PT2300472E - Miméticos de glucocorticóides, métodos de os preparar, composições farmacêuticas e suas utilizações - Google Patents

Miméticos de glucocorticóides, métodos de os preparar, composições farmacêuticas e suas utilizações Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "MIMÉTICOS DE GLUCOCORTICÓIDES, MÉTODOS DE OS PREPARAR, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SUAS UTILIZAÇÕES"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a miméticos ou ligandos de glucocorticóides, a métodos de preparação de tais compostos, à sua utilização em composições farmacêuticas e à sua utilização na modulação da função do receptor de glucocorticóides, no tratamento de estados ou patologias mediadas pela função do receptor de glucocorticóides num doente necessitado desse tratamento, e outras utilizações.
Antecedentes da Invenção
Os glucocorticóides, uma classe de corticosteróides, são hormonas endógenas com efeitos profundos no sistema imunitário e sistemas de órgãos múltiplos. Estes suprimem uma variedade de funções imunológicas e inflamatórias através da inibição de citocinas inflamatórias tais como IL-1, IL-2, IL-6 e TNF, inibição de metabolitos do ácido araquidónico incluindo prostaglandinas e leucotrienos, depleção de linfócitos T e redução da expressão de moléculas de adesão em células endoteliais (P.J. Barnes, Clin. Sei., 1998. 9_4, pp. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sei., 1993, 1_4, pp. 436- 441). Além destes efeitos, os glucocorticóides estimulam a produção de glucose no fígado e o catabolismo de proteínas, 1 desempenham um papel no equilíbrio hidroelectrolítico, reduzem a absorção de cálcio e inibem a função dos osteoblastos.
As actividades anti-inflamatória e imunossupressora de glucocorticóides endógenos estimularam o desenvolvimento de derivados sintéticos de glucocorticóides incluindo dexametasona, prednisona e prednisolona (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding e R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Estes têm encontrado grande utilização no tratamento de distúrbios inflamatórios, imunológicos e alérgicos incluindo doenças reumáticas tais como artrite reumatóide, artrite juvenil e espondilite anquilosante, doenças dermatológicas incluindo psoríase e pênfigo, distúrbios alérgicos incluindo rinite alérgica, dermatite atópica e dermatite de contacto, condições pulmonares incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), e outras doenças imunológicas e inflamatórias incluindo doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso disseminado, hepatite auto-imune activa crónica, osteoartrite, tendinite e higroma (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding e R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174). Estes também têm sido utilizados para ajudar a prevenir a rejeição no transplante de órgãos.
Infelizmente, além dos efeitos terapêuticos desejados dos glucocorticóides, a sua utilização está associada a um número de efeitos secundários desfavoráveis, alguns dos quais podem ser graves e potencialmente fatais. Estes incluem alterações no equilíbrio hidroelectrolítico, edema, ganho de peso, hipertensão, fraqueza muscular, desenvolvimento ou agravamento de diabetes mellitus e osteoporose. Por conseguinte, um composto que exiba um perfil de efeitos secundários reduzido e que mantenha ao mesmo tempo efeitos anti-inflamatórios potentes 2 seria particularmente atractivo, especialmente quando se trata uma doença crónica.
Os efeitos dos glucocorticóides são mediados ao nivel celular pelo receptor de glucocorticóides (R.H. Oakley e J. Cidlowski. Glucocorticoids, N.J. Goulding e R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). O receptor de glucocorticóides é um membro de uma classe de receptores intracelulares estruturalmente relacionados que quando acoplados com um ligando podem actuar como um factor de transcrição que afecta a expressão genética (R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895). Outros membros da família dos receptores de esteróides incluem os receptores de mineralocorticóides, progesterona, estrogénio e androgénio. Além dos efeitos mencionados acima para os glucocorticóides, as hormonas que actuam nesta família de receptores têm uma influência profunda na homeostasia corporal, metabolismo mineral, na resposta ao stress e desenvolvimento de características sexuais. Glucocorticoids, N.J. Goulding e R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, é aqui incorporada por referência na sua totalidade para descrever melhor o estado da técnica.
Foi proposto um mecanismo molecular que é responsável pelos efeitos anti-inflamatórios benéficos e pelos efeitos secundários indesejados (e. g., S. Heck et al., EMBO J, 1994, 1_7, pp. 4087-4095: H.M. Reichardt et al., Cell. 1998, 93_, pp. 531-541; F. Tronche et al. , Curr. Opin. in Genetics and Dev. , 1998, 8_, pp. 532-538). Julga-se que muitos dos efeitos secundários metabólicos e cardiovasculares resultam de um processo chamado transactivação. Na transactivação, a translocação do receptor de glucocorticóides ligado ao ligando para o núcleo é seguida de ligação a elementos de resposta a glucocorticóides (GRE) na 3 região promotora dos genes associados aos efeitos secundários, por exemplo, fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), no caso de um aumento da produção de glucose. 0 resultado é uma maior velocidade de transcrição destes genes que se julga que resulta, por último, nos efeitos secundários observados. Julga-se que os efeitos anti-inflamatórios sejam devidos a um processo chamado transrepressão. Em geral, a transrepressão é um processo independente da ligação de ADN que resulta da inibição das vias mediadas por NF-kB e AP-1, levando a uma regulação negativa de muitos mediadores inflamatórios e imunológicos. Além disso, julga-se que um número de efeitos secundários observados pode ser devido a reactividade cruzada dos glucocorticóides efectivamente disponíveis com outro receptores de esteróides, particularmente os receptores de mineralocorticóides e de progesterona.
Assim, pode ser possível identificar ligandos para o receptor de glucocorticóides que sejam extremamente selectivos e, ao ligarem-se, possam dissociar as vias de transactivação e transrepressão, proporcionando agentes terapêuticos com um perfil de efeitos secundários reduzido. Foram descritos sistemas de ensaio para determinar efeitos na transactivação e transrepressão (e. g. , C.M. Bamberger e H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest. , 2000, _30 (supl. 3), pp. 6-9). A selectividade para o receptor de glucocorticóides pode ser determinada comparando a afinidade de ligação para este receptor com a de outros receptores da família de esteróides incluindo aqueles mencionados acima.
Os glucocorticóides também estimulam a produção de glucose no fígado por um processo chamado gliconeogénese e julga-se que este processo é mediado por eventos de transactivação. O aumento 4 da produção de glucose pode exacerbar a diabetes de tipo II, por conseguinte um composto que iniba selectivamente a produção de glucose mediada por glucocorticóides pode ter utilidade terapêutica nesta indicação (J.E. Freidman et al. , J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481).
Na literatura cientifica e de patentes foram descritos novos ligandos para o receptor de glucocorticóides. Por exemplo, a Publicação Internacional PCT n° WO 99/33786 divulga compostos de trifenilpropanamida com utilização potencial no tratamento de doenças inflamatórias. A Publicação Internacional PCT n° WO 00/66522 descreve compostos não esteróides como moduladores selectivos do receptor de glucocorticóides potencialmente úteis no tratamento de doenças metabólicas e inflamatórias. A Publicação Internacional PCT n° WO 99/41256 descreve moduladores tetraciclicos do receptor de glucocorticóides potencialmente úteis no tratamento de doenças imunológicas, auto-imunes e inflamatórias. A Patente U.S. n° 5688810 descreve vários compostos não esteróides como moduladores de glucocorticóide e outros receptores de esteróides. A Publicação Internacional PCT n° WO 99/63976 descreve um antagonista não esteróide de glucocorticóides selectivo para o fígado potencialmente útil no tratamento de diabetes. A Publicação Internacional PCT n° WO 00/32584 divulga compostos não esteróides possuindo actividade anti-inflamatória com dissociação entre os efeitos anti-inflamatório e metabólico. A Publicação Internacional PCT n° WO 98/54159 descreve acilanilidas não esteróides substituídas ciclicamente com actividade mista progestativa e de androgénio. A Patente U.S. n° 4880839 descreve acilanilidas possuindo actividade progestacional e o documento EP 253503 divulga acilanilidas com propriedades antiandrogénicas. A Publicação 5
Internacional PCT n° WO 97/27852 descreve amidas que são inibidores da proteína farnesil-transferase.
Um composto que se determina que interage com o receptor de glucocorticóides num ensaio de ligação poderia ser um agonista ou um antagonista. As propriedades agonistas do composto poderiam ser avaliadas nos ensaios de transactivação ou transrepressão descritos acima. Dada a eficácia demonstrada pelos fármacos glucocorticóides disponíveis em doenças inflamatórias e imunológicas e os seus efeitos secundários desfavoráveis, permanece uma necessidade de novos agonistas do receptor de glucocorticóides com selectividade sobre outros membros da família de receptores de esteróides e uma dissociação das actividades de transactivação e transrepressão. Alternativamente, pode determinar-se que o composto tem actividade antagonista. Como mencionado acima, os glucocorticóides estimulam a produção de glucose no fígado. 0 aumento da produção de glucose induzido por um excesso de glucocorticóides pode exacerbar diabetes existente ou desencadear diabetes latente. Assim, um ligando para o receptor de glucocorticóides que se determina que é um antagonista pode ser útil, inter alia, para o tratamento ou prevenção de diabetes.
Anteriormente, a Patente U.S. n° 6903215 e a Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2005/0176706 divulgaram miméticos de glucocorticóides que exibiam selectividade e potência glucocorticóide. No entanto, como pode ser entendido por um especialista na técnica, para que um composto se torne num fármaco, ele tem de manter as propriedades biológicas favoráveis acima mencionadas e ter propriedades farmacológicas melhoradas em relação aos miméticos de glucocorticóides anteriormente 6 divulgados, incluindo inibição reduzida do citocromo P450 (indicativo de um potencial de interacção fármaco-fármaco); inibição reduzida de hERG (indicativo do prolongamento de QT do coração); e/ou propriedades farmacocinéticas e propriedades físico-químicas melhoradas.
Os compostos da presente invenção resolvem este problema mantendo o seu perfil biológico favorável e mostrando melhoramentos inesperados nas suas propriedades farmacológicas.
Sumário da Invenção A presente invenção é dirigida a compostos de Fórmula (I)
em que: R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, cada opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano e alquiltio C1-C5 em que o átomo 7 de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH ou N; e Y é CH ou N, em que X e Y não são ambos CH, ou um seu tautómero, isómero óptico, co-cristal ou sal.
Outro aspecto da invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que: R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, cada opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfonilo C1-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano e alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada 8 opcional e independentemente substituído com um até três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Ainda outro aspecto da invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que: R1 é um grupo arilo, opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos substituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci, C2 ou C3, aminocarbonilo, halogéneo, e alquiltio Ci, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio Ci, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada opcional e independentemente substituído com um até três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal. 9
Ainda outro aspecto da invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que: R1 é um grupo fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos substituintes independentemente seleccionados de aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo e alquiltio Ci ou C2 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio Cd, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; X e CH; e Y é N, ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Ainda outro aspecto da invenção inclui composto de Fórmula (I) em que: R1 é um grupo fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos substituintes independentemente seleccionados de aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo e alquiltio Cd ou Cd em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio Ci ou C2 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona: X é CH; e 10 Υ é Ν ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
Um aspecto da invenção inclui um produto resultante da reacção de um composto de Fórmula (I) ou um seu tautómero ou isómero óptico como estabelecido acima e aqui, com um ácido adequado. 0 ácido adequado é de um modo preferido ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissúlfico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfónico, ou ácido undecanóico.
Os seguintes são compostos preferidos representativos de Fórmula (I) de acordo com a invenção: 11
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 6,5 6 o p Cl (R)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 517, 519 >3 0 23 0,0 (R)-l,1,1-Trifluoro-4-(2- metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol 519 1,8 7 o ,o Cl (R)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2- (5-etanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol 531, 533 20 9 oo (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 521, 519 15 44 o,P_/ oV i ?f3 r0 h Ί ' OH H 2- (5-Etanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1,-trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol 533 12 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado >3 0 91 -o Η2ΝγΟ HO pF3__^>Y'Sv. (R)- 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 484 >3 0 62 °4- ^s"° i cf3 M ' OH H 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo [2,3 — c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol 537 14 28 0 % >p Jf I HOvCFT-f3r (R)-l,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [2,3 — c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol 537, 538 24 19 o o ^ JUO Ί'' i ?F» ο—í*y v IjJ OH H F 1,1,l-Trifluoro-4-(5-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol 537, 538, 489 13 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 1, 4 10 0 °*s- o /r~C ^S*° I CF3 (IJ ' OH H Cl 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 553 4,2 36 O o*s- '-'S'0 HO 'CF3fj— (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 553 23 7 Br j CF3 fyj* U-j OH H 4-(2-Bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 519, 521 >3 0 39 o to JJ OH H 4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-2- (5-etanossulf onil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol 568, 570 14 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado >3 0 29 II J OH H 2- (5-Etanossulf onil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfo-nilfenil)-4-metilpentan-2-ol 551, 552, 458 >3 0 95 PV 0=3-^ HjN^O HO CF3fÇN (R)-2-[3-(5-Etanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbu-til]benzamida 499 19 53 O °* P T i ΓμγίΓ^Ύ ιΓν^'Λ-Α·Λ*Ν 1 II J OH H F' 1,1,l-Trifluoro-4-(4-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-4-metil-2-|5-(propano-2-sulfonil)—1H— pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol 565, 566 2,7 10 °4- ._o Qp 'N s Yh3 íj\—/ (Ί ' OH H 4-Benzo [i>]tiofen-7-il-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 497 22 97 Tl CF3 J^N (jHh η 1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol 547 15 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 7,6 71 °4-( ''f° 1 CF, fÇj1 (Mf ' OH H F 1,1,l-Trifluoro-4-(5-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)—1H— pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol 565 >3 0 210 "S"° I CF3 ' OH H 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)—1H— pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol 565 >3 0 55 o. i9/ 'S—’ "|*°i ?F3 rQ F'lQpVOH H 2- (5-Etanossulf onil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfo-nilfenil)-4-metilpentan-2-ol 551 15 180 °*s' nh2 /=< ° 0=S=0 | CFg Ip\ „Ν [1 j ' OH H 2- [4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil] benzenossulfonamida 520 7,4 89 z_q-iO pp 'N \ Vh3 í|)—< Ί ' OH H 4-(1, l-Dioxo-Ιϋ-Ιλ6-benzo[b]tiofen-7-il)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanosullonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 530 16 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado co LO 109 9 o=s— H2Ti r-rO1 5-Metil-2-[4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 499 11 80 o , " / 0=5,-^ κγ, f, r0 2—[3—(5— Etanossulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida 513 4, 1 58 0 S\ / 'S—' y—C-5-0 QP ___if N =? Vh3 {[)=/ U^J ' OH H 4-(1,1-Dioxo-lH-l λ6-benzo[b]tiofen-7-il)-2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol 543 2,5 120 /? o=s— T l Γ jTm OH H 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 502 26 55 O / 11 / o=s—' Η2Νγ° HO CF3^-{^N (R)-2-[3-(5-Etanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida 516 17 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 6 17 O , 0*s-( ° tr~k N ^ss°. cf3 Γ^=/Ν Ί ' OH H Cl 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol 581 2, 1 38 u n y 0=S—' Η,Ν. ^,Ο Y i p 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 513 14 140 nh2 /=< ° °=s=° | CF, f\J* MJ OH H 2-13-(5-Etanossulfonil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil] benzenossulfonamida 534 2,2 44 °> / H2Ni°i r»jrO-° ΐφΡοϊΓ^Η 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 499 CO LO 250 o , o=s-^ HV, cf3^n nr^°H h 5-Metil-2-l4,4,4- trifluoro-3-hidroxi- 1,l-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil)- lfí-pirrolo [2,3 — c] piridin-2- ilmetil]butil}benzamida 527 18 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 3,6 370 9j o=s-< "2"Yj7jr& jQP OH H 5-Fluoro-2-{4,4,4- trifluoro-3-hidroxi- 1,l-dimetil-3-[5- (propano-2-sulfonil)- líí-pirrolo [2,3- c] piridin-2- ilmetil]butil}benzamida 531 1,6 13 0 ,— CF3 (J OH H F 1,1,l-Trifluoro-4-(5-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano- 1- sulfonil)—1H— pirrolo[2,3-c]piridin- 2- ilmetil]pentan-2-ol 5 66 1,6 24 O __ °4-T ^S=0 CF3 rp^3N ' OH H 1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano- 1- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 2- ilmetil]pentan-2-ol 547 1, 8 44 çf3 ^ ΊΓ^Γ οη h 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano- 1- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 2- ilmetil]pentan-2-ol 565 0,9 14 o ,_ nJI / °*S—' ^s'° | ÇF3 1[J ' OH H Cl 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol 581 19 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 9,5 25 ?H 1 ?f3 [j—lTrS"· yj OH H F 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol 475, 476 11 44 í? / 0=S^ jTjT' OH H 5-Cloro-2-[3-(5-etanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbu-til]benzamida 532, 533 15 40 o o=s- HT, CF3j^0n Ρ^Ρ'ΟΗ H 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 519, 520, 501 6, 9 100 s=o HV, çtr-0 QPoh h 2- [3-(5-Etanossulfinil-lH-pirrolo[2,3-c] pirmidin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida 454, 482 KO LO 7 o o \' 0 OH . ÇF3 -rj^YS^ ' OH H Br 4-Bromo-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol 537, 535, 538 20 (continuação)
Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado 21 6 0 °=s- Γ 1 f3 jíyN (J ' OH H F 4-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 539 7 27 O Oz;s_ 5-Fluor0-2 - [ (í7) — 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetil-butil]benzamida 502 15 14 O °'s— H9£F3f5_} (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 521 4, 1 8 o~'9 0is— °4*° ?f3 fS-j Cl 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 553 21 (continuação) Quadro 1: Compostos CYP3A 4 IC50 |pM| GR IC50 | nM| Estrutura Nome m/z observado LO CO 58 0 °*S- h2n^o çf3 try_) JÍ^J\*oÍh h 5-Metil-2-[4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfoni1-1H-Pirrolo [ 3,2-jb] pir idin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 498 12 65 0 o»s- °4*° | ÇF3 fÇ) ][ J x OH H 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2- metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lií-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 537 ND 32 O o^'_ 2- [(R)- 4,4,4-Trifluoro- 3- hidroxi-3-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 484 11 210 °>/ s=o Η2Νγ° HO 5-Fluor0-2 - [ (R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(2-metanossulfoni1-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil)-1,1-dimetilbu-til]benzamida 503 ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal. ND = não determinado
Os compostos mais preferidos de Fórmula (I) incluem os seguintes : 22 (f?)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzof uran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro 2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (í?) - 4- (5-Cloro-2,3-di-hidrobenzof uran-7-il )-2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(2-metanossulfonil)-4-metilpentan-2-ol ; (R)-2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; (R)-1,1,l-Trifluoro-4-(4-fluro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5 metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-met anos sulf onil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 23 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5 metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- (2-Bromof enil) -1,1,1-trif luoro-2 - (5-metanos sul f onil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-Etanossulfoni1-1H-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; (R)-2- [3-(5-Etanossulfonil-lií-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4-Benzo[b]tiofen-7-il-l,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 2- ( 5-Etanossulf onil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) - 1.1.1- trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -4-metilpentan-2-ol; 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4 - (1, l-Dioxo-l/í-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) -1, 1, l-trifluoro-2-( 5-met anos sulf onil- lfí-Pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-metilpentan-2-ol; 5-Metil-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; 2 - [ 3 - ( 5-Et anos sulf onil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida; 25 4- (1, l-Dioxo-l/í-lÀ1 2-benzo [jb]tiofen-7-il)-2-(5- et anossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 5- fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1- dimetilbutil]benzamida; (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -Ιϋ-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-1H pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 2-[3-(5-Etanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1- dimetilbutil]benzamida; 26 1
Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimeti1-3-[5-(propano-2-sulf onil) -1 Jí-pirrolo [2,3-c]piridin-2- 2 ilmetil]butil}benzamida; 5-Fluoro-2-{4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4- Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 5- Cloro-2-[3-(5-etanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetilbutil]benzamida; 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1-dimetilbutil]benzamida; 27 2-[3-(5-Etanossulfinil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida; 4-Bromo-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; e 4-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol, ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Os compostos muito preferidos de Fórmula (I) incluem os seguintes: (R) -1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-Etanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1, l-trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2- ol; (R) -2- [4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil-lfí-pirrolo^,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 28 (R)-1,1,l-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -2-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- ( 4-Cloro-2-metanossulf onilf enil) - 2- (5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -4-metilpentan-2-ol; (R) -2- [3- (5-Et anos sul f onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; 2- (5-Etanossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(3-trifluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 29 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 5-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; 2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; (R) -2- [3- ( 5-Etanossulf onil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5- fluorobenzamida; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-lH pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; 30 5-Clor0-2-[3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; e 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
Noutro aspecto da invenção, os compostos de acordo com a invenção são formulados em composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, de um modo preferido uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, co-cristal ou sal, e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Também é divulgado um método de modulação da função do receptor de glucocorticóides num doente, compreendendo o método administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Também é divulgado um método de tratamento de um estado ou patologia mediada pela função do receptor de glucocorticóides num doente necessitado desse tratamento, compreendendo o método administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Também é divulgado um método de tratamento de um estado ou patologia seleccionada de: diabetes de tipo II, obesidade, 31 doenças cardiovasculares, hipertensão, arteriosclerose, doenças neurológicas, tumores da supra-renal e pituitária, e glaucoma, num doente necessitado desse tratamento, compreendendo o método administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal.
Também é divulgado um método de tratamento de uma doença caracterizada por processos inflamatórios, alérgicos ou proliferativos, num doente necessitado desse tratamento, compreendendo o método administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal. Numa forma de realização preferida da invenção, a doença caracterizada por processos inflamatórios, alérgicos ou proliferativos é seleccionada de: (i) doenças pulmonares; (ii) doenças reumáticas ou doenças auto-imunes ou doenças articulares; (iii) doenças alérgicas; (iv) doenças vasculiticas; (v) doenças dermatológicas; (vi) doenças renais; (vii) doenças hepáticas; (viii) doenças gastrointestinais; (ix) doenças proctológicas; (x) doenças oculares; (xi) doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT); (xii) doenças neurológicas; (xiii) doenças sanguíneas; (xiv) doenças tumorais; (xv) doenças endócrinas; (xvi) transplantes de órgão e tecido e doença do enxerto contra o hospedeiro; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de substituição; e (xix) dor de origem inflamatória. Noutra forma de realização preferida da invenção, a doença caracterizada por processos inflamatórios, alérgicos ou proliferativos é seleccionada de: tipo I diabetes, osteoartrite, síndrome de Guillain-Barre, restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e crónica, aterosclerose, lesão por reperfusão, doenças de 32 reabsorção óssea, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, lesão térmica, lesão de órgãos múltiplos secundária a traumatismo, meningite purulenta aguda, enterocolite necrosante, e síndromes associadas a hemodiálise, leucaférese e transfusão de granulócitos.
Também são divulgados métodos de tratamento dos estados ou patologias mencionadas acima, num doente necessitado desse tratamento, compreendendo os métodos administrar sequencial ou simultaneamente ao doente: (a) uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal; e (b) um glucocorticóide farmaceuticamente aceitável.
Também é divulgado um método para analisar a função do receptor de glucocorticóides numa amostra, compreendendo: (a) pôr em contacto a amostra com uma quantidade seleccionada de um composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal; e (b) detectar a quantidade de composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal ligada aos receptores de glucocorticóides na amostra. Numa forma de realização preferida da invenção, o composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal está rotulado com um marcador detectável seleccionado de: uma etiqueta radioactiva, etiqueta fluorescente, uma etiqueta quimioluminescente, um cromóforo e uma etiqueta de spin.
Também é divulgado um método de imagem da distribuição do receptor de glucocorticóides numa amostra ou doente, compreendendo o método: (a) pôr em contacto a amostra ou administrar a um doente um composto de acordo com a invenção ou 33 um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal possuindo um marcador detectável; (b) detectar a distribuição espacial e quantidade do composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal possuindo um marcador detectável ligado aos receptores de glucocorticóides na amostra ou doente utilizando um meio de imagiologia para obter uma imagem; e (c) apresentar uma imagem da distribuição espacial e quantidade do composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal possuindo um marcador detectável ligado aos receptores de glucocorticóides na amostra. Numa forma de realização preferida da invenção, o meio de imagiologia é seleccionado de: cintilografia, imagiologia por ressonância magnética nuclear (MRI), tomografia computorizada (varrimento CT) ou tomografia por emissão de positrões (PET).
Também é divulgado um kit para a determinação de diagnóstico in vitro da função do receptor de glucocorticóides numa amostra, compreendendo: (a) uma quantidade eficaz, em termos de diagnóstico, de um composto de acordo com a invenção ou um seu tautómero, profármaco, co-cristal ou sal; e (b) instruções para utilização do kit de diagnóstico.
Outro aspecto da invenção proporciona um método de preparação do intermediário éster terc-butílico do ácido (6-etanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, compreendendo o método: (a) fazer reagir 5-nitro-2-cloropiridina com etanotiolato de sódio para obter 2-etilsulfanil-5-nitropiridina; (b) hidrogenar a 2-etilsulfanil-5-nitropiridina para obter 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina; 34 (c) fazer reagir a 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina com dicarbonato de di-terc-butilo para obter éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3- il)carbâmico; (d) adicionar n-butil-lítio gota a gota a uma solução do éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico e N, N, Ν' , Ν'-tetrametiletilenodiamina num solvente adequado; (e) adicionar iodo num solvente adequado gota a gota à solução do passo (d) seguida de processamento para obter éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico; e (f) combinar o éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, NalCg e cloreto de ruténio (III) num solvente adequado, seguido de agitação e processamento para obter éster terc-butilico do ácido (6-etanossulfonil-4- iodopiridin-3-il)carbâmico.
Outro aspecto da invenção é o intermediário Éster terc-butilico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico.
Outro aspecto da invenção é o intermediário Éster terc-butilico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3- il)carbâmico.
Outro aspecto da invenção proporciona um método de preparação do intermediário Éster terc-butilico do ácido (6-metanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, compreendendo o método: 35 (a) fazer reagir 5-nitro-2-cloropiridina com metanotiolato de sódio para obter 2-metilsulfanil-5-nitropiridina; (b) hidrogenar a 2-metilsulfanil-5-nitropiridina para obter 6-metilsulfanilpiridin-3-ilamina; (c) fazer reagir a 6-metilsulfanilpiridin-3-ilamina com dicarbonato de di-terc-butilo para obter éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico; (d) adicionar n-but il-lit io gota a gota a uma solução do éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico e N, N, Ν' , Ν'-tetrametiletilenodiamina num solvente adequado; (e) adicionar iodo num solvente adequado gota a gota à solução do passo (d) seguida de processamento para obter éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico; e (f) combinar o éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, NalCg e cloreto de ruténio (III) num solvente adequado, seguido de agitação e processamento para obter éster terc-butílico do ácido (6-metanossulfonil-4- iodopiridin-3-il)carbâmico.
Outro aspecto da invenção é o intermediário Éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico.
Outro aspecto da invenção é o intermediário Éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3- il)carbâmico. 36
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: XRPD do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido
Fosfórico;
Figura 2: DSC do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmet il) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido
Fosfórico;
Figura 3: TGA do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido
Fosfórico;
Figura 4: RMN de XH do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-
Etanossulf onil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 5: RMN de 13C do Co-Cristal de (f?) —2— [3-(5-
Etanossulf onil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 6: Representação ORTEP do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Et anos sulf onil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido Fosfórico; 37
Figura 7: XRPD do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 8: DSC do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 9: TGA do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 10: RMN de 1H do Co-Cristal de (iR) —2 — [3 — (5 —
Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido
Fosfórico;
Figura 11: RMN de 13C do Co-Cristal de (P)-2-[3-(5-
Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido
Fosfórico;
Figura 12: XRPD do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Isonicotinamida;
Figura 13: DSC do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Isonicotinamida; 38
Figura 14: TGA do Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] pir idin-2-ilmet il) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Isonicotinamida;
Figura 15: RMN de 1H do Co-Cristal de (iR) —2 — [3 — (5 —
Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzanida com
Isonicotinamida;
Figura 16: RMN de 1H de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1,dimetilbutil]benzamida;
Figura 17: RMN de 1H de Isonicotinamida;
Figura 18: XRPD do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4- trif luoro-3-hidroxi-3- ( 5-metanossulf onil-líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Acido Fosfórico;
Figura 19: DSC do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 20: TGA do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4- trif luoro-3-hidroxi-3- ( 5-metanossulf onil-líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico; 39
Figura 21: RMN de 1H do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-me t anos sul f onil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 22: RMN de 13C do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[ (R) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figuras 23: Representação ORTEP do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico;
Figura 24: XRPD do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4, 4, 4- trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[2,3— c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético;
Figura 25: DSC do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo[2,3— c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético;
Figura 26: TGA do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4- trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético; 40
Figura 27: RMN de 1H do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido
Acético;
Figura 28: RMN de 13C do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[ (R) -4, 4, 4-trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético; e
Figura 29: Representação ORTEP do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético.
