KR20050109922A - 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도 - Google Patents

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존 로버트 프라우드풋
존 로빈슨 레간
데이비드 에쓰. 톰슨
다니엘 쿠즈미치
토마스 와이-호 리
압델하킴 하마치
마크 스티븐 랄프
르네 진델
유네스 벡칼리
2세 토마스 마틴 키란테
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베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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Abstract

본 발명은 화학식 IA의 화합물, 화학식 IB의 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염, 화학식 IA의 화합물; 화학식 IB의 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 함유하는 약제학적 조성물; 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절방법; 및 이러한 화합물을 사용하여 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료 또는 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 IA
화학식 IB
위의 화학식 IA 및 화학식 IB에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드 리간드로서의 이들의 용도 {1-Propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands}
본 발명은 글루코코르티코이드 미메틱 또는 리간드, 이들 화합물의 제조방법, 약제학적 조성물에서의 이들의 용도, 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절에 대한 이들의 용도, 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 대한 이들의 용도 및 다른 용도에 관한 것이다.
코르티코스테로이드 그룹인 글루코코르티코이드는 면역 시스템 및 다중 기관 시스템에 대해 심오한 효과를 갖는 내인성 호르몬이다. 이들은 IL-1, IL-2, IL-6 및 TNF와 같은 염증성 사이토킨의 억제, 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 아라키돈산 대사물의 억제, T-림프구의 결실 및 내피 세포에 대한 유착 분자의 발현 감소에 의해 각종 면역 및 염증성 작용을 억제한다[참조: P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441]. 이들 효과 이외에도, 글루코코르티코이드는 간에서의 글루코즈 생성 및 단백질의 이화작용을 자극하고, 전해질 및 물 밸런스에서 중요한 역할을 하며, 칼슘 흡수를 감소시키고, 조골세포 기능을 억제한다.
내인성 글루코코르티코이드의 소염 및 면역 억제 활성은 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 합성 글루코코르티코이드 유도체의 발달을 자극한다[참조: L. Patente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54]. 이들은 류머티스 관절염, 연소성 관절염 및 강직성 척추염과 같은 류머티스 질환, 건선 및 천포창을 포함하는 피부 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염을 포함하는 알러지 질환, 천식 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD: obstructive pulmonary disease)을 포함하는 폐 질환, 및 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루프스, 자가면역 만성 활동성 간염, 골관절염, 건염 및 활액낭염을 포함하는 다른 면역 및 염증성 질환을 포함하는 염증성, 면역 및 알러지 질환의 치료에서 광범위하게 사용되는 것으로 밝혀졌다[참조: J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174]. 또한, 이들은 기관 이식시 거부반응의 방지를 돕는데 사용되고 있다.
불행하게도, 글루코코르티코이드의 바람직한 치료 효과 이외에, 글루코코르티코이드의 사용은 다수의 불리한 부작용과 관련되며, 이들 중 일부는 심각하여 생명을 위협한다. 이들 부작용에는 유체 및 전해질 밸런스에서의 변화, 부종, 체중 증가, 고혈압, 근 약화, 진성 당뇨병의 발병 또는 악화 및 골다공증이 포함된다. 따라서, 효능있는 소염 효과를 유지하면서 감소된 부작용 프로파일을 나타내는 화합물이 만성 질환의 치료시 특히 바람직하다.
글루코코르티코이드의 효과는 글루코코르티코이드 수용체에 의해 세포 수준으로 매개된다[참조: R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80]. 글루코코르티코이드 수용체는 리간드와의 결합시 유전자 발현에 영향을 주는 전사 인자로서 작용할 수 있는 구조적으로 연관된 세포내 수용체 그룹의 일원이다[참조: K.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895]. 스테로이드 수용체 그룹의 다른 구성원에는 광물질 코르티코이드, 프로게스테론, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체가 포함된다. 글루코코르티코이드에 대해 위에서 언급한 효과 이외에도, 이들 수용체 그룹에 작용하는 호르몬은 신체 생체 항상성, 무기질 대사작용, 스트레스 반응 및 성적 특성의 발현에 대해 심오한 영향을 준다. 문헌[참조: Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers(eds.), Boston: Birkhauser, 2001]은 당해 기술분야를 보다 잘 기술하기 위하여 본원에 참조로 인용된다.
유용한 소염 효과 및 바람직하지 않은 부작용을 고려한 분자 메카니즘이 제안되었다[참조: S. Heck et al., EMBO J. 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538]. 다수의 대사 부작용 및 심혈관계 부작용이 전이활성(transactivation)으로 불리는 과정의 결과인 것으로 사료된다. 전이활성에서, 핵에 대한 리간드-결합 글루코코르티코이드 수용체의 전위에 이어, 부작용 관련 유전자의 프로모터 영역중 글루코코르티코이드 반응 원소(GREs), 예를 들면, 증가된 글루코즈 생성의 경우 포스포엔올피루베이트 카복시 키나제(PEPCK)에 결합된다. 이의 결과는, 궁극적으로 관찰된 부작용을 유발하는 것으로 여겨지는 이들 유전자의 전사 속도가 증가된 것이다. 소염 효과는 전이억제(transrepression)로 불리는 과정에 기인하는 것으로 사료된다. 일반적으로, 전이억제는 다수의 염증성 및 면역 매개체의 하향 조절을 유도하는, NF-kB 및 AP-1 매개된 경로의 억제로부터 유발되는 DNA 결합과 무관하다. 또한, 관찰된 부작용의 수는 통상 유용한 글루코코르티코이드와 다른 스테로이드 수용체, 특히 광물질 코르티코이드 및 프로게스테론 수용체와의 교차 반응성에 기인할 수 있는 것으로 사료된다.
따라서, 상당히 선택적이고, 결합시, 전이활성과 전이억제 경로를 분리함으로써, 부작용 프로파일이 감소된 치료제를 제공하는 글루코코르티코이드 수용체를 위한 리간드를 발견할 수 있다. 전이활성 및 전이억제의 효과를 측정하는 검정 시스템이 기술되어 오고 있다[참조: C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9]. 글루코코르티코이드 수용체에 대한 선택성은 당해 수용체에 대한 결합 친화력을 위에서 언급한 것을 포함하는 다른 스테로이드계 수용체의 결합 친화력과 비교하여 결정할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드는 글루코즈 신생합성이라고 불리는 방법에 의해 간에서의 글루코즈 생성을 촉진하고, 이러한 방법은 전이활성 단계에 의해 매개되는 것으로 사료된다. 증가된 글루코즈 생성에 의해 Ⅱ형 당뇨병이 악화되어, 글루코코르티코이드 매개된 글루코즈 생성을 선택적으로 억제하는 화합물은 이러한 가지 측면에서 치료학적 유용성을 가질 수 있다[참조: J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481].
글루코코르티코이드 수용체에 대한 신규한 리간드는 과학 및 특허 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, PCT 국제 특허공보 제WO 99/33786호에는 염증성 질환의 치료시 잠재적 용도를 갖는 트리페닐프로판아미드 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 00/66522호에는 대사성 및 염증성 질환의 치료시 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절제로서 비스테로이드계 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 99/41256호에는 면역, 자가면역 및 염증성 질환의 치료시 잠재적으로 유용한 글루코코르티코이드 수용체의 테트라사이클릭 조절제가 기재되어 있다. 미국 특허공보 제5,688,810호에는 글루코코르티코이드 및 다른 스테로이드 수용체의 조절제로서 각종 비스테로이드계 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 99/63976호에는 당뇨병의 치료시 잠재적으로 유용한 비스테로이드계, 간-선택적 글루코코르티코이드 길항제가 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 00/32584호에는 소염 및 대사 효과 사이의 분리와 함께 소염 활성을 갖는 비스테로이드계 화합물이 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 98/54159호에는 혼합된 제스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드계의 사이클릭하게 치환된 아실아닐리드가 기재되어 있다. 미국 특허공보 제4,880,839호에는 월경전기 활성을 갖는 아실아닐리드가 기재되어 있고, 유럽 특허공보 제2 53 503호에는 항안드로겐 특성을 갖는 아실아닐리드가 기재되어 있다. PCT 국제 특허공보 제WO 97/27852호에는 파네실-단백질 트랜스퍼라제의 억제제인 아미드가 기재되어 있다.
결합 검정시 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀진 화합물은 효능제 또는 길항제일 수 있다. 화합물의 효능제 특성은 위에서 기술한 전이활성 또는 전이억제 검정으로 평가할 수 있다. 염증성 질환과 면역성 질환에 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 약제에 의해 입증되는 효능 및 이들의 불리한 부작용이 제시되어 있으며, 스테로이드 수용체 그룹의 다른 구성원에 대한 선택성 및 전이활성과 전이억제 활성의 분리를 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 효능제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 당해 화합물은 길항제 활성을 갖는 것으로 밝혀질 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 글루코코르티코이드는 간에서 글루코즈가 생성되는 것을 자극한다. 과량의 글루코코르티코이드에 의해 글루코즈 생성의 증가가 유도됨으로써, 보유하고 있는 당뇨병이 악화되거나 잠복되어 있는 당뇨병이 유발될 수 있다. 따라서, 길항제인 것으로 밝혀진 글루코코르티코이드 수용체를 위한 리간드가 당뇨병의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 IA에서,
R1은 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬 그룹이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C3-C5 사이클로알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 메틸 또는 디알킬 아미노에 의해 임의로 치환된다); C1-C5 알콕시카보닐, 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C1-C3 디알킬아민이나 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 아미노설포닐; 및 옥심(여기서, 산소 원자는 C1-C5 알킬 또는 벤질에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 C5-C15 아릴알킬 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R1 및 R2는, 함께 취하는 경우, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)에 의해 임의로 치환된 크로마닐 또는 디하이드로벤조푸라닐이며,
R4는 독립적으로, C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보닐 또는 메틸렌이고,
R5는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
X는 하이드록시 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다)이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 벤조[1,3]디옥솔, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈피라졸, 벤즈이미다졸, 티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리논, 테트라하이드로나프티리디논, 디하이드로크로멘, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 여기서 R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 아실, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로부터 선택된 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 벤질 또는 펜에틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6 스피로 사이클로알킬 환을 형성하고,
R4가 CH2인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아실, 옥소, C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다) 또는 시아노인 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며,
R4가 CH2인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)인 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 한 가지 측면은,
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 피란, 테트라하이드로피란, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 또는 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹이 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
다음의 화합물은 본 발명에 따르는 대표적인 화학식 IA의 화합물이다.
바람직한 화학식 IA의 화합물에는
4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드,
2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-하이드록시메틸-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
1-[4-(5-[1,3]디옥산-2-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-{2-하이드록시-4-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7-하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-플루오로-2-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설피닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-니트로-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
2-(2,3-디하이드로인돌-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
{4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올,
2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}에탄온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
카본산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르 메틸 에스테르 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 IA의 화합물에는
2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 에스테르를 적합한 용매 속에서 적합한 환원제와 반응시켜 화학식 Ⅲ의 디올을 제조하는 단계(a), 화학식 Ⅲ의 디올을 설폰산 클로라이드, R'SO2Cl과 반응시켜 화학식 Ⅳ의 설폰산 에스테르를 제조하는 단계(b), 화학식 Ⅳ의 중간체를 적합한 염기와 반응시켜 화학식 V의 에폭시드를 제조하는 단계(c) 및 화학식 V의 에폭시드를 바람직한 R5H와 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IA
단계(a)
단계(b)
단계(c)
단계(d)
위의 화학식 IA 내지 V에서,
R1, R2, R3, R5 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 -CH2-이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 에스테르를 가수분해시켜 화학식 X의 카복실산을 제조하는 단계(a), 화학식 X의 카복실산을 R5H와 커플링 반응시켜 목적하는 화학식 IA의 화합물을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IA
단계(a)
단계(b)
위의 화학식 IA, Ⅱ 및 X에서,
R1, R2, R3, R5 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 -C(O)-이다.
본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 IB에서,
R1은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬 그룹이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 메틸 또는 디알킬 아미노에 의해 임의로 치환된다); 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C1-C3 디알킬아민이나 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 아미노설포닐 및 옥심(여기서, 산소 원자는 C1-C5 알킬 또는 벤질에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 C5-C15 아릴알킬 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 사이클로알킬 환을 형성하거나,
R1 및 R2는, 함께 취하는 경우, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)에 의해 임의로 치환된 크로마닐 또는 디하이드로벤조푸라닐이며,
R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보닐 또는 메틸렌이고,
R5는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, 아실, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R6은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클-C1-C8 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 이들은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R6은 트리플루오로메틸일 수 없고,
X는 하이드록시 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다)이다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 벤조[1,3]디옥솔, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈피라졸, 벤즈이미다졸, 티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리논, 테트라하이드로나프티리디논, 디하이드로크로멘, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 아실, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로부터 선택된 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 벤질 또는 펜에틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6 스피로 사이클로알킬 환을 형성하고,
R4가 CH2이며,
R6이 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, C3-C6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬-C2-C3 알케닐, 페닐-C2-C3 알케닐이고, 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, 아미노카보닐, C1-C3 알킬아미노카보닐, C1-C3 디알킬아미노카보닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R6이 트리플루오로메틸일 수 없는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아실, 옥소, C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다) 또는 시아노이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며,
R4가 CH2인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은,
R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
본 발명의 한 가지 측면은,
R5가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 피란, 테트라하이드로피란, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 또는 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R6이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-C5 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸 또는 벤질이며, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시이고, R6이 트리플루오로메틸일 수는 없는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 포함한다.
다음의 화합물은 본 발명에 따르는 대표적인 화학식 IB의 화합물이다.
바람직한 화학식 IB의 화합물에는
1-[2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸페닐]-1H-퀴놀린-4-온 및
1-[2-디플루오로메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸페닐]-1HH-퀴놀린-4-온 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 IA의 화합물을 적합한 용매 속에서 적합한 염기와 반응시켜 화학식 IIB의 케톤을 제조하는 단계(a), 화학식 IIB의 케톤을 유기금속 시약과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 IB의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IB
단계(a)
단계(b)
위의 화학식 IA, IB 및 IIB에서,
R1, R2, R3, R5, R6 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 -CH2-이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 따르는 화합물은 유효량, 바람직하게는 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 환자에 유효량 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 환자에 유효량 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 환자에 유효량 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 세동맥경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양, 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 질병의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염을 환자에 유효량 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환은 폐 질환(i), 류머티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환(ⅱ), 알러지 질환(ⅲ), 맥관염 질환(iv), 피부 질환(v), 신장 질환(vi), 간 질환(ⅶ), 위장 질환(ⅷ), 직장 질환(ix), 안 질환(x), 이비인후(ENT: ear, nose, throat) 부위 질환(xi), 신경계 질환(xii), 혈액 질환(xiii), 종양 질환(xiv), 내분비 질환(xv), 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환(xvi), 심한 쇼크 상태(xvii), 대체 요법(xviii) 및 염증 발생의 통증(xix)으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환은 I형 당뇨병, 골관절염, 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경피경혈관확장술에 따르는 재발협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 아테롬성 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심장 질환, 심근경색, 열적 손상, 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염 및 혈액투석과 관련된 증후군, 류코페레시스(leukopheresis) 및 과립구 수혈로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량(a) 및 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드(b)를 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 위에서 언급한 질환 상태 또는 컨디션의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 선택된 양의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염과 샘플을 접촉시키는 단계(a) 및 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염의 양을 검출하는 단계(b)를 포함하는, 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 검정방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염은 방사선라벨, 형광 태그, 화학발광 태그, 발색단 및 스핀 라벨로부터 선택된 검출 가능한 마커로 표지한다.
또한, 본 발명은 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염과 샘플을 접촉시키거나 환자에 이를 투여하는 단계(a), 영상화 수단을 사용하여, 샘플 또는 환자 몸속의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양을 검출하여 영상을 수득하는 단계(b), 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체에 결합된 검출 가능한 마커를 갖는 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염의 공간 분포 및 양으로 이루어진 영상을 나타내는 단계(c)를 포함하는, 샘플 또는 환자 몸속의 글루코코르티코이드 수용체 분포를 영상화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 영상화 수단은 래디오신티그래피(radioscintigraphy), 핵자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층촬영(CT scan) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 진단학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염(a) 및 진단용 키트의 사용 지침서(b)를 포함하는, 샘플 중의 글루코코르티코이드 수용체 기능을 갖는 시험관내 진단 측정용 키트를 제공한다.
사용된 용어 및 규약의 정의
본 명세서에서 특별히 정의하지 않은 용어는 기술 및 내용면에서 당해 기술분야의 숙련가들 중 하나가 이것에 제공한 의미를 제시해야 한다. 그러나, 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한, 다음 용어는 제시된 의미를 가지며, 다음 규약에 따른다.
A. 화학적 명명, 용어 및 규약
아래에서 정의하는 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 종종 앞의 그룹을 명시하는데, 예를 들면, C1-C10 알킬은 탄소수가 1 내지 10인 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 탄소 함유 그룹에 적용되는 "저급"은 그룹에 대해 적절하도록(즉, 사이클릭 그룹은 환을 구성하기 위하여 3개 이상의 원자를 가져야 한다), 탄소수가 1 내지 8인 그룹을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 서브 그룹을 함유하는 그룹의 경우, 마지막으로 명명되는 그룹은 라디칼 결합점인데, 예를 들면, "알킬아릴"은 화학식 Alk-Ar-의 1가 라디칼인 반면에, "아릴알킬"은 화학식 Ar-Alk-(여기서, Alk는 알킬 그룹이고, Ar은 아릴 그룹이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 2가 라디칼이 적합한 경우 1가 라디칼을 나타내는 용어의 사용은 각각의 2가 라디칼을 나타내는 뜻으로 이해하며, 반대의 경우도 마찬가지다. 별도의 언급이 없는 한, 용어 대조 및 통상의 안정한 원자가의 통상적인 정의를 모든 식 및 그룹에서 예상하고 얻는다.
"알킬" 또는 "알킬 그룹"은 측쇄 또는 직쇄 구조의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(3급 부틸) 등의 그룹으로 예시된다. "Alk"로 요약할 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐 및 데세닐 등의 그룹으로 예시된다.
"알키닐" 또는 "알키닐 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐 등의 그룹으로 예시된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등의 그룹으로 예시되며, 본 명세서에서 또한 -(알킬레닐)-로서 동등하게 표시될 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 측쇄 또는 직쇄의 지방족 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 에티닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-메틸부티닐렌, n-페티닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌 및 데시닐렌 등의 그룹으로 예시되며, 또한 본 명세서에서 -(알키닐)-로서 동일하게 표시될 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕시 그룹"은 화학식 AlkO-(여기서, Alk는 알킬 그룹이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시 및 펜톡시 등의 그룹으로 예시된다.
"아릴옥시" 또는 "아릴옥시 그룹"은 화학식 ArO-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 당해 용어는 페녹시 및 나프톡시 등의 그룹으로 예시된다.
"옥소"는 화학식(=O)의 이중 결합된 2가 산소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, "옥소"에 의해 치환된 알킬 그룹의 한 가지 예는 화학식 Alk-C(O)-Alk(여기서, 각각의 Alk는 알킬이다)의 그룹이다.
