NO312098B1

NO312098B1 - Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse avforbindelsene

Info

Publication number: NO312098B1
Application number: NO20003551A
Authority: NO
Inventors: Todd Kevin Jones; Charlotte L F Pooley; James E Edwards; Christopher M Tegley; Lawrence G Hamann; Mark E Goldman; David T Winn; Sarah J West; Lin Zhi
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 2000-07-10
Publication date: 2002-03-18
Also published as: NO312162B1; EP1041071A1; EP1043325A1; CN1172917C; EP0800519B1; NO20003551L; ES2208699T3; EP1043326A1; DK0800519T3; NO20003534D0; JPH10510840A; HUT78117A; BR9510486A; NO20003552D0; NO972591L; EP1041066A1; ATE269336T1; NO20003552L; NO20003551D0; DE69531998D1

Abstract

Det er beskrevet ikke-steroide forbindelser som er høy-affinitets, høy-selektivmodulatorer for steroidreseptorer, spesielt progesteronantagonistforbindelser. Videre blir det beskrevet farmasøytiske sammensetninger som inkorporerer slike forbindelser, og anvendelsen av forbindelsene. Det beskrives også en fremgangsmåte for bestemmelse av tilstedeværelsen av en eller flere steroidreseptorer, ligand-steroidreseptorkomplekser og en fremgangsmåte for rensing av steroidreseptorer.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye steroidreseptormodulatorforbindelser spesielt progesteron-antagonistforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene.

Intracellulære reseptorer (IR) danner en klasse av struk-turelt-beslektede genetiske regulatorer som forskere har navngitt "ligand-avhengig transkripsjonsfaktorer". R.M. Evan, 240 Science, 889 (1988). Steroidreseptorer er kjent som en undermengde av IR, inkludert progesteronreseptor (PR), androgenreseptor (AR), østrogenreseptor (ER), glukokorticoidreseptor (GR) og mineralkorticoidreseptor (MR). Regulering av et gen med slike faktorer krever både IR selv og en tilsvarende ligand som har evnen til selektivt å binde til IR på en måte som påvirker gentranskripsjon.

Ligander til IR kan innbefatte lavmolekylvektsnative molekyler, slik som hormonene progesteron, østrogen og testosteron, så vel som syntetiske derivatforbindelser slik som medroksyprogesteronacetat, dietylstilbesterol og 19—nortestosteron. Disse ligander, når de er til stede i fluidet som omgir en celle, passerer gjennom ytre celle-membran ved passiv diffusjon og binder seg til spesifikke IR-proteiner for å skape et ligand/reseptorkompleks. Dette komplekset translokaliserer deretter til cellens kjerne, der den bindes til et spesifikt gen eller gener som er til stede i cellens DNA. Med en gang den er bundet til DNA, modulerer komplekset produksjon av proteinet som er kodet ved dette genet. Med hensyn på dette blir en forbindelse som binder en IR og etterligner effekten av den native liganden referert til som en "agonist", mens en forbindelse som hemmer effekten av den native liganden blir kalt en "antagonist".

Ligander til steroidreseptorer er kjent å spille en viktig rolle ved helsen hos både kvinner og menn, f.eks. spiller den native kvinnelige liganden, progesteron, så vel so tiske analoger slik som norgestrel (18-homonoretisteron) og noretisteron (17a-etinyl-19-nortestosteron) anvendt i fødselskontrollformuleringer, typisk i kombinasjon med det kvinnelige hormonet østrogen eller syntetiske østrogen-analoger, som effektive modulatorer av både PR og ER. På den annen side er antagonister til PR potensielt nyttige i behandling av kroniske forstyrrelser, slik som visse hormon-avhengige cancer i bryst, ovarier og uterus, og ved behandling av ikke-maligne tilstander slik som uterine fibroider og endometriose, en viktig årsak til infertilitet hos kvinner. AR-antagonister slik som cyproteronacetat og flutamid har på tilsvarende måte vist seg nyttig ved behandling av hyperplasi og cancer i prostata.

Effektiviteten til de kjente modulatorer at steroidreseptorer er ofte begrenset av deres uønskede sideeffektprofil, særlig under langtidsadministrering. Effektiviteten til progesteron og østrogenagonister, slik som norgestrel og dietylstil-bestrol som kvinnelige fødselskontrollmidler må bli oppveiet mot den økede risiko for brystcancer og hjertesykdom hos kvinner som tar slike midler. Progesteronantagonisten, mifepriston (RU486), dersom den blir administrert for kroniske indikasjoner, slik som uterinfibroider, endo-metrioser og visse hormon-avhengige cancere, kan på tilsvarende måte føre til homeostatiske ubalanser hos en pasient på grunn av dens iboende kryss-reaktivitet som en GR-antagonist. Identifikasjon av forbindelser som har god spesifisitet for en eller flere steroidreseptorer, men som har redusert eller ingen kryss-reaktivitet for andre steroider eller intracellulære reseptorer, vil således ha en betydelig verdi ved behandling av mannlige og kvinnelige hormonresponsive sykdommer.

En gruppe av kinolinanaloger som har et tilgrensende polynukleinringsystem av inden— eller fluorenserier eller et tilgrensende polynuklein-heterocyklisk ringsystem med substituenter som har en ikke-ionisk karakter har blitt beskrevet som fotokonduktive reduksjonsmidler, stabilisa-torer, laserfarger og antioksydanter. Se f.eks. US patent nr. 3.798.031; 3.830.647; 3.832.171; 3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 og 5.147.844 så vel som sovjetisk patent nr. 555.119; R.L. Atkins og D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem. , 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45, J. Org. Chem., 2283

(1980) og G.N. Gromova og K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st., 97 (Moskva, 1967). Ingen biologisk aktivitet av noen type har imidlertid blitt tilskrevet disse forbindelsene .

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser, farmasøytiske sammensetninger og metoder for modulering av prosesser formidlet av steroidreseptorer. Mer spesifikt angår oppfinnelsen ikke-steroide forbindelser og sammensetninger som er høyaffinitets , høyspesifisitetsagonister, partielle agonister og antagonister for PR—, AR—, ER—, GR— og MR-steroidreseptorer, så vel som forbindelser med kombinert aktivitet på en eller flere av disse reseptorene. Det blir også beskrevet fremgangsmåter for å lage slike forbindelser og farmasøytiske sammensetninger, så vel som kritiske mellomprodukter som blir anvendt i syntesen.

Disse og forskjellige andre fordeler og nye trekk som kjennetegner oppfinnelsen blir beskrevet særlig med hensyn på kravene og som danner en del av oppfinnelsen. For bedre å forstå oppfinnelsen, fordeler og mål som blir oppnådd ved anvendelse, gjøres det referanse til tegningene og beskrivelsen, der det blir illustrert og beskrevet foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

Definisjoner og nomenklatur

Slik det blir anvendt her, er følgende begreper definert med følgende betydning, dersom annet ikke er eksplisitt angitt. I et forsøk på å være konsekvent ved navngivning av forbindelsene av tilsvarende struktur, men forskjellige substituenter, blir forbindelsene som her er beskrevet navngitt i henhold til følgende generelle retningslinjer. Nummererings-systemet for lokalisering av substituenter på slike forbindelser blir også beskrevet.

Begrepet alkyl, alkenyl, alkynyl og allyl innbefatter rett-kjedede, forgrenet-kjedede, cykliske og mettede og/eller umettede strukturer og kombinasjoner av disse.

Begrepet aryl refererer til en eventuelt substituert 6—leddet, aromatisk ring, inkludert polyaromatiske ringer.

Begrepet heteroaryl refererer til en eventuelt substituert 5— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen og svovel, inkludert polycykliske ringer eller en 6— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon og nitrogen, inkludert polycykliske ringer.

En kinolin er definert ved følgende struktur, og blir gjenkjent som en benzannulert pyridin. Forbindelser med strukturene 4, 5, 13, 79, 83 og 86 er her navngitt som kinoliner.

En inden[l,2-g]kinolin er definert ved følgende struktur.

Forbindelser med struktur 15 (X=C) og 20 er her navngitt som inden[l,2—g]kinoliner.

En inden[2,1—f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med struktur 17 (X=C) er her navngitt som inden[l,2—f]kinoliner.

En benzo[b]furan[3,2—g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med struktur 16 (X=0) er her navngitt som benzo[b]furan[3,2—g]kinoliner.

En benzo[b]furan[2,3-f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med struktur 17 (X=0) er her navngitt som benzo[b]furan[2,3-f]kinoliner.

En indol[3,2-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med struktur 16 (X=N) er her navngitt som indol[3,2—g]kinoliner.

En indol[2,3-f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med struktur 17 (X=N) og 29 er her navngitt som indol[2,3,-f]kinoliner.

En coumarin[3,4-f]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelse 159 og forbindelser med strukturer 41 og 88 er her navngitt som coumarin[3,4—f]kinoliner.

Detaljert beskrivelse av utførelsesformer av oppfinnelsen Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er definert og har følgende formler:

der:

R<*> er evnt. med halogen, C-j— C^-alkyl, CHO eller CN substituert tienyl, imidazol, pyrazoyl, tiadiazolyl, oksazolyl, pyridyl eller pyrimidyl,

R<3> er hydrogen eller Cy-C3~alkyl

R<4> er hydrogen, F, Cl, Br, I,

R55 er hydrogen, halogen eller C-^-C^alkyl,

R<6> er hydrogen, F, Cl, Br, I eller C1-C4-alkyl,

R<9> og R<1>^ er hver metyl eller en av R<9> og R<*0> er metyl og den andre er etyl,

R11 til R<15> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, N02, COR2, CN, <C>1-C4-alkyl, CF3, CH2OH, OR<2>, SR<2> eller S02R<2> hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3,

W er 0, CH2, CO, CH(OH), NH, NR<7>, 0C(0) eller C(0)0 hvor R<7 >er C1-C4-alkyl bortsett fra når W er NH, CH2 eller 0 i forbindelse av formel III, da kan R<11> til R<14> og R<4> ikke alle være hydrogen når R<3>, R<9> og R<10> alle er metyl, de kan heller ikke være en enkelt F, Cl eller Br substituent hvis de resterende substituentene alle er hydrogen når R<3>, R9 og RIO alle er metyl, og videre bortsett fra når W er 0 eller NH i forbindelse med formel IV, da kan R<5>, R<6>, og R<11> til R<14> ikke alle være hydrogen når R<3>, R<9> og R<10> alle er metyl,

X er 0,

R<21> er hydrogen eller C^-C4-aikyl, og

de stiplede linjene i strukturene viser eventuelle dobbelt-bindinger, unntatt når der er en C3-C4-dobbeltbinding i den nitrogenbærende ring av forbindelser med formel (II), da kan R1<1> til R15 ikke alle være hydrogen og R<3>, R9 og R10 kan ikke alle være metyl.

Forbindelsene med formlene I, II, III, IV, X og XI omfatter PR-antagonister.

Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av steroidreseptor-modulerende forbindelser med formlene:

der:

R<1> er hydrogen eller en C-j —C3-alkyl;

R<2->R<3> er hver metyl eller en av R<2> og R<3> er metyl og den andre etyl;

R<4> er hydrogen;

R<9> til R<10> er hver hydrogen;

rH er hydrogen;

Y er 0; og

Z er en aryl- eller heteroarylgruppe, inkludert mono- og polycykliske strukturer, eventuelt substituert i en eller flere posisjoner med halogen, C^-C^-alkyl, CHO; eller CN substituert tienyl, imidazol, pyrazoyl, tiadizolyl, oksazolyl, pyridyl eller pyrimidyl; eller F, Cl, Br, I, N02, COR<2>, CN, CF3, CE20H, OR2, SR<2> eller S02R<2> hvor R<2> er E, C1-<C>4-alkyl eller SF3;

en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foretrukkede Z-grupper, der de stiplede linjene indikerer den foretrukkede tilknytningsmåten til den nitrogen-bærende ringen, innbefatter følgende:

Foreliggende oppfinnelse skaffer videre tilveie en fremgangsmåte for modulering av prosesser formidlet av steroidreseptorer og omfatter administrering til en pasient av en effektiv mengde av en forbindelse med formel:

der R<1> til R<11> og Z har samme definisjoner som gitt over.

I et foretrukket trekk tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en steroidreseptormodulerende forbindelse med formlene:

der: R<1> er evnt. med halogen, C1-C^,-alkyl, CHO eller CN substituert tienyl, imidazol, pyrazoyl, tiadiazolyl, oksazolyl, pyridyl eller pyrimidyl,

R<3> er hydrogen eller Cj —C3-alkyl

R<4> er hydrogen, F, Cl, Br, I,

R<5> er hydrogen, halogen eller C-^-^-alkyl,

R<6> er hydrogen, F, Cl, Br, I eller C1-C4-alkyl,

R<9> og R<*>° er hver metyl eller en av R<9> og R<10> er metyl og den andre er etyl,

R<11> til R<15> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, N02, COR2, CN, C1-C4-alkyl, CF3, CH20H, OR<2>, SR<2> eller S02R<2> hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3,

X er 0,

R<21> er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og

de stiplede linjene i strukturene viser eventuelle dobbelt-bindinger, unntatt når der er en C3—C4-dobbeltbinding i den nitrogenbærende ring av forbindelser med formel (II), da kan R1<1> til R<15> ikke alle være hydrogen og R3, R9 og R10 kan ikke alle være metyl.

I et videre foretrukket trekk omfatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for modulering av prosesser formidlet av steroidreseptorer og omfatter administrering til en pasient av en effektiv mengde av forbindelser med formlene I til IV og X-XI som er vist over, hvori R<1> til R<11>» W, X, Y og Z alle har samme definisjoner som er gitt over for den foretrukne farmasøytiske sammensetning i oppfinnelsen.

En hvilken som helst av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert som farmasøytisk akseptable salter for inkorporering i de forskjellige farmasøytiske sammensetningene. Slik det blir brukt her, innbefatter farmasøytiske akseptable salter, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrofluor, svovel, sitron, malein, eddik, melke, nikotin, rav, oksal, fosfor, malon, salicyl, fenyleddik, stearin, pyridin, ammonium, piperazin, dietylamin, nikotin-amid, maur, urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink, litium, kanel, metylamino, metansulfon, pikrin, vin, trietylamin, dietylamin og tris(hydroksymetyl)aminometan-salter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter er kjent innenfor fagområdet.

PR-antagonistforbindelser fra oppfinnelsen er særlig nyttig i kvinnelig hormonerstatningsterapi og som modulatorer av fertilitet, f.eks. som kontraseptiver, kontragestationale midler eller abortfacienter), enten alene eller i forbindelse med ER-modulatorer. De PR-aktive forbindelsene er også nyttige i behandling av dysfunksjonen livmorblødning, dysmenorrhe, endometriose , leiomyoma (1ivmorfibroider), varmerier, humørforstyrrelser, meningioma så vel som forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, cancere i ovarier, bryst, endometrium og prostata.

AR-agonister, delvis agonist— og antagonistforbindelser har vist seg å være nyttige i behandling av akne, mannlig skallethet, hormonerstatningsterapi, utskyllelsessykdommer, hirsutisme, stimulering av hematopoiesis, hypogonadisme, prostatisk hyperplasi, forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, prostata og brystcancer og som anabolske midler.

ER-agonister, delvis agonister og antagonistforbindelser er nyttige i kvinnelig hormonerstatningsterapi som fertili-tetsmodulatorer, typisk i kombinasjon med en PR-modulator (dvs. et progestin slik som Premarin®). ER-modulatorforbin-delser er også nyttige i å behandle atrofisk vaginitt, kraurosis vulvae, osteoporose, hisutisme, varmerier, vasomotorsymptomer, humørforstyrrelser, neuroendokrine effekter, akne, dysmonorrhe og hormonavhengige cancere, inkludert, men ikke begrenset til, bryst og prostatacancer.

GR- og MR-agonister, partielle agonister og antagonister kan bli anvendt til å påvirke basis, livsvedvarende systemer i legemet, inkludert karbohydrat, protein og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse og funksjonene i det kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun, skjelettmuskel og andre organer og vevsystemer. I denne sammenheng har GR- og MR-modulatorer vist seg nyttig i behandling av inflammasjon, vevsforkastning, auto-immunitet, hypertensjon, forskjellige maligne tilstander slik som leukemier, lymfomer og bryst- og prostatacancere, Cushings syndrom, glaukoma, overvekthet, reumatoidartritt, akutt adrenal utilstrekkelighet, kongenital adrenal hyperplasi, osteoartritt, reumatisk feber, systemisk lupuserytematosus, . polymyositt, polyarteritt nodosa, granulomatosus polyarteritt, allergiske sykdommer slik som urtikaria, medikamentreaksjoner og høyfeber, astma, tallrike hudsykdommer, inflammatorisk bowelsykdom, hepatitt og cirrhose. GR- og MR-aktive forbindelser har således blitt anvendt som immunstimulanter og repressorer, sårhelings-vevsreparasjonsmidler, katabolske/antianabolske aktivatorer og som antivirale midler, særlig ved behandling av utvidet herpes simpleks-virus.

Det er underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at selv om forbindelsene i foreliggende oppfinnelse typiske vil bli benyttet som selektive antagonister, kan det være situasjoner der en forbindelse med en blandet steroidreseptorprofil er foretrukket. Anvendelse av en PR-agonist (dvs. progestin) i f.eks. kvinnelig konsepsjon fører ofte til uønskede effekter med øket vannretensjon og dannelse av akne. I dette tilfellet er en forbindelse som primært er en PR-agonist, men spiller også noe AR- og MR-modulerende aktivitet, kan være nyttig. Blandede MR-effekter vil spesifikt være nyttig til å regulere vannbalanse i legemet, mens AR-effektene vil hjelpe til å regulere akne som forekommer.

Det vil videre være underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, inkludert farmasøytiske sammensetninger og formuleringer som inneholder disse forbindelsene, kan bli anvendt på tallrike måter når det gjelder kombinasjonsteori for å behandle tilstander og sykdommer som beskrevet over. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan således bli anvendt i kombinasjon med andre hormoner og andre terapier, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapeutiske midler slik som cytostatiske og cytotoksiske midler, immunologiske modifiserere slik som interferoner, interleukiner, vekst-hormoner og andre cytokiner, hormonterapier, kirurgi og strålingsterapi.

Representative PR-antagonistforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter: 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-fenylkinolin (forbindelse 100); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(1,2 ,3-tiadiazol-5-yl)kinolin (forbindelse 101); 1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-6-(1,3-oksazol-5-yl )kinolin (forbindelse 102 ); 6-(4,5-diklorimidazol-l-yl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 103); 6-(4-brom-l-metylpyrazol-3-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 104); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-pyridyl)kinolin (forbindelse 105); 6-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 106); 1,2-dihydro-6-(3-trifluormetylfenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 107); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(4-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 108); 6-(2,3-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 109); 1,2-dihydro-6-(2-hydroksykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 110); 6-(3,4-diklorfenyl)-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 111); 4-etyl-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylkinolin (forbindelse 112); 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenyl-4-propylkinolin (forbindelse 113); 6-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 114); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]-kinolin (forbindelse 115); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,1—f]kinolin (forbindelse 116); 8-brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 117); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylbenzo[b]furan[3,2-g]kinolin (forbindelse 118); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylbenzo[b]furan-[2,3-f]kinolin (forbindelse 119); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,l-f]kinolin (forbindelse 120); 9-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 121);

1 , 2-d ihydro-9-hydroksylmetyl-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]-kinolin (forbindelse 122); 8-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 123); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 124); 8-acetyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 125); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden-[1,2-g]kinolin (forbindelse 126); 7-brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,l-f]kinolin (forbindelse 127); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-nitroinden[2,l-f]kinolin (forbindelse 128); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-nitroinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 129); 6,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 130); 7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-ll-(tiornetyl )inden[2,1-f]kinolin (forbindelse 131); 5,8-difluor-1,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 132); 7,9-difluor-1,2-dihydro-10-hydroksy-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2-g]kino 1 in (forbindelse 133); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-oksoinden[3,2-f]kinolin (forbindelse 134); 7,9-difluor-1,2-dihydro-2,24-trimetyl-10-oksoinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 135); 8-fluor-1,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 136); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 137); 7- fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-nitroinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 138); 5-klor-l,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 139); 6-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 140); 6-fluor-l,2-dihydro-10-hydroksy-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 141); 5,8-difluor-1,2-dihydro-2 ,2,4-trimetyl-10-(trifluoracetoksy)inden[1,2-g]-kinolin (forbindelse 142); 6-(3,5-difluorfenyl)-l,2,3 ,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 143); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[3,2-g]kinolin (forbindelse 144); 5-etyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-indol[2,3—f]kinolin (forbindelse 145); 6-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 146); 6-(3,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 147); 6-(3-fluorfenyl )-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 148 ); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(4-pyridyl)kinolin (forbindelse 149); 6-(3-cyanofenyl)-l,2-dihydro-2,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 150); 6-(3,5-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 151); 6-(2,3-difluorfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 152); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(pentafluorfenyl)kinolin (forbindelse 153); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-[4-(trifluor-acetyl)fenyl]kinolin (forbindelse 154); 1,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-6-(1,3-pyrimid-5-yl)kinolin (forbindelse 155); 6-(3-cyanofenyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 156); 5,8-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 157); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,1—f]kinolin (forbindelse 158); 8- cyano-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[3,2—e]kinolin (forbindelse 270); 6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 271); 6-(3-cyano-4-

fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 272); 6-(3-cyano-4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 273); 6-[5-fluor-3-(trifluormetyl)-fenyl]-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 274); 6-(3-klor-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 275); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 276); 6-(3-acetylfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 277); 6-(3-cyano-2-metylfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 278); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-metylfenyl)kinolin (forbindelse 279); 6-(5-fluor-3-nitrofenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 280); 1,2-dihydro-6-(3-metoksyfenyl )-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 281); 6-(5-cyano-3-pyridyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 282); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(2-metyl-3-nitrofenyl )kinolin (forbindelse 283); 6-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 284 ); 6-(3-brom-2-klor-5-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 285); 6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-3-kinolon (forbindelse 286); 6-(3-fluor-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 287); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-metyltiofenyl)kinolin (forbindelse 288); 6-(5-klor-2-tienyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 289); 1,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-6-(3-metyl-2-tienyl)kinolin (forbindelse 290); 8-f luor-1 , 2-dihydro-2 , 2 , 4-tr imety 1-6-(3-nitrof enyl )kinolin (forbindelse 291); 1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4,8-tetrametylkinolin (forbindelse 292); 6-(5-brom-3-pyridyl )-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tri.metylkinolin (forbindelse 293); 6-(3-brom-2-pyridyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 294 ); 6-(3-brom-2-tienyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 295 ); 1,2-dihydro-6-(2,3,5 ,6-tetrafluor-4-pyridyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 296 ); 5,8-difluor-l,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl )-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 297); 2,4-dietyl-8-fluor-1,2-dihydro-2-metyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 298); 6-(3-bromfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 299); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(5-nitro-2-tienyl)kinolin (forbindelse 300); 1,2-dihydro-6-(2,4,5-trifluorfenyl )-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 301); 6-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 302); 6-(5-karboksaldehyd-3-tienyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 303); 1,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 304); 6-(5-f luor-2-metoksy-3-nitrofenyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 305); 6-(3-klor-2-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 306); 1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-6-(2,3,4-trifluorfenyl)kinolin (forbindelse 307 ); 6-(3-brom-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 308); 7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 309); 5-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 310 ); 8-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)-kinolin (forbindelse 311); 8-etyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 312); 9-klor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5-coumarin[3,4—f]kinolin (forbindelse 313); 1,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5-coumarin-[3,4-f]kinolin (forbindelse 314); 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4,ll-tetrametyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 315); 1,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 316); 7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 317); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-metoksy-2,2,4 -1r imetyl-5H-kromen[3,4—f]kino1 in (forbindelse 319); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 328); 6-(5-cyano-2-tienyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 451); 6-(5-cyano-3-tienyl )-l ,2-dihydro-2,2 , 4-tr imetylkinol in (forbindelse 452 ); 6-(3-formylfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 453); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-[3-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin (forbindelse 454); (R/S)-6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,3,4 -tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 455); og (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl - 5H-kromen[3 , 4-f ]kinol in (forbindelse 456).

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, som omfatter klasser av kinolinforbindelser og deres derivater, kan bli oppnådd ved rutinekjemisk syntese av personer med kunnskap innenfor fagområdet, f.eks. ved modifikasjon av kinolinforbindelser beskrevet eller en total syntesemåte.

Sekvensene av trinn for flere generelle skjemaer for å syntetisere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er vist under. I hvert av skjemaene tilsvarer R-gruppene (f.eks. R<1>, R<2>, etc.) spesifikke substitusjonsmønstere som er angitt i eksemplene. Det vil imidlertid bli forstått av en person med kunnskap innenfor fagområdet at andre funksjonaliteter som her er beskrevet i de angitte posisjonene av forbindelser med formlene I til IV og X og XI også omfatter potensielle substituenter for de analoge posisjonene på strukturene i skjemaene.

Prosessen i skjema I begynner med nitrering av en aren (struktur 1) med f.eks. salpetersyre i kombinasjon med svovelsyre. Nitroforbindelsen (struktur 2) ble deretter redusert til tilsvarende anilin (struktur 3) med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon. Anilin blir omdannet til en 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 4) ved behandling med aceton og en katalysator i en prosess som er kjent som Skraup-reaksjonen. Se R.H.F. Manske og M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines", Organic Reactions, 1953, 7, 59, der beskrivelsen av denne er innbefattet med referanse. Katalysatoren kan være en syre, slik som p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovelsyre eller trifluoreddiksyre, eller fortrinnsvis kan katalysatoren være jod. Dihydrokinolin kan bli redusert med f.eks. hydrogen katalysert med en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon , for å gi en 1,2 ,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 5). Bemerk at mange nitroforbindelser (struktur 2) og aniliner (struktur 3) er kommersielt tilgjengelig, og syntese av forbindelsen med struktur 4 vil således starte med kommersielt tilgjengelig materiale.

Prosessen i skjema II begynner med omdanning av 4-bromanilin (forbindelse 6) til 6-brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 7) ved behandling med aceton og en katalysator som beskrevet over (Skraup-reaksjon). Anilinnitrogen ble deretter beskyttet. Beskyttelse som t-butylkarbamat krever deprotonering med f.eks. en sterk base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av reaksjon med di-t-butyldikarbonat for å gl den beskyttede kinolin (forbindelse 8). Brom fra forbindelse 8 ble deretter erstattet med litium ved en litium-halogen-utbyttingsreaksjon med et alkyllitium, f.eks. t-butyllitium. Organolitium-mellomproduktet får deretter anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat for å gi, etter mild syrehydrolyse, borsyre (forbindelse 9). Behandling av forbindelse 9 med en aryl, heteroaryl eller vinybromid-forbindelse i nærvær av en katalytisk mengde av en palladium-forbindelse, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, og vandig base gir en 6-substituert kinolin (struktur 10), via en såkalt Suzuki-krysskobling. Se A. Suzuki, "Synthetic Studies via the Cross-Coupling Reaction of Organoboron Derivatives with Organic Halides", Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419, beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Avbeskyttelse av en forbindelse med struktur 10 med syre, f.eks. trifluoreddiksyre gir 6-substituert 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 4).

Alternativt kan C(4)-metylgruppen i en forbindelse av struktur 10 bli oksydert med f.eks. seleniumdioksyd for å gi 4-(hydroksymetyl )kinolin (struktur 11), som i sin tur kan bli omdannet til tilsvarende bromforbindelse (struktur 12), f.eks. med trifenylfosfin og karbontetraklorid. Bromatomet i forbindelsen av struktur 12 kan bli erstattet med en alkyl, aryl eller heteroarylgruppe ved behandling med tilsvarende organomagnesiumforbindelse i nærvær av et kobbersalt slik som kobber(I)jodid. Fjerning av beskyttelsesgruppen ved hjelp av syre, f.eks. triflupreddiksyre gir 4,6-disubstituert 1,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin (struktur 13).

Prosessen i skjema III involverer direktekobling av forbindelse 8 med en organoborforbindelse, f.eks. fenylborsyre, i nærvær av en palladiumkatalysator slik som tetrakis-(trifenylfosfin)palladium og en base slik som kaliumkarbonat. Det koblede produktet (struktur 10) ble deretter avbeskyttet ved hjelp av syre, f.eks. trifluoreddiksyre for å gi dihydrokinolin 4.

