci buď cis nebo trans a čárkované čáry ve vzorcích znázorňují případné dvojné vazby, a farmaceuticky přijatelný nosič.
31. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců I až XVIII zahrnují modulační sloučeniny steroidních receptorů.
32. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců I, II, III, IV, X a XI zahrnují antagonisty PR.
33. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců V a VI zahrnují modulátory PR.
34. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců VII, Vlil, XII, XIII, XIV, XV a XVI zahrnují agonisty PR.
35. Přípravek podle nároku 31, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců IX, XVII a XVIII zahrnují modulátory AR.
36. Přípravek podle nároku 35, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorců IX a XVII zahrnují antagonisty AR.
37. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje agonistů nebo antagonistu estrogenového receptoru.
38. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje agonistů nebo antagonistu glukokortikoidového receptoru.
395 ·· • ·
39. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina zahrnuje agonistu nebo antagonistů mineralokortikoidového receptorů.
40. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že je formulován pro orální, topickou, intravenózní, čípkovou nebo parenterální aplikaci.
41. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 1 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti.
42. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 10 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 250 mg/kg tělesné hmotnosti.
43. Přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána pacientovi jako dávková jednotka asi 20 pg/kg tělesné hmotnosti až asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
44. Přípravek podle nároku 30, v y z n a č u j I c I se 11 m , že je účinný při léčbě a/nebo modulaci lidské plodnosti, ženské hormonální substituce, dysfunkčního krvácení dělohy, endometriosy, leiomyomů, akné, plešatosti mužského typu, osteoporosy, hyperplasie prostaty, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, endometriální rakoviny, rakoviny prostaty, metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody a fungování kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního a kosterně svalového systému.
45. Použití sloučeniny vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, Vlil, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII nebo XVIII • · · · a · ··· · • · · · · • · · · • a ·· ·· • · · ··· · ··· (I) (ΙΠ) (IV) (V)
397 ·· · ··· • · · ·· ·· ··· ·· ·· (VI) (VII) (VIII) (IX) (X) • · (XV) (xvi) (XVII) (XVIII) kde
R1 je heteroaryl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem, F, Cl, Br, NO2, CO2H, CO2R2, CHO, CN, CF3, CH2OH nebo COCH3, kde R2 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, přičemž heteroaryl R1 je ke sloučeninám vzorců I až X připojen přes uhlíkový nebo dusíkový atom, • · : · ···· ···
400 ....... *.....
R3 je vodík, CrC4 alkyl nebo perfluoralkyl, hydroxymethyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl,
R4 až R6 znamenají nezávisle vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2 má výše uvedený význam, R7 je vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, OR8 nebo NHR8, kde R8 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, SO2R2 nebo S(O)R2,
R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R9 a R10 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R11 až R15 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, I, NO2, CO2H, CO2R2, COR2, CN, CF3, CH2OH, θ!-θ4 alkyl nebo perfluoralkyl, OR2, SR2, S(O)R2, SO2R2, SO3H, S(NR2R7)R2, S(O)(NR2R7)R2, NR2R7, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
W je O, NH, NR7, CH2, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR7C=O, NHC=O, O=CNR7, O=CNH, SC=O, O=CS nebo CHOCOR7, kde R7 má výše uvedený význam,
X je CH2, O, S nebo NR7, kde R7 má výše uvedený význam,
R16 je vodík, OH, OR17, SR17, NR2R7, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl, heteroaryl nebo C1-C10 alkyl, kde R17 je C1-C10 alkyl nebo perfluoralkyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl a kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R18 a R19 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, aryl, heteroaryl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl, nebo mohou R18 a R19 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, OR2 nebo NR7R8, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R20 je Ci-C6 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, • · • ·