"알킬카보닐", "알킬 카보닐 그룹", "알카노일" 또는 "알카노일 그룹"은 화학식 AlkC(O)-(여기서, Alk는 알킬 또는 수소이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아릴카보닐", "아릴카보닐 그룹", "아로일" 또는 "아로일 그룹"은 화학식 ArC(O)-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아실" 또는 "아실 그룹"은 화학식 RC(O)-(여기서, R은 수소 또는 유기 치환체로부터 선택되는 치환체이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 치환체의 예에는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 등이 포함된다. 또한, 당해 용어는 알킬카보닐 그룹 및 아릴카보닐 그룹을 포함한다.
"아실아미노" 또는 "아실아미노 그룹"은 화학식 RC(O)N(R)-(여기서, R은 각각 수소 또는 치환체 그룹으로부터 선택되는 치환체이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐" 또는 "알콕시카보닐 그룹"은 화학식 AlkO-C(O)-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐 등이 포함된다.
"아릴옥시카보닐" 또는 "아릴옥시카보닐 그룹"은 화학식 ArO-C(O)-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐옥시" 또는 "알킬카보닐옥시 그룹" 또는 "알카노일옥시" 또는 "알카노일옥시 그룹"은 화학식 AlkC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아릴카보닐옥시", "아릴카보닐옥시 그룹", "아로일옥시" 또는 "아로일옥시 그룹"은 화학식 ArC(O)O-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"은 화학식 R2NC(O)O-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"은 화학식 ROC(O)NH-(여기서, R은 저급 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"알킬카보닐아미노", "알킬카보닐아미노 그룹", "알카노일아미노" 또는 "알카노일아미노 그룹"은 화학식 AlkC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알킬카보닐아미노 그룹의 예에는 아세트아미도(CH3C(O)NH-)가 포함된다.
"알킬아미노카보닐옥시" 또는 "알킬아미노카보닐옥시 그룹"은 화학식 AlkNHC(O)O-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"아미노" 또는 "아미노 그룹"은 -NH2 그룹을 의미한다.
"알킬아미노" 또는 "알킬아미노 그룹"은 화학식(Alk)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 알킬아미노 그룹의 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 3급 부틸아미노 등이 포함된다.
"디알킬아미노" 또는 "디알킬아미노 그룹"은 화학식(Alk)(Alk)N-(여기서, Alk는 각각 독립적으로, 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 디알킬아미노 그룹의 예에는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 에틸프로필아미노 등이 포함된다.
"치환된 아미노" 또는 "치환된 아미노 그룹"은 화학식 -NR2(여기서, R은 각각 독립적으로, 수소 및 특정 치환체로부터 선택되는 치환체이지만, 단 R이 모두 수소일 수는 없다)의 1가 라디칼을 의미한다. 치환체의 예에는 알킬, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 등이 포함된다.
"알콕시카보닐아미노" 또는 "알콕시카보닐아미노 그룹"은 화학식 AlkOC(O)NH-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"우레이도" 또는 "우레이도 그룹"은 화학식 R2NC(O)NH-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로겐 그룹"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다.
"할로"는 그룹중 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 그룹으로 치환된 것을 의미한다.
"할로알킬" 또는 "할로알킬 그룹"은 측쇄 또는 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼을 의미하며, 이때 이의 하나 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로, 할로겐 원자로 치환된다. 당해 용어는 클로로메틸, 1,2-디클로로메틸, 1,1,1-트리플루오로프로필, 2-요오도부틸, 1-클로로-2-브로모-3-플루오로펜틸 등의 그룹을 예로 들 수 있다.
"설파닐", "설파닐 그룹", "티오에테르" 또는 "티오에테르 그룹"은 화학식 -S-의 2가 라디칼을 의미한다.
"알킬티오" 또는 "알킬티오 그룹"은 화학식 AlkS-(여기서, Alk는 알킬이다)의 1가 라디칼을 의미한다. 그룹의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오 등이 포함된다.
"아릴티오" 또는 "아릴티오 그룹"은 화학식 ArS-(여기서, Ar은 아릴이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"설피닐", "설피닐 그룹", "티오닐" 또는 "티오닐 그룹"은 화학식 -SO-의 2가 라디칼을 의미한다.
"설포닐" 또는 "설포닐 그룹"은 화학식 -SO2-의 2가 라디칼을 의미한다.
"설포닐아미노" 또는 "설포닐아미노 그룹"은 화학식 -SO2NR-(여기서, R은 수소 또는 치환체 그룹이다)의 2가 라디칼을 의미한다.
"아미노설포닐" 또는 "아미노설포닐 그룹"은 화학식 NR2SO2-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환체 그룹이다)의 1가 라디칼을 의미한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소로 이루어진 안정한 지방족의 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 카보사이클은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 용어는 사이클로알킬(스피로 사이클로알킬을 포함함), 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알키닐 및 사이클로알키닐렌 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소로 이루어진 안정한 지방족의 포화 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알킬 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보마닐, 아다만틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄린), 1-데칼리닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸 및 2-메틸사이클로옥틸 등이 포함된다.
"사이클로알케닐" 또는 "사이클로알케닐 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 안정한 지방족의 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알케닐 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 노르보네닐, 2-메틸사이클로펜테닐 및 2-메틸사이클로옥테닐 등이 포함된다.
"사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 8 내지 10원의 모노사이클릭 또는 12 내지 15원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 지방족의 8 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알키닐 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹의 예에는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐 및 2-메틸사이클로옥티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 포화 지방족의 3 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알킬 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬렌 그룹의 예에는 사이클로펜틸렌 등이 포함된다.
"사이클로알케닐렌" 또는 "사이클로알케닐렌 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 지방족의 5 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알케닐렌 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알케닐렌 그룹의 예에는 사이클로펜테닐렌, 사이클로헥세닐렌, 사이클로헵테닐렌, 사이클로옥테닐렌, 사이클로노네닐렌, 사이클로데세닐렌, 노르보네닐렌, 2-메틸사이클로펜테닐렌 및 2-메틸사이클로옥테닐렌 등이 포함된다.
"사이클로알키닐렌" 또는 "사이클로알키닐렌 그룹"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 8 내지 10원의 모노사이클릭 또는 12 내지 15원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 지방족의 8 내지 15원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 사이클로알키닐렌 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 사이클로알키닐렌 그룹의 예에는 사이클로옥티닐렌, 사이클로노니닐렌, 사이클로데시닐렌 및 2-메틸사이클로옥티닐렌 등이 포함된다.
"아릴" 또는 "아릴 그룹"은 단일 환(예: 패닐 또는 페닐렌) 또는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트라닐)을 갖는 탄소수가 6 내지 14인 방향족의 카보사이클릭 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 아릴 환은 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우에는, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐 및 비페닐 등이 포함된다. "Ar"로 축약할 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 환(들)에 가지며, 이때 황 헤테로 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있는 안정한 방향족의 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 또는 2가 라디칼을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 헤테로아릴 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴의 예에는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사이다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 아자인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 디아자인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로아자인돌릴, 이소인돌릴, 아자이소인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라노피리디닐, 푸라노피리미디닐, 푸라노피라지닐, 푸라노피리다지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로푸라노피리디닐, 디하이드로푸라노피리미디닐, 벤조티에닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐, 티에노피리다지닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로티에노피리디닐, 디하이드로티에노피리미디닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 디아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티아졸로피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로피리미디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 푸리닐, 크로마닐, 아자크로마닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 아자신놀리닐, 프탈라지닐, 아자프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 아자퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조[1,3]디옥산 및 디하이드로벤즈이미다졸론 등이 포함된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클 그룹", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 그룹"은 하나 이상의 융합되거나 가교된 환(들), 바람직하게는 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환을 포함할 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환(들)에 가지며, 이때 황 헤테로 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 임의로 산화되거나 사급화될 수 있는 안정한 비-방향족의 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 1가 또는 2가 환을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 헤테로사이클릴 환은 안정한 구조를 생성하는 특정 탄소 원자에 결합될 수 있고, 치환되는 경우, 안정한 구조를 생성하는 적합한 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클의 예에는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐 및 헥사하이드로피리다지닐 등이 포함된다.
"본 발명의 화합물" 및 동등한 표현은, 허용되는 경우, 이의 호변이성체, 전구약물, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물과 수화물을 포함하는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함함을 의미한다. 일반적으로, 바람직하게, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 식은 심지어 불안정한 화합물이 화합물 식에 의해 문헌적으로 포함되는 것으로 여겨질 지라도, 단지 안정한 화합물만을 포함하고, 불안정한 화합물은 배제하는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, 중간체에 있어서, 이들 자체가 청구되었는지의 여부와는 무관하게, 문맥이 허용되는 경우, 이들의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다. 명확히 하기 위하여, 문맥 또한 허용하는 특별한 경우는 종종 문헌에 제시되지만, 이들 예는 순전히 예시를 위한 것이며, 문맥이 허용되는 경우에 다른 예를 배제하고자 하는 것은 아니다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 당해 기술 사항은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 기술은 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물 및 제형으로부터 유용한 치료제 또는 진단제로 유용한 순도로 분리되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 예를 들면, "현수 원자가(dangling valency)"를 갖거나 카보 음이온인 화합물은 본 발명에 의해 시도된 화합물이 아니다.
"치환된"은 그룹 또는 잔기 원자상의 하나 이상의 수소가, 특별히 지정되는지의 여부와는 무관하게, 제시된 치환 그룹으로부터 선택된 것에 의해 치환되지만 통상의 원자가는 초과되지 않고 치환에 의해 안정된 화합물이 생성됨을 의미한다. 치환체에 대한 결합이 환에서 두 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 보여지는 경우, 이러한 치환체는 환의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환체가 그를 통해 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않고 치환체를 제시하는 경우, 이러한 치환체는 치환체중 특정 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 별도의 언급이 없는 한, 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹은 이러한 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴 그룹중 어떤 원자를 통해 본 발명의 화합물의 나머지에 결합될 수 있다. 일반적으로, 치환체 또는 그룹이 구성 원소 또는 화합물에 1회 이상으로 존재하는 경우, 각 경우의 이의 정의는 매번 다른 경우에 이의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0 내지 2개의 R5에 의해 치환된 것으로 나타난 경우, 이러한 그룹은 2개 이하의 R5에 의해 임의로 치환되며, 각 경우에 R5는 가능한 R5의 한정된 리스트로부터 독립적으로 선택된다. 그러나, 이러한 치환체의 조합 및/또는 변환은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
특정 양태에 있어서, "약" 또는 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본 명세서에 기술된 각 반응의 수율은 이론적 수율의 %로 나타낸다.
B. 염, 전구약물, 유도체 및 용매화물 용어와 규약
"전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 이의 약물학적 효과(들)를 나타내기 전에, 적어도 일부 생체 형질전환을 수행하는 모 화합물 또는 활성 약제 물질의 공유 결합된 유도체 또는 담체를 의미한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 대사적으로 분해 가능한 그룹이며, 생체내에서 신속히 형질전환되어, 예를 들면, 혈액중 가수분해에 의해 모 화합물을 수득하고, 일반적으로, 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체르 포함한다. 전구약물은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체유용성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택도, 개선된 제형(예: 증가된 수용해도) 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)의 목적을 갖도록 제형화된다. 일반적으로, 전구약물 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건하에 안정하다. 전구약물은, 예를 들면, 각각 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 특히 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrug: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 특히 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff(ed.), John Wiley & Sons, 1995, 특히 Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기술된 바와 같이, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 음향 의학적 판단의 범위내에서, 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉시 적합치 않은 독성, 자극 및 알러지성 반응 등이 없이, 사용하기에 적합하고, 합당한 수익/위험 비에 알맞으며, 이들의 의도하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물 및, 가능한 경우, 쯔비터 이온성 형태를 의미한다.
"염"은 모 화합물, 또는 모 화합물과 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위한 적합한 산 또는 염기와의 반응 생성물의 이온성 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염은 유리 염기 또는 산 모 화합물과 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기산이나 염기를 적합한 용매 또는 각종 용매의 혼합물에서 반응시켜 제조한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 음향 의학적 판단의 범위내에서, 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉시 적합치 않은 독성, 자극 및 알러지성 반응 등이 없이, 사용하기에 적합하고, 합당한 수익/위험 비에 알맞으며, 일반적으로 수용성 또는 지용성이거나 분산성이고, 이들의 의도하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어에는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유리 염기 및 염 형태로 모두 실행시 유용함에 따라, 염 형태의 사용은 결국 염기 형태의 사용이다. 적합한 염의 리스트는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 확인된다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 그 외의 측면에서 바람직하고, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 반 설프산, 헵타노산, 헥사노산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 및 운데카노산 등과 함께 형성된 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 그 외의 측면에서 바람직하고, 암모니아와 같은 무기 염기, 또는 암모늄 또는 금속 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 등)의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염으로 형성된 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염에는 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와의 화합물의 물리적 결합, 또는 용질(예: 화학식 I의 화합물) 및 용매(예: 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성되는 각종 화학양론 착화합물을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하는, 각종 정도의 이온 및 공유 결합을 포함할 수 있다. 어떤 경우, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내로 혼입되는 경우에 분리될 수 있다. 일반적으로, 선택된 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않는다. 용매화물은 용액상 및 분리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트 등이 포함된다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물을 의미한다.
아래에서 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물에는 이의 유리 염기 또는 산, 이들의 염, 용매화물 및 전구약물이 포함되며, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 상세히 언급하거나 제시하지 않았음에도 불구하고, 이들의 구조에 산화된 황 원자 또는 사급화된 질소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.
C. 이성체 용어 및 규약
"이성체"는 동일한 수 및 종류의 원자와, 그에 따른 동일한 분자량을 갖지만, 공간에서 원자의 배열 또는 형태가 상이한 화합물을 의미한다. 당해 용어에는 입체 이성체 및 기하 이성체가 포함된다.
"입체 이성체" 또는 "광학 이성체"는 수직의 비대칭면(예: 특정한 비페닐, 알렌 및 스피로 화합물)을 생성하는 하나 이상의 키랄성 원자 또는 제한된 회전을 가지며, 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 비대칭 중심 및 다른 화학적 구조가 본 발명의 화합물에 존재하여 입체 이성체를 생성할 수 있기 때문에, 본 발명은 이의 입체 이성체 및 혼합물을 시도하였다. 본 발명의 화합물 및 이들의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 단일 입체 이성체, 라세메이트 및, 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물로서 존재한다. 통상, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조한다. 그러나, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성체, 즉 개개 에난티오머 또는 디아스테레오머로서, 또는 입체 이성체 풍부한 혼합물로서 제조하거나 분리할 수 있다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 화합물의 개개 입체 이성체는 목적하는 키랄 중심을 함유하는 광학 활성 출발 물질로부터 합성에 의해, 또는 에난티오머 생성물의 혼합물을 제조한 후, 디아스테레오머의 혼합물로 분리 또는 분할(예: 전환)하고, 이어서 분리, 재결정화, 크로마토그래피 기술 또는 키랄성 분할제의 사용, 또는 키랄성 크로마토그래피 칼럼상에서 에난티오머의 직접 분리로 제조한다. 특별한 입체 화학의 출발 화합물은 시판중이거나, 하기에 기술되는 방법으로 제조하여, 당해 기술분야에 잘 공지된 기술에 의해 분할한다.
"에난티오머"는 서로 포개지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체 이성체를 의미한다.
"부분입체이성체" 또는 "디아스테레오머"는 서로 거울상이 아닌 광학 이성체를 의미한다.
"라세미 혼합물" 또는 "라세메이트"는 개개 에난티오머의 동일한 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"비-라세미 혼합물"은 개개 에난티오머의 동일하지 않은 부분을 함유하는 혼합물을 의미한다.
"기하 이성체"는 이중 결합(예: 시스-2-부텐 및 트랜스-2-부텐)에 대해 또는 사이클릭 구조(예: 시스-1,3-디클로로사이클로부탄 및 트랜스-1,3-디클로로사이클로부탄)에서 제한된 회전의 자유도로부터 생성되는 안정한 이성체를 의미한다. 탄소-탄소(올레핀) 결합, C=N 이중 결합 및 사이클릭 구조 등이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 이들 이중 결합 주위에 및 이들 사이클릭 구조에서 치환체의 배열로부터 생성되는 이의 다양하고 안정한 기하 이성체 및 혼합물을 시도한다. 치환체 및 이성체는 시스/트랜스 관계를 사용하거나, E 또는 Z 시스템을 사용하여 표시하며, 이때 "E"는 이중 결합의 반대면 위의 보다 고차 치환체를 의미하고, "Z"는 이중 결합의 동일면 위의 보다 고차 치환체를 의미한다. E 및 Z 이성체화의 철저히 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992]에 제공된다. 다음 예 중 몇몇은 단일 E 이성체, 단일 Z 이성체 및 E/Z 이성체의 혼합물을 나타낸다. E 및 Z 이성체의 측정은 x선 결정학, 1H NMR 및 13C MNR과 같은 분석법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 호변이성체를 모두 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약물학적 활성은 화합물의 입체화학에 대해 민감하다고 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 에난티오머는 종종 대사작용, 단백질 결합 등을 포함하는 약동학적 특성 및 나타난 활성 형태, 활성도 및 독성 등을 포함하는 약물학적 특성에 있어서의 차이를 포함한 상당히 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당해 기술분야의 숙련가는 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 풍부하거나 다른 에난티오머로부터 분리하는 경우, 보다 더 활성이거나, 유용한 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다. 또한, 당해 기술분야의 숙련가는 선행 기술 분야의 기술 및 지식으로부터 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리, 농축 또는 선택적 제조방법을 알 수 있다.
따라서, 약제의 라세미 형태가 사용될 수 있지만, 이는 종종 어떤 경우에 실제로 동일한 양의 에난티오머적으로 순수한 약제를 투여하는 경우보다 덜 효과적이고, 하나의 에난티오머는 약물학적으로 비활성일 수 있으며, 단순히 간단한 희석제로서 작용한다. 예를 들면, 이부프로펜이 라세메이트로서 먼저 투여되었지만, 단지 이부프로펜의 S-이성체만이 소염제로서 효과적임을 알 수 있다(그러나, 이부프로펜의 경우, R-이성체는 비활성이지만, 생체내에서 S-이성체로 전환되어, 약제의 라세미 형태의 작용 신속성은 순수한 S-이성체의 것보다 덜하다). 또한, 에난티오머의 약물학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, S-페니실아민은 만성 관절염에 대한 치료제인 반면에, R-페니실아민은 독성이다. 실제로, 순수한 개개 이성체가 라세미 혼합물에 비하여 보다 신속한 경피 침투 속도를 갖는다고 보고한 바와 같이, 일부 순수한 에난티오머는 라세메이트에 비하여 유용하다[참조: 미국 특허공보 제5,114,946호 및 제4,818,541호].
따라서, 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머보다 신체에서 보다 더 활성이고 덜 독성이거나 바람직한 배치를 갖는 경우, 그 에난티오머를 우선적으로 투여하는 것이 치료학적으로 더 유용하다. 이 방법에서, 치료받는 환자는 보다 낮은 전체 용량의 약제 및 보다 더 저용량의 아마도 독성이거나 다른 에난티오머의 억제제인 에난티오머에 노출되게 된다.