Prosessen i skjema IV begynner med en polycyklisk, aromatisk nitroforbindelse (struktur 14) og tilsvarer omdanning av forbindelsene med struktur 2 til forbindelser av struktur 4 (skjema I). Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon, etterfulgt av cyklisering av aceton i nærvær av en katalysator slik som jod gir to regioisomer iske dihydrokinoliner (strukturer 16 og 17).

Prosessen i skjema V involverer reduksjon av en ester slik som forbindelse 18 til tilsvarende metylalkohol (forbindelse 122) med et metallhydridreagens, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid.

Prosessen i skjema VI involverer reduksjon av fluorenon (struktur 19) til fluorenol (struktur 20) med et reduksjonsmiddel, f.eks. et metallhydrid slik som diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid, eller litiumaluminiumhydrid.

Prosessen i skjema VII involverer preparering av en fluoren fra acykliske forløpere. Prosessen i skjema VII begynner med kobber-formidlet kobling av metyl-2-brom-5-fluorbenzoat (forbindelse 21) med 2-f luorjodbenzen (forbindelse 22) med f.eks. kobberpulver ved forhøyede temperaturer, en prosess som er kjent som Ullman-koblingsreaksjonen. Se M. Sainsbury, "Modern Methods of Aryl-Aryl Bond Formation", Tetrahedron, 1980, 36, 3327, der beskrivelsen i denne er her innbefattet som referanse. Hydrolyse av metylesteren med base, f.eks. kaliumhydroksyd, gir tilsvarende 2-bifenylkarboksylsyre (forbindelse 23). Intramolekylær Friedel-Craft-acylering av tilsvarende blandet anhydrid, fremstilt ved behandling av forbindelse 23 med f.eks. tionylklorid, fulgt av en sterk syre slik som trifluormetansulfonsyre (se B. Hultin og M. Koreeda, "Å Convenient, Mild Method for the Cyclization of 3-and 4—arylalkanoic Acids via Their Trif luoromethansulf onic Anhydride Derivatives", J. Org. Chem., 1984, 49, 207, beskrivelsen av denne er her innbefattet som referanse, gir 2,5-difluorfluorenon (forbindelse 24). Nitrering av forbindelse 24 med f.eks. konsentrert salpetersyre gir 4,7-difluor-2-nitrofluorenon (forbindelse 25). Reduksjon av forbindelse 25 med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon, gir tilsvarende anilin (forbindelse 26). Omdanning til dihydrokinolin med aceton og en katalysator slik som jod, etterfulgt av reduksjon av ketonet med et reduksjonsmiddel slik som diisobutylaluminiumhydrid, gir forbindelse 132.

Alternativt kan ketonfunksjonaliteten i forbindelse 26 bli omfattende redusert til metylenforbindelsen (forbindelse 27), med f.eks. jodsyre, rød fosfor og eddiksyre. Se M.J. Namkung, T.L. Fletcher og W.H. Wetzel, "Derivatives of Fluorenon. XX. Fluorofluorenes. C. New Difluoro-2-acetamidofluorenes for the Study of Carginogenic Mechanisms", J. Med. Chem., 1965, 8, 551, beskrivelsen er her innbefattet som referanse.

Prosessen i skjema VIII involverer alkylering av N(5) for en indol[2,3-f]kinolin (struktur 28) ved deprotonering med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan.

Prosessen i skjema XI involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med en alkyllitium, f.eks. n—butyllitium, og får anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med syre, f.eks. fortynnet saltsyre, gir tilsvarende borsyre (struktur 37). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (forbindelse 38) med en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium og en vandig base slik som vandig kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 39). Hydrolyse av esteren med base, f.eks. kaliumhydroksyd, blir fulgt av omdanning av syren til syreklorid med f.eks. tionylklorid. Intramolekylær acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator, gir den ønskede anilin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir dihydrokinolin (struktur 41). Tilsetning av en organometallisk reagens, f.eks. en organolitium eller organomagnesiumreagens til en forbindelse av struktur 41, etterfulgt av behandling av mellomproduktet med en sterk, protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan, f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 42.

Prosessen i skjema XX begynner med en beskyttet 6-aryl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 77), som kan bli fremstilt som beskrevet i skjema II. Hydroborering av en forbindelse med struktur 77 med en boranforbindelse, f.eks. borantetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding ved å anvende f.eks. basisk hydrogenperoksyd, gir en 3-hydroksytetrahydrokinolin (struktur 78). Oksydasjon av alkoholen med en typisk oksydant, f.eks. pyridiniumklor-kromat, og avbeskyttelse med en sterk syre slik som trifluoreddiksyre, gir en forbindelse med struktur 79.

Prosessen i skjema XXI begynner med en palladium-katalysert krysskoblingsreaksjon av en arylborsyre (en forbindelse med struktur 80) og en 4-bromanilin (en forbindelse med struktur 81) ved f.eks. å anvende tetrakis(trifenylfosfin)palladium som katalysatoren, for å gi en substituert 4-aminobifenyl (en forbindelse med struktur 82). En Skraup-reaksjon ved å anvende en alkylmetylketon, f.eks. aceton eller 2-butanon, gir en forbindelse med struktur 83.

Prosessen i skjema XXII begynner med en Skraup-reaksjon ved å anvende 4-brom-2-metylanilin (forbindelse 84) og aceton for å gi forbindelse 85. En palladium-katalysert krysskoblingsreaksjon ved f.eks. å anvende tetrakis(trifenylfosfin)-palladium som katalysator, mellom en arylborsyre (en forbindelse med struktur 80) og forbindelse 85 gir en forbindelse med struktur 86.

Prosessen i skjema XXIII involverer reaksjon av en aminobenzocoumarin (en forbindelse med struktur 87) med en propargylacetat i nærvær av et kobbersalt, slik som kobber(I)klorid, for å gi en forbindelse med struktur 88. Se N.R. Easton og D.R. Cassady, "A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines", J. Org. Chem., 1962, 27, 4713 og N.R. Easton og G.F. Hennlon, "Metal Catalyst Process for Con-verting a—Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline", US patent 3.331.847 (1967), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.

Prosessen i skjema XXIV involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 89) blir litiert f.eks. med n-butyllitium og får anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med f.eks. fortynnet saltsyre gir tilsvarende borsyre (struktur 90). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 90) med en metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (struktur 91) med f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium og kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 92). Hydrolyse av esteren med f.eks. kaliumhydroksyd, blir etterfulgt av omdanning av syren til syrekloridet med f.eks. tionylklorid. Intramolekylaere Friedel-Craf ts acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir den ønskede anilin (struktur 87). Behandling av forbindelser av struktur 87 med aceton og jod gir dihydrokinolin (struktur 88). Reduksjon av en forbindelse med struktur 88 med f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, fulgt av behandling av mellomproduktet med f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 93.

I et ytterligere aspekt skaffer foreliggende oppfinnelse tilveie nye prosesser for fremstilling av forbindelser i foreliggende oppfinnelse. Hver av disse prosessene blir illustrert i en eller flere av skjemaene som er vist over, og blir beskrevet særlig i det etterfølgende.

Prosess 1 er vist i skjema II og begynner med omdanning av en 4—bromanilin (forbindelse 6) til 6-brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 7) ved behandling med aceton (0,01 M til 10 M) og 0,01-100 mol-% av en eller flere katalysatorer (f.eks. para-toluensulfonsyre, svovelsyre, saltsyre, bortrifluorideterat, magnesiumsulfat eller jod) ved

—20°C til 300°C. Additiver som hemmer polymerisasjon (f.eks. 4-tert-butylkatechol) kan også bli anvendt i tillegg til katalysator(ene). Anilinnitrogen blir deretter beskyttet. Beskyttelsen som t-butylkarbamat krever f.eks. behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, eter, THF) av forbindelse 7 med en sterk base (f.eks. n-butyllitium, natriumhydrid, kaliumhydrid) ved —100°C til

100°C, etterfulgt av reaksjon med di-t-butyldikarbonat ved

-100°C til 100°C for å gi 6-substituert 1,2-dihydro-N-l-beskyttet kinolin (forbindelse 8). De viktige trinnene i prosess 1 begynner deretter når halogenet (f.eks. brom) i forbindelse 8 blir erstattet med enten litium ved en litium-halogen-utbyttingsreaksjon ved behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, eter, THF) av forbindelse 8 med en alkyllitium (f.eks. t-butyllitium, n-butyllitium) ved -100°C til +100°C, eller med et reaktivt metall(er), slik som magnesium ved behandling med magnesium-metaller (spon eller pulver) eller sink, og enten jod eller etylendibromid i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløs-ningsmidler innbefatter eter, THF, pentan) ved —20°C til 200°C. Organolitium- eller organomagnesium-mellomproduktet får deretter anledning til å reagere med et trialkylborat (f.eks. trimetylborat, triisopropylborat) ved —100°C til 100°C. Organoborat-mellomproduktet ble deretter hydrolysert med syre (f.eks. fortynnet vandig saltsyre eller svovelsyre) ved -40°C til 100°C for å gi borsyren (f.eks. 6-bor-l,2-dihydro-N-l-beskyttet kinolin; forbindelse 9). Alternativt kan organolitium- eller organomagnesium-mellomproduktet bli behandlet med en organotinnforbindelse (f.eks. trimetyltinnklorid, tributyltinnklorid, etc.) ved -100°C til 200°C for å gi en trialkyltinnkinolinoylforbindelse, en forbindelse som er nyttig i koblingsprosesser som er beskrevet i J.K. Stille et al., "4-Methoxy-4'-nitrobiphenyl", Organic Synthesis, 1992, 71, 97 og T.N. Mitchell, "Palladium-Catalyzed Reactions of Organotin Compounds", Synthesis, 1992, 803, beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse. Behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, DME, DMF) av forbindelse 9 med en koblingspartner (en aryl, heteroaryl eller vinylbromid; en aryl, heteroaryl eller vinyljodid; eller en aryl, heteroaryl eller vinyltrifluor-metansulfat) i nærvær av en katalytisk mengde av en palla-diumforbindelse [f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, allylpalladiumkloriddimer, bis(trifenylfosfin)palladiumklorid], og vandig base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbo-

nat) ved -40°C til 200°C for å gi en 6-substituert 1,2-dihydro-N-l-beskyttet kinolin (struktur 10). Avbeskyttelsen av en forbindelse med struktur 10, f.eks. med syre (f.eks. trifluoreddiksyre) ved -80°C til 200°C, gir tilsvarende 6-substituert 1,2-dihydrokinolin (f.eks. struktur 4).

Prosess 3 er vist i skjema XI og involverer fremstilling av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med en alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, t-butyllitium) ved -100°C til 80°C i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, eter, THF), og får anledning til å reagere med en trialkylborat (f.eks. trimetylborat, triisopropylborat) ved —100°C til 100°C. Hydrolyse av mellomproduktet med syren (f.eks. fortynnet saltsyre eller svovelsyre) ved —40°C til 100°C, gir tilsvarende 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37). Alternativt kan organolitium- eller organomagnesium-mellomproduktet bli behandlet med et trialkyltinnhalogenid (f.eks. trimetyltinnklorid, tributyltinnklorid, etc.) ved —100°C til 200°C for å gi en trialkyltinnarylforbindelse, en forbindelse som er nyttig i koblingsprosesser som er beskrevet over i prosess 1. Det viktige trinn i prosess 3 begynner med palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med et 2-halo-5-nitrobenzosyrederivat (typiske derivater syren; en hvilken som helst av et antall estere som inkluderer metyl, etyl, allyl, t-butyl, fenyl; eller en hvilken som helst av et antall amider, inkludert dimetyl, metyl, diallyl, allyl, dibenzyl) med en palladiumkatalysator (f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, allylpalladiumkloriddimer, bis(trifenylfosfin )palladiumklorid], og vandig base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat) ved —40°C til 200°C for å gi biarylkarboksylat (struktur 39). Produktet oppnådd fra anvendelse av syren som en koblingspartner kan bli anvendt direkte; alternativt blir avbeskyttelse ved hydrolyse av ester eller amid gjennomført med vandig base (f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd) eller vandig syre (f.eks. trifluoreddiksyre, saltsyre, svovelsyre) ved -60°C til 300°C. Syren blir omdannet til syreklorid med f.eks. tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylenklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) ved -80°C til 300°C. Intramolekylær cyklisering (acylering) blir deretter gjennomført ved behandling av en oppløsning av syrekloridet i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylendiklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) med en Lewis-syre (f.eks. aluminiumtriklorid, bortrifluorid) ved -80°C til 300°C for å gi nitrobenzocoumarin. Reduksjon av nitrogruppen i nitrobenzocoumarin med f.eks. 1-200 atmosfærer hydrogen over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, PtOg) gir den ønskede aminobenzocoumarin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir coumarin[3,4—f]kinolin (struktur 41), som beskrevet over i prosess 1. Tilsetning av et organometallisk reagens, f.eks. et organolitium- eller organomagnesiumreagens, til en oppløsning av en forbindelse med struktur 41 i et inert oppløsningsmiddel ved -100°C til 100°C gir et addukt. Dette adduktet kan bli redusert ved behandling av en oppløsning av adduktet i et inert oppløsningsmiddel (slik som diklormetan eller toluen) med en sterk protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan (f.eks. bortrifluorid eller trifluoreddiksyre og trietylsilan eller metyldifenylsilan) ved -80°C til 200°C, for å gi en 5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse med struktur 42 ).

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 3 og 13 og anvendelse av farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 og 18.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse innbefatter også racemater, stereoisomerer og blandinger av disse forbindelsene, inkludert isotopisk-merkede og radio-merkede forbindelser. Slike isomerer kan bli isolert ved standard oppløsningsteknikker inkludert fraksjonen krystallisasjon og kiral kolonnekromatografi.

Som angitt over kan en hvilken som helst av steroidmodulator-forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli kombinert i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer for å skaffe tilveie farmasøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av biologiske tilstander eller forstyrrelser som forekommer i pattedyr, og fortrinnsvis hos menneskelige pasienter. Den spesielle bæreren som benyttes i disse farmasøytiske sammensetningene kan ha tallrike former avhengig av den administreringstype som er ønskelig, f.eks. intravenøs, oral, topisk, suppositorisk eller parenteral.

Ved fremstilling av sammensetningene i oral, flytende doseringformer (f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløs-ninger), kan typiske farmasøytiske medier slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preservativer, fargestoffer og lignende bli benyttet. Når man fremstiller orale, faste doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter og kapsler) kan bærere slik som stivelser, sukkere, fortynnings-midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende bli benyttet. På grunn av deres enkelhet ved administrering, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsformene for det farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse.

For parenteral administrering vil bæreren typisk omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser som hjelper til i oppløselighet eller tjener som preservativer, også kan bli inkludert. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, og i dette tilfellet vil passende flytende bærere, suspen-deringsmidler og lignende bli benyttet.

For topisk administrering kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli formulert ved å anvende blandinger, fukte-gjøringsbaser, slik som salver eller krem. Eksempler på egnede salvebaser er petrolatum, petrolatum pluss flyktige silikoner, lanolin og vann-i-olje-emulsjoner slik som

Eucerin™ (Beiersdorf). Eksempler på egnede krembaser er Nivea™ krem (Beiersdorf), koldkrem (USP), Purpose Cream™

(Johnson & Johnson), hydrofll salve (USP) og Lubriderm™

(Warner-Lambert).

De farmasøytiske sammensetningene og forbindelse i foreliggende oppfinnelse vil generelt bli administrert i form av en doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsel, etc.) ved fra ca. 1 ug/kg kroppsvekt til ca. 500 mg/kg kroppsvekt, mer å foretrekke fra ca. 10 pg/kg til ca. 250 mg/kg, og mest å foretrekke fra ca. 20 pg/kg til ca. 100 mg/kg. Slik erkjent innenfor fagområdet, vil den spesielle mengden av farmasøy-tisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse administrert til en pasient avhenge av et antall faktorer, inkludert, uten å være begrenset til, den ønskede biologiske aktivitet, tilstanden hos pasienten og toleransen for medikamentet.

Forbindelsene i oppfinnelsen kan også utnyttes som radio-eller isotopisk-merkede ligander for anvendelse i analyser for å bestemme tilstedeværelse av PR, AR, ER, GR eller MR i en cellebakgrunn eller ekstrakt. De er særlig nyttige på grunn av deres evne til selektivt å aktivere progesteron og androgenreseptorer, og kan derfor bli anvendt til å bestemme tilstedeværelse av slike reseptorer i nærvær av andre steroidreseptorer eller beslektede intracellulære reseptorer.

På grunn av den selektive spesifisiteten til forbindelsene i oppfinnelsen for steroidreseptorer, kan disse forbindelsene bli anvendt til å rense prøver av steroidreseptorer in vitro. Slik rensing kan bli gjennomført ved å blande prøvene inneholde steroidreseptorer med en eller flere av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse slik at forbindelsene binder seg til reseptorene som blir valgt, og deretter å separere ut den bundede ligand/reseptorkombinasjon ved separasjonsteknikker som er kjent innenfor fagområdet. Disse teknikkene innbefatter kolonneseparasjon, filtrering, sentrifugering, merking og fysisk separasjon, og antistoff-kompleksering blant andre.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli anvendt i behandling av sykdommer og tilstander som her er beskrevet. Forbindelsene og sammensetningene i foreliggende oppfinnelse vil med hensyn på dette vise seg særlige nyttige som modulatorer av human fertilitet, og i behandling av kvinnelige og mannlige kjønnssteroidavhengige sykdommer og tilstander slik som hormonerstatningsterapi, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyomer, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi og forskjellige hormon-avhengige cancere, slik som cancere i bryst, ovarier, endometrium og prostata. GR- og MR-aktive forbindelser og sammensetninger i foreliggende oppfinnelse har også vist seg nyttige som påvirkere av karbohydrat, protein og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, så vel som modulatorer av funksjonene i de kardiovaskulære, nyre, sentralnerver, immun, skjelettmuskel og andre organ og vevssystemer.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidiske og ikke-steroidiske forbindelser.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidmodulatorforbindelser. Forbindelsene er f.eks. ekstremt potente aktivatorer av PR og AR, og utviser fortrinnsvis 50$ maksimal aktivering av PR og/eller AR ved en konsentrasjon som er lavere enn 100 nM, mer å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 50 nM, mest å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 20 nM, og mest å foretrekke ved en konsentrasjon på 10 nM eller lavere. De selektive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utviser generelt ingen uønsket kryss-reaktivitet med andre steroidreseptorer, slik man kan se med forbindelsen mifepriston (RU486; Roussel Uclaf), en kjent PR-antagonist som utviser en uønsket kryss-reaktivitet på GR og Ar, og dermed begrenser dens bruk i langtids, kronisk administrering. I tillegg er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som små organiske molekyler enklere å syntetisere, skaffer tilveie større stabilitet og kan bli administrert enklere i orale doseringsformer enn andre kjente steroidiske forbindelser.

Oppfinnelsen vil bli videre illustrert med referanse til følgende ikke-begrensende eksempler.

EKSEMPEL 1

1. 2, 3 . 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- fenylkinolin ( forbindelse 100. struktur 5 av sk. iema I. der R^- =fenyl)

I en flamme-tørket, rundbunnet (r.b.) flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble oppløst 1,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-6-fenylkinolin (15 mg, 60 jjmol) og 10% Pd på C (10 mg) i vannfri CH2CI2 (3 ml). Flasken ble gjentagende ganger tømt og fylt med N2 for å fjerne enhver resterende 02 og deretter ble H2-gass innført. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert gjennom en Celite™-plugg og konsentrert i vakuum for å gi 7,8 mg (5256) av forbindelse 100 som et off-hvitt faststoff.

Data for forbindelse 100:

Rf = 0,71 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1).

<!>h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=4,0, 1H), 7,47 (m, 2H),

7,35 (m, 2H), 6,53 (d, J-4,1, 1H), 3,71 (bs, 1E), 2,98 (m, 1H), 1,79 (dd, J=4,0, 8,0, 1E), 1,41 (d, J=4,0, 3E), 1,23 (d, J=8,0, 6E).

EKSEMPEL 2

1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6-( l . 2 . 3- tiadlazol- 5- yl ) kinolin ( forbindelse 101. struktur 4 i skjema I, der r1=2. 3. 4-tiadiazolyl)

Til en tørr 250-ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og en vannavkjølt tilstrømskondensator ble tilsatt 4-(1,2,3-tiadiazolyl)ani1 in (0,990 g, 5,59 mmol) sammen med en katalytisk mengde av lg (~ 50 mg) oppløst i aceton (EPLC-kvalitet, 70 ml). Den resulterende, røde oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming med konstant omrøring i 60 timer. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksan/EtOAc, 3:1, visualisert ved kortbølget UV, produktet fremkommer som en lys blå flekk). Etter avkjøling ved romtemperatur (rt), ble Celite™ (2,0 g) tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset ved silikagelkromatografi (70 g silikagel 60, 240 mesh, heksan/EtOAc, 5:1) for å gi 258 mg (1856) av forbindelse 101 som et lyst, gult faststoff;

Rf = 0,35 (heksan/etylacetat, 3:1).

Data for forbindelse 101:

<!>h NMR (400 MHz, C6D6): 7,86 (d, J = 2,0, 1E), 7,70 (dd,

J=8,4, 2,1, 1E), 7,34 (s, 1E) , 6,19 (d, J=8,4, 1E), 5,09 (s, 1E), 3,29 (br s, 1E), 1,87 (d, J=l,2, 3E), 1,02 (s, 6E).

EKSEMPEL 3

1 . 2- dihydro- 2 . 2 , 4- trimetyl- 6-( 1 , 3- oksazol- 5- yI ) kinolin

( forbindelse 102, struktur 4 i skjema I. der R^ =5- oksazolvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2 fra 4-(1,3-oksazol-5-yl)anilin (460 mg, 287 mmol) for å gi forbindelse 102 (299 mg, 1,22 mmol, 4356) som et lyst brunt faststoff;

Rf = 0,23 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1).

Data for forbindelse 102:

<!>h NMR (400 MEz, C6D6): 7,40 (d, J=l,99, 1H), 7,32 (s, 1H),

7,26 (dd, J=8,2, 2,0, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,10 (d, J=8,4, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,23 (br s, 1H), 1,79 (d, J=l,2, 3H), 1,00 (s, 6H).

EKSEMPEL 4

6-( 4 . 5- diklorimidazoI- l- yl ) -1 . 2- dihydro- 2 . 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 103. struktur 4 i sk. iema I. der R^=4. 5- diklorimidazol- l- yl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2 fra 4-(4,5-diklorimidazol-l-yl)anilin (1,0 g, 44 mmol) for å gi forbindelse 103 (234 mg, 17%) som et off-hvitt faststoff;

Rf = 0,26 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1).

Data for forbindelse 103:

% NMR (400 MHz, C6D6): 7,12 (s, 1H), 6,66 (d, J=2,3, 1H),

6,44 (dd, J=2,3, 1H) , 6,44 (dd, J=8,4, 2,4, 1H) , 5,90 (d, J=8,4, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,20 (br s, 1H), 1,66 (d, =1,4, 3H), 0,99 (s, 6H).

EKSEMPEL 5

6 - ( 4- b r om- 1 - me ty 1 pyr az ol - 3- yl )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 104. struktur 4 i sk. iema I. der R l=4- brom- l- metylpyrazol- 3- yl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2 fra 4-(4-brom-l-metylpyrazol-3-yl)anilin (1,0 g, 44 mmol) for å gi forbindelse 104 (540 mg, 41$) som et off-hvitt faststoff.

Data for forbindelse 104:

Rf = 0,23 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

NMR (400 MHz, C6D6): 7,64 (s, 1H), 7,01 (d, J=l,8, 1H),

6,90 (dd, J=8,0, 1,8, 1H) , 6,10 (d, J=7,9, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (br s, 1H), 1,75 (d, J=l,2, 3H), 0,99 (s, 6H).

EKSEMPEL 6

1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 3- pyridyl Ikinolin ( forbindelse 105. struktur 4 i sk. iema I. der R- l=3- pyridyl)

3-( 4- nitrofenyl ) pyridin ( struktur 2. der R^ =3- pyridyl )

Til en oppløsning av H2SO4 (6 ml) avkjølt i et isbad ved 0°C ble det tilsatt 3-f enylpyridin (1,0 g, 6,4 mmol). Den oransje-røde oppløsningen ble kraftig omrørt, mens HNO3 (1 ml) ble langsomt dråpevis tilsatt for å gi en sløret lys gul oppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble oppløsningen forsiktig tømt i et beger fylt med is (200

g). Oppløsningen ble nøytralisert med 20% NaOH for å gi en sløret, hvit suspensjon som ble ekstrahert med EtOAc (3 x 150

ml). Det organiske laget ble kombinert, vasket med saltvann (2 x 50 ml), tørket (NaSO^ og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede produkt (1,2 g, 99%) som et lyst gult faststoff.

Data for 3-(4-nitrofenyl)pyridin:

Rf = 0,47 (silikagel, metanol/CHCI3, 5/95);

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,99 (s, 1H), 8,67 (s, 1H),

8,37 (d, J=7,0, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,02 (d, J=7,0, 2H), 7,53 (m, 1H).

3-( 4- aminofenyl ) pyridin ( struktur 3. der R-^ =3- pyridyl)

I en flamme-tørket rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble oppløst 3-(4-nitrofenyl)pyridin (131 mg, 0,655 mmol) og 1056 Pd på C (10 mg) i vannfri CH2C12 (3 ml) ble tilsatt. Flasken ble gjentagende ganger tømt og fylt med N2 for å fjerne eventuell resterende 02 og deretter ble H2-gass innført. Oppløsningen ble omrørt ved rt i 18 timer, filtrert gjennom en Celite^-plugg og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede amin (105 mg, 9556) som et off-hvitt faststoff.

Data for 3-(4-aminofenyl)pyridin:

Rf = 0,17 (silikagel, metanol/CHC13, 5/95);

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,77 (d, J=2,3, 1H) , 8,42 (dd,

J=6,4, 1,5, 1H), 7,88 (m, 1H) , 7,41 (d, J=8,5, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,5, 2H) , 4,86 (br s, 2H).

1. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6-( 3- pyridvl) kinoIin ( forbindelse 105. struktur 4. der R-^ =3- pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2 fra 3-(4-aminof enyl )pyridin (105 mg, 0,62 mmol) for å gi forbindelse 105 (0,5 mg, 0, 3%) som et of f-hvitt faststoff.

Data for forbindelse 105:

Rf = 0,44 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 9,13 (s, 1H) , 8,58 (d, J=2,5, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,26 (d, J=4,0, 1H), 5,12 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,06 (s, 6H).

EKSEMPEL 7

6-( 4- f luorfenyl )- l. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 106. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =4- f luorf enyl)

6- brom- l, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolln ( forbindelse 7)

En tørr 500 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og tilbakestrømskondensator ble fylt med 4-bromanilin (35,7 g, 0,208 mol) og aceton (250 ml, Aldrich-reagenskvalitet). Til denne oppløsningen ble I2 (2,637 g, 0,05 ekv. ) tilsatt og oppløsningen ble klart rød. Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming med konstant omrøring i 4 dager (tilnærmet 90 timer). Reaksjonen ble overvåket med TLC (2056 etylacetat/- metylenklorid; utgangsmaterialet ble observert under kortbølget UV). Slik det ble vurdert ved hjelp av TLC, var 5056 av utgangsmaterialet forbrukt under reaksjonsforløpet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og brått avkjølt med mettet NagSgOø (200 ml). Den vandige blandingen ble fordelt i 2 faser ved å anvende etylacetat (200 ml). Det organiske laget ble skylt med mettet NagSgO^ (3 x 75-100 ml) og saltvann (100 ml). De kombinerte, vandige lagene ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De organiske lagene ble kombinert og tørket over vannfri natriumsulfat. Det rå, mørke materialet ble renset ved flashkromatografi (800 ml silika, 5056 etylacetat/metylenklorid) etterfulgt av rekrystallisering av isolert kinolin (heksan) og ga 8,22 g (1556) av forbindelse 7 (hvite krystaller).

Data for forbindelse 7:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,06 (d, J=2, 1H) , 6,99 (dd,

J=8,2, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,28 (br s, 1H), 1,92 (d, J=2, 3H), 1,24 (s, 6H).