Descrição Detalhada da Invenção Definição de Termos e Convenções Utilizadas
Os termos que não estão aqui especificamente definidos devem ter os significados que lhes seriam dados por um especialista na técnica à luz da divulgação e do contexto. No entanto, como utilizado na descrição e reivindicações apensas, a menos que indicado de outra forma, os termos seguintes têm o significado indicado e estão em conformidade com as seguintes convenções. 41 A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
Nos grupos, radicais ou unidades definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado a seguir ao grupo, por exemplo, alquilo C1-C10 significa um grupo ou radical alquilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono. 0 termo "inferior" aplicado a qualquer grupo contendo carbono significa um grupo contendo desde 1 a 8 átomos de carbono, consoante apropriado ao grupo (i. e., um grupo cíclico tem de ter pelo menos 3 átomos para constituir um anel). Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o grupo designado em último lugar é o ponto de ligação do radical, por exemplo, "alquilarilo" significa um radical monovalente da fórmula Alk-Ar-, enquanto "arilalquilo" significa um radical monovalente da fórmula Ar-Alk- (em que Alk é um grupo alquilo e Ar é um grupo arilo) . Além disso, a utilização de um termo que designa um radical monovalente quando é apropriado um radical bivalente deve ser interpretado para designar o respectivo radical bivalente e vice versa. A menos que indicado de outra forma, em todas as fórmulas e grupos presume-se e aplica-se as definições convencionais de controlo de termos e as valências de átomo estáveis convencionais.
Os termos "alquilo" ou "grupo alquilo" significam uma radical monovalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada ou linear. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (terc-butilo) e semelhantes. Pode ser abreviado por "Alk".
Os termos "alquileno" ou "grupo alquileno" significam um radical bivalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia 42 ramificada ou linear possuindo o número especificado de átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno, etileno, propileno, n-butileno e semelhantes, e podem ser alternativa e equivalentemente aqui denotados como -(alquil)-.
Os termos "alcoxilo" ou "grupo alcoxilo" significam um radical monovalente da fórmula AlkO-, em que Alk é um grupo alquilo. Este termo é exemplificado por grupos tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo e semelhantes.
Os termos "aminocarbonilo", "alquilaminocarbonilo" e "dialquilaminocarbonilo" significam um radical monovalente da fórmula R.2NC(0)-, em que cada R é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior.
Os termos "amino" ou "grupo amino" significam um grupo -NH2.
Os termos "alquilamino" ou "grupo alquilamino" significam um radical monovalente da fórmula (Alk)NH-, em que Alk é alquilo. Os grupos alquilamino ilustrativos incluem metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino e semelhantes.
Os termos "dialquilamino" ou "grupo dialquilamino" significam um radical monovalente da fórmula (Alk)(Alk)N-, em que cada Alk é independentemente alquilo. Os grupos dialquilamino ilustrativos incluem dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino e semelhantes. 43
Os termos "amino substituído" ou "grupo amino substituído" significam um radical monovalente da fórmula -NR2, em que cada R é independentemente um substituinte seleccionado de hidrogénio ou dos subst ituintes especificados (mas em que ambos os R não podem ser hidrogénio). Os substituintes ilustrativos incluem alquilo, alcanoílo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo e semelhantes.
Os termos "halogéneo" ou "grupo halogéneo" significam um grupo fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "halo" significa que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo estão substituídos por grupos halogéneo.
Os termos "haloalquilo" ou "grupo haloalquilo" significam um radical monovalente de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada ou linear, em que um ou mais dos seus átomos de hidrogénio estão, cada, independentemente substituídos por átomos de halogéneo. Este termo é exemplificado por grupos tais como clorometilo. 1,2-dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropilo, 2-iodobutilo, l-cloro-2-bromo-3-fluoropentilo e semelhantes.
Os termos "sulfanilo", "grupo sulfanilo", "tioéter" ou "grupo tioéter" significam um radical bivalente da fórmula -S-.
Os termos "alquiltio" ou "grupo alquiltio" significam um radical monovalente da fórmula AlkS-, em que Alk é alquilo. Os grupos ilustrativos incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio e semelhantes.
Os termos "sulfonilo" ou "grupo sulfonilo" significam um radical bivalente da fórmula -S02-. 44
Os termos "alquilsulfonilo" ou "grupo alquilsulfinilo" significam um radical monovalente da fórmula R-SO2-, em que R é alquilo.
Os termos "sulfonilamino" ou "grupo sulfonilamino" significam um radical bivalente da fórmula -SO2NR-, em que R é um hidrogénio ou um grupo substituinte.
Os termos "aminossulfonilo" ou "grupo aminossulfonilo" significam um radical monovalente da fórmula NR2SO2-, em que R é, cada, independentemente um hidrogénio ou um grupo substituinte. 0 termo "oxo" significa um radical de oxigénio bivalente com uma ligação dupla da fórmula (=0), por exemplo, um exemplo de um grupo alquilo substituído com um "oxo" seria um grupo da fórmula Alk-C(0)-Alk, em que cada Alk é um alquilo.
Os termos "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significam um estável radical monovalente ou bivalente monociclico ou policiclico alifático de 3 a 15 membros consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, o qual pode compreender um ou mais anel ou anéis fundidos ou em ponte, de um modo preferido um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros. A menos que indicado de outra forma, o carbociclo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. 0 termo compreende cicloalquilo (incluindo cicloalquilo espiro), cicloalquileno, ciloalcenilo, cicloalcenileno, cicloalcinilo e cicloalcinileno, e semelhantes. 45
Os termos "cicloalquilo" ou "grupo cicloalquilo" significam um radical monovalente monociclico ou policiclico alifático saturado de 3 a 15 membros estável consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, o qual pode compreender um ou mais anel ou anéis fundidos ou em ponte, de um modo preferido um anel monociclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que indicado de outra forma, o anel cicloalquilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos cicloalquilo ilustrativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo, tetra-hidronaftilo (tetralina), 1- decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2- metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo e semelhantes.
Os termos "cicloalquileno" ou "grupo cicloalquileno" significam um radical bivalente monociclico ou policiclico alifático saturado de 3 a 15 membros estável consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, o qual pode compreender um ou mais anel ou anéis fundidos ou em ponte, de um modo preferido um anel monociclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que indicado de outra forma, o anel cicloalquilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos cicloalquileno ilustrativos incluem ciclopentileno e semelhantes.
Os termos "arilo" ou "grupo arilo" significam um radical monovalente ou bivalente carbocíclico aromático desde 6 a 46 14 átomos de carbono possuindo um único anel (e. g., fenilo ou fenileno) ou vários anéis condensados (e. g., naftilo ou antranilo) . A menos que indicado de outra forma, o anel arilo pode estar ligado em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os grupos arilo ilustrativos incluem fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo e semelhantes. Pode ser abreviado por "Ar".
Os termos "heteroarilo" ou "grupo heteroarilo" significam um radical monovalente ou bivalente monocíclico ou policíclico aromático de 5 a 14 membros estável, o qual pode compreender um ou mais anel ou anéis fundidos ou em ponte, de um modo preferido um radical monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, possuindo desde um até quatro heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem estar opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode estar opcionalmente oxidado ou quaternizado. A menos que indicado de outra forma, o anel heteroarilo pode estar ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os heteroarilos ilustrativos e preferidos incluem furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo também conhecido como pirrolopiridinilo, diazaindolilo, di-hidroindolilo, di-hidroazaindoílo, isoindolilo, 47 azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo, di-hidrobenzofuranilo, di-hidrofuranopiridinilo, di-hidrofuranopirimidinilo, benzodioxolanilo, benzotienilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo, tienopiridazinilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrotienopiridinilo, di-hidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, benzisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo, di-hidroquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, cinolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo, di-hidronaftiridinilo, tetra-hidronaftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo e fenoxazinilo, e semelhantes.
Os termos "heterociclo", "grupo heterociclo", "heterociclilo" ou "grupo heterociclilo" significam um anel monovalente ou bivalente monociclico ou policíclico não aromático de 5 a 14 membros estável, o qual pode compreender um ou mais anel ou anéis fundidos ou em ponte, de um modo preferido um anel monociclico de 5 a 7 membros ou biciclico de 7 a 10 membros, possuindo desde um até três heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que quaisquer heteroátomos de enxofre podem estar opcionalmente oxidados e qualquer heteroátomo de azoto pode estar opcionalmente oxidado ou quaternizado. A menos que indicado de outra forma, o anel heterociclilo pode estar ligado 48 em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável e, se substituído, pode estar substituído em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequado que resulte numa estrutura estável. Os heterociclos ilustrativos e preferidos incluem pirolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, hexa-hidropirimidinilo, hexa-hidropiridazinilo e semelhantes. 0 termo "compostos de Fórmula (1)" e expressões equivalentes destinam-se a abranger compostos de Fórmula (I), individualmente, em alguma associação ou todos, consoante o contexto permita. 0 termo "compostos da invenção" e expressões equivalentes destinam-se a abranger compostos de Fórmula (I) como aqui descritos, incluindo os tautómeros, os profármacos, os co-cristais ou os sais, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos e hidratos, quando o contexto assim o permita. Em geral e de um modo preferido, os compostos da invenção e as fórmulas que designam os compostos da invenção são entendidas como incluindo apenas o composto estável daqueles e excluem o composto instável, mesmo que o composto instável possa ser considerado como literalmente abrangido pela fórmula de composto. Analogamente, a referência a intermediários, sejam eles próprios reivindicados ou não, destina-se a abranger os seus sais e solvatos, quando o contexto assim o permita. Para maior clareza, casos particular de quando o contexto assim o permita são por vezes indicados no texto, mas estes casos são meramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros casos quando o contexto assim o permita. Os 49 compostos da invenção como aqui divulgados e reivindicados também se destinam a incluir compostos com distribuições isotópicas normais (naturais) de átomos bem como os compostos isotopicamente enriquecidos correspondentes. Assim, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui representadas também se destinam a incluir compostos que diferem apenas por estarem enriquecidos com determinados isótopos de um dado átomo. Por exemplo, os compostos possuindo as actuais estruturas excepto no que se refere à substituição de hidrogénio (1H) por deutério (2H) ou tritio (3H) , ou à substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão no âmbito desta invenção. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção de acordo com procedimentos bem estabelecidos incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, Η, H, C, C, N, 0, 0, P, P, S, 18F e 36C1, respectivamente. Determinados compostos isotopicamente marcados aqui descritos, por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioactivos tais como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato no tecido. Além disso, a substituição com isótopos tal como deutério podem proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior semivida in vivo, menor toxicidade ou requisitos de dosagem reduzidos (ver Nature, 458, 269 (2009)).
Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode, ou não, estar substituído e que a descrição inclui radicais arilo substituídos e radicais arilo sem substituição. 50
Os termos "composto estável" ou "estrutura estável" significam um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útil a partir da mistura reaccional e à formulação num agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que possua uma "valência instável" ou seja um carbanião não é um composto considerado pela invenção. 0 termo "substituído" significa que qualquer um ou mais hidrogénios num átomo de um grupo ou unidade, especificamente designado ou não, está substituído com uma selecção do grupo de substituintes indicados, desde que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substituição resulte num composto estável. Se uma ligação para um substituinte é mostrada a atravessar uma ligação que liga dois átomos endocíclicos, então esse substituinte pode estar ligado a qualquer átomo endocíclico. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual esse substituinte está ligado ao resto do composto, então esse substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo nesse substituinte. Por exemplo, quando o substituinte é piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo, a menos que indicado de outra forma, esse grupo piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo pode estar ligado ao resto do composto da invenção através de qualquer átomo desse grupo piperazinilo, piperidinilo ou tetrazolilo. Geralmente, quando qualquer substituinte ou grupo ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado como estando substituído com 0 a 2 R, então cada grupo está opcionalmente substituído com até dois grupos R e R em cada ocorrência é independentemente seleccionado da lista definida de 51 R possíveis. Adicionalmente, se um grupo é mostrado com estando substituído com um grupo R C1-C5 (e. g. , alquiltio C1-C5) , então cada grupo está opcionalmente substituído com grupos R Ci, C2, C3, C4 ou C5 (e. g., alquiltio Ci, C2, C3, C4 ou C5) . No entanto, tais associações de substituintes e/ou variáveis só são admissíveis se tais associações resultarem em compostos estáveis.
Numa forma de realização específica, o termo "cerca" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de um modo preferido dentro de 10% e de um modo mais dentro de 5% de um dado valor ou gama. O rendimento de cada uma das reacções aqui descritas é expresso como uma percentagem do rendimento teórico. B. Termos e Convenções para Co-cristais, Sal, Profármaco, Derivado e Solvato
Os termos "profármaco" ou "derivado profármaco" significam um derivado ou veículo covalentemente ligado do composto parental ou substância farmacológica activa que sofre pelo menos alguma biotransformação antes de exibir o(s) seu(s) efeito(s) farmacológico(s). Em geral, tais profármacos têm grupos metabolicamente dissociáveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto parental, por exemplo, por hidrólise no sangue e incluem, geralmente, análogos de tipo éster e amida dos compostos parentais. O profármaco é formulado com os objectivos de melhor estabilidade química, melhor aceitação e aceitação pelo doente, melhor biodisponibilidade, duração de acção prolongada, melhor selectividade em relação ao 52 órgão, melhor formulação (e. g., maior hidrossolubilidade) e/ou efeitos secundários diminuídos (e. g., toxicidade). Em geral, os profármacos em si mesmo têm uma actividade biológica fraca ou nula e são estáveis em condições correntes. Os profármacos podem ser facilmente preparados a partir dos compostos parentais utilizando métodos conhecidos na técnica, tais como os descritos em Textbook of Drug Design and Development. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach. 1991, em particular o Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs. H. Bundgaard (ed.). Elsevier, 1985, Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Mareei Dekker, 1998;
Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press. 1985, em particular pp. 309-396; Burger's
Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons. 1995, em particular Vol. 1 e pp. 172-178 e pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. 0 termo "profármaco farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado significa um profármaco de um composto da invenção que é, no âmbito de parecer médico idóneo, adequado para ser utilizado em contacto com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inconvenientes, e semelhantes, proporcionado com uma relação beneficio/risco aceitável, e eficaz para a sua utilização pretendida, bem como as formas zwitteriónicas, quando possíveis. 0 termo "sal" significa uma forma iónica do composto parental ou do produto de reacção entre o composto parental com um ácido ou base adequado para preparar o sal de ácido ou sal de base do composto parental. Os sais do composto da presente 53 invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos parentais que contêm uma unidade básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados fazendo reagir a composto parental na forma de base ou ácido livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânico ou orgânico formador de sal desejado num solvente adequado ou em várias combinações de solventes. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um composto da invenção que é, no âmbito de parecer médico idóneo, adequado para ser utilizado em contacto com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inconvenientes, e semelhantes, proporcionado com um relação benefício/risco aceitável, geralmente solúvel ou dispersivel em água ou óleo e eficaz para a sua utilização pretendida. 0 termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente invenção são úteis na forma de base livre e sal, na prática, a utilização da forma de sal corresponde à utilização da forma de base. Listas de sais adequados são encontradas em, e. g. , S.M. Birge et al. , J. Pharm. Sei., 1977, 6_6, pp. 1-19. 0 termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que mantém a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 54 ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissúlfico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfónico, ácido undecanóico, e semelhantes . 0 termo "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que mantêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, formados com bases inorgânicas tais como amónia ou hidróxido, carbonato ou bicarbonato de amónio ou um catião de metal tais como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, compostos de amina quaternária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, amina cíclicas e resinas de troca iónica básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, 55 dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamónio, compostos de tetraetilamónio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N, Ν'-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e semelhantes. As bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas são a isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína. 0 termo "solvato" significa uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e um solvente, por exemplo, água, etanol ou ácido acético. Em determinados casos o solvato pode ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na matriz cristalina do sólido cristalino. Em geral, os solventes seleccionados não interferem com a actividade biológica do soluto. Os solvatos abrangem solvatos em solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e semelhantes. 0 termo "co-cristal" significa um material cristalino constituído por um ou mais compostos da invenção e um ou mais formadores de co-cristal únicos, os quais podem incluir moléculas ácidas, básicas ou neutras que são sólidas ou líquidas à temperatura ambiente. Por conseguinte, os co-cristais abrangem compostos moleculares, complexos moleculares, solvatos, 56 compostos de inclusão, compostos de canal, clatratos e, possivelmente, outros tipos de cristais multi-componente. 0 termo "co-cristal farmacêutico" significa co-cristais que compreendem um ou mais formadores de co-cristal farmaceuticamente aceitáveis únicos.
Os compostos da presente invenção como discutidos abaixo incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, co-cristais e profármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de azoto quaternizados na sua estrutura, embora não explicitamente especificado ou mostrado, particularmente as suas formas farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis, estão abrangidas pelas reivindicações apensas. C. Termos e Convenções para Isómeros 0 termo "isómeros" significa compostos possuindo o mesmo número e tipo de átomos e, por isso, o mesmo peso molecular, mas que diferem em relação ao arranjo ou configuração dos átomos no espaço. 0 termo inclui estereoisómeros e isómeros geométricos.
Os termos "estereoisómero" ou "isómero óptico" significam um isómero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restringida dando origem a planos dissimétricos perpendiculares (e. g. , determinados bifenilos, alenos e compostos espiro) e podem rodar o plano da luz polarizada. Uma vez que nos compostos da invenção existem centros assimétricos e outras estruturas quimicas que podem dar origem a estereoisomerismo, a invenção considera os estereoisómeros e as suas misturas. Os compostos da 57 invenção e os seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem portanto existir como estereoisómeros individuais, racematos e como misturas de enantiómeros e diastereómeros. Tipicamente, tais compostos serão preparados como uma mistura racémica. No entanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisómeros puros, i. e., como enantiómeros ou diastereómeros individuais, ou como misturas enriquecidas em estereoisómeros. Como discutido em mais pormenor abaixo, os estereoisómeros individuais dos compostos são preparados por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos contendo os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida de separação ou resolução, tal como conversão numa mistura de diastereómeros seguida de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, utilização de agentes de resolução quiral ou separação directa dos enantiómeros em colunas cromatográficas quirais. Os compostos de partida com uma estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou são preparados pelos métodos descritos abaixo e resolvidos por técnicas bem conhecidas na matéria. 0 termo "enantiómeros" significa um par de estereoisómeros que são imagens no espelho não sobreponíveis um do outro.
Os termos "diastereoisómeros" ou "diastereómeros" significam isómeros ópticos que não são imagens no espelho um do outro.
Os termos "mistura racémica" ou "racemato" significam uma mistura contendo partes iguais de enantiómeros individuais. 58 0 termo "mistura não racémica" significa uma mistura contendo partes não iguais de enantiómeros individuais. 0 termo "isómero geométrico" significa um isómero estável que resulta de liberdade de rotação restringida em torno de ligações duplas (e. g., cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou numa estrutura cíclica (e. g., eis—1,3-diclorociclobutano e trans-1, 3-diclorociclobutano). Uma vez que nos compostos da invenção podem estar presentes ligações duplas carbono-carbono (olefínicas) , ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e semelhantes, a invenção considera cada um dos vários isómeros geométricos estáveis e as suas misturas resultantes do arranjo dos substituintes em torno destas ligações duplas e nestas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isómeros são designados utilizando a convenção cis/trans ou utilizando o sistema E ou Z, em que o termo ”E” significa substituintes de ordem mais elevada em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z' significa substituintes de ordem mais elevada do mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão minuciosa do isomerismo E e Z é proporcionado em J. March, Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a ed. John Wiley & Sons, 1992. Vários dos exemplos seguintes representam isómeros E isolados, isómeros Z isolados e misturas de isómeros E/Z. A determinação dos isómeros E e Z pode ser feita por métodos analíticos tais como cristalografia de raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.
Alguns dos compostos da invenção podem existir em mais do que uma forma tautomérica. Como mencionado acima, os compostos da invenção incluem todos esses tautómeros. 59 É bem conhecido na técnica que a actividade biológica e farmacológica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Assim, por exemplo, os enantiómeros exibem frequentemente actividade biológica inegavelmente diferente incluindo diferenças nas propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação a proteína e semelhantes, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de actividade exibida, o grau de actividade, toxicidade e semelhantes. Assim, um especialista na técnica entenderá que um enantiómero pode ser mais activo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido relativamente ao outro enantiómero ou quando separado do outro enantiómero. Adicionalmente, um especialista na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar selectivamente os enantiómeros dos compostos da invenção a partir desta divulgação e do conhecimento da técnica anterior.
Assim, embora se possa utilizar a forma racémica do fármaco, ela é frequentemente menos eficaz do que a administração de uma quantidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de facto, nalguns casos, um enantiómero pode ser farmacologicamente inactivo e serviria apenas como um mero diluente. Por exemplo, embora o ibuprofeno tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi demonstrado que apenas o isómero S do ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (contudo, no caso do ibuprofeno, embora o isómero R seja inactivo, ele é convertido in vivo no isómero S, deste modo, a rapidez de acção da forma racémica do fármaco é menor do que a do isómero S puro) . Além disso, as actividades farmacológicas dos enantiómeros podem ter actividade biológica distinta. Por exemplo, a S-penicilamina é um agente terapêutico para a artrite crónica, enquanto a P-penicilamina é tóxica. De facto, alguns enantiómeros purificados têm vantagens sobre os 60 racematos, já que foi relatado que isómeros individuais purificados têm velocidades de penetração transdérmica mais rápidas do que a mistura racémica. Ver Patentes U.S. N° 5114946 e 4818541.
Assim, se um enantiómero é farmacologicamente mais activo, menos tóxico ou tem uma disposição preferida no corpo do que o outro enantiómero, seria terapeuticamente mais benéfico administrar, de um modo preferido, esse enantiómero. Deste modo, o doente submetido a tratamento seria exposto a uma menor dose total do fármaco e a uma dose menor de um enantiómero que é possivelmente tóxico ou um inibidor do outro enantiómero. A preparação de enantiómeros puros ou misturas de excesso enantiomérico (ee) ou pureza enantiomérica desejada é efectuada por um ou mais dos muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiómeros, ou (b) síntese enantiosselectiva conhecida dos especialistas na técnica, ou uma associação destas. Estes métodos de resolução assentam geralmente em reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia utilizando fases estacionárias quirais, complexação hospedeiro-hóspede enantiosselectiva, resolução ou síntese utilizando auxiliares quirais, síntese enantiosselectiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização enantiosselectiva espontânea. Tais métodos são geralmente divulgados em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.). G. Subramanian (ed.). Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott. Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja. Chiral Separation by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Além disso, existem métodos igualmente bem conhecidos para a quantificação do excesso ou pureza enantiomérico, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e determinação da configuração absoluta e 61 conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia de raios X ou RMN.
Em geral, são consideradas todas as formas tautoméricas e formas isomérica e misturas, quer de isómeros geométricos ou estereoisómeros individuais ou misturas racémicas ou não racémicas, de um estrutura ou composto químico, a menos que seja especificamente indicada a estereoquímica ou forma isomérica específica no nome ou estrutura do composto. D. Termos e Convenções para Administração Farmacêutica e Diagnóstico e Tratamento 0 termo "doente" inclui mamíferos humanos e não humanos. 0 termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção que, no contexto em que é administrado ou utilizado, é suficiente para alcançar o efeito ou resultado desejado. Dependendo do contexto, o termo quantidade eficaz pode incluir ou ser sinónimo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz ou uma quantidade eficaz para diagnóstico.
Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção que, quando administrada a um doente necessitado da mesma, é suficiente para efectuar o tratamento de estados, condições ou distúrbios patológicos para os quais o composto é útil. Uma tal quantidade seria suficiente para desencadear a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou doente que é procurada por um investigador ou 62 clínico. A quantidade de um composto de acordo com a invenção que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo de factores tais como o composto e a sua actividade biológica, a composição utilizada para administração, a altura de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, o tipo de estado ou distúrbio patológico a ser tratado e a sua gravidade, os fármacos utilizados em associação ou simultaneamente com os compostos da invenção, e a idade, peso corporal, saúde geral, género e dieta do doente. Uma tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um técnico médio na matéria tendo em consideração o seu próprio conhecimento, a técnica anterior e esta divulgação. 0 termo "quantidade eficaz para diagnóstico" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção que, quando utilizada num método, aparelho ou ensaio de diagnóstico, é suficiente para alcançar o diagnóstico efeito desejado ou a actividade biológica desejada necessário para o método, aparelho ou ensaio de diagnóstico. Uma tal quantidade seria suficiente para desencadear a resposta biológica ou médica num método, aparelho ou ensaio de diagnóstico, a qual pode incluir uma resposta biológica ou médica num doente ou num tecido ou sistema in vitro ou in vivo, que é procurada por um investigador ou clínico. A quantidade de um composto de acordo com a invenção que constitui uma quantidade eficaz para diagnóstico variará dependendo de factores tais como o composto e a sua actividade biológica, o método, aparelho ou ensaio de diagnóstico utilizado, a composição utilizada para administração, a altura de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração de administração, os fármacos e outros compostos utilizados em associação ou simultaneamente com os 63 compostos da invenção e, no caso de o objecto da administração de diagnóstico ser um doente, a idade, peso corporal, saúde geral, género e dieta do doente. Uma tal quantidade eficaz para diagnóstico pode ser determinada rotineiramente por um técnico médio na matéria tendo em consideração o seu próprio conhecimento, a técnica anterior e esta divulgação. 0 termo "modular" significa a aptidão de um composto para alterar a função do receptor de glucocorticóides, por exemplo, ligando-se e estimulando ou inibindo as respostas funcionais do receptor de glucocorticóides. 0 termo "modulador" no contexto da descrição dos compostos de acordo com a invenção significa um composto que modula a função do receptor de glucocorticóides. Como tal, os moduladores incluem, mas não estão limitados a, agonistas, agonistas parciais, antagonistas e antagonistas parciais. 0 termo "agonista" no contexto da descrição dos compostos de acordo com a invenção significa um composto que, quando ligado ao receptor de glucocorticóides, melhora ou aumenta a função do receptor de glucocorticóides. Como tal, os agonistas incluem agonistas parciais e agonistas totais. 0 termo "agonista total" no contexto da descrição do composto de acordo com a invenção significa um composto que suscita a resposta estimuladora máxima do receptor de glucocorticóides, mesmo quando estão presentes receptores de glucocorticóides disponíveis (não ocupados). 0 termo "agonista parcial" no contexto da descrição do composto de acordo com a invenção significa um composto que é 64 incapaz de suscitar a resposta estimuladora máxima do receptor de glucocorticóides, mesmo a concentrações suficientes para saturar os receptores de glucocorticóides presentes. 0 termo "antagonista" no contexto da descrição dos compostos de acordo com a invenção significa um composto que inibe ou suprime directa ou indirectamente a função do receptor de glucocorticóides. Como tal, antagonistas incluem antagonistas parciais e antagonistas totais. 0 termo "antagonista total" no contexto da descrição dos compostos de acordo com a invenção significa um composto que suscita a resposta inibidora máxima do receptor de glucocorticóides, mesmo quando estão presentes receptores de glucocorticóides disponíveis (não ocupados). 0 termo "antagonista parcial" no contexto da descrição dos compostos de acordo com a invenção significa um composto que é incapaz de suscitar a resposta inibidora máxima do receptor de glucocorticóides, mesmo a concentrações suficientes para saturar os receptores de glucocorticóides presentes.