바람직한 에난티오머성 과량 또는 에난티오머성 순도의 순수한 에난티오머 또는 혼합물의 제조는 에난티오머의 분리 또는 분할(a) 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 에난티오 선택적 합성(b) 또는 이들의 조합과 같은 다수의 방법 중의 한 가지 이상의 방법에 의해 성취된다. 이들 분할 방법은 일반적으로 키랄성 인식에 좌우되며, 예를 들면, 키랄성 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 에난티오선택적 숙주-게스트 착화, 키랄성 보조제를 사용하는 분할이나 합성, 에난티오선택적 합성, 효소적 및 비효소적 운동학적 분할 또는 자발적인 에난티오선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000: T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 기술되어 있다. 또한, 마찬가지로, 에난티오머성 과량 또는 순도의 정량화, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR 및 절대 배위와 형태의 할당, 예를 들면, CD, ORD, X-선 결정학 또는 NMR을 위해 잘 알려진 방법들이 있다.
일반적으로, 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 제시되지 않는 한, 화학 구조식 또는 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 이성체 형태와 혼합물은 개별적인 기하 이성체, 입체 이성체, 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물인지의 여부와는 무관하게 의도된다.
D. 약제학적 투여 및 진단과 치료 용어 및 규약
"환자"는 사람 및 사람이 아닌 포유동물을 모두 포함한다.
"유효량"은 투여되거나 사용되는 경우, 원하는 효과 또는 결과를 성취하기에 충분한 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 경우에 따라, "유효량"은 약제학적 유효량 또는 진단학적 유효량을 포함하거나 이와 유사할 수 있다.
"약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우, 화합물이 유용성을 갖는 질환-상태, 컨디션 또는 질병을 치료하는데 충분한 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 조직, 시스템, 또는 연구가나 임상가가 치료하는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내기에 충분하다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 투여시 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 치료 대상인 질환-상태나 질병의 형태 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 함께 또는 부합되어 사용되는 약제, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 등의 요인에 따라 달라진다. 이러한 치료학적 유효량은 이들의 지식, 선행 기술 분야 및 이러한 가술을 참조로 당해 기술분야의 통상의 숙련가들 중의 한 사람이 통상적으로 결정할 수 있다.
"진단학적 유효량"은 진단법, 장치 또는 검정에 사용시, 진단법, 장치 또는 검정에 대해 필요한 원하는 진단 효과 또는 원하는 생물학적 활성을 성취하기에 충분한 본 발명에 따르는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구가나 임상가가 연구하는 환자나, 생체내 또는 시험관내 조직 또는 시스템에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 포함할 수 있는, 진단법, 장치 또는 검정시 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내기에 충분하다. 진단학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따르는 화합물의 양은 화합물 및 이의 생물학적 활성, 사용되는 진단법, 장치 또는 검정방법, 투여시 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 분비 속도, 투여기간, 본 발명의 화합물과 함께 또는 부합되어 사용되는 약제 및 다른 화합물, 및 환자에 진단학적 투여를 하는 경우, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별과 식이 등의 요인에 따라 달라진다. 이러한 진단학적 유효량은 이들의 지식, 선행 기술 분야 및 이러한 가술을 참조로 당해 기술분야의 통상의 숙련가들 중의 한 사람이 통상적으로 결정할 수 있다.
"조절하다"는, 예를 들면, 글루코코르티코이드 수용체 작용성 반응에 결합되고, 이를 자극하거나 억제함으로써 글루코코르티코이드 수용체의 기능을 변화시키는 화합물의 능력을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "조절제"는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 화합물을 의미한다. 예로서, 조절제에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 부분 길항제가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "효능제"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합되는 경우, 글루코코르티코이드 수용체 기능을 증진시키거나 증가시키는 화합물을 의미한다. 예로서, 효능제에는 부분 효능제 및 완전 효능제가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "완전 효능제(full agonist)"는 심지어 존재하는 글루코코르티코이드 수용체가 부족한 경우(채워지지 않은 경우)에도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 유발하는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "부분 효능제"는 심지어 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 자극 반응을 유발할 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "길항제"는 글루코코르티코이드 수용체 기능을 직접 또는 간접적으로 억제하거나 진정시키는 화합물을 의미한다. 예로서, 길항제에는 부분 길항제 및 완전 길항제가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "완전 길항제"는 심지어 존재하는 글루코코르티코이드 수용체가 부족한 경우(채워지지 않은 경우)에도 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 유발하는 화합물을 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물을 기술함에 있어서, "부분 길항제"는 심지어 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 포화시키기에 충분한 농도에서도, 글루코코르티코이드 수용체로부터 최대 억제 반응을 유발할 수 없는 화합물을 의미한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서 질환-상태의 치료를 의미하며, (i) 특히, 환자가 유전학적으로 또는 달리 질환-상태가 되기 쉽지만 이를 가진 것으로서 아직 진단되지 않은 경우, 환자에게 질환-상태가 발생되는 것을 방지하고, (ⅱ) 환자에서 질환-상태를 억제 또는 완화하거나, 즉 이의 발병을 억제 또는 지연시키거나, (ⅲ) 환자에서 질환-상태를 누그러뜨리거나, 즉 질환-상태의 퇴보 또는 치유를 유발시킴을 포함한다.
화학식 IA의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성방법
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 반응식에서, 별도의 언급이 없는 한, 화학식에서 R1 내지 R5는 위에서 기술한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 R1 내지 R5이다. 본 발명의 화합물의 제조시 사용되는 중간체는 시판중이거나 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특별한 반응물에 따라 가변적일 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들 중의 한 사람에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 방법이 실험 실시예에서 제공된다. 통상적으로, 반응 과정은, 경우에 따라, 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링할 수 있고, 중간체 및 생성물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피 및/또는 재결정화로 정제할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 반응식 I에 제시된 방법으로 제조할 수 있다.
R4가 -CH2-인 화학식 IA의 화합물을 반응식 I에 제시된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 I에 제시된 바와 같이, 화학식 Ⅱ의 에스테르 중간체(여기서, R'는 Me 또는 Et이다)는 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디에틸 에테르(Et2O) 속에서 적합한 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)로 환원시켜 화학식 Ⅲ의 1,2-디올을 수득한다. 이어서, 디올은 화학식 Ⅲ의 1급 알콜과 이탈 그룹 L을 형성하는 시약, 예를 들면, R'SO2Cl(여기서, R'는 메틸 또는 p-톨릴이다)과 반응시킨다. 적합한 이탈 그룹은, 예를 들면, 설폰산 에스테르, 예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트[IV, 이때 L은 -SO2-CH3 또는 -SO2(p=톨릴)이다]이다. 중간체(IV)는 동일 반응계내에서 염기(예: 탄산칼륨)에 의해 분리하거나 반응시켜 에폭시드(V)를 제조할 수 있다. 에폭시드(V)와 목적하는 R5H와의 반응으로 화학식 IA의 목적 생성물이 제공된다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면, DMF 속에서 R5H와 에폭시드(V)를 가열하거나, EtOH 중의 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 에폭시드의 존재하에 용매 속에서 R5H와 에폭시드(V)를 함께 가열하여 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 중간체는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 두 방법이 반응식 Ⅱ에 도시되어 있다.
프리델-크래프트 알킬화를 수행하는 R1 그룹의 경우, 망간 및 루이스산(예: 염화아연)의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, THF 속에서 CF3을 포함하고, 피루베이트(VI)(여기서, R'는 Me 또는 Et이다)와, R2 및 R3이 되는 올레핀 그룹(=CH-R")를 포함하는 브로모메틸 올레핀(VII)을 반응시켜 2-하이드록시 에스테르(Ⅷ)를 제조할 수 있다. 적합한 루이스산, 예를 들면, 염화알루미늄의 존재하에 R1과 중간체(Ⅷ)의 프리델-크래프트 알킬화로 화합물(Ⅱ)(여거서, R3은 -CH2R"이다)가 제공된다. 또한, CF3을 포함하는 피루베이트(VI)와 R1, R2 및 R3을 포함하는 에틸 마그네슘 할라이드(IX)의 그리나드 반응을 수행하여 화학식(Ⅱ)의 목적하는 중간체를 제공할 수 있다.
R4가 -C(O)-인 화합물을 반응식 Ⅲ에 제시된 바와 같이 중간체(Ⅱ)로부터 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 Ⅲ에 제시된 바와 같이, 예를 들면, 적합한 조용매, 예를 들면, 메탄올의 존재하에 수성 염기, 예를 들면, 수산화칼륨과 환류시켜 중간체(Ⅱ)를 가수분해시켜 카복실산(X)을 제공한다. 생성된 카복실산(X)은 당해 기술분야에 잘 알려진 표준 커플링 조건하에 R5H와 커플링시킬 수 있다[참조: M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis(Springer-Verlag: 1984; 이는 본원에 참조로 인용됨). 예를 들면, 카복실산(X) 및 R5H를 적합한 용매, 예를 들면, DMF 속에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)에 이어서, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)로 처리하여 커플링시킬 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 적합한 용매 속에서 적합한 염기와 반응시켜 화학식 IIB의 케톤을 제조하는 단계(a) 및 화학식 IIB의 케톤과 유기금속 시약을 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 반응식 Ⅳ에 제시된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IB
위의 화학식 IB에서,
R1, R2, R3, R5, R6 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R4는 -CH2-이다.
본 발명을 보다 완전한 이해를 위해 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 기술하고자 하는 것으로, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 한정시키는 것으로 간주해서는 안되며, 이는 당해 기술분야의 숙련가가 알고 있는 바와 같이, 특별한 시약 또는 조건은 각각의 화합물에 대해 필요한 것으로서 개질시킬 수 있기 때문이다. 사용되는 출발 물질은 시판중이거나 당해 기술분야의 숙련가에 의해 시판중인 물질로부터 용이하게 제조한다.
실험 실시예
실시예 1: 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올 하이드로클로라이드의 합성
환류 가온된 THF 40㎖ 중의 에틸 트리플루오로메틸피루베이트 8.5g(49.9mmol), 망간 6.6g(120mM ol) 및 염화아연 0.65g(4.8mmol)의 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로펜 200㎕(2mmol)를 가하였다. 30분 후에, THF 30㎖ 중의 1-브로모-2-메틸프로펜 9.13㎖(90.5mM ol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 가한 후 1시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 150㎖ 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 100㎖로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성 층은 3개의 EtOAc 100㎖분획으로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 수성 염화암모늄 50㎖씩 2회에 이어서, 염수 50㎖씩 2회로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 EtOAc-헥산(5:95)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 5.9g(52%)을 수득하였다.
4-플루오로아니솔 30㎖ 중의 상기의 2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜트-4-에노산 에틸 에스테르 5.9g(26.1mM ol)의 혼합물에 염화알루미늄 5.2g(39.4mmol)의 몇몇 분획을 가하였다. 혼합물은 발열되고, 처음 부가시 흑색으로 변한 후, 빙수욕으로 냉각시켰다. 혼합물은 3일 동안 교반한 후, 빙냉 1N 수성 HCl 200㎖로 붓고, EtOAc 150㎖분획으로 3회 추출하였다. 합한 유기층은 1N 수성 염산 50㎖, 염수 50㎖씩 3회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 EtOAc-헥산(1:9 →3:7 →4:6)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 6.6g(71%)을 수득하였다.
0 내지 5℃에서, 무수 THF 100㎖ 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 (10.07g)에 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.3g을 획분으로 가하였다. 혼합물은 실온으로 서서히 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물은 물 1,3㎖, 15% 수성 NaOH 1.3㎖ 및 물 3.9㎖로 급냉시켰다. 혼합물은 규조토를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성물 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올은 추가의 정제없이 다음에 사용하였다.
0 내지 5℃에서, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 50㎖ 중의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올(8.15g) 및 피리딘(31.3㎖)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.63㎖)를 적가하였다. 혼합물은 실온으로 가온하과, 밤새 교반한 후, 메탄올(80㎖) 및 K2CO3(36.2g)를 가하였다. 혼합물은 4시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 물, 묽은 HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고, 이는 용출제로서 헥산중 5% EtOAc를 사용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-풍부한 분획을 수거하고, 휘발성 물질은 진공하에 제거하여 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란을 수득하였다.
무수 DMF 2㎖ 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(0.219g) 및 2,6-디메틸모르폴린(0.26㎖)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 디에틸 에테르 대략 15㎖에 용해된 오일을 수득하고, 디옥산중 HCl을 가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 고체는 디에틸 에테르로 연마하여, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점 133 내지 135℃.
실시예 2: 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올 하이드로클로라이드의 합성
2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(참조; 실시예 1)(0.139g) 및 3,4-디하이드로-3H-벤조[1,4]옥사진(0.76g) 혼합물을 메틸렌 클로라이드 대략 5㎖에 용해시키고, 플래시 실리카 겔 0.55g을 가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 150℃에서 60초 동안 마이크로웨이빙한 후, 플래시 실리카 겔의 칼럼에 적용시켰다. 생성물 풍부한 분획은 EtOAc-헥산(1:10)으로 용출시키고, 진공하에 농축시켜 디에틸 에테르에 용해된 잔사를 수득하였다. 디옥산중 HCl을 가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마하였다. 생성된 고체는 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점 98 내지 99℃
실시예 3: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
무수 EtOH 4㎖ 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(실시예 1 참조)(0.21g), 4-하이드록시퀴놀린(0.105g) 및 나트륨 에톡시드(EtOH 중의 21중량%)의 혼합물을 6시간 동안 85℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜 EtOAc 및 아세트산으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이는 용출제로서 EtOAc를 사용하여 플래시 실리카 겔로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획은 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점 170 내지 172℃.
실시예 4: 2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
DMF(8.6㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(실시예 1 참조)(54.4㎎) 및 테트라하이드로퀴녹살린(124.8㎎)의 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물은 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(25% 디에틸 에테르-벤젠으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(31.2㎎)로서 수득하였다.
실시예 5: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올의 합성
아세토니트릴(3㎖) 중의 2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올(실시예 4)(18.6㎎)의 용액에 포름알데히드 용액(37%(w/w) 수성, 300㎕)에 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(13.8㎎)를 가하였다. 실온에서 30분 후에, 아세트산(50.4㎕)을 가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시켜 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사를 제조용 TLC(25% EtOAc-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 오일(16.6㎎)로서 수득하였다.
실시예 6: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티오모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올의 합성
디메틸포름아미드(1㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(실시예 1 참조)(130㎎) 및 티오모르폴린(84.6㎕)의 용액을 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물은 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 휘발성 물질은 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 2% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획은 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 맑은 오일(161㎎)로서 수득하였다.
실시예 7: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-1λ 4 -티오모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올의 합성
MeOH(1.5㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티오모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올(실시예 6)(34㎎)의 용액에 물(1.5㎖) 중의 나트륨 페리오데이트(20㎎)의 용액을 가하였다. 실온에서 21시간 후에, 나트륨 페리오데이트(7㎎)의 추가 부분을 불완전한 반응으로 가하였다. 생성된 혼합물은 15시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 50 내지 70% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(29㎎)로서 수득하였다. 융점 135 내지 136℃.
실시예 8: 2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
CH2Cl2(2㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티오모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올(실시예 6)(65㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5㎖) 중의 과산화수소(30%(w/w) 수성, 46.8㎕)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물은 3.5일 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시킨 다음, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(50% 에틸 아세테이트-헥산 + 0.2% 트리에틸아민으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(13.1㎎)로서 수득하였다.
실시예 9: 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
디메틸포름아미드(1㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(118㎎) 및 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진[참조: H.I. El-Subbagh et al., Arch. Pharm. Med. Chem., 1999, 332, pp. 19-24](122㎎)의 용액을 73시간 동안 140℃로 가열하였다. 생성된 혼합물은 디에틸 에테르로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토트론(Chromatotron)(0 내지 1% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)에 의해 라디칼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(53.5㎎)로서 수득하였다. 융점 103 내지 104℃.
실시예 10: 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
디메틸포름아미드(1㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(98.7㎎) 및 2,6-디메틸피페라진(77.2㎎)의 용액을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물은 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(1:98.5:0.5 메탄올-메틸렌 클로라이드-트리에틸아민으로 용출시킴)에 의한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(97.3㎎)로서 수득하였다. 융점 61 내지 62℃.
실시예 11: 1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-일}에타논의 합성
메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올(18㎎)의 용액에 피리딘(55.8㎕)에 이어서, 아세트산 무수물(43.3㎕)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시켜 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(20㎎)로서 수득하였다.
실시예 12: 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드의 합성
0℃에서 메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올(20㎎)의 용액에 피리딘(60.7㎕)에 이어서, 포름산 무수물(메틸렌 클로라이드중 2M, 0.5㎖)을 가하였다. (포름산 무수물은 메틸렌 클로라이드중 포름산 2당량에 1,3-디이소프로필카보디이미드 1당량을 서서히 부가하여 새로 제조하였다. 생성된 현탁액은 1시간 동안 교반하고 여과하였다). 생성된 혼합물을 밤새 20시간 동안 교반하고, 목면 플러그를 통해 여과하여, 반-포화 중탄산나트륨 수용액으로 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(5% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(19.3㎎)로서 수득하였다.
실시예 13: 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온의 합성
디메틸포름아미드(0.75㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(105㎎) 및 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(R.E. TenBrink et al., J. Med. Chem., 1994, 37, pp. 758-768(267㎎)의 용액을 45시간 동안 140℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물은 물로 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체(67.8㎎)로서 수득하였다. 융점 69 내지 71℃.
실시예 14: 4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온의 합성
디메틸포름아미드(0.75㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(98.8㎎) 및 1-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온에 대해 기술한 유사한 방법을 따라 거울 레지오 이성체(regioisomer)로서 제조함; R.E. TenBrink et al., J. Med. Chem., 1994, 37, pp. 758-768)(165㎎)의 용액을 60시간 동안 140℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물은 포화 중탄산나트륨 수용액으로 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체(16.2㎎)로서 수득하였다. 융점 132 내지 134℃.
실시예 15: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온의 합성
4-하이드록시퀴놀린(5.0g), 수산화나트륨 수용액(1M, 42㎖) 및 포름알데히드 용액(물중 37%, 6㎖)의 혼합물을 18.5시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 2N HCl(21㎖)로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 냉각시켜 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린(2.0g)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 에탄올(2.5㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(344㎎) 및 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린(412㎎)의 현탁액에 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 439㎕)를 가하였다. 85℃에서 17시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(80 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(405㎎)로서 수득하였다. 융점 183 내지 184℃.
실시예 16: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메톡시메틸-1H-퀴놀린-4-온의 합성
아세토니트릴(3㎖) 중의 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온(51.5㎎) 및 산화은(I)(127㎎)의 현탁액에 요오드화메틸(68.5㎕)을 가하였다. 50℃에서 15시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(50 내지 70% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(37.5㎎)로서 수득하였다.
실시예 17: 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-아미노-4H-퀴놀린-1-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올의 합성
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 4-아미노퀴놀린(H. Shinkai et al., J. Med. Chem., 2000, 43, pp. 4667-4677)(251㎎), 클로로트리페닐메탄(533㎎) 및 트리에틸아민(266㎕)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 퀴놀린-4-일트리틸아민을 엷은 황색 발포체(610㎎)로서 수득하였다.