6- brom- l- tert- butyloksykarbonyl- l. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 8)

En ovnstørket 250 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rører og et nitrogeninnløp ble fylt med forbindelse 7 (4,04 g, 16,0 mmol). Det hvite krystallene ble oppløst i 40 ml THF. Den klare oppløsningen ble avkjølt til —78"C under konstant omrøring. En varmekobling ble anvendt til å overvåke reaksjonstemperaturen. n-butyllitium (11,2 ml, 16,8 mmol, 1,50M) ble tilsatt langsomt ved hjelp av en sprøyte i løpet av en periode på 15 minutter (temperatur opprettholdt mellom —70°C og —65°C) og reaksjonsblandingen ble lys gul. Reaksjonen fikk anledning til å fortsette ved omrøring ved -75° C i ytterligere 15 minutter. Reaksjonen ble oppvarmet til 0°C og di-tert-butyldikarbonat (3,846 g, 17,62 mmol) ble tilsatt i en porsjon. BEMERK: En signifikant eksoterm ble observert med tilsetning av dikarbonat fra 0°C til 12°C. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC når den ble oppvarmet til rt ( 5056 etylacetat/metylenklorid) (3-5 timer). Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med 1,0M NagSgC^ (100 ml) og fordelt med etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble skylt med 1,0M NagSgC^ (2 x 50 ml) og saltvann (100 ml). De vandige lagene ble kombinert og tilbakeekstrahert med metylenklorid (75 ml). De organiske lagene ble kombinert og tørket (NagSC^). Den råe blandingen ble renset ved flashkromatografi (400 ml silika,

256 etylacetat/heksan) for å skaffe tilveie forbindelse 8 (3,765 g, 66 ,756) som en olje.

Data for forbindelse 8:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,30 ppm (s, 1H), 7,28 (d,

J=8, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 6H).

Generell metode 1: Biarylkobling av en arylborsyre med 6— brom- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 8)

En 25 ml gjenvinningsflaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble fylt med forbindelse 8 (1,0 ekv.) i toluen (0,1M). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,03 ekv.), borsyre (R<1>B(0H)2) (1,3 ekv., 0,IM i etanol) og kaliumkarbonat (2,0 ekv., 2,OM) ble tilsatt reaksjonsflasken i rekkefølge under en nitrogenatmosfære. En tilbakestrømskondensator var tilpasset flasken og den slørete, rødaktige oppløsningen ble omrørt raskt og oppvarmet til tilbakestrømming i ca. 4 timer inntil utgangsmaterialet hadde blitt fullstendig forbrukt slik det ble vurdert ved TLC (1556 etylacetat/heksan). Produktblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og bråstoppet med mettet NH4C1 (4-5 ml). Etylacetat (5 ml) ble anvendt til å fordele blandingen. Det organiske laget ble skylt med mettet NH4CL (2x5 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med etylacetat (5 ml). De organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og renset som angitt.

6-( 4- fluorfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 106. struktur 4. der R-^ =4- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 1 fra forbindelse 8 (119,3 mg, 0,472 mmol) og kommersielt tilgjengelig 4-fluorbenzenborsyre (84,1 mg, 0,601 mmol; Lancaster). Produktet, forbindelse 106 (5,0 mg, <156) ble isolert og renset ved reversfase-HPLC (ODS, 8056 metanol/vann, 3,0 ml/min.).

Data for forbindelse 106:

jj NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,57 ppm (m, 2H), 7,27 (d,

J=2, 1H), 7,20 (dd, J=12,2, 1H), 7,13 (dd, J=16,8, 2H), 6,57 (d, J=8, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 2,03 (d, J=l,6, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 8

1. 2- dihvdro- 6- ( 3- tr i f luormetylf enyl )- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 107. struktur 4 i sk. iema II. der R l=3- trifluormetylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 1 (eksempel 7) fra forbindelse 8 (100,0 mg, 0,396 mmol) og kommersielt tilgjengelig 3-trifluormetylbenzen-borsyre (97,8 mg, 0,515 mmol, Lancaster). Forbindelse 107 (2,0 mg, <1%) ble isolert og renset ved reversfase-høytrykks-væskekromatografi (HPLC) (ODS, 80% metanol/vann, 3,0 ml/min.).

Data for forbindelse 107:

<X>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (d, J=8, 1H), 7,85 (s,

1H), 7,60 (dd, J=16,8, 1H) , 7,54 (d, J=8, 1H), 7,38 (d, J=2, 1H), 7,32 (dd, J=8,2, 1H), 6,61 (d, J=8, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 9

1, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 4- nitrofenyl ) kinolin ( forbindelse 108. struktur 4 i sk. iema II. der R-^- =4- nitrofenyl)

( 1 - ter t - but yl ok sy karbonyl - 1 . 2- dihydro- 2 , 2. 4- trimetyl- 6-kinolinyl) borsyre ( forbindelse 9)

En 25 ml r.b. flaske, utstyrt med en magnetisk rørestav ble fylt med forbindelse 8 (3,765 g, 10,67 mmol) under Ng. Oljen ble oppløst i 11 ml THF (vannfri) og avkjølt til -78°C. Tert-butyllltium (12,6 ml, 21,4 mmol, 1,70M) ble tilsatt via sprøyte i løpet av en periode på 10 minutter (ved opprett-holdelse av temperatur under -70°C) og reaksjonsblandingen endret farge fra blekgul til lys gul. Reaksjonen fikk anledning til å fortsette ved —75"C inntil alt utgangsmate-riale hadde blitt forbrukt, slik det ble bedømt med TLC (1556 etylacetat/heksan). Trimetylborat (1,22 g, 1,33 ml, 11,7 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt med sprøyte i løpet av 5-10 minutter (temperatur mellom —70°C og —65°C). Reaksjonen ble overvåket med TLC. Ved fullføring ble produktblandingen bråstoppet med mettet NH4C1 (200 ml). Tilsetning av etylacetat (200 ml) fordelte blandingen i to faser. Den organiske fasen ble vasket med mettet NH4CI (100 ml) og saltvann (100 ml). De kombinerte, vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De organiske lagene ble kombinert og tørket (NagSOjj). Den rå blandingen ble applisert på en liten kolonne inneholdende 200 ml silika og 1556 etylacetat/heksan. Høyere Rf-urenheter ble eluert med 2 1 1056 etylacetat/heksan. Borsyre, forbindelse 9, ble eluert med 500 ml etylacetat, fulgt av 750 ml etanol for å gi 1,483 g (4456) av forbindelse 9.

Data for forbindelse 9:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J-1,2, 1H), 7,66 (dd,

J=8, 1,2, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,01 (d, J=l,6, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,46 (s, 6H).

Generell metode 2: Biarylkobling av en arylbromid og ( 1- tert-butyloksykarbonyl- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6- kinolinyl )-borsyre ( forbindelse 9)

En 25 ml utvinningsflaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble fylt med arylb romid (1,0 ekv. , 0,1M i toluen). Tetra-kis(trifenylfosfin)palladium (0,03-0,1 ekv.), forbindelse 9 (1,0 ekv., 0,1M i etanol) og K2C03 (2,0 ekv., 2, OM) ble tilsatt reaksjonsflasken i rekkefølge under en nitrogenatmosfære. En tilbakestrømskondensator var tilpasset flasken og den slørete, rødaktige oppløsningen ble raskt omrørt og oppvarmet til tilbakestrømming i ca. 4 timer inntil utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt slik det ble bedømt med TLC ( 1556 etylacetat/heksan). Produktblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og bråstoppet med mettet ammoniumklorid (4-5 ml). Etylacetat (5 ml) ble anvendt til å fordele blandingen. Det organiske laget ble skylt med mettet ammoniumklorid (2x5 ml). De vandige lagene ble tilbakeekstrahert med etylacetat (5 ml). De organiske lagene ble kombinert, tørket (NagSC^) og konsentrert. En oppløsning av råprodukt i diklormetan (0,1-0,3M) ble avkjølt til -20° C (is/aceton) og behandlet med trif luoreddiksyre (10-40 ekv.). Omrøring ble fortsatt i 5-15 minutter og reaksjonsblandingen ble behandlet med overskudd mettet NaHC03- Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3x5 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet NaHC03 (3x5 ml), kombinert, tørket (NagSO^, konsentrert og renset som angitt. 1. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6-( 4- nitrofenyl ) kinolin ( forbindelse 108. struktur 4 i sk. iema II, der R^ =4- nitrofenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 fra forbindelse 9 (36,6 mg, 0,115 mmol) og kommersielt tilgjengelig bromnitrobenzen (19,4 mg, 0,96 mmol, Aldrich). Forbindelse 108 ble isolert og renset ved rekrystallisering fra heksan for å gi 9,4 mg (3856) av forbindelse 108.

Data for forbindelse 108:

1-H NMR (400 MHz, CDC13): 8,23 (dd, J=8, 1,6, 2H) , 7,65 (dd,

J=8,2, 2H), 7,33 (d, J=2, 1H), 7,31 (dd, J=8, 2,4, 1H), 6,51 (d, J=8, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,94 (br s, 1H), 2,06 (d, J=l,2, 3H), 1,33 (s, 6H).

EKSEMPEL 10

6-( 2. 3- diklorfenyl)- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin ( forbindelse 109. struktur 4 i sk. iema II. der R—=2.3—di - klorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9). Fra forbindelse 9 (68,0 mg, 0,21 mmol) og kommersielt tilgjengelig 2,3-diklorbrombenzen (40,1 mg, 0,18 mmol, Lancaster) ble det oppnådd et råprodukt som ble isolert og renset ved reversfase-HPLC (ODS-kolonne, 9756 metanol/vann, 3,0 ml/min.) for å gi 20 mg ( 29%) av forbindelse 109.

Data for forbindelse 109:

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39 (dd, J=8, 1,6, 1H), 7,19 (dd,

J = 16, 8, 1H), 7,23 (dd, J=4, 1,5, 1H), 7,11 (d, J=l,6, 1H), 7,05 (dd, J=8, 1,6, 1H), 6,46 (d, J=8, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).

EKSEMPEL 11

1 , 2- dihvdro- 6-( 2- hy d r ok syka r bonyl- 4- nitrofenyl )- 2 . 2 . 4-trimet<y>lkinolin ( forbindelse 110. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =2- hydroksykarbonyl- 4- nitrofenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9). Fra forbindelse 9 (68,0 mg, 0,21 mmol) og metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (446,6 mg, 1,72 mmol), ble 712 mg ( 92%) av den koblede kinolinylmetylesteren oppnådd. En del, 481 mg (1,06 mmol), av dette mellomproduktet ble hydrolysert ved å anvende kaliumhydroksyd (149 mg, 2,6 mmol) i tilbakestrømming 4:1 metanol/vann i løpet av en periode på 3 timer. Det hydrolyserte produktet ble isolert ved ekstrak-sjon med etylacetat. Råproduktet ble renset ved SGC (200 ml silika, 30% etylacetat/heksan til 5056 etylacetat/heksan) for å gi 490 mg (guant) N-tert-butyloksykarbonyl-1,2-dihydro-6-( 2-hydroksykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2,4-trimetylkinolin. N-tert-butyloksykarbonyl-1,2-dihydro-6- (2-hydroksykarbonyl -4-nitrofenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (49,0 mg, 0,11 mmol) ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre (0,34 ml, 4,5 mmol) for å fjerne tert-butylkarbonatgruppen (1-5 minutter, 0°C). Den bråstoppede reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkromatografi (SGC) (50 ml silika, 4056 etylacetat/heksan) for å gi 1,2 mg (<156) av forbindelse 110.

Data for forbindelse 110:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,43 (d, J=2,4, 1H), 8,33 (dd, J=8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J=8, 1H) , 7,08 (d, J=2, 1H), 7,02 (dd, J=8, 2, 1H) , 6,57 (d, J=8, 1H) , 5,62 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H) , 1,96 (d, J=2,4, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 12

6-( 3. 4- dlklorfenvl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin ( forbindelse 111. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =3. 4- diklor-fen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9). Fra forbindelse 9 (78,4 mg, 0,25 mmol) og kommersielt tilgjengelig 3,4-diklorbrombenzen (56,7 mg, 0,25 mmol, Lancaster) ble det oppnådd et råprodukt som ble isolert og renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (PTLC)

(1000 jjm, 10* etylacetat/heksan) for å gi 22 mg (28*) av forbindelse 111.

Data for forbindelse 111:

!h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J=l,2,

2H), 7,32 (d, J=2, 1H) , 7,26 (dd, J=8, 2, 1H), 6,57 (d, J=8, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H) , 2,03 (d, J=l,2, 3H), 1,27 (s, 6H) .

EKSEMPEL 13

4- etyl- l. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 6- fenylkinolin ( forbindelse 112. struktur 13 i sk. iema II. der R^ =fenyl , R^ =metyl)

N- tert- butyloksykarbonyl- 1. 2- dihydro- 2 . 2- dimetyl- 4- hydroksy-metyl- 6- fenylkinolin ( struktur 11. der R-^ =fenyl)

En oppløsning av N-tert-butoksykarbonyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-fenylkinolin (struktur 10, der R<1>=fenyl) (310 mg, 0,888 mmol) og seleniumdioksyd (345 mg, 3,11 mmol) i 17 ml dioksan ble oppvarmet til tilbakestrømming i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med 1:1 NagSC^

(10*)/Na2HC03 (10*), ekstrahert med diklormetan, tørket

(MgS04) og den organiske fasen ble konsentrert i vakuum. Rensing ved flashkromatografi (silikagel, heksan/etylacetat, 4:1) ga 212 mg av mellomproduktaldehydet sammen med 75 mg av den ønskede alkoholen med struktur 11, der R<*>=fenyl. Aldehydet ble behandlet med natriumborhydrid i 25 ml metanol ved 0°C. Etter 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen bråstoppet med vann, ekstrahert med etylacetat og konsentrert i vakuum for å gi en olje som ble renset ved f lashkromatograf i (silikagel, heksan/etylacetat, 4:1) og tilveiebragte struktur 11, der R<1>=fenyl (240 mg, 84*).

<1>H NMR (aceton-d6): 7,68 (d, J=9, 2H), 7,61 (d, J=l,8, 1H),

7,47 (dd, J=6,2, 1,8, 1E), 7,41 (d, J=6,4, 2H), 7,29 (m, 2H), 5,80 (s, 1H) , 4,51 (d, J=6,8, 2H) , 4,12 (t, J=6,8, 1H), 1,52 (br s, 15H).

N- tert- butyloksykarbonyl- 4- brommetyl- l , 2- dihydro- 2 , 2- dimetyl-6- fenylkinolin ( struktur 12. der R-^ =fenyl)

Til en oppløsning av N-tert-butyloksykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-hydroksymetyl-6-fenylkinolin (struktur 11, der R<1>=fenyl) (230 mg, 0,630 mmol) og karbontetrabromid (220 mg, 0,662 mmol) i 5 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt trifenylfosfin (174 mg, 0,662 mmol) i 2 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum til en rest som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksan/etylacetat, 9:1) for å gi struktur 12, der R<1>=fenyl (72 mg, 27*).

<1>H NMR (aceton-d6): 7,67 (m, 3B), 7,52 (dd, J=8,7, 2,1,

1H), 7,45 (t, 2H), 7,32 (m, 2H) , 6,07 (s, 1H) , 4,60 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,53 (s, 9H).

4- etyl- l. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 6- fenylkinolin ( forbindelse 112. struktur 13 i sk. iema II. der Rl=fenyl. R^ =metyl)

Til en oppløsning av N-tert-butyloksykarbonyl-4-brommetyl-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylkinolin (struktur 12, der

R<1>=fenyl) (20 mg, 0,047 mmol) og kobber(I )jodid (4 mg, 0,02 mmol) 1 1 ml vannfrl eter ved 0"C ble det tilsatt MeMgBr (0,060 ml, 3M i eter). Etter 30 minutters omrøring ved 0°C ble reaksjonsblandingen bråstoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket (NagSC^) og konsentrert i vakuum for å gi en olje som ble renset ved SGC (silikagel, heksan/etylacetat, 9:1) og ga N-t er t-butyloksykarbonyl -4-etyl -1 , 2-dihydro-2 ,2-dimetyl-6-fenylkinolin (16 mg, 91*).

<1>h NMR (aceton-d6): 7,65 (d, J=8,7, 2H), 7,51 (dd, J=8,0,

1,7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 2,55 (q, J=8,9, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,57 (s, 9H), 1,19 (t, J=8,9, 3H).

Til en oppløsning av N-tert-butyloksykarbonyl-4-etyl-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylkinolin (16 mg, 0,044 mmol) i 1 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt 0,3 ml trifluoreddiksyre. Etter 10 minutters omrøring ble reaksjonen bråstoppet med mettet NaHCC^, ekstrahert med diklormetan. De organiske lagene ble kombinert, tørket (NagSC^) og konsentrert i vakuum for å gi en olje som ble renset ved SGC (silikagel, heksan/etylacetat, 7:3) for å gi 3 mg (25*) av forbindelse 112.

Data for forbindelse 112:

1-H NMR (aceton-d6): 7,55 (d, J=8,6, 2H) , 7,37 (m, 3H) ,

7,23 (m, 2H), 6,59 (d, J=8,26, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,48 (q, J=7,4, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,17 (t, J=7,4, 3H).

EKSEMPEL 14

1, 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 6- fenvl- 4- propylkinolin ( forbindelse 113. struktur 13 i sk. iema II. der Rl=fenyl. R^ etyl)

Til en oppløsning av N-tert-butyloksykarbonyl-4-brommetyl-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylkinolin (struktur 12, der R<1=>fenyl) (20 mg, 0,047 mmol) og kobber(I )jodid (4 mg, 0,019 mmol) 1 1 ml vannfri eter ved 0"C ble det tilsatt EtMgBr (0,06 ml, 3M i eter). Etter 30 minutters omrøring ved 0°C ble reaksjonsblandingen bråstoppet med mettet NH4CI og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi en olje som ble anvendt direkte i neste trinn. Den rå kinolin (20 mg, 0,053 mmol) i 1 ml diklormetan ved 0°C ble tilsatt 0,3 ml trifluoreddiksyre. Etter 10 minutters omrøring ble reaksjonen bråstoppet med vandig, mettet oppløsning av NaHC03 og ekstrahert med diklormetan. De organiske lagene ble kombinert, tørket (NagSC^) og konsentrert i vakuum for å gi en olje som ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat, 7:3) for å gi forbindelse 113 (9 mg, 61*).

Data for forbindelse 113:

-^H NMR (aceton-d6): 7,53 (m, 2H) , 7,40 (m, 3E) , 7,24 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,14, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (s, 1E), 2,45 (t, J=7,40, 2H), 1,60 (sx, J=7,39, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,27, 3H).

EKSEMPEL 15

6-( 2- klorfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 114. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =2- klorfenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9). Fra forbindelse 9 (48,5 mg, 0,15 mmol) og kommersielt tilgjengelig 2-klorbrombenzen (17,8 ml, 0,15 mmol, Lancaster) ble 15 mg (34*) av forbindelse 114 isolert.

Data for forbindelse 114:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,45 (dd, J=8, 1,2, 1H), 7,36

(dd, J=8, 2, 1H), 7,33 (ddd, J=16, 1,2, 1E), 7,23 (ddd, J=16, 2, 1H), 7,11 (d, J=2, 1H), 7,03 (dd, J=8, 2, 1H), 6,53 (d, J=8, 1E), 5,35 (s, 1E), 5,31 (br s, 1E), 1,97 (d, J-1,6, 3E), 1,28 (s, 6E).

EKSEMPEL 16

1, 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylindenr2 . 1— fl kinolin ( forbindelse 116. struktur 17 i sk. iema IV. der R^^ H. X=CEo)

Generell metode 3: 1. 2- dihydrokinolindannelse fra anilin

Til en tørr 500 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og en vannavkjølt tilbakestrømskondensator ble tilsatt struktur 15 sammen med lg (0,05-0,2 ekv.) oppløst i aceton (0,1-0,5M). Den resulterende, røde oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming med konstant omrøring i 60 timer. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksan/EtOAc, 3:1, visualisert med kortbølge-UV, produktet fremkommer som en klar, blå flekk). Etter avkjøling til romtemperatur ble Celite™ (2,0 g) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset ved flammekolonnekromatografi (70 g silikagel 60, 240 mesh, heksan/EtOAc, 5:1) for å gi en blanding av isomerer med strukturer 16 og 17.

1. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylindenf2. 1- f1kinolin ( forbindelse 116. struktur 17 i sk. iema IV. der R^^ H. X=CEo)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 fra struktur 15 (der R<1-6>=E, X=CH2) (5,0 g, 27 mmol) for å gi en blanding av forbindelse 115 (struktur 16 i skjema IV, der R<1_6=>H, X=CH2) (1,64 g, 22,7*) og forbindelse 116 (336 mg, 4,65*) i et 85:15-forhold (slik det ble bestemt ved ^-E NMR).

Data for forbindelse 116:

Rf = 0,57 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

1-H NMR (400 MHz, C6D6): 7,62 (d, J=8,0, 1H), 7,45 (d,

J=8,0, 1H), 7,28 (d, J=7,3, 1H), 6,31 (d, J=8,0, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,74 (s, 2E), 3,28 (br s, 1H), 1,98 (d, J=l,2, 3E), 1,08 (s, 6E).

EKSEMPEL 17

8- brom- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylindenri. 2- glkinolln ( forbindelse 117. struktur 16 i sk. iema IV. der R2—4-. r£=H.

R- £=Br. X=CH2)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R <1>—<4> ,R°A=H, R<5>=Br, X=CH2) (2,0 g, 7,7 mmol) for å gi 376 mg (49*) av forbindelse 117 som et rosefarget faststoff (sammen med forbindelse 127, eksempel 18).

Data for forbindelse 117:

Rf = 0,53 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

XE NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 5,15

(s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,27 (br s, 1H), 1,93 (d, J=1,0, 3H), 1,08 (s, 6H).

EKSEMPEL 18 7- brom- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylindenr2. 1- fIkinolin ( forbindelse 127. struktur 17 i sk. iema IV. der R^—^.R-<6->=H.

R^ =Br. X=CH2)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R"'" 4,R^=H, R<5>=Br, X=CH2) (2,0 g, 7,7 mmol) for å gi en blanding av forbindelser 117 og 127. Rensing ved silikagelkromatografi ga ren 117 (376 mg, 49*) (eksempel 17) og blandede fraksjoner inneholdende 117 og 127. Forbindelse ble renset ved reversfase-HPLC (ODS-kolonne, 95* metanol/vann, 3,0 ml/min.).

Data for forbindelse 127:

Rf = 0,53 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1); XE NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (d, J=8,3, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,0, 1H), 7,19 (d, J=8,0, 1H), 6,25 (d, J=8,l, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,32 (br s, 1H), 1,91 (d, J=l,4, 3H), 1,05 (s, 6H). EKSEMPEL 19 1. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimet. ylbenzor bl furanf3 . 2- glkinolln ( forbindelse 118. struktur 16 i sk. iema IV. der r£z6 =H. X=0) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R* ^=H,

X=0) (1,0 g, 5,5 mmol) for å gi forbindelse 118 (264 mg, 18,4*) som et gult faststoff og forbindelse 119 (936 mg, 65*) som en klar, fargeløs olje.

Data for forbindelse 118:

Rf = 0,44 (heksan/EtOAc, 3:1); <1->H NMR (400 MHz, C6D6 ): 7,61 (d, J=6 ,9 , 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,28 (br s, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,05 (s, 6H). EKSEMPEL 20 1. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr imetylbenzo fbl furanf2 . 3- f Ikinolin ( forbindelse 119. struktur 17 i skjema IV. der Ri~ å=H. X=0) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R1 ^=H,

X=0) for å gi forbindelse 118 (264 mg, 1,00 mmol, 18,4*) som et gult faststoff og forbindelse 119 (936 mg, 3,55 mmol, 65,1*) som en klar, fargeløs olje.

Data for forbindelse 119:

Rf = 0,44 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<1->H NMR (400 MHz, C6D6): 7,63 (dd, J-7,4, 1,5, 1H) , 7,41 (d,

J=8,2, 1H), 7,35 (d, J=7,3, 1H) , 7,11 (m, 2H), 6,19 (d, J=8,4, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,38 (br s, 1H) , 2,49 (d, J=l,2, 3H), 1,06 (s, 6H) .

EKSEMPEL 21

6- fluor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvlindenr2. 1- flklnolin ( forbindelse 120. struktur 17 i sk. iema IV. der r!^5 =H. r£=F.

X=CH2i

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R<1-5>=H, R<6>=F, X=CH2) (1,0 g, 5,0 mmol) for å gi 248 mg (18*) av en blanding av forbindelser 120 og 121. Rene prøver av forbindelser 120 og 121 ble oppnådd ved preparativ tynnsjiktkromatografi (PTLC) (100 pm, heksan/EtOAc, 9:1).

Data for forbindelse 120:

Rf = 0,70 (heksan/EtOAc, 3:1);

XE NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (d, J=8,0, 1H), 7,29 (d,

J=7,5, 1H), 7,09 (dd, J=8,l, 5,3, 1H), 6,8 (dd, J=8,6, 8,6, 1H), 6,26 (d, J=8,0, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,32 (br s, 1H), 1,88 (d, J=l,2, 3H), 1,05 (s, 6H).

EKSEMPEL 22

9- fluor- l , 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetyllndenl" l . 2- glkinolin ( forbindelse 121. struktur 16 i sklema IV. der r2zJ L=H. R^ =F.

X=CH2

Denne forbindelsen ble oppnådd som beskrevet over for forbindelse 120 (eksempel 21).

Data for forbindelse 121:

Rf = 0,71 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

H NMR (400 MHz, C6D6): 7,48 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,4, 1H),

7,07 (dd, J=7,8, 5,4, 1H), 6,80 (dd, J=8,7, 8,7, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,15 (s, 1H) , 3,63 (s, 2H), 3,28 (br s, 1H), 1,93 (d, J=l,2, 3H) , 1,09 (s, 6H).

EKSEMPEL 23

1 . 2- dihydro - 9 - hy dr ok syrne tyl - 2 . 2. 4- trimetylindenn. 2- g] - kinolin ( forbindelse 122. sk. iema V)

Metyl- 1 . 2- dihvdro- 2. 2. 4 - 1 r ime ty 1 inden f 1 . 2- g] kino1 in- 9-karboksvlat ( struktur 16 i sk. iema IV. der Rgd i=H. r£=C02CH3.

X=CH21

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell prosedyre 1 fra metyl-2-aminofluoreno-8-karboksylat for å gi 872 mg (65*) metyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l, 2-g] - kinolin-8-karboksylat (struktur 16 i skjema IV, der R<2-5>=H, R<6=>C02CH3, X=CH2) som et off-hvitt faststoff.

Data for metyl-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin-9-karboksylat: <!>h NMR (400 MHz, C6D6): 8,03 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (d, J = 7,4, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (dd, J=15, 7,5, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,97 (d, J=l,3, 3H), 1,10 (s, 6H).

I en r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst metyl-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin-9-karboksylat (23 mg, 72,1 jjmol) i 10 ml tørr THF. Oppløs-ningen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter og DIBA1-H (1,0M i heksaner; 0,43 ml, 6 ekv.) ble langsomt tilsatt. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonen stoppet brått med Na2S04-10H20 (100 mg) og oppløsningen ble oppvarmet til rt og ved dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen en hvit, gelatinaktig suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og vasket gjentagende ganger med EtOAc. Vasking og filtrat ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi 10 mg (49*) av forbindelse 122 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 122:

Rf = 0,23 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=7,4, 1H), 7,50 (s,

1H), 7,26 (dd, J=15, 7,5, 1H), 7,18 (d, J=7,4, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,72 (d, J=5,8, 2H), 4,06 (dd, J=ll,4, 5,7, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 24

8- klor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylindenfl . 2- g" lkinolin ( forbindelse 123. struktur 16 i sk. iema IV. der Rg^i.R^ H. r£=C1 . X=CH2i

2- amino- 7- klorfluoren ( struktur 15. sk. iema IV. der Rl^4.r6 =H.

r £=ci. X=CH2)

En 100 ml rundbunnet flaske ble fylt med struktur 14 (der R<2_>4,R<6=>H, R<5=>C1, X=CH2) (496 mg, 2,02 mmol) og metylenklorid (20 ml) og 10* Pd/C (0,5 g) ble tilsatt oppløsningen. Reaksjonsbeholderen ble skylt med nitrogen og omrørt under en atmosfære av hydrogen over natten (~ 15 timer), og ved dette tidspunktet var utgangsmaterialet fullstendig forbrukt slik det ble bedømt med TLC (50* etylacetat/heksan). Flasken ble skylt med nitrogen før eksponering av blandingen til luft. Produktblandingen ble fortynnet med etylacetat 850 ml) og vasket med saltvann (3 x 30 ml). De organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet, struktur 15 (der R1-4^6^, R5=C1, X=CH2 ) (400 mg, 92*) ble anvendt i neste trinn uten rensing.