Os termos "tratar" ou "tratamento" significam o tratamento de um estado patológico num doente, e incluem: (i) prevenir que um estado patológico ocorra num doente, em particular, quando esse doente está predisposto geneticamente ou de outro modo ao estado patológico mas que ainda não foi diagnosticado como sofrendo do mesmo; (ii) inibir ou melhorar um estado patológico num doente, i. e., parar ou abrandar o seu desenvolvimento; ou 65 (iii) aliviar um estado patológico num doente, i. e., originar a regressão ou cura do estado patológico. Métodos Gerais de Sintese para a Preparação de Compostos de Fórmula (I) A invenção também proporciona processos para preparar compostos de Fórmula (I) . Em todos os esquemas, a menos que indicado de outra forma, R1, R2, X e Y nas fórmulas abaixo deverão ter os significados de R , R , X e Y na Formula (I) da invenção descrita acima. Os intermediários utilizados na preparação dos compostos da invenção estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos conhecidos dos especialistas na técnica.
As condições reaccionais e tempos de reacção óptimos podem variar dependendo dos reagentes particulares utilizados. A menos que indicado de outra forma, os solventes, temperaturas, pressões e outras condições reaccionais podem ser facilmente seleccionadas por um técnico médio na matéria. Na secção de Exemplos Experimentais são proporcionados procedimentos específicos. Tipicamente, o progresso da reacção pode ser seguido por cromatografia em camada fina (TLC), se desejado, e os intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia sobre sílica gel e/ou por recristalização.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados pelo método delineado no Esquema I. yCF3 Redução v „OR _
Redução
Brometo de propargiio
Dissociação
IV
Esquema I
Como ilustrado no Esquema I, um intermediário éster de Fórmula (II) em que R' é Me ou Et é reduzido com um agente de redução adequado, tal como hidreto de alumínio e lítio, num solvente adequado, tal como THF ou éter dietílico, para produzir o 1,2-diol de Fórmula (III). A dissociação oxidativa de 1,2-dióis é bem conhecida na técnica e pode ser conseguida com ácido periódico ou tetraacetato de chumbo, por exemplo, num solvente adequado, tal como metanol, para proporcionar a cetona (IV) . A reacção da cetona (IV) com um alcino adequado, tal como brometo de propargiio, num solvente adequado, na presença de
metais adequados, tal como alumínio, e sais adequados, tal como cloreto mercúrico, proporciona um alcino de Fórmula (V). A reacção do alcino de Fórmula (V) com um halogeneto de heteroarilo apropriadamente substituído (A) , em que P é um grupo de protecção na amina e A é Br ou I, num solvente adequado, na presença de uma base adequada, proporciona um composto de Fórmula (VI). A ciclização do composto de Fórmula (VI), num 67 solvente adequado, na presença de uma base adequada, proporciona um composto de Fórmula (I).
Os compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados pelo método delineado no Esquema II.
VIII IV
Esquema II
Nestas abordagem, anidrido trifluoroacético e cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina são acoplados sob condições básicas para proporcionar trifluoroacetamida (VII). A amida de Weinreb (VII) é feita reagir com um brometo dietilvinil-magnésio para proporcionar o intermediário de trifluorometilenona (VII). 0 intermediário de trifluorometilenona (VII) é tratado com um reagente de organo-cobre, derivado de um reagente de Grignard ou organolítio tratando com um sal de cobre, para proporcionar o produto de adição 1,4 (IV). Este intermediário de trifluorocetona (IV) é convertido num composto de Fórmula (I) pelos passos mostrados no Esquema I.
Os compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados pelo método delineado no Esquema III. 68
Esquema III
Como ilustrado no Esquema III, a reacção do intermediário de Fórmula (IV) com uma fonte de anião sulfóxido quiral (IX) na presença de uma base adequada, tal como LDA, num solvente adequado, tal como THF, proporciona um composto de Fórmula (X) . A redução do sulfóxido de Fórmula (X) com agentes de redução adequados proporciona o composto de Fórmula (XI) . A reacção do composto de Fórmula (XI) com reagentes tal como tetrafluoroborato de trimetiloxónio num solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, proporciona o epóxido de Fórmula (XII). Pode ser realizada a reacção análoga para preparar o epóxido isomérico. A reacção do epóxido (XII) com um nucleófilo adequado, tal como trimetilsililacetileto de litio, num solvente adequado, proporciona um alcino de Fórmula (V) o qual é então convertido num composto de Fórmula (I) pelo método delineado no Esquema I. 69 0 intermediário halogeneto de heteroarilo apropriadamente substituído (A) pode ser preparado pelo método mostrado no Esquema IV.
Esquema IV
Como delineado no Esquema IV, o composto nitro de partida (XIII) é reduzido sob condições reaccionais padrão e catalisador, para proporcionar a amina correspondente de Fórmula (XIV) . A halogenação do intermediário de Fórmula (XIV) utilizando um reagente adequado, num solvente adequado, proporciona um composto halogenado de Fórmula (XV) . Ά protecção do grupo amino do composto de Fórmula (XV) com um grupo de protecção adequado, sob condições correntes, proporciona o intermediário substituído de Fórmula (A) desejado. A preparação de núcleos de cristalização úteis para preparar, por exemplo, compostos co-cristalinos no âmbito da invenção pode ser feita por qualquer método conhecido por um especialista na técnica para preparar compostos orgânicos cristalinos. Os métodos evaporativos envolvem a selecção de solventes ou misturas solventes para optimizar as condições de crescimento do cristal para dissolver o composto, permitindo a evaporação lenta do solvente e possivelmente aumentando o número de sítios de nucleação raspando as superfícies expostas do recipiente de vidro. Os métodos de difusão de líquido e vapor requerem geralmente que se encontrem dois sistemas solventes nos 70 quais o composto é solúvel num sistema mas insolúvel no outro (os dois sistemas solventes são imisciveis ou quase imisciveis p+ara a difusão liquida e misciveis para difusão de vapor). Crescimento de cristais na interface entre as soluções nos métodos de difusão liquida. A difusão de vapor requer dissolver o composto num sistema solvente num recipiente, selar este recipiente dentro de um recipiente maior que contém outro sistema solvente, e permitir que o vapor do solvente do recipiente maior se difunda na solução do recipiente interno, fazendo com que o composto cristalize. Os métodos de difusão em gel envolvem uma grande diminuição da velocidade à qual os reagentes combinam fazendo os reagentes difundir através de uma barreira de gel. Os métodos de gradiente térmico incluem arrefecer lentamente soluções saturadas, seladas, submeter soluções saturadas a refluxo e sublimação.
Para que esta invenção seja mais completamente compreendida são expostos os exemplos que se seguem. Estes exemplos são para efeitos de ilustrar formas de realização desta invenção e não são para ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de modo algum uma vez que, como reconhecido por um especialista na técnica, os reagentes ou condições particulares poderiam ser modificados conforme necessário para compostos individuais. Os materiais de partida utilizados estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados pelos especialistas na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis. 71
Exemplos Experimentais
Exemplo 1: Preparação de Éster terc-butilico do ácido (6-metanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico
0 sal de sódio de metiltiol (como uma solução a 15% em água, 70 g, 150 mmol), 2-cloro-5-nitropiridina (20 g, 126 mmol), e tetra-hidrofurano (THF; 300 mL) foram combinados num balão
Erlenmeyer de 500 mL munido de um barra de agitação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente normal durante 24 horas. A mistura reaccional foi diluída vertendo para 750 mL de éter dietílico e 200 mL de NaOH 1 N. As camadas foram separadas e o orgânico foi lavado com 200 mL de NaOH 1 N. O orgânico foi concentrado, utilizando duas porções de 50 mL de metanol como um arrastador. A pasta amarela foi redissolvida em 100 mL de metanol e o produto foi precipitado com 500 mL de solução de cloreto de amónio 1 N. A 2-metilsulfanil-5- nitropiridina amarela (20,9 g, 97%) foi recolhida por filtração e lavada com duas porções de 200 mL de água, seca numa corrente de ar e utilizada sem mais manipulação. 2-Metilsulfanil-5-nitropiridina (20,9 g, 123 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (39,9 g, 183 mmol) e Pd (10% sobre 72 carvão, 7,5 g, 7,0 mmol) foram misturados num frasco de hidrogenação em 250 mL de metanol e agitados a 50 psi durante 24 horas. A mistura foi filtrada com auxiliar de filtração CELITE® utilizando metanol para lavar. Foi adicionado mais 10 g de dicarbonato de di-terc-butilo ao filtrado e foi agitado durante 16 horas. A solução foi concentrada utilizando três porções de 50 mL de cloreto de metileno como um arrastador. A pasta amarela foi dissolvida em 70 mL de cloreto de metileno e foram adicionados, sob agitação, 350 mL de hexanos. Em poucos minutos precipitou um material microcristalino fino. Depois de agitar durante 40 minutos, o sólido foi recolhido por filtração e o sólido foi lavado com duas porções de 30 mL de hexanos. O sólido foi seco numa corrente de ar (18,6 g) . O filtrado foi concentrado até uma pasta amarela, redissolvido em cerca de 20 mL de cloreto de metileno e foram adicionados 250 mL de hexanos para formar uma segunda colheita de produto. Este sólido foi recolhido por filtração e lavado com duas porções de 30 mL de hexanos para dar 3,4 grama do produto desejado. As duas colheitas foram combinadas e secas in vacuo a 80 °C durante 1 hora para dar éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico (22 g, 75%). 0 éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il) carbâmico (22,0 g, 91,5 mmol) foi suspenso em 350 mL de éter dietílico anidro num balão de 1 L munido com um barra de agitação. 0 sistema foi selado com um septo e purgado com um caudal de árgon durante 10 minutos e selado sob árgon. Foi adicionada TMEDA (34,5 mL, 229 mmol) através de seringa e a mistura resultante foi arrefecida até 1 00 o O Foi adicionado n-butil- •lít io (91,5 mL, 229 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a -78 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas e novamente arrefecida até -78 °C. Um 73 segundo balão de fundo redondo foi carregado com iodo (34,8 g, 137.0 mmol), selado com um septo e foram adicionados 60 mL de THF anidro. O iodo foi dissolvido com ultra-sons durante 2 minutos. Esta solução foi transferida para a mistura preparada acima através de uma agulha de duas pontas e pressão positiva de árgon. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, altura em que foi retirado o banho de gelo seco/acetona e a mistura foi agitada à temperatura ambiente ao longo das 2 horas seguintes. A mistura reaccional foi diluída com 350 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Foi adicionado 20 g de tiossulfato de sódio com mais 200 mL de água. As camadas foram exaustivamente misturadas agitando durante 10 minutos e em seguida separadas. A camada aquosa foi lavada com 500 mL de éter dietílico e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, decantadas e concentradas in vacuo. O resíduo laranja foi purificado sobre sílica para dar éster terc-butílico do ácido 6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (8,0 g, 24%) como um óleo espesso. A uma solução de éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico (8,0 g, 21,8 mmol) em 150 mL de MeCN e 50 mL de água foi adicionado NaI04 (11,8, 55.0 mmol) seguida da adição de cloreto de ruténio (III) (RUCI3; 0,275 g, 1,3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente normal durante 75 minutos. A mistura reaccional foi diluída com 350 mL de éter dietílico e 200 mL de água, misturado exaustivamente, e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com duas porções de 200 mL de éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, decantadas e concentradas in vacuo para obter um pasta escura. A pasta escura foi redissolvida em 100 mL de éter dietílico e filtrada através de um bolo do auxiliar de filtração 74 CELITE®. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e redissolvido em 50 mL de cloreto de metileno. Esta solução foi lentamente drenada através de um cartucho de 40 g de S1O2 utilizando um total de 250 mL de cloreto de metileno em aliquotas de 20 mL, 0 filtrado quase incolor foi concentrado in vacuo até cerca de 20 mL e o produto foi precipitado com hexanos (120 mL). O sólido branco foi recolhido por filtração e seco. O filtrado foi concentrado in vacuo e redissolvido em 10 mL de cloreto de metileno e foi isolada uma segunda colheita de produto precipitando com 75 mL de hexanos. As duas colheitas foram combinadas para dar éster terc-butilico do ácido (6-metanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico como um sólido branco (6,1 g; 70%), MS (ES+) m/z 399,7 [M+H]+.
Exemplo 2: Preparação de Éster terc-butilico do ácido (6-etanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico
A uma mistura, mantida sob agitação, de etanotiolato de sódio (15,9 g; 0,189 mol) em 250 mL de THF e 100 mL de água a 0 °C-5 °C foi adicionada 5-nitro-2-cloropiridina (25,0 g; 0,158 mol) . Após 2 horas, a mistura foi vertida para 1200 mL de água gelada, agitada durante 15 minutos e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco in vacuo para proporcionar 75 2-etilsulfanil-5-nitropiridina que foi utilizada sem mais purificação (28,1 g; 96%).
Uma mistura de 2-etilsulfanil-5-nitropiridina (57,4 g) e 10% de Pd sobre carvão (10,0 g; húmido) em 1000 mL de etanol foi hidrogenada a 50 psi durante 20 horas e filtrada sobre o auxiliar de filtração CELITE®. A solução de 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina foi utilizada sem mais purificação.
Uma solução de 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina (48,1 g; 0,312 mol) em 1000 mL de etanol (da reacção acima) e dicarbonato de di-terc-butilo (85,9 g; 0,393 mol) foi agitada à temperatura ambiente normal durante 18 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico sólido foi utilizado sem mais purificação (79,4 g; 100%), MS (ES+) m/z 255 [M+H]+. A éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico (27,6 g; 0,108 mol) e N, N, N', N '-tetramet ilet ilenodiamina (27 mL; 0,180 mol) em 300 mL de éter dietílico a -78 °C foi adicionado gota a gota n-butil-lítio (100 mL de uma solução 2,5 M em hexanos; 0,25 mol) . A mistura foi agitada mecanicamente durante 15 minutos, aquecida até 0 °C-5 °C, agitada durante 3 horas, arrefecida até -78 °C e foi adicionado gota a gota iodo (60,6 g; 0,239 mol) em 300 mL de éter dietílico. A mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente, agitada de um dia para o outro e desactivada com cloreto de amónio aquoso e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com metabissulfito de sódio aquoso, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio (MgSCq) . A remoção dos voláteis in vacuo 76 proporcionou um resíduo que foi purificado por cromatografia CombiFlash utilizando acetato de etilo e hexanos como eluente. As fracções ricas em produto foram concentradas in vacuo para proporcionar éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (27,7 g; 67%), MS (ES+) m/z 381 [M+H+] .
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (27,6 g; 72,5 mmol), NalCq (34,1 g; 159 mmol) e cloreto de ruténio (III) (0, 753 g; 3,62 mmol) em 450 mL de acetonitrilo e 210 mL de água foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com éter dietílico e cloreto de sódio aquoso. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, tratada com carvão descolorante, e filtrada sobre o auxiliar de filtração CELITE®. A remoção dos voláteis in vacuo proporcionou éster terc-butílico do ácido (6-etanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico como um sólido (25,4 g; 84%), MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: éster terc-butilico do ácido 6-propanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico e éster terc-butílico do ácido 6-(propano-2-sulfonil)-4-iodopiridin-3-il)carbâmico; o éster terc-butílico do ácido 6-metanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico também pode ser preparado utilizando este procedimento. 77
Exemplo 3: Preparação de Éster terc-butílico do ácido (6-etanossulfinil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (8,7 g; 22,9 mmol) e NalCb (12,2 g; 57,2 mmol) foi agitada à temperatura ambiente em 175 mL de acetonitrilo e 53 mL de água durante 15 minutos. Foi adicionado cloreto de ruténio (III) (0,322 g; 1,6 mmol) à temperatura ambiente e a mistura agitada durante mais 15 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (CH2C12) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por Cromatografia Flash para dar éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (4,5 g, 52%), éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfinil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (1,7 g, 18%) e éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico (1,8 g, 20%). 78
Exemplo 4: Preparação de Éster terc-butilico do ácido (4-bromo-2-metanossulfonilpirimidin-5-il)carbâmico
Uma solução de 5 g (31,3 mmol) de 2-cloro-5-nitropirimidina em 50 mL de THF foi arrefecida até 0 °C sob azoto. Foi adicionado 2,26 g (32,3 mmol) de tiometóxido de sódio. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi seguida por LCMS que indicou a formação do produto desejado. A mistura foi diluída com 250 mL de éter dietílico e precipitou um sólido. O sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar 5,3 g (99%) de 2-metilsulfanil-5-nitropirimidina. A uma solução de 5 g (29,2 mmol) de 2-metilsulfanil-5-nitropirimidina em 200 mL de etanol absoluto e 120 mL de ácido acético glacial foi adicionado 16,31 g (292 mmol) de ferro em pó e a mistura foi aquecida num banho de óleo mantida a 80 °C durante 2 horas. A reacção foi diluída com 250 mL de acetato de etilo e filtrada através do auxiliar de filtração CELITE®. O filtrado foi lavado com duas porções de 100 mL de água e o pH da camada orgânica foi ajustado adicionando solução aquosa saturada de carbonato de sódio até o pH ser 8. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para proporcionar 2,1 g (51%) de 2-metilsulfanilpirimidin-5-ilamina. 79
Uma solução, mantida sob agitação, de 2,0 g (14,2 mmol) de 2-metilsulfanilpirimidin-5-ilamina em 50 mL de diclorometano e 10 mL de metanol foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado 6,08 g (15,6 mmol) de tribrometo de benziltrimetilamónio em porções ao longo de um período de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 3 minutos . A mistura foi desactivada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até o pH ser 8. A camada orgânica foi separada e retirada. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 200 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A mistura em bruto foi absorvida sobre sílica gel e submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando acetato de etilo-hexanos para proporcionar 150 mg (5%) de 4-bromo-2-metilsulfanilpirimidin-5-ilamina.
Uma solução de 150 mg (0,68 mmol) de 4-bromo-2- met ilsulf anilpirimidin-5-ilamina em 1,5 mL de THF foram adicionados gota a gota 1,5 mL (1,5 mmol) de solução de bis (trimetilsilil) amida de sódio 1 N em THF a 0 °C. Depois de agitar a solução preta durante 15 minutos, foi adicionada uma solução de 149 mg (0,68 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 0,5 mL de THF. A reacção foi agitada a 0 °C durante 90 minutos. Foram adicionados 13 mL de solução aquosa de HC1 0,2 N e 13 mL de acetato de etilo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 250 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para proporcionar 218 mg (100%) de éster terc-butílico do ácido (4-bromo-2-metilsulfanilpirimidin-5-il)carbâmico. 80
Uma mistura de 218 mg (0,68 mmol) de éster terc-butílico do ácido (4-bromo-2-metilsulfanilpirimidin-5-il)carbâmico, 364 mg (1,7 mmol) de periodato de sódio e 7 mg (0,03 mmol) de cloreto de ruténio (III) em 4 mL de acetonitrilo e 1,7 mL de água foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi diluída com 50 mL de éter dietílico e filtrada sobre o auxiliar de filtração CELITE®. Foram adicionados 20 mL de água ao filtrado e a camada foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada e concentrada ín vacuo para produzir 125 mg (52%) de éster terc-butílico do ácido (4-bromo-2-metanossulfonilpirimidin-5-il)carbâmico.
Exemplo 5: Preparação de N-(2-Bromo-6- metanossulfonilpiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Uma solução de 620 mg (3,64 mmol) de 2-metilsulfanil-5-nitropiridina em 33 mL de MeCN e 9 mL de água foi adicionado 2,34 g (10,9 mmol) de periodato de sódio, seguido da adição de 15 mg (0,07 mmol) de cloreto de ruténio (III) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi diluído com 50 mL de água, 81 extraído com 150 mL de acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. O sólido cinzento foi purificado por filtração através de uma coluna de sílica com DCM para proporcionar 693 mg (94%) de 2-metanossulfonil-5-nitropiridina.
Uma suspensão de 241 mg (0,34 mmol) de 20% de catalisador de Pearlman sobre carvão e 693 mg (3,43 mmol) de 2-metanossulf onil-5-nitropiridina em 15 mL de MeOH e 3 mL de acetato de etilo foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. A solução foi filtrada e concentrada. A mistura em bruto foi ainda purificada por filtração através de uma coluna de sílica com acetato de etilo para proporcionar 510 mg (86%) de 6-metanossulfonilpiridin-3-ilamina.
Uma solução de 510 mg (2,96 mmol) de 6-metanossulf onilpiridin-3-ilamina em 1,25 mL de AcOH foi adicionada gota a gota uma solução de 0,15 mL (2,96 mmol) de bromo em 0,5 mL de AcOH à temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi agitada durante 1 hora. A reacção foi cuidadosamente basificada até pH = 10 com NaOH 6 Μ. A solução foi então extraída com duas porções de 150 mL de diclorometano, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto mostrou uma mistura 3:1 de produto:produto dibromado por RMN. Estes dois produtos foram separados por cromatografia sobre sílica (hexanos/AcOEt) para proporcionar 294 mg (40%) de 2-bromo-6-metanossulfonilpiridin-3-ilamina.
Uma solução de 5,0 g (19,9 mmol) de 2-bromo-6-metanossulfonilpiridin-3-ilamina em 100 mL de diclorometano à temperatura ambiente foram adicionados 3,37 mL (23,9 mmol) de anidrido trifluoroacético. A reacção foi agitada durante 82 30 minutos. O solvente foi evaporado para dar um sólido cor-de-rosa. Foi adicionada água e o composto foi recolhido através de filtração por sucção para proporcionar 6,7 g (97%) de N-(2-Bromo-6-metanossulfonilpiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida.
Exemplo 6: Preparação de 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona
Um balão de fundo redondo de 2 tubuladuras de 3 L foi munido de um barra de agitação, uma tubuladura foi selada com um septo de borracha e a segunda tubuladura foi munida de um funil de carga graduado de 500 mL, O sistema foi purgado com árgon durante 30 minutos via uma entrada de agulha através da tubuladura inferior do funil de carga aberto. O sistema foi selado sob caudal lento de árgon, foi adicionado brometo de 2-metil-l-propenilmagnésio (0,5 M em THF, 1220 mL, 610 mmol, 1,1 equiv.) através de uma cânula para o funil de carga em duas aliquotas de 500 mL, seguidas de uma aliquota de 220 mL, seguida de uma lavagem do funil de carga com 50 mL de THF anidro. O sistema foi então imerso num banho de gelo a 0 °C durante 1 hora. Foi adicionada gota a gota 2,2,2-trifluoro-W-metoxi-iV-metilacetamida (86,4 g, 550 mmol, 1,0 equiv.) em 100 mL de THF, sob agitação, ao longo de 90 minutos. Uma vez concluída a adição, a reacção foi agitada durante mais 30 minutos. O funil de carga foi carregado com 500 mL de HC1 concentrado frio. 0 HC1 83 foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 15 °C. Uma vez concluída a adição, toda a mistura é vertida para HC1 6 N (1000 mL) sob agitação. A solução resultante foi diluída com 750 mL de éter dietílico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com duas porções de 500 mL de éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 750 mL de HC1 1 N. 0 pH da camada aquosa foi seguido para ser <1. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo no evaporador rotativo enquanto se mantinha a temperatura do banho a 20 °C. 0 destilado foi removido do balão de recolha e a remoção de solvente continuou até não haver mais condensado. O produto era um líquido laranja no balão de destilação (cerca de 47 g) que foi vertido sobre sulfato de sódio (7,5 g) . O destilado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado in vacuo no evaporador rotativo como acima para produzir mais 15 g de um líquido amarelo claro que é adicionado ao primeiro lote. A repetição mais uma vez da secagem e concentração in vacuo do destilado proporcionou mais 2,6 g de líquido. A 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona combinada (total de 65 g, contém 20% em peso de THF, 63%) foi conservada à temperatura ambiente sobre sulfato de sódio. A uma suspensão espessa de 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona (49,5 g, 0,325 mol) e iodeto de cobre(I) (61,9 g, 0,325 mol) em 700 mL de éter dietílico anidro a 0 °C foi adicionada uma solução de brometo de 2-metil-5-fluorofenil-magnésio (0,5 M em THF, 706 mL, 0,353 mol) gota a gota ao longo de 1,5 horas. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante um total de 18 horas. A reacção foi desactivada por adição de 500 mL de solução saturada de cloreto 84 de amónio fria (NH4C1) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 300 mL de éter dietílico. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com 300 mL de solução saturada de cloreto de amónio, três porções de 300 mL de água e uma porção de 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna com sílica gel (eluida com hexanos) proporcionou 1,1,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona (68,1 g, 80%).
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(3-fluoro-2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(4-fluoro-2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(5-fluoro-2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(4-cloro-2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(5-cloro-2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona; 4-(3-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 85 4-(2-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2 ona; 4-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 1.1.1- trifluoro-4-meti1-4-(4-fluoro-2-metilfenil)pentan-2-ona; 1,1, 1-trifluoro-4-meti1-4-(2-metilfenil)pentan-2-ona; 4-Benzo[b]tiofen-7-il-l,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 4-(2-1,3-Dioxinan-2-ilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan 2-ona; 4-(2-l,3-Dioxinan-2-il-3-fluorofenil)-l,l,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 4-(2-1,3-Dioxinan-2-il-4-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 4-(2-1,3-Dioxinan-2-il-5-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 4-(2-1,3-Dioxinan-2-il-4-metilfenil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ona; 86 4-(2-1,3-Dioxinan-2-il-5-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-5-metilpentan-2-ona; 4-(4-Cloro-2-l,3-Dioxinan-2-ilfenil)-1,1,l-tritluoro-4-metilpentan-2-ona; e 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-(2-bromo-5-fluorofenil)pentan-2-ona.
Exemplo 7: Preparação de 4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona
Uma solução de trifluoropiruvato de etilo (125 g, 0,734 mol) em 2,0 L de THF foi tratada com cloreto de metilalil-magnésio (0,5 M em THF, 1,90 L, 0,954 mol) ao longo de 4 horas enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de -60 °C. A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada in vacuo para remover o THF, desactivada com 1 L de solução saturada de cloreto de amónio, e extraída com três porções de 1 L de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de solução aquosa 87 saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A destilação em vácuo a 60 mmHg proporcionou 100,1 g de éster etilico do ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enóico como um óleo transparente (p.e. 97 °C-103 °C, 60%).
Uma solução de éster etilico do ácido 2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enóico (100 g, 442 mmol) e 2,3-di-hidrobenzofurano (57,7 g, 480 mmol) em 500 mL de dicloroetano foi tratada com AICI3 (87,8 g, 660 mmol) enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10 °C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro e desactivada com 1 L de HC1 1 N frio. A mistura foi então extraída com três porções de 1 L de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 L de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 1 L de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado sobre S1O2 (10% de éter dietílico em hexanos). O sólido resultante foi recristalizado de hexanos quentes para proporcionar 39,5 g de éster etílico do ácido 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico como um sólido branco (26%) .
Uma suspensão de LiAlH4 (4,52 g, 119 mmol) em 230 mL de THF foi tratada com uma solução de éster etilico do ácido 4-(2,3-di-hidrobenzof uran-7-il ) -2-hidroxi-4-metil-2- trifluorometilpentanóico (27,5 g, 79,4 mmol) em 40 mL de THF a 0 °C ao longo de 30 minutos. Depois de agitar de um dia para o outro, a reacção foi arrefecida até 0 °C, desactivada com 3 mL de água e tratada com 3 mL de solução de NaOH 4 M. Após 10 minutos, a mistura foi tratada com mais uma porção de 18 mL de 88 água e a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com cinco porções de 100 mL de éter dietilico. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar 24,0 g de 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol como um óleo (99%) .
Uma solução de 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentano-1,2-diol (24,0 g, 78,9 mmol) e NaIC>4 (84,3 g, 394 mmol) em 360 mL de metanol foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada do auxiliar de filtração CELITE® e o bolo de filtração foi lavado com três porções de 100 mL de metanol. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, retomado em hexanos, novamente filtrado e concentrado in vacuo para dar 21,4 g de 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1, 1, 1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona como óleo incolor (100%), a qual foi utilizada sem purificação.