무수 디메틸설폭사이드(3.4㎖) 및 테트라하이드로푸란(0.6㎖) 중의 퀴놀린-4-일트리틸아민(428㎎)의 현탁액에 수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 44.3㎎)을 한분획으로 가하였다. 30분 후에, 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(292㎎)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 반-포화 수성 염화암모늄으로 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(0.2% 트리에틸아민-에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 퀴놀린-4-일트리틸아민 및 생성물, 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[4-(트리틸이미노)-4H-퀴놀린-1-일메틸]펜탄-2-올(480㎎)의 2:1 혼합물을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[4-(트리틸이미노)-4H-퀴놀린-1-일메틸]펜탄-2-올(470㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하였다. 2시간 후에, 다른 분획의 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가하고, 혼합물을 다시 4시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 중탄산나트륨 수용액을 서서히 부가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(8 내지 10% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(84.2㎎)을 수득하였다. 융점 137 내지 140℃.
실시예 18: 1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
빙욕중 3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드(0.05g, 0.12mmol), 디클로로에탄(3.0㎖) 및 아세트산(0.09㎖, 1.46mmol)의 용액에 모르폴린(0.26㎖, 3.00mM ol)을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시 나트륨 보로하이드라이드(0.06g, 0.30mM ol)를 가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3.0시간 후에, 용액을 EtOAc와 3% NH4OH(3㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 용매는 진공하에 증발시켰다. 생성물은 EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼으로부터 용출시키고, 진공하에 농축시켜 1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 무색 고체(0.03g, 45%)로서 수득하였다.
실시예 19: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온의 합성
디메틸포름아미드(2.5㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(500㎎) 및 2-아미노벤즈아미드(1.17g)의 용액을 140℃에서 19.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(15 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여, 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]벤즈아미드를 백색 발포체(447㎎)로서 수득하였다.
트리메틸오르토포르메이트(6㎖) 중의 2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸아미노]벤즈아미드(106㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.1㎖)을 가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(82㎎)로서 수득하였다. 융점 118 내지 121℃.
실시예 20: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-신놀린-4-온의 합성
무수 에탄올(1.2㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(216㎎) 및 신놀린-4-올(V.G. Chapoulaud et al., Tetrahedron, 2000, 56, pp. 5499-5507)(216㎎)의 현탁액에 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 276㎕)를 가하였다. 85℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(40% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체(26㎎)로서 수득하였다. 융점 122 내지 123℃.
실시예 21: 1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온의 합성
디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메탄올(1.0g) 및 무수 염화리튬(0.76㎎)의 혼합물을 환류하에 43시간 동안 가열하였다. 이어서, 수산화나트륨 용액(10%(w/w), 30㎖)을 가하고, 생성된 용액은 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성상을 1N HCl(21㎖)로 중화시키고, 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 생성된 고체는 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(10% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 합하여, 진공하에 농축시키고, 클로로포름-아세토니트릴(4:1)로 연마하여, 생성물인 2-하이드록시메틸-3,5-디메틸피리딘-4-올을 백색 고체(0.78g)로서 수득하였다.
무수 에탄올(0.25㎖) 중의 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-2,3-디하이드로벤조푸란(30.0㎎) 및 2-하이드록시메틸-3,5-디메틸피리딘-4-올(32.2㎎)의 현탁액에 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 39.0㎕)를 가하였다. 85℃에서 18시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(4 내지 7% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10.4㎎)로서 수득하였다. 융점 160 내지 162℃.
실시예 22: 1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온의 합성
무수 디메틸설폭사이드(7.7㎖) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(1.36g)의 현탁액에 수소화나트륨(광유중 60% 분산액, 246㎎)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무수 디메틸설폭사이드(6.5㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)펜탄-2-온(1.63g)의 용액에 적가하였다. 2시간 후에, 물(100㎖)을 가하고, 생성된 혼합물은 디에틸 에테르 100㎖분획으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란을 맑은 오일(1.64g)로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
아세토니트릴(30㎖) 및 물(10㎖) 중의 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란(535㎎)의 용액에 나트륨 페리오데이트(1.03g)에 이어서, 염화루테늄(Ⅲ)(1㎎)을 가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란을 갈색 고체(568㎎)로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
무수 에탄올(0.40㎖) 중의 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란(51.0㎎) 및 3,5-디메틸피리딘-4-올(B. Boduszek et al., Synthesis, 1979, pp. 452-453)(34㎎)의 현탁액에 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 52.0㎕)를 가하였다. 85℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(4% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(47㎎)로서 수득하였다. 융점 150 내지 152℃.
실시예 23: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온의 합성
무수 디메틸설폭사이드(1㎖) 중의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(0.29g) 및 1,2-디하이드로인다졸-3-온(0.17g)의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란중 1.0M, 10㎖)를 가하였다. 14일 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(1% 에탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)로 정제하여, 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온 백색 고체(91㎎)로서 수득하였다. 융점 141 내지 144℃.
실시예 24: 1-[2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
DMF(40㎖) 중의 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(2.25g, 5.14mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.13g, 154.mmol)을 가한 후, 밀폐된 반응 용기에서 14시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용액을 디에틸 에테르 300㎖로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 200㎖분획으로 1회, 물 100㎖씩 3회 및 염수 100㎖씩 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO3)으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 물질은 플래시 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 갈색 발포체(1.07g, 57%)로서 수득하였다.
염화세륨(0.27g, 1.08mmol)을 충전시킨 오븐 건조된 환저 플라스크를 진공하에 140℃에서 1시간에 이어서, 실온에서 다시 14시간 동안 진공하에 건조시켰다. 플라스크를 격벽으로 밀봉하고, 진공하에 배기시켜 아르곤을 충전시켰다. THF(3㎖)를 가하고, 슬러리는 1시간 동안 음파 파쇄시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 이 슬러리에 THF 1㎖에 용해시킨 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(0.20g, 0.54mmol)을 가하여, 암갈색 용액을 형성하였다. 이는 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(2.18㎖, 0.5mol/L)를 가하였다. 반응물을 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(10.0㎖)의 부가를 통해 급냉시켜 백색 침전물을 형성하였다. 이상 시스템을 여과하고, 수성층을 분리하였다. 유기층은 염수 25㎖씩 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 용매는 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 순수한 생성물, 1-[2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(2.0㎎, 1%)이 용출제로서 EtOAc-헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 수득하였다.
실시예 25: 1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
메탄올(0.50㎖) 및 THF(0.50㎖) 중의 3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드(20.0㎎, 0.48mmol)의 용액에 NaBH4(20.0㎎, 0.48mmol)를 가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 회백색 고체는 EtOAc 및 물에 다시 용해시켜 분리 펀넬로 옮긴다. 수성층을 EtOAc 10㎖분획으로 2회 추출하고, 합한 유기층은 염수 10㎖분획으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에 증발시켜 백색 발포체를 수득하였다. 물질은 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2, 0.5% NH4OH)하여 목적 화합물인, 1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 백색 발포체(6.6㎎, 36%)로서 수득하였다.
실시예 26: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온의 합성
메틸렌 클로라이드(75㎖) 중의 아닐린(10.7g) 및 디에틸 옥살프로피오네이트(21.7㎖)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켜 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사 (2-메틸-3-(페닐이미노)석신산 디에틸 에스테르)는 추가의 정제없이 다음에 사용하였다.
실리콘 오일(7㎖) 중의 2-메틸-3-(페닐이미노)석신산 디에틸 에스테르(2.42g)의 혼합물을 증류에 의해 에탄올을 제거하면서, 20분 동안 240 내지 245℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켜 헥산으로 희석시키고 여과하였다. 고체 (3-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르)를 진공하에 건조시켰다. 수율: 0.91g.
3-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-2-카복실산 에틸 에스테르(1.42g) 및 수성 NaOH(1N 용액 18.4㎖)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 진한 HCl으로 산성화시키고, 여과하여, 고체를 진공하에 건조시켰다. 고체(1.1g)는 실리콘 오일 10㎖에 현탁시키고, 260 내지 265℃에서 10분 동안 가열하여, 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하여, 여과하였다. 고체 (3-메틸-1H-퀴놀린-4-온)을 진공하에 건조시켰다.
무수 에탄올 2㎖ 중의 3-메틸-1H-퀴놀린-4-온(0.76g), 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(0.089g) 및 나트륨 에톡시드(21중량% 용액 0.18㎖)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 대부분의 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 및 메탄올로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획은 진공하에 농축시키고 건조시켜 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 융점 > 225℃.
실시예 27: 1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
무수 DMF 1㎖ 중의 1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(0.053g), 요오도에탄(0.011㎖) 및 분말 탄산칼륨(0.090g)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 물로 희석한 후, 여과하였다. 고체는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획은 진공하에 농축시켜 1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 융점 195 내지 196℃.
실시예 28: 1-[4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
DMF 1.5㎖ 중의 1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(0.05g), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(0.014㎖) 및 탄산세슘(0.195g)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 에틸 아세테이트로 희석한 후, 수성 아세트산, 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 용출제로서 아세토니트릴/물을 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획은 진공하에 농축시켜 1-[4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 융점 150 내지 155℃.
실시예 29: 1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
0℃에서 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 용액(131㎖, 65.7mmol, THF 중의 0.5M 용액)에 CuI(12.5g, 65.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(200㎖) 중의 4-메틸-1,1,1-트리플루오로펜트-3-엔-2-온(10.0g, 65.74mmol)(PCT 국제 특허원 제WO 03/082280호, 실시예 10의 방법을 통해 제조됨)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물은 포화 수성 염화암모늄(50㎖)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 300㎖분획으로 3회 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산중 0 내지 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 진공하에 농축시켜 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온 14g(82%)을 수득하였다.
사염화탄소(120㎖) 중의 N-브로모석신이미드(6.84g, 38.42mmol), 벤조일퍼옥사이드(촉매량) 및 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온 (10.0g, 38.42mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 냉각후, 용액을 물(60㎖) 및 1.0 M NaOH(60㎖)로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1,1,1-트리플루오로-4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온 및 출발 물질을 3:1 혼합물(13.0g)로서 수득하였다.
일리드 스톡 용액의 제조:
무수 DMSO 30㎖ 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(8.0g, 36.3mmol)에 NaH(1.46g, 36.35mM ol; 광유중 60% 분산액)를 획분으로 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다.
에폭시드 형성:
실온에서 무수 DMSO 5㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-온(5g, 14.7mmol)의 용액에 5분 동안 일리드 스톡 용액 14.6㎖(17.3mmol)를 가하였다. 반응물은 2시간 후에, 물 및 디에틸 에테르로 급냉시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-[2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란을 암황색 오일로서 수득하였다.
에탄올(120㎖) 중의 2-[2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란(5.0g, 14.2mmol), 4-하이드록시퀴놀린(3.08g, 21.2mmol) 및 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 5.3㎖, 14.2mmol)의 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 진공하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 반포화 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르-헥산으로부터 침전시켜, 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(5.2g, 73%)을 수득하였다.
DME-MeOH-DMF(1:1.5:0.5; 3.0㎖) 중의 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(0.2g, 0.4mmol), 3-티오펜보론산(77㎎, 0.6mmol) 및 탄산나트륨(Na2CO3; 85㎎, 0.8mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하고, Pd(PPh3)4(46.2㎎, 0.04mmol)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이빙하고, 실온으로 냉각시킨 다음, CELITER 필터 보조제를 통해 여과하였다. 잔사를 EtOAC(20㎖)로 희석시키고, 수성 NaOH(1.0 M, 10㎖), 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서, 역상 HPLC로 정제한 후, 1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 60㎎(30%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 30: 1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
0℃에서 아르곤 대기하에 메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(32㎎, 0.06mmol)의 용액에 BBr3(0.06㎖, 0.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 2일 동안 교반하고, 메탄올(5㎖)로 반응을 중지시켰다. 휘발 성분을 진곡하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(5㎖)과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(20㎎, 68%)을 수득하였다.
실시예 31: 1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
실온에서 톨루엔/THF(3㎖/2㎖) 중의 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(200㎎, 0.4mmol), Pd(OAc)2(9㎎, 0.04mmol), DCyBPP((2-디사이클로헥실포스피노)비페닐, 28㎎, 0.08mmol) 및 KF(93㎎, 1.6mmol)의 혼합물을 페닐보론산(98㎎, 0.8mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CELITER 필터 보조제를 통해 여과하였다. 잔사를 EtOAC(20㎖)로 희석시키고, 수성 NaOH(1.0 M, 10㎖), 물 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매는 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서, 역상 HPLC로 정제한 후, 1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32: 1-[4-(5-아세틸-2-메톡시비페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
DMF(1㎖) 중의 1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(200㎎, 0.4mmol), 1-비닐옥시부탄(0.26㎖, 2.0mM ol), Pd(OAc)2(5㎎, 0.02mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP)(10.5㎎, 0.03mmol), K2CO3(66.34㎎, 0.48mmol) 및 물(0.1㎖)의 혼합물을 122℃에서 1시간 동안 마이크로웨이빙하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 5% HCl 5㎖로 붓고, 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 10㎖ 분획씩 3회 추출하였다. 합한 유기층은 10% 수성 K2CO3로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서, 역상 HPLC로 정제한 후, 1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 33: 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온의 합성
EtOH(1㎖) 중의 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-올(135㎎, 0.68mmol)의 혼합물을 에탄올 중의 1M 나트륨 에톡시드 용액 0.13㎖로 가하고, 밀봉된 바이알에서 5분 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란을 가한 후, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 밤새 85℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 물로 희석시켜 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 PLC 플레이트(헥산-EtOAc(8:2)) 상에서 정제하여 3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온 125㎎을 고체로서 수득하였다.
실시예 34: 1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온의 합성
톨루엔(110㎖) 중의 3-브로모아세토페논(9.9㎖, 0.075mol), 메틸시아노아세테이트(9.8㎖, 0.112mmol, 1.5당량), 벤질아민(0.87㎖, 0.008mol, 0.1당량) 및 아세트산(4.3㎖)의 용액을 물의 공비 제거하에 밤새 환류시켰다. 반응물은 진공하에 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 생성물 (Z)-3-(3-브로모페닐)-2-시아노부트-2-에노산 메틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 14.13g(67%).
무수 디에틸 에테르 150㎖ 중의 속슬렛-추출 정제된 CuI(14.28g, 0.075mol, 1.5당량)의 냉각된(0℃) 현탁액에 디에틸 에테르중 메틸 리튬(84.4㎖, 0.135mol, 2.7당량)의 1.6M 용액을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, -25℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물은 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일은 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-브로모페닐)-2-시아노-3-메틸부티르산 메틸 에스테르(8.88g, 28.6mmol)를 수득하였다. 수율: 8.88g(60%).
물 3.5㎖와 함께 디메틸설폭사이드 74㎖ 중의 3-(3-브로모페닐)-2-시아노-3-메틸부티르산 메틸 에스테르(8.88g, 28.6mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 염수로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하며, 이는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트 구배가 생성물을 용출시키는데 사용된다. 생성물 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 암갈색 오일인, 3-(3-브로모페닐)-3-메틸부티로니트릴을 수득하였다. 수율: 5.1g(75%).
-78℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(94㎖) 중의 3-(3-브로모페닐)-3-메틸부티로니트릴(5.1g, 21mM ol)의 혼합물에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄중 1M)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시키고, 로첼레 염(Rochelle's salt)의 포화 수용액으로 급냉시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일은 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(3-브로모페닐)-3-메틸부티르알데히드를 용출시켰다.
THF(25.7㎖, 12.8mmol)중 트리메틸(트리플루오로메틸)실란의 0.5M 용액중 3-(3-브로모페닐)-3-메틸부티르알데히드(3.1g, 12.8mmol)에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 2.6㎖)를 2분 동안 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 1M 용액 10.3㎖를 추가로 가하였다. 혼합물은 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올을 용출시켰다. 수율: 2.048g(51%).
디클로로메탄(33㎖) 중의 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올(2.05g, 6.58mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(3.9g, 9.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산으로희석시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 헥산-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온을 용출시켰다. 수율: 68㎎(34%).
무수 DMSO 2.9㎖ 중의 4-(3-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(68㎎, 2.2mmol)의 용액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드의 일리드 용액(획분으로 부가되고, 30분 동안 노화시킨, 무수 DMSO 15㎖ 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드 2.66g(12.1mM ol) 및 광유(12.1mM ol)중 60% NaH 483㎎으로부터 제조되는 0.8M DMSO 용액 3.3㎖)을 5분 동안 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 급냉시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하면, 황색 오일인 2-[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란이 수득되며, 이는 추가의 정제없이 사용된다.
에탄올 중의 2-[2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란, 4-하이드록시퀴놀린(2당량) 및 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량%, 1당량)의 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 가열하고, 물로 급냉시켜 진공하에 농축시킨 다음, 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔사를 반포화 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 잔사를 정제하고, 생성물 풍부한 분획을 농축시켜 1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다.
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르-물-에탄올(7:3:2) 1.1㎖ 중의 1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(30㎎,0.064mmol), 3,5-디메틸이소옥사졸-4-보론산(9㎎, 0.064mmol), 비스디클로로트리페닐포스피노팔라듐(Ⅱ)(촉매량) 및 탄산세슘(21㎎, 0.064mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 바이알에 밀봉시켜 160℃에서 300초 동안 2회(마이크로웨이브) 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CELITER 필터 보조제를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 제공하고, 이는 HPLC로 정제하여, 1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다.
실시예 35: 1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
0℃에서 2-(3-브로모페닐)-[1,3]디옥산(THF 중의 0.25M 52.6㎖, 13.1mM ol)으로부터 유도된 그리나드 시약의 용액에 요오드화구리(I)(25g, 13.1mM ol)를 가하였다. 45분 후에, 1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온(2g, 13.1mM ol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켜 밤새 교반하였다. 혼합물은 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 연마하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온을 수득하였다.
무수 DMSO 4.1㎖ 중의 4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온(1g, 3mmol)의 용액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드의 나트륨 일리드(DMSO 중의 0.8M 용액 3.0㎖)를 5분 동안 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 급냉시켰다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 2-{3-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]페닐}-[1,3]디옥산을 황색 오일로서 수득하였다.
에탄올(7.7㎖) 중의 2-{3-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]페닐}-[1,3]디옥산(0.910g, 2.75mM ol), 4-하이드록시퀴놀린(806㎎, 5.55mM ol) 및 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 1.03㎖, 2.7mmol)의 혼합물을 캡핑시키고, 85℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 진공하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔사를 반포화 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기층은 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 진공하에 농축시켜 1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다.
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(0.99g, 2.09mmol), 에탄올(66㎖), 물(13.2㎖) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산(262㎎, 1.04mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 에탄올 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여, 3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드를 수득하였다. 수율: 77㎎(89%).
빙/이소프로판올 조에서 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드(0.10g, 0.24mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.84M 용액 0.71㎖, 0.6mmol)를 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. THF 중의 잔사 및 히드라진 수지의 혼합물을 몇 시간 동안 교반하고 여과하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여, 알콜 1-{4-[3-(사이클로프로필하이드록시메틸)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 1-{4-[3-(사이클로프로필하이드록시메틸)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온(26㎎, 0.057mmol) 및 MnO2(5㎎, 0.57mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 48시간 동안 교반하고, CELITER 필터 보조제를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 수율: 9㎎(35%).