R21 je vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R22 je vodík, C1-C4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R23 je vodík, Cl, Br, OR8, NR2R7, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, kde R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam,
R24 je vodík, F, Br, Cl, C1-C4 alkyl nebo perhaloalkyl, aryl, heteroaryl, CF3, CF2OR25, CH2OR25 nebo OR25, kde R25 je C1-C4 alkyl,
R26 je vodík, C1-C4 alkyl, F, Cl, Br, I, OR2, NR2R7 nebo SR2, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R27 a R28 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo perfluoralkyl, heteroaryl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl nebo alkenyl nebo aryl popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R27 a R28 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R29 je vodík, Ci-Ce alkyl nebo popřípadě substituovaný alkyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R30 a R31 nezávisle znamenají vodík, C^Ce alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, nebo mohou R30 a R31 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam,
R32 a R33 nezávisle znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, nebo mohou R32 a R33 společně tvořit tří- až sedmičlenný kruh, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR2 nebo NR2R7, kde R2 a R7 mají výše uvedený význam, n je 0 nebo 1,
Y je O nebo S,
Z je O, S, NH, NR2 nebo NCOR2, kde R2 má výše uvedený význam,
402 · ··· · · · · « • · · · • · ·· ·· vlnovka ve sloučeninách vzorců VII, XII, XIII a XVI představuje olefinickou vazbu v konfiguraci buď cis nebo trans a čárkované čáry ve vzorcích znázorňují případné dvojné vazby, pro přípravu léčiva pro léčbu pacienta vyžadujícího terapii steroidních receptorů.
46. Použití podle nároku 45, vyznačující se tím, že sloučenina je účinná při léčbě a/nebo modulaci lidské plodnosti, ženské hormonální substituce, dysfunkčního krvácení dělohy, endometriosy, leiomyomů, akné, plešatosti mužského typu, osteoporosy, hyperplasie prostaty, rakoviny prsu, rakoviny vaječníků, endometriální rakoviny, rakoviny prostaty, metabolismu uhlohydrátů, proteinů a lipidů, rovnováhy elektrolytů a vody a fungování kardiovaskulárního, ledvinového, centrálního nervového, imunitního a kosterně svalového systému.
47. Sloučenina vzorce I, II, III nebo IV (Π) (IV) kde
Zje O, Snebo NR1, kde R1 je vodík, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, a kde R3 a R4 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl,
R5 je vodík, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R6 je vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R7 až R9 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, allyl, nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkinyl, alkenyl, aryl nebo heteroaryl, nebo R8 a R9 společně tvoří tří- až sedmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
R10 je vodík, C^Ce alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S nebo R3R4NC=O, kde R2 až R4 mají výše uvedený význam, • · • ·
R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R13 je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, R3R4N, CF2CI, CF2OR3 nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam,
R14 je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R3O, HOCH2, R3OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R3R4N nebo perfluoralkyl, kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, a
R15 je F, Cl, Br, I, B(OR16)2, SnR17R18R19 nebo OSO2R20, kde R16 je vodík nebo Ci-C6 alkyl, R17 až R19 nezávisle znamenají C1-C6 alkyl, R2O nebo heteroaryl, R20 je C1-C6 alkyl, perfluoralkyl, aryl nebo heteroaryl a R2 má výše uvedený význam.
48. Sloučenina podle nároku 45, vybraná ze skupiny zahrnující 1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-5-kumarino[3,4-ř]chinolin, 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5kumarino[3,4-/]chinolin, 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin,
9-chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-kumarino[3,4-/]chinolin, 8-ethoxy-1,2-dihydro2.2.4- trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyrido[5,6-g]chinolin a 1,2,6,7-tetrahydro-6-hydroxy2.2.4- trimethyl-6-trifIuormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin.
49. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu, vyznačující se tím, že (a) v reakci v jedné nádobě se provede v přítomnosti alkyllithia výměna 6-halo1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce • ·
405 s následnou adicí organoborátu a působením kyseliny za vzniku odpovídajícího 6bor-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu, (b) 6-bor-1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin se v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze kondenzuje s kondenzačním partnerem vzorce R9Y za vzniku 6substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce kde R1 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R3 nezávisle znamenají CrC4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 až R6 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R7O, HOCH2, R7OCH2i F, Cl, Br, I, kyan, R7R8N nebo perfluoralkyl, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, C^Ce alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R9 je aryl nebo heteroaryl, X je Br, Cl nebo I, Y je Cl, Br, I nebo OSO2CF3 a P je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R10C=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S nebo R11R12NC=O, kde R10 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl a kde R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
50. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 49, v y z n a č u j I c I se 11 m , že se dále z 6-substituovaného-1,2dihydro-N-1-chráněného chinolinu sejme chránící skupina za vzniku odpovídajícího
6-substituovaného-1,2-dihydrochinolinu.
51. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu, vyznačující se tím, že • · *
406 (a) v reakci v jedné nádobě se provede v přítomnosti reaktivního kovu výměna
6-halo-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce s následnou adicí organoborátu a působením kyseliny za vzniku odpovídajícího 6bor-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu, (b) 6-bor-1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin se v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze kondenzuje s kondenzačním partnerem vzorce R9Y za vzniku 6substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu vzorce kde R1 je vodík, CrC4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R3 nezávisle znamenají Ci-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 až R6 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R7O, HOCH2, R7OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R7R8N nebo perfluoralkyl, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R9 je aryl nebo heteroaryl, X je Br, Cl nebo I, Y je Cl, Br, I nebo OSO2CF3 a P je vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R10C=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S nebo R11R12NC=O, kde R10 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl a kde R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
• · · ·
407
52. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 51, vyznačující se tím, že se dále z 6-substituovaného-1,2dihydro-N-1-chráněného chinolinu sejme chránící skupina za vzniku odpovídajícího 6-substituovaného-1,2-dihydrochinolinu.
53. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 51, vyznačující se tím, že reaktivní kov je vybrán ze skupiny zahrnující hořčík, zinek a jejich kombinace.
54. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu, vyznačující se tím, že (a) v reakci v jedné nádobě se provede v přítomnosti alkyllithia výměna 6-halo1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce s následnou adicí organocíničité sloučeniny za vzniku odpovídajícího 6-stannyl-1,2dihydro-N-1 -chráněného chinolinu, (b) 6-stannyl-1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin se v přítomnosti palladiového katalyzátoru kondenzuje s kondenzačním partnerem vzorce R9Y za vzniku 6substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce
R6 R
R'
R’ • · · ·
408 kde R1 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R3 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 až R6 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R7O, HOCH2, R7OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R7R8N nebo perfluoralkyl, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, CpCs alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R9 je aryl nebo heteroaryl, X je Br, Cl nebo I, Y je Cl, Br, I nebo OSO2CF3 a P je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R10C=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S nebo R11R12NC=O, kde R10 je vodík, C1-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl a kde R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
55. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu podle nároku 54, v y z n a č u j í c í se t í m , že se dále z 6-substituovaného-1,2dihydro-N-1-chráněného chinolinu sejme chránicí skupina za vzniku odpovídajícího 6-substituovaného-1,2-dihydrochinolinu.
56. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu, vyznačující se tím, že (a) v reakci v jedné nádobě se provede v přítomnosti reaktivního kovu výměna 6-halo-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce s následnou adicí organocíničité sloučeniny za vzniku odpovídajícího 6-stannyl-1,2dihydro-N-1 -chráněného chinolinu, • · · · (b) 6-stannyl-1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin se v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze kondenzuje s kondenzačním partnerem vzorce R9Y za vzniku 6substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu vzorce kde R1 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R3 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 až R6 nezávisle znamenají vodík, CH-Ce alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R7O, HOCH2, R7OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R7R8N nebo perfluoralkyl, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R9 je aryl nebo heteroaryl, X je Br, Cl nebo l, Y je Cl, Br, I nebo OSO2CF3 a P je vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R10C=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S nebo R11R12NC=O, kde R10 je vodík, CrC6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl a kde R11 a R12 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
57. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 56, vyznačující se tím, že se dále z 6-substituovaného-1,2dihydro-N-1-chráněného chinolinu sejme chránící skupina za vzniku odpovídajícího 6-substituovaného-1,2-dihydrochinolinu.
58. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 56, vyznačující se tím, že reaktivní kov je vybrán ze skupiny zahrnující hořčík, zinek a jejich kombinace.
410 • ·
59. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1 -chráněného chinolinu, vyznačující se tím, že (a) 6-halo-1,2-dihydro-N-1-chráněný chinolin se v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze kondenzuje s kondenzačním partnerem vzorce R9Y za vzniku 6substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu vzorce kde R1 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R3 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 až R6 nezávisle znamenají vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, R7O, HOCH2, R7OCH2, F, Cl, Br, I, kyan, R7R8N nebo perfluoralkyl, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík, CrC6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R9 je aryl nebo heteroaryl, X je Br, Cl nebo I, Y je B(OR10)2 nebo SnR11R12R13, kde R10 je vodík nebo C1-C4 alkyl a kde R11 až R13 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, a P je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R14C=O, R14C=S, R15OC=O, R15SC=O, R15OC=S, R15SC=S nebo R15R16NC=O, kde R14 je vodík, CrC6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl a kde R15 a R nezávisle znamenají vodík, C-1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
60. Způsob výroby 6-substituovaného-1,2-dihydro-N-1-chráněného chinolinu podle nároku 59, vyznačující se tím, že se dále z 6-substituovaného-1,2dihydro-N-1-chráněného chinolinu sejme chránící skupina za vzniku odpovídajícího 6-substituovaného-1,2-dihydrochinolinu.
61. Způsob výroby nitrobenzokumarinu, vyznačující se tím, že • · (a) se derivát 2-halo-5-nitrobenzoové kyseliny nechá v přítomnosti palladiového katalyzátoru a báze reagovat s 2-methoxyfenylboronovou kyselinou vzorce za vzniku biarylkarboxylátu vzorce (b) v reakci v jedné nádobě se tento biarylkarboxylát postupně cyklizuje na odpovídající nitrobenzokumarin sejmutím chránicí skupiny z biarylkarboxylátu za vzniku biarylkarboxylové kyseliny, přeměnou biarylkarboxylové kyseliny na odpovídající chlorid biarylkarboxylové kyseliny s následnou cyklizací chloridu
biarylkarboxylové kyseliny nitrobenzokumarinu vzorce v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku R1 r\X,o. Ti T .0 r3 τΎ v Ϋλνο2 R6
kde R1 až R6 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, CN, CF3, C1-C4 alkyl nebo OR7, kde R7 je vodík nebo C1-C4 alkyl, a X je OR8 nebo NR8R9, kde R8 a R9 nezávisle • · · ·
412 znamenají vodík, C1-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
62. Způsob podle nároku 61, vyznačující se tím, že se dále nitrobenzokumarin redukuje na odpovídající aminobenzokumarin.
63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že se na aminobenzokumarin dále aduje popřípadě substituovaný allyl vzorce za vzniku kumarino[3,4-/]chinolinu vzorce
R kde R1 až R9 mají význam uvedený v nároku 67 a R10 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl a R11 a R12 nezávisle znamenají Ci-C4alkyl, aryl nebo heteroaryl.
64. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že se dále na kumarino[3,4-/]chinolin postupně aduje organokovová sloučenina s následnou redukcí na 5H-chromeno[3,4-ř|chinolin vzorce
413 kde R1 až R12 mají význam uvedený v nároku 69 a R13 je vodík, C1-C12 alkyl, OH, OR14 nebo SR14, kde R14 je C1-C10 alkyl, CF3, pětičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br, CH3 nebo CF3, šestičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br nebo CH3, nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR15 nebo NR152, kde R15 je vodík nebo C1-C4 alkyl.