Uma solução de 4-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metilpentan-2-ona (20,8 g, 76,2 mmol) em 200 mL de ácido acético foi tratada com uma solução de cloro gasoso em ácido acético (-1,19 M) . A reacção foi seguida por RMN de 1H. A mistura foi desactivada com 500 mL de água e foi cuidadosamente adicionado bicarbonato de sódio sólido (-500 g) durante 1 hora. A mistura foi vertida sobre 500 mL de acetato de etilo. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida com três porções de 500 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar 23,4 g de 89 4-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona (100%), a qual foi utilizada sem purificação.
Exemplo 8: Preparação de 6-(5-Fluoro-2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol
Foram adicionados folha de alumínio (324 mg, 12 mmol) e cloreto mercúrico (5,0 g, 0,02 mmol) a THF (6 mL) e vigorosamente agitados durante 1 hora. Foi lentamente adicionado brometo de propargilo (1,34 mL, 80% em tolueno, 12 mmol) em 6 mL de THF e a mistura aquecida. Depois de concluída a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a 40 °C e durante 3 horas à temperatura ambiente. Metade da suspensão gerada foi adicionada através de seringa a uma solução de 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona (500 mg, 1,91 mmol) em 20 mL de éter dietílico a -78 °C. A mistura reaccional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foram lentamente adicionados água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) . A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com duas porções de 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido para dar 6-( 5-fluoro-2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol (580 mg, 100%) como um óleo incolor. 90
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo N- [1-dimetilaminometilideno]-2-(3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzenossulfonamida; 6-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; 6-(2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; 6-(2-bromo-5-fluorofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; 6-(2-metoxi-5-fluorofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1 in-4-ol; 6-(2-metoxi-5-bromofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; 6-(2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1 in-4-ol; 6-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol ; 6-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol ; 6-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; 91 6-(4-clorο-2-metanossulfonilfenil)-6-meti1-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; 6-(5-cloro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; 6-(2-bromofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; 6-(3-bromofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; 6-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-6-meti1-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; e 6-Benzo[b]tiofen-7-il-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol.
Exemplo 9: Preparação de (S)-6-(5-Fluoro-2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol
92 A uma suspensão de (R)-(+)-metil-p-tolilsulfóxido (23,6 g, 153 mmol) em 200 mL de THF anidro a -78 °C foi adicionada diisopropilamida mono(tetra-hidrofurano) de litio (LDA), solução 1,5 M em ciclo-hexano, 102 mL, 153 mmol) ao longo de 20 minutos. A solução amarela transparente resultante foi agitada durante mais 15 minutos. Foi então adicionada 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ona (36,4 g, 139 mmol) através de uma cânula com a ajuda de 125 mL de THF ao longo de 30 minutos. Após 1,5 horas a -78 °C, a mistura reaccional foi desactivada com 6 00 mL de água e extraída com duas porções de 500 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna com sílica gel (eluída com 10%-30% de AcOEt/hexanos) proporcionou sequencialmente (S)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-((R)-tolueno-4-sulfinilmetil)pentan-2-ol (31,9 g, 55%, 99% de) e (R)-lf1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-( (R) -tolueno-4-sulfinilmetil)pentan-2-ol. A uma suspensão de (S)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-meti1-2-((R)-tolueno-4-sulfinilmetil)pentan-2-ol (31,9 g, 76,6 mmol) e iodeto de sódio (34,4 g, 230 mmol) em 450 mL de acetona anidra a -40 °C foi adicionada, gota a gota ao longo de 30 minutos, uma solução de anidrido de ácido trifluoroacético (54,1 mL, 383 mmol) em 200 mL de acetona anidra através de um funil de carga. Formou-se instantaneamente uma mistura castanha-esverdeada. Após 15 minutos, a mistura reaccional foi desactivada através da adição lenta de solução aquosa saturada de sulfito de sódio e neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A mistura tornou-se 93 incolor e foi concentrada in vacuo para remover a maioria do solvente acetona. 0 material resultante foi diluído com 400 mL de água e extraído com três porções de 400 mL de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar (S) -1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-ρ-tolilsulfanilmetilpentan-2-ol como um óleo amarelo (31,0 g, 100%) . A uma solução de (S)-1,1,l-tritluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-p-tolilsulfanilmetilpentan-2-ol (31,0 g, 77,0 mmol) em 200 mL de diclorometano anidro foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxónio (17,2 g, 116 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Foi então adicionada uma solução de carbonato de potássio (K2CO3, 32,1 g, 232 mmol) em 200 mL de água. Após 19 horas, a mistura reaccional foi vertida para 400 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com três porções de 400 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A mistura em bruto pode ser utilizada no passo seguinte sem redução do rendimento ou pode ser purificada por cromatografia em coluna com sílica gel (eluída com 0%-2% de AcOEt/hexanos) para proporcionar (A)-2-[2-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-metilpropil]-2-trifluorometiloxirano como um óleo transparente (23,2 g, contém 20% de tioéter de metilo e tolilo, 87%) o qual foi utilizado sem mais purificação. A uma solução de (A)-2-[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- metilpropil]-2-trifluorometiloxirano (18,5 g, 67,0 mmol) em 94 200 mL de DMSO anidro foi adicionado trimetilsililacetileto de litio (0,5 M em THF, 201 mL, 101 mmol) . A solução castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi vertida para 500 mL de água e extraida com três porções de 500 mL de 10% de acetato de etilo/hexanos. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de 500 mL de água e uma porção de 500 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas ín vacuo. O material em bruto foi redissolvido em 200 mL de THF e arrefecido até 0 °C. Foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF, 67,0 mL, 67,0 mmol) ao longo de 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, vertida para 150 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraida com três porções de 300 mL de éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 300 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna com sílica gel (eluída com 0%-3% de AcOEt/hexanos) proporcionou (S)-6-(5-fluoro-2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol como um óleo amarelo (13,2 g, 65%).
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: (S)-6-(4-Fluoro-2-metilfenil)-6-meti1-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; (S)-6-(2-metilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; (S)-6-(3-bromofenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol; 95 (S)-6-(5-Chlolo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol; e (S)-6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol.
Exemplo 10: Preparação de 1,1,l-Trifluoro-4-(2- metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(2-metilsulfanilfenil)pentan-2-ona (21,0 g, 60,8 mmol) foi dissolvida em 240 mL de acetonitrilo. Foram adicionados 80 mL de água seguida de metaperiodato de sódio (44,9 g, 210 mmol) e cloreto de ruténio (III) (0,622 g, 3,0 mmol). A reacção resultante foi agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com 500 mL de éter dietílico (Et20) e as camadas foram misturadas e separadas. A fracção aquosa foi lavada com 500 mL de éter dietílico e os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio (Na2SC>4) , decantados e concentrados in vacuo até um óleo laranja espesso. O material em bruto foi separado por cromatografia em coluna flash com 0-35% de AcOEt/hexanos como eluente. Foi obtida 1,1,1-trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona (16,9 g, 90%) como um óleo incolor.
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: 96 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil) - 4-metilpentan-2-ona; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-cloro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona; e 1.1.1- Trifluoro-4-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
Preparação de
Exemplo 11: metllsulfanllbenzeno l-Bromo-4-cloro-2-
Um balão de fundo redondo de 2 L foi carregado com 188 g (0,84 mol) de brometo de cobre(II), 900 mL de acetonitrilo anidro e 121 g (0,70 mol) de 2-nitro-4-cloroanilina. Depois de agitar durante 15 minutos, foram cuidadosamente adicionados 100 mL (0,84 mol) de terc-butilnitrilo em 5 porções. 0 balão reaccional foi imerso num banho de água mantido a 60 °C durante mais uma hora. A mistura reaccional foi arrefecida e o acetonitrilo removido sob vácuo utilizando duas porções de 97 200 mL de diclorometano como um arrastador. Foi adicionado 30% de diclorometano em hexanos (500 mL) ao resíduo e agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi filtrada através de um vidro poroso a vácuo com auxiliar de filtração CELITE® e lavada com mais 100 mL de solvente para proporcionar um filtrado amarelo escuro. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar l-bromo-4-cloro-2-nitrobenzeno como um sólido amarelo brilhante (155 g, 94%) . l-Bromo-4-cloro-2-nitrobenzeno (140 g, 0,59 mol) foi dissolvido em 2,5 L de MeOH com aquecimento suave (50 °C) num banho de água quente. Foi adicionada uma solução de formato de amónio (303 g, 4,81 mol) em 500 mL de água. Foi adicionado zinco em pó (155 g, 2,36 mol) em pequenas porções, que resultou na libertação de calor e ebulição do solvente. As adições subsequentes foram feitas cuidadosamente para evitar a acumulação de excesso de zinco por reagir. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um tampão grande do auxiliar de filtração CELITE®. O filtrado foi então concentrado até ser evidente uma mistura bifásica de óleo vermelho e água. 0 produto foi extraído com cinco porções de 200 mL de éter dietílico. Os orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados in vacuo até um óleo castanho-avermelhado. O óleo foi redissolvido em 150 mL de diclorometano/hexanos e filtrado através de um tampão de sílica gel. O filtrado foi concentrado até um óleo laranja. A adição de hexanos (200 mL) e arrefecimento num banho de gelo seco resultou na precipitação de 2-bromo-5-cloroanilina como um sólido amarelo pálido (92,1 g, 75%) que foi recolhido através de filtração a vácuo. 98 2-Bromo-5-cloroanilina (85,2 g, 0,41 mol) foi dissolvida em 1 L de acetonitrilo, seguida da adição de dissulfureto de dimetilo (30,0 mL, 0,33 mol) . O balão foi imerso num banho de água aquecido a 60 °C, munido de um condensador de refluxo e foi adicionado nitrito de terc-butilo (54,0, 0,45 mol) em porções ao longo de 15 minutos. Uma vez concluída a adição, a reacção foi submetida a refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o acetonitrilo foi evaporado, seguido de redissolução em diclorometano e concentração subsequente para remover o acetonitrilo remanescente. O resíduo foi redissolvido numa quantidade mínima de diclorometano e diluído com hexanos até se iniciar a precipitação. A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica e lavada com hexanos. O filtrado foi então concentrado in vacuo e cristalizou ao arrefecer. Foi isolado l-bromo-4-cloro-2-metilsulfanilbenzeno (52,0 g, 53%) através de filtração por sucção.
Exemplo 12: Preparação de (S)-6-(4-Cloro-2- metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol
99 A uma solução de éster (IS,2H)-1-(tolueno-4- sulfonilamino) indan-2-ίlico (61,1 g, 0,18 mol) em 500 mL de THF a -70 °C foi adicionada uma solução 1 M de LiHMDS (407, 1 mL, 0,41 mol, 1,0 M) em THF a uma velocidade de 5 mL/min, enquanto a temperatura era mantida abaixo de -65 °C. A mistura foi aquecida até -35 °C e agitada durante 40 minutos. A mistura foi novamente arrefecida até -78 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de 4-(4-cloro-2-metilsulfanilfenil)-1,1,1-trifluoro-4- metilpentan-2-ona (50,0 g, 0,16 mol) em 500 mL de THF a uma velocidade de 8 mL/min enquanto a temperatura era mantida abaixo -66 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a -35 °C e foi então desactivada através da adição de 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio seguida de extracção com três porções de 250 mL de éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) , secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. 0 material em bruto foi aderido a silica e carregado em silica num vidro poroso sob sucção (3 L) sendo o produto puro eluido de acordo com o método que se segue. Foram primeiro utilizados 4 L de 5% de AcOEt/hexanos para remover o material de partida cetona. 0 sistema solvente foi mudado para 20% de AcOEt/hexanos e o éster (15,2R)-1-(tolueno-4- sulfonilamino)indan-2-ίlico do ácido 5-(4-cloro-2- metilsulfanilfenil)-3-hidroxi-5-metil-3-trifluorometil-hexanóico desejado (103,0 g, 0,16 mol, 98% de rendimento da mistura diastereomérica) foi eluido em 6 L. A uma solução de éster (IS, 2R)-1-(tolueno-4- sulfonilamino)indan-2-ίlico do ácido 5-(4-cloro-2- metilsulfanilfenil)-3-hidroxi-5-metil-3-tritluorometil-hexanóico (103 g, 0,16 mol) em acetonitrilo (800 mL) foi adicionada água (400 mL) originando que a mistura se tornasse turva. A esta 100 suspensão espessa foi adicionado periodato de sódio (83,8 g, 0,39 mol), seguido da adição de 20 mg (0,096 mmol) de cloreto de ruténio (III) . A solução foi agitada durante 18 horas e a mistura reaccional foi filtrada através do auxiliar de filtração CELITE®. A solução foi transferida para uma ampola de decantação e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas através de um vidro poroso contendo camadas 50:50 de auxiliar de filtração CELITE® e sílica, e o solvente foi evaporado. Foi adicionada uma barra de agitação ao óleo viscoso e foi adicionado éter dietílico (aproximadamente 1 L) com agitação rápida que resultou na precipitação de um sólido branco (aproximadamente 75 g) . A análise por RMN e HPLC revelou a presença do diastereómero desejado de éster (IS,2R)-1-(tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-ílico do ácido (R)-5-(4-cloro-2-metilsulfonilfenil)-3-hidroxi-5-metil-3-trifluorometil-hexanóico em aproximadamente 93% de e.d. A este material foi adicionada uma quantidade mínima de diclorometano, seguida da adição de éter dietílico que resultou na precipitação de um sólido branco. Esta segunda colheita resultou num material extremamente enriquecido com >98,5% de e.d. (68,0 g, 63%).
Foi lentamente adicionado LiAlH4 (10,2 g, 0,29 mol) em porções de 2 g a éster (IS,2R)-1-(tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-ílico do ácido (R)-5-(4-cloro-2-metilsulfanilfenil)-3-hidroxi-5-metil-3-trifluorometil-hexanóico (60,0 g, 0,09 mol) como uma solução em THF a 0 °C ao longo de 30 minutos sob um caudal de azoto. 0 banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção foi em seguida arrefecida até 0 °C e desactivada pela adição lenta de água até parar a formação de espuma. Foram adicionados mais 100 mL de água, seguida de acidificação através da adição de HC1 101 1 N. A fase aquosa foi então lavada com duas porções de 250 mL de Et20/hexanos 1:1. O orgânico foi então lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguida de dez porções de 200 mL de NaOH 1 N. A camada orgânica foi em seguida lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e cloreto de amónio aquoso saturado, seguida de secagem sobre sulfato de magnésio. 0 sulfato de magnésio foi filtrado e o filtrado concentrado in vacuo para proporcionar um sólido em bruto. 0 sólido foi retomado em éter dietilico (não dissolveu completamente) e foi adicionada uma porção igual de hexanos que resultou na precipitação de (A)-5-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-5-metil-3-trifluorometil-hexano-1,3-diol (27,6 g, 81%) como um sólido branco. (R)-5-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-5-metil-3-trifluorometil-hexano-1,3-diol (27,6 g, 0,07 mol) foi dissolvido em cloreto de metileno (400 mL) com aquecimento suave (50 °C) . Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (33,1 g, 0,08 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reacção foi concentrada in vacuo, diluída com 300 mL de éter dietilico e filtrada através de um tampão de auxiliar de filtração CELITE®. A camada orgânica foi lavada com seis porções de 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secagem sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada através do auxiliar de filtração CELITE® e o solvente foi evaporado para dar um óleo viscoso. O óleo foi dissolvido em 30% de Et20/hexanos e feito passar através de um tampão de sílica. A evaporação do eluente proporcionou (R)-5-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-3- hidroxi-5-metil-3-trifluorometil-hexanal como um óleo viscoso (23,8 g, 87%). 102 A uma solução, mantida sob agitação, de éster dimetílico do ácido (l-diazo-2-oxopropil)fosfónico (12,5 g, 0,065 mol) e (R)-5-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-3-hidroxi-5-metil-3-trifluorometil-hexanal (20,5 g, 0,054 mol) em 150 mL de MeOH seco foi adicionado carbonato de potássio (13,8 g, 0,100 mol) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada de um dia para o outro. A reacção foi diluída com 200 mL de água e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O material em bruto foi eluído através de um tampão de sílica utilizando 20-25% de éter dietílico/hexanos para proporcionar (S)-6-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-1-in-4-ol (18,5 g, 89%).
Exemplo 13: Preparação de 2-(3-hidroxi-l,l-dimetil-3- trifluorometil-hex-5-inil)benzamida
F
OH
O
F F F
O 103
Um balão foi carregado com alumínio (4,1 g de folha de alumínio cortada em pedaços de 50 mg, 152 mmo1) e cloreto mercúrico (0,27 g, 1 mmol). 0 balão foi selado com um septo, purgado com árgon e foi adicionado THF anidro (300 mL). Foi lentamente adicionado brometo de propargilo (80%) em tolueno, 16,9 mL, 152 mmol) através de seringa e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 23 °C, em seguida aquecida até 55 °C-60 °C e agitada mais 2 horas. Um segundo balão foi carregado com uma mistura inseparável de 4-(2-[1,3]dioxan-2-ilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona e 2- fenil[1,3]dioxano 1:2 (15,5 g). Foi adicionado THF anidro (150 mL) e a solução foi arrefecida até -78 °C. A solução da solução de propargil-alumínio foi transferida para a solução da cetona através de uma cânula. A solução resultante foi deixada aquecer até 23 °C ao longo de um período de 75 minutos, em seguida agitada de um dia para o outro. A reacção foi desactivada vertendo cuidadosamente para uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (500 mL) . A mistura foi diluída com éter dietílico (500 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com éter dietílico (250 mL) e os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para produzir 3-(5,5-dimetil- 3- prop-2-inil-3-trifluorometil-1,3,4,5-tetra- hidrobenzo[c]oxepin-l-iloxi)propan-l-ol como um óleo laranja (15,0 g) que foi utilizado sem purificação.
Uma solução de 3-(5,5-dimetil-3-prop-2-inil-3-
trifluorometil-1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]oxepin-l-iloxi)propan-l-ol (15,0 g) em THF (150 mL) foi tratada com HC1 aquoso 1 M (75 mL) e aquecida a 40 °C durante 16 horas. Os voláteis foram em seguida removidos in vacuo e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (300 mL) , lavada com duas porções de 100 mL de 104 solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash (300 g de SÍO2, hexanos até hexanos:AcOEt 4:1) para dar 5,5-dimetil-3-prop-2-inil-3-trifluorometil-1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]oxepin-l-ol (5,75 g, 46%) como uma mistura 1:1 de lactol e aldeído por RMN. A mistura foi utilizado sem mais purificação na transformação seguinte. A uma solução de 5,5-dimetil-3-prop-2-inil-3- trifluorometil-1,3,4,5-tetra-hidrobenzo[c]oxepin-l-ol (2,50 g, 8,38 mmol) em terc-BuOH (75 mL) foi adicionada uma solução 2,0 M de 2-metil-2-buteno em THF (58 mL, 117 mmol). A esta solução foi adicionada uma solução de clorito de sódio (4,74 g, 42,0 mmol) e hidrogenofosfato de sódio (11,57 g, 84,0 mmol) em água (37,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 6 horas, em seguida os voláteis foram removidos in vacuo. A mistura aquosa foi então acidificada até pH = 1 com HC1 aquoso 1 M, extraída com 300 mL de acetato de etilo, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (120 g de Si02, hexanos até hexanos:AcOEt 1:1) para dar ácido 2-(3-hidroxi-l,l-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzóico (2,30 g, 87%). MS (ES + ) m/z 315 [M+H]+. A uma solução de ácido 2-(3-hidroxi-l,l-dimetil-3- trifluometil-hex-5-inil)benzóico (345 mg, 1,10 mmol) e imidazole (374 mg, 5,49 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado clorotrimetilsilano (0,42 mL, 3,29 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, em seguida diluída com 75 mL de éter dietílico, lavada com duas porções de 50 mL de HC1 aquoso 1M, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in 105 vacuo para proporcionar ácido 2-(1,l-dimetil-3-trifluorometil-3-trimetilsilaniloxi-hex-5-inil)benzóico (424 mg, 100%). MS (ES+) m/z 387 [M+H]+. A uma solução de ácido 2-(1,l-dimetil-3-trifluorometil-3-trimetilsilaniloxi-hex-5-inil)benzóico (246 mg, 0,64 mmol) em 5 mL de diclorometano foi adicionada piridina (77 pL, 0,96 mmol) seguida de cloreto de tionilo (56 pL, 0,76 mmol) . A reacção foi agitada durante 15 minutos, em seguida os voláteis foram removidos in vacuo. 0 cloreto de ácido em bruto foi tratado com amónia 7 M em 5, 0 mL de MeOH. A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida diluída com 75 mL de AcOEt, lavada com duas porções de 25 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do material em bruto por cromatografia flash (12 g de SÍO2, hexanos até hexanos:AcOEt 1:1) deu 2-(1,l-dimetil-3-trifluorometil-3-trimetilsilaniloxi-hex-5-inil)benzamida como um sólido amarelo pálido (108 mg, 44%). MS (ES + ) m/z 386 [M+H]+. 2-(1,l-dimetil-3-trifluorometil-3-trimetilsilaniloxi-hex-5-inil)benzamida (108 mg, 0,28 mmol) foi tratada com uma solução 1M de TBAF em 3 mL de THF. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, em seguida diluída com 50 mL de acetato de etilo, lavada com 25 mL de HC1 aquoso 1 M, duas porções de 25 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatograf ia flash (12 g de SÍO2, hexanos até hexanos:AcOEt 1:1) para dar 2-(3-hidroxi-l, 1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida como um sólido branco (82 mg, 93%). MS (ES+) m/z 314 [M+H]+. 106
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo 3- Fluoro-2-(3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida; 4- Fluoro-2-(3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida; 5- Fluoro-2-(3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida; 2-(3-Hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)-4-metilbenzamida; 2-(3-Hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)-5-metilbenzamida; e 4-Cloro-2-(3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida. 107
Exemplo 14: Preparação ou 5-Fluoro-2-((S)-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida
A uma solução de 17,7 g de (í?)-2-[2-(4-f luoro-2- metilfenil)-2-metilpropil]-2-trifluorometiloxirano (0,064 mol) em 250 mL de CC14 foi adicionado 14,8 g (0,083 mol) de NBS seguida de 1,5 g (0,006 mol) de peróxido de benzoílo e aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 1800 mL de hexanos, filtrada através de uma almofada do auxiliar de filtração CELITE® e concentrada in vácuo. A mistura em bruto foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando 0-5% de acetato de et ilo/hexanos para proporcionar 24 g (69%) de (i=2) — 2 — 12 — (2 — bromometil-4-fluorofenil)-2-metilpropil]-2-trifluorometiloxirano. A 48 g (0,087 mol) de (f?)-2-[2-(2-bromometil-4-
fluorofenil)-2-metilpropil]-2-trifluorometiloxirano em 1,3 L de DMF foi adicionado 36 g de acetato de sódio (0, 439 mol) . A 108 mistura foi aquecida a 45 °C durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para 1,3 L de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com 1800 mL de éter dietílico. A fase aquosa foi filtrada para remover um resíduo sólido. O sólido foi lavado com 1,3 L de éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com 2 L de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e separadas. A fase aquosa foi extraída com 1800 mL de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A mistura em bruto foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando 0-5% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 74,2 g (83%) de éster 2-[1,1-dimetil-2-((R)-2-trifluorometiloxiranil)etil]-5-fluorobenzílico do ácido acético. A 19,1 g (0,057 mol) de éster 2-[1, l-dimetil-2-( (í?)-2-trifluorometiloxiranil)etil]-5-fluorobenzílico do ácido acético em 450 mL de DMSO a 15 °C foram adicionados 481 mL (0,240 mol) de trimetilsililacetileto de lítio (0,5 M em THF). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até 0 °C e foram adicionados 300 mL de NaOH 3 N e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi neutralizada pela adição de 400 mL de HC1 3N. A fase orgânica foi removida e as camadas aquosas foram extraídas quatro vezes com éter dietílico. As fases orgânicas foram lavadas com 300 mL de água e 300 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A mistura em bruto foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando 10-12% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 15 g (83%) de (3)-6-(4-fluoro-2-hidroximetilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol. 109 A uma solução de 15 g (0,040 mol) de (S) -6-(4-f luoro-2-hidroximetilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol em 150 mL de DCM a 0 °C foram adicionados 21,3 mL de DMSO e 21,2 mL de trietilamina. A reacção foi arrefecida até 0 °C, em seguida foi adicionado 19,1 g (0,12 mol) de Pir-S03. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A reacção foi então desactivada com 500 mL de água, acidificada com HC1 1 N até pH = 2 e a camada orgânica foi separada. As fases aquosas foram então extraídas com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar 5-fluoro-2-((S)-3-hidroxi-l,l-dimetil-3- trifluorometil-hex-5-inil)benzaldeído como um óleo espesso amarelo. A uma solução de 15 g (0,031 mol) de 5-f luoro-2-((S) -3-hidroxi-1,l-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzaldeído em
240 mL de terc-BuOH foi adicionada uma solução dos 62 mL (0,124 mol) de 2-metil-2-buteno em THF (2 M). A esta solução foi adicionada uma solução de 17,5 g de clorito de sódio (0,150 mol) e 42,8 g de hidrogenofosfato de sódio (0,138 mol) em água. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos in vacuo. A mistura aquosa foi então acidificada até pH = 1 com HC1 1 M, extraída com 1200 mL de acetato de etilo, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi submetida a cromatografia sobre sílica gel utilizando 10-100% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 10,6 g (103%) de ácido 5-fluoro-2-((S)-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzóico. 110 A uma solução de 10,6 g (0,032 mol) de ácido 5-fluoro-2- ((S)-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzóico e 17,8 g (0,026 mol) de imidazole em 70 mL de DMF foram adicionados 75,6 mL (0,45 mol) de TESCI. A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 3 dias. Os voláteis foram removidos in vacuo, a mistura reaccional foi arrefecida até 10 °C com um banho de gelo e foi adicionado 1 L de HC1 1 N. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com HC1 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. São adicionados 200 mL de HC1 1 N e agitados durante 1 hora. Foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com HC1 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar ácido 2-((S')-1, 1-dimetil-3-trietilsilaniloxi-3-trifluorometil-hex-5-inil)-5-fluorobenzóico. A uma solução de 14,2 g de ácido 2-((S)-1,l-dimetil-3-trietilsilaniloxi-3-trifluorometil-hex-5-inil)-5-fluorobenzóico (0,030 mol) em 400 mL de DCM foram adicionados 4,6 mL de piridina (0,057 mol), seguida de 3,3 mL de cloreto de tionilo (0,045 mol). A reacção foi agitada durante 25 minutos, em seguida transferida para o passo seguinte. O cloreto de ácido em bruto foi transferido através de uma cânula para um balão contendo amónia (7 M em MeOH, 185 mL, 1,30 mol). A mistura foi agitada durante 40 minutos, em seguida desactivada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi então diluída com 20 mL de acetato de etilo, lavada com duas porções de 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi submetida a cromatografia sobre sílica 111 gel utilizando 0-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 7,1 g (50%) de 2-((S)-1,l-dimetil-3-trietilsilaniloxi-3-trifluorometil-hex-5-inil)-5-fluorobenzamida. A uma solução de 7,1 g de 2-((S)-1,l-dimetil-3-trietilsilaniloxi-3-trifluorometil-hex-5-inil)-5-fluorobenzamida (15,7 mmol) em 80 mL de MeOH foram adicionados 400 mL de HC1 (4 N em dioxano, 1,6 mol). A reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram concentrados in vacuo e foram adicionados 500 mL de água. A mistura reaccional foi então extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para proporcionar 5,2 g (100%) de 5-fluoro-2-((S)-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida. 0 composto seguinte foi preparado de um modo análogo: 2-((S)-3-Hidroxi-l,1-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil)benzamida. 112
Exemplo 15: 2-((S)-3-Hidroxi-l,1-dimetil)-3-trifluorometil- hex-5-inil)benzamida
A uma solução, mantida sob agitação, de (R)-2-[2-(2-metilfenil)-2-metilpropil]-2-trifluorometiloxirano (37 g, 0,143 mmol) em 500 mL de CCI4 anidro à temperatura ambiente foi adicionada iV-bromossuccinimida (26 g, 0,146 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até 70 °C e o balão reaccional foi irradiado com um luz UV (500 W) durante 1 hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente normal, a mistura reaccional foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio seguida de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado in vacuo para dar (R)-2-[2-(2-bromometilfenil)-2-metilpropil]-2- trifluorometiloxirano como um óleo amarelo claro (46,6 g, 81%; 113 ~85% puro) ο qual foi utilizado na reacção seguinte sem purificação. A uma solução, mantida sob agitação, de (R)-2-[2-(2-bromometilfenil)-2-metilpropil]-2- trifluorometiloxirano (46,6 g, 0,138 mol) em 300 mL de DMSO foi adicionado bicarbonato de sódio (24 g, 0,285 mol) e a mistura reaccional foi aquecida até 70 °C. Após 24 horas, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente normal, diluída com 1200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com quatro porções de 250 mL de éter dietílico. Os extractos de éter dietílico combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado in vacuo. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (400 g) eluindo com 0-15% de acetato de etilo em hexanos e as fracções correspondentes ao pico principal foram combinadas e o solvente removido in vacuo para dar 2-[1,l-dimetil-2-((R)-2-trifluorometiloxiranil)etil]benzaldeído como um óleo amarelo claro (20 g, 62%) . A uma solução arrefecida em gelo, mantida sob agitação, de 2-[1,l-dimetil-2-((R)-2-trifluorometiloxiranil)etil]benzaldeido (20 g, 73,5 mmol) em acetonitrilo (250 mL) foi adicionada uma solução de clorito de sódio (7,4 g, 73,5 mmol em 100 mL de água) seguida imediatamente de uma solução de ácido sulfâmico (7,13 g, 73,5 mmol em 100 mL de água). Após 30 minutos, a mistura reaccional arrefecida em gelo foi tratada com 500 mL de solução 114 aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com três porções de 300 mL de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado in vacuo para dar ácido 2-[ 1, l-dimetil-2-( (.R)-2- trifluorometiloxiranil)etil]benzóico como um óleo espesso incolor (18 g, 85%). A uma solução arrefecida em gelo, mantida sob agitação, de ácido 2-[1,l-dimetil-2-((R)-2-trifluorometiloxiranil)e- tiljbenzóico (8,5 g, ~80%, 23,6 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionada trietilamina (6,6 mL, 47,2 mmol) e após 2-3 minutos foi adicionado TBTU (8,3 g, 26 mmol). Depois de agitar durante 30 minutos, foi adicionada solução de hidróxido de amónio (7 mL, 98 mmol) e agitada durante 40 minutos. A mistura reaccional foi diluída com 500 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com três porções de 200 mL de diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado in vacuo para dar 2-[1, 1-dimetil)-2-((R)-2-trifluorometiloxiranil)etil]benzamida como um óleo espesso incolor que solidificou em repouso (6,0 g, 90%). A uma solução arrefecida em gelo, mantida sob agitação, de (trimetilsilil) acetileno (72,6 mL, 514 mmol) em 500 mL de éter dimetílico de etilenoglicol foi adicionado n-butil-lítio (185 mL de solução 2,5 M em hexanos, 462 mmol). A mistura reaccional, 115 que passou de incolor para uma solução amarelada, foi agitada durante 50 minutos para dar uma solução de 462 mmol de (trintetilsilil)acetileto de lítio. Uma solução, mantida sob agitação, de 2-[1, l-dintetil-2-( (í?)-2- trifluorometiloxiranil)etil]benzamida (26,5 g, 92,3 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (250 mL) foi arrefecida até -30 °C. Foi adicionado dibutil-magnésio (50,8 mL de solução 1 M em heptano, 50,8 mmol) e a mistura agitada durante 45 minutos. A solução de (trimetilsilil)acetileto de litio acima foi adicionada e a agitação prosseguida a -20 °C. Após 5 minutos, foi retirado o banho de arrefecimento e a mistura reaccional foi agitada durante 3 horas e 15 minutos. A reacção foi desactivada com 600 mL de solução saturada de cloreto de amónio e extraída com quatro porções de 250 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com duas porções de 250 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido in vacuo para dar 2-((R)-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-trifluorometil-6-trimetilsilanil-hex-5-inil)benzamida como um óleo acastanhado (27 g). A uma solução arrefecida em gelo, mantida sob agitação, de 2-((R)-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-trifluorometil-6-trimetilsilanil-hex-5-inil) benzamida (17,8 g, 46,2 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota fluoreto de n-tetrabutilamónio (51 mL de solução 1 M em THF, 51 mmol) através de um funil de carga. Após 30 minutos, a reacção foi desactivada com 200 mL de HC1 1 M e adicionalmente diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e o solvente evaporado. O resíduo foi então 116 dissolvido em 30 mL de éter dietilico e triturado com hexanos. 0 sólido precipitado foi filtrado. O filtrado foi recolhido e o solvente evaporado, e o resíduo tratado com éter dietílico/hexanos como atrás para obter mais precipitado sólido. Os sólidos foram combinados e secos in vacuo para dar 2-((S)-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-trifluorometil-hex-5-inil) benzamida (10 g, 33% nos dois passos). Este material foi utilizado sem mais purificação.