실시예 36a 및 36b: 1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및 1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온의 합성
톨루엔(120㎖) 중의 3-브로모아세토페논(10㎖, 75.6mmol), 에틸렌 글리콜(10.1㎖, 181mM ol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물의 혼합물을 물의 공비 제거하에 가열하였다. 4시간 후에, 에틸렌 글리콜의 제2 분획을 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고, 이는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 농축시켜 2-(3-브로모페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율: 2.44g.
THF(5㎖) 중의 2-(3-브로모페닐)-2-메틸-[1,3]디옥솔란(1g)의 용액에 마그네슘 금속(0.2g)을 획분으로 가하고, 반응물을 환류하게 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CuBr-DMS 착화합물(846㎎, 4.11mM ol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, THF 20㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜트-3-엔-2-온(62㎎, 4.11mM ol)을 적가하였다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켜 밤새 교반한 후, 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트로 급냉시켰다. 유기층은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 농축시킨 다음 잔사를 수득하고, 이는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 진공하에 농축시켜 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]펜탄-2-온 0.56g을 수득하였다.
무수 DMSO(2.3㎖) 중의의 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]펜탄-2-온(0.56g, 1.8mmol)의 용액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드의 나트륨 일리드(DMSO 중의 0.8M 용액 2.6㎖)를 5분 동안 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 황색 오일인, 2-{3-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]페닐}-2-메틸-[1,3]디옥솔란을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
에탄올(4.2㎖) 중의 2-{3-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]페닐}-2-메틸-[1,3]디옥솔란(0.514g,1.55mM ol),4-하이드록시퀴놀린(0.433g,2.98mmol) 및 나트륨 에톡시드(에탄올 중의 21중량% 용액, 0.55㎖, 1.49mmol)의 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 급냉시키고, 진공하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 잔사를 반포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 진공하에 농축시켜 1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 수율: 0.35g.
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온(0.35g, 0.75mM ol), 에탄올(24㎖), 물(4.8㎖) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산(95㎎, 0.37mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 에탄올 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하여, 1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 수율: 0.27g(84%).
메탄올(1㎖) 중의 1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(60㎎, 0.14mmol), 탄산칼륨(79㎎, 0.57mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(39㎎, 0.55mM ol)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 수율: 38㎎.
메탄올(1㎖) 중의 1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온(55㎎, 0.12mmol), 탄산칼륨(72㎎, 0.52mmol) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드(42㎎, 0.51mM ol)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. 수율: 48㎎.
실시예 37: 1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
아세트산(HOAc) 20㎖ 중의 4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 10g(29mmol)의 용액에 HOAc 10㎖ 중의 브롬 1.55㎖(30mM ol)의 용액을 적가하였다. 반응은 양성자 NMR로 모니터링하였다. 부가의 Br2 0.5㎖를 가하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 11.7g(95%)을 수득하였다.
0℃에서 THF 50㎖ 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.25g(33mmol)의 현탁액에 THF 20㎖ 중의 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜타노산 에틸 에스테르 11.7g(27.5mM ol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켜 물에 이어서, 1N HCl로 주의해서 급냉시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 연마하고, 고체는 여과에 의해 수거하여, 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 7.6g(72%)을 수득하였다.
아세톤 200㎖ 중의 4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 7.6g(20mM ol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 0.754g(4mmol)의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하고, 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 추출하고, 여액은 진공하에 농축시켜 5-브로모-7-[2-(2,2-디메틸-4-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-1,1-디메틸에틸]-2,3-디하이드로벤조푸란 6.3g(75%)을 수득하였다.
-78℃에서 THF 20㎖ 중의 5-브로모-7-[2-(2,2-디메틸-4-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-1,1-디메틸에틸]-2,3-디하이드로벤조푸란 1g(2.4mmol)의 용액에 헥산중 n-BuLi의 2.5M 용액 1.05㎖(2.6mmol)를 가하였다. 20분 후에, 메틸 디설파이드 0.255㎖(2.8mmol)를 가하고, 반응물은 실온으로 가온시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 급냉시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일 0.89g을 수득하고, 이는 용출제로서 헥산중 5 내지 40% 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 풍부한 분획을 진공하에 농축시켜 7-[2-(2,2-디메틸-4-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-1,1-디메틸에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란 0.31g(34%)을 수득하였다.
메탄올(10㎖) 중의 7-[2-(2,2-디메틸-4-트리플루오로메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-1,1-디메틸에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란 0.31g과 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 0.015g의 용액을 실온에서 7일 동안 교반하고, 1분 동안 환류하에 가열한 후, 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 여과하였다. 고체를 물과 헥산으로 세척하고 건조시켜 4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 0.235g을 수득하였다.
0℃에서 MeOHCH2Cl2 10㎖ 중의 4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜탄-1,2-디올 0.313g(0.8mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 0.06㎖의 용액에 p-TsOH 일수화물 0.015g(0.08mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한 후, 부가(0.01g)의 p-TsOH 일수화물을 가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 고체는 여과에 의해 수거하였다. 고체를 물과 헥산으로 세척하여 건조시킨 다음, 고체 0.235g(84%)을 수득하고, 이는 THF 10㎖에 용해시켜 0℃로 냉각시켰다. NaH(60% 오일 분산액 0.064g)를 가하고, 혼합물은 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(NH4Cl)으로 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 TLC 플레이트(헥산-EtOAc(95:5)) 상에서 정제하여 7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란 0.145g을 수득하였다.
7-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란을 실시예 35에 따라 4-하이드록시퀴놀린 및 나트륨 에폭시드와 반응시켜 1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다.
실온에서 아세토니트릴 3㎖ 및 물 1㎖ 중의 1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 0.03g(0.06mmol) 및 NaIO4 0.04g(0.18mmol)의 용액에 촉매량의 RuCl3을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 물로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄-메탄올(CH2Cl2/MeOH, 95:5)로 용출시키면서 TLC 플레이트 상에서 정제하여, 1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 0.008g(27%)을 수득하였다.
실시예 38: 1,1,1-트리플루오로-3-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)프로판-2-온의 합성
톨루엔 100㎖ 중의 6-플루오로크로만-4-온 10.0g(60mM ol), 메틸 시아노아세테이트 7.9㎖(90mM ol), 벤질아민 0.54㎖ 및 아세트산 3㎖의 혼합물을 물의 공비 제거하에 환류 가열하였다. 18시간 후에, 부가의 메틸 시아노아세테이트 및 아세트산을 가하였다. 반응은 TLC로 모니터링한 후, 반응물을 질소 스트림하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc-헥산(1:9)을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 기하 이성체의 혼합물인 시아노-[6-플루오로크로만-(4E/Z)-일리덴]아세트산 메틸 에스테르 3.4g(22%)을 수득하였다.
디에틸 에테르 75㎖ 중의 요오드화구리(I) 4.3g(22.6mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 디에틸 에테르중 메틸 리튬의 1.6M 용액 26㎖(41.6mmol)를 가하였다. 5분 후에, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 20㎖ 중의 시아노-[6-플루오로크로만-(4E/Z)-일리덴]아세트산 메틸 에스테르 3.36g(13.6mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 양성자 NMR로 모니터링하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물은 규조토를 통해 여과하고, 수성층은 디에틸 에테르로 분리하여 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 디아스테레오머의 혼합물로서 시아노-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세트산 메틸 에스테르 3.1g(86%)을 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
습윤 DMSO 30㎖ 중의 시아노-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세트산 메틸 에스테르 3.1g(11.8mmol) 및 염화나트륨 2.47g(42.4mmol)의 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 4시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시켜 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 4분획의 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 진공하에 농축시킨 다음, (6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세토니트릴 2.1g(87%)을 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄 30㎖ 중의 (6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세토니트릴 2.1g(10.2mmol)의 냉각된(-40℃) 용액에 디클로로메탄중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 11.4㎖(11.4mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 혼합물을 최소한의 물로 주의해서 급냉시키고, 황산마그네슘으로 건조시켜 규조토를 통해 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 오일로서 (6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세트알데히드 1.7g(80%)을 수득하며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
테트라하이드로푸란 15㎖ 중의 (6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)아세트알데히드 1.7g(8.16mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 1.69㎖(11.4mmol)에 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 1㎖(1mM ol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 추가로 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 9㎖(9mmol)를 가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 1N 수성 HCl로 희석시킨 다음, 디에틸 에테르 50㎖ 분획씩 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 1,1,1-트리플루오로-3-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)프로판-2-올 2.4g을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다. 조질의 오일은 추가의 정제없이 사용하였다.
디클로로메탄 20㎖ 중의 1,1,1-트리플루오로-3-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일)프로판-2-올 2.4g(8.62mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 11.8mmol을 가하였다. 18시간 후에, 혼합물은 실리카 겔 위로 흡착되며, EtOAc-헥산(1:9)으로 세척하면서 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 표제 화합물 1.05g(44%)을 오일로서 수득하였다.
또한, 다음의 트리플루오로메틸 케톤을 실시예 34의 방법으로 제조하였다.
1,1,1-트리플루오로-3-(1-메틸인단-1-일)프로판-2-온,
1,1,1-트리플루오로-3-(6-플루오로크로만-4-일)프로판-2-온(메틸 큐프레이트 단계를 앞서고, 표준 수소화 조건(Pd/C, H2 대기)하에 이중 결합을 환원시켜 제조함);
3-크로만-4-일-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 및
4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-온
실시예 39: 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일에타논의 합성
THF 200㎖ 중의 벤조[1,3]디옥솔-4-카브알데히드 10g의 냉각된(-78℃) 용액에 디에틸 에테르중 1.6M MeLi 용액 43.7㎖를 부가 펀넬에 의해 가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키과, 밤새 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 혼합물은 -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켜 진공하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 벤조[1,3]디옥솔-4-일에탄올 11g을 방치시 결정화되는 갈색 오일로서 수득하였다.
THF 100㎖ 중의 벤조[1,3]디옥솔-4-일에탄올 11g의 용액에 한분획으로 MnO2 17.26g을 가하고, 반응은 TLC로 모니터링하였다. 몇 시간 후에, TLC로 새로운 생성물 및 출발 물질이 확인된다. 부가의 MnO2를 가하였다. TLC로부터, 반응이 완결되지 않았음을 알 수 있다. 혼합물은 CELITER 필터 보조제를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 부분적으로 결정화된 오일을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 120㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 9.24㎖의 냉각된(-60℃) 용액에 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 DMSO 15㎖의 용액을 가하였다. 10분 후에, 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중의 상기 알콜/케톤 혼합물의 용액(53mmol)을 가하였다. 15분 후에 트리에틸아민 44.3㎖를 가하였다. 반응물은 밤새 서서히 실온으로 가온시킨 다음, 얼음 위로 붓는다. 유기층이 분리되며, 물 100㎖분획으로 5회 세척하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 헥산에 의한 연마로 표제 화합물 9.33g을 수득하였다.
1-벤조[1,3]디옥솔-4-일에타논은 실시예 34에 따라 상응하는 트리플루오로메틸 케톤으로 전환되었다.
실시예 40: 2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥사노산 에틸 에스테르의 합성
DMSO 50㎖ 중의 2-페닐프로피오니트릴 5g(38mmol)의 용액에 THF 중의 NaHMDS의 1M 용액 42㎖를 가하였다. 15분 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화에틸 4.6㎖를 가하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 30분 후에, 혼합물을 물로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기물은 물 4분획으로 세척하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-메틸-2-페닐부티로니트릴 6.1g을 오일로서 수득하였다.
실온에서 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중의 2-메틸-2-페닐부티로니트릴 6.1g의 용액에 메틸렌 클로라이드중 DIBAl의 1M 용액 57㎖를 적가하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 30분 후에, 반응물을 주의해서 1N 수성 HCl 100㎖로 붓고, 유기층을 분리하여, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 희석하고, 수성층과 합하여, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(0-2%)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 2-메틸-2-페닐부티르알데히드 4.2g을 무색 오일로서 수득하였다.
THF 30㎖ 중의 (디에톡시포스포릴)에톡시 아세트산 에틸 에스테르의 냉각된(0℃) 용액에 LDA의 1.8M 용액 16㎖를 가하였다. 30분 후에, THF 30㎖ 중의 2-메틸-2-페닐부티르알데히드 4.2g을 실린지로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시켜 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-에톡시-4-메틸-4-페닐헥스-2-에노산 에틸 에스테르(8.3g)를 오렌지색 오일 및 기하 이성체의 혼합물(2:1)로서 수득하였다.
아세트산 25㎖ 중의 2-에톡시-4-메틸-4-페닐헥스-2-에노산 에틸 에스테르 8.3g의 용액에 1M 수성 황산(H2SO4) 116㎖를 가하였다. 반응물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 밤새 100℃에서 가온하였다. 부가로 진한 황산 2㎖ 및 아세트산 20㎖를 가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기물은 물 4분획으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 오렌지색 오일을 수득하였다. 양성자 NMR로부터, 거울 이성체 및 알데히드의 1:1 혼합물임을 알 수 있다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 액체를 수득하였다. NMR로부터, 케토산과 같은 목적 생성물의 혼합물임을 알 수 있다. 혼합물을 에탄올 200㎖로 희석시키고, 진한 HCl 1㎖를 가하여, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-메틸-2-옥소-4-페닐헥사노산 에틸 에스테르 4.3g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
THF 50㎖ 중의 4-메틸-2-옥소-4-페닐헥사노산 에틸 에스테르 4.3g의 용액에 THF 중의 1M TBAF 1.5㎖(0.1당량)를 가하였다. 반응물은 케토에스테르가 TLC에 의해 소비될 때 까지 교반하였다. 30분 후에 TBAF 17.5㎖를 가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 1N 수성 HCl로 희석시켜 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산(흐림)으로 희석시키고, 활성탄으로 처리하여, CELITER 필터 보조제를 통해 여과한 후, 진공하에 농축시켜 2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥사노산 에틸 에스테르 3.8을 명갈색 오일로서 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
에스테르의 디아스테레오머 혼합물은 실시예 1에 따라 상응하는 에폭시드로 전환된다.
실시예 41: 6-브로모-4-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤조[1,3]디옥솔의 합성
THF 5㎖ 중의 4-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤조[1,3]디옥솔 0.1g(0.35mM ol)의 용액에 N-브로모석신이미드 0.06g(0.35mM ol)을 가하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 밤새 교반한 후에, TLC는 출발 물질 및 새로운 다소 더 극성인 반점을 나타낸다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 헥산으로 희석하였다. 생성된 현탁액은 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액은 에틸 아세테이트-헥산(0 내지 10%)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 양성자 NMR에 의해 출발 물질 및 생성물(3.5:1)의 혼합물로서 오일을 수득하였다. 잔사를 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고, N-브로모석신이미드 0.06g(0.35mM ol)을 가하였다. 3시간 후에, TLC로부터, 반응이 완결되었음을 알 수 있으며, 상기와 같이 후처리하여 6-브로모-4-[1,1-디메틸-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]벤조[1,3]디옥솔 0.07g(54%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 42: 1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3-디하이드로인돌-2-온의 합성
DMF 1㎖ 중의 옥신돌 42㎎(0.31mM ol)의 용액에 광유중 60% 수소화나트륨 10㎎(0.39mmol)을 가하였다. 수소 방출을 멈춘 후에, 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-트리플루오로메틸옥시란 50㎎(0.17mmol)을 가하고, 혼합물을 75℃로 가온하였다. 반응은 TLC(에틸 아세테이트-헥산(15:85))로 모니터링하였다. 40분 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 희석시켜 에틸 아세테이트 5㎖분획으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 5㎖분획으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 물질은 실리카 겔 예비 플레이트(2 ×1㎜, 에틸 아세테이트-헥산(15:85)) 상에서 크로마토그래피하였다. 예비 플레이트로부터의 물질은 디클로로메탄-헥산-에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 14㎎을 수득하였다.
실시예 43: 1-[2-디플루오로메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온의 합성
빙욕에서 냉각시킨 디이소프로필 에테르(500㎖) 중의 4-플루오로페놀(25.3g) 및 디메틸아크릴로일 클로라이드(25.9g)의 용액에 트리에틸아민(35㎖)을 20분 동안 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 유기 용매는 진공하에 증발시켜 조질의 에스테르를 수득하였다. 진공하에 증류시켜 디메틸아크릴레이트-4-플루오로페닐 에스테르(38.20g, 87%)를 수득하였다.
이황화탄소(30㎖) 중의 삼염화알루미늄(18.0g)의 교반된 현탁액에 디메틸아크릴레이트 4-플루오로페닐 에스테르(18.0g, 92.7mmol)를 0.5시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 붓고, 에틸 아세테이트-헥산(1:10, 200㎖)으로 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 증발시켰다. 잔사를 냉 헥산으로 연마하여, 6-플루오로-4,4-디메틸크로만-2-온(13.9g, 77%)의 무색 결정을 수득하였다.
DMSO(20.0㎖)에 용해시킨 6-플루오로-4,4-디메틸크로만-2-온(5.40g)의 용액에 물(10.0㎖)에 용해시킨 수산화칼륨(6.00g) 용액을 5분 동안 가하였다. 20분 후에, 요오드화메틸(4.0㎖)을 15분 동안 획분으로 가하고, 혼합물을 실온에서 14.0시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 증류하면, 메틸 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부타노에이트(4.2g, 63%)를 수득하였다.
질소하에 교반된 THF(20㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.75g)의 현탁액에 THF(10㎖)에 용해시킨 메틸 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부타노에이트(4.2g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물은 물(1㎖)을 주의해서 가하여 급냉시키고, 에테르(100㎖)로 희석시켰다. 혼합물은 FLORISILR 선택적 흡착제를 통해 여과하고, 진공하에 증발건고시켜 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부탄-1-올을 오일(3.30g, 89%)을 수득하였다.
실온에서 교반된 메틸렌 클로라이드(40㎖) 중의 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부탄-1-올(3.30g)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(4.2g)를 획분으로 5분 동안 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, CELITER 필터 보조제를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(메틸렌 클로라이드-헥산(1:3 내지 1:1 구배) 상에서 크로마토그래피로 분별화하여, 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부티르알데히드를 오일(2.5g, 76%)로서 수득하였다.
드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시킨 THF(5.0㎖) 중의 디플루오로메틸포스폰산 디에틸 에스테르(1.35g)의 용액에 LDA(5.0㎖, 사이클로헥산중 1.5M)를 5.0분 동안 적가하였다. 10.0분 후에, THF(5.0㎖) 중의 3-메틸-3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)부티르알데히드(0.94g)의 용액을 적가하였다. 다시 20.0분 후에, 아세트산(1㎖)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트(1:4)) 상에서 분별화하여, 목적하는 [1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.15g, 40%)르 헥산으로 처리시 결정화된 오일로서 수득하였다.
옥살릴 클로라이드(2.2㎖, 디클로로메탄중 2.0M)의 용액을 디클로로메탄(3.0㎖)으로 희석시키고, 드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 당해 용액에 디클로로메탄(2.5㎖) 중의 DMSO(0.7㎖)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 디클로로메탄(3㎖) 중의 [1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.10g)의 용액을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(4.0㎖)을 가하고, 냉각조를 제거한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 급냉시켜 헥산으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 헥산 대 헥산-에틸 아세테이트(2:1) 구배) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, [1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르를 오일(1.0g, 91%)로서 수득하였다.