8- klor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylindenl" l. 2- glkinolin ( forbindelse 123. struktur 16 i sk. iema IV. der r2^.r6 =h. R^ =C1.

X=CH21

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra struktur 15 (der R<1_4>,R<6=>H, R<5>=C1, X=CH2) (400 mg, 1,85 mmol) og aceton (60 ml, Aldrich-reagenskvalitet) for å gi forbindelse 123 og struktur 17, der R<2>_4,R6=H, R<5=>C1, X=CH2. Rensing med PTLC (reversfase, 80* metanol/vann) ga 1,8 mg (<1*) av forbindelse 123.

Data for forbindelse 123:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=8, 1H) , 7,46 (s,

1H), 7,39 (d, J = 2, 1H), 7,24 (dd, J=8, 2, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).

EKSEMPEL 25

8- fluor- 1. 2- dihydro- 2, 2. 4- trimetylindenri. 2- glkinolin ( forbindelse 124. struktur 16. sk. iema IV. der R-2-^4-,R6 =H. r£=F.

X=CHg)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-7-fluorfluoren (struktur 15, der R1_4,R6=H, R<5>=F, X=CH2) (100 mg, 500 pmol ) for å gi 43 mg (31*) av en blanding av forbindelse 124 og struktur 17, der R1-4,R6=H, R<5>=F, X=CH2, i et 9:l-forhold. En liten prøve av denne blandingen ble oppløst i aceton og renset ved reversfasepreparativ TLC (C-18, 20 x 20 cm, 1000 pm, MeOH/H20, 5:1) for å gi forbindelse 124 som et brunt faststoff.

Data for forbindelse 124:

Rf = 0,59 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

^H NMR (400 MHz, C6D6): 7,43 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,96

(m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,11 (s, 6H).

EKSEMPEL 26

8- acetyl- l , 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylinden|" l . 2- glkinoIin ( forbindelse 125. struktur 16. skjema IV. der R<2>ni,R^=H.

r5 =cOCH3. X=CHo)

I en r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble oppløst forbindelse 115 (eksempel 16) (54 mg, 0,021 mmol) i CH2C12 (3 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt nylig destillert acetylklorid (20 pl, 1,3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter, og AICI3 (~ 30 mg) ble tilsatt. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksan/EtOAc, 3:1, synliggjort med kortbølget UV). Etter 30 minutter ble den svarte oppløsningen brått stoppet med H20 (10 ml), omrørt i 2 timer, deretter ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert på Celite™. Rensing med flashkolonnekromatografi (20 g silikagel 60, 240 mesh, heksan/EtOAc, 5:1) ga 3,7 mg (6*) av forbindelse 125 som et lyst, gult faststoff.

Data for forbindelse 125:

Rf = 0,59 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

1-H NMR (400 MHz, C6D6): 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0, 1H),

7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,0, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,94 (d, J=l,4, 3H), 1,10 (s, 6H).

EKSEMPEL 27

6- fluor- l , 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylindenl" l . 2- glkinolin ( forbindelse 126. struktur 16. sk. iema IV. der R2tRi^6 ==Ht r3 =f.

X°CHg)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-5-fluorfluoren (struktur 15, der R2,R4_6=H, R<3=>F, X=CH2) (360 mg, 1,72 mmol) for å gi 125 mg (26*) av forbindelse 126 som et lyst, brunt faststoff.

Data for forbindelse 126:

Rf = 0,63 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1); ^■H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,3, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (t, J=10, 10, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,28 (s, 6H). EKSEMPEL 28 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 7- nitroindenr2. 1- flkinolln ( forbindelse 128. struktur 17. sklema IV. der R-lri..R^ =H. r£=N02 .

X=CH21

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-7-nitrofluoren (100 mg, 0,44 mmol) for å gl 2 mg (2*) av forbindelse 128 som et rødt, fast stoff.

Data for forbindelse 128:

Rf = 0,46 (silikagel, 25* EtOAc:heksan); <1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,25 (s, 1H), 8,19 (d, J=7,8, 1H), 7,80 (d, J=7,7, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,31 (s, 6H). EKSEMPEL 29 1. 2- dihydro- 2 , 2 . 4- trimetyl- 8- nitroinden[" l . 2— glkinolin ( forbindelse 129. struktur 16. skjema IV. der r2z!.r6 =h. r1=N02.

X=CH2-1

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til generell metode 1 fra 2-amino-7-nitrofluoren (100 mg, 0,44 mmol) for å gi 1 mg (<1*) av forbindelse 129 som et rødt faststoff.

Data for forbindelse 129:

Rf = 0,46 (silikagel, 25* EtOAc:heksan); ^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,30 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,0, 1H), 7,78 (d, J=7,7, 1H), 7,59 (d, J=7,8, 1H) , 6,70 (d, J=7,8, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H) , 4,26 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (s, 6H). EKSEMPEL 30 6. 9- difluor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- tr imetylindenf 1. 2- gl kinolin ( forbindelse 130. struktur 16. sk. iema IV. der r2.r M=h.

r3.r6 =F. x=CHq)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-5,8-difluorfluoren (struktur 15, der R<2>,R<4>"5=H, R3,R6=F, X=CH2) (460 mg, 2,03 mmol) for å gi 94 mg (15*) av forbindelse 130 som et lyst, brunt faststoff.

Data for forbindelse 130:

Rf = 0,56 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

1-H NMR (400 MHz, C6D6): 7,92 (s, 1H), 6,68 (ddd, J = 9,l,

6,3, 3,6, 1H), 6,49 (ddd, J=8,5, 6,0, 3,5, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,88 (d, J-1,1, 1H), 1,06 (s, 6H).

EKSEMPEL 31

7- fluor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- ll-( tiometyllindenf 2 , 1- flkinolin ( forbindelse 131. struktur 17 i sk. iema IV, der r! =SCE3. R2jii.R6 =H. r5 =f. X=CHq)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-7-fluor-3-metyltiofluoren (struktur 15, der R<1>=SCH3, R2"4,R<6>=H, R<5=>F) (250 mg, 1,17 mmol) for å gi 29 mg (7,5*) av forbindelse 131 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 131:

Rf = 0,55 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1); NMR (400 MHz, C6D6): 7,78 (s, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,90 (s, 1H), 6,88 (s, 1H, 5,44 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) , 1,92 (d, J=l,2, 3H), 1,68 (s, 6H). EKSEMPEL 32 5. 8- difluor- l. 2- dihydro- 10- hydroksv- 2, 2. 4- trimetylindenfl . 2- glkinolin ( forbindelse 132. sk. iema VII)

3 . 2 '- dif luor- 2- bif ensyre ( forbindelse 23. sk. iema VII)

En flamme-tørket 50 rundbunnet flaske utstyrt med en luft-avkjølt kondensator inneholdende metyl-2-brom-5-fluorbenzoat (forbindelse 21, skjema VII) (4,00 g, 17,16 mmol) og 2-jodfluorbenzen (forbindelse 22, skjema VII) (19,05 g, 85,82 mmol, 5,00 ekv.) ble oppvarmet til 176°C, og ved dette tidspunkt ble kobberpulver (15,0 g, 236 mmol, 13,8 ekv.) tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter ved at tempera-turen ble gradvis hevet til 190°C. Etter ytterligere 40 minutter ved 190°C, fikk blandingen anledning til å avkjøles til rt og ble filtrert gjennom et sjikt av Celite™ på en frittet glasstrakt, skylt med 250 ml etylacetat. Konsentrasjon under redusert trykk ga en olje som er vist med <*>H NMR og bestod av det ønskede Ullmann-hetero-koblingsproduktet, sammen med noe 2,2'-difluorbifenyl, og en liten mengde ukoblet metyl-2-brom-5-fluorbenzoat. Denne råproduktblandingen ble deretter oppløst i 60 ml THF, og esteren ble hydrolysert ved behandling med et stort overskudd av 10* vandig NaOH ved tilbakestrømming. Etter 24 timer, viste tynnsjiktkromatografianalyse (TLC) fullstendig forbruk av utgangsmaterialet, og den rå reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 4 med IN vandig HC1. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (150 ml) og den organiske fasen ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (NagSO^ og konsentrert. Rensing med silikagelkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 2,64 g (62*) av forbindelse 23 som et fargeløst, oljeaktig faststoff.

Data for forbindelse 23:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,76 (dd, J=9,l, 2,2, 1H), 7,32

(m, 3H), 7,26 (ddd, J = 9,5, 7,8, 1,8, 1H), 7,18 (ddd, J-8,1, 7,4, 0,9, 1H), 7,06 (dd, J=9,5, 8,8, 1H).

2 . 5- dlf luorf luorenon ( forbindelse 24. sk. iema VII)

Til en flamme-tørket, 100 ml flaske inneholdende 3,2'-difluor-2-bifensyre (forbindelse 23, skjema VII) (2,00 g, 8,54 mmol) i 12 ml benzen ble det tilsatt S0C12 (1,25 ml, 17,1 mmol, 2,00 ekv.) og blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 90 minutter. Overskudd SOClg og benzen ble fjernet ved destillasjon ved omgivelsestrykk. Benzen (6 ml) og CHgClg (5 ml) ble deretter i rekkefølge tilsatt og fjernet ved destillasjon. Vannfri CH2C12 (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -78°C. Trifluoreddiksyre (0,76 ml, 8,54 mmol, 1,00 ekv.) ble deretter tilsatt og blandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt over natten. Reaksjonsblandingen ble tømt i 100 ml isvann, skylt med 50 ml CHgClg. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere 100 ml CHgClg. De kombinerte, organiske ekstraktene ble i rekkefølge vasket med mettet, vandig NahC03, vann og saltvann, tørket (NagSO^, og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,85 g (kvantitativt) av forbindelse 24 som en blekgult faststoff. Rekrystallisering (etanol) ga forbindelse 24 som fjæraktige, bleke gule nåler (smp. 149-150°C, litteratursmp. 147,5°C [Namkung et al., "Derivatives of Fluorene XX, Fluorofluorenes, V, New Difluoro-2-acetamido-fluorenes for the Study of Carcinogenic Mechanisms", J. Med. Chem., 1965, 8, 551-554]). 4. 7- difluor- 2- nitrofluorenon ( forbindelse 25. sklema VII) 2,5-difluorfluorenon (forbindelse 24, skjema VII) (0,200 g, 0,925 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til 0,40 ml dampende salpetersyre ved 0°C i en 5 ml rundbunnet flaske. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble forsiktig oppvarmet til 50 °C i 2 minutter med et vannbad. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til rt før tilsetning av 3,5 ml isvann. Det utfelte produktet ble samlet ved vakuumfiltrering og ga 232 mg (96*) av forbindelse 25 som et klart, gult faststoff (smp. 207°C, litteratursmp. 207-208°C [Id.] som er fortsatt til neste trinn uten ytterligere rensing.

2- amino- 4 . 7- dif luorf luorenon ( forbindelse 132, sk. iema VII) 4.7- difluor-2-nitrofluorenon (forbindelse 25, skjema VII)

(1,00 g, 3,83 mmol) ble oppløst i 175 ml etylacetat og 10* palladium-på-karbon ble tilsatt (10 mol-*). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass opprettholdt med en ballong i 105 minutter, og ble deretter filtrert for å fjerne katalysatoren, skylt med ytterligere 150 ml etylacetat. Fjerning av oppløsningsmidlet under minsket trykk ga 885 mg (kvantitativt) av forbindelse 132 som et mørk fiolett-rødt faststoff (smp. 236°C, litteratursmp. 234-235°C [Id.]).

Data for forbindelse 132:

3- H NMR (400 MHz, CDC13): 7,46 (dd, J=8,l, 4,5, 1H) , 7,29 (d, J=l,5, 1H), 7,11 (dd, J=8,5, 6,0, 1H), 6,79 (d, J=l,9, 1H), 6,42 (dd, J=10,9, 1,9, 1H), 3,99 (br s, 2H). 5. 8- difIuor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 10- oksoinden[ l . 2- g] - kinolin ( struktur 19 i sk. iema VI. der R2 ,r5.=F , R^ni,r6 =H) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra forbindelse 132 (1,0 g, 4,6 mmol) for å gi 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l,2-g]kinolin (struktur 19 i skjema VI, der R<2>,R<5=>F, R3"4,R6=H).

Data for 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l,2—g]kinolin: Rf = 0,49 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,50 (dd, J=8,l, 4,6, 1H),

7,27 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (br s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,16 (dd, J=7,l, 1,5, 3H), 1,29 (s, 6H).

Generell metode 4: Reduksjon av en fluorenon ( struktur 19 1 sk. iema VI) til 10- hydroksy- 2 . 2. 4- trimetyllndenl" l . 2- g" lkinolin

( struktur 20 1 sk. iema VI)

Til en flamme-tørket 25 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble tilsatt struktur 19 oppløst i vannfri CHgClg (0,05-0,IM). Den resulterende, fiolette oppløsningen ble avkjølt til -78°C og den ble tilsatt DIBA1-H (1,0M i heksan, 3-4 ekv.) under et teppe av Ng. Den resulterende, lysegule oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og til denne ble det deretter tilsatt et overskudd av NagSC^-lOHgO (10-20 ekv.). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til rt under denne tidsperioden ble oppløsningen en tykk, hvit gel. Etter omrøring i 45 minutter ble gelen delvis oppløst med EtOAc, filtrert og vasket gjentagende ganger med EtOAc. Etylacetatvaskingene og filtratet ble kombinert og konsentrert under redusert rykk for å gi struktur 20.

5 , 8- difluor- l . 2- dihvdro- 10- hvdroksvl- 2. 2. 4- trimetylindenfl . 2- glkinolin ( forbindelse 132. sk. iema VII)

Forbindelse 132 ble fremstilt i henhold til generell metode 4 fra struktur 19 (der R<2>,R<5=>F, R3-4,R<6>=H) (46 mg, 0,15 mmol) og DABA1-H (1,0M i heksan, 0,5 ml, 3,2 ekv.) for å gi 29 mg (62*) av forbindelse 132 som et off-hvitt faststoff.

Data for forbindelse 132:

Rf = 0,10 (heksan/EtOAc, 3:1); ift NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (dd, J=8,3, 5,0, 1H), 7,24 (dd, J=8,6, 2,3, 1H), 7,06 (ddd, J=ll,3, 9,3, 2,5, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,44 (d, J=7,9, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,79 (d, J=8,0, 1H), 2,16 (dd, J=6,7, 1,2, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). EKSEMPEL 33 7. 9- difluor- l. 2- dihydro- 2 . 24 - 1 r ime t yl- 10- oksoindenri . 2- g" lkinolin ( forbindelse 135. struktur 19. sk. iema VI. der R<2->^

3.r5 =h, r1,r<6>=f)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-6,8-difluor-9-fluorenon (750 mg, 3,2 mmol) for å gi 29 mg (2,9*) av forbindelse 135 som et klart fiolett faststoff.

Data for forbindelse 135:

Rf = 0,57 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,46 (s, 1H), 7,22 (dd, J=8,5,

1,9, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (ddd, J=9,6, 5,8, 2,3, 1H), 5,89 (br s, 1H), 5,52 (s, 1H) , 2,06 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 34

7. 9- difluor- l. 2- dihydro- l0- hydroksy- 2. 2. 4- trimetylinden-|" 1. 2— glkinolin ( forbindelse 133. struktur 20. sk. iema VI. der R^3,r5 =Hi r<4>>r<6>=f^

I en 25 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble oppløst forbindelse 135 (eksempel 33) (10 mg, 32 jjmol) i 6 ml vannfri CHgClg. Oppløsningen ble avkjølt til —78°C og deretter ble DIBALH (0,5 ml, 1,OM i heksaner) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter, og deretter ble NagSO^lOHgO (150 mg) tilsatt. Under oppvarming til rt størknet suspensjonen til en viskøs hvit gel som ble vasket med etylacetat (4 x 30 ml) og konsentrert og ga 9,3 mg (92*) av forbindelse 133 som et off-hvitt faststoff.

Data for forbindelse 133:

<1>H NMR (400 MHz, C6D6): 7,40 (s, 1H), 7,09 (dd, J-8,7, 2,1,

1H), 6,84 (s, 1H), 6,55 (ddd, J=10, 5,7, 2,0, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,54 (d, J=8,5, 1H), 2,00 (d, J=1,0, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 35

7. 10- difluor- l . 2- di hy dro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5- oksoindenr3 . 2- f 1 - kinolin ( forbindelse 134. struktur 17 i sk. iema IV. der r<2.>r<5> =Fj rI^ r2^4,r6 =Hi X=C=0)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-4,7-difluor-9-fluorenon (forbindelse 32, skjema VII) (1,0 g,4,6 mmol) for å gi 22 mg (1,6*) av forbindelse 134 som et fiolett faststoff.

Data for forbindelse 134:

Rf = 0,48 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,47 (m, 1H), 7,24 (m, 2H),

6,52 (d, J=ll, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,66 (s, 1H), 2,25 (d, J=l,5, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 36

8- fluor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 10- oksoindenri. 2- glkinolin ( forbindelse 137. struktur 16 i sk. iema IV. der R-2-^4-. r6=H .

r.5 =F. X=C=0)

Til en tørr 250 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og en vannavkjølt kondensator ble det tilsatt 2-amino-7-fluorfluorenon (5,00 g, 23,5 mmol) sammen med jod (~ 15 mg) og mesityloksyd (20 ml, 0,175 mol). Den resulterende røde oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming under konstant omrøring i 2 dager. Reaksjonen ble fulgt med TLC (20* etylacetat/heksan). Etter avkjøling til rt, ble råproduktblandingen konsentrert og renset ved silikagelkromatografi (400 ml silika, heksan) som ga en uren prøve av forbindelse 137. Ny rensing med silikagelkromatografi (heksaner) ga 64 mg (1*) av forbindelse 137.

Data for forbindelse 137:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (m, 1H), 7,36 (s, 1H),

7,21 (dd, J=10, 8, 1H), 7,16 (dd, J=10, 8, 1H) , 6,78 (s, 1H), 5,66 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 37

8- fluor- l . 2- dihydro- 10- hydroksy- 2 . 2 . 4- trimetylinden[" l . 2- g~ l-kinolln ( forbindelse 136. struktur 16 i sk. iema IV. der R<2->^ i.R^ =H. r£=F. X=CHOH)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 4 (eksempel 34) fra forbindelse 137 (18,2 mg, 0,05 mmol) og DIBALH (1,0M i heksaner, 0,2 ml) for å gi, etter rensing med PTLC (1000 pm silika, 19/1 heksan/EA) 0,9 mg (5*) av forbindelse 136 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 36:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,52 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H),

7,21 (dd, J=8, 2,4, 1H) , 7,01 (ddd, J = 16, 8, 2,4, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,38 (d, J=12, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,59 (d, J=8, 1H), 2,03 (d, J=l,2, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 38

7- fluor- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 8- nitroindenri. 2- glkinolin ( forbindelse 138. struktur 16. skjema IV. der R^ 3.r6 =h. r1=f. r£=N0o. x=ch2)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 (eksempel 16) fra 2-amino-6-fluor-7-nitrofluoren (1,00 g, 4,00 mmol) for å gi 98 mg (8*) av forbindelse 138 som et klart, fiolett faststoff.

Data for forbindelse 138:

Rf = 0,23 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (d, J=8,3, 1H), 7,66 (d,

J=12, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,77 (d, J=1,0, 3H), 1,26 (s, 6H).

EKSEMPEL 39

5- klor- l . 2- dihydro- 10- hydroksy- 2 , 2 . 4- trimetylinden[" l . 2- gl-klnolin ( forbindelse 139. struktur 20. sk. iema VI. der R-^ Cl,

En oppløsning av 2-amino-4-klor-9-fluorenol (300 mg, 1,30 mmol), lg (~ 1 mg) og aceton (20 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 100° C i 16 timer. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt Celite™ (0,5 g) og slurryen ble konsentrert i vakuum for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset med SGC (230-400 mesh, 2,5 x 15 cm) ved å anvende en 10-100* EtOAc :heksan-gradient for å gi 2,6 mg (1*) av forbindelse 139 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 139:

Rf = 0,14 (silikagel, 25* EtOAc:heksan );

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,18 (d, J=7,7, 1H), 7,78 (t,

J=7,9, 1H), 7,52 (d, J=7,8, 1H), 7,19 (t, J=7,8, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,59 (d, J=8,5, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) og 1,21 (s, 3H).

EKSEMPEL 40

6- fluor- l , 2- dihydro- 2. 2 . 4- trimetyl- 10- oksoindenri . 2- gl - kinolin ( forbindelse 140. struktur 19. sk. iema VI. der R-<2->.R-<4->^ 4 =H. R3 =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 5-fluor-2-nitrofluorenon (1,0 g, 4,1 mmol) i to trinn på den måten som tidligere er beskrevet for forbindelse 123 (eksempel 24), ga 0,74 g (61*) av forbindelse 140 som et mørkefiolett faststoff.

Data for forbindelse 140:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,33 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,75

(s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,96 (br s, 1H) , 2,05 (d, J=l,5, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 41

6- fluor- l . 2- dihydro- 10- hydroksy- 2 . 2 . 4- trimetylindenri , 2- g" lkinolin ( forbindelse 141. struktur 20, sk. iema VI. der R^. R-i^ 6 =H, r3 =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 4 fra forbindelse 140 (0,30 g, 1,0 mmol) for å gi 0,25 g (84*) av forbindelse 141 som et blekt, rødaktig-fiolett faststoff.

Data for forbindelse 141:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,3, 1H) , 7,12 (dt, J=7,8, 4,8, 1H) , 7,00 (dd, J=9,8, 8,3, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,47 (s, 1H) , 5,37 (d, J=l,2, 1H), 3,88 (br s, 1H), 2,06 (d, J = l,2, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). EKSEMPEL 42 5 . 8- difluor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 10-( trifluoracetoksy)-indenfl. 2— gTkinolin ( forbindelse 142. struktur 16. sk. iema IV.

der Rg.R^ =F. R-3-. Ri. R^ =H . X=CH0C0CF3 )

Til en f lamme-tørket, 25 ml r.b. flaske inneholdende 5,8-difluor-1 , 2-dihydro-10-hydroksy-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin, forbindelse 132, eksempel 32, (15,0 mg, 0,048 mmol) i 2 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt trifluoreddikanhydrid (10 ml, 0,071 mmol, 1,5 ekv.) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (18,0 mg, 0,147 mmol, 3,0 ekv.) og blandingen fikk anledning til å omrøres i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en skilletrakt med etylacetat (20 ml), pH kaliumfosfatbuffer (10 ml) ble tilsatt og lagene ble separert. Den organiske fasen ble tørket (NagSC^) og konsentrert under minsket trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluer ing) ga 14,1 mg (76*) av forbindelse 142 som et lysegult, oljeaktig faststoff.

Data for forbindelse 142:

<1>- H NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (dd, J=8,4, 5,0, 1H), 7,15

(dd, J=8,2, 2,4, 1H), 7,09 (dt, J=8,8, 2,5, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,19 (dd, J=6,7, 1,2, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

EKSEMPEL 43

6-( 3. 5- difluorfenyl )- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 143. struktur 5 i sk. iema I. der Rl=3. 5- dif luorfenyl )

En tørr 10 ml rundbunnet flaske ble fylt med forbindelse 147 (eksempel 47)(17,4 mg, 0,06 mmol) og 0,3 ml etylacetat. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 10* Pd/C (20 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 1 time. Reaksjonen ble skylt med nitrogen inntil alt hydrogen hadde blitt fjernet fra flasken. Produktblandingen ble filtrert gjennom en plugg av bomull og Celite™ for å fjerne faste stoffer, skylt med etylacetat (50 ml) og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase, ODS semi-preparatorisk kolonne, 85* metanol/vann, 3,0 ml/min.). Hovedtoppen ble isolert og identifisert som forbinde. 143 (3,5 mg, 20*) ved NMR.

Data for forbindelse 143:

^H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,38 (d, J=2,3, 1H), 7,20

(dd, J=8,5, 1,6, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,56 (d, J=8,2, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,79 (dd, J=12,9, 5,8, 1H), 1,39 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

EKSEMPEL 44

1. 2- dihydro- 2. 2 . 4- trimetylindenf3. 2- glkinolin ( forbindelse 144. struktur 16 i sk. iema IV. der Rl^ =H. X=NH)

2- aminokarbazol ( struktur 15 i sk. iema IV. der R1^ =H. X=NH) 2-nitrokarbazol [Mendenhall, G.D.; Smith, P.A.S., Org. Syn. Coll., vol. 5, 1973, 829, beskrivelsen av denne er her

innbefattet med referanse] (struktur 14 i skjema IV, der R<1>-<6>=H, X=NH) (1,0 g, 4,7 mmol) i 50 ml etylacetat ble hydroge-nert over 10* Pd/C (50 mg) under en atmosfære av hydrogen i 1,5 timer ved rt og dette gir etter filtrering gjennom Celite™, 840 mg (100*) 2-aminokarbazol.

Data for 2-aminokarbazol:

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,94 (d, J=9,0, 1H), 7,83 (d, J=8,0, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (dd, J=8,2, 1H), 6,67 (d, J-1,8, 1H), 6,58 (dd, J=9,0, 1,8, 1H), 3,73 (br s, 2H).

1, 2- dihydro- 2 , 2 , 4- trimetylindenf3 , 2- glkinolin ( forbindelse 144. struktur 16 i sk. iema IV. der r!^ =H. X=NH)

En oppløsning av 2-aminokarbazol (struktur 15 i skjema IV, der R<1_6>=H, X=NH) (840 mg, 4,7 mmol) i 10 ml aceton og en krystall (10 mg) jod ble oppvarmet ved 100° C i 14 timer i et forseglet rør. Aceton ble fjernet i vakuum for å gi en mørk olje som ble renset ved silikagelkromatografi (silikagel, heksan/etylacetat, 8:2) for å gi 738 mg av forbindelse 144 og 121 mg av l,2-dihydro-2,2,4-trimetylindol[2,3-f]kinolin (struktur 17 i skjema IV, der R<1>-<6>=H, X=NH) (71* kombinert utbytte).

Data for forbindelse 144:

^H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,90 (d, J=8,0, 1H) , 7,80 (br s,

1H), 7,66 (br s, 1H) , 7,23 (br s, 2H) , 7,12 (m, 1H), 6,30 (br s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 3,75 (br s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,39 (s, 1H).

EKSEMPEL 45

5- etyl- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- indoir2. 3- flkinolin ( forbindelse 145. struktur 29 i sk. iema VIII, der Rlzi<>>=H.

R^ =Et)

Til en suspensjon av natriumhydrid (60* i mineralolje, 16 mg, 0,405 mmol) i 1 ml THF ved 0°C ble det langsomt tilsatt 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylindol[2,3-f]kinolin (struktur 28 i skjema VIII, der r<1>~<6>=H) (30 mg, 0,116 mmol)i 1 ml THF og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Jodetan (9,3 ml, 0,116 mmol) ble tilsatt dråpevis via en mikrosprøyte og reaksjonsblandingen ble bragt til rt og omrørt i 16 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med 1 ml vann og ekstrahert med 10 ml etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, heksan/etylacetat, 9:1) som ga 27 mg (81*) av forbindelse 145.

Data for forbindelse 145:

<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,81 (d, =7,1, 1H), 7,63 (d,

J=8,l, 1H), 7,34 (d, J=8,0, 1H) , 7,25 (br s, 1H), 7,12 (fremtredende t, J=7,4, 1H), 6,51 (br s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,25 (q, J=7,0, 2H), 4,22 (br s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 6H), 0,91 (t, J=7,0, 3H).

EKSEMPEL 46

6-( 3- klorfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 146. struktur 4 1 sk. iema II. der R- ==3- klorfenyl ) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (91 mg, 0,29 mmol) og 3-bromklorbenzen (33,6 mg, 0,29 mmol). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatografi (50 ml silika, 5* etylacetat/heksan)og PTLC (reversfase, 1000 pm plate, 95* metanol/vann) for å gi 54 mg (81*) av forbindelse 146.