Exemplo 16: Preparação de N- [1-Dimetilaminometilideno]-2-(4,4,4-trifluoro-l,l-dimetil-3-oxobutil)benzenossulfonamida
A um balão de fundo redondo foi adicionada 4-(2-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona (3,0 q, 9,7 mmol) em 70 mL de MeOH e 70 mL de THF a 0 °C, seguida da adição lenta de NaBH4 (1,1 g, 29,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 1000 mL de 117 acetato de etilo, lavado com 200 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash. A coluna foi eluida com 0-20% de AcOEt/hexanos para proporcionar 1,76 g (58%) de 4-(2-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol. A um balão de fundo redondo foi adicionado 4-(2-bromofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol (1,76 g, 5,66 mmol) em 30 mL de THF seco a 0 °C sob azoto, seguida da adição gota a gota de uma solução de diisopropilamina de litio 2 M em THF (5,7 mL, 11,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, seguida da adição de cloreto de terc-butildimetilsililo (4,26 g, 28,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi então concentrada, diluída com 500 mL de acetato de etilo e lavada com 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com 100 mL de água, 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash. A coluna foi eluida com hexano para proporcionar 875 mg (36%) de [3-(2-bromofenil)-3-metil-l-trifluorometilbutoxi]-terc-butildimetilsilano. A um balão de fundo redondo foi adicionado [3-(2-bromofenil)-3-metil-l-trifluorometilbutoxi]-terc-butildimetilsilano (853 mg, 2,00 mmol) em 20 mL de THF seco sob azoto. A mistura reaccional foi arrefecida até -78 °C, seguida da adição gota a gota de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano (1,4 mL, 2,24 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 118 -78 °C durante 45 minutos, após o que foi borbulhado dióxido de enxofre gasoso na solução reaccional durante 10 minutos. A mistura reaccional foi aquecida a -40 °C até -20 °C e agitada durante 45 minutos. A mistura reaccional foi adicionado cloreto de sulfurilo (0,24 mL, 3 mmol). A mistura reaccional passou de turva para transparente após esta adição e foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 solvente foi removido e o resíduo resultante foi dissolvido em 15 mL de THF seco, seguido da adição de 15 mL de amónia 7 M em metanol. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi então concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi diluída com 500 mL de acetato de etilo, lavada com 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 100 mL de água e 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 750 mg (88%) de 2-[3-(terc- butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1, 1-dimetilbutil]benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 426 [M+H]+. A um balão de fundo redondo foi adicionada 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4-trifluoro-1, 1- dimetilbutil]benzenossulfonamida (750 mg, 1,76 mmol) em 25 mL de diclorometano seco, seguida da adição de dimetilacetal de N,W-dimetilformamida (420 mg, 3,53 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada sob alto vácuo para proporcionar 820 mg (100%) de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4,4,4- trifluoro-1,1-dimetilbutil]-N-[1- dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida, MS (ES+) m/z 481 [M+H]+. 119 A um balão de fundo redondo foi adicionada 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]-N-[1-dimetilaminometilideno]benzenossulfonamida (820 mg, 1,76 mmol) em 15 mL de THF seco, seguida da adição de uma solução de TBAF 1M em THF (1,76 mL, 1,76 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, desactivada com 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com 250 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com 100 mL de água e 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash. A coluna foi eluído com 0-40% de AcOEt/hexanos para proporcionar 381 mg (59%) de N- [1-dimetilaminometilideno]-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil)benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 367 [M+H]+. A um balão de fundo redondo foi adicionada N- [1-dimetilaminometilideno]-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil)benzenossulfonamida (367 mg, 1,00 mmol) em 25 mL de diclorometano seco, seguida da adição de periodinano de Dess-Martin (600 mg, 1,42 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi desactivada com 50 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com 250 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. Foi adicionado diclorometano ao resíduo e foi filtrado o sólido que não dissolveu em diclorometano. As águas-mães foram então concentradas in vacuo e a mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash. A coluna foi eluída com 0-40% de AcOEt/hexanos para proporcionar 345 mg (95%) de 120 Ν- [1-dimetilaminometilideno]-2-(4,4,4-trifluoro-1,l-dimetil-3-oxobutil)benzenossulfonamida. MS (ES + ) m/z 365 [M+H]+.
Exemplo 17: Preparação de 6-(1,l-dioxo-ΙΗ-Ιλ6- benzo [Jb] tiofen-7-il) -6-metil-4-trif luorometil-hept-l-in-4-ol
m-CPBA CHjCI2
A uma solução de 150 mg (0,47 mmol) de 6-benzo[£>]tiofen-7-il-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol em 15 mL de diclorometano foi adicionado 280 mg (~1,2 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a mistura reaccional foi vertida para 30 mL de solução aquosa de NaOH 1 N e extraida com duas porções de 30 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O 6-(1,l-dioxo-líí-ΐλ6-benzo[b]tiofen-7-il)-6-meti1-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol em bruto foi utilizado sem mais purificação. 121
Exemplo 18: Preparação metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol 18: de (R) -4- (4—Cloros-
A uma solução de (S)-6-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-in-4-ol (15,6 g, 40,8 mmol), trietilamina (23,0 mL, 165 mmol) e éster terc-butílico do ácido (4-iodo-6-metanossulfonilpiridin-3-il)carbâmico (18,0 g, 45,2 mmol) em 150 mL de DMF foi adicionado Cul (1,6 g, 8,4 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (3,0 g, 4,3 mmol) como um lote sólido misturado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas resultando numa alteração de cor para vermelho escuro. Foram adicionados solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através do auxiliar de filtração CELITE® e evaporadas. O material em bruto foi separado por cromatografia em coluna flash utilizando um gradiente de 0-75% de AcOEt/hexanos. A evaporação do solvente produziu uma espuma 122 esbranquiçada como o éster terc-butílico do ácido { 4-[ ( S)-6-( 4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-4-hidrox-6-metil-4-triluorometil-hept-l-inil]-6-metanossulfonilpiridin-3-il}carbâmico puro (18,1 g, 68%). A uma solução do éster terc-butilico do ácido {4-[(S)-6-(4-cloro-2-metanossulfonilfenil)-4-hidroxi-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-inil]-6-metanossulfonilpiridin-3-iljcarbâmico (18,3 g, 28,0 mmol) em 200 mL de metanol foi adicionada DBU (12,5 mL, 84,0 mmol). A reacção foi aquecida a 70 °C durante 1,5 horas. A reacção foi adicionada a uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio resultando na precipitação de um sólido branco que foi recolhido por filtração a vácuo. 0 sólido foi lavado com água e, após secagem sob vácuo durante 30 minutos, foi suspenso em 50 mL de éter dietilico frio, em seguida filtrado novamente a vácuo e lavado com 50 mL de éter dietilico frio. O sólido incolor foi seco num papel de filtro sob sucção para proporcionar (A)-4-(4-cloro-2- metanossulf onilf enil) -1, 1, 1-trif luoro-2 - ( 5-metanossulf onil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol (15,4 g, 99%) .
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: (iR)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzof uran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 123 (f?)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzof uran-7-il) -2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2 - [ 4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- ( 5-metanossulf onil-lií-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il ) -4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil )-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil )-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 4- ( 5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4-metilpeutan-2-ol; 124 4-(4-Clorο-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metansulf onil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4- ( 2-Bromof enil) -1,1, 1-trif luoro-2 - (5-metanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- (5-Et anos sul f onil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(5-Etanossulfonil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2- [5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 4-Benzo[b]tiofen-7-il-l,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-meti1-2-[5-(propano-2-sulf onil) -líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1,1,l-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 125 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 2-(5-Etanossulfonil-ΙΗ-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -4-metilpentan-2-ol; 4 - (1, l-Dioxo-l/í-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) -1, 1, l-trifluoro-2-( 5-met anos sulf onil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il ) -4-metilpentan-2-ol; 5-Metil-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1-dimetilbutil]benzamida; 2 - [ 3 - ( 5-Et anos sulf onil- l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida; 4 - (1, l-Dioxo-l/í-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) - 2- (5- et anos sulf onil- lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -1, 1, 1- trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anos sulf onil- lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; 126 4-(5-Clorο-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-2-sulfonil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-1H pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 4- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1- dimetilbutil]benzamida; 5- Metil-2-{4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimeti1-3-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,l-dimetil-3-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol; 127 4- (5-Clorο-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil 2-[5-(propano-l-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 5- Cloro-2-[3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetilbutil]benzamida; 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 2-[3-(5-Etanossulf inil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida; 4-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5- metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]pirridin-2-ilmetil) -4- metilpentan-2-ol; 4-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5- met anos sulf onil- 1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4- metilpentan-2-ol; (R) -4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[3,2-b]pirridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-met anos sulf onil- 1/í-pirrolo [ 3,2-b] pirridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 128 5-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [3,2 —b] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-met anos sulf onil-lff-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- [ (R) - 4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil-lií-pirrolo [3, 2-b]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; e 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(2- met anos sul fonil-5ií-pirrolo [3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -1,1- dimetilbutil]benzamida.
Exemplo 19: Preparação de 2-[3-(5-Etanossulfonil-lií- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzenossulfomamida
A um frasquinho foi adicionado éster terc-butílico do ácido {4-[6-(2-{[1-dimetilaminometilideno]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-inil]-6-etanossulfonilpiridin-3-il}carbâmico (48 mg, 0,07 mmol) em 3 mL de metanol, seguida da 129 adição de DBU (106 mg, 0,7 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante 90 minutos. À reacção foi adicionado 0,5 mL de água e a mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash. A coluna foi eluída com 0-5% de MeOH/CH2C12 para proporcionar 18 mg (48%) de 2- [3-(5- -etanossulf onil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida. MS (ES+) m/z 534 [M+H]+. O composto seguinte foi preparado de um modo análogo: 2-[4, 4, 4-Trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida.
Exemplo 20: Preparação de (R) -4-(3-Bromofenil)-1,1,1- trifluoro-2- (5-metanossulfonil-lií-pirrolo [3,2-Jb]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
N- {2-[(S)-6-(3-Bromofenil)-4-hidroxi-6-metil-4-trifluorometil-hept-l-inil]-6-metanossulfonilpiridin-3-il}-2,2, 2-trifluoroacetamida (351 mg, 0,57 mmol) foi dissolvida em 3,4 mL de DMSO e foi adicionada tetrametilguanidina (0,43 mL, 3,42 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 7 horas. Em seguida foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada 130 de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. A mistura foi purificada por cromatografia flash (gradiente 0^8% de MeOH em DCM) . O produto foi ainda purificado por cristalização (DCM) para dar (f?)-4-(3-bromof enil)-1,1,1-trif luoro-2- (5-metanossulf onil-líí-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol como um sólido branco (181 mg, 61%).
Os compostos seguintes foram preparados de um modo análogo: 4- (5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-ltf-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil) -1,1- dimetilbutil]benzamida; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-lH-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- [ (R) -4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; e 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [3,2-b] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida. 131
Exemplo 21: Preparação de 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol
F F 1,1,1-Trifluoro-4-(S-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol (179 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, foram adicionados 3,7 mL de uma solução de tribrometo de boro 1 M (3,7 mmol) em diclorometano. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente normal de um dia para o outro. Após adição gota a gota de MeOH (1 mL) a 0 °C, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (NaHCCb) . A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com quatro porções de 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido. A Cromatografia Flash do residuo produziu 4-fluoro-2-[4,4,4-tritluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol como um sólido branco. 0 composto seguinte foi preparado de um modo análogo: 4-Bromo-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol. 132
Exemplo 22: Síntese de Núcleos de Cristalização do Co-Cristal de (R) -2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3— c]piridin—2—ilmetil)—4,4,4—trifluoro—3—hidroxi—1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido Fosfórico
Os núcleos de cristalização do co-cristal de (R) -2- [ 3- ( 5-etanossulf oni 1-1 íí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com ácido fosfórico utilizados na síntese foram inicialmente gerados a partir de metilisobutilcetona (MIBK). Uma mistura de 10 mg (0,0194 mmol) de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida em 400 pL de metanol e 0,0194 mmol de ácido fosfórico em 158,5 pL de THF foi adicionada para um frasquinho numa placa mestre de alto débito SYMYX. Depois de o metanol e THF terem sido removidos da placa mestre, foram adicionados 800 pL de MIBK. A mistura de MIBK foi agitada a 65 °C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente em 2 horas e a agitação continuou à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais de (R)-2-[3-(5-etanossulf onil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida e ácido fosfórico foram produzidos a partir de misturas de MIBK e utilizados nos procedimentos de síntese seguintes como núcleos de cristalização nos Exemplos 23 e 24. 133 Síntese de Co-Cristal de (J?)-2-[3-(5-
Exemplo 23:
Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com Ácido Fosfórico utilizando 2-Butanona/Heptano
Aproximadamente 15 g da forma de solvato de ácido acético da base livre da (R)-2-[ 3-( 5-Etanossulf onil-lR-pirrolo [ 2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida (82,4% de base livre húmida, KF=0,42%) é dissolvido em 90 mL de 2-butanona a 60 °C. A solução resultante é filtrada e combinada com a lavagem de filtro de 30 mL de 2-butanona para dar uma solução transparente a 50 °C. À solução a 50 °C é adicionado aproximadamente 3,05 g de 85% em peso de ácido fosfórico aquoso (H3PO4, 1,05 equiv.). São lentamente adicionados aproximadamente 20 mL a 30 mL de heptano à solução, enquanto a solução permanece transparente. Em seguida é adicionado aproximadamente 15 mg de núcleos de cristalização do co-cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com ácido fosfórico, por exemplo, preparados pelo processo no Exemplo 22, à solução, após 0 que é iniciada a cristalização e formada uma suspensão espessa de cristais em 10 a 20 minutos. À suspensão espessa a 50 °C são lentamente adicionados mais 30 mL a 40 mL de heptano ao longo de 1 hora. A suspensão espessa é então arrefecida linearmente até 20 °C ao longo de 2 horas e envelhecida a 20 °C durante pelo menos 2 horas. O lote é filtrado e o bolo húmido lavado com uma mistura de 2-butanona/heptano 1:2 (v/v) . O sólido é seco a 70 °C-80 °C durante 15 horas até 48 horas. 0 produto seco do co-cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3- c] piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com ácido fosfórico é obtido como um sólido 134 branco com 92% até 96% de rendimento e >99,5% de pureza em área por HPLC. As figuras 1 a 6 mostram as medições físicas e os dados espectrais que caracterizam o produto obtido.
Exemplo 24: Sintese de Núcleos de Cristalização do
Co-Cristal de {R) -2- [3- (5-Etanossulfonil-líí-pirrolo [2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico
Os núcleos de cristalização do co-cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfoni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico foram inicialmente gerados a partir de MIBK. Foi adicionada uma mistura de 10 mg (0,0201 mmol) de (R) - 2- [3 - ( 5-etanossulf onil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida em 400 pL de metanol e 0,0201 mmol de ácido fosfórico em 164,2 pL de THF para um frasquinho numa placa mestre de alto débito SYMYX. Depois de o metanol e THF terem sido removidos da placa mestre, foram adicionados 800 pL de MIBK. A mistura de MIBK foi agitada a 65 °C durante 2 horas e arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Isto proporcionou núcleos de cristalização do co-cristal de (R)-2-[(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico. 135
Exemplo 25: Síntese de Co-Cristal de (R)—2—[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 4.4.4- trifluoro-3—hidroxi-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico
Foi dissolvido 1 g (2,01 mmol) de (R)-2-[3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida em 20 mL de MIBK a 70 °C, seguido de adição de 2,01 mmol de ácido fosfórico (85% em peso de H3P04 em água) a 70 °C. A mistura reaccional foi então semeada com núcleos de cristalização do co-cristal de (R) - 2 - [3 - (5-et anos sul f onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico, por exemplo, preparado pelo processo no Exemplo 25, agitada a 70 °C durante 2 horas e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 6 horas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os co-cristais de (R) - 2- [ 3- ( 5-et anossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico foram recolhidos por filtração. As Figuras 7 a 11 mostram as medições físicas e os dados espectrais que caracterizam o produto obtido.
Exemplo 26: Síntese de Núcleos de Cristalização do
Co-Cristal de {R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com Isonicotinamida
Os núcleos de cristalização do co-cristal de (i7) —2 — [3 — (5 — et anos sulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) - 4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com 136 isonicotinamida foram inicialmente gerados a partir de etanol. Uma mistura de 190,1 mg de (R)-2-[3-(5-etanossulfonil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida (0,382 mmol) e 43,5 mg (0,356 mmol) de isonicotinamida em 4 mL de etanol foi mantida a 70 °C durante 2 horas para dar uma solução transparente. A mistura foi deixada arrefecer até 20 °C ao longo de 20 horas, proporcionando desse modo os núcleos de cristalização do co-cristal de (R) -2- [3 - (5-etanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com isonicotinamida.
Exemplo 27: Síntese de Co-Cristal de (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida com
Isonicotinamida
Uma mistura de 1,01 g de {R)-2-[3-(5-etanossulf onil-lH-Pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida (2,03 mmol) e 249,1 mg (2,04 mmol) de isonicotinamida em 20 mL de etanol foi aquecida até 70 °C para dar uma solução transparente. A mistura reaccional foi arrefecida até 65 °C e semeada com núcleos de cristalização do co-cristal de (R)-2-[3-( 5-etanossulf onil-lH-pirrolo [2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida com isonicotinamida, por exemplo, preparados pelo processo no Exemplo 27. A mistura reaccional foi deixada em repouso a 60 °C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até 20 °C ao longo de 10 horas. Formaram-se co-cristais de (R)-2-[3-(5-Etanossulf onil-líí-pirolo [2,3- c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trilluoro-3-hidroxi-l, 1- 137 dimetilbutil]benzamida e isonicotinamida e foram recolhidos por filtração. As Figuras 12 a 17 mostram as medições físicas e os dados espectrais que caracterizam o produto obtido.
Exemplo 28: Síntese de Núcleos de Cristalização do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-tritluoro-3-hidroxi-3-(5- metanossulfonil-lfl-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Fosfórico
Aproximadamente 200 mg da base livre de 5-fluoro-2-[(R)-4,4, 4-trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil-lff-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida foi dissolvido em 3 mL de 2-butanona a 70 °C. À solução a 70 °C, foi adicionado aproximadamente 47 mg de 85% em peso de ácido fosfórico aquoso (H3PO4, 1-1,05 equiv). A solução reaccional foi então arrefecida até 20 °C ao longo de 14 horas. Durante o arrefecimento, a cristalização foi iniciada e desenvolvida. Os núcleos de cristalização foram isolados e confirmados ser uma proporção molar de aproximadamente 1:1 de 5-fluoro-2-[(A)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-metanossulf onil-lff-pirrolo [2,3 — c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida e ácido fosfórico por titulação.
Exemplo 29: Síntese de Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido
Fosfórico
Aproximadamente 2,27 g da base livre de 5-fluoro-2-[{R)-4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil-lff-pirrolo [2,3- 138 c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida foi dissolvido em 28,0 g de 2-butanona a 65 °C. À solução a 65 °C, foi adicionado aproximadamente 525 mg de 85% em peso de ácido fosfórico aquoso (H3P04, 1-1,05 equiv). Depois de os núcleos de cristalização do co-cristal de 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- (5-me t anos sul f onil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico, por exemplo, preparados pelo processo no Exemplo 29, terem sido carregados na reacção, foi adicionado aproximadamente 10 g de heptano ao longo de 4 horas. A suspensão reaccional espessa foi então arrefecida até 15 °C ao longo de 12 horas. A suspensão espessa foi envelhecida a 20 °C durante pelo menos 2 horas e filtrada. O sólido foi seco a 45 °C-55 °C durante 24 a 48 horas. Os sólidos secos, com os mesmos padrões de XRPD que os núcleos de cristalização, foram obtidos como um pó branco com 85% de rendimento. As Figuras 18 a 23 mostram as medições físicas e os dados espectrais que caracterizam o produto obtido.
Exemplo 30: Sintese de Núcleos de Cristalização do Co-Cristal de 5-Fluoro-2-[(N)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido Acético
Os núcleos de cristalização do co-cristal de 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com ácido acético foram gerados a partir da solução de ácido acético. Aproximadamente 200 mg da base livre de 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-Pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida foi dissolvido em 3 mL de ácido acético a temperatura elevada. A 139 solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente sob agitação. Foram gerados sólidos cristalinos a partir da solução, e foi confirmada uma proporção molar 1:1 de ácido acético em relação à 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5- metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida por RMN.
Exemplo 31: Síntese de Co-Cristal de 5—Fluoro—2—[(R)—4, 4,4— trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,1-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com Ácido
Acético Utilizando Ácido Acético/Acetato de Butilo
Aproximadamente 200 mg de base livre de 5-fluoro-2-[(R)-4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-me t anos sul f onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida foi dissolvido em 3 mL de ácido acético a 70 °C. À solução a 70 °C, foram adicionados aproximadamente 3,0 mL de acetato de butilo, seguido da adição de núcleos de cristalização do co-cristal de 5-fluoro-2-1 (R) 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida com ácido acético, por exemplo, preparados pelo processo do Exemplo 31. A suspensão reaccional espessa foi então arrefecida até 20 °C ao longo de 8 horas. A suspensão espessa foi envelhecida a 20 °C durante pelo menos 2 horas e filtrada. 0 sólido foi seco a 45 °C-55 °C durante 24 a 48 horas. Os sólidos secos foram obtidos como um pó branco com aproximadamente 90% de rendimento. As Figuras 24 a 29 mostram as medições fisicas e os dados espectrais que caracterizam o produto obtido. 140 de
Exemplo 32: Síntese de Solvato (R)—2—(4-((5-(Etilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3,-c]piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il)-5-fluorobenzamida com Anisole
O
Ácido de Meldrum
O
O
O Ácido de Meldrum (100,0 g) foi carregado para um reactor seco, purgado com azoto. Foi então adicionada acetona (632,1 mL) ao reactor e a mistura foi agitada durante cerca de 5 minutos a 20 °C-25 °C até ser obtida uma solução. Foi então carregado ácido acético (0,791 mL) no reactor, seguido de 1,215 mL de morfolina e a solução foi agitada a 20 °C-25 °C durante cerca de 48 horas. Foi retirada uma aliquota (~0,2 mL) para análise da conversão, a qual pode ser seguida por GC ou RMN de 1H. Se a
razão da % de área da 2,2-dimetil-5-(propan-2-ilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona em relação ao ácido de Meldrum for ^80:20, continuar para o passo seguinte; se não for, o lote deve ser envelhecido durante mais 3 horas antes de repetir o teste. A acetona foi destilada a cerca de 40 °C e 150-200 mmHg. Depois de ter sido destilado aproximadamente dois terços do volume da reacção, foram adicionados 563 mL de metilciclo-hexano e a destilação prosseguida até parar de destilar acetona. Foi recolhido um total de 645 mL (508 g) de destilado nesta corrida. Foi adicionado MTBE (500 mL) ao lote a 40 °C e o lote foi arrefecido até 20 °C-25 °C. A solução foi observada para garantir que era obtida uma solução turva (sem sólidos). Se houver sólido presente, pode ser adicionado mais MTBE para efectuar a dissolução. O lote foi rapidamente lavado com duas 141 porções de 50 g de solução de NaOH a 5% em peso (preparada a partir de 5 g de NaOH e 95 mL de água) . O MTBE foi destilado a 40 °C-45 °C e 150-200 mmHg. Foi recolhido um total de 400 mL (300 g) de destilado nesta corrida. À medida que a destilação prosseguia, formou-se uma suspensão branca espessa. A temperatura interna foi diminuída até 0 °C-5 °C ao longo de 1 hora e em seguida mantida a esta temperatura durante pelo menos 1 hora. A suspensão espessa foi filtrada, o bolo foi lavado com duas porções de 100 mL de met ilciclo-hexano frio (~0 °C-5 °C) e o sólido foi seco a 20 °C-35 °C e 25-50 mmHg durante não menos do que 4 horas. 2,2-Dimetil-5-(propan-2-ilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona foi obtida como um sólido branco (93,7 g, 70,4% de rendimento, 96,0% em peso de pureza por doseamento).