메탄올(12.0㎖) 중의 [1,1-디플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소펜틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.0g)의 용액에 물(1㎖) 중의 수산화나트륨(0.04g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석시키고, 유기상은 분리하여, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켜 1,1-디플루오로-4-메틸-4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)펜탄-2-온(0.63g)을 오일로서 수득하고, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
질소하에 교반시키고, 얼음 위에서 냉각시킨 DMSO(0.5㎖) 및 THF(0.5㎖) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.22g)의 현탁액에 나트륨 헥사메틸디실라지드(1.0㎖, THF 중의 1.0M)를 5분 동안 적가하였다. 15분 후에, THF(0.6㎖) 중의 1,1-디플루오로-4-메틸-4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)펜탄-2-온(0.23g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온이 되게 하였다. 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켜 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-디플루오로메틸옥시란을 오일(0.25g)로서 수득하였다.
질소하에 교반된 DMSO(1.0㎖) 중의 4-하이드록시퀴놀린 및 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-2-디플루오로메틸옥시란의 용액에 NaHMDS(1.2㎖, THF 중의 1.0M)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여, 생성물인 1-[2-디플루오로메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온을 여과로 수거하여 공기 건조시키는 결정성 고체(77.7㎎, 20%)로서 수득하였다.
실시예 44: 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온의 합성
4-메틸아니솔 20g 및 진한 황산 1.7㎖의 황색 용액에 3-클로로-2-메틸프로펜 19.17㎖를 적가하였다. 반응물을 가온하면, 암적색이 되고, 20분 후에, 침전이 형성된다. 반응은 TLC로 모니터링하며, 새로운 덜 극성인 생성물이 나타난다. 18시간 후에, 반응물을 얼음 위로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔사를 헥산으로 희석시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 수거하여, 실온에서 가온시 용융되는 2-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)-1-메톡시-4-메틸벤젠 14g을 수득하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 및 출발 아니솔(4:1 혼합물) 15.5g을 수득하였다.
수조에서 아르곤하에 무수 디에틸 에테르 30㎖ 중의 Mg 터닝(turning) 1.87g의 현탁액에 온도를 27℃ 미만으로 유지하면서, 실린지로 디브로모에탄 1.62㎖를 서서히 가하였다. 디에틸 에테르 20㎖ 중의 2-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)-1-메톡시-4-메틸벤젠 4g 및 부가의 디브로모에탄(1.62㎖)의 용액을 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하는 속도로 부가 펀넬로 가하였다. 1시간 후에, 반응물을 -78℃로 냉각시키면 고체가 기저에 형성되며, 교반을 정지하고, 반응물을 손으로 저으면서, 디에틸 에테르 4㎖ 중의 트리플루오로아세트산 무수물 3.98㎖의 용액을 부가 펀넬로 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 교반은 -40℃ 이상으로 다시 만든다. 반응은 TLC로 모니터링하며, 새로운 다소 더 극성인 생성물 및 출발 물질이 나타난다. 반응물을 냉 1N 수성 HCl로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(0 내지 5%)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1,1,1-트리플루오로-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸펜탄-2-온 1.7g을 맑은 오일로서 수득하였다.
실시예 45: {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}푸란-2-일메타논
디클로로메탄(10㎖) 중의 2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올(0.50g, 0.117mmol)의 용액에 피리딘(0.24㎖, 0.129mmol) 및 2-푸로일 클로라이드(0.012㎖, 0.129mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 25㎖분획으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 용매는 진공하에 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14.5㎎)로서 수득하였다.
생물학적 특성의 평가
본 발명의 화합물은 형광 편극 경쟁적 결합 검정방법(fluorescene polarization competitive binding assay)으로 스테로이드 수용체에 대한 결합을 평가하였다. 당해 검정에서 사용되는 재조합 클루코코르티코이드 수용체(GR) 착화합물의 제조에 대한 상세한 기술이 본원에 참조로 인용된, 미국 특허원 제2003/00175503호에 기술되어 있다. 테트라메틸 로다민(TAMRA)-표지된 덱사메타손 프로브의 제조는 표준 문헌에 기재된 방법[참조: M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273]을 사용하여 수행하였다.
A. 글루코코르티코이드 수용체 경쟁적 결합 검정방법
단계 1. 형광 프로브의 특성화
형광 프로브의 최대 여기 및 방출을 위한 파장을 먼저 측정한다. 이러한 프로브의 예에는 로다민(TAMRA)-표지된 덱사메타손이 있다.
이어서, 스테로이드 수용체에 대한 프로브의 친화력은 적정 실험에서 측정하였다. 검정용 완충액중 프로브의 형광 편극값은 위에서 기술한 여기 및 방출 최대값을 사용하여 SLM-8100 플루오로미터로 측정하였다. 발현 벡터 분해물의 모액을 가하고, 편극값에 추가 변화가 관찰되지 않을 때까지 각각 가한 후에, 형광 편극을 측정하였다. 비선형 최소 제곱법 회귀 분석법을, 프로브에 대한 용해물 결합에 대해 수득된 편극값으로부터 프로브의 해리 상리를 계산하는데 사용하였다.
단계 2. 프로브 결합의 억제제에 대한 선별법
이 검정방법은 곤충 발현 시스템으로부터 제조된 사람의 글루코코르티코이드 수용체(GR) 착화합물에 대한 결합을 위해 테트라메틸 로다민(TAMRA)-표지된 덱사메타손과 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 정량하기 위한 형광 편극(FP)을 사용하였다. 검정용 완충액은 다음과 같다. 10mM TES, 50mM KCl, 20mM Na2MoO4ㆍ2H2O, 1.5mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v 글리세롤, 1mM 디티오트레이톨, pH 7.4. 시험 화합물을 순수 DMSO 중의 1mM 로 용해시킨 다음, 10% v/v DMSO로 보충된 검정용 완충액중 10 ×검정 농도로 다시 희석시킨다. 시험 화합물을 96개 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 10% DMSO-함유 완충액으로 10 ×검정용 농도로 차례로 희석시킨다. 결합 반응 혼합물은 각각의 웰에 다음의 검정용 성분을 차례로 부가하여 96개 웰 흑색 Dynex 미세역가판에서 제조하였다. 10 ×시험 화합물 용액 15㎕, 검정용 완충액으로 1:170으로 희석시킨 GR-함유 바쿨로비루스 분해물 85㎕ 및 15nM TAMRA-표지된 덱사메타손 50㎕. 포지티브 대조용은 시험 화합물을 함유하지 않는 반응 혼합물이고, 네가티브 대조용(블랭크)은 덱사메타손을 0.7 내지 2㎛ 함유하는 반응 혼합물이었다. 결합 반응은 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 로다민 561 색선별 거울이 설치된 550 내지 580㎚ 방출로 조절된 LJL 분석기에서 형광 편극에 대해 판독하였다. IC50 값은 4-파라미터 로그 방정식에 대한 FP 시그널 데이터의 반복되는 비선형 커브 피팅으로 결정하였다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 화합물은 GR에 대한 화합물의 선택성을 평가하기 위하여 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER) 및 광물질 코르티코이드 수용체에 대한 결합에 대해 평가할 수 있다. PR 및 MR에 대한 방법은 상기 GR 방법과 동일하며, 다음의 예외만을 갖는다. PR 곤충 세포 분해물은 1:7.1로 희석시키고, MR 분해물은 1:9.4로 희석시킨다. PR 프로브는 TAMRA-표지된 미페프리스톤이고, 검정에서 5nM의 최종 농도로 사용되며, 네가티브 대조용(블랭크)은 0.7 내지 2㎛로 미페프리스톤을 함유하는 반응물이었다.
ER 방법은 상기 방법과 유사하지만, 팬 베라 키트 수용체(Pan Vera kit receptor), 형광 표지된 프로브를 사용하였다. 검정용 성분은 상기와 동일한 용적으로 제조되어 최종 검정 농도가 ER의 경우 15nM이고, ES2 프로브의 경우는 1nM이 되도록 하였다. 또한, 성분의 부가 순서는 상기 검정방법으로부터 변형된다. 프로브를 플레이트에 먼저 가한 후, 수용체 및 시험 화합물을 가하였다. 플레이트는 형광 505 색선별 거울이 설치된, 485㎚ 여기 및 530㎚ 방출로 조절된 LJL 분석기로 판독하였다.
글루코코르티코이드 수용체에 결합되는 것으로 밝혀진 화합물은 발명의 배경기술에 인용된 검정방법[참조: C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9] 또는 아래에 기술된 검정방법으로 전이활성 및 전이억제의 분리에 대해 평가할 수 있다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 세포 검정방법
1. 섬유아세포에 아로마타제의 도입(활성화 전달에 대한 세포 검정방법)
글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손은 사람의 포피 섬유아세포에서 아로마타제의 발현을 유도하였다. 아로마타제의 활성은 배양 배지에서 테스토스테론의 에스트라디올로의 전환에 의해 측정하였다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람의 포피 섬유아세포에서 아로마타제 활성을 유도하는 이들의 능력에 대해 평가하였다.
사람의 포피 섬유아세포(ATCC Cat. No. CRL-2429, 지정 CCD112SK)는 10% 목탄 여과된 FBS(Clontech Cat No. SH30068) 및 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 15710-064)이 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)에서 사용하기 5일 전에 웰 당 50,000개의 세포로 96개 웰 플레이트에 평판배양하였다. 실험일에, 웰의 배지는 새로운 배지로 대체하였다. 세포는 최종 농도가 10-5 내지 10-8M이 되도록 시험 화합물로 처리하고, 300 ng/㎖의 최종 농도가 되도록 테스토스테론으로 처리하였다. 각각의 웰은 전체 용적이 100㎕이었다. 샘플을 2배로 제조하였다. 대조용 웰은 (a) 단지 테스토스테론 만을 투여한 웰 및 (b) 아로마타제의 최대 유도를 제공하기 위하여 테스토스테론 + 2㎛의 덱사메타손을 투여한 웰을 포함하였다. 플레이트는 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 배양하고, 상등액을 배양이 끝날 무렵 수거하였다. 상등액중 에스트라디올은 제조업자의 지시에 따라 에스트라디올용 ELISA 키트(제조원: ALPCO, American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693으로부터 입수)를 사용하여 측정하였다. 에스트라디올의 양은 각각의 웰에서 ELISA 시그널에 반비례하였다. 시험 화합물에 의한 아로마타제 유도 정도는 덱사메타손에 대한 상대적인 %로서 나타낸다. 시험 화합물의 EC50 값은 비선형 커브 피팅에 의해 유도된다.
2. 섬유아세포에서 IL-6 생성의 억제(전이억제에 대한 세포 검정방법)
사람의 포피 섬유아세포는 프로-염증성 사이토킨 IL-1에 의한 자극에 대한 반응으로 IL-6을 생성하였다. IL-6의 생성에 의해 측정되는 바와 같은, 이 염증성 반응은 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 합성 리간드인 덱사메타손에 의해 효과적으로 억제될 수 있다. GR에 대한 결합을 나타내는 화합물은 사람의 포피 섬유아세포에서 IL-6 생성을 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하였다.
사람의 포피 섬유아세포(ATCC Cat. No. CRL-2429)는 10% 목탄 여과된 FBS(Clontech Cat No. SH30068) 및 젠타마이신(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 15710-064)이 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)에서 사용하기 전날, 웰 당 5,000개의 세포로 96개 웰 플레이트에 평판배양하였다. 다음날, 웰의 배지는 새로운 배지로 대체하였다. 세포는 1 ng/㎖의 최종 농도가 되도록 IL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)로, 그리고 10-5 내지 10-8 M의 최종 농도가 되도록 시험 화합물로 처리하고, 각각의 웰은 전체 용적이 200㎕이었다. 샘플을 2배로 제조하였다. 배경 대조용 웰에는 시험 화합물 또는 IL-1을 투여하지 않는다. 포지티브 대조용 웰에는 단지 IL-1만을 투여하며, 최대(또는 100%)량의 IL-6 생성을 나타낸다. 플레이트는 37℃에서 밤새(15 내지 18시간) 배양하고, 상등액을 배양이 끝날 무렵 수거하였다. 상등액중 IL-6 수준은 제조업자의 지시에 따라 IL-6용 ELISA 키트(제조원: MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물에 의한 IL-6의 억제 정도는 포지티브 대조용에 대한 상대적인 %로서 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값은 비선형 커브 피팅에 의해 유도된다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한 화합물 결합의 효능제 또는 길항제 활성의 평가는 검정방법 중 어느 하나에 의해 측정할 수 있다.
3. 래트 간암 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT) 유도의 조절
래트 간암 세포에서 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT) 유도시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물의 시험.
H4-Il-E-C3 세포는 10% 열 비활성화 FBS 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 MEM 배지중 96개 웰 플레이트(20,000 세포/100㎕/웰)에서 밤새 배양하였다. 다음날, 세포는 제시된 농도의 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해됨, 최종 DMSO 농도: 0.2%)로 18시간 동안 자극하였다. 대조용 세포는 0.2% DMSO로 처리하였다. 18시간 후에, 세포는 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 완충액에서 용해되며, TAT 활성은 기질로서 티로신 및 알파-케토글루타레이트를 사용하는 측광 검정방법으로 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, 간암 세포는 시험 화합물을 세포로 적용하기 직전에 덱사메타손(3 ×10-9 내지 3 ×10-8 M의 농도 범위)을 부가하여 예비 자극하였다. 스테로이드계 비선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤이 대조용으로서 사용된다.
4. HeLa 세포에서 MMTV -Luc 유도의 조절
HeLa 세포에서 MMTV(mouse mammary tumor virus; 마우스 유방 종양 비루스) 프로모터의 자극시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물의 시험.
HeLa 세포는 선택적 항생제 GENETICINR에 대해 본질적으로 내성을 나타내는 루시페라제 유전자(Norden, 1988) 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에서 클론화된 MMTV-LTR(전사 출발 부위에 대해 -200 내지 +100) 단편을 함유하는 pHHLuc-플라스미드에 의해 안정적으로 함께 형질감염시킨다. MMTV-프로모터의 최상의 유도를 갖는 클론을 선택하고, 다음 실험을 위해 사용하였다.
세포는 3% CCS(목탄 처리된 송아지 혈청)가 보충된, 페놀 레드없는 DMEM 배지에서 밤새 배양한 후, 96개 웰 플레이트(15,000 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. 다음날, MMTV-프로모터의 활성화는 DMSO에 용해시킨(최종 농도 0.2%) 시험 화합물 또는 덱사메타손의 부가에 의해 자극하였다. 대조용 세포는 DMSO만으로 처리하였다. 18시간 후에 세포를 세포 용해제(Promega, Cat. No. E1531)로 용해시키고 루시페라제 검정용 시약(Promega, Cat. No. E1501)을 가한 후 글로우 발광을 광도계(BMG, Offenburg)로 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, MMTV-프로모터는 시험 화합물을 세포로 적용하기 직전에 덱사메타손(3 ×10-9 내지 3 ×10-8M)을 부가하여 예비 자극하였다. 스테로이드계 비선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤이 대조용으로서 사용된다.
5. U937 세포에서 IL-8 생성의 조절
U-937 세포에서 LPS-유도된 IL-8 분비의 GR-매개된 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험.
U-937 세포는 10% CCS(목탄 처리된 송아지 혈청)를 함유하는 RPMI1640 배지에서 2 내지 4일 동안 배양하였다. 세포는 96개 웰 플레이트(40,000 세포/100㎕/웰)로 옮기고, 덱사메타손 또는 시험 화합물(DMSO에 용해시킴, 최종 농도: 0.2%)의 존재 또는 부재하에 1㎍/㎖의 LPS(PBS에 용해됨)로 자극하였다. 18시간 후에, 세포 상등액중 IL-8 농도는 "OptEIA human IL-8 세트"(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, LPS-유도된 IL-8 분비는 시험 화합물을 세포로 적용하기 직전에 덱사메타손(3 ×10-9 내지 3 ×10-8M)을 부가하여 억제하였다. 스테로이드계 비선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤이 대조용으로서 사용된다.
6. HeLa 세포에서 ICAM -Luc 발현의 조절
HeLa 세포에서 ICAM-프로모터의 TNF-알파-유도된 활성화 억제시 효능제 또는 길항제 활성에 대한 화합물 시험.
HeLa 세포는 항생제 GENETICINR에 대해 본질적으로 내성을 나타내는 루시페라제 유전자 및 pcDNA3.1 플라스미드(Invitrogen) 앞에서 클론화된 사람의 ICAM-프로모터(전사 출발 부위에 대해 -1353 내지 -9, Ledebur and Parks, 1995)의 1.3 kb 단편을 함유하는 플라스미드에 의해 안정적으로 함께 형질감염시킨다. ICAM-프로모터의 최상의 유도를 갖는 클론을 선택하고, 다음 실험을 위해 사용하였다. 세포는 3% CCS가 보충된 DMEM 배지에서 96개 웰 플레이트(15,000 세포/100㎕/웰)로 옮긴다. 다음날, ICAM-프로모터의 활성화는 10 ng/㎖의 재조합 TNF-알파(R&D Systems, Cat. No. 210-TA)의 부가에 의해 유도하였다. 동시에, 세포는 시험 화합물 또는 덱사메타손(DMSO에 용해시킴, 최종 농도: 0.2%)으로 처리하였다. 대조용 세포는 DMSO만으로 처리하였다. 18시간 후에, 세포는 세포 용해제(Promega, Cat. No. E1531)로 용해시키고, 루시페라제 검정용 시약(Promega, Cat. No. E1501)을 가한 후, 글로우 발광은 광도계(BMG, Offenburg)로 측정하였다.
길항제 활성을 측정하기 위하여, ICAM-프로모터의 TNF-알파 유도된 활성화는 시험 화합물을 세포로 적용하기 직전에 덱사메타손(3 ×10-9 내지 3 ×10-8M)을 부가하여 억제하였다. 스테로이드계 비선택적 GR/PR 길항제인 미페프리스톤이 대조용으로서 사용된다.
본 발명의 대표적인 화합물이 시험되었고, 상기 검정방법들중 하나 이상에서 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절제로서 활성을 나타내었다. 예를 들면, 화학식 IA 및 화학식 IB의 다음의 본 발명의 화합물은 GR 결합 검정방법에서 효능있는 활성을 나타내었다.
4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드,
2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드,
2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-하이드록시메틸-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
1-[4-(5-[1,3]디옥산-2-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-{2-하이드록시-4-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7-하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-{4-[5-플루오로-2-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설피닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-니트로-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
2-(2,3-디하이드로인돌-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
{4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올,
2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}에탄온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
카본산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르 메틸 에스테르;
1-[2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
1-[2-디플루오로메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온.