Data for forbindelse 146:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,56 (d, J=4,0, 1H), 7,50 (d,

J=8,0, 1H), 7,34 (fremtredende t, J=8,0, 1H), 7,31 (d, J=4,0, 1H), 7,24 (dd, J=8,0, 4,0, 1H) , 7,23

(dd, J=8,0, 4,0, 1H), 6,57 (d, J=8,0, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 47

6-( 3. 5- difIuorfenvl )- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinol in ( forbindelse 147. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =3. 5-difluorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9). Fra forbindelse 9 (59,7 mg, 0,19 mmol) og l-brom-3,5-difluorbenzen (21,6 ml, 0,19 mmol, Lancaster) ble det isolert en rå reaksjonsblanding og renset ved HPLC (reversfase, semi-preparativ kolonne, 85* metanol/vann) for å gi 5,6 mg av forbindelse 147 og 0,9 av forbindelse 148 (eksempel 48) (8* kombinert utbytte).

Data for forbindelse 147:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,34 (d, J=2,2, 1H), 7,28 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (d, J=8,2, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 48

6-( 3- fluorfenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 148, struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- fluorfenyl) Denne forbindelsen ble oppnådd sammen med forbindelse 147 som beskrevet over (eksempel 47).

Data for forbindelse 148:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,45 (d, J=8,0, 1H), 7,35 (m,

2H), 7,26 (dd, J=7,7, 2,2, 1H), 7,10 (d, J=2,0, 1H), 7,03 (dd, =8,1, 2,0, 1H), 6,54 (d, J=8,2, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,29 (s, 1H) , 1,97 (s, 3H), 1,28 (s, 6H) .

EKSEMPEL 49

1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 4- pyridyI) kinolin ( forbindelse 149. struktur 4 i sk. iema II. der R- l=4- pyridyl )

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (23,8 mg, 0,07 mmol) og 4-brompyridinhydroklorid (14,5 mg, 0,07 mmol, Aldrich). Råproduktet ble Isolert og renset ved silikagelkromatograf1 (75 ml silika, 5* etylacetat/heksan) og krystallisert på nytt to ganger (heksan/CH2Cl2, deretter Et20) for å gi 7,3 mg (40*) av forbindelse 149.

Data for forbindelse 149:

NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,59 (d, =6,0, 2H), 7,55 (m,

2H), 7,45 (d, J=2,2, 1H), 7,40 (dd, J=8,3, 2,1, 1H), 6,60 (d, J=8,2, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 50

6-( 3- cyanofenyl )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 150. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3- cyanofenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (81,4 mg, 0,26 mmol) og 3-brombenzonitril (46,6 mg, 0,26 mmol, Lancaster). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatografi (75 ml silika, 5* etylacetat/heksan) for å gi 51,6 mg (74*) av forbindelse 150 som blekgule krystaller.

Data for forbindelse 150:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,94 (d, J=l,l, 1H), 7,88 (m,

1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (d, J=2,2, 1H), 7,31 (dd, J=8,3, 2,2, 2H), 6,59 (d, J=8,3, 1H) , 5,42 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 51

6-( 3. 5- diklorfenyl)- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 151. struktur 4 i sk. iema II. der r! =3. 5-diklorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (40,4 mg, 0,13 mmol) og l-brom-3,5-diklorbenzen (28,7 mg, 0,13 mmol, Åldrich). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatograf!

(75 ml silika, 5* etylacetat/heksan) og ga 32 mg (79*) av forbindelse 151.

Data for forbindelse 151:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=l,8, 2H), 7,34 (d, J = l,8, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,57 (d, J=8,3, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 52

6-( 2. 3- difluorfenyl)- 1. 2- dihydro- 2. 2 . 4 - tr imetvlkinol in ( forbindelse 152. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =2. 3-difluorfenyl

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (28,7 mg, 0,09 mmol) og l-brom-2,3-difluorbenzen (10 pl, 0,09 mmol, Aldrich). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatografi (75 ml silika, 5* etylacetat/heksan) og ga 16 mg (62*) av forbindelse 152.

Data for forbindelse 152:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,21 (m, 5H), 6,57 (d, J=8,3,

1H), 5,37 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 53

1 . 2- dihydro- 2. 2, 4- trimetyl- 6-( pentafluorfenyl) kinolin ( forbindelse 153, struktur 4 i sk. iema II, der R-l =pentafluor-f enyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (55,3 mg, 0,17 mmol) og 1-brompentafluorbenzen (21,7 ml, 0,17 mmol, Lancaster). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatografi (75 ml silika, 5* etylacetat/heksan) og ga 2,5 mg (5*) av forbindelse 153.

Data for forbindelse 153:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,11 (d, J = l,2, 1H), 7,03 (dd,

J=8,0, 1,6, 1H), 6,60 (d, J=8,3, 1H) , 5,57(s, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 54

1. 2- dihydro- 2. 2. 4 - 1 r ime tyl - 6- f 4 - ( tr i f luoracetyl ) fenvl~ l - kinolin ( forbindelse 154. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =4-( trifluoracetyl) fenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (49,1 mg, 0,15 mmol) og 4'-brom-2,2,2-trifluoracetofenon (23,5 pl, 0,15 mmol, Aldrich). Råproduktet ble isolert og renset ved silikagelkromatograf! (75 ml silika, heksan) og ga 50 mg (94*) av forbindelse 154.

Data for forbindelse 154:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,06 (dd, J=8,5, 0,8, 2H), 7,80 (dd, J=8,6, 1,7, 2H), 7,41 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,27 (s, 6H). EKSEMPEL 55 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimety1- 6-( 1. 3- pyrimid- 5- yl) kinolin ( forbindelse 155. struktur 4 i sk. iema II. der R- l=3. 5- pyrimidyl ) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (74,4 mg, 0,23 mmol) og 5-brompyrImidin (37,1 mg, 0,23 mmol, Aldrich). Råproduktet ble isolert og renset ved rekrystallisering (EtgO/heksaner) for å gi 2,1 mg (4*) av forbindelse 155.

Data for forbindelse 155:

% NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,97 (s, 1H) , 8,94 (s, 2H) ,

7,39 (d, J=l,9, 1H), 7,32 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 6,63 (d, J=8,3, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 56

6-( 3- cyanofenyl1- 1, 2. 3. 4 - tetrahydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin

( forbindelse 156. struktur 5 i sk. iema I. der R- ==3- cyanofenyl)

En tørr 10 ml rundbunnet flaske ble fylt med forbindelse 150 (eksempel 50) (16,7 mg, 0,06 mmol) og 0,5 ml etylacetat. Til denne oppløsningen ble 10* Pd/C (20 mg) tilsatt. Flasken ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 1 time. Reaksjonen ble deretter skylt med nitrogen inntil all hydrogen hadde blitt fjernet fra flasken. Produktblandingen ble filtrert gjennom en plugg av bomull og Celite™ for å fjerne faste stoffer, skylling med etylacetat (50 ml). Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase, ODS halv-preparatorisk kolonne, 85* metanol/vann, 3,0 ml/min.). Hovedtoppen ble isolert og identifisert som forbindelse 156 (1,8 mg, 11*) ved NMR.

Data for forbindelse 156:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,93 (d, J=l,3, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,51 (d, J-1,4, 1H), 7,28 (dd, J-8,7, 1,4, 1H), 6,59 (d, J=8,4, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (dd, J=12,8, 5,4, 1H), 1,39 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). EKSEMPEL 57 5. 8- difluor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- tr imetylindenf 1. 2— glkinol in ( forbindelse 157, struktur 16 i sk. iema IV. der R-<2->=R-^.=F. r3=r4=r6 =ht x=CH2) 4. 7- difluor- 2- fluorenamin ([Namkung, M.J., Fletcher, T.L., Wetzel, W.H., Derivatives of Fluorene, XX, Fluorofluorenes, V, New Difluoro-2-acetamidofluorenes for the Study of Carcinogenic Mechanisms, J. Med. Chem., 1965, 8, 551-554, beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse). Til en 25 ml rundbunnet flaske inneholdende 4,7-difluor-9-okso-2-fluorenamin (eksempel 32) (158,5 mg, 0,686 mmol) i 4,25 ml iseddik ble det tilsatt rød fosfor (425 mg, 13,7 mmol, 20 ekv.) og 57* vandig HI (0,51 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 40 timer, deretter inndampet til nær tørrhet ved destillasjon. Kokende vann 85 ml) ble tilsatt, og den varme blandingen filtrert. Ved tilsetning av 10* NHgOH (20 ml) ble det dannet et hvitt presipitat, og dette ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi 127 mg (85*) 4,7-difluor-2-fluorenamin som et hvitt faststoff, smp. 119-120°C (lit.smp. 119 ,5-121'C).

Data for 4,7-difluor-2-fluorenamin:

<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,70 (dd, J=8,4 , 5,2, 1H) , 7,15 (dd, J=9,0, 2,0, 1H), 7,03 (fremtredende dt, J=9,0, 2,0, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,39 (dd, J=ll,6, 1,7, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (br s, 2H). 5. 8- difluor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetylindenf 1. 2- glkinolin ( forbindelse 157. struktur 16 i skjema IV. der R2=r5.=F .

r3=r4=r6 =Hi x=CH2)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 3 fra 4,7-difluor-2-fluorenamin (127 mg, 0,58 mmol). Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 42 mg (24*) av den mindre polare angulare forbindelse 158 (eksempel 58) som en gul olje, sammen med 63 mg (36*) av den mer polare forbindelse 157 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 157:

H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (dd, J=8,4, 5,2, 1H, 9-H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,3, 1H, 6-H), 7,00 (fremtredende dt, J=9,l, 2,3, 1H, 7-H), 6,44 (s, 1H, 11-H), 5,30 (s, 1H, 3-H), 3,86 (br s, 1H, NH), 3,78 (s, 2H, 10-H, 2,22 (dd, J=6,7, 1,5, 3H, 4-CH3), 1,28 [s, 6H, 2-(CH3)2] • EKSEMPEL 58 7 . 10- di f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetylindenf2 . 1- fl kinolin ( forbindelse 158. struktur 17 i skjema IV. der r2 =r5 =F.

r3=r4=r6 =h> x=CH2)

Forbindelse 158 ble oppnådd sammen med forbindelse 157 som beskrevet over (eksempel 57).

Data for forbindelse 158:

XE NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (dd, J=8,3, 5,3, 1H, 6-H),

7,11 (dd, J=8,7, 1,4, 1H, 9-H), 7,09 (fremtredende dt, J=9,l, 2,4, 1H, 7-H), 6,23 (d, J-11,0, 1H,

11-H), 5,34 (s, 1H, 3-H), 4,08 (s, 2H, 5-H), 3,84 (br s, 1H, NH), 2,23 (s, 3H, 4-CH3), 1,26 [s, 6H, 2-(CH3)2] •

EKSEMPEL 107

9- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr ime tyl - 5- coumar in f 3 . 4- fl kinolin

( forbindelse 207. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H. R-2-=F)

5- fluor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 37 i sk. iema XI. der r! =H. R2 =F)

I en 200 ml flaske, ble en oppløsning av 2-brom-4-fluoranisol (Aldrich; 4,00 ml, 30,8 mmol) i THF (5 0 ml) avkjølt til -78°C (C02/IPA). Til denne oppløsningen ble n-BuLi (Aldrich; 2,5M i heksaner; 1,24 ml, 31 mmol, 1,0 ekv.) dråpevis tilsatt i løpet av en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved —78°C i 60 minutter og behandlet med trimetylborat (Aldrich; 10,5 ml, 92,4 mmol, 3,0 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsomt å oppvarmes til rt, omrørt over natten (12 timer), og avkjølt til 0°C (is/H20). Oppløsningen ble behandlet med 5* HC1 inntil pH nådde 6. Reaksjonsblandingen ble tømt i mettet NH4CI (80 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4CI (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert gjennom en pute av Celite™ og konsentrert og ga 4,90 g (94* av et hvitt halvfast stoff.

Data for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre:

% NMR (400 MHz, aceton-d6) : 7,47 (dd, J=8,8, 3,3, 1H),

7,17 (m, 1H), 7,05 (dd, J=9,0, 3,9, 1H), 3,93 (s, 3H) .

Metyl -( 5'- fluor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bi fenyl) karboksylat

( struktur 39 i sk. iema XI. der Rl=H. R^ =F)

I en 150 ml flaske ble en oppløsning av metyl-(2-brom-5-nitro)benzoat (forbindelse 38, skjema XI) (Aldrich; 5,00 g, 19,2 mmol) i DME (60 ml) behandlet med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (Aldrich; 0,67 g, 0,58 mmol, 3,0 mol-*).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 10 minutter. En oppløsning av 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (4,90 g, 29 mmol, 1,5 ekv.) i EtOH (8 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 2,OM Na2C03 (29 ml, 58 mmol, 3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80° C i 6 timer, avkjølt til rt, tømt i 2, OM Na2C03 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (lx 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga en oransje olje. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 10/1) ga 4,25 g (72*) metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat som et gul-oransje faststoff.

Data for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)-karboksylat: 1-H NMR (400 MHz, CDC13): 8,73 (d, J=2,4, 1H), 8,39 (dd, J=8,3, 2,4, 1H), 7,49 (d, J=8,3, 1H), 7,09 (td, J=8,5, 3,1, 1H), 7,00 (dd, J=8,5, 3,1, 1H), 6,85 (dd, J=8,9, 3,2, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H). 5 ' - fluor- 2 ' - metoks. v- 4- nitro- 2- bifenvlkarboksvls. vre I en 200 ml flaske ble en oppløsning av metyl-( 5'-fluor-2' - metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat (4,24 g, 13,9 mmol) i THF (50 ml) avkjølt til 0"C (is/H20) og behandlet med EtOH (10 ml) og 20* K0H (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt over natten, surgjort til pH 10 (pH-papir) med 10* HC1, og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,68 g (91*) av 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et gult faststoff.

Data for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre: 1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,68 (d, J=2,6, 1H), 8,46 (dd,

J=8,5, 2,6 1H), 7,68 (d, J=8,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,8, 4,4 1H), 3,73 (s, 3H).

6- fluor- 2- nltro- 3, 4- benzocoumarin

I en 250 ml flaske ble en suspensjon av 5 *-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (3,60 g, 12,3 mmol) i dikloretan (30 ml) behandlet med S0C12 (0,92 ml, 12,6 mmol, 1,0 ekv. ) og oppvarmet til forsiktig tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt til 0°C (is/H20) og AICI3 (0,91 g, 6,8 mmol, 0,55 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsom oppvarming til rt, omrørt i 5 timer, og bråstoppet med 5* HC1 (100 ml). Råproduktet ble ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4CI (lx 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,19 g (kvantitativt) av 6-f luor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8,84 (d, J=2,3, 1H), 8,67 (m,

2H), 8,40 (d, J=9,2, 1H), 7,55 (m, 2H).

2- amino- 6- fluor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i skjema XI.

der Rl=H. R^ =F)

I en 500 ml flaske ble en suspensjon av 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (3,18 g, 12,2 mmol) i EtOAc (300 ml) behandlet med 10* Pd/C (2,0 g) og AcOH (0,2 ml) og omrørt under en atmosfære av H2 i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene skylt med aceton (200 ml). Konsentrasjon av filtratet ga 2,19 g (78*) av 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin:

<!>h NMR (400 MHz, CDClg): 8,09 (d, J=8,6, 1H) , 7,86 (dd,

J=9,8, 3,0, 1H), 7,55 (d, J=2,6, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 4,9, 1H), 7,28 (dd, J=9,2, 2,6, 1H) , 7,17 (dt, J=3,0, 9,0, 1H).

9- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5- coumarinr3 . 4— fl kinolin

( forbindelse 207. struktur 41 i sk. iema XI. der R- 1=H. R-2-=F)

I et 200 ml forseglbart trykkrør, ble en suspensjon av 2—amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (1,10 g) i aceton (100 ml) behandlet med jod (Aldrich; 0,50 g) og oppvarmet til 110°C i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert for å fjerne bulkmassen av aceton, og oppløst i CHgClg (200 ml). Det organiske laget ble vasket med 0, 5N NagSgC^ (2 x 200 ml) og mettet NaHCC<3 (1 x 100 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med CHgClg (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert og ga et oransje faststoff. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 5/1) ga 0,51 g (34*) av forbindelse 207 som en lys, gul olje.

Data for forbindelse 207:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J=8,6, 1H), 7,83 (dd,

J=10,0, 2,9, 1H), 7,30 (dd, J=8,0, 4,9, 1H), 7,22 (d, J=8,6, 1H), 7,17 (m, 1H) , 6,25 (br s, 1H),

5,54 (s, 1H), 1,30 (s, 6H).

Acetonmultipletten utydeliggjør C(4)-metylgruppen.

EKSEMPEL 138

1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6- tr if luormetyl- 8- pyranonr5 . 6- gl - kinolin ( forbindelse 238. struktur 57 i skjema XVII, der r1=r2 =h. R^ trifluormetvl. Z=0 )

Denne forbindelsen ble fremstilt som vist i skjema XVII og som beskrevet under.

0- pivaloyl- 3- nitrofenol ( struktur 65 i sk. iema XVII, der r!=H.

P=t- butvl. Z=0)

Til 300 ml CH2C12 ble det tilsatt 3-nitrofenol (struktur 64 i skjema XVII, der r<!>=H, Z=0) (15 g, 0,11 mol), pyridin (20 ml) og DMAP (10 mg). Til denne avkjølte oppløsningen (0°C) ble det langsomt tilsatt trimetylacetylklorid (18 ml, 146 mmol, 1,4 ekv.). Oppløsningen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt i 3 timer. Den lysegule fargede oppløsningen ble tilsatt mettet NH4C1 (300 ml). Det organiske laget ble vasket med IN HC1 (2 x 150 ml), 10* CuS04'5H20 (2 x 100 ml) og saltvann (2 x 100 ml). Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga 22,5 g (94*) 0-pivaloyl-3-nitrofenol som et hvitt faststoff.

Data for 0-pivaloyl-3-nitrofenol:

Rf = 0,55 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);

<X>H NMR (400 MHz, CDC13): 8,11 (dd, J=4,2, 1,3, 1H), 7,96

(t, J=2,2, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 8,2, 1H), 7,42 (dd, J=6,5, 1,3, 1H), 1,35 (s, 9H).

0- pivaloyI- 3- aminofenol ( struktur 66 i sk. iema XVII, der R^ =H.

P=t- butvl. Z=0)

Til 60 ml vannfri CH2C12 ble det tilsatt 0-pivaloyl-3-nitrofenol (5,0 g, 22,4 mmol) og en katalytisk mengde (50 mg) av 10* Pd på C. Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2. Reaksjonsflasken ble igjen tømt og H2 ble innført med ballong. Etter omrøring under en atmosfære av H2 i 3 timer, ble reaksjonsflasken skylt to ganger med N2. Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av Celite™ og konsentrert for å gi 4,15 g (96*) 0-pivaloyl-3-aminofenol som en viskøs, gul olje.

Data for 0-pivaloyl-3-aminofenol:

Rf = 0,21 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);

H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,12 (dd, J=8,0, 8,0, 1H) , 6,52

(dd, J=7,8, 2,7, 1H), 6,44 (ddd, J=8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J=2,2, 1H), 3,81 (br s, 2H), 1,34 (s, 9H).

Generell metode 8: 1, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvlkinollner ( forbindelser med struktur 57 eller 67) fra aniliner ( forbindelser med struktur 56 eller 66) ; trykkrørvers. ion

I et dreid, forseglbart trykkrør, ble en oppløsning av anilin (en forbindelse med struktur 56 eller 66) i aceton (0,05-0,20M) behandlet med jod (5-20 mol-*) og oppvarmet til 100-120°C i 1-3 dager. Reaksjonsbeholderen fikk anledning til å avkjøles til rt og overført til en rundbunnet flaske. Tilsetning av Celite™, etterfulgt av konsentrasjon ga et fluffy, oransje pulver som ble renset ved silikagelkromatograf i for å gi den ønskede dihydrokinolin (forbindelse med struktur 57 eller 67).

1 . 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 7-( 1. 1. 1- trimetvlacetoksv) kinolin

( struktur 57 i sk. iema XVII. der r! =H. P=t- butyl. 2=0 )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 fra 0— pivaloyl-3-aminofenol (struktur 66 skjema XVII, der R<1>=H, P=t-butyl, Z=0) (1,26 g, 6,53 mmol) for å gi 1,06 (60*) av 1 , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(1,1,1-trimetylacetoksy)kinolin som et lysebrunt faststoff.

Data for 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(1,1,1-trimetyl-acetoksy )kinolin: Rf = 0,23 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);

1- H NMR (400 MHz, CDC13): 7,00 (d, J=8,3, 1H) , 6,28 (dd,

J=5,2, 2,3, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,96 (d, J=l,2, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).

1. 2- dihydro- 7- hydroksy- 2. 2, 4- trimetylkinolin

Til 70 ml 85* etanol ble det tilsatt 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(l,1,1-trimetylacetoksy)kinolin (1,03 g, 3,77 mmol) og 20* NaOH (aq) (3 ml) for å gi en klar, fargeløs oppløsning. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksaner/EtOAc, 3:1). Etter 3 timer ble den resulterende, fiolette oppløs-ningen bråstanset med mettet NH4CI (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (2 x 75 ml), tørket (NagSO^ og konsentrert i vakuum og ga en mørkfiolett olje. Oljen ble oppløst i en minimal mengde av heksaner/etylacetat (3:1), og filtrert gjennom en plugg av silika skylt med en oppløsning av heksaner/etylacetat (3:1). Vaskene ble konsentrert i vakuum og ga 710 mg (99*) av 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin som en mørkegul olje.

Data for 1,2-dihydro-7-hydroksy-2 ,2 ,4-trimetylkinolin:

Rf = 0,30 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);

<!>h NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8,90 (s, 1H) , 6,70 (d, J=8,2,

1H), 5,89 (d, J=2,3, 1H), 5,85 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J-1,1, 3H), 1,14 (s, 6H).

1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6- trif luormetyl- 8- pyranonr5 . 6— gl - kinolin ( forbindelse 238. struktur 57 i sk. iema XVII, der r1=r2 =h, R3 =trifluormetyl. 2=0 )

Generell metode 9: Fremstilling av forbindelser med struktur 56 eller 57 fra fenoler

Til en oppløsning av 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (0,1-0,5M) i absolutt EtOH ble det tilsatt en p-ketoester (en forbindelse med struktur 68) (1-3 ekv.) i et 4 x 13,5 cm trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav og en dreid Tef lon-stopphane. Til denne oppløsningen ble det tilsatt ZnClg (1-6 ekv.). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet i et oljebad ved 80-120° C i 6-72 timer. Den avkjølte oppløsningen ble fortynnet med mettet NH4CI og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske lagene ble konsentrert på Celite™ under redusert trykk for å gi et frittstrømmende pulver, som ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel 60, heksaner/etylacetat, 5:1) for å gi det ønskede produkt. Ytterligere rensing kunne bli gjennomført ved rekrystallisering fra heksaner/toluen .

1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6- trif luormetyl- 8- pyranonr5 . 6— gl - kinolin ( forbindelse 238. struktur 55 i skjema XVII, der r!=r2 =h. R3 =trifluormetyl. Z=0)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 fra 1,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (1,58 g, 8,5 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,00 g, 16,8 mmol, 2,0 ekv.) for å gi 1,7 g (66*) av forbindelse 238 som et lys gult pulver.

Data for forbindelse 238:

Rf = 0,32 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);

<*>H NMR (400 MHz, C6D6): 7,22 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (br s, 1H), 1,66 (d, J-1,1, 3H), 0,98 (s, 6H).

EKSEMPEL 170

8- cyano- l, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvlindenr3 . 2— elkinolin ( forbindelse 270. struktur 16 i sk. iema IV. der R^zi.R6 =H< R £=cyano. X=CHo)

Til en 25 ml r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det tilsatt forbindelse 117 (104,7 mg, 0,40 mmol), DMF (1,5 ml), pyridin (0,16 ml) og kobber(I)cyanid (43,2 mg, 0,48 mmol). En tilbakestrømskondensator var tilknyttet flasken. Den grønne, slørete blandingen ble omrørt ved tilbakestrøm-ming i 3 timer, og fikk anledning til avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (30 ml), som dannet et presipitat i den mørke løsningen. Presipitatet ble gravitasjonsfUtrert gjennom Celite. Filtratet ble skylt tre ganger med eter (20 ml). Den isolerte løsningen ble tilsatt en skilletrakt. Det organiske laget ble vasket med 2:l-blanding av vann og ammoniumhydroksyd (20 ml), etterfulgt av mettet ammoniumkloridoppløsning (2 x 20 ml) og mettet natriumbikarbonat (20 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med eter (3 x 10 ml). De organiske lagene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (75 ml silika, heksan) for å gi 30 mg (26*) av forbindelse 270.

Data for forbindelse 270:

3-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,77 (d, J=7,9, 1H), 7,72 (s,

1H), 7,61 (m, 2H), 6,72 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 171

6- ( 3- cyano- 5- f luorf enyl ) - 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 271. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3- cyano- 5-fluorfenyl )

3- brom- 5- fluorbenzonitri 1

Til en 1 liters r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav, ble kommersielt tilgjengelig 1,3-dibrom-5-fluor-benzen (44,0 g, 173,3 mmol), DMF (268 ml), pyridin (28,0 ml) og kobber(I)cyanid (15,5 g, 173,3 mmol) tilsatt under nitrogen. En tilbakestrømskondensator var tilknyttet flasken. Den grønne, slørete blandingen ble omrørt ved tilbakestrøm-ming i 3 timer. Reaksjonsutviklingen var vanskelig å overvåke ved TLC, så med en gang lavere Rf-enheter ble observert, fikk reaksjonen anledning til å avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med 200 ml eter som dannet en utfelling i den mørke løsningen. Utfellingen ble gravita-sjonsfiltrert gjennom Celite. Filtratet ble skylt tre ganger med eter (100 ml). Den isolerte løsningen ble tilsatt en skilletrakt. Det organiske laget ble vasket med en 2:1-blanding av vann og ammoniumhydroksyd (200 ml), etterfulgt av mettet ammoniumkloridoppløsning (2 x 200 ml) og mettet natriumbikarbonat (200 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De organiske lagene ble kombinert og tørket (NagSO^). Produktet, 3-brom-5-fluorbenzonitril, ble renset ved flashkolonnekromatografi (300 ml silika, heksan), etterfulgt av rekrystallisering fra heksan for å gi 22,3 g (65*) av produktet som hvite krystaller.

Data for 3-brom-4-fluorbenzonitril:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,81 (s, 1H) , 7,73 (dd, J=8,4,

1,9, 1H), 7,65 (dd, J=8,5, 2,0, 1H).

6-( 3- cvano- 5- f luorf enyl )- l . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 271. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- cyano- 5-fluorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (46,3 mg, 0,14 mmol) og 3-brom-5-fluorbenzonitril (29,1 mg, 0,14 mmol). Råmaterialet ble renset ved rekrystallisering fra heksan for å gi 15,8 mg (37*) av forbindelse 271.

Data for forbindelse 271:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (fremtredende t, J=l,3, 1H), 7,68 (dd, J=10,6, 4,0, 1H), 7,43 (d, J=2,0, 1H), 7,41 (dd, J=2,2, 1,2, 1H), 7,35 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 6,59 (d, J=8,4, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 172

6 - ( 3- cyano- 4- fluorfenyl )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 272. struktur 4 i sk. iema II. der R^=3-cyano-4-fluorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (53,8 mg, 0,17 mmol) og 3—brom-6-fluorbenzonitril (33,9 mg, 0,17 mmol). Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase ODS-kolonne, 85* metanol/vann, 3,0 ml/min.) for å gi 3,3 mg (7*) av forbindelse 272.

Data for forbindelse 272:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,97 (dd, J=6,l, 2,2, 1H),

7,93 (m, 1H), 7,39 (t, J=17,9, 9,0, 1H), 7,35 (d, J=l,5, 1H), 7,27 (dd, J=8,3, 1,9, 1H) , 6,58 (d, J=8,3, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 173

6- ( 3- cyano- 4- f luor f enyl ) - 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr ime tvik inol in ( forbindelse 273. struktur 4 i sk. iema II. der - cyano- 6-fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (70,0 mg, 0,22 mmol) og 3-brom-4-fluorbenzonitril (44,1 mg, 0,22 mmol). Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase ODS-kolonne, 85* metanol/vann, 3,0 ml/min. ) for å gi 3,3 mg (5*) av forbindelse 273.