Foram adicionados 2-bromo-4-fluoro-l-iodobenzeno (42,2 mL) e 150 mL de THF ao reactor. 0 lote foi arrefecido até -30 °C. Foi adicionado cloreto de isopropil-magnésio (i-PrMgCl, 162,9 mL, 2,0 M em THF) a um velocidade para manter a temperatura entre -30 °C a -20 °C. A mistura reaccional foi envelhecida a cerca de -25 °C a -20 °C durante 30 minutos e a análise por GC ou HPLC mostrou uma % em área de 142 3-fluorobromobenzeno:2-bromo-4-fluoro-l-iodobenzeno >40:1. Foi adicionada uma solução de 2,2-dimetil-5-(propan-2-ilideno)-1,3-dioxano-4, 6-diona (50,0 g) em THF (75,0 mL) a uma velocidade para manter a temperatura entre -20 °C a -10 °C. 0 lote foi envelhecido a -15 °C até -10 °C durante não mais do que 2 horas. A mistura reaccional foi desactivada com uma solução de 35,0 mL de HC1 concentrado em 120 mL de água e a temperatura subiu de -10 °C até 20 °C durante a adição. Foi adicionada DMF (150 mL) e foi obtida uma mistura bifásica. O THF, 3-bromofluorobenzeno residual e outros voláteis são destilados sob vácuo (100-150 mmHg) a 75 °C. 0 lote foi aquecido a 100 °C durante 16 a 20 horas e em seguida arrefecido até 20 °C-25 °C. Foi adicionada uma solução de 25 mL de HC1 concentrado em 175 mL de água. 0 lote foi então semeado com ácido 3-(2-bromo-4- fluorofenil)-3-metilbutanóico (~300 mg), arrefecido até 0 °C-5 °C e mantido a esta temperatura durante 2 horas. O sólido foi filtrado, o bolo lavado com 100 mL de água e o sólido seco a 55±5 °C sob vácuo (~100 mmHg) até o conteúdo de água determinado pelo Método de Karl Fischer (KF) ser <0,20% para dar ácido 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-metilbutanóico como um sólido castanho-amarelado (60,5 g, 81,0% de rendimento, 99,4% de pureza em área por HPLC (220 nm), KF = 0,10%). 143
Foram adicionados ácido 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-3- met ilbutanóico (100,0 g) e 400 mL de tolueno ao reactor. Foi então adicionado anidrido trifluoroacético (TFAA, 151,6 mL) a 25 °C e a mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C-5 °C. Foi então adicionada piridina (132,3 mL) a uma velocidade que a temperatura não excedeu 35 °C. A mistura reaccional foi então aquecida até 60 °C-65 °C e mantida a esta temperatura durante 12 a 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C-5 °C e desactivada com 400 mL de água a uma velocidade que a temperatura não excedeu 50 °C. A mistura reaccional foi aquecida a 55 °C durante 1 a 2 horas e em seguida arrefecida até 20 °C-25 °C. A mistura reaccional foi então diluída com 400 mL de heptano, agitada durante 5 minutos e as camadas foram deixadas separar durante 10 minutos e em seguida separadas. A mistura reaccional foi então tratada com 400 mL de água, agitada durante 5 minutos e as camadas deixadas separar durante 10 minutos e em seguida separadas. A fase orgânica foi destilada, sob vácuo (~150 mmHg) a 60 °C-70 °C, até um volume mínimo que podia ser agitado e foram adicionados 600 mL de heptano. O solução de produto escuro foi filtrada através de uma almofada de sílica gel (100 g de Si02) e a almofada lavada com 600 mL de heptano. O filtrado amarelo claro foi destilado sob 144 vácuo (~150 mmHg) a 60 °C-70 °C até um volume mínimo que podia ser agitado. Foi obtida uma solução concentrada de 1,1,1-trifluoro-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metil-2-pentanona em heptano/tolueno (125,0 g, 76,6% em peso por doseamento, 80,5% de rendimento).
Foi adicionado hidreto de sódio (8,80 g, dispersão a 60% em peso em óleo mineral) ao reactor sob uma atmosfera de azoto, seguido de 150,0 mL de THF (contendo 300-500 ppm de água como determinado por KF) ao reactor. A suspensão espessa foi arrefecida até uma temperatura interna de 0 °C-5 °C e foi adicionada uma solução de 1,1,1-trifluoro-4-(2-bromo-4- fluofenil)-4-metil-2-pentanona (109,0 g, 55,0% em peso) em 70,0 mL de THF a uma velocidade que a temperatura interna não excedeu 10 °C. A mistura reaccional foi aquecida até 20 °C-25 °C ao longo de 30 minutos e posta de parte a 20 °C-25 °C durante 18 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida até 0 °C-5 °C e foi então adicionado complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio (162,12 mL, 1,30 M em THF) a uma velocidade que a temperatura interna não excedeu 20 °C. Foi adicionado 1,4-dioxano (40,0 mL), a temperatura interna foi aumentada até 20 °C-25 °C e a mistura reaccional foi posta de parte a 20 °C-25 °C durante 2 a 3 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida até uma temperatura interna de -15 °C a 145 -10 °C. Foi então borbulhado dióxido de carbono na mistura reaccional a uma velocidade que a temperatura interna não excedeu 20 °C e o dióxido de carbono foi borbulhado até terem sido adicionados pelo menos 1,5 equivalentes como determinado por peso. A mistura reaccional foi então posta de parte a 5 °C-15 °C durante 30 minutos e em seguida arrefecida até 0 °C±5 °C. Foi lentamente adicionada uma solução de 62,5 mL de HC1 concentrado em 187,5 mL de água a uma velocidade para controlar a libertação de hidrogénio gasoso e de tal forma que a temperatura interna não excedeu 30 °C. O THF e brometo de isopropilo foram destilados a uma temperatura de lote de não mais do que 35 °C e 50-100 mmHg. Foram adicionados 150 mL de água à mistura reaccional e a temperatura foi diminuída até 0 °C-5 °C e mantida a essa temperatura durante 2 horas. O sólido foi filtrado, o bolo lavado com 200 mL de água e o sólido seco sob vácuo (25-100 mmHg) a 20 °C-25 °C durante 8 a 12 horas. Isto proporcionou 54,7 g de 1,1,1-trifluoro-4-(2-carboxi-4- fluorofenil)-4-metil-2-pentanona com uma pureza de 86,1% em peso através de doseamento (88% de rendimento) e 97,2% de pureza em área por HPLC (220 nm) e com um teor de água de 0,37% como determinado por KF.
Um reactor foi carregado com 1,1,1-trifluoro-4-(2-carboxi-4-fluorofenil)-4-metil-2-pentanona (54,7 g, 86,1% em peso) e 250 mL de tolueno e a suspensão espessa foi agitada a -150 rpm. Foi adicionado cloreto de tionilo (12,93 mL) à mistura 146 reaccional, seguido de dimetilacetamida (0,10 mL) . A suspensão espessa resultante foi aquecida até uma temperatura interna de cerca de 55 °C±5 °C durante pelo menos 3 horas; ao atingir 55 °C a suspensão espessa transformou-se gradualmente numa solução. Num reactor separado foram combinados S-l-(4-metoxifenil)etilamina (26,18 mL) , 37,1 mL de 2,6-lutidina e 100,0 mL de THF e arrefecidos até 0 °C-5 °C. A solução de tolueno/cloreto ácido foi adicionada à solução de amina/2,6-lutidina/THF a uma velocidade que a temperatura interna não excedeu 15 °C. A mistura reaccional resultante foi posta de parte a 20 °C-25 °C durante 30 minutos e em seguida arrefecida até 0 °C-5 °C. Foi adicionada uma solução de 50,0 mL de HC1 concentrado em 200, 0 mL de água à mistura reaccional a uma velocidade que a temperatura interna não excedeu 30 °C e em seguida a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram deixadas separar durante 10 minutos e a fase aquosa inferior foi drenada. Foram então adicionados 200,0 mL de água e a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, as camadas foram deixadas separar durante 10 minutos e a fase aquosa inferior foi drenada. A fase orgânica foi destilada até um volume mínimo que podia ser agitado (—100 mL para este lote) a uma temperatura de camisa de 50 °C-65 °C e ~100-150 mmHg.
Foram então adicionados 300,0 mL de heptano a uma velocidade para manter a mistura reaccional a 65 °C-75 °C. Foram 147 adicionados 50,0 mL de água e a temperatura mantida a 70 °C-75 °C durante 15 a 30 minutos e em seguida a temperatura interna foi diminuído linearmente desde 70 °C-75 °C até cerca de 5 °C ao longo de 2 horas. A mistura reaccional foi posta de parte a cerca de 5 °C durante 2 horas, em seguida o sólido foi filtrado, lavado com 100,0 mL de heptano e seco sob vácuo (25-50 mmHg) sob uma corrente azoto a 55 °C±5 °C durante 12 horas. Isto proporcionou 5-fluoro-N-[(S)-1-(4-metoxifenil)etil]-2-(4,4,4-trifluoro-1,l-dimetil-3-oxobutil)benzamida com 90% de rendimento (61,7 g) e 99,1% de pureza em área por HPLC (220 nm) e com um teor de água de 0,10% como determinado por KF.
A cetona 5-f luoro-iV-[ ( S)-1-( 4-metoxif enil) et il ]-2-( 4, 4, 4-trifluoro-1,1-dimetil-3-oxobutil)benzamida (153 g, 97,8% em peso, 353 mmol) foi introduzida num balão sob azoto com 300 mL de THF (267 g, tipo ACS, <500 ppm de água). A mistura reaccional foi agitada a T j_nt — 2 0 C a 30 °C durante 60 a 90 minutos para dissolver os sólidos. Foi então adicionado trimetil(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-l-inil)silano (93,5% em peso, 108 g, 423 mmol) à mistura reaccional e a solução foi agitada durante 10 a 60 minutos. Foi então adicionada N-isopropil-l-prolina (98,7% em peso, 69, 08 g, 434 mmol) a um reactor de 2 L seco e o sistema foi purgado com azoto. Foram então adicionados 1000 mL de THF (889 g, tipo ACS, <500 ppm de água) ao reactor e a solução agitada e a temperatura do lote foi ajustada a Tint = 20 °C±2 °C. Foi adicionado dietil-zinco (solução 2,30 M em tolueno, 184 mL, 173 g, 423 mmol) ao reactor 148 por baixo da superfície a uma velocidade para controlar a libertação de etano gasoso e para manter Tint = 20 °C a 35 °C. A temperatura de lote foi ajustada a τ int = O o O e agitada à
Tint = 40 °C a 45 °C durante 3 a 4 horas para proporcionar uma solução homogénea. O lote foi então arrefecido até Tint = 20 ± 2 °C. Foi então adicionada a solução de 5-fluoro-N-[(S)-1-(4-metoxifenil)etil]-2-(4,4,4-trifluoro-1,l-dimetil-3-oxobutil)benzamida e trimetil(3-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)prop-l-inil)silano preparada antes a uma velocidade constante de tal forma que a adição requer 10 a 20 horas, mantendo a temperatura de lote a Tint = 20 °C±2 °C. A mistura reaccional foi agitada durante pelo menos 2 horas a Tint = 20 °C±2 °C. Foi lentamente adicionado HC1 3,0 M aquoso (425 mL, 444 g) ao reactor a uma velocidade para controlar a libertação de etano gasoso e para manter Tint = 20 °C a 30 °C. A solução bifásica foi agitada durante 60 a 90 minutos a Tint = 20 °C a 30 °C e em seguida a agitação foi parada e as camadas deixadas separar. A camada aquosa inferior (731,1 g, pH = 1,5) foi separada. Foi adicionado metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 205,6 mL, 194,3 g, 900 mmol) ao reactor a uma velocidade para manter Tint = 20 °C a 30 °C, a Tj_nt foi ajustada a 30 °C-34 °C e a suspensão espessa foi agitada a esta temperatura durante 60 a 90 minutos. A reacção foi arrefecida até Tint = 20 °C±2 °C e em seguida foram adicionados 255 mL de HC1 aquoso 3M ao reactor a uma velocidade para manter Tint = 2 0 0 O 1 00 o o o . Foram então adicionados 550 mL de água ao reactor e a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos a Tint = 20 °C-25 °C. 0 pH da camada aquosa foi ajustada a 5,0 a 7,0 pela adição de HC1 3 M ou NaOH 2 Μ. A solução bifásica foi concentrada in vacuo com uma Tint não superior a 65 °C e uma Tcamisa não superior a 85 °C até aproximadamente 880 mL, removendo 1407 g (1565 mL) de destilado. A pressão no reactor foi então 149 aumentada até 1 atmosfera e foram adicionados 1200 mL de acetato de isopropilo (Aclp, 1046 g) ao reactor a Tint = 60 °C±10 °C. A mistura reaccional foi então arrefecida até Tint = 25 °C+5 °C e a solução bifásica foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura. Foram então adicionados 60 mL de HC1 aquoso 3 M ao reactor e a solução bifásica foi agitada durante 45 a 90 minutos a Tint = 25 °C±5 °C. A agitação foi então parada e as camadas foram deixadas separar. A camada aquosa inferior (800,3 g, pH = 1,0) foi separada. Foram adicionados 300 mL de água ao reactor e a solução bifásica foi agitada durante 20 minutos. A agitação foi então parada e as camadas foram deixadas separar. A camada aquosa inferior (314,1 g, pH = 2,0) foi separada. A solução húmida foi concentrada in vácuo com uma Tint = 60 °C a 75 °C e uma Tcamisa = não superior a 85 °C) até 430 mL ± 28 mL, removendo 815 g ± 24 g (935 ± 28 mL) de destilado. A pressão foi ajustada a 1 atmosfera e a temperatura da mistura reaccional a Tint = 83 °C a 89 °C e a solução foi agitada durante 30 minutos a esta temperatura. A temperatura da mistura reaccional foi então ajustada a 75 °C. Foi então adicionada 5-fluoro-2-((S)-4-hidroxi-2-metil-4-(trifluorometil)hept-6-in-2-il)-N- ((S)-l-(4-metoxifenil)etil)benzamida (>95:5 de r.d., 375 mg) como uma suspensão em 25% em vol. de Aclp em heptano (5 mL) ao reactor. A mistura reaccional foi arrefecida até Tint = 60 °C±5 °C e agitada a esta temperatura durante 15 minutos. A mistura reaccional foi então arrefecida até Tint = 20 °C a 25 °C ao longo de não menos do que 1 hora. Foi adicionado heptano (123,5 g, 180,6 mL) ao reactor ao longo de não menos do que 1 hora e a mistura reaccional agitada durante 30 minutos. Foi retirada uma amostra de 10 mL do reactor e analisada por GC para obter a razão entre o Aclp e o heptano por GC-FID utilizando a seguinte equação para determinar a quantidade efectiva de Aclp presente nesta altura na mistura reaccional: 150 M(Hept8«ss) Ã(Heplas5s3 M£Ad$) _ A(Adg) χ k em que: M (Aclp) = massa de Aclp M (Heptano) = massa de heptano k = resposta relativa entre Aclp e heptano por GC-FID A (Aclp) = área do pico de GFC-FID de Aclp A (Heptano) = área do pico de GFC-FID de heptano
Por conseguinte, M(âsip) :X AjHsptarw) M(Íépts:nó| X A{Adp)
Calculam a quantidade de Aclp a carregar para obter 226,7 g de Aclp com base na equação seguinte: carga de Aclp = Y = 226,72 - M(AcIP) (a) se Y > 0: carregar a quantidade calculada de Aclp na reacção (Y). (b) se Y < 0: calcular a quantidade de heptano a carregar com base na equação seguinte e carregar esta quantidade de heptano no reactor ao longo de não menos do que 1 hora:
Carga de heptano = Z = -2,898 X Y
Foi adicionado heptano (780 mL, 534 g) ao reactor ao longo de não menos do que 1 hora a Tint = 20 °C a 24 °C e a mistura reaccional foi então agitada a Tint = 20 a 24 °C durante pelo menos 10 horas. Os sólidos foram recolhidos por filtração e o 151 reactor foi lavado com o filtrado e os sólidos recolhidos da lavagem por filtração. Os sólidos foram então lavados com i-PrOAc a 15% em vol. em heptano (duas porções de 125 mL) e secos numa estufa de vácuo a não mais do que 55 °C até ser perdido <1% em peso por TGA ou LOD. 0 produto foi isolado como um pó esbranquiçado (119,61 g, 97,7% em peso, 99,3:0,7 de r.d.).
Foram adicionados 5-fluoro-2-((S)-4-hidroxi-2-metil-4- (trifluorometil)hept-6-in-2-il)-N-((S)-l-(4- metoxifenil)etil)benzamida (51,20 g, 97,6% em peso, 107,35 mmol), 6-(etilsulfonil)-4-iodopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (45,00 g, 99,5% em peso, 108,61 mmol) e DABCO (24,6 g, 214,7 mmol) ao reactor sob uma atmosfera de azoto. Foram então adicionados 100 mL de metanol desgaseifiçado e foi iniciada agitação para obter uma suspensão branca espessa. Foi então adicionado acetato de paládio (120,0 mg, 0,524 mmol) como uma suspensão espessa em 10 mL de MeOH desgaseif içado e a reacção foi ligeiramente exotérmica. A temperatura da camisa foi então aumentada até 50 °C±3 °C e mantida ai durante não menos do que 12 horas. Foi então adicionada DBU (24,76 g, 161,03 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura interna não excedeu 53 °C e a mistura reaccional foi envelhecida a 50 °C±3 °C durante não menos do que 2 horas. Foram adicionados 500 mL de MTBE, seguidos de 250 mL de água a uma velocidade para manter a temperatura interna entre 45 °C-55 °C. Foram então adicionados núcleos de cristalização de 2-( (R)-4-( ( 5-(etilsulfonul)-lff-pirrolo [2,3-c]piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2- 152 il)-5-fluoro-N-((S)-1-(4-metoxifenil)etil)benzamida (50 mg) como uma suspensão espessa em 2 mL de MTBE. A temperatura da camisa foi então diminuída linearmente desde 50 °C até 20 °C-25 °C ao longo de 1 hora e a mistura reaccional foi envelhecida a 20 °C-25 °C durante não menos do que 5 horas, mas não mais do que 20 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado com 100 mL de MTBE e seco no filtro ou numa estufa de vácuo a 20 °C-30 °C e 50-200 mmHg até ser alcançado um LOD <40 o. o · Foi obtido 97,4 g de sólido branco com uma pureza de LO LD 0% em peso (90,8% de rendimento) . Para reduzir o nível de Pd foi realizada recristalização como se segue: a 2-((R)-4-((5-(etilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il)-5-fluoro-W-((S)-1-(4- metoxifenil)etil)benzamida (97,4 g, 65,0% em peso) foi carregada no reactor, foram adicionados 600 mL de metanol, seguidos de 75,0 mL de 1-metilimidazole. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo (Tint = 65 °C-67 °C; Tcamisa 80 °C) e mantida a esta temperatura durante não menos do que 10 minutos ou até ser obtida uma solução. Foram adicionados 75,0 mL de água a uma velocidade tal que a temperatura interna foi mantida a não menos do que 62 °C. Foram então adicionados núcleos de cristalização de 2 — ( (iR)—4 — ( (5— (etilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-
il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il)-5-fluoro-W- ((S)-1-(4-metoxifenil)etil)benzamida (15 mg) como uma suspensão espessa em 0,5 mL de MeOH. A velocidade do agitador foi ajustada para conseguir uma boa agitação da suspensão espessa e em seguida foram adicionados 115,0 mL de água a uma velocidade tal que a temperatura interna foi mantida a não menos do que 62 °C. A mistura reaccional foi envelhecida a 65 °C-70 °C durante não menos do que 15 minutos, a temperatura foi então diminuída linearmente até 20 °C-25 °C ao longo de 1 hora, e a mistura reaccional então envelhecida a 20 °C-25 °C durante nao 153 menos do que 2 horas, mas não mais do que 18 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado com duas porções de 100 mL de água/MeOH (60:40 v/v) e seco a 65 °C-75 °C e 50-200 mmHg com uma corrente de azoto até ser alcançado um LOD <4,0%. Foi obtido 57,5 g de sólido branco com uma pureza por HPLC de 95,3% em peso e LOD 0,56% (HPLC % área = 99,3%: Pd = 14 ppm; rendimento para a reacção e recristalização: 78,8%).
2 - ( (R) - 4 - ( (5-(etilsulfonil) -lH-pirrolo [2,3-c]-piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il)-5-f luoro-iV- ( ( S)-1-( 4-metoxifenil) etil) benzamida (50,0 g, 93,5% em peso) e 200 mL de anisole são carregados num reactor e foi iniciada agitação a -150 rpm para obter uma suspensão espessa esbranquiçada. Foram adicionados 100 mL de H3PO4 aquoso a 85% e a mistura reaccional aquecida até 100 °C±5 °C. Após 1,0 hora, a reacção foi verificada por HPLC depois de preparar uma amostra adicionando uma aliquota de -0,1 mL da mistura reaccional a 10 mL de MeOH. Se a % de área de 2-( (R)-4- ( (5-(etilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il) -5-f luoro-iV- ((S)-1-(4- metoxifenil)etil)benzamida é <0,5%, continuar; se não é, envelhecer durante mais 30 minutos a 100 °C±5 °C e repetir a verificação por HPLC. A mistura reaccional foi arrefecida até 65 °C-70 °C e foram adicionados 200,0 mL de água, mantendo a mistura reaccional a 65 °C-70 °C. Foi obtida uma suspensão espessa grosseira e foram adicionados 150 mL de MEK, mantendo a mistura reaccional a 65 °C-70 °C. A mistura reaccional 154 transformou-se numa suspensão espessa sem grumos, que foi mantida a 65 °C-70 °C durante 30 minutos, em seguida diminuída até 20 °C-25 °C ao longo de não menos do que 3 horas. A mistura reaccional foi então mantida a 20 °C-25 °C durante 3 a 4 horas. O sólido foi filtrado, lavado com 150 mL de água e em seguida 150 mL de uma mistura de MEK/heptano (1:2 v/v) , e transferido para uma estufa de vácuo e seco a 65 °C-70 °C com uma corrente de azoto até KF <0,5%. Foi obtido o solvato de (R)- 2-(4-((5-(etilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)metil)-5,5,5-trifluoro-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il)-5-fluorobenzamida com anisole como um sólido branco-amarelo (44,1 g, 92,1% de rendimento, HPLC: 98,0% em área (220 nm)).
Outros compostos análogos ou relacionados (e. g., 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida, {R) -2- [3- (5-etanossulfonil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida e (R) - 2- [ 4, 4, 4-trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil -lfí-pirrolo [2, 3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida) podem ser preparados utilizando estes procedimentos ou as suas versões modificadas.
Avaliaçao das Propriedades Biológicas
Os compostos da invenção foram avaliados quanto à ligação ao receptor de esteróides por um ensaio de ligação competitiva por polarização de fluorescência. As descrições detalhadas para a preparação do complexo do receptor de glucocorticóides (GR) recombinante utilizado no ensaio é descrito na Publicação de Pedido de Patente U.S. n° US 2003/0017503, apresentado em 20 de 155 incorporada por referência na sua
Maio de 2002, e aqui totalidade. A preparação da sonda de dexametasona marcada com tetrametil-rodamina (TAMRA) foi conseguida utilizando um procedimento corrente da literatura (M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985. 22, pp. 267-273). A. Ensaio de Ligação Competitiva ao Receptor de Glucocorticóides
Passo 1. Caracterização da Sonda Fluorescente
Deverão ser primeiro medidos os comprimentos de onda para excitação e emissão máximas da sonda fluorescente. Um exemplo desse tipo de sonda é dexametasona marcada com rodamina (TAMRA). A afinidade da sonda para o receptor de esteróides foi então determinada numa experiência de titulação. O valor de polarização de fluorescência da sonda em tampão de ensaio foi medido num fluorómetro SLM-8100 utilizando os valores de excitação e emissão máximas descritos acima. Foram adicionadas alíquotas do lisado do vector de expressão e a polarização de fluorescência foi medida após cada adição até não ser observada qualquer alteração adicional no valor da polarização. Foi utilizada a análise de regressão dos mínimos quadrados não linear para calcular a constante de dissociação da sonda a partir dos valores de polarização obtidos para ligação do lisado à sonda.
Passo 2. Selecçao de Inibidores de Ligação da Sonda 156
Este ensaio utiliza a polarização de fluorescência (FP) para quantificar a aptidão dos compostos de ensaio para competir com a dexametasona marcada com tetrametil-rodamina (TAMRA) na ligação a um complexo do receptor de glucocorticóides (GR) humano preparado a partir de um sistema de expressão de insecto. 0 tampão de ensaio foi: TES 10 mM, KC1 50 mM, Na2Mo04*2H20 20 mM, EDTA 1,5 mM, 0,04% p/v de CHAPS, 10% v/v de glicerol, ditiotreitol 1 mM, pH 7,4. Os compostos de ensaio foram dissolvidos até 1 mM em DMSO puro e em seguida adicionalmente diluidos até uma concentração de ensaio lOx em tampão de ensaio suplementado com 10% v/v de DMSO. Os compostos de ensaio foram sucessivamente diluidos a concentrações de ensaio lOx em tampão contendo 10% de DMSO em placas de polipropileno com 96 poços. As misturas reaccionais de ligação foram preparadas em placas microtitulo de 96 poços pretas Dynex por adição sequencial dos seguintes componentes de ensaio a cada poço: 15 pL de solução de composto de ensaio lOx, 85 pL de lisado de baculovírus contendo GR diluído a 1:170 em tampão de ensaio e 50 pL de dexametasona marcada com TAMRA 15 nM. Os controlos positivos foram misturas reaccionais sem composto de ensaio; os controlos negativos (brancos) foram misturas reaccionais contendo 0,7 pM a 2 pM de dexametasona. As reacções de ligação foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida lidas em relação à polarização de fluorescência no LJL Analyst ajustado a uma excitação de 550 nm e uma emissão de 580 nm, tendo instalado o espelho dicróico de Rhodamina 561. Os valores de IC5o foram determinados por ajuste de curva não linear iterativo dos dados do sinal de FP a uma equação logística de 4 parâmetros.
Os compostos que se determinou que se ligam ao receptor de glucocorticóides podem ser avaliados quanto à ligação ao receptor de progesterona (PR), receptor de estrogénio (ER) e 157 receptores de mineralocorticóides (MR) para avaliar a selectividade do composto para o GR. Os protocolos para os PR e MR são idênticos ao método do GR acima, com as seguintes excepções: o lisado de célula de insecto de PR é diluído a 1:7,1 e o lisado de MR diluído a 1:9,4. A sonda para o PR é mifepristona marcada com TAMRA, utilizada a uma concentração final de 5 nM no ensaio, e os controlos negativos (brancos) foram reacções contendo mifepristona a 0,7 μΜ até 2 μΜ. O protocolo para o ER é semelhante aos protocolos acima, mas utiliza o receptor do kit PanVera, sonda marcada com fluoresceína. Os componentes de ensaio são preparados nos mesmos volumes como acima para produzir concentrações finais de ensaio para o ER de 15 nM e para a sonda ES2 de 1 nM. Além disso, a ordem de adição dos componentes é diferente dos ensaios acima: a sonda é adicionada em primeiro lugar à placa, seguida do receptor e composto de ensaio. As placas são lidas no LJL Analyst ajustado a uma excitação de 485 nm e a uma emissão de 530 nm, tendo instalado o espelho dicróico Fluorescein 505.