65. Způsob výroby 5/7-chromeno[3,4-řjchinolinu, vyznačující se tím, že se postupně na kumarino[3,4-ř]chinolin aduje organokovová sloučenina s následující dehydratací za vzniku 5/7-chromeno[3,4-/]chinolinu vzorce kde R1 až R6 nezávisle znamenají vodík, F, Cl, Br, CN, CF3, CrC4 alkyl nebo OR7, kde R7 je vodík nebo Ci-C4 alkyl, X je OR8 nebo NR8R9, kde R8 a R9 nezávisle znamenají vodík, Ci-C4 alkyl nebo popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R10 je vodík, Ci-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R11 a R12 nezávisle znamenají Ci-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R13 je vodík, C1-C12 alkyl, OH, OR14 nebo SR14, kde R14 je C1-C10 alkyl, CF3, pětičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br, CH3 nebo CF3, šestičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br nebo CH3, nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR15 nebo NR152, kde R15 je vodík nebo Ci-C4 alkyl, a vlnovka ve vzorci u R13 představuje olefinickou vazbu v konfiguraci cis nebo trans.
414 ·· ··
66. Způsob výroby lineárního tricyklického 1,2-dihydrochinolinu, vyznačující se tím, že
a) se 3-nitroaryl vzorce
R2 acyluje acylačním činidlem vzorce
O za vzniku odpovídajícího 5-chráněného 3-nitroarylu,
b) 5-chráněný 3-nitroaryl se redukuje na odpovídající 5-chráněný 3-aminoaryl,
c) aduje se popřípadě substituovaný allyl vzorce .v4
R za vzniku 5-chráněného 1,2-dihydrochinolinu vzorce
d) 5-chráněný 1,2-dihydrochinolin se cyklizuje nejprve sejmutím skupiny Za pak cyklizací v přítomnosti β-ketoesteru vzorce
O O
415
R6 a Lewisovy kyseliny za vzniku lineárního tricyklického 1,2-dihydrochinolinu, vybraného ze skupiny, zahrnující sloučeniny vzorců kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, C1-4 alkyl, hydroxymethyl, F, Cl, Br, I nebo CN, R3 je vodík, C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 a R5 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R6 je vodík, C1-C4 alkyl, CF3, pětičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br, CH3 nebo CF3, šestičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br nebo CH3, nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR7 nebo NR7R8, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo C1-C4 alkyl, R9 je vodík, C1-C4 alkyl, CF3, perhaloalkyl, CF2OR10, CH2OR10 nebo OR10, kde R10 je Cr C4 alkyl, R11 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo C1-C4 alkyl, Z je O, N nebo S, X je F, Cl, Br, I, CN nebo OR6, kde R6 má výše uvedený význam, a P je vodík, Ci-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R13C=O, R13C=S, R14OC=O, R14SC=O, R14OC=S, R14SC=S nebo R14R15NC=O, kde R13 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, a kde R14 a R15 nezávisle znamenají vodík, C1C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
416
67. Způsob výroby lineárního tricyklického 1,2-dihydrochinolinu, vyznačující se tím, že
a) se 3-aminoaryl vzorce
R2 v přítomnosti báze acyluje acylačním činidlem vzorce
O za vzniku odpovídajícího 5-chráněného 3-aminoarylu,
b) aduje se popřípadě substituovaný allyl vzorce za vzniku 5-chráněného 1,2-dihydrochinolinu vzorce
c) 5-chráněný 1,2-dihydrochinolin se cyklizuje nejprve sejmutím skupiny Za pak cyklizací v přítomnosti β-ketoesteru vzorce
417 • ····· ·· • · · · · ··· ·· · · · · a Lewisovy kyseliny za vzniku lineárního tricyklického 1,2-dihydrochinolinu, vybraného ze skupiny, zahrnující sloučeniny vzorců kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, C1-4 alkyl, hydroxymethyl, F, Cl, Br, I nebo CN, R3 je vodík, CrC4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R4 a R5 nezávisle znamenají C1-C4 alkyl, aryl nebo heteroaryl, R6 je vodík, C1-C4 alkyl, CF3, pětičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br, CH3 nebo CF3, šestičlenný heteroaryl, popřípadě substituovaný F, Cl, Br nebo CH3, nebo aryl, popřípadě substituovaný vodíkem, F, Cl, Br, OR7 