Data for forbindelse 273:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,90 (dd, J-7,5, 2,1, 1H) ,

7,67 (m, 1H), 7,36 (dd, J-10,9, 8,5, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,58 (d, J-8,2, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 174

6- r5- fluor- 3-( trifluormetyl) fenvll- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4-trlmetylklnolin ( forbindelse 274. struktur 4 i sk. iema II. der R l=5- fluor- 3-( trifluormetvl) fenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (42,8 mg, 0,13 mmol) og 3-brom-5-fluorbenzonitril (32,7 mg, 0,13 mmol). Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase ODS-kolonne, 90* metanol/vann, 3,0 ml/min.) for å gi 3,1 mg (7*) av forbindelse 274.

Data for forbindelse 274:

^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,71 (s, 1H), 7,63 (d,

J-10,5, 1H), 7,40 (d, J=2,2, 1H), 7,34 (dd, J=8,l, 2,0, 1H), 7,29 (d, J-8,6, 1H), 6,59 (d, J=8,3, 1H) , 5,50 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 175

6-( 3- klor- 2- metylfenyl)- l. 2- dihvdro- 2. 2, 4- trimetylkinolin ( forbindelse 275. struktur 4 1 sk. iema II. der R-^ =3- klor- 2-metvlfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (70,0 mg, 0,22 mmol) og 2-brom-6-klortoluen (45,2 mg, 0,22 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (75 ml heksan til 5* etylacetat/heksan) for å gi 63,1 mg (96*) av forbindelse 275.

Data for forbindelse 275:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,30 (d, J=8,3, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J=10,2, 1H), 6,54 (d, J=8,0, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (s, 6H). EKSEMPEL 176 1. 2- dlhydro- 2. 2, 4- trimetyl- 6-( 3- nitrofenvl) kinolin ( forbindelse 276. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- nitrofenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (19,4 mg, 0,06 mmol) og 3-nitrobrombenzen (12,3 mg, 0,06 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (75 ml silika, heksan til 5* etylacetat/heksan), etterfulgt av reversfase-flash-kolonnekromatograf i (50 ODS, 80* metanol/vann) for å gi 2,9 mg (16*) av forbindelse 276.

Data for forbindelse 276:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,35 (fremtredende t, J=4,l,

2,0, 1H), 8,05 (d, =8,0, 1H), 801 (dd, J=8,1, 6,5, 1H), 7,64 (t, J=15,9, 8,0, 1H) , 7,40 (d, J=2,l, 1H), 7,34 (dd, J=8,4, 2,3, 1H) , 6,61 (d, J=8,4, 1H), 5,40 (d, J=l,4, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 177

6-( 3- acetylfenyl)- l . 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 277. struktur 4 1 sk. iema II. der Rl=3- acetylfenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (66,2 mg, 0,21 mmol) og 3—bromacetofenon (41,4 mg, 0,21 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (30 ml silika, heksan til 20 aceton/heksan), etterfulgt av reversfase-flashkolonne-kromatograf i (50 ml ODS, 70* metanol/vann) og en andre normal-fase flashkolonnekromatografi (30 ml silika.heksan til 20* aceton/heksan) for å gi 5,0 mg (8*) av forbindelse 277.

Data for forbindelse 277:

NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (s, 1H), 7,81 (m, 1H),

7,50 (t, J-15,0,7,8, 1H), 7,33 (m, 2H) , 6,59 (d, J=8,l, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 178

6- ( 3- cyano- 2- metylf enyl )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 278. struktur 4 i sk. iema II. der R—=3-cyano-2-metylfenyl)

3- brom- 2- metylbenzonitril

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 3-brom-5-fluorbenzonitril fra kommersielt tilgjengelig 2,6-dibromtoluen (1,80 g, 7,20 mmol), DMF (11 ml), pyridin (1,1 ml) og kobber (I )cyanid (0,52 g, 5,76 mmol). Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (100 ml silika, heksan) for å gi 50 mg (35*) av 3-brom-2-metylbenzonitril.

Data for 3-brom-2-metylbenzonitril:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,88 (d, J=8,0, 1H), 7,73 (d,

J=8,0, 1H), 7,32 (t, J-15,8, 7,9, 1H) , 2,58 (s, 3H).

6-( 3- cyano- 2- metylf enyl )- l. 2- dihydro- 2. 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 278. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3- cyano- 2-metylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (56,5 mg, 0,18 mmol) og 3-brom-2-metylbenzonitril (34,8 mg, 0,18 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (50 ml silika, heksan til 20* aceton/heksan), fulgt av en andre flash-kolonnekromatograf i (75 ml silika, heksan til 20* aceton/- heksan) for å gi 10,5 mg (20*) av forbindelse 278.

Data for forbindelse 278:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (dd, J=7,7, 0,9, 1H), 7,48 (dd, J=7,8, 0,8, 1H), 7,36 (t, J=15,3, 7,7, 1H), 6,99 (d, J=l,8, 1H), 6,91 (dd, J=8,l, 1,9, 1H), 6,58 (d, J=8,l, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,30 (s, 6H). EKSEMPEL 179 1. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 6-( 3- metylfenyl ) kinolin ( forbindelse 279. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3- metylfenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (99,5 mg, 0,31 mmol) og 3-bromtoluen (53,5 mg, 0,31 mmol). Råmaterialet ble renset ved HPLC (reversfase ODS-kolonne, 80* metanol/vann, 3,0 ml/min.) for å gi 2,7 mg (3*) av forbindelse 279.

Data for forbindelse 279:

^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,37 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,9,

1H), 7,28 (d, J=2,0, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,3, 1H), 6,55 (d, J=8,3, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 180

6-( 5- f luor- 3- nitrofenyl )- l . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 280. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =5- f luor- 3-nitrofen<y>l)

1- f luor- 3- nitro. jodbenzen

Til en 25 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble 3-jod-5-nitroanilin (543,3 mg, 2,06 mmol) og metylenklorid (10 ml) tilsatt under nitrogen. Nitrogen ble boblet gjennom den fargeløse oppløsningen i 15 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Ved dette punktet ble tilnærmet 500 mg nitrosoniumtetrafluorborat tilsatt i en porsjon slik at det ble en sløret utfelling. Reaksjonen fikk anledning til å fortsette under omrøring i 2 timer. Blandingen ble holdt under nitrogen, mens 10 ml tørr, deoksygenert orto-diklorbenzen ble tilsatt. Et destillasjons-apparatur ble koblet til reaksjonsflasken. Flasken ble plassert i et oljebad og oppvarmet inntil materialet hadde blitt fullstendig destillert over. Råproduktet ble isolert ved vasking og resten gjennom en kort kolonne (74 ml silika, heksan). Rensing ved silikagelkromatografi (74 ml silika, heksan) ga 279,4 mg (50*) av 5-fluor-3-nitrojodbenzen.

Data for 5-fluor-3-nitrojodbenzen:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6 ): 8,36 (s, 1H), 8,00 (m, 2H).

6-( 5 - f luor- 3- ni t r of eny 1 )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 280. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=5- fluor- 3-nitrofenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (140,2 mg, 0,44 mmol) og 5-fluor-3-nitrojodbenzen (117,6 mg, 0,44 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (150 ml silika, heksan til 20* aceton/heksan) etterfulgt av en andre f lashkolonnekromatografi (100 ml silika, heksan til 20* aceton/heksan) for å gi 95 mg (69*) av forbindelse 280.

Data for forbindelse 280:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-db): 8,22 (fremtredende t, J=3,0,

1,5, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,43 (d, J=2,2, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 6,61 (d, J=8,3, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 181

1 . 2- dihydro- 6-( 3- metoksyfenyl )- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 281. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- metoksyfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (79,1 mg, 0,25 mmol) og 3-bromanisol (46,5 mg, 0,25 mmol). Råmaterialét ble renset ved flashkolonnekromatografi (75 ml silika, heksan til 10* etylacetat/heksan) for å gi 2,1 mg (3*) av forbindelse 281.

Data for forbindelse 281:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, J=6,9,

1H), 7,07 (fremtredende t, J=4,l, 2,2, 1H), 6,78 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 6,55 (d, J=8,3, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 182

6-( 5- cyano- 3- pyridyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 282. struktur 4 i sk. iema II. der R- ==5- cyano- 3-pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (45,6 mg, 0,14 mmol) og 3-cyano-5-brompyridin (26,2 mg, 0,14 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (100 ml silika, heksan) for å gi 10,4 mg (26*) av forbindelse 282.

Data for forbindelse 282:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,21 (d, J=l,7, 1H), 7,79 (m,

2H), 7,44 (d, J=2,l, 1H), 7,39 (dd, J=8,4, 2,3,

1H), 6,61 (d, J=8,2, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 183

1 . 2- dihvdro- 2 . 2, 4- trimetyl- 6-( 2- me tyl- 3- nitrof enyl ) kinolin ( forbindelse 283. struktur 4 i sk. iema II. der R^=2-metvl-3-nitrofenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (170,6 mg, 0,54 mmol) og 2-brom-6-nitrotoluen (115,8 mg, 0,54 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (80 ml silika, heksan til 20* aceton/heksan) etterfulgt av en andre flashkolonne-kromatograf i (75 ml silika, heksan til 20* aceton/heksan) for å gi 68 mg (41*) av forbindelse 283.

Data for forbindelse 283:

<*>E NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,71 (d, J=7,9, 1H), 7,49 (d, J=7,4, 0,9, 1H), 7,41 (t, J=15,6, 7,9, 1H), 6,99 (d, J=l,8, 1H), 6,91 (dd, J-8,1, 1,9, 1H), 6,57 (d, J=8,2, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 184

6-( 2- amino- 3. 5- difluorfenyl )- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 284. struktur 4 i sk. iema II. der R—=2—amino-3. 5- ditrifluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (48,8 mg, 0,15 mmol) og 2-brom-4,6-difluoranilin (31,9 mg, 0,15 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (ODS-reversfase, 80* metanol/vann) for å gi 15 mg (33*) av forbindelse 284.

Data for forbindelse 284:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,10 (d, J=2,0, 1H) , 7,02 (dd,

J-8,1, 2,0, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,56

(d, J=8,l, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,22 (br s, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 185

6 - ( 3- brom- 2- klor- 5- f luorf enyl )-1 , 2- dihydrc— 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 285. struktur 4 1 sk. iema II. der R l=3- brom- 2- klor- 5- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (143,3 mg, 0,45 mmol) og l-klor-2,6-dibrom-4-fluorbenzen (129,9 mg, 0,45 mmol). Råmaterialet ble renset ved flashkolonnekromatografi (50 ml silika, heksan) etterfulgt av reversfasepreparatorisk TLC (1000 ml ODS, 80* metanol/vann) for å gi 4,3 mg (3*) av forbindelse 285.

Data for forbindelse 285:

NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,50 (dd, J=7,8, 3,0 , 1H),

7,19 (dd, J=9,2, 3,0, 1H), 7,10 (d, J=2,0, 1H) , 7,03 (dd, J=8,l, 2,0, 1H), 6,55 (d, J=8,3, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 186

6-( 3- cyano- 5- fluorfenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 3- kinolon ( forbindelse 286. struktur 79 i skjema XX. der r1=r<3-=>r1=H.

R2 =cyano. R. i=f luor . P=t- butoksykarbonyl)

I en 100 ml rundbunnet flaske, ble en oppløsning av 1,2-dihydro-6- ( 3-cyano-5-fluorfenyl)-2,2,4-trimetyl-l-t-butoksy-karbonylkinolin (struktur 77 i skjema XX, der R<1=>R<3=>R<5=>H, R<2>=cyano, R<4>=fluor, P=t-butoksykarbonyl, et mellomprodukt fra eksempel 171) (134,8 mg, 0,34 mmol) i THF (17,2 ml) behandlet med en 1, OM THF-oppløsning av BH3-THF (1,29 ml, 1,3 mmol, 3,9 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, deretter tømt i kald (0°C) 10M oppløsning av NaOH (50 ml), eter (50 ml) og 30* hydrogenperoksyd (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten (16 timer). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2SC"4) og konsentrert. Råmaterialet ble oppløst i CH2CI2 (2 ml) og behandlet med PCC (50 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 timer, filtrert gjennom en pute av Celite og konsentrert. Rensing ved flashkolonnekroma-tograf i (175 ml silika, heksan) ga 1,3 mg (1*) av forbindelse 286 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 286:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J=10,6,

1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,3, 1H) , 6,95 (d, J=8,2, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,61 (m, 1H), 1,49 (d, J=7,05, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 187

6- ( 3- f luor - 2- me tyl f enyl ) - 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetylkinol in ( forbindelse 287. struktur 4 i sk. iema II, der R^ =3- fluor- 2-metylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,158 mmol) og 2—brom-6-fluortoluen (60 mg, 0,315 mmol). Rensing ved flashkromato-graf i på silikagel (20 g) ved å anvende 5* EtOAc:heksaner ga 6 mg (14*) av forbindelse 287 som en gul olje.

Data for forbindelse 287:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,20 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H),

6,98 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,56 (d, J=8,0, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,29 (br s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 188

1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 3- metyltiofenyl) kinolin ( forbindelse 288. struktur 4 i sk. iema II. der R- l=3- metyltio-fen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,158 mmol) og 3-bromtioanisol (64 mg, 0,315 mmol). Rensing ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 5* EtOAc: - heksaner ga 7 mg (15*) av forbindelse 288 som en gul olje.

Data for forbindelse 288:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,43 (s, 1H), 7,32 (m, 3H),

7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,57 (d, J=8,l, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,31 (br s, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 189

6-( 5- klor- 2- tienyl)- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trlmetylkinolin ( forbindelse 289. struktur 4 1 sk. iema II. der Rl=5- klor- 2-tien<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,158 mmol) og 2-brom-5-klortiofen (63 mg, 0,315 mmol). Rensing ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 5* EtOAc: heksaner ga 10 mg (22*) av forbindelse 289 som en gul olje.

Data for forbindelse 289:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,21 (d, J=2,1, 1H), 7,1 (dd,

J=8,l, 2,0, 1H), 7,02 (d, J=3,7, 1H) , 6,93 (d, J = 3,7, 1H), 6,51 (d, 8,3, 1H), 5,42 (br s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 190

1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 3- metyl- 2- tienyl ) kinolin ( forbindelse 290. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3— metyl- 2-tienvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,158 mmol) og 2-brom-3-metyltiofen (57 mg, 0,315 mmol). Rensing ved flashkromato-graf i på silikagel (20 g) ved å anvende 5* EtOAc:heksaner ga 5 mg (12*) av forbindelse 290 som en gul olje.

Data for forbindelse 290:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,18 (d, J=5,2, 1H), 7,09 (d,

J = l,9, 1H), 7,03 (dd, J=8,1, 2,0, 1H) , 6,88 (d, 5,1, 1H), 6,54 (d, J-8,1, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,32 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 191

8- fluor- l . 2- dihydro- 2 , 2 . 4 - tr ime tyl - 6 -( 3- nitrof enyl ) kinolin ( forbindelse 291. struktur 83 i sk. iema XXI . der r1=r3^Z=r9 =H.

R^=F)

4- amino- 3- f luor- 3'- nitrobif enyl ( struktur 82 i" sk. iema XXI, der r1=r3^ 1=H. R^ =F)

Generell metode 14: Suzuki- kobling av et 4- bromanilin med en arylborsyre

En blanding av 3-nitrobenzenborsyre (0,70 g, 4,2 mmol), 4-brom-2-fluoranilin (730 mg, 4,0 mmol) (PPh3)4Pd (93 mg, 0,08 mmol) og K2CO3 (0,69 g, 5,0 mmol) i toluen (20 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 95 °C i 16 timer og blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml). Blandingen ble vasket med vann (10 ml) og saltvann (10 ml), konsentrert og renset ved silikagelkromatografi for å gi 4-amino-3-fluor-3'-nitrobifenyl (struktur 82 i skjema XXI, der R<1=>R<3-7>=H, R<8=>F) (0,4 g, 41*) som et gult faststoff.

8- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4 - tr i me tyl - 6 -( 3- nitrof enyl ) kinolin ( forbindelse 291. struktur 83 i sk. iema XXI, der Rl=R<3>rZ=Rl=H.

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra 4-amino-3-fluor-3'-nitrobifenyl (0,4 g, 1,7 mmol) for å gi 101 mg (19*) av forbindelse 291 som et rødt faststoff, i tillegg til 0,8 g av utgangsaminobif enyl.

Data for forbindelse 291:

IR (ren): 3400, 2968, 1531, 1506, 1346;

ift NMR (400 MHz, CDC13): 8,35 (t, J=2,0, 1H), 8,10 (dd,

J=7,8, 2,0, 1H), 7,80 (d, J=7,8, 1H) , 7,54 (t, J=7,8, 1H), 6,14 (d, J=ll,7, 1H), 7,11 (d, J=l,8, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,07 (bs, 1H), 2,07 (s, 3H),

1,35 (s, 6H);

<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 150,4 (d, J=237), 149,0, 142,6,

132,2, 132,1, 130,0, 129,8, 128,0, 126,2 (d, J=7,0), 124,0, 121,2, 121,1, 117,8, 113,0 (d, J=20), 52,1, 31,7, 19,1.

EKSEMPEL 192

1 . 2- dihvdro- 6-( 3- nitrofenyl ) - 2 . 2. 4. 8- tetrametylkinol ln ( forbindelse 292. struktur 86 i sk. iema XXII, der r1=r3^5 =h. R^ =nltro)

4-brom-2-metylanilln (5,58 g, 30 mmol) ble behandlet med jod (0,2 g, 0,9 mmol) og aceton (150 ml) i et forseglet rør ved 80°C i 24 timer for å skaffe tilveie 6-brom-l,2-dihydro-8-metylkinolin (forbindelse 85 i skjema XXII) i 9* utbytte som en gul olje (0,70 g). Det meste av anilinet (> 80*) ble gjenvunnet. En blanding av 6-brom-l,2-dihydro-8-metylkinolin (90 mg, 0,33 mmol), 3-nitrobenzenborsyre (167 mg, 1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,02 mmol), K2C03 (190 mg, 1,38 mmol) i toluen (7 ml) og vann (1,5 ml) ble oppvarmet ved 70° C i 16 timer. Standard opparbeiding etterfulgt av kromatografi ga 23 mg (23*) av forbindelse 292 som en gul olje.

Data for forbindelse 292:

IR (ren): 3412, 2966, 1602, 1530, 1348;

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (t, J-1,0, 1H), 8,08 (dd, J=8,8 og 2,0, 1H), 7,85 (d, J=7,8, 1H) , 7,52 (t, J=7,8, 1H), 7,24 (d, J=ll,7, 1H), 7,21 (d, J=l,9, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,72 (bs, 1H), 2,18 (s, 3H),

2,07 (s, 3H), 1,34 (s, 6H);

<13>C NMR (100 MHz, CDC13): 148,9, 143,7, 142,0, 132,2, 129,6,

128,8, 128,7, 128,6, 126,5, 121,3, 121,0, 120,7, 120,6, 120,3, 52,3, 31,9, 19,2, 17,3.

EKSEMPEL 193

6-( 5- brom- 3- pyridyl )- l , 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 293. struktur 4 i sk. iema II. der R- l=5— brom- 3-pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra 3,5-dibrompyridin (119 mg, 0,5 mmol) og forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) for å gi 18 mg (35*) av forbindelse 293 som en gul olje.

Data for forbindelse 293:

% NMR (400 MHz, CDC13): 8,69 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93

(t, J=2,0, 1H), 7,21 (d, J=2,l, 1H), 7,20 (dd, J=8,l, 2,1, 1H), 6,50 (d, J=8,l, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,88 (bs, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 194

6-( 3- brom- 2- pyridyl )- l , 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 294. struktur 4 i sk. iema II. der Ri= 3—brom-2-pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra 2,6-dibrompyr idin (237 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 9 (100 mg, 0,32 mmol) for å gi 42 mg (40*) av forbindelse 294 som en gul olje.

Data for forbindelse 294:

IR (ren): 3379, 1966, 1604, 1575, 1433, 1124;

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J = l,9, 1H), 7,66 (dd, J=8,l, 1,9, 1H), 7,54 (d, J=7,8, 1H), 7,49 (t, J=7,8, 1H), 7,23 (d, J=7,8, 1H), 6,49 (d, J=8,l, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (bs, 1H), 2,08 (s, 3H),

1,30 (s, 6H);

<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 159,3, 145,1, 142,1, 138,8, 128,7,

128,6, 127,7, 126,6, 124,6, 122,6, 121,5, 117,6, 113,1, 52,4, 31,6, 18,9.

EKSEMPEL 195

6-( 3- brom- 2- tienyl)- l, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 295. struktur 4 i sk. iema II. der R- L=3- brom- 2-tlenvl )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 fra 2,5-dibromtiofen (242 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) for å gi 24 mg (45*) av forbindelse 295 som en gul olje.

Data for forbindelse 295:

XB. NMR (400 MHz, CDC13): 7,17 (bs, 1H), 7,15 (dd, J=8,1,

1,9, 1H), 6,95 (d, J=3,7, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,42 (bs, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,80 (bs, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 196

1 . 2- dihydro- 6-( 2. 3. 5. 6- tetrafluor- 4- pvridvl)- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 296. struktur 4 i sk. iema II. der R l=2. 3. 5. 6- tetrafluor- 4- pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 fra 4-brom-2 ,3 , 5 ,6-tetraf luorpyridin (150 mg, 0,63 mmol) og forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) for å gi 13,4 mg (26*) av forbindelse 296 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 296:

1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,9, 1H),

6,51 (d, J=7,9, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,08 (bs, 1H),

2,00 (s, 3H), 1,33 (s, 6H);

<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 145,4, 144,5 (dd, J=230, 16), 139,3

(dd, J=256, 33), 130,7 (d, J=17,2), 129,0, 128,6, 125,7, 123,8, 121,1, 113,8, 113,1, 112,6, 52,7, 32,1, 18,7.

EKSEMPEL 197

5. 8- difluor- l . 2- dihydro- 6-( 3- nitrofenyl)- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 297, struktur 83 1 sk. iema XXI, der r!=r3^=r7=r9 =h t R2 =nltr0i R6=R8 =f luor )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i syntese av forbindelse 291 (eksempel 191) fra 4—brom-2,5-difluoranilin (32 mg, 0,13 mmol) og 3-nitrobenzenborsyre (167 mg, 1,0 mmol) for å gi 3 mg (10*) av forbindelse 297 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 297:

H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J = l,6, 1H), 8,14 (dd,

J=8,0, 1,6, 1H), 7,78 (d, J=8,0, 1H) , 7,57 (t, J=8,0, 1H), 6,94 (dd, J-10,8, 6,3, 1H) , 5,37 (s, 1H), 4,16 (bs, 1H), 2,17 (dd, J=7,0, 1,3, 3H) , 1,34 (s, 6H).

EKSEMPEL 198

2. 4- dietyl- 8- fluor- l. 2- dihvdro- 2- metyl- 6-( 3- ni trofenvi )-kinolin ( forbindelse 298. struktur 83 i sk. iema XXI, der r1=r3£7 =h. R^ nitro. R^ =fluor. Ri=metyl )

En blanding av 2-fluor-4-(3-nitrof enyl )anilin (100 mg, 0,43 mmol), jod (10 mg, 0,039 mmol) og 2-butanon (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i et forseglet rør i 16 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne ga 4 mg (3*) av forbindelse 298 som en gul olje.

Data for forbindelse 298:

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J=2 ,0, 1H), 8,10 (dd,

J=7,8, 2,0, 1H), 7,81 (d, J=7,8, 1H) , 7,54 (t, J=7,8, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J-11,0, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,96 (bs, 1H) , 2,47 (q, J=7,5, 2H), 1,57 (s, J=7,5, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,5, 3H), 0,95 (t, J=7,5, 3H).

EKSEMPEL 199

6-( 3- bromfenyl )- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylklnolin ( forbindelse 299. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- bromfenyl) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (100 mg, 0,32 mmol) og 1,3—dibrombenzen (0,20 ml, 1,60 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (5 x 20 cm, 150 mm, 25* EtOAc:heksan) for å gi 2,3 mg (2*) av forbindelse 299 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 299:

Rf = 0,43 (silikagel, 25*Et0Ac:heksan);

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,72 (s, 1H) , 7,56 (d, J=8,5, 1H), 7,38 (d, J=8,5, 1H), 7,37 (m, 2H) , 7,24 (d, J=8,5, 1H), 6,58 (d, J=8,5, 1H), 5,39 (br m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).

EKSEMPEL 200

1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 5 - ni tro- 2- t i enyl ) kinolin ( forbindelse 300. struktur 4 i sk. iema II. der R^=5—nitro-2-tien<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) og 2-brom-5-nitrotiofen (0,16 g, 0,79 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 1000 mm, 25* EtOAc:heksan) for å gi 50 mg (81*) av forbindelse 300 som et fiolett faststoff.

Data for forbindelse 300:

Rf = 0,40 (silikagel, 25*EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,85 (d, J=4,3, 1H), 7,27 (m, 2H),

7,04 (d, J=4,3, 1H), 6,43 (d, J=8,5, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,13 (br s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).

EKSEMPEL 201

1. 2- dihydro- 6-( 2. 4. 5- trifluorfenyl)- 2. 2. 4- tr imetylkinol in ( forbindelse 301. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =2. 4. 5-trifluorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) og 2 ,4,5—trifluorbrombenzen (0,10 ml, 0,79 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (5 x 20 cm, 250 mm, 25* EtOAc rheksan) for å gi 15 mg (31*) av forbindelse 301 som en gul olje.

Data for forbindelse 301:

Rf = 0,40 (silikagel, 25*EtOAc:heksan );

NMR (400 MHz, CDC13): 7,21 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13

(d, J=8,5, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,47 (d, J=8,5, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 202

6-( 3- brom- 5- fluorfenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 302. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =3— brom- 5-fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) og 1,3-dibrom-5-fluorbenzen (0,20 ml, 1,60 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 500 mm, 25* EtOAc: - heksan) for å gi 20 mg (36*) av forbindelse 302 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 302:

Rf = 0,40 (silikagel, 25*EtOAc:heksan);

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,44 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,5, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,80 (br s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 203

6 - ( 5- karboksaldehyd- 3- tienyl )- l. 2- dihydro- 2. 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 303. struktur 4 i sk. iema II. der r! =3-tienyl- 5- karboksaldehyd)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) og 4-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (0,15 g, 0,79 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 1000 mm, 25* EtOAc:-heksan) for å gi 31 mg (70*) av forbindelse 303 som en gul olje.

Data for forbindelse 303:

Rf = 0,44 (silikagel, 25*EtOAc:heksan);

<1->H NMR (400 MHz, CDC13): 9,95 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66

(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J=3,8, 1H), 6,47 (d, J=8,5, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,84 (br s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 204

1 . 2- dihydro- 2. 2 . 4 . 7- tetrametyl- 6-( 3- nitrof enyl ) kinolin ( forbindelse 304. struktur 83 i sk. iema XXI. der r1=r1z5=;r6=r8z9=h t R2 =nltrQj RZ=met<y>l)

4- amlno- 2- metyl- 3'- nitrobifenyl ( struktur 82 i skjema XXI, der r!=r3h5=r6=r8=h % R2, njtro t R7 =metyl)

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til generell metode 14 (eksempel 191) fra 3-nitrobenzenborsyre (673,2 mg, 3,82 mmol) og 4-brom-3-metylanilin (710,2 mg, 3,82 mmol) for å gi 540 mg (62*) av 4-amino-2-metyl-3'-nitrobifenyl (struktur 82 i skjema XXI, der R<1=>R3_5=R6=R8=H, R<2=>nitro, R<7>=metyl).

Data for 4-amino-2-metyl-3'-nitrobifenyl:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (dd, J=7,5, 1,1, 1H),

8,09 (dd, J=3,9, 1,8, 1H), 7,73 (ddd, J=7,7, 1,6, 1,4, 1H), 7,66 (dd, J=8,0, 7,8, 1H), 6,99 (d, J=8,0, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 2,18 (s, 3H).

1 . 2- dlhydro- 2 . 2 , 4 . 7- tetrametyl- 6-( 3- ni tr of enyl ) kinol in ( forbindelse 304. struktur 83 i sk. iema XXI. der Rl=R3=^=Rå=Rg^9 =H, RiUnitro. Rl=niet<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell metode 8 (eksempel 138) fra 540 mg 4-amino-2-metyl-3'-nitrobifenyl. Tilnærmet 10* av reaksjonsblandingen ble opparbeidet og renset for å gi 1,5 mg av forbindelse 304.