Os compostos que se determinou que se ligam ao receptor de glucocorticóides podem ser avaliados em relação à dissociação das transactivação e transrepressão pelos ensaios citados nos Antecedentes da Invenção (C.M. Bamberger e H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (supl. 3) 6-9) ou pelo ensaios descritos a seguir. 158 Β. Ensaios Celulares do Receptor de Glucocorticóides 1. Inibição da Produção de IL-6 em Fibroblastos (Ensaio Celular para Transrepressão)
As células de fibroblasto de prepúcio humano produzem IL-6 em resposta à estimulação pela citocina pró-inflamatória IL-1. Esta resposta inflamatória, como medida pela produção de IL-6, pode ser eficazmente inibida pela dexametasona, um ligando sintético do receptor de glucocorticóides (GR) . Os compostos que exibem ligação ao GR são avaliados quanto à sua aptidão para inibir a produção de IL-6 em fibroblastos de prepúcio humano. Células de fibroblasto de prepúcio humano (ATCC N° Cat. CRL-2429) são aplicadas em placas de 96 poços a 5 000 células por poço no dia anterior à utilização, em Meio de Dulbecco Modificado por Iscove (GibcoBRL Life Technologies N° Cat. 12440-053) suplementado com FBS filtrado em carvão a 10% (Clonetech N° Cat. SH30068) e Gentamicina (GibcoBRL Life Technologies N° Cat. 15710-064). No dia seguinte, os meios dos poços são substituídos por meios frescos. As células são tratadas com IL-1 (rhIL-Ια, R&D Systems N° Cat. 200-LA) a uma concentração final de 1 ng/mL e com compostos de ensaio a concentrações finais de 10~5 M até Q 10 M, num volume total de 200 pL por poço. As amostras são realizadas em duplicado. Os poços de controlo de fundo não receberam compostos de ensaio ou IL-1. Os poços de controlo positivo receberam apenas IL-1 e representam a quantidade máxima (ou 100%) de produção de IL-6. As placas são incubadas a 37 °C de um dia para o outro (15 a 18 horas) e os sobrenadantes são colhidos no final da incubação. Os níveis de IL-6 nos sobrenadantes são determinados pelos kits ELISA para a IL-6 (MedSystems Diagnostics GmbH. Vienna, Áustria, 159 N° Cat. BMS213TEN) de acordo com as instruções do fabricante. A extensão de inibição da IL-6 pelo composto de ensaio é expressa em percentagem relativamente aos controlos positivos. Os valores de IC50 dos compostos de ensaio são derivados por ajuste de curva não linear. A avaliação da actividade agonista ou antagonista da ligação dos ao receptor de glucocorticóides pode ser determinada por qualquer dos ensaios.
Em geral, a gama de potência preferida nos ensaios acima é entre 0,1 nM e 10 μΜ, a gama de potência mais preferida é 0,1 nM a 1 μΜ e a gama de potência muito preferida é 0,1 nM a 100 nM. 2. Modulaçao da Indução de MMTV-Luc em Células HeLa
Verificação de compostos quanto à actividade agonista ou antagonista na estimulação do promotor de MMTV-(vírus de tumor mamário de ratinho) em células HeLa. Células HeLa foram co-transfectadas de modo estável com o plasmídeo pHHLuc contendo um fragmento de MMTV-LTR (-200 a +100 relativamente ao sítio de início da transcrição) clonado na frente do gene da luciferase (Norden, 1988) e o plasmídeo pcDNA3.1 (Invitrogen) que expressa constituvamente a resistência ao antibiótico selectivo GENETICIN®. Os clones com a melhor indução do promotor de MMTV foram seleccionados e utilizados para outras experiências.
As células foram cultivadas de um dia para o outro em meio DMEM sem vermelho de fenol, suplementado com 3% de CCS (soro de 160 vitelo tratado com carvão) e em seguida transferidas para placas de 96 poços (15000 células/100 pL/poço). No dia seguinte, a activação do promotor de MMTV foi estimulada por adição do composto de ensaio ou dexametasona dissolvido em DMSO (concentração final 0,2%). As células de controlo foram tratadas apenas com DMSO. Após 18 horas, as células foram submetidas a lise com reagente de lise celular (Promega, N° Cat. E1531), foi adicionado reagente de ensaio de luciferase (Promega, N° Cat. E1501) e a luminescência de incandescência foi medida utilizando um luminómetro (BMG, Offenburg).
Para medir a actividade antagonista, o promotor de MMTV foi pré-estimulado adicionando dexametasona (3 X 10~9 M a 3 x 10“8 M) pouco antes do composto de ensaio ter sido aplicado às células. 0 antagonista esteróide não selectivo de GR/PR mifepristona foi utilizado como controlo. 3. Inibição da Produção de Osteocalcína a Partir da Linha de Células de Osteoblasto MG-63 Células MG-63 de osteossarcoma humano (ATCC, N° Cat. CRL-1427) são aplicadas em placas de 96 poços a 20000 células por poço no dia anterior à utilização em 200 pL meio de D-MEM/F-12 a 99% (Gibco-Invitrogen, N° Cat. 11039-021), suplementado com 1% de penicilina e estreptomicina (Gibco-Invitrogen, N° Cat. 15140-122), 10 pg/mL de Vitamina C (Sigma, N° Cat. A-4544) e 1% de Soro Fetal Bovino filtrado através de carvão (HyClone, N° Cat. SH30068.02). No dia seguinte, os poços são substituídos com meio fresco. As células são tratadas com Vitamina D (Sigma, N° Cat. D1530) a uma concentração final de 10 nM e com os compostos de ensaio em concentrações de 10“6 M a 10“9 M, num volume total de 161 200 pL por poço. As amostras são realizadas em duplicado. Os poços de controlo de fundo não receberam Vitamina D ou compostos. Os poços de controlo positivo receberam apenas Vitamina D, sem compostos e representam uma quantidade máxima (100%) de produção de osteocalcina. As placas são incubadas numa incubadora a 37 °C durante 48 horas e os sobrenadantes são colhidos no final da incubação. As quantidades de osteocalcina nos sobrenadantes são determinadas pelo kit de ELISA Glype osteocalcin (Zymed, N° Cat. 99-0054) de acordo com o protocolo do fabricante. A inibição da osteocalcina pelos compostos de ensaio é expressa em percentagem relativamente aos controlos positivos. Os valores de IC50 dos compostos de ensaio são derivados por ajuste de curva não linear. C. Ensaio de Inibição do Citocromo P450
Este ensaio destina-se a medir a IC50 de compostos de ensaio em relação à inibição da enzima de metabolização de xenobióticos hepática CYP3A4, especificamente para o substrato 7-benziloxi-4-(trifluorometil)cumarina. O ensaio utiliza sistemas automatizados (Tecan ou Zymark) para fornecer reagentes, tampões e amostras. São ensaiadas oito a dez concentrações (em intervalos semi-logaritmicos) de cada composto de ensaio em K3PO4 200 mM, NADP+ 1,3 mM, glucose-6-f osf ato 3,3 mM, MgCl2 3,3 mM e 0,4 Unidades/mL de glucose-6-fosfato-desidrogenase. As amostras de ensaio, as quais foram previamente dissolvidas em acetonitrilo ou DMSO, são separadamente diluídas em tampão de ensaio. Alíquotas repetidas de 100 mL de composto de ensaio diluído são fornecidas para placas de ensaio de 96 poços (Packard Optiplate) e as placas são pré-incubadas durante pelo menos 10 minutos a 37 °C. Um volume de 100 mL de CYP3A4 162 recombinante humano (3,0 pmol) e substrato 7-benziloxi-4-(trifluorometil)cumarina (50 mM) são então adicionados a cada poço de ensaio. A reacção é incubada durante 30 minutos a 37 °C. Uma curva de inibição padrão utilizando cetoconazole é analisada com cada placa de ensaio. A reacção é terminada pela adição de 75 mL de 80% de acetonitrilo/20% de base Tris 0,5 Μ. A placa é lida com um leitor de placas fluorescente (Tecan Spectrafluor ou LJL Biosystems Analyst) a um comprimento de onda de excitação de 409 nm e um comprimento de onda de emissão de 530 nm. Os valores de IC50 são calculados utilizando análise SAS. D. Solubilidade de Alto Débito 1. Preparação da amostra: A 3 mg de substância farmacológica, adicionar 150 pL de DMSO. Submeter a amostra a ultra-sons durante 10-20 minutos seguida de agitação em vórtice. Pipetar 150 pL de cada amostra para uma placa de 96 poços. Pipetar 150 pL de DMSO para o poço de reserva da placa como um branco de controlo, com cada ensaio a cada pH. A concentração da amostra é entre 25 (em 300 pL de DMSO) e 50 mM (em 150 pL de DMSO).
2. Preparação de tampões a pH 4,5 e 7,4: (a) tampão a pH 4,5: 25 mL de solução de sistema (pION) perfazer até 1000 mL com água Dl (pH 2,85-2,90), ajustar o pH a pH 4,5 com NaOH 0,5 N. (b) tampão a pH 7,4: 25 mL de solução de sistema (pION) perfazer até 1000 mL com água Dl (pH 2,85-2,90), ajustar o pH a pH 7,4 com NaOH 0,5 N. 3. Preparação da amostra para incubação: (a) Solubilidade a pH 7,4: são adicionados 3 pL de cada amostra (incluindo do 163 controlo de DMSO) à placa de poços profundos contendo 600 pL de tampão a pH 7, 4, misturados e incubados durante 16-19 horas. A placa é bem selada durante o processo de incubação. 0 conteúdo final de DMSO é 0,5%. (b) Solubilidade a pH 4,5: são adicionados 3 pL de cada amostra (incluindo do controlo de DMSO) à placa de poços profundos contendo 600 pL de tampão a pH 4,5, misturados e incubados durante 16-19 horas. A placa é bem selada durante o processo de incubação. 0 conteúdo final de DMSO é 0,5%. (c) Preparação da placa UV de amostras: No final do periodo de incubação, 100 pL da amostra da placa de poços profundos são filtrados a vácuo utilizando uma placa de filtração. Mais 200 pL da amostra da placa de poços profundos são filtrados a vácuo utilizando a mesma placa de filtração mas uma placa colectora limpa. São transferidos 75 pL do filtrado da placa colectora para uma placa de amostras de UV. São adicionados 75 pL de propanol a esta placa de UV. A solução é misturada e o espectro é lido utilizando o espectrofotómetro de UV. (d) Análise de Dados: Os espectros recolhidos para o branco, referência e amostra desde 250 nm até 498 nm são analisados utilizando o software pION. Se a amostra precipitar, a solubilidade é indicada como XX pg/mL. Se não houver precipitação e a amostra for solúvel, a solubilidade é indicada como >YY pg/mL (sendo YY a concentração inicial do composto em 5 pL ou 10 pL de amostra). E. Estabilidade Microssomal Humana O rastreio de alto débito de tempo único para a estabilidade metabólica microssomal em figado humano é utilizado 164 para medir o metabolismo in vitro dos compostos de ensaio pelas enzimas microssomais do figado humano. 0 dados recolhidos são analisados para calcular uma semivida (t^, minutos) para os compostos de ensaio. 0 ensaio é realizado em tampão de fosfato de potássio 50 mM, pH 7,4, e NADPH 2,5 mM. As amostras de ensaio são dissolvidas em acetonitrilo até uma concentração final de ensaio de 1 μΜ até 10 μΜ. Os microssomas de figado humano são diluídos em tampão de ensaio até uma concentração final de ensaio de 1 mg de proteína/mL. Um volume de 25 pL de solução de composto e 50 pL de suspensão de microssomas são adicionados a 825 pL de tampao de ensaio. A preparação é incubada durante 5 minutos num banho de água a 3 7 °C. A reacção é iniciada pela adição de 100 pL de NADPH. Sao retirados volumes de 8 0 pL a partir da mistura de incubaçao aos tempos 0, 15 e 30 minutos depois do inicio da reacçao e adicionados a 160 pL de acetonitrilo. As amostras são agitadas durante 20 segundos e em seguida centrifugadas durante 3 minutos a 3000 rpm. Um volume de 200 pL de sobrenadante é transferido para placas de filtro em fibra de vidro de 0,25 mm e centrifugado durante 5 minutos a 3000 rpm. Volumes de injecção de 10 pL são tipicamente adicionados a colunas de HPLC Zorbax SB C8 com ácido fórmico em água ou acetonitrilo a um caudal de 1,5 mL/min. A percentagem de perda de composto parental é calculada a partir da área sob cada ponto no tempo para determinar a semivida.
F. Ensaios de hERG
Os compostos foram testados nos seguintes ensaios: 165
1. Ensaio de ligação de hERG
Actividade de HERG do canal de potássio em células HEK-293 t o recombinantes humanas. Ligando: [ HJAstemizole 1,5 nM; veículo DMSO a 1%. Tempo/Temp de Incubação: 6 0 min 0 25 °C. Tampão de
Incubação: HEPES 10 mM, pH 7,4, 0,1% de BSA, KC1 5 mM, MgCl2 0,8 mM, NaCl 130 mM, NaEGTA 1 mM, Glucose 10 mM. Ligando Não Específico: Astemizole 10 μΜ; KD 6,8 nM; Bmax: 6,3 pmole/mg de Proteína; Ligação Específica: 90%; Método de Quantificação: Ligação a Radioligando; Critério de Significância: > 50% de estimulação ou inibição máxima.
2. Ensaio de contacto hermético de hERG 0 objectivo desta experiência é investigar os efeitos dos compostos de ensaio na corrente de potássio (IKr) mediada por HERG em Células de Rim Embrionário Humano 293 (HEK293) que expressam de modo estável o canal de potássio codificado por HERG (gene humano relacionado com ether-a-go-go) . As correntes são registadas a partir de células HEK293 à temperatura ambiente (20 °C-22 °C), utilizando a técnica de contacto hermético de células inteiras. Para investigar os efeitos no canal de potássio HERG (IKr), as células HEK293 são fixadas a um potencial de manutenção de 0 mV e medidas utilizando um padrão de impulsos com amplitudes fixas (hiperpolarização: -80 mV durante 25 ms; despolarização: +40 mV durante 80 ms) repetido em intervalos de 10 segundos. As experiências são realizadas com três a quatro concentrações e três células diferentes para cada concentração. Um nível de estado estacionário de corrente é medido durante pelo menos 60 segundos antes da aplicação do artigo de ensaio durante 5 minutos. Para a avaliação da corrente máxima de IC5o, esta é medida 1,5 ms após o passo para +40 mV e a amplitude na presença de artigos de ensaio e controlo é registada ao longo de 5 minutos. Todos os compostos são dissolvidos em DMSO para dar uma solução-mãe a 10 mM e são preparadas diluições frescas antes do início das experiências. A aquisição e análise de dados é realizada com pClamp 8.2 para o Windows (Clampex e Clampfit, Axon Instruments Inc., USA). Os resultados são expressos como fracção de corrente remanescente (I/I0). Os dados concentração-resposta são ajustados a uma equação da seguinte forma: 1/10 = 1/(1+( [composto]/IC50) ) . São feitos ajustes de mínimos quadrados não lineares e utilizando o software graph pad prism. A IC5o é calculada com um modelo de curva dose-resposta sigmoidal. Como se mostra no Quadro 2, um composto de azaindole não substituído (Quadro 2, Composto 7), um representante dos compostos divulgados na Patente U.S. n° 6903215, foi um inibidor potente de CYP. A incorporação de uma unidade amida ou metilsulfona no c (2) do grupo fenilo (Quadro 2, comparar Compostos 2 e 5 vs. Composto 7) não melhoraram o perfil de CYP. Adicionalmente, a substituição no C (5) do anel de azaindole com grupos tal como o grupo morfolinilo, o qual estava entre os padrões que foram anteriormente divulgados na Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2005/0176706, não alterou significativamente o perfil global de CYP (Quadro 2, comparar Composto 3 vs. Composto 2 e Composto 6 vs. Composto 5) . De facto, estes exemplos sugerem que tais substituições não são vantajosas.
No entanto, a presente invenção demonstra, surpreendente e inesperadamente, que a substituição na posição 5 do anel de azaindole com um grupo alquilsulfonilo proporciona compostos que têm inibição de CYP significativamente reduzida, como representada pelos valores de IC5o da inibição de CYP3A4 (Quadro 167 2, comparar Composto 1 vs. Compostos 2, 3 e 7, e Composto 4 vs. Compostos 5, 6 e 7) . Por conseguinte, a actividade de inibição de CYP reduzida apresentada pelos compostos da presente invenção em comparação com compostos relacionados da técnica anterior é surpreendente e inesperada.
Quadro 2: Compostos de Comparação
Composto Na Estrutura Inibição de CYP3A4 IC5o 1 μΜ| 1 I %'P >30 2 . pp .—(\ 0 | Yh3 Ij ^_/J [|í ' OH H 0,18 3 p °V i f3 rO1 [1 Ί ' OH H 0, 01 4 oN xo Η2Νγ° cf ^s: H >30 5 7, p,fÇr (^Hírni 0,51 168 (continuação)
Quadro 2: Compostos de Comparação Composto N2 Estrutura Inibição de CYP3A4 IC50 1 μΜ| 6 O N—' Η^Νγ° i cf3 2,7 7 i ?p3 fj ^ [1 Ί ' OH H 0,9
Compostos representativos da presente invenção foram testados e exibiram actividade como moduladores da função do receptor de glucocorticóides em um ou mais dos ensaios acima (Quadro 1) . Adicionalmente, os compostos da presente invenção, como representados, por exemplo, no Quadro 3, demonstraram geralmente propriedades farmacológicas globais atractivas, tais como inibição do Citocromo P450 que é indicadora de um potencial de interacção fármaco-fármaco (representada pelos valores de IC5o da inibição de CYP3A4), inibição de hERG que é indicadora de prolongamento do QT cardíaco, e propriedades farmacocinéticas (representadas pela estabilidade metabólica in vitro) e propriedades físico-químicas (representadas pela solubilidade aquosa) vantajosas. 169
Quadro 3: Exemplos Adicionais Estrutura Inibição de CYP3A4 IC50 [μΜ] HERG IC50 [μΜ] solubilidade aquosa a pH7 [pg/mL] semivida em microssoma hepático humano [min] o O c° .^pv-ty8- Cl LO LD 9,4 não determinado <3 O n 11 °'S— ^ JtO cf3 ll^J ' OH H >30 >10 59 <3 O oJ1 O ° s— ^S=° HO CF3f^N aV^n cr^ 4,2 >10 40 17 o V„o ^f0, cF3|rYVsci II J ' OH H >30 >10 18 11 o O IUO TifioG^ 1 j OH H >30 >30 52 7 0 Λ °-0 14 >30 >100 14 170 (continuação)
Quadro 3: Exemplos Adicionais Estrutura Inibição de CYP3A4 IC50 [μΜ] HERG IC50 [μΜ] solubilidade aquosa a pH7 [pg/mL] semivida em microssoma hepático humano [min] Py o=s^ HzNY° HO PvC/N (ΓΝ'^^η >30 >30 >100 17 9 o=s— H2N Y° HO CFsrT> >30 >30 17 44 '? / ο=ε^ Η!Νγ° HO 26 >30 >100 >300 /? o=s— OH H 2,5 >30 >100 45 A invenção também proporciona métodos de modulação da função do receptor de glucocorticóides num doente compreendendo administrar ao doente um composto de acordo com a invenção. Se a finalidade da modulação da função do receptor de glucocorticóides num doente é para tratar um estado ou patologia, a administração compreende de um modo preferido uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção. 171
Se a finalidade da modulação da função do receptor de glucocorticóides num doente é para diagnóstico ou para outra finalidade (e. g. , para determinar a aptidão do doente para terapia ou sensibilidade a várias doses sub-terapêuticas dos compostos de acordo com a invenção), a administração compreende de um modo preferido uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, isto é, a quantidade necessária para obter o efeito ou grau de modulação desejado. Métodos de Utilização Terapêutica
Como assinalado acima, os compostos da invenção são úteis na modulação da função do receptor de glucocorticóides. Ao fazê-lo, estes compostos têm utilização terapêutica no tratamento de estados e condições patológicos mediados pela função do receptor de glucocorticóides ou que beneficiariam da modulação da função do receptor de glucocorticóides.
Uma vez que os compostos da invenção modulam a função do receptor de glucocorticóides, estes têm actividades anti-inflamatória e antialérgica, imunossupressora e antiproliferativa muito úteis e podem ser utilizados em doentes como fármacos, particularmente na forma de composições farmacêuticas como estabelecidas abaixo, para o tratamento de estados e patologias.
Os compostos agonistas de acordo com a invenção podem ser utilizados em doentes como fármacos para o tratamento dos seguintes estados patológicos ou indicações que são acompanhados de processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 172 (i)
Doenças pulmonares: doenças pulmonares obstrutivas, crónicas de qualquer origem, particularmente asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); sindrome de insuficiência respiratória do adulto (ARDS): bronquectasia; bronquite de várias origens; todas as formas de doenças pulmonares restritivas, particularmente alveolite alérgica; todas as formas de edema pulmonar, particularmente edema pulmonar tóxico; todas as formas de doenças pulmonares intersticiais de qualquer origem, e. g., pneumonite de radiação; e sarcoidose e granulomatoses, particularmente doença de Boeck. (ii) Doenças reumáticas ou doenças auto-imunes ou doenças articulares: todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artrite reumatóide, febre reumática aguda e polimialgia reumática; artrite reactiva; doenças reumáticas dos tecidos moles; doenças inflamatórias dos tecidos moles de outra origem; sintomas artríticos em doenças articulares degenerativas (artroses); artrite traumática; colagenoses de qualquer origem, e. g., lúpus eritematoso disseminado, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, sindrome de Sjõgren, doença de Still e sindrome de Felty; (iii) Doenças alérgicas: todas as formas de reacções alérgicas, e. g., edema angioneurótico, febre dos fenos, picadas de insectos, reacções alérgicas a fármacos, derivados de sangue, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico (anafilaxia), urticária, edema angioneurótico e dermatite de contacto; 173 (iv) (iv) (v) (vi) (Vii) (viii)
Doenças vasculíticas: panarterite nodosa, poliarterite nodosa, arterite temporalis, granulomatose de Wegner, artrite de células gigantes e eritema nodoso;
Doenças dermatológicas; dermatite atópica, particularmente em crianças; psoríase; pitiriase rubra pilar; doenças eritematosas desencadeadas por vários noxa, e. g., radiações, químicos, queimaduras, etc.; dermatoses bolhosas; doenças do complexo liquenóide; prurido (e. g., de origem alérgica); dermatite seborreica; rosácea: pênfigo vulgar; eritema multiforme exsudativo; balanite; vulvite; perda de cabelo, tal como ocorre na alopecia areata; e linfomas cutâneos de células T;
Doenças renais: síndrome nefrótica; e todos os tipos de nefrite, e. g. , glomerulonefrite;
Doenças hepáticas: desintegração aguda de células hepáticas; hepatite aguda de várias origens, e. g. , virai, tóxica, medicamentosa; e hepatite cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente;
Doenças gastrointestinais: doenças inflamatórias do intestino, e. g. , enterite regional (Crohn doença), colite ulcerosa; gastrite; esofagite péptica (esofagite de refluxo); e gastroenterite de outra origem, e. g., espru não tropical;
Doenças proctológicas: eczema anal; fissuras; hemorróides; e proctite idiopática; 174 (ix) (xi) (xi) (xii) (xiii) (xiv) (xv)
Doenças oculares: queratite alérgica, uveíte ou irite; conjuntivite; blefarite; nevrite do nervo óptico; coroidite; e oftalmia simpática;
Doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT): rinite alérgica ou febre dos fenos; otite externa, e. g. , provocada por eczema de contacto, infecção, etc.; e otite média;
Doenças neurológicas: edema cerebral, particularmente edema cerebral relacionado com tumor; esclerose múltipla; encefalomielite aguda; meningite; lesão aguda da medula espinal; acidente vascular cerebral; e várias formas de ataques apoplécticos, e. g. , coreia espasmódica:
Doenças sanguíneas: anemia hemolítica adquirida; e trombocitopenia idiopática;
Doenças tumorais: leucemia linfática aguda; linfoma maligno; linfogranulomatoses; linfossarcoma; metástases extensas, particularmente no carcinoma mamário, brônquico e prostático;
Doenças endócrinas: oftalmopatia endócrina; orbitopatia endócrina; crise tireotóxica; Tiroidite de Quervain; tiroidite de Hashimoto; Morbus Basedow; tiroidite granulomatosa; bócio linfomatoso; e doença de Grave;
Transplantes de órgão e tecido e doenças do enxerto contra o hospedeiro; 175 (xvi) (xvii) Estados graves de choque, e. g., choque séptico, choque anafiláctico, e síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS); (xviii) Terapia de substituição em: insuficiência supra-renal primária congénita, e. g., sindrome adrenogenital; insuficiência supra-renal primária adquirida, e. g., doença de Addison, adrenalite auto-imune, pós-infecção, tumores, metástases, etc.; insuficiência supra-renal secundária congénita, e. g. , hipopituitarismo congénito; e insuficiência supra-renal secundária adquirida, e. g., pós-infecção, tumores, metástases, etc.; (xix) Dor de origem inflamatória, e. g., lumbago; e (xx) vários outros estados ou patologias incluindo diabetes tipo I (diabetes insulinodependente), osteoartrite, sindrome de Guillain-Barre, restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e crónica, aterosclerose, lesão por reperfusão, doenças de reabsorção óssea, insuficiência cardiaca congestiva, enfarte do miocárdio, lesão térmica, lesão de órgãos múltiplos secundária a traumatismo, meningite purulenta aguda, enterocolite necrosante e sindromes associadas a hemodiálise, leucaférese e transfusão de granulócitos.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para o tratamento de quaisquer outros estados ou patologias não mencionadas acima que foram tratados, são tratados ou serão tratados com glucocorticóides sintéticos (ver, e. g., H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, 176
Pharmakoloqie_und Therapierichtlinien [Glucocorticoids:
Immunological Fundamentais, Pharmacology, and Therapeutic
Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998). A maioria ou a totalidade das indicações (i) a (xx) mencionadas acima são descritas em pormenor em H.J. Hatz, Glucocorticoide:
Immunologische_Grundlagen,_Pharmakologie_und
Therapierichtlinien. Além disso, o composto da invenção também pode ser utilizado para tratar distúrbios diferentes dos listados acima ou aqui mencionados ou discutidos, incluindo nos Antecedentes da Invenção. Métodos de Utilização em Diagnóstico
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em aplicações de diagnóstico e para fins comerciais e outros como padrões em ensaios de ligação competitiva. Nessas utilizações, os compostos da invenção podem ser utilizados na forma dos próprios compostos ou estes podem ser modificados ligando uma etiqueta de radioisótopo, luminescência, fluorescente ou semelhantes para obter uma sonda de radioisótopo, luminescência ou fluorescente, como seria conhecido por um especialista na técnica e como delineado em Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6a Edição, R.P. Haugland (ed.). Eugene: molecular Probes, 1996: Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.). Oxford: IRL Press, 1992. 177
Administração Geral e Composições Farmacêuticas
Quando utilizados como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas utilizando procedimentos bem conhecidos na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto da invenção. Os compostos da invenção também podem ser administrados sozinhos ou em associação com adjuvantes que melhoram a estabilidade dos compostos da invenção, facilitam a administração de composições farmacêuticas contendo-os em determinadas formas de realização, proporcionam maior dissolução ou dispersão, maior actividade inibidora, proporcionam terapia acessória e semelhantes. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si só ou em conjunto com outras substâncias activas de acordo com a invenção, opcionalmente também em conjunto com outras substâncias farmacologicamente activas. Em geral, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz, mas pode ser administrada em quantidades mais pequenas para fins de diagnóstico ou outros.