nebo NR7R8, kde R7 a R8 nezávisle znamenají vodík nebo C1-C4 alkyl, R9 je vodík, C1-C4 alkyl, CF3, perhaloalkyl, CF2OR1°, CH2OR1° nebo OR10, kde R10 je Cr C4 alkyl, R11 a R12 nezávisle znamenají vodík nebo C1-C4 alkyl, Z je O, N nebo S, X je F, Cl, Br, I, CN nebo OR6, kde R6 má výše uvedený význam, a P je vodík, C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl, R13C=O, R13C=S, R14OC=O, R14SC=O, R14OC=S, R14SC=S nebo R14R15NC=O, kde R13 je vodík, Ci-C6 alkyl nebo perfluoralkyl, popřípadě substituovaný allyl nebo arylmethyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, a kde R14 a R15 nezávisle znamenají vodík, Cr C6 alkyl, popřípadě substituovaný allyl, arylmethyl, aryl nebo heteroaryl.
418 .
• · » ·
I · • · · ·· ·· * · · • · · · · • · · • · · • · · ·· · · · • » ·
68. Způsob stanovení přítomnosti jednoho nebo více steroidních receptorů ve vzorku, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 kombinuje se vzorkem obsahujícím jeden nebo více neznámých steroidních receptorů a zjišťuje se, zda se tato sloučenina váže na receptor ve vzorku.
69. Komplex ligand-steroidní receptor, vytvořený vazbou sloučeniny podle nároku 1 na steroidní receptor.
70. Způsob čištění steroidních receptorů, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 kombinuje se vzorkem obsahujícím steroidní receptory, nechá se na tyto receptory navázat a navázaná kombinace této sloučeniny a těchto steroidních receptorů se separuje.
CZ971761A 1994-12-22 1995-12-13 Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití CZ176197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352994A 1994-12-22 1994-12-22
US08/464,360 US5693646A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,541 US5688810A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,556 US5696133A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,429 US5696127A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,546 US5693647A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/462,643 US5696130A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
US08/463,231 US5688808A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ176197A3 true CZ176197A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=27575415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971761A CZ176197A3 (cs) 1994-12-22 1995-12-13 Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití

Country Status (17)

Country Link
EP (7) EP1043325B1 (cs)
JP (2) JPH10510840A (cs)
CN (2) CN1172917C (cs)
AT (2) ATE252560T1 (cs)
AU (1) AU717251B2 (cs)
BR (1) BR9510486A (cs)
CA (1) CA2208347A1 (cs)
CZ (1) CZ176197A3 (cs)
DE (2) DE69533180T2 (cs)
DK (1) DK0800519T3 (cs)
ES (1) ES2208699T3 (cs)
HU (1) HUT78117A (cs)
NO (5) NO310617B1 (cs)
NZ (1) NZ300739A (cs)
PT (1) PT800519E (cs)
RU (1) RU2191774C2 (cs)
WO (1) WO1996019458A2 (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
DE69709752T2 (de) * 1996-06-27 2002-07-18 Ligand Pharm Inc Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
AUPO427196A0 (en) * 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
AU5729098A (en) * 1996-12-24 1998-07-17 Zymogenetics Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
US6291442B1 (en) 1998-02-03 2001-09-18 The General Hospital Corporation Pharmacological modulators of voltage-gated potassium ion channels
US6380207B2 (en) * 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
AU766441B2 (en) * 1998-02-13 2003-10-16 Abbott Laboratories Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
US6506766B1 (en) * 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
US6001846A (en) * 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093825A (en) * 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) * 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
CA2334545A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
CZ20013951A3 (cs) * 1999-05-04 2002-05-15 American Home Products Corporation Deriváty cyklokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