Data for forbindelse 304:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,13 (m, 2H), 7,76 (dd, J=8,9,

1,2, 1H), 7,69 (t, J=15,9, 8,0, 1H) , 6,93 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 205

6-( 5- fluor- 2- metoksy- 3- nitrofenyl)- l, 2- dihydro- 2. 2. 4-trimetylkinolin ( forbindelse 305. struktur 4 i sk. iema II. der R l=5- fluor- 2- metoksv- 3- nitrofenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (60 mg, 0,19 mmol) og 2-brom-4-fluor-6-nitroanisol (37 mg, 0,15 mmol). Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (EtOAc/heksan, 10:1) for å gi 5 mg (8*) av forbindelse 305 som en gul olje.

Data for forbindelse 305:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,34 (dd, J=7,3, 3,3, 1H) , 7,25

(m, 3H), 7,21 (dd, J=8,l, 2,0, 1H), 6,50 (d, J=8,3, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,89 (s, 1H) , 3,55 (s, 3H), 2,01 (d, J=l,4, 1H), 1,33 (s, 6H).

EKSEMPEL 206

6- ( 3- klor- 2- metoksyf enyl )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 306. struktur 4 i sk. iema II. der Rl=3- klor- 2-metoksyfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (60 mg, 0,19 mmol) og 2-brom-6-kloranisol (33 mg, 0,15 mmol). Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (EtOAc/heksan, 10:1) for å gi 6 mg (8*) av forbindelse 306 som en gul olje.

Data for forbindelse 306:

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (t, J=8,0, 1H), 6,51 (d, J=8,3, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).

EKSEMPEL 207

1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 2. 3. 4- tri fluorfenvl ) klnolin ( forbindelse 307. struktur 4 i skjema II. der Rl=2. 3. 4- tri-fluorfen<y>l)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (60 mg, 0,19 mmol) og 1-brom-2,3,4-trifluorbenzen (0,11 ml, 0,93 mmol). Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (EtOAc/heksan, 10:1) for å gi 30 mg (53*) av forbindelse 307 som hvite krystaller.

Data for forbindelse 307:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,28 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H),

7,13 (dt, J=8,2, 1,9, 1H), 6,58 (d, J=8,3, 1H) , 5,43 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,00 (d, J=l,3, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 208

6-( 3- brom- 2- metyl fenyl )- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( forbindelse 308. struktur 4 i skjema II. der Rl=3-brom-2-metylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 (eksempel 9) fra forbindelse 9 (50 mg, 0,16 mmol) og 2,6—dibromtoluen (0,16 g, 0,64 mmol). Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (EtOAc/heksan, 10:1) for å gi 27 mg (50*) av forbindelse 308 som en fargeløs glass.

Data for forbindelse 308:

H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,49 (d, J=8,3, 1H), 7,17 (d,

J=6,9, 1H), 7,04 (t, J-7,7, 1H), 6,95 (d, J = l,9, 1H), 6,89 (dd, J=8,0, 1,9, 1H), 6,46 (d, J=8,0, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,77 (br s, 1H), 1,97 (d, J=l,2, 3H), 1,32 (s, 6H).

EKSEMPEL 209

7- klor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 3- nitrofenvi) kinolin ( forbindelse 309. struktur 83 i sk. iema XXI. der r1=r3=5=r7^8 =h. R2 =nitro. Ruklor)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 14 (eksempel 191) fra 3-nitrobenzenborsyre (0,25 g, 1,5 mmol), 4-brom-3-kloranilin (0,21 g, 1,0 mmol) og (PPh3)4Pd (35 mg, 0,030 mmol) for å gi 0,08 g (32*) av 2-klor-4-amino-3'-nitrobifenyl som et oransje faststoff.

Data for 2-klor-4-amino-3'-nitrobifenyl:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6 ): 8,29 (fremtredende t, J=2,0,

1H), 8,18 (dt, J=9,0, 1,2, 1H), 7,76 (dd, J=9,0, 1,2, 1H), 7,56 (t, J=8,0, 1H), 7,14 (d, J=8,2, 1H) , 6,82 (d, J=2,2, 1H), 6,65 (dd, J=8,2, 2,2, 1H), 3,86 (br s, 2H).

7- klor- l. 2- dihydro- 2, 2. 4- trimetyl- 6-( 3- ni trof enyl) kinolin ( forbindelse 309. struktur 83 i sk. iema XXI. der r1=r3=6=r8=9 =H . R2 =nitro. Ruklor)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra 2-klor-4-amino-3'-nitrobifenyl (0,08 g, 0,3 mmol) for å gi 15 mg (15*) av forbindelse 309 som et oransje faststoff, i tillegg til 2 mg (2*) av forbindelse 310 (eksempel 210) som et oransje faststoff. Strukturene til forbindelsene 309 og 310 ble sikret ved n.0.e.-eksperimenter .

Data for forbindelse 309:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,77 (t, J=2,0, 1H), 8,21 (dt,

J=8,0, 1,2, 1H), 7,88 (dd, J=6,6, 1,6, 1H), 7,71 (t, J=7,9, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).

EKSEMPEL 210

5- klor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 6-( 3- ni trof enyl ) kinolin ( forbindelse 310. struktur 83 i sk. iema XXI. der Rl=R3r5=R:Z=9 =H. R-g. =nitro. Ruklor)

Denne forbindelsen (2 mg, 2%) ble oppnådd sammen med forbindelse 309 (eksempel 209) som beskrevet over.

Data for forbindelse 310:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,21 (d, J-1,4, 1H), 8,20 (m,

1H), 7,81 (dt, J=8,8, 1,4, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,01 (d, J-8,1, 1H), 6,71 (d, J=8,l, 1H) , 5,74 (br s, 1H), 5,55 (d, J=l,3, 1H), 2,31 (d, J = l,3, 3H) , 1,28 (s, 6H).

EKSEMPEL 211

8- klor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvi- 6-( 3- nitrofenvl ) kinolin ( forbindelse 311. struktur 83 i sk. iema XXI, der r1=r<3>=Z=r1=H. R^ nitro. Ruklor)

3- klor- 4- amino- 3>- nitrobifenyl ( struktur 82 i sk. iema XXI, der r1=r3= Z=H. R.2- =nitro. Ruklor)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 14 (eksempel 191) fra 3-nitrobenzenborsyre (0,25 g, 1,5 mmol), 4- brom-2-kloranilin (0,21 g, 1,0 mmol) og (PPh3)4Pd (35 mg, 0,030 mmol) for å gi råmaterialet som ble anvendt direkte i neste trinn.

8- klor- l. 2- dihydro- 2 . 2. 4- trimetyl- 6-( 3- nitrof enyl) kinolin ( forbindelse 311. struktur 83 i sk. iema XXI, der r!=r3zi7=r 3. =e . R<g=>nitro. Ruklor)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra rå bifenylamin oppnådd over for å gi 2 mg (1*) av forbindelse 311 som et oransje faststoff.

Data for forbindelse 311:

* E NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,48 (d, J=2,0, 1H), 8,11 (dd, J=8,0, 2,0, 1H), 8,04 (dd, J=6,6, 1,6, 1H) , 7,67 (t, J=8,0, 1H), 7,55 (d, J=2,0, 1H) , 7,40 (d, J=2,0, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,29 (s, 6H) .

EKSEMPEL 212

8- etyl- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6-( 3- nitrofenyl) kinolin ( forbindelse 312. struktur 83 i sk. iema XXI, der r1=r<3>=Z=r<9=>h. R^ =nitro. R^ etyl)

4- amino- 3- etyl- 3' - nitrobif enyl ( struktur 82 i sk. iema XXI, der Rl=R3r Z=H. R2 =nitro. R^ etyl )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 14 (eksempel 191) fra 3-nitrobenzenborsyre (0,47 g, 2,8 mmol), 4-brom-2-etylanilin (432 mg, 2,16 mmol) og (PPh3)4Pd (75 mg, 0,065 mmol) for å gi 139 mg (20*) av 4-amino-3-etyl-3' - nitrobifenyl.

Data for 4-amino-3-etyl-3'-nitrobifenyl:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,38 (t, J=2,l, 1H), 8,08 (m,

1H), 7,66 (t, J=8,0, 1H), 7,45 (d, J=2,3, 1H) , 7,39 (dd, J-8,3, 2,3, 1H) , 6,83 (d, J=8,3, 1H), 4,68 (br s, 2H).

8- etvl- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trlmetvl- 6-( 3- ni trofenvi) kinolln ( forbindelse 312. struktur 83 1 sk. iema XXI. der r!=r3=Z=R 1=H. R<g>=nitro. R^ etyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra rå bifenylamin oppnådd over for å gi 2 mg (1*) av forbindelse 312 som et oransje faststoff.

Data for forbindelse 312:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,38 (t, J=2,l, 1H), 8,06 (m,

2H), 7,66 (t, J=8,0, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,88 (br s, 1H), 2,60 (q, J=7,5, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (t, J=7,5, 3H).

EKSEMPEL 213

9- klor- l. 2- dihydro- 2 . 2- dlmetyl- 5- coumarinr3. 4- flkinolin ( forbindelse 313. struktur 88 i sk. iema XXIII. der Rl=£=Ri^£=R i=H. R^=R^ =metyl.. Ruklor )

2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin (struktur 87 i skjema XXIII, der R1-2=R4-6=H, R<3=>klor, et mellomprodukt fra eksempel 109)

(100 mg, 0,407 mmol) og 1,1-dimetylpropargylacetat (52 mg, 0,41 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og behandlet med trietylamin (57 pl, 0,41 mmol). Den resulterende løsningen ble behandlet med CuCl (20 mg, 0,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med 1* (v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc (20 ml). Blandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (1 x 20 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (50 g) ved å anvende 15* EtOAc:heksaner som elueringsmiddel for å gi 50 mg av dimetylpropargylamin-mellomproduktet. Dette materialet ble oppløst i THF og behandlet med CuCl (2 mg, 0,02 mmol) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstanset med 1*

(v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc og vann. Reaksjonsblandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige ble

ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (15 ml), tørket (NagSO^, filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved f lashkromatograf i på silikagel (20 g) ved å anvende 15* EtOAc rheksaner for å gi 30 mg 824*) av forbindelse 313 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 313:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,99 (d,

J=8,7, 1H), 7,91 (d, J=10,4, 1H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,4, 1H), 7,26 (d, =8,7, 1H), 7,10 (d, J=8,5, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 1,4, 1H), 1,36 (s, 6H).

EKSEMPEL 214 1 . 2- dihydro- 9- metoksy- 2 , 2 . 4- tr ime tyl - 5- coumar inf 3 . 4— fl - kinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i sk. iema XI. der r1=H. R^ =metoksy) 2. 5- dimetoksyfenylborsyre ( struktur 37 i sk. iema XI. der r1=H.

R^ =metoksy)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den til 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) fra 1-brom-2,5-dimetoksybenzen (2,00 ml, 13,3 mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 5,34 ml, 13,3 mmol) og trimetylborat (4,5 ml, 40 mmol) for å gi 2,43 g (99*) av 2,5-dimetoksyfenylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metyl-( 2'. 5'- dimetoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5 *-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 107) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (2,46 g, 9,46 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) og 2,5-dimetoksyfenylborsyre (2,42 g, 13,3 mmol) for å gi 2,08 g (69*) av metyl-(2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) som et hvitt faststoff.

Data for metyl-( 2 ' , 5 *-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat ): <1->H NMR (400 MHz, CDC13): 8,70 (d, J=2,4, 1H) , 8,37 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,52 (d, J=8,5, 1H), 6,92 (dd, J=8,8, 3,0, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).

2'. 5'- dlmetoksy- 4- nitro- 2- bifenvlkarboksvlsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5 ' -fluor-2 '-metoksy-4-nitro-2-bif enylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (2,07 g) for å gi 1,93 g (99*) av 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre :

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,64 (d, J=2,58,43 (dd, J=8,4, 2,6, 1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).

6- metoksy- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (1,93 g, 6,36 mmol), S0C12 (0,47 ml, 6,4 mmol) og AICI3 (0,67 g, 5,0 mmol) for å gi 1,71 g (99*) av 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

Data for 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,4, 1H), 8,74 (d,

J=8,9, 1H), 8,69 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,92 (d, J=2,9, 1H), 7,41 (d, J=9,0, 1H) , 7,30 (dd, J = 9,0, 2,9, 1H), 3,97 (s, 3H).

2- amino- 6- metoksy- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI.

der R—=H. R-2- =metoksy

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 6—metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin (1,71 g, 6,3 mmol) for å gi 1,27 g (80*) av 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff.

Data for 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin:

<X>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J=8,7, 1H), 7,60 (d,

J=2,8, 1H), 7,55 (d, J=2,5, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,99 (dd, J=8,7, 2,8, 1H) , 3,90 (s, 3H). 1 . 2- dihydro- 9- metoksy- 2, 2. 4 - 1 r i me tyl - 5- coumar in f 3 . 4— f 1 - kinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i sk. iema XI. der r! =H.

R2 =metoksy)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin (1,27 g, 5,0 mmol) for å gi 0,25 g (15*) av forbindelse 314 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 314:

^-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (d, J=8,6, 1H) , 7,35 (d,

J=2,8, 1H), 7,23 (d, J=8,9, 1H) , 7,00 (d, J=8,6, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,8, 1H), 5,57 (s, 1H) , 4,29 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (d, J=l,l, 3H), 1,33 (s, 6H).

EKSEMPEL 215

9- fluor- l . 2- dih, vdro- 2 . 2. 4. ll- tetrametyl- 5- coumarinr3 . 4— f ~ 1 - kinolin ( forbindelse 315. struktur 88 1 sk. iema XXIV, der r!=2-=r1<=r>6 =h . R3 =fluor. R^=R^ 2=metvl)

Metyl- 2 ' - f luor- 5'- metoksy- 6- metyl- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat ( struktur 92 1 sk. iema XXIV, der r!z1Ur1-r6 »h. R3 =f luor.

R5=R7n9 =metvl )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 107) fra metyl-2-brom-3-metyl-5-nitrobenzoat (1,73 g, 6,31 mmol), (PPh3)4Pd (0,22 g, 0,19 mmol) og 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) (1,50 g, 8,8 mmol) for å gi 0,77 g (38*) av metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat.

Data for metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6):

8,61 (d, J=2,3, 1H), 8,27 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J=9,0, 4,3, 1H), 6,73 (dd, J=8,2, 3,0, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

2'- fluor- 5'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-2'-fluor-5<*->metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (0,77 g) for å gi 0,73 g (99*) av 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

6- fluor- 4- metyl- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,73 g, 2,4 mmol), S0C12 (0,18 ml, 2,4 mmol) og A1C13 (0,32 g, 2,4 mmol) for å gi 0,63 g (95*) av 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

Data for 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,99 (d, J=2,5, 1H), 8,63 (d, =2,5, 1H), 8,29 (dd, J=10,9, 2,4, 1H), 7,53 (m, 2H), 3,14 (s, 3H).

2- amino- 6- fluor- 4- metvl- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 87 i skjema XXIV, der r3-2=r1=r6 =H. R-3- =f luor. R^ =metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 6—fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,61 g) for å gi 0,54 g (99*) av 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

9- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2. 4, ll- tetrametyl- 5- coumarinr3 .4—f 1 - kinolin ( forbindelse 315. struktur 88 i skjema XXIV, der Rj-2=R4=R6 =Ht R3 =fluor> R5=R7^9 =metvl )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin (0,54 g) for å gi 0,29 g 840*) av forbindelse 315 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 315:

<X>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,87 (dd, J=ll,4, 2,9, 1H),

7,32 (dd, J=9,0, 5,1, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,52 (d, J=l,2, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 216

1. 2- dihydro- 2, 2. 4. 9- tetrametyl- 5- coumarinr3. 4- flkinolin ( forbindelse 316. struktur 41 i sk. iema XI, der r! =H. R-^ metyl )

2- metoksy- 5- metylfenylborsyre ( struktur 37 i sk. iema XI. der r! =H. R^ =metvl

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) fra 2-brom-4-metylanisol (2,00 g, 9,94 g mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 4,00 ml, 10 mmol) og trimetylborat (3,4 ml, 30 mmol) for å gi 1,60 g (96*) av 2-metoksy-5-metylfenylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metyl- 2'- metoksy- 5'- metyl- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5 ' -fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 107) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (1,80 g, 6,92 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) og 2-metoksy-5-metylfenylborsyre (1,58 g, 9,51 mmol) for å gi 2,03 g (98*) av metyl-2 '-metoksy-5 '-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat som et hvitt faststoff.

Data for metyl-2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat : XE NMR (400 MHz, CDC13): 8,69 (d, J=2,5, 1H), 8,36 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,51 (d, J=8,5, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, J=2,l, 1H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

2'- metoksy- 5'- metyl- 4- nitro- 2- bif enylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5 ' -fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (2,02 g) for å gi 1,93 g (99*) av 2'—metoksy-5 '-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre: ! r NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,63 (d, =2,5, 1H), 8,42 (dd,

J=8,5, 2,5, 1H), 7,63 (d, J=8,5, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J=2,2, 1H), 6,93 (d, J=8,4, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

6- metyl- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (1,92 g, 6,68 mmol), S0C12 (0,49 ml, 6,7 mmol) og A1C13 (0,89 g, 6,7 mmol) for å gi 1,65 g (97*) av 6-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

Data for 6-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,5, 1H), 8,69 (m,

2H), 8,26 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,6, 1H), 7,35 (d, J=8,6, 1H), 2,49 (s, 3H).

2- amino- 6- metyl- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. iema XI.

der r! =H. R^ =metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 6—metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin (1,64 g) for å gi 1,40 g (99*) av 2-amino-6-metyl-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4 . 9- tet rame tyl - 5- coumar in f 3. 4- flkinolin ( forbindelse 316. struktur 41 i sk. iema XI. der R-^ =H.

R^ =metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-metyl-3,4-benzocoumarin (1,40 g) for å gi 0,738 g (38*) av forbindelse 316 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 316:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J=8,6, 1H), 7,89 (s,

1H), 7,19 (d, J=8,6, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,4, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,41

(s, 3H), 1,29 (s, 6H).

C(4)-metyl er tildekket av aceton-multipletten.

EKSEMPEL 217

7- klor- l . 2- dihydro- 2 , 2 . 4- tr ime tyl- 5- coumarinr3 , 4- f~ l kinolin ( forbindelse 317. struktur 88 i sk. iema XXIV, der Ruklor. RiLi> =H. R7-^ i=metvI)

3- klor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 90 i sk. iema XXIV, der R l=klor. R2=i=H)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 107) fra 2-brom-6-kloranisol (0,71 g, 3,2 mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 1,28 m, 3,2 mmol) og trimetylborat (1,09 ml, 9,6 mmol) for å gi 0,55 g (9156) av 3-klor-2-metoksyf enylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metyl-( 3'- klor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat) Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat)

(eksempel 107) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (0,58 g, 2,2 mmol), (PPh3)4Pd (77 mg, 0,066 mmol) og 5-klor-2-metoksyfenylborsyre (0,54 g, 2,9 mmol) for å gi 245 mg (35*) av metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) som en klar olje.

Data for metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat ): ! r NMR (400 MHz, CDC13): 8,79 (d, J=2,4, 1H) , 8,40 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,57 (d, J=8,5, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

3'- klor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 107) fra metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bif enylkarboksylat) (230 mg) for å gi 0,21 g (99*) av 3'—klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 3'—klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre

^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,76 (d, J=2,5, 1H), 8,50 (dd,

J=8,4, 2,5, 1H), 7,74 (d, J=8,5, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,8, 1H), 7,31 (dd, J=7,4, 1,8, 1H), 7,24 (t, J=7,9), 3,47 (s, 3H).

8- klor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 3'—klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,20 g, 0,65 mmol), S0C12 (50 ml, 0,69 mmol) og A1C13 (85 mg, 0,65 mmol) for å gi 0,18 g (99*) av 8-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som gule krystaller.

Data for 8-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,06 (t, J=l,4, 1H), 8,74 (s,

2H), 8,45 (dd, J=8,0, 1,4, 1H), 7,32 (dd, J=8,0, 1,27,51 (t, J=8,0, 1H).

2- amino- 8- klor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 87 i sk. iema XXIV, der Rl=klor.r<2>=<6>=h)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 107) fra 8-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,18 g, 0,65 mmol) for å gi 0,10 g (62*) av 2-amino-8-klor-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

7- klor- l. 2- dlhydro- 2 . 2 . 4- tr Imet vi - 5- coumarlnr3 . 4- fl kinolin ( forbindelse 317. struktur 88 i sk. iema XXIV, der Rl=klor, r2z ±=H. RTjz^ metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-9-klor-3,4-benzocoumarin (0,10 g) for å gi 24 mg (18*) av forbindelse 317 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 317:

<1>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,04 (dd, J=8,l, 1,1, 1H),

7,98 (d, J=8,7, 1H), 7,48 (dd, J=9,0, 1,1, 1H), 7,28 (t, J=8,8, 1H), 7,23 (d, J=8,6, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,55 (d, J=l,2, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 351

6-( 5- cvano- 2- tienyl )- l . 2- dihydro- 2. 2 . 4- trimetylkinolin ( forbindelse 451. struktur 4 i sk. iema II. der R^ =5- c. vano- 2-tienyl)

Til en oppløsning av l-tert-butyloksykarbonyl-6-(5-formyl-2-tienyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (12 mg, 0,03 mmol) i acetonitril/vann (10 ml/0,5 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-O-sulfonsyre (5 mg, 0,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65° C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med 10* NaOH (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (10 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann (3 x 5 ml hver), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som en gul olje. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 150pm, 25* EtOAc:heksan) for å gi 5 mg (40*) av 1-tert-butyloksykarbonyl-6-(5-cyano-2-tienyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin som en gul olje. Dette produktet ble oppløst i CH2C12 (5 ml) og behandlet med TFA (0,1 ml) ved rt under omrøring. Etter 2 timer ble reaksjonen bråstoppet med 10* NaOH (5 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann (3x5 ml hver), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som en gul olje. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 250 pm, 25* EtOAc:-heksan) for å gi 2 mg 860*) av forbindelse 451 som en gul olje.

Data for forbindelse 451:

Rf = 0,3 (silikagel, 25* EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,52 (d, J=4,0, 1H), 7,23 (s, 1H),

7,22 (d, J=7,4, 1H), 7,07 (d, J=4,0, 1H), 6,43 (d, J=7,4, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,31 (s, 6H) .

EKSEMPEL 352

6-( 4- cyano- 3- tienyl )- l . 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylklnolin ( forbindelse 452. struktur 4 i sk. iema II, der R-^ =4- cyano- 3-tienvl)

4- brom- 2- cyanotiofen

Til en oppløsning av 4-brom-2-tiofenkarboksaldehyd (1,0 g, 5,2 mmol, Aldrich) i acetonitril/vann (20 ml/2 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-O-sulfonsyre (2,4 g, 21,2 mmol, Aldrich). Den mørke oppløsningen ble oppvarmet til 65°C under omrøring. Etter 8 timer ble reaksjonen bråstoppet med 10* NaOH (10 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (30 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann (3 x 10 ml hver), tørket (NagSO^ og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et blekfarget faststoff. Råproduktet ble renset ved silikagelflashkromatografi (5-25* EtOAc:heksan) for å gi 0,50 g (51*) av 4-brom-2-cyanotiofen som et hvitt faststoff.

Data for 4-brom-2-cyanotiofen:

Rf = 0,49 (silika, 25* EtOAc:heksan);

XE NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).

6-( 4- cyano- 3- tienyl ) -1 . 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin

( forbindelse 452)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 fra forbindelse 9 (200 mg, 0,63 mmol) og 4-brom-2-cyanotiofen

(0,50 g, 2,65 mmol). Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 1000 pm, 25* EtOAc:heksan) for å gi 160 mg (91*) av forbindelse 452 som en gul olje.

Data for forbindelse 452:

Rf = 0,50 (silikagel, 25* EtOAc:heksan);

<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,79 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20

(s, 1H), 7,16 (d, J=8,3, 1H), 6,46 (d, J=8,3, 1H),

5,37 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,31 (s, 6H);

IR (film, NaCl): 1159, 1381, 1402, 1449,1476, 1499,1609,

1653, 2216, 2915, 3294, 3584.

EKSEMPEL 353

6-( 3- formvlfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvlkinolin ( forbindelse 453. struktur 4 i sk. iema II. der R- l=3- formylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 2 fra forbindelse 9 (50 mg, 0,158 mmol) og 2-(3-bromfenyl )-l,3-dioksolan (171 mg, 0,788 mmol). Rensing ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 5* EtOAc:heksaner ga 21 mg (48*) av forbindelse 453 som en gul olje.

Data for forbindelse 453:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,09 (s, 1H), 8,11 (d, J=l,4, 1H), 7,90 (d, J=7,2, 1H), 7,77 (d, J=7,5, 1H), 7,59 (t, J=7,6, 1H), 7,40 (d, J=2,2, 1H), 7,33 (dd, J=8,4, 2,2 , 1H), 6,61 (d, J=8,2, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 1,29 (s, 9H).

EKSEMPEL 354

1 . 2- dihydro- 2 . 2. 4- trimetvl- 6- r3-( metylsulfonyl ) fenyl1kinolin ( forbindelse 454. struktur 4 i sk. iema II. der R-^ =3-( metyl - sulfonyl) fenyl)

3- bromfenyl( metyl) sulfon

I en 50 ml rundbunnet flaske, ble m-CPBA (623 mg, 21,66 mmol, 60*) suspendert i CH2C12 (20 ml) og avkjølt til -20°C. 3-bromtioanisol (200 mg, 0,985 mmol) i CH2C12 (1 ml) ble tilsatt slurryen og fikk anledning til å oppvarmes til rt i 2 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med HgO og det vandige laget ble ekstrahert med CHgClg (3 x 50 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (NagSO^, filtrert og konsentrert på Celite™. Materialet ble renset ved f lashkromatograf i på silikagel (40 g) ved å anvende 30* EtOAc/heksaner som elueringsmiddel for å gi 229 mg (99*) av sulfonet som et gyldenbrunt faststoff.

Data for 3-bromfenyl(metyl)sulfon:

NMR (400 MHz, CDC13): 8,10 (t, J=l,6, 1H) , 7,88 (d,

J=7,9, 1H), 7,79 (d, J=8,0, 1H) , 7,46 (t, J=7,9, 1H), 3,07 (s, 3H).

1 . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 6- r3-( metvlsulfonvl) fenvllkinolin

( forbindelse 454)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved en modifikasjon av generell metode 2 som følger. En flaske ble fylt med forbindelse 9 (123 mg, 0,388 mmol), sulfonet (83 mg, 0,353 mmol), Pd(0Ac)2 (4 mg, 0,018 mmol), trifenylfosfin (18,5 mg, 0,071 mmol) og K3P04 (112,4 mg, 0,530 mmol). Flasken ble skylt med Ng i 5 minutter og deretter ble 5 ml DMF (vannfri) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 15 timer. Reaksjonen fikk anledning til å avkjøles til rt og ble bråstoppet med HgO (20 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med HgO (3 x 50 ml) og saltvann (30 ml), tørket (NagS04), filtrert og konsentrert. Det resulterende materialet ble oppløst i dimetyl-sulfid (0,5 ml) og avkjølt til 0°C. Denne oppløsningen ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml) og fikk anledning til å omrøres ved 0°C i 1 time. Reaksjonen ble bråstoppet med HgO (2 ml), etterfulgt av langsom tilsetning av NaHC03 (mettet) inntil nøytralisert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (10 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite™. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (30 g) ved å anvende 25* EtOAc/- heksaner som elueringsmiddel for å gi 15 mg (12* samlet) av forbindelse 454 som en lysegul film.

Data for forbindelse 454:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,08 (t, J=l,8, 1H), 7,91 (dd, J=6,7, 1,5, 1H), 7,78 (dd, J=6,5, 1,6, 1H), 7,64 (t, J=7,8, 1H), 7,39 (d, J=2,l, 1H) , 7,33 (dd, J=8,l, 2,0, 1H), 6,61 (d, J=8,l, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,16 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H), 1,3 (s, 6H).