7. 조골세포 세포주 MG-63으로부터 오스테오칼신 생성의 억제
사람의 골육종 MG-63 세포(ATCC, Cat. No. CRL-1427)는 1% 페니실린 및 스트렙토마이신(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 15140-122), 10㎍/㎖의 비타민 C(Sigm Cat. No. A-4544) 및 1% 목탄 여과된 태아 소 혈청(HyClone, Cat. No. SH30068.02)으로 보충된, 99% D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021)의 배지 200㎕에 사용하기 전날, 20,000 세포/웰로 96개 웰 플레이트에 평판배양시킨다. 다음날, 웰은 새로운 배지로 대체하였다. 세포를 10nM의 최종 농도가 되도록 비타민 D(Sigm Cat. No. D1530)로 처리하고, 농도가 10-6 내지 10-9M이 되도록 시험 화합물로 처리하며, 전체 용적은 웰 당 200㎕이었다. 샘플은 2배로 수행하였다. 배경 대조용 웰에는 비타민 D 또는 화합물을 투여하지 않는다. 포지티브 대조용 웰에는 화합물없이 비타민 D만을 투여하며, 최대량(100%)의 오스테오칼신 생성을 나타낸다. 플레이트는 37℃에서 48시간 동안 배양하고, 상등액을 배양이 끝날 무렵 수거하였다. 상등액중 오스테오칼신의 양은 제조업자의 지시에 따라 Glype 오스테오칼신 ELISA 키트(Zymed, Cat. No. 99-0054)에 의해 측정하였다. 시험 화합물에 의한 오스테오칼신의 억제는 포지티브 대조용에 대한 상대적인 퍼센트로서 나타낸다. 시험 화합물의 IC50 값은 비선형 커브 피팅에 의해 유도된다.
다음의 화학식 IA의 화합물은 오스테오칼신의 비타민 D 자극된 생성을 억제하였다.
7-플루오로-1[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온 및
1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프티리딘-4-온.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절법을 제공하였다. 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 질환-상태나 컨디션을 치료하기 위한 것이라면, 투여는 바람직하게는 치료학적 또는 약제학적 유효량의 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함하였다. 환자에서 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 목적이 진단을 위해 또는 다른 목적(예: 치료법에 대한 환자의 적합성 또는 본 발명에 따르는 화합물의 각종 부-치료적 용량에 대한 민감성을 측정하기 위하여)이 있다면, 투여는 바람직하게는 원하는 조절 효과 또는 정도를 수득하는데 필요한 양인, 유효량의 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다.
치료학적 사용 방법
상기에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는데 유용하다. 그러기 위하여, 이들 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개되거나, 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절로부터 유용한 질환-상태 및 컨디션을 치료하는데 치료학적 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물이 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하는 경우, 이들은 매우 유용한 소염 및 항알러지성, 면역-억제성 및 항-증식성 활성을 가지며, 이들은 약제로서, 특히 질환-상태 및 컨디션의 치료를 위해 하기에서 제시되는 바와 같은 약제학적 조성물의 형태로 환자에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 효능제는 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정에 의해 수반되는 다음의 질환-상태 또는 증상의 치료용 약제로서 환자에 사용될 수 있다.
(i) 폐 질환: 발생, 특히 기관지 천식의 만성, 장애성 폐 질환 및 만성 장애성 폐성 질환(COPD); 성인의 호흡 곤란증(ARDS); 기관지확장증; 각종 발생의 기관지염; 모든 형태의 제한적 폐 질환, 특히 알러지성 폐포염; 모든 형태의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종; 특정 발생의 모든 형태인 간질성 폐 질환, 예를 들면, 방사 폐렴; 및 사르코이드 및 육아종증, 특히 보엑 질환(Boeck disease);
(ⅱ) 류머티스 질환, 자가면역 질환 또는 관절 질환: 모든 형태의 류머티스 질환, 특히 류마토이드 관절염, 급성 류머티스 열 및 다발성 근육통 류미티카; 반응성 관절염; 류미티스 연조직 질환; 다른 발생의 염증성 연조직 질환; 변성 관절 질환에서 관절성 증상(arthroses); 외상성 관절염; 특정 발생의 교원질증, 예를 들면, 전신 홍반성 낭창, 공피증, 다발성근염, 피부근염, 조그렌 증후군(Sjogren syndrome), 스틸 병(Still disease) 및 펠티 증후군(Felty syndrome);
(ⅲ) 알러지 질환: 모든 형태의 알러지 반응, 예를 들면, 혈관신경성 부종, 건열, 곤충에 물림, 약제, 혈액 유도체, 대비 제제 등에 대한 알러지성 반응, 과민성 쇼크(과민증), 두드러기, 혈관신경성 부종 및 접촉성 피부염;
(iv) 맥관염 질환: 전층동맥염 결절, 결절 다발동맥염, 측두동맥염, 베그너 육아종증(Wegner granulogatosis), 거대세포 관절염 및 결절홍반;
(v) 피부학적 질환: 특히, 어린이의 아토피성 피부염, 건선, 모공성 홍색비강진, 각종 병독, 예를 들면, 방사선, 화학약품, 화상 등에 의해 발생되는 홍반성 질환, 물집 피부병, 태선형 컴플렉스 질환, 소양증(예: 알러지 발생의), 지루성 피부염, 딸기코, 보통 천포창, 다형삼출 홍반, 귀도염, 음문염, 모발 손상(예: 원형 탈모증에서 유발되는 것) 및 피부 T 세포 림프종;
(vi) 신장 질환: 신증후군 및 모든 형태의 신장염, 예를 들면, 사구체신염;
(ⅶ) 간 질환: 급성 간세포 붕괴, 각종 발생, 예를 들면, 비루스, 독성, 약제-유도에 의한 급성 간염 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염;
(ⅷ) 위장 질환: 염증성 장 질환, 예를 들면, 국소 장염(크론병), 궤양결장염, 위염, 소화성 식도염(역류 식도염) 및 다른 발생의 위장염(예: 비열대 스프루우);
(ix) 직장항문학적 질환: 항문 습진, 균열, 치질 및 특발성 직장염;
(x) 안 질환: 알러지성 각막염, 포도막염 또는 홍채염, 결막염, 눈꺼플염, 시각신경성 신경염, 맥락막염 및 교감눈염증;
(xi) 이비인후(ENT) 부위 질환: 알러지성 비염 또는 건열, 예를 들면, 접촉성 습진, 감염 등에 의해 유발되는 외이도염 및, 중이염;
(xii) 신경계 질환: 뇌부종, 특히 종양 관련 뇌부종, 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 수막염, 급성 척수 손상, 졸중 및 각종 형태의 발작(예: 점두연축);
(xiii) 혈액 질환: 후천성 용혈성 빈혈 및 특발성 저혈소판증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프모구 백혈병; 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 특히 유방, 기관지 및 전립선 종양에 있어서의 광범위한 전이;
(xv) 내분비 질환: 내분비 눈병, 내분비 안와병, 갑상선중독 발작, 드 퀘르뱅 갑상선염(Thyroiditis de Quervain), 하시모토 감상선염(Hashimoto thyroiditis), 모르부스 베이스다우(Morbus Basedow), 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선종대증 및 그레이브 질환(Grave disease);
(xvi) 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환;
(xvii) 쇼크의 심각한 상태, 예를 들면, 패혈성 쇼크, 과민성 쇼크 및 전신 염증 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 대체 요법: 선천성 1차 부신기능 부전증, 예를 들면, 부신성 기증후군, 후천성 1차 부신기능 부전증, 예를 들면, 아디손 질환(Addison disease), 자가면역 부신염, 감염 후, 종양, 전이 등, 선천성 2차 부신기능 부전증, 예를 들면, 선천성 뇌하수체 저하증, 후천성 2차 부신기능 부전증, 예를 들면, 감염 후, 종양, 전이 등;
(xix) 염증 발생의 통증, 예를 들면, 요통; 및
(xx) I형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인 바레 증후군, 경피경혈관확장술에 따르는 재발협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 아테롬성 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심장 질환, 심근경색, 열적 손상, 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염 및 혈액투석과 관련된 증후군, 류코페레시스 및 과립구 수혈을 포함하는 각종 다른 질환 상태 또는 컨디션.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 치료되었거나, 치료되거나, 합성 글루코코르티코이드에 의해 치료될 위에서 언급하지 않은 다른 질환-상태 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다[참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stutugart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998: 본원에 참조로 인용됨]. 위에서 언급한 증상 (i) 내지 (xx) 중의 대부분의 질환 또는 모든 질환은 문헌[참조: H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien]에 기술되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상기 제시되거나 언급되거나 본 발명의 배경기술을 포함하는 본원에서 논의되지 않은 다른 질환을 치료하는데 사용할 수도 있다.
본 발명은 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조를 위한, 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드와 함께 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 명세서에 제시된 바와 같이, 다른 약제학적으로 허용되는 부형제 및 성분과 함께 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병: I형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장; 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환인, 폐 질환(i), 류머티스 질환 또는 자가면역 질환 또는 관절 질환(ⅱ), 알러지 질환(ⅲ), 맥관염 질환(iv), 피부 질환(v), 신장 질환(vi), 간 질환(ⅶ), 위장 질환(ⅷ), 직장 질환(ix), 안 질환(x), 이비인후(ENT) 부위 질환(xi), 신경계 질환(xii), 혈액 질환(xiii), 종양 질환(xiv), 내분비 질환(xv), 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환(xvi), 심한 쇼크 상태(xvii), 대체 요법(xviii) 및 염증 발생의 통증(xix)의 치료를 위해 본 명세서에 기술된 바와 같이, 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명에 따르는 길항제 화합물은 완전 길항제 또는 부분 길항제이든지 간에, 제한없이, 다음의 질환-상태 또는 질병의 치료용 약제로서 환자에서 사용될 수 있다. Ⅱ형 당뇨병(비인슐린-의존성 당뇨병); 비만; 심혈관계 질환; 고혈압; 동맥 경화증; 신경계 질환(예: 정신병 및 우울증); 부신 종양, 뇌하수체 종양; 녹내장 및 뇌하수체 선종과 같은 ACTH 분비 종양을 근거로 하는 쿠징 증후군(Cushing syndrome). 특히, 본 발명의 화합물은 비만 및 탈조절 지방산 대사작용과 관련된 모든 질환-상태 및 증상(예: 고혈압, 동맥 경화증 및 다른 심혈관계 질환)을 치료하는데 유용하다. GR 길항제인 본 발명의 화합물을 사용하면, 탄수화물 대사작용 및 지방산 대사작용을 모두 길항시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 길항제 화합물은 증가된 탄수화물, 단백질 및 지질 대사작용에 관여하고, 근 약화와 같은 이화작용(예: 단백질 대사작용과 같은)을 유도하는 질환-상태 및 컨디션을 포함하는 모든 질환-상태 및 컨디션을 치료하는데 유용하다.
진단학적 사용 방법
본 발명의 화합물은 또한 경쟁적 결합 검정방법에서 표준으로서 진단학적 적용시 및 상업적 및 다른 목적을 위해 사용될 수 있다. 이러한 사용시, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들 중 누군가에게 공지되어 있고, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene:molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992]에 제시된 바와 같이, 화합물 자체의 형태로 사용하거나, 이들은 방사성 동위원소, 발광 또는 형광 프로브를 수득하기 위하여 방사성 동위원소, 발광 또는 형광 표지 등을 붙여 변형시킬 수 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 본 발명의 화합물의 안정성을 증진시키고, 특정 양태에서 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며, 증가된 분해 또는 분산성, 증가된 억제 활성을 제공하거나, 보조 요법 등을 제공하는 보조제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 함께, 임의로 또한 다른 약물학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 다른 목적을 위해 보다 저용량으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드와 함께 유용하다. 상기 지적한 바와 같이, 각종 면역 및 염증성 질환을 위한 표준 치료법은 코르티코스테로이드의 투여를 포함하며, 이는 면역학적 및 염증성 반응을 억제하는 능력을 갖는다[참조: A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4. pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7. pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29]. 치료학적으로 유용하지만, 코르티코스테로이드의 사용은 온화함 내지 아마도 생명을 위협하는 범위인 부작용의 수와, 특히 연장되고/되거나 고용량인 스테로이드 사용과 관련이 있다. 따라서, 보다 낮은 유효량의 코르티코스테로이드("스테로이드 부족 효과"로서 언급됨)를 사용할 수 있는 방법 및 조성물은 원치않는 부작용을 피하기 위하여 상당히 바람직하다. 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드의 보다 저용량 및 덜 빈번한 투여를 허용하면서, 원하는 치료학적 효과를 성취함으로써 이러한 스테로이드 부족 효과를 제공한다.
순수한 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물로 본 발명의 화합물의 투여는 약제학적 조성물의 허용되는 투여 형태중 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들면, 경구, 구강내(예: 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장내에, 고체, 반고체, 동결건조 분말의 형태 또는 액체 용량 형태(예: 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캅셀제, 산제, 액제, 현탁제 또는 에어로졸 등)로, 바람직하게는 정밀한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 용량 형태로 수행할 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함하며, 또한 다른 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 부가제 및, 각종 투여 형태를 위한 약제학적 조성물의 제조방법이 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 당해 기술분야의 언급은, 예를 들면, 모두 당해 기술분야의 사실을 보다 잘 기술하기 위하여 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990]에 의해 입증된다.
당해 기술분야의 숙련가들 중 하나가 예상하는 바와 같이, 특별한 약제학적 제형에 사용되는 본 발명의 화합물의 형태는 제형을 효능있게 만드는데 필요한 적합한 물리적 특성(예: 수용해도)을 갖도록 선택된다(예: 염).
구강내(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물에는 향미 기재, 대개는 수크로즈, 및 아카시아 또는 트라가칸트에 본 발명의 화합물을 포함하는 함당정제, 및 불활성 기재(예: 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아)에 화합물을 포함하는 습제정제가 포함된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 피하, 근육내 또는 피내 주사로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 정맥내로 투여한다. 주입 가능한 약제학적 제형은 통상 주입 가능한 멸균 염수, 포스페이트-완충 염수, 유성 현탁액 또는 당해 기술분야에 공지된 다른 주입 가능한 담체를 기본으로 하며, 일반적으로 멸균시키고, 혈액과 등장성이 되도록 한다. 따라서, 주입 가능한 약제학적 제형은 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 불휘발성 오일(예: 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드) 및 지방산(예: 올레산) 등을 포함하는, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균 주입 가능한 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다.
이러한 주입 가능한 약제학적 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 제형화한다. 주입 가능한 조성물은 본 발명의 화합물을 일반적으로 0.1 내지 5%(w/w) 함유한다.
화합물의 경구 투여를 위한 고체 용량 형태에는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 경구 투여시, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 통상 사용되는 부형제(예: 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탤컴, 셀룰로즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 수크로즈, 시트레이트 및 프로필 갈레이트 등)의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 고체 약제학적 제형은 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같은 제형을 포함하여, 메카니즘의 수에 의해 위장관으로 약제의 연장되거나 지연된 전달을 제공할 수 있고, 메카니즘에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 소장의 pH를 변화시키는 것을 기본으로 하는 용량 형태로부터 pH 민감성 방출, 정제 또는 캅셀제의 느린 침식, 제형의 물리적 특성을 기본으로 하는 위에서의 보유, 장관의 점막 라이닝에 대한 용량 형태의 생체유착 또는 용량 형태로부터 활성 약제의 효소적 방출이 포함된다.
화합물의 경구 투여를 위한 액체 용량 형태에는 임의로 담체(예: 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤 및 에탄올 등)중 약제학적 보조제를 함유하는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 이들 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미료, 향미제 및 향료 제제와 같은 부가의 보조제를 함유할 수 있다.
화합물의 국소 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 스프레이, 흡입제, 안연고, 눈 또는 귀 드롭제, 함침 드레싱 및 에어로졸이 포함되며, 방부제, 약제 침투를 보조하는 용매 및, 연고와 크림제중 점활약과 같은 적합한 통상의 부가제를 함유할 수 있다. 국소 투여는 통상의 의학적 고려에 따라 하루에 1회 또는 1회 이상일 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로 투여될 수 있다. 제형은 또한 통상의 혼화성 담체(예: 크림 또는 연고 기재 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜)를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제형의 약 1 내지 98%로서 존재할 수 있으며, 보다 대개는 이들은 제형의 약 80% 이하를 형성한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연장된 시간 동안 투여자의 표피와 긴밀히 접촉되도록 채택된 개별 패치로서 존재할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 섭생을 통해 간헐적으로 보다는 오히려 연속적으로 한다. 이러한 패치는 임의로 완충된 수용액에 본 발명의 화합물을 적절히 함유하거나, 접착제에 용해 및/또는 분산시키거나, 중합체에 분산시킨다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이었다.
흡입에 의한 투여시, 본 발명의 화합물은 통상 추진제 가스를 필요치 않는 펌프 스프레이 장치로부터 또는 적합한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하는 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 어떤 경우, 에어로졸 스프레이 용량 단위는 생성된 계량 용량 흡입기(MDI)가 재생성 가능하고, 조절되는 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있도록 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 이러한 흡입기, 분무기 또는 분무 장치는 선행 기술 분야에, 예를 들면, 모두 본원에 참조로 인용된, PCT 국제특허 공보 제WO 97/12687호(특히, 이의 도 6, 이는 시판중인 RESPIMATR 분무기에 대한 근거이다), 제WO 94/07607호, 제WO 97/12683호 및 제WO 97/20590호에 공지되어 있다.
직장 투여는 화합물을 저융점 수용성 또는 수불용성의 고체, 예를 들면, 지방, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 식물성 경화유, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등과 혼합한 단위 용량 좌제를 사용하여 수행할 수 있다. 활성 화합물은 대개 소수의 성분으로, 종종 약 0.05 내지 10중량%이고, 나머지는 기재 성분이다.
상기의 약제학적 조성물 모두에 있어서, 본 발명의 화합물은 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화한다. 사용되는 담체 또는 부형제는 물론, 조성물의 다른 성분과 혼화성이 되어 허용되어야 하고, 환자에 유해해서는 안된다. 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체이거나, 이둘 모두일 수 있으며, 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 용량 조성물(예: 정제)로서, 본 발명의 화합물과 함께 제형화된다. 이러한 담체 또는 부형제는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용액 지연제, 흡수 가속화제, 흡수제 및 착색제를 포함한다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 고무(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등이 포함된다. 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트 및 크산탄 고무 등이 포함된다.
일반적으로, 치료학적으로 효과적인 하루 용량은 체중 1㎏당 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 약 15㎎/㎏/day, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏/day이고, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.5㎎/㎏/day이다. 예를 들면, 70㎏인 사람에 투여시, 용량 범위는 본 발명의 화합물 약 0.07 내지 약 1050㎎/day이며, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 700㎎/day이고, 가장 바람직하게는 약 7.0 내지 약 105㎎/day이다. 통상의 용량 최적화 정도는 최적의 용량 수준 및 형태를 결정하는데 필요할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 전술한 부가제 등을 모두 포함한다.
약제학적 제형의 예
A. 정제
성분 양/정제(㎎)
활성 물질 100
락토즈 140
옥수수 전분 240
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 5
총 500
미분된 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분중 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 후, 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시켜 반죽하고, 습윤 과립화하여, 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압착시켜 적합한 형태 및 크기의 정제를 수득한다.