EP1175422A2 (en) * 1999-05-04 2002-01-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
BR0010214A (pt) * 1999-05-04 2002-02-13 American Home Prod Derivados de ciclotiocarbamato como moduladores de receptores de progesterona
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
JP2003508402A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
KR100864547B1 (ko) * 1999-08-31 2008-10-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
CO5200852A1 (es) 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
KR100731566B1 (ko) * 1999-10-14 2007-06-22 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로퀴놀린 유도체
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
AU2002215609A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function
CA2420289A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. 10-aryl-11-hbenzo [b]fluorene derivatives and analogs for medicinal use
WO2002022585A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de tetrahydroquinoline
GEP20074144B (en) * 2000-09-19 2007-07-10 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7026484B2 (en) 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
WO2003002548A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Abbott Laboratories A process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
US6608216B2 (en) 2001-06-29 2003-08-19 Abbott Laboratories Process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
CZ20042A3 (en) 2001-07-02 2004-04-14 Akzo Nobel N. V. Tetrahydroquinoline derivatives
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
TW200301107A (en) * 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
ES2276038T3 (es) 2002-01-14 2007-06-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su obtencion, formulaciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos.
TW200304371A (en) 2002-02-22 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Substituted 10-ary1-11H-benzo [b] fluorenes and 7-ary1-5, 6-dihydro-benz [a] anthracenes for selective effects on estrogen receptors
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2484340C (en) * 2002-04-26 2011-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE403648T1 (de) 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
EP2298315A1 (en) 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
WO2004033460A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 5-cycloalkenyl 5h-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
CA2512257A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
CN1795177A (zh) * 2003-03-28 2006-06-28 辉瑞产品公司 作为治疗动脉粥样硬化和肥胖症的cetp抑制剂的 1 , 2 , 4 , －取代的1，2，3，4，－四氢－和1，2二氢－喹啉以及1， 2 , 3 ， 4－四氢－喹喔啉衍生物
MXPA06001751A (es) 2003-08-22 2006-05-12 Ligand Pharm Inc Derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compuestos moduladores de receptor de androgeno.
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4468369B2 (ja) 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20070061536A (ko) 2004-09-07 2007-06-13 와이어쓰 ６Ｈ-[１]벤조피라노[４,３-ｂ]퀴놀린 및 에스트로겐제제로서의 이의 용도
US7635711B2 (en) 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
KR101293935B1 (ko) 2005-06-17 2013-08-08 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
WO2007032556A1 (ja) 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
US20090203725A1 (en) * 2005-12-21 2009-08-13 Cornelis Arjan Van Oeveren Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
JP4898635B2 (ja) 2006-11-14 2012-03-21 参天製薬株式会社 置換フェニルアミノ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP2010512331A (ja) 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2009103007A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid hormone receptor modulator compounds and methods
CN102089283B (zh) * 2008-05-12 2015-11-25 步制药股份有限公司 含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂
EP2130831A1 (en) 2008-06-06 2009-12-09 InterMed Discovery GmbH CDC25 inhibitors