EKSEMPEL 355

( R/ S)- 6-( 3- cvano- 5- fluorfenvi )- l. 2. 3. 4 - tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetylkinolin ( forbindelse 455. struktur 5 i sk. iema I. der R l=3- cvano- 5- fluorfenyl)

En 25 ml rundbunnet flaske ble fylt med forbindelse 271 (eksempel 171) (145,0 mg, 0,50 mmol), etylacetat (1 ml) og 10* Pd/C (10 mg). Flasken var utstyrt med et septum og systemet ble skylt med nitrogen. En ballong fylt med hydrogen ble innsatt reaksjonsflasken og reaksjonen fikk anledning til å foregå ved romtemperatur i 2 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg av Celite™. Den rå blandingen ble renset ved reversfase semi-preparatorisk HPLC (70* metanol/vann-med spor trietylamin; retensjonstid 29 minutter) ved å gi 50,0 mg (34*) av forbindelse 455.

Data for forbindelse 455:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,81 (dt, J=2,9, 1,5, 1H),

7,65 (ddt, J=8,9, 3,7, 2,3, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (dd, J=9,7, 1,1, 1H), 7,32 (dd, J=8,6, 1,2, 1H), 6,59 (d, J=8,4, 1H), 5,25 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (ddd, J=8,0, 5,4, 1,5, 1H) , 1,40 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

Steroidreseptoraktivitet

Ved å utnytte "cis-trans"— eller "ko-transfeksjons"analysen som beskrevet av Evan et al., Science, .240:889-95 (13. mai 1988), der beskrivelsen av denne er innbefattet med referanse, ble forbindelsene i foreliggende oppfinnelse testes og ble funnet å ha sterk, spesifikk aktivitet som både agonister, partielle agonister og antagonister for PR, AR, ER, GR og MR. Denne analysen blir videre beskrevet i detalj i US patent nr. 4.981.784 og 5.071.773 og beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.

Ko-transfeksjonsanalysen skaffer til veie en fremgangsmåte for identifisering av funksjonelle agonister og partielle agonister som etterligner, eller antagonister som hemmer effekten av native hormoner, og kvantifisering av deres aktivitet for responsive IR-proteiner. Med hensyn på dette etterligner ko-transfeksjonsanalysen et in vivo-system i laboratoriet. Aktiviteten i ko-transfeksjonsanalysen korrelerer meget godt med kjent in vivo-aktivitet, slik at ko-transfeksjonsanalysen fungerer som en kvalitativ og kvantitativ forutsigelse på en testet forbindelse i in vivo-farmakologi. Se, f.eks. T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 773 (1992), beskrivelsen er her innbefattet med referanse.

I ko-transfeksjonsanalysen blir en klonet cDNA for en IR (f.eks. human PR, AR eller GR) under kontroll av en konstitutiv promoter (f.eks. SV 40-promoter) innført ved transfeksjon (en prosedyre for å indusere celler for å oppta fremmede gener) i en bakgrunnscelle som hovedsakelig mangler endogen IR. Dette innførte genet dirigerer de mottagende cellene slik at de gjør IR-proteinet interessant. Et annet gen ble også innført (ko-transfektert) inn i samme celle i forbindelse med IR-genet. Dette andre genet som omfatter cDNA for reporter-proteinet, slik som ildflue-luciferase (LUC), blir kontrol-lert av en passende hormonresponsiv promoter som inneholder et hormonresponselement (HRE). Dette reporterplasmid fungerer som en reporter for transkripsjons-modulerende aktivitet av mål-IR. Reporteren virker som et surrogat for produktene (mRNA deretter protein) som normalt blir uttrykt av genet under kontroll av målreseptoren og dens native hormon.

Ko-transfeksjonsanalysen kan påvise små molekylagonister eller —antagonister av mål-IR. Eksponering av transfekterte celler til en agonistligandforbindelse øker reporteraktivi-teten i de transfekterte cellene. Denne aktiviteten kan hensiktsmessig bli målt, f.eks. ved økning av luciferaseproduksjon, som reflekterer forbindelses-avhengig, IR-formidlet økning i reportertranskripsjon. For å påvise antagonister, blir ko-transfeksjonsanalysen gjennomført i nærvær av en konstant konsentrasjon av en agonist til mål-IR (f.eks. progesteron for PR) som er kjent å indusere et definert reportersignal. Økende konsentrasjoner av en mistenkt antagonist vil minske reportersignalet (f.eks. luciferaseproduksjon). Ko-transfeksjonsanalysen er derfor nyttig for både å påvise agonister og antagonister av spesifikke IR. Den bestemmer ikke bare om en forbindelse reagerer med en spesiell IR, men om denne interaksjon etterligner (agoniserer) eller blokkerer (antagoniserer) effektene til de native, regulatoriske molekylene på målgenekspresjon, så vel som spesifisiteten og styrken på denne interaksjon.

Aktiviteten av valgte steroidreseptormodulatorforbindelser i foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å utnytte ko-transfeksjonsanalysen, og i standard IR-bindingsanalyser, i henhold til følgende illustrative eksempler.

EKSEMPEL 358

Ko- transf eks. i onsanal vsen

CV-l-celler (Afrikansk grønn apenyrefibroblaster) ble dyrket i nærvær av Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) supplert med 10* trekull-harpiks-fjernet føtalt bovinserum, deretter overført til 96-brønner mikrotiterplater en forut for transfeksjon.

For å bestemme PR-agonister og -antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, ble CV—1—celler forbigående transfektert med kalsiumfosfat-kopresipitering i henhold til prosedyren til Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Bio., 733 (1992) med følgende plasmider: pSVhPR-B (5 ng/brønn), MTV-LUC-reporter (100 ng/brønn), pRS-p<->Gal (50 ng/brønn) og fyll-DNA (pGEM; 45 ng/brønn). Reporterplasmidet, pSVhPR-B inneholder humant PR-B under konstitutiv kontroll av SV-40-promoteren, og er mer fullstendig beskrevet i E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69, Cell, 703 (1992), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. På tilsvarende måte ble AR—, ER—, GR— og MR—agonist- og —antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bestemt i henhold til samme prosedyre som her er beskrevet, med unntagelse for plasmidene pRShAR, pRShER, pRShGR og pRShMR var byttet ut med plasmid pSVhPR-B som beskrevet over. Hver av disse plasmidene er mer fullstendig beskrevet J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266, J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M.T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor trans-activational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions", 8 Mol. Endrocrinol., 21 (1994)

(pRShER), V. Giguere et al. , "Functional domains of the human glucocortiocoid receptor", 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR) og J.L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor", 237 Science, 268 (1987)

(pRShMR), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.

Reporterplasmid, MTV-LUC, inneholder cDNA for ildflue-luciferase (LUC) under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminal gjentagelse, en kondisjonen promoter som inneholder et progesteronresponselement. Dette plasmidet blir mer fullstendig beskrevet i Berger et al., over. I tillegg for ER-agonist— og —antagonistbestemmelser, har reporterplasmid MTV-ERE5-LUC, som inneholder LUC under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminalt gjentagelse, hvori glukokorticoidresponselementene har blitt utelatt og erstattet med fem kopier av en 33-basepar ERE som beskrevet i Tzukerman et al., over, ble byttet ut med MTV-LUC-plasmid beskrevet her. pRS-p-Gal, som koder for konstitutiv ekspresjon av E. coli p-galaktosidase (p-Gal), ble inkludert som en intern kontroll for evaluering av transfeksjonseffekt og forbindelsestoksisitet.

6 timer etter transfeksjon, ble mediene fjernet og cellene ble vasket med fosfat-bufret saltvann (PBS). Mediet inneholdende referanseforbindelser (dvs. progesteron som en PR-agonist, mifepriston ((lip , 17p )-ll-84-(dimetylamino)fenyl] - 17-hydroksy-17-(1-propynyl )estra-4,9-dien-3-on; RU486; Roussel Uclaf) som en PR-antagonist; dihydrotestosteron (DHT; Sigma Chemical) som en AR-agonist og 2-OH-flutamid (den aktive metabolitten av 2-metyl-N-[4-nitro-3-(trifluormetyl)-fenyl]pronanamid; Schering-Plough) som en AR-antagonist; østradiol (Sigma) som en ER-agonist og ICI 164,384 (N-butyl-3 ,17-dihydroksy-N-metyl-(7oc ,17{3 )-estra-l , 3 , 5 (10)-trien-7-undecanamid; ICI Americas) som en ER-antagonist; deksametason (Sigma) som en GR-agonist og RU486 som en GR-antagonist; og aldosteron (Sigma) som en MR-agonist og spirolakton ((7-a-[acetyl t io] -17-a-hydroksy-3-oksopregn-4-en-21-karboksylsyre

■y-lakton; Sigma) som en MR-antagonist) og/eller modulator-forbindelser fra foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner i området fra 10~<12> til IO-<5> M ble tilsatt cellene. 3 til 4 replikater ble anvendt for hver prøve. Transfeksjoner og etterfølgende prosedyrer ble gjennomført på en Biomek 1000-automatisert laboratoriearbeidsstasjon.

Etter 40 timer ble cellene vasket med PBS, lysert med en Triton X-100-basert buffer og analysert for LUC og P-Gal-aktiviteter ved å anvende henholdsvis et luminometer eller spektrofotometer. For hver replikat ble den normaliserte responsen (NR) beregnet som:

LUC-respons/<p->Gal-størrelse

der p-Gal-størrelse = p-Gal•lxl0<-5>/B-Gal-inkubasjonstid.

Gjennomsnitt og standardfeil av gjennomsnitt (SEM) av NR ble beregnet. Data ble plottet som respons av forbindelsen sammenlignet med referanseforbindelser over området for dose-responskurven. For agonisteksperimenter ble effektiv konsentrasjon som produserte 50* av maksimal respons (EC50) kvantifisert. Agonisteffekten var en funksjon (*) av LUC-ekspresjon relativt til maksimal LUC-produksjon ved referanseagonist for PR, AR, ER, GR eller MR. Antagonistaktivitet ble bestemt ved testing av mengden av LUC-ekspresjon i nærvær av en fast mengde progesteron som en PR-agonist, DHT som en AR-agonist, østradiol som en ER-agonist, deksametason som en GR-agonist, eller aldosteron som en MR-agonist ved EC5Ø-konsentrasjon. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50* av LUC-ekspresjon indusert med referanseagonist ble kvantifisert (IC5Q). I tillegg ble effekt av antagonister bestemt som en funksjon (*) av maksimal hemming.

IR- bindingsanalyse

PR- og GR- binding: I tillegg ble binding av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til steroidreseptor også undersøkt i henhold til følgende metodologi for PR og GR. PR- og GR-proteinene ble fremstilt fra Baculovirus-ekstrakter ved inkorporering av passende cDNA for human progesteronreseptor A-form (PR-A; P. Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse) og human glukokorticoidreseptor a (GRa) inn i passende baculo-virusekspresjonsplasmider som beskrevet i E.A. Allegretto et al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan og B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209 (1990); og D.R. 0<*>Reilly et al., 1 "Baculovirus Expression Vectors", D.R. 0'Reilly et al., utg. , W.H. Freeman, New York, NY, sidene 139-179 (1992), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse. Analysebuffere besto av følgende: PR, 10* glycerol, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, 12 mM monotioglycerol (MTG) og 1 mM PMSF, pH = 7,5 ø 4°C; GR, 10* glyserol, 25 mM natriumfosfat, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS og 20 mM natr iummolybdat, pH = 7,5.

PR- og GR-steroidreseptorbindingsanalysene ble gjennomført på samme måte. De endelige analysevolumene var 500 pl for PR og 250 pl for GR, og inneholdt ~5 pg av ekstraktprotein for PR og ~50 mg for GR, så vel som 2-4 nM for passende [<3>H]-steroid (f.eks. henholdsvis [<3>H]-progesteron og [<3>H]-deksametason) og varierende konsentrasjoner av konkurrerende ligand ved konsentrasjoner som var i området fra 0 - 10~<5> M. Inkuba-sjoner ble gjennomført ved 4°C i 16 timer.

Ikke-spesifikk binding ble definert som binding som var igjen i nærvær av 500 nM av passende umerket steroid. Ved slutten av inkubasjonsperioden, ble bundet fra fri ligand separert ved enten trekull (PR) eller hydroksylapatitt (GR). Mengden av bundet tritiert hormon ble bestemt ved væskescintil-lasjonstelling av en prøve (700 ml) av supernatantfluidet eller hydroksyapatittpelletten.

AR- binding: For hel cellebindingsanalyse, ble COS-l-celler i 96-brønners mikrotiterplater inneholdende DMEM-10* FBS transfektert som beskrevet over med følgende plasmid-DNA: pRShAR (2 ng/brønn), pRS-p-Gal (50 ng/brønn) og pGEM (48 ng/brønn). 6 timer etter transfeksjon ble mediene fjernet, cellene ble vasket med PBS og ferskt medium ble tilsatt. Neste dag ble mediene endret til DMEM-serumfri for å fjerne enhver endogen ligand som kunne bli kompieksbundet med reseptoren i cellene.

Etter 24 timer i serumfritt medium, ble enten en mettingsanalyse for å bestemme K^ for tritiert dihydrotestosteron (<3>H—DHT) på human AR eller en konkurrerende bindingsanalyse for å evaluere evnen av testforbindelsene til å konkurrere med <3>H-DHT for AR gjennomført. For mettingsanalyse ble mediet (DMEM-0,2* CA-FBS) inneholdende <3>E-DHT (i konsentrasjoner i området fra 12 nM til 0,24 nM) i fravær (total binding) eller nærvær (ikke-spesifikk binding) av en 100-gangers molart overskudd umerket DHT tilsatt cellene. For konkurrerende bindingsanalyser ble medier inneholdende 1 nM 3H -DHT og testforbindelser i konsentrasjoner i området fra 10~<10> til 10~<6> M tilsatt cellene. Tre replikater ble anvendt for hver prøve. Etter 3 timer ved 37"C ble en prøve av total bindings-mediet ved hver konsentrasjon av <3>H-DHT fjernet for å estimere mengden av fri <3>H-DHT. Gjenværende medium ble fjernet, cellene ble vasket tre ganger med PBS for å fjerne ubundet ligand, og cellene ble lysert med en Triton X—100-basert buffer. Lysatene ble analysert for mengden av bundet 3H -DHT og p-Gal-aktivitet ved å anvende henholdsvis en scintillasjonsteller eller spektrofotometer.

For mettingsanalyser ble forskjell mellom totalbinding og ikke-spesifikk binding, normalisert med p-Gal-størrelsen, definert som spesifikk binding. Spesifikk binding ble evaluert i Scatchard-analyse for å bestemme K^ for <3>H-DHT. Se f.eks. D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" i: J. Langon og J.J. Clapp, utg., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, sidene 45-99 (1981), der beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. For konkurrerende studier ble data plottet som mengden av <3>H-DHT (* av kontroll i fravær av testforbindelse), det gjenværende av området av dose-responskurven for en gitt forbindelse. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50* av mengden av <3>H-DHT bundet i fravær av konkurrerende ligand ble kvantifisert (IC50) etter log-logit-transformasjon. Kj-verdiene ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligning til ICsø-verdier, der:

Bindingsanalyser har til nå ikke blitt gjennomført ved å utnytte ER- eller MR-proteiner.

Etter korrigering for ikke-spesifikk binding, ble IC50-verdier bestemt. ICsø-verdien er definert som konsentrasjon av konkurrerende ligand som er nødvendig for å redusere spesifikk binding med 50*. ICsø-verdien ble bestemt grafisk fra en log-logit-plott av data. K^-verdier ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen til IC5ø-verdier, merket ligandkonsentrasjon og K^ av den merkede liganden.

Agonist, antagonist og bindingsaktivitetsanalyseresultater av utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse og standard referanseforbindelser på PR, AR, ER, GR og MR, så vel som kryss-reaktivitet av valgte forbindelser på alle disse reseptorene, er vist i tabeller 1—5 under. Effektiviteten blir rapportert som prosent maksimal respons observert for hver forbindelse relativt til referanseagonist— og antagonistforbindelser som er angitt over. I tabellene 1—5 blir det også rapportert for hver forbindelse dens antagonistpotenthet eller IC50 (som er konsentrasjonen (nM), som er nødvendig for å redusere maksimal respons med 50*), dens agonistpotenthet eller EC50 (nM). PR-, AR- og GR-proteinbindingsaktivitet (KA i nM) er vist i tabellene 1-2 og 4. Slik man ser i tabellene, er forbindelsene 124 og 150 meget selektive PR-antagonister. Disse PR-antagonistforbindelsene viser meget liten eller ingen kryss-reaktivitet på GR, eller noen av de andre testede steroidreseptorene. I motsetning til dette viser den kjente PR-antagonisten, RU486, sterk kryss-reaktivitet på både GR og AR, og viser hovedsakelig lik potenthet som både en PR- og GR-antagonist. RU486 kan således ikke bli generelt anvendt for langtids, kronisk administrering på grunn av dens uønskede GR-kryss-reaktivitet. Forbindelsene 255, 260, 417 og 437 fra foreliggende oppfinnelse viser lik eller bedre aktivitet som AR-antagonister enn den kjente antagonistforbindelsen, 2-OH-flutamid.

Farmakologiske og andre anvendelser

Slik det fremkommer for person med kunnskap innenfor fagområdet, kan de ikke-steroide modulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse raskt bli utnyttet i farmakologiske anvendelser der PE-antagonistaktivitet er ønsket, og der det er ønskelig å minimalisere kryssreaktiviteter med andre steroidreseptor-beslektede IR. In vivo-anvendelser av foreliggende oppfinnelse innbefatter administrering av de beskrevne forbindelsene til pattedyrsubjekter, og særlig mennesker.

Det følgende eksempel viser en illustrasjon på farmasøytiske sammensetningsformuleringer:

EKSEMPEL 362

Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved å anvende følgende ingredienser:

Ingrediensene over ble blandet og fylt i harde gelatinkapsler i 250 mg mengder.

En tablett blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under:

Komponentene ble blandet og presset sammen for å danne

tabletter som hver veier 665 mg.

Tabletter, hver inneholdende 60 mg aktiv ingrediens ble laget som følger:

Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose ble ført gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandet grundig. Oppløs-ningen av PVP blir blandet med de resulterende pulvrene, som deretter blir ført gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. Granulene som blir fremstilt på denne måte, blir tørket ved 50° C og ført gjennom en nr. 18 mesh US-sikt. SCMS, magnesiumstearat og talk, tidligere ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, og deretter tilsatt granulene, som etter blanding ble presset sammen på en tablettmaskin for å gi tabletter som hver veier 150 mg.

Suppositorier, hver inneholdende 225 mg aktiv ingrediens, kan bli laget som følger:

Den aktive ingrediensen ble ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspendert i mettede fettsyreglycerider som tidligere smeltet ved å anvende minimal oppvarming som nødvendig. Blandingen ble deretter tømt i en suppositorieform av normal 2 g kapasitet og får anledning til å avkjøles.

En intravenøs formulering kan bli fremstilt som følger:

Forbindelsen ble oppløst i glycerol og deretter blir oppløsningen langsomt fortynnet med isotonisk saltvann. Oppløsningen av ingrediensene over ble deretter administrert intravenøst ved en hastighet på 1 ml pr. minutt til en pasient.

I overensstemmelse med patentstatutter, har beskrivelsen av foretrukne utførelsesformer og proseseringsbetingelser blitt beskrevet, men rekkevidden av oppfinnelsen er ikke begrenset til disse eller med dette. Forskjellige modifikasjoner og endringer av foreliggende oppfinnelse vil være åpenbar for personer med kunnskap innenfor fagområdet uten å avvike fra rekkevidde og oppfinnelsestanke.

For en forståelse av rekkevidden av foreliggende oppfinnelse, gjøres det som en konsekvens referanse til følgende krav.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formlene: der: R<1> er evnt. med halogen, C^—Cfa-alkyl, CHO eller CN substituert tienyl, imidazol, pyrazoyl, tiadiazolyl, oksazolyl, pyridyl eller pyrimidyl,R<3> er hydrogen eller C-j— C3-alkyl R<4> er hydrogen, F, Cl, Br, I, R<5> er hydrogen, halogen eller Ci-C4-alkyl, R<6> er hydrogen, F, Cl, Br, I eller C1-C4-alkyl, R<9> og R<10> er hver metyl eller en av R<9> og R10 er metyl og den andre er etyl,R<11> til R<15> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, N02, COR2, CN, <C>1-C4-alkyl, CF3, CH20H, OR2, SR<2> eller S02R<2> hvor R<2> er hydrogen, Ci~C4-alkyl eller CF3, W er 0, CH2, CO, CH(OH), NH, NR<7>, 0C(0) eller C(0)0 hvor R<7 >er C1-C4-alkyl bortsett fra når W er NH, CH2 eller 0 i forbindelse av formel III, da kan R<11> til R<14> og R<4> ikke alle være hydrogen når R<3>, R<9> og R<1>() alle er metyl, de kan heller ikke være en enkelt F, Cl eller Br substituent hvis de resterende substituentene alle er hydrogen når R<3>, R9 og RIO alle er metyl, og videre bortsett fra når W er 0 eller NH i i -r / forbindelse med formel IV, da kan R<5>, R6, og R11 til R<14> ikke alle være hydrogen når R<3>, R<9> og R^<O> alle er metyl, X er 0,R2* er hydrogen eller C-j— C^alkyl, og de stiplede linjene i strukturene viser eventuelle dobbelt-bindinger, unntatt når der er en C3-C4-dobbeltbinding i den nitrogenbærende ring av forbindelser med formel (II), da kan R1<1> til R15 ikke alle være hydrogen og R<3>, R<9> og R1<0> kan ikke alle være metyl.

2. PR-antagonistforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir valgt fra gruppen bestående av 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-fenylkinolin (forbindelse 100); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-( 1,2,3-tiadiazol-5-yl )-kinolin (forbindelse 101); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(l,3-oksazol-5-yl)kinolin (forbindelse 102); 6-(4,5-diklorimidazol-l-yl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 103); 6-(4-brom-l-metylpyrazol-3-yl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 104); 1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-6-(3-pyridyl)kinolin (forbindelse 105); 6-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 106); 1,2-dihydro-6-(3-trifluormetylfenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 107); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(4-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 108); 6-(2,3-diklorfenyl )-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 109); 1,2-dihydro-6-( 2-hydroksykarbonyl-4-nitrofenyl)-2,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 110); 6-(3,4-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 111); 4-etyl-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylkinolin (forbindelse 112); 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenyl-4-propylkinolin (forbindelse 113); 6-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 114); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 115); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2 , l-f]kinolin (forbindelse 116); 8-brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden- [1,2-g]kinolin (forbindelse 117); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-benzo[b]furan[3,2-g]kinolin (forbindelse 118); 1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylbenzo[b]furan[2,3-f]kinolin (forbindelse 119); 6- fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2 ,l-f]kinolin (forbindelse 120); 9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden-[1,2-g]kinolin (forbindelse 121); 1,2-dihydro-9-hydroksyl-metyl-2,2,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin (forbindelse 122); 8-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 123); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2, 4-trimetylinden-[1,2-g]kinolin (forbindelse 124); 8-acetyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 125); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin (forbindelse 126);

7- brom-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,l-f]kinolin (forbindelse 127); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-nitroinden-[2,l-f]kinolin (forbindelse 128); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl- -8-nitroinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 129); 6,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin (forbindelse 130 ); 7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-ll-(tiometyl)inden-[2,l-f]kinolin (forbindelse 131); 5,8-difluor-1,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l,2—g]kinolin (forbindelse 132); 7,9-difluor-l,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden-[1,2-g]kinolin (forbindelse 133); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5-oksoinden[3,2—f]kinolin (forbindelse 134); 7,9-difluor-l ,2-dihydro-2 , 2 4 - tr imetyl-10-oksoinden[l ,2-g]-kinolin (forbindelse 135); 8-fluor-1,2-dihydro-10-hydroksy-2 ,2 ,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 136); 8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l ,2-g]kino lin (forbindelse 137); 7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-nitroinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 138); 5-klor-l,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l , 2-g]kinolin (forbindelse 139); 6-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-oksoinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 140); 6-fluor-l,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetylinden[l ,2-g]kinolin (forbindelse 141); 5,8-difluor-l,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-10-(trifluoracetoksy)inden[l,2—g]kinolin (forbindelse 142); 6-(3,5-difluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 143); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[3,2-g]-kinolin (forbindelse 144); 5-etyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-indol[2,3-f]kinolin (forbindelse 145); 6-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 146); 6-(3,5-difluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 147 ); 6-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 148); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(4-pyridyl)-kinolin (forbindelse 149); 6-(3-cyanofenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 150); 6-(3,5-diklorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 151); 6-(2,3-difluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 152 ); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(pentafluorfenyl )kinolin (forbindelse 153); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-[4-(trifluor-acetyl )fenyl]kinolin (forbindelse 154); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(1,3-pyrimid-5-yl)kinolin (forbindelse 155); 6-(3-cyanofenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 156); 5,8-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[l,2-g]kinolin (forbindelse 157); 7,10-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[2,l-f]kinolin (forbindelse 158); 8-cyano-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylinden[3,2—e]kinolin (forbindelse 270); 6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 271); 6-(3-cyano-4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 272 ); 6-(3-cyano-4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 273); 6-[5-fluor-3-(trifluormetyl)-fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 274); 6-(3-klor-2-metyl fenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 275); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 276); 6-(3-acetylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 277); 6-(3-cyano-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 278); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-metylfenyl )kinolin (forbindelse 279); 6-(5-fluor-3-nitrofenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 280); 1,2-dihydro-6-(3-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 281); 6-(5-cyano-3-pyridyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 282); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(2-metyl-3-nitrofenyl )kinolin (forbindelse 283); 6-(2-amino-3,5- difluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 284); 6-(3-brom-2-klor-5-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 285); 6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-3-kinolon (forbindelse 286); 6-(3-fluor-2-metylfenyl )-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 287); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-metyltiofenyl)kinolin (forbindelse 288); 6-(5-klor-2-tienyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 289); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-metyl-2-tienyl)kinolin (forbindelse 290); 8-fluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl -6- (3-nitrof enyl )kinolin (forbindelse 291); 1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4,8-tetrametylkinolin (forbindelse 292); 6-(5-brom-3-pyridyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 293); 6-(3-brom-2-pyridyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 294 ); 6-(3-brom-2-tienyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 295); 1,2-dihydro-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-pyridyl )-2 ,2 ,4-trimetylkinolin (forbindelse 296 ); 5,8-difluor-1,2-dihydro-6-(3-nitrofenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 297); 2,4-dietyl-8-fluor-1,2-dihydro-2-metyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 298); 6-(3-bromfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin ( forbindelse 299); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(5-nitro-2-tienyl)kinolin (forbindelse 300); 1,2-dihydro-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 301); 6-(3-brom-5-fluorfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 302); 6-(5-karboksaldehyd-3-tienyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 303); 1,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 304); 6-(5-fluor-2-metoksy-3-nitrofenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 305); 6-(3-klor-2-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 306); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(2,3,4-trifluorfenyl)kinolin (forbindelse 307 ); 6-(3-brom-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 308); 7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl )kinolin (forbindelse 309); 5-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 310); 8-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)-kinolin (forbindelse 311); 8-etyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(3-nitrofenyl)kinolin (forbindelse 312); 9-klor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 313 ); 1,2-dihydro-9-metoksy-2 ,2 , 4-trimetyl-5-coumarin-[3,4-f]kinolin (forbindelse 314); 9-fluor-l,2-dihydro-2,2,4,ll-tetrametyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 315 ); 1,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 316); 7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-coumarin[3,4-f]kinolin (forbindelse 317); 6-(5-cyano-2-tienyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 451); 6-(5-cyano-3-tienyl )-l ,2-di hy dro-2, 2, 4-trimetylkinolin (forbindelse 452); 6-(3-formylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 453); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-[3-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin (forbindelse 454); og (R/S)-6-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (forbindelse 455).

3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at sammensetningen blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg kroppsvekt.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient i en doseringsenhet ved fra 10 jig/kg kroppsvekt til 250 mg/kg kroppsvekt.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 pg/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt.

8. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et medikament som er effektiv i behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen 1ivmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, brystcancer, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein-og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og funksjon-ering av det kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skj elettmuskelsystemet.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.

10. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert med PR-reseptorer.

12. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert av PR-reseptorer.

13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en steroidreseptormodulerende forbindelse med formlene: I, II, III, IV, X eller XI ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

14. Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at sammensetningen blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.

15. Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at sammensetningen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg av kroppsvekt til 500 mg/kg av kroppsvekt.

16. Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg av kroppsvekt til 250 mg/kg av kroppsvekt.

17. Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 pg/kg av kroppsvekt til 100 mg/kg av kroppsvekt.

18. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament som er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.

19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever steroidreseptorterapi.

20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor forbindelsen er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønstret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovariene, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein- og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.