B. 정제
성분 양/정제(㎎)
활성 물질 80
락토즈 55
옥수수 전분 190
폴리비닐피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 2
미세결정성 셀룰로즈 35
나트륨-카복시메틸 전분 23
총 400
미분된 활성 물질, 옥수수 전분중 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 선별한 후, 나머지 옥수수 전분 및 물을 사용하여 후처리하여 과립을 형성하고, 이는 건조시켜 선별한다. 나트륨-카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합한 후, 혼합물을 압착시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C. 제피정제
성분 양/정제(㎎)
활성 물질 5
락토즈 30
옥수수 전분 41.5
폴리비닐피롤리돈 3
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 90
활성 물질, 옥수수 전분, 락토즈 및 폴리비닐피롤리돈을 철저히 혼합하고, 물로 습윤시킨다. 습윤 매스는 메쉬 크기가 1㎜인 스크린을 통해 넣고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 과립을 동일한 스크린을 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후에, 직경이 6㎜인 볼록 정제 코어를 타정기에서 압착시킨다. 이렇게 생성된 정제 코어는 필수적으로 당 및 활석으로 이루어진 피복물에 의해 공지된 방법으로 도포한다. 가공된 제피정제를 왁스로 연마한다.
D. 캅셀제
성분 양/캅셀제(㎎)
활성 물질 50
옥수수 전분 268.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
총 320
물질 및 옥수수 전분을 혼합하고, 물로 습윤시킨다. 습윤 매스를 선별하고, 건조시킨다. 무수 과립을 선별하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 가공된 혼합물은 크기 1 경질 젤라틴 캅셀로 충전한다.
E. 앰풀 용액
성분 양/앰풀
활성 물질 50㎎
염화나트륨 50㎎
주입용 물 5㎖
활성 물질을 그 자신의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 이를 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과하여 발열성 물질을 제거하고, 여액은 무균 상태하에 앰풀로 옮긴 다음, 멸균시키고, 융합에 의해 밀봉한다. 앰풀은 활성 물질을 5㎎, 25㎎ 및 50㎎ 함유한다.
F. 좌제
성분 양/좌제(㎎)
활성 물질 50
고체 지방 1650
총 1700
경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 내부에 균질하게 분산시킨다. 혼합물을 38℃로 냉각시키고, 다소 냉각시킨 좌제 금형으로 붓는다.
G. 계량 에어로졸
성분 양
활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및디플루오로디클로로메탄(2:3) 100까지
현탁액을 계량 밸브가 있는 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는, 50㎕의 현탁액을 스프레이당 전달한다. 활성 물질은 또한, 경우에 따라, 보다 높은 용량(예: 0.02중량%)으로 계량할 수 있다.
H. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0㎎
락토즈 일수화물 25㎎까지
I. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0㎎
락토즈 일수화물 25㎎까지
J. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 1.0㎎
락토즈 일수화물 5㎎까지
K. 흡입용 분말
성분 양
활성 물질 2.0㎎
락토즈 일수화물 5㎎까지
실시예 H, I, J 및 K에서, 각각의 성분들을 함께 혼합하여 흡입용 분말을 통상적인 방법으로 제조한다.

Claims (32)

  1. 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
    화학식 IA
    위의 화학식 IA에서,
    R1은 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬 그룹이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C3-C5 사이클로알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 메틸 또는 디알킬 아미노에 의해 임의로 치환된다); C1-C5 알콕시카보닐, 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C1-C3 디알킬아민이나 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 아미노설포닐; 및 옥심(여기서, 산소 원자는 C1-C5 알킬 또는 벤질에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 C5-C15 아릴알킬 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 사이클로알킬 환을 형성하거나,
    R1 및 R2는, 함께 취하는 경우, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)에 의해 임의로 치환된 크로마닐 또는 디하이드로벤조푸라닐이며,
    R4는 독립적으로, C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보닐 또는 메틸렌이고,
    R5는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, 아실, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    X는 하이드록시 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 벤조[1,3]디옥솔, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈피라졸, 벤즈이미다졸, 티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리논, 테트라하이드로나프티리디논, 디하이드로크로멘, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, 여기서 R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 아실, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로부터 선택된 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 벤질 또는 펜에틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6 스피로 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4가 CH2인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아실, 옥소, C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다) 또는 시아노인 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며,
    R4가 CH2인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)인 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 각각 독립적으로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  5. 1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-일}에탄온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드,
    1-{5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,5-디아자바사이클로[2.2.1]헵트-2-일}에탄온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카브알데히드,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-2,6-디온,
    2-(2,6-디메틸티오모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-{5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일}에탄온,
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-2-온,
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]이소인돌-1,3-디온,
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온,
    2-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1-{4-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}에탄온,
    4-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    1-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-일}에탄온,
    4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,6-디메틸티오모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올,
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,5-디아자바사이클로[2.2.1]헵탄-3-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올,
    2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메톡시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-이소프로필-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-시아노페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-카복스아미도페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,6-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-사이클로헥실-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(티오펜-2-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(피리딘-2-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(피리딘-3-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(피리딘-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-이소프로필-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-시아노-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-메톡시-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-시아노-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(4-메틸크로만-4-일메틸)에틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-2-온,
    4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피페라진-1-일메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}에탄온,
    2-(3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-[1,4]디아제판-1-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-[1,4]디아제판-1-일}에탄온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-[1,4]디아제판-1-카브알데히드,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-티오모르폴린-4-일메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-1 5-티오모르폴린-4-일메틸)펜탄-2-올,
    2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
    1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}에탄온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-하이드록시메틸-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
    1-[4-(5-[1,3]디옥산-2-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-이미노-4H-퀴놀린-1-일메틸)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시-2-메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메톡시-2-메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메톡시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7-하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7-메톡시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메톡시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-올,
    1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-플루오로-2-(2-하이드록시프로폭시)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-플루오로-2-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설피닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-카복실산 아미드,
    1-[4-(2,3-디하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    3-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-퀴놀린-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-니트로-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-니트로-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-니트로-1H-피리딘-2-온,
    3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-3-니트로-1H-피리딘-2-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-4-메틸-5-니트로-1H-피리딘-2-온,
    2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(1,3-디하이드로이소인돌-2-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로인돌-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,3-디하이드로인돌-2-온,
    1-[4-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-디에틸아미노메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-{[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]메틸}페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-[3-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-에틸아미노메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피페리딘-1-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[3-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일메틸)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-메틸아미노메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    7-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-설폰산 아미드,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-크로만-8-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-크로만-8-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤젠설폰아미드,
    4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈아미드,
    4-플루오로-N,N-디메틸-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈아미드,
    1-[4-(5-플루오로-2-옥사졸-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-옥사졸-5-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3-옥사졸-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3-옥사졸-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}푸란-2-일메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}티오펜-2-일메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(4-플루오로페닐)메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(2-플루오로페닐)메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(3-플루오로페닐)메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}푸란-2-일메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}티오펜-2-일메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}페닐메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(4-플루오로페닐)메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(2-플루오로페닐)메탄온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}-(3-플루오로페닐)메탄온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-{[에틸-(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
    1-(4-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}페닐)에탄온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-페닐피페라진-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}-(테트라하이드로푸란-2-일)메탄온,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-3-카복실산 아미드,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-[1,4]디아제판-1-카복실산 벤질 에스테르,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-[4-(5-피라진-2-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일메틸]펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-2-온,
    1-{1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(옥타하이드로이소퀴놀린-2-일메틸)펜탄-2-올,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}아세트산 에틸 에스테르,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-아세틸-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    7-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-설폰산 디메틸아미드,
    1-[4-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤조니트릴,
    7-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]-2,3-디하이드로벤조푸란-5-설폰산 디메틸아미드,
    1-[4-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    4-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤조니트릴,
    3-메틸-1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
    3-메틸-1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(2-메틸피페리딘-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일메틸]-4-메틸펜탄-2-올,
    2-[4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일메틸)펜탄-2-올,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-[1,4-비피페리디닐-1-일메틸-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일메틸]-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르,
    1-{1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로인돌-2-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-(4-벤질피페리딘-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-일메틸]-4-메틸펜탄-2-올,
    5-클로로-1-{1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온,
    {1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페리딘-4-일}아세트산 에틸 에스테르,
    2-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-카브알데히드,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메톡시카보닐메틸피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-(4-3급-부틸피페라진-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피롤리딘-1-일메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-피페리딘-1-일메틸펜탄-2-올,
    카본산 에틸 에스테르 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    에틸카밤산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    에틸카밤산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    에틸카밤산 2-[3-(3,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페닐 에스테르,
    메틸카밤산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    카본산 2-[3-(3,5-디메틸-4-옥소-4H-피리딘-1-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페닐 에스테르 메틸 에스테르,
    메틸카밤산 2-[3-(3,5-디메틸-4-옥소-4H-피리딘-1-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]-4-플루오로페닐 에스테르,
    사이클로프로필카밤산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    1-사이클로프로필-3-{2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐}우레아,
    1-사이클로프로필-3-{2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐}우레아,
    1-메틸-3-{2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐}우레아,
    1-{2-[3-(3,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페닐}-3-메틸우레아,
    1-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)-3-{2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐}우레아,
    (2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)카밤산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    디메틸카밤산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    디메틸카밤산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(3-메틸-4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    피롤리딘-1-카복실산 2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르,
    피롤리딘-1-카복실산 2-[3-(3,3-디메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸부틸]페닐 에스테르,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-[1,3]디옥산-2-일-3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    카본산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르 메틸 에스테르,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온 및
    1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-3-메틸-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,6-디메틸피페라진-1-카브알데히드,
    2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-시놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1 4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-하이드록시메틸-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
    1-[4-(5-[1,3]디옥산-2-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴나졸린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-사이클로프로판카보닐페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-아세틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-7-하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-하이드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-플루오로-2-(2-옥소프로폭시)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설피닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-니트로-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    2-(2,3-디하이드로인돌-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-모르폴린-4-일메틸페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    {4-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    {4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]피페라진-1-일}푸란-2-일메탄온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    2-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-{4-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}에탄온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
    카본산 4-플루오로-2-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]페닐 에스테르 메틸 에스테르으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸피페리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-페닐-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-2-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(6-브로모벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-하이드록시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(3-피리딘-3-일페닐)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    4-메톡시-3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-1,1-디메틸-3-(4-옥소-4H-퀴놀린-1-일메틸)부틸]벤즈알데히드,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-티오펜-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-푸란-3-일-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(4-메톡시비페닐-3-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[3,3,3-트리플루오로-2-(6-플루오로-4-메틸크로만-4-일메틸)-2-하이드록시프로필]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-{3-[1-(벤질옥시이미노)에틸]페닐}-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-아세틸-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(메톡시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-{3-[1-(하이드록시이미노)에틸]페닐}-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{2-하이드록시-4-메틸-4-[3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐]-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-{4-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)페닐]-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸}-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-하이드록시메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-6-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    6-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-비페닐-3-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-에톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,5-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    7-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(2-하이드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸헥실)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    8-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    6-플루오로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-메틸-4-(5-메틸설파닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    7-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    3-클로로-1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-5-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    1-[2-하이드록시-4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-[1,3]디옥산-2-일-4-플루오로페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-[1,5]나프틸리딘-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(2,4-디메틸페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    1,1,1-트리플루오로-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ4-벤조[1,4]티아진-4-일메틸)펜탄-2-올,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-2-하이드록시메틸-3,5-디메틸-1H-피리딘-4-온,
    1-[4-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-2-하이드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리딘-3-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
    1-[2-하이드록시-4-(2-하이드록시-5-피리미딘-5-일페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택되는 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 질환이 I형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경피경혈관확장술에 따르는 재발협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 아테롬성 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심장 질환, 심근경색, 열적 손상, 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염 및 혈액투석과 관련된 증후군, 류코페레시스(leukopheresis) 및 과립구 수혈로부터 선택되는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  14. 제12항에 있어서, 질환이 폐 질환(i), 류머티스 질환/자가면역 질환/관절 질환(ⅱ), 알러지 질환(ⅲ), 맥관염 질환(iv), 피부 질환(v), 신장 질환(vi), 간 질환(ⅶ), 위장 질환(ⅷ), 직장 질환(ix), 안 질환(x), 이비인후(ENT) 부위 질환(xi), 신경계 질환(xii), 혈액 질환(xiii), 종양 질환(xiv), 내분비 질환(xv), 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환(xvi), 심한 쇼크 상태(xvii), 대체 요법(xviii) 및 염증 발생의 통증(xix)으로부터 선택되는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염(a) 유효량과 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드(b)를 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  16. 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
    화학식 IB
    위의 화학식 IB에서,
    R1은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 C5-C15 사이클로알킬 그룹이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, C1-C5 알카노일, 아로일, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 아릴 또는 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 메틸 또는 디알킬 아미노에 의해 임의로 치환된다); 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬 또는 C1-C3 디알킬아민이나 아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 아미노설포닐 및 옥심(여기서, 산소 원자는 C1-C5 알킬 또는 벤질에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 C5-C15 아릴알킬 그룹이거나, R2 및 R3은, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C8 스피로 사이클로알킬 환을 형성하거나,
    R1 및 R2는, 함께 취하는 경우, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)에 의해 임의로 치환된 크로마닐 또는 디하이드로벤조푸라닐이며,
    R4는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보닐 또는 메틸렌이고,
    R5는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1H-피리딘-4-온, 1H-피리딘-2-온, 1H-피리딘-4-일리덴아민, 1H-퀴놀린-4-일리덴아민, 피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디아제판, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2-디하이드로인다졸-3-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 4H-벤조[1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 1,2-디하이드로벤조[d][1,3]옥사진-4-온, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-온, 3H-퀴나졸린-4-온, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 1H-신놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 2,3-디하이드로-1H-[1,5]나프티리딘-4-온, 1,2-디하이드로피리도[3,2-d][1,3]옥사진-4-온, 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온, 1,2-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-온 또는 테트라하이드로[b][1,4]디아제피논 그룹이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C5 알콕시, C2-C5 알케닐옥시, C2-C5 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R5의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시카보닐, 아실, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    R6은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클-C1-C8 알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴-C1-C8 알킬, 아릴-C1-C8 할로알킬, 헤테로사이클릴-C1-C8 알킬, 헤테로아릴-C1-C8 알킬, 카보사이클-C2-C8 알케닐, 아릴-C2-C8 알케닐, 헤테로사이클릴-C2-C8 알케닐 또는 헤테로아릴-C2-C8 알케닐이며, 이들은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되고, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 페닐, C1-C5 알콕시, 페녹시, C1-C5 알카노일, 아로일, C1-C5 알콕시카보닐, C1-C5 알카노일옥시, 아미노카보닐옥시, C1-C5 알킬아미노카보닐옥시, C1-C5 디알킬아미노카보닐옥시, 아미노카보닐, C1-C5 알킬아미노카보닐, C1-C5 디알킬아미노카보닐, C1-C5 알카노일아미노, C1-C5 알콕시카보닐아미노, C1-C5 알킬설포닐아미노, C1-C5 알킬아미노설포닐, C1-C5 디알킬아미노설포닐, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 옥소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다); 우레이도(여기서, 각각의 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 치환된다); 또는 C1-C5 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이며, R6은 트리플루오로메틸일 수 없고,
    X는 하이드록시 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-C5 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다)이다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 인돌릴, 벤조[1,3]디옥솔, 디하이드로벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈피라졸, 벤즈이미다졸, 티에닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리논, 테트라하이드로나프티리디논, 디하이드로크로멘, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 아실, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노 및 아미노로부터 선택된 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 벤질 또는 펜에틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6 스피로 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R4가 CH2이며,
    R6이 C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, C3-C6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 알킬, 페닐-C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬-C2-C3 알케닐, 페닐-C2-C3 알케닐이고, 각각은 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환되며, R6의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, 아미노카보닐, C1-C3 알킬아미노카보닐, C1-C3 디알킬아미노카보닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고, R6이 트리플루오로메틸일 수 없는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  18. 제16항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아실, 옥소, C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다) 또는 시아노이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸이거나, R2 및 R3이, 이들이 통상적으로 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 스피로 사이클로프로필 환을 형성하며,
    R4가 CH2인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  19. 제16항에 있어서,
    R1이 각각 독립적으로 1 내지 3개의 치환체 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조푸라닐이며, R1의 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C2-C3 알케닐옥시, C1-C3 알카노일, C1-C3 알콕시카보닐, C1-C3 알카노일옥시, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 C1-C3 알킬티오(여기서, 황 원자는 임의로 설폭사이드 또는 설폰으로 산화된다)이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  20. 1-[2-사이클로프로필-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-디플루오로메틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2-이소프로필-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로메틸-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[2-사이클로부틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온,
    1-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-2,4-디메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온 및
    1-[2-에틸-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-하이드록시-4-메틸펜틸]-1H-퀴놀린-4-온으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염.
  21. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능의 조절방법.
  23. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  24. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택되는 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  25. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염 유효량을 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  26. 제25항에 있어서, 질환이 I형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인 바레 증후군, 경피경혈관확장술에 따르는 재발협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 아테롬성 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심장 질환, 심근경색, 열적 손상, 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염 및 혈액투석과 관련된 증후군, 류코페레시스 및 과립구 수혈로부터 선택되는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  27. 제25항에 있어서, 질환이 폐 질환(i), 류머티스 질환/자가면역 질환/관절 질환(ⅱ), 알러지 질환(ⅲ), 맥관염 질환(iv), 피부 질환(v), 신장 질환(vi), 간 질환(ⅶ), 위장 질환(ⅷ), 직장 질환(ix), 안 질환(x), 이비인후(ENT) 부위 질환(xi), 신경계 질환(xii), 혈액 질환(xiii), 종양 질환(xiv), 내분비 질환(xv), 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환(xvi), 심한 쇼크 상태(xvii), 대체 요법(xviii) 및 염증 발생의 통증(xix)으로부터 선택되는, 환자의 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정이 특징인 질환의 치료방법.
  28. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 이의 호변이성체, 전구약물, 용매화물 또는 염(a) 유효량과 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드(b)를 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 환자의 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병의 치료방법.
  29. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  30. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 약제학적으로 허용되는 글루코코르티코이드와 배합된 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서, Ⅱ형 당뇨병, 비만, 심혈관계 질환, 고혈압, 동맥 경화증, 신경계 질환, 부신 종양, 뇌하수체 종양 및 녹내장으로부터 선택되는 글루코코르티코이드 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 또는 질병; 염증성, 알러지성 또는 증식성 과정을 특징으로 하는 질환; 및 폐 질환(i), 류머티스 질환/자가면역 질환/관절 질환(ⅱ), 알러지 질환(ⅲ), 맥관염 질환(iv), 피부 질환(v), 신장 질환(vi), 간 질환(ⅶ), 위장 질환(ⅷ), 직장 질환(ix), 안 질환(x), 이비인후(ENT) 부위 질환(xi), 신경계 질환(xii), 혈액 질환(xiii), 종양 질환(xiv), 내분비 질환(xv), 기관과 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환(xvi), 심한 쇼크 상태(xvii), 대체 요법(xviii) 및 염증 발생의 통증(xix) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  32. 제27항 또는 제28항에 있어서, I형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 골관절염, 귈레인 바레 증후군, 경피경혈관확장술에 따르는 재발협착증, 알츠하이머병, 급성 및 만성 통증, 아테롬성 경화증, 재관류 손상, 골흡수 질환, 울혈성 심장 질환, 심근경색, 열적 손상, 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염 및 혈액투석과 관련된 증후군, 류코페레시스 및 과립구 수혈로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
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