Em particular, os compostos da invenção são úteis em associação com glucocorticóides ou corticosteróides. Como assinalado acima, a terapia padrão para uma variedade de distúrbios imunes e inflamatórios inclui a administração de corticosteróides, os quais têm a aptidão de suprimir respostas imunológicas e inflamatórias (A.P. Truhan et al., Annals of
Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27 , pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol. , 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W . Sterry, Arch. Dermatol. Res. , 1992, 284 178 (Suppl.), pp. S27-S29). No entanto, apesar de terapeuticamente benéfica, a utilização de corticosteróides está associada a um número of efeitos secundários, que vão desde ligeiros até possivelmente fatais, especialmente com utilização prolongada e/ou de doses altas de esteróides. Por conseguinte, os métodos e composições que permitem a utilização de uma dosagem eficaz menor de corticosteróides (referido como o "efeito poupador de esteróide") seriam extremamente atractivos para evitar efeitos secundários indesejados. Os compostos da invenção proporcionam um tal efeito poupador de esteróide alcançando o efeito terapêutico desejado permitindo a utilização de dose menores e a administração menos frequentes de glucocorticóides ou corticosteróides.
Em particular, os compostos da invenção são úteis em associação com outros fármacos geralmente utilizados para tratar os sinais e sintomas bem como as causas de indicações inflamatórias ou imunológicas, bem como para tratar, prevenir, ou evitar os efeitos secundários de origem medicamentosa típicos. Tais fármacos poderiam ser utilizados com os compostos da invenção num produto de associação de dose fixa ou administrados em formulações separadas. Exemplos desses fármacos incluiriam moléculas pequenas utilizadas para o tratamento de artrite reumatóide tais como metotrexato, ARAVA® (leflunomida), PLAQUENIL® (hidroxicloroquina) e AZULFIDINE® (sulfassalazina); compostos de ouro (e. g., MYOCHRYSINE® (aurotiomalato de sódio)); antibióticos (e. g. , minociclina) ; agentes imunossupressores (e. g. , ciclosporina, ciclosporina azatiaprina, tacrolímus (FK-506), sirolimus (rapamicina) e micofenolato de mofetilo); e agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAID), tais como ibuprofeno, MOBIC® (meloxicam), CELEBREX® (celecoxib). Exemplos desses fármacos incluiriam também agentes biológicos utilizados 179 para o tratamento de artrite reumatóide tais como os agentes anti-TNF, e. g., ENBREL® (etanorcept) , REMICADE® (infliximab), HUMIRA® (adalimumab); outros antagonistas de citocina ou do receptor de citocina, e. g. , antagonistas de IL-1; agentes que modulam a interacção celular, trânsito celular, adesão celular ou sinalização celular, e. g. , abatacept (ORENCIA®) ; e agentes que provocam depleção celular, e. g., RITUXAN® (rituximab). A administração dos compostos da invenção, na forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada utilizando qualquer dos modos de administração de composições farmacêuticas. Assim, a administração pode ser, por exemplo, por via oral, bucal (e. g., por via sublingual), nasal, parentérica, tópica, transdérmica, vaginal ou rectal, na forma de sólido, semi-sólido, pó liofilizado ou formas de dosagem liquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina elástica mole e dura, pós, soluções, suspensões ou aerossoles, ou semelhantes, de um modo preferido em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens exactas. As composições farmacêuticas incluirão geralmente um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto da invenção como o/um agente activo, e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, transportadores, adjuvantes, diluentes, veículos ou as suas associações. Tais excipientes, transportadores ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, bem como os métodos de preparação de composições farmacêuticas para vários modos de administração são bem conhecidos dos especialistas na técnica. 0 estado da técnica é evidenciado, e. g. , por Reminqton: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000: Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995: Handbook of 180
Pharmaceutical Excipients, A.H.
Kibbe (ed.)
American
Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea and Febiger, 1990.
Como seria esperado por um especialista na técnica, as formas dos compostos da invenção utilizadas numa formulação farmacêutica particular serão seleccionadas (e. g., sais) para que possuam as caracteristicas físicas adequadas (e. g. , solubilidade em água) que são necessárias para que a formulação seja eficaz.
As composições farmacêuticas adequadas para administração bucal (sublingual) incluem pastilhas compreendendo um composto da presente invenção numa base aromatizada, geralmente sacarose, e goma-arábica ou tragacanta, e pastilhas compreendendo o composto numa base inerte, tais como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica compreendem preparações aquosas estéreis de um composto da presente invenção. Estas preparações são de um modo preferido administradas por via intravenosa, embora a administração também possa ser realizada por meio de injecção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. As formulações farmacêuticas injectáveis baseiam-se geralmente em soro fisiológico estéril injectável, soro fisiológico tamponado com fosfato, suspensões oleaginosas ou outros veículos injectáveis conhecidos na técnica e são geralmente tornados estéreis e isotónicos com o sangue. Por conseguinte, as formulações farmacêuticas injectáveis podem ser proporcionadas como uma solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente 181 não tóxico parentericamente aceitável, incluindo 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, solução isotónica de cloreto de sódio, óleo fixos tais como mono- ou diglicéridos sintéticos, ácidos gordos tal como ácido oleico, e semelhantes. Tais formulações farmacêuticas injectáveis são formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando dispersantes ou agentes de fixação e agentes de suspensão adequados. As composições injectáveis conterão geralmente desde 0,1 a 5% p/p de um composto da invenção.
As formas de dosagem sólidas para administração oral dos compostos incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e granulados. Para um tal administração oral é preparada uma composição farmaceuticamente aceitável contendo um composto(s) da invenção através da incorporação de qualquer dos excipientes normalmente utilizados, tais como, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulose, glucose, gelatina, sacarose, citrato, galhato de propilo e semelhantes. Tais formulações farmacêuticas sólidas podem incluir formulações, como são bem conhecidas na técnica, para proporcionar administração prolongada ou sustida do fármaco ao aparelho gastrointestinal por qualquer número de mecanismos, que incluem, mas não estão limitados a, libertação sensível a pH a partir da forma de dosagem com base na alteração do pH do intestino delgado, erosão lenta de um comprimido ou cápsula, retenção no estômago com base nas propriedades físicas da formulação, bioadesão da forma de dosagem ao revestimento da mucosa do aparelho intestinal ou libertação enzimática do fármaco activo a partir da forma de dosagem. 182
As formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, contendo opcionalmente adjuvantes farmacêuticos num veículo, tais como, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes. Estas composições também podem conter adjuvantes adicionais tais como humectantes, emulsionantes, agentes de suspensão, edulcorantes, modificadores de paladar e aromatizantes.
As formas de dosagem tópicas dos compostos incluem pomadas, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, formulações para pulverização, inalantes, pomadas oftálmicas, colírios ou gotas auriculares, pensos impregnados e aerossoles, e podem conter aditivos convencionais apropriados tais como conservantes, solventes para auxiliar na penetração do fármaco e emolientes em pomadas e cremes. A aplicação tópica pode ser uma vez ou mais do que uma vez por dia dependendo das considerações médicas habituais. Além disso, os compostos preferidos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados. As formulações também podem conter veículos convencionais compatíveis, tais como bases de creme ou pomada e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais veículos podem estar presentes desde cerca de 1% até cerca de 98% da formulação, mais geralmente estes constituirão até cerca de 80% da formulação.
Também é possível a administração transdérmica. A composição farmacêutica adequada para administração transdérmica pode ser apresentada como adesivos discretos adaptados para permanecer em contacto íntimo com a epiderme do receptor durante um intervalo de tempo prolongado. Para ser administrada na forma de um sistema de administração transdérmico, a administração da 183 dosagem será, evidentemente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem. Tais adesivos contêm de um modo adequado um composto da invenção numa solução aquosa opcionalmente tamponada, dissolvida e/ou dispersa num adesivo, ou dispersada num polímero. Uma concentração adequada do composto activo é cerca de 1% a 35%, de um modo preferido cerca de 3% a 15%.
Para administração por inalação, os compostos da invenção são convenientemente administrados na forma de uma formulação para pulverização de aerossol a partir de um dispositivo de pulverização com bomba que não requer um gás propulsor ou a partir de uma embalagem pressurizada ou um nebulizados utilizando um propulsor adequado, e. g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em todo o caso, a unidade de dosagem para pulverização de aerossol pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida pelo que o inalador doseador (MDI) resultante é utilizado para administrar os compostos da invenção de um modo reprodutível e controlada. Tais dispositivos inaladores, nebulizadores ou atomizadores são conhecidos na técnica anterior, por exemplo, na Publicação Internacional PCT N° WO 97/12687 (particularmente a sua Figura 6, que é a base para o nebulizador comercial RESPIMAT®) ; WO 94/07607; WO 97/12683; e WO 97/20590, às quais é aqui feita referência e cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A administração rectal pode ser realizada utilizando supositórios de dose unitária nos quais o composto está combinado com sólidos de baixa fusão, solúveis ou insolúveis em 184 água tais como gorduras, manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares ou ésteres de ácido gordo de polietilenoglicóis, ou semelhantes. 0 composto activo é geralmente um componente menor, frequentemente desde cerca de 0,05 a 10% em peso, com o remanescente a corresponder ao componente base.
Em todas as composições farmacêuticas acima, os compostos da invenção são formulados com um veiculo ou excipiente aceitável. Os veículos ou excipientes utilizados têm de ser, evidentemente, aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e têm de ser não prejudiciais para o doente. O veículo ou excipiente pode ser um sólido ou um liquido, ou ambos e é, de um modo preferido, formulado com o composto da invenção como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, a qual pode conter desde 0,05% a 95% em peso do composto activo. Tais veículos ou excipientes incluem enchimentos ou diluentes inerte, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, retardadores de dissolução, aceleradores de reabsorção, agentes de absorção e corantes. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou β-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como goma-arábica, tragacanta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. 185
Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz é desde cerca de 0,001 mg até cerca de 15 mg/kg de peso corporal por dia de um composto da invenção: de um modo preferido, desde cerca de 0,1 mg até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; e de um modo muito preferido, desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a gama de dosagem seria desde cerca de 0,07 mg até cerca de 1050 mg por dia de um composto da invenção, de um modo preferido desde cerca de 7,0 mg até cerca de 700 mg por dia e de um modo muito preferido desde cerca de 7,0 mg até cerca de 105 mg por dia. Pode ser necessário um determinado grau de optimização de dose de rotina para determinar um nivel e padrão de dosagem óptimo.
Os veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis abrangem todos os aditivos precedentes e semelhantes.
Exemplos de Formulações Farmacêuticas A. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância activa 100 lactose 140 amido de milho 240 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 5 TOTAL 500 A substância activa moída finamente, lactose e algum do amido de milho são misturados em conjunto. A mistura é peneirada, em seguida humedecida com uma solução de 186 polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada a húmido e seca. 0 granulado, o amido de milho remanescente e o estearato de magnésio são peneirados e misturados em conjunto. A mistura é prensada para produzir comprimidos de forma e tamanho adequados. B. COMPRIMIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância activa 80 lactose 55 amido de milho 190 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnésio 2 celulose microcristalina 35 carboximetilamido de sódio 23 TOTAL 400 A substância activa moída finamente, algum do amido de milho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados em conjunto, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho remanescente e água para formar um granulado que é seco e peneirado. São adicionados o carboximetilamido de sódio e o estearato de magnésio e misturados e a mistura é prensada para formar comprimidos de um adequado tamanho. C. COMPRIMIDOS REVESTIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) substância activa 5 lactose 30 amido de milho 41,5 polivinilpirrolidona 3 187 (continuação) C. COMPRIMIDOS REVESTIDOS Componente Quantidade por comprimido (mg) estearato de magnésio LO O TOTAL 90 A substância activa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolidona são exaustivamente misturados e humedecidos com água. A massa húmida é feita passar através de um peneiro com um tamanho de malha de 1 mm, seca a cerca de 45 °C e os grânulos são em seguida feitos passar através do mesmo peneiro. Depois de o estearato de magnésio ter sido misturado, são prensados núcleos de comprimidos convexos com um diâmetro e 6 mm numa máquina de fazer comprimidos. Os núcleos de comprimidos assim produzidos são revestidos de um modo conhecido com um revestimento consistindo essencialmente de açúcar e talco. Os comprimidos revestidos acabados são polidos com cera. D. CÁPSULAS Componente Quantidade por cápsula (mg) substância activa 50 amido de milho 268,5 estearato de magnésio 1,5 TOTAL 320 A substância e o amido de milho são misturados e humedecidos com água. A massa húmida é peneirada e seca. Os grânulos secos são peneirados e misturados com estearato de magnésio. A mistura acabada é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1. 188
E. SOLUÇÃO PARA AMPOLA Componente Quantidade por ampola substância activa 5 0 mg cloreto de sódio 5 0 mg água para inj. 5 mL A substância activa é dissolvida em água ao seu próprio pH ou opcionalmente a pH 5,5 a 6,5 e é adicionado cloreto de sódio para a tornar isotónica. A solução obtida é isenta de agentes pirogénicos por filtração e o filtrado é transferido sob condições assépticas para ampolas que são em seguida esterilizadas e seladas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância activa. F. SUPOSITÓRIOS Componente Quantidade por supositório (mg) substância activa 50 gordura sólida 1650 TOTAL 1700 A gordura dura é fundida a 40 °C. A substância activa moída é ali dispersada homogeneamente. A mistura é arrefecida até 38 °C e vertida para moldes de supositório ligeiramente gelados. G. DOSEADOR DE AEROSSOL Componente Quantidade substância activa 0, 005 trioleato de sorbitano 0,1 monofluorotriclorometano e difluorodiclorometano (2:3) até 100 A suspensão é transferida para um recipiente de aerossol convencional com uma válvula doseadora. De um modo preferido são 189 administrados 50 pL da suspensão por pulverização. A substância activa também pode ser medida em doses mais altas, se desejado (e. g. , 0,02% em peso). H. PÓ PARA INALAÇAO Componente Quantidade substância activa 1, 0 mg mono-hidrato de lactose até 25 mg L. PÓ PARA INALAÇÃO Componente Quantidade substância activa 2,0 mg mono-hidrato de lactose até 25 mg J. PÓ PARA INALAÇAO Componente Quantidade substância activa 1,0 mg mono-hidrato de lactose até 5 mg K. PÓ PARA INALAÇAO Componente Quantidade substância activa 2, 0 mg mono-hidrato de lactose até 5 mg
Nos Exemplos Η, I, J e K, o pó para inalação é produzido de um modo habitual misturando os ingredientes individuais em conjunto.
Lisboa, 8 de Fevereiro de 2012 190

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I)
    em que: R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, cada opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfo- nilo C1-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano e alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH ou N; e 1 Y é CH ou Ν em que X e Y não são ambos CH, ou um seu tautómero, isómero óptico, co-cristal ou sal.
  2. 2. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, cada opcional e independentemente substituido com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfo- nilo C1-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano e alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada opcional e independentemente substituído com um até três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal. 2
  3. 3. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um grupo arilo, opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos substituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci, C2 ou C3, aminocarbonilo, halogéneo e alquiltio Ci, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio Ci, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, cada opcional e independentemente substituído com um até três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  4. 4. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um grupo fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos substituintes independentemente seleccionados de aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo e alquiltio C2 ou C2 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; 3 r2 é alquiltio Ci, C2 ou C3 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  5. 5. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um grupo fenilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos substituintes independentemente seleccionados de aminocarbonilo, metilo, fluoro, cloro, bromo, e alquiltio Ci ou C2 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio Ci ou C2 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; X é CH; e Y é N, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  6. 6. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: 4 (f?)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzof uran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; (R)-2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c,]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; (í?) -1, 1, l-Trifluoro-4 - ( 4-fluor o-2-metanossulf onilf enil) - 2-( 5-metanossulf onil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 5 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -2-(5-met anos sulf onil-lif-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-met anos sulf onil-lif-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5 met anos sulf onil-lif-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(2-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- ( 4-Cl or o-2-me t anos sul f onilf enil) -2- (5-et anos sulf onil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-Etanossulf onil-lif-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4- metilpentan-2-ol; (R) - 2- [3 - ( 5-Et ano ssulf onil-lif-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2- [5- (propano-2-sulfonil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 6 4- Benzo [jb]tiofen-7-il-l, 1, l-trifluoro-2-( 5-metanossulfonil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-met ilpentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-meti1-2-[5-(propano-2-sulf onil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 2-(5-Etanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -4-metilpentan-2-ol; 2 - [ 4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- ( 5-metanossulf onil-lil-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4 - (1, l-Dioxo-líí-lÀ1 2-benzo [b] tiofen-7-il) -1, 1, l-trifluoro-2-( 5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-metilpentan-2-ol; 7 1 Metil-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1- 2 dimetilbutil]benzamida; 2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-o]piridin-2-ilmetil)- 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil ] -5-metilbenzamida; 4 - (1, l-Dioxo-l/í-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) - 2- (5- et anossulf onil-1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1,1- trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1-dimetilbutil]benzamida; (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anossulf onil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-1H pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 2 - [ 3 - ( 5-Etanossulf onil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) - 4.4.4- trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1-dimetilbutil]benzamida; 5-Metil-2-{ 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 5-Fluoro-2-{4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil-3-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(propano-1-sulfonil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-l-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4- Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1-dimetilbutil ] f enol ; 5- Cloro-2-[3-(5-etanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetilbutil]benzamida; 9 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 2-[3-(5-Etanossulf inil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil) 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida; 4-Bromo-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol 4- (2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5- metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il ) -4-metilpentan-2-ol; 5- Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil líí-pirrolo [ 3,2-b] piridin-2-ilmet il )-1,1- dimetilbutil]benzamida; (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- (5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-met anossulf onil-líí-pirrolo [ 3,2-b] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 5- Metil-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo [ 3,2-b] piridin-2-ilmet il )-1,1- dimetilbutil]benzamida; 1,1,l-Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-met anossulf onil-líí-pirrolo [ 3,2-b] piridin-2-ilmet il )-4-metilpentan-2-ol; 10 2- [ (R) -4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulf onil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida e 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(2-metanossulf onil-5ff-pirrolo [3,2-c] pirimidin-6-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  7. 7. Composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 6 seleccionado de: (iR)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il) -1,1,1-trif luoro 2- ( 5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; {R)-1,1,l-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(5-Cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2-(5-etanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1, 1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(3-Bromofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- ( 5-Etanossulf onil-líí-pirrolo (2,3-c] piridin-2-ilmet il) -1,1,l-trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 11 (R)-2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-met anos sulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil) - 2-(5-met anos sulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5-met anos sulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5 metanos sulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-metilpentan-2-ol; 4- ( 2-Bromof enil) -1, 1, l-trifluoro-2-( 5-metanossulfonil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4- ( 4-Cl oro-2-metanos sulf onilf enil) - 2- ( 5-et anos sulf onil-líí-pirrolo^,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1,l-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 12 2-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)- 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-2-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4-Benzo[b]tiofen-7-il-l,1,l-trifluoro-2-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-met ilpentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-meti1-2-[5-(propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 2- ( 5-Etanossulf onil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) - 1.1.1- trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil )-4-metilpentan-2-ol; 13 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4 - (1, l-Dioxo-líí-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) -1, 1, l-trifluoro-2-( 5-metanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il ) -4-metilpentan-2-ol; 5-Metil-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 2 - [ 3 - ( 5-Etanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida; 4 - (1, l-Dioxo-líí-lÀ6-benzo [b] tiofen-7-il) - 2- (5-etanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol ; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2 - [ 5 - (propano-2-sulf onil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol ; 14 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulfonil-l/í pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 2 - [ 3 - ( 5-Et anos sulf onil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1- dimetilbutil]benzamida; 5- Metil-2-{4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimeti1-3-[5-(propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 5-Fluoro-2-{4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetil)-3-[5-(propano-2-sulf onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil]butil}benzamida; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metil-2-[5-(pr opano-1-sul f onil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2- ilmetil]pentan-2-ol ; 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metil 2-[5-(propano-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 15 4-(5-Clorο-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[5-(propano-l-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]pentan-2-ol; 4- Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 5- Cloro-2-[3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetilbutil]benzamida; 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-ΙΗ-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida; 2-[3-(5-Etanossulf inil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzamida; 4-Bromo-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; e 4-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5- metanossulfonil-lB-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  8. 8. Composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 7, seleccionado de: 16 (R)-1,1,1-Trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil) -2-(5-metanossulf onil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 2- (5-Et anos sulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-jb] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; (R) -2 -[4, 4, 4-Trifluoro-3-hidroxi-3- (5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 1.1.1- Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-metanossulfonil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; (R)-1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-( 5-met anos sulf onil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1.1.1- Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-2-(5-met anos sulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,l-trifluoro-2-(5-met anos sulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; (R)-4-(4-Cloro-2-metanossulfonilfenil)-1,1,1-trifluoro-2-(5 metanos sulf onil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) -4-metilpentan-2-ol; 17 4- ( 4-Cloro-2-metanossulf onilfenil) -2-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2- (5-Etanossulf onil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(4-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; (R) - 2- [3 - (5-Etanossulf onil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida; 2- ( 5-Etanossulf onil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmetil) - 1.1.1- trifluoro-4-(3-fluoro-2-metanossulfonilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2 - [4, 4, 4-Trifluoro-3-hidroxi-3 - ( 5-metanossulf onil-lií-pirrolo^,3-c] piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 5- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1- dimetilbutil]benzamida; 2 - [ 3 - ( 5-Etanossulf onil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il) 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-metilbenzamida; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil líí-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) -1,1-dimetilbutil]benzamida; 18 (R)- 2 —[3 —(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-ic]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida; 4-Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-etanossulf onil-l/í pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida 2-[3-(5-Etanossulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]benzenossulfonamida; 4- Metil-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1- dimetilbutil]benzamida; 5- Cloro-2 - [3 - ( 5-etanossulf onil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1- dimetilbutil]benzamida; e 5-Cloro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5-metanossulfonil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-2-ilmet il )-1,1-dimetilbutil]benzamida, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal.
  9. 9. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8 seleccionado de: (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anossulf onil-1 Jí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l,1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida. 19
  10. 10. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado de: (R) - 2- [ 3- ( 5-Et anossulf onil-1 Jí-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida.
  11. 11.
  12. 12 .
  13. 13 . Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado de: 5-Fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(5- met anossulf onil-1 Jí-pirrolo[ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1- dimetilbutil]benzamida. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado de: (R) - 2- [4, 4, 4-Trif luoro-3-hidroxi-3- ( 5-metanossulf onil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]benzamida. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado de: Co-Cristal de {R)-2-[ 3-( 5-etanossulf onil-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]-5-fluorobenzamida com ácido fosfórico; Co-Cristal de (R)-2-[ 3-( 5-etanossulf onil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico; e 20 Co-Cristal de (.R)-2-[3-(5-etanossulfonil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin—2 — ilmet i1)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l, 1-dimetilbutil]benzamida com isonicotinamida.
  14. 14. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, seleccionado de: Co-Cristal de 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-me t anos sul f onil-lR-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmet il) -1,1-dimetilbutil]benzamida com ácido fosfórico; e Co-Cristal de 5-fluoro-2-[(R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-( 5-me t anos sul f onil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-2-ilmet il) -1,1-dimetilbutil]benzamida com ácido acético.
  15. 15. Sal de um composto de Fórmula (I)
    em que: R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, cada opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de alquilo C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C5, dialquilaminocarbonilo C1-C5, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo C1-C5, dialquilaminossulfo- 21 nilo C1-C5, halogéneo, hidroxilo, ciano e alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; R2 é alquiltio C1-C5 em que o átomo de enxofre está opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, opcional e independentemente substituído com um, dois ou três grupos substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxialquilo e aminocarbonilo; X é CH ou N; e Y é CH ou N, em que X e Y não são ambos CH, ou um seu tautómero ou isómero óptico, com um ácido adequado.
  16. 16. Sal de acordo com a reivindicação 15, em que o ácido adequado é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adipico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissúlfico, ácido heptanóico, ácido hexanóico, ácido 22 fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido nicotinico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido picrico , ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfóni co ou ácido undecanóico.
  17. 17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal, e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal para a preparação de uma composição farmacêutica que modula a função do receptor de glucocorticóides num doente.
  19. 19. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um estado ou patologia mediada pela função do receptor de glucocorticóides num doente necessitado desse tratamento.
  20. 20. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou 23 sal para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um estado ou patologia seleccionada de: diabetes de tipo II, obesidade, doenças cardiovasculares, hipertensão, arteriosclerose, doenças neurológicas, tumores da supra-renal e pituitária, e glaucoma, num doente necessitado desse tratamento.
  21. 21. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença caracterizada por processos inflamatórios, alérgicos ou proliferativos, num doente necessitado desse tratamento.
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a doença é seleccionado de: (i) doenças pulmonares; {i i) doenças reumáticas/doenças auto-imunes/doenças articulares; (iii) doenças alérgicas; (iv) doenças vasculíticas; (v) doenças dermatológicas; (vi) doenças renais; (vii) doenças hepáticas; (viii) doenças gastrointestinais; (ix) doenças proctológicas; (x) doenças oculares; (xi) doenças da área do ouvido, nariz e garganta (ENT); (xii) doenças neurológicas; (xiii) doenças sanguíneas; (xiv) doenças tumorais; (xv) doenças endócrinas; (xvi) transplantes de órgão e tecido e doenças do enxerto contra o hospedeiro; (xvii) estados graves de choque; (xviii) terapia de substituição; e (xix) dor de origem inflamatória.
  23. 23. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu tautómero, co-cristal ou sal e um glucocorticóide farmaceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar um 24 estado ou patologia mediada pela função do receptor de glucocorticóides num doente necessitado desse tratamento.
  24. 24. Método de preparação de éster terc-butílico do ácido (6-etanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, compreendendo o método: (a) fazer reagir 5-nitro-2-cloropiridina com etanotiolato de sódio para obter 2-etilsulfanil-5-nitropiridina; (b) hidrogenar a 2-etilsulfanil-5-nitropiridina para obter 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina; (c) fazer reagir a 6-etilsulfanilpiridin-3-ilamina com dicarbonato de di-terc-butilo para obter éster terc-butilico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico; (d) adicionar n-but il-lit io gota a gota a uma solução do éster terc-butilico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il) carbâmico e Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina num solvente adequado; (e) adicionar gota a gota iodo num solvente adequado à solução do passo (d) seguida de processamento para obter éster terc-butilico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico; e (f) combinar o éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, NaI04 e cloreto de ruténio (III) num solvente adequado, seguido de agitação e processamento para obter éster terc-butílico do ácido (6-etanossulfonil-4- iodopiridin-3-il)carbâmico.
  25. 25. Éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico. 25
  26. 26. Éster terc-butílico do ácido (6-etilsulfanil-4-iodopiridin- 3-il)carbâmico.
  27. 27. Método de preparação de éster terc-butílico do ácido (6-metanossulfonil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, compreendendo o método: (a) fazer reagir 5-nitro-2-cloropiridina com metanotiolato de sódio para obter 2-metilsulfanil-5-nitropiridina; (b) hidrogenar a 2-metilsulfanil-5-nitropiridina para obter 6-metilsulfanilpiridin-3-ilamina; (c) fazer reagir a 6-metilsulfanilpiridin-3-ilamina com dicarbonato de di-terc-butilo para obter éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3- il)carbâmico; (d) adicionar n-butil-litio gota a gota a uma solução do éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3-il)carbâmico e N, N, N', Ν'-tetrametiletilenodiamina num solvente adequado; (e) adicionar gota a gota iodo num solvente adequado à solução do passo (d) seguida de processamento para obter éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico; e (f) combinar o éster terc-butilico do ácido (6-metilsulfanil-4-iodopiridin-3-il)carbâmico, NaI04 e cloreto de ruténio (III) num solvente adequado, seguido de agitação e processamento para obter éster terc-butilico do ácido (6-metanossulfonil-4- iodopiridin-3-il)carbâmico. 26
  28. 28. Éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanilpiridin-3 il)carbâmico.
  29. 29. Éster terc-butílico do ácido (6-metilsulfanil-4 iodopiridin-3-il)carbâmico. Lisboa, 8 de Fevereiro de 2012 27
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