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
ES2641471T3 (es) * 2008-10-06 2017-11-10 The Johns Hopkins University Compuestos de quinolina como inhibidores de la angiogénesis, metionina aminopeptidasa humana, y SirT1, y procedimientos de tratamiento de trastornos
CN103613538B (zh) * 2013-11-22 2015-05-20 山东斯递尔化工科技有限公司 一种2,2,4-三甲基-1,2-二氢化喹啉聚合体的催化合成工艺
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN107530435A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
WO2016160969A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
AU2016305092B2 (en) 2015-08-13 2022-01-27 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing ACTH-dependent Cushing's syndrome
EP3405101B1 (en) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
CN106397317B (zh) * 2016-09-26 2019-03-22 天津师范大学 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用
EP3641780A4 (en) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
CN107805248A (zh) * 2017-11-01 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种含有苯并咪唑结构的衍生物及其制备方法和有机电致发光器件
CN111499607B (zh) * 2019-01-30 2022-04-19 哈尔滨工业大学（深圳） 一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法
EP4263807A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
GB1379387A (en) * 1970-12-11 1975-01-02 Agfa Gevaert Photoconductive recording materials
US3907507A (en) * 1971-04-26 1975-09-23 Heliodoro Monroy Rivera Novel apparatus for the obtention of substituted 1,2-dihydroquinolines
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE69132006T2 (de) * 1990-11-30 2000-08-03 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazolederivate als inhibitoren von aktivem sauerstoff
JPH04316557A (ja) * 1991-04-16 1992-11-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−アリール環状アントラニル酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1626534A (zh) 2005-06-15
EP1382597A2 (en) 2004-01-21
EP1041071A1 (en) 2000-10-04
NO20003550L (no) 1997-08-14
NO20003534L (no) 1997-08-14
ATE269336T1 (de) 2004-07-15
JPH10510840A (ja) 1998-10-20
RU2191774C2 (ru) 2002-10-27
NO20003550D0 (no) 2000-07-10
PT800519E (pt) 2004-03-31
DK0800519T3 (da) 2004-03-01
ATE252560T1 (de) 2003-11-15
NO20003551L (no) 1997-08-14
CN1175247A (zh) 1998-03-04
NZ300739A (en) 2000-05-26
DE69533180T2 (de) 2005-07-14
CN1172917C (zh) 2004-10-27
NO20003552L (no) 1997-08-14
BR9510486A (pt) 1998-06-02
NO972591L (no) 1997-08-14
AU717251B2 (en) 2000-03-23
DE69531998T2 (de) 2004-07-22
NO20003551D0 (no) 2000-07-10
NO20003534D0 (no) 2000-07-07
NO312162B1 (no) 2002-04-02
NO20003552D0 (no) 2000-07-10
AU4597796A (en) 1996-07-10
JP2007217418A (ja) 2007-08-30
WO1996019458A2 (en) 1996-06-27
DE69533180D1 (de) 2004-07-22
NO310617B1 (no) 2001-07-30
EP1041066A1 (en) 2000-10-04
EP0800519B1 (en) 2003-10-22
EP1043315A1 (en) 2000-10-11
DE69531998D1 (de) 2003-11-27
HUT78117A (hu) 1999-11-29
WO1996019458A3 (en) 1996-12-12
EP0800519A1 (en) 1997-10-15
CA2208347A1 (en) 1996-06-27
EP1382597A3 (en) 2004-04-07
EP1043325B1 (en) 2004-06-16
NO312098B1 (no) 2002-03-18
NO972591D0 (no) 1997-06-06
ES2208699T3 (es) 2004-06-16
EP1043326A1 (en) 2000-10-11
NO313049B1 (no) 2002-08-05
EP1043325A1 (en) 2000-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6121450A (en) Intermediates for preparation of steroid receptor modulator compounds
CZ176197A3 (cs) Modulátory steroidových receptorů a způsoby jejich přípravy a použití
US6696459B1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
KR20020040791A (ko) 비시클릭 안드로겐 및 프로게스테론 수용체 조정제 화합물및 방법
AU762398B2 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
KR100470192B1 (ko) 안드로겐수용체변조제화합물및방법
AU2003248406A1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
HUT78121A (hu) Androgén receptor modulátor kondenzált kinolin- és indolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA98010831A (en) Compounds and modulators of androge receiver

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic