JP2011524867A - 糖質コルチコイド模倣物質、その製造方法、医薬組成物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物[ここで、R1、R2、X、及びYは本明細書中と同義である]、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩;このような化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物を使用して、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法、及び患者の糖質コルチコイド受容体機能が介在するか、又は炎症性、アレルギー性、若しくは増殖性プロセスを特徴とする病状又は症状を処置する方法。
Description
発明の分野
本発明は、糖質コルチコイド模倣物質質又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物におけるこれらの使用、並びに糖質コルチコイド受容体機能の調節におけるこれらの使用、処置を必要とする患者における糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状の処置におけるこれらの使用、及び他の使用に関する。
本発明は、糖質コルチコイド模倣物質質又はリガンド、このような化合物の製造方法、医薬組成物におけるこれらの使用、並びに糖質コルチコイド受容体機能の調節におけるこれらの使用、処置を必要とする患者における糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状の処置におけるこれらの使用、及び他の使用に関する。
発明の背景
コルチコステロイドの一種である糖質コルチコイドは、免疫系及び多臓器系に対して重要な作用を有する内因性ホルモンである。これらは、炎症性サイトカイン(IL−1、IL−2、IL−6、及びTNFなど)の阻害、アラキドン酸代謝物(プロスタグランジン類及びロイコトリエン類を包含する)の阻害、Tリンパ球の枯渇、及び内皮細胞上の接着分子の発現の低下により、種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する(P.J. Barnes, Clin. Sci, 1998, 94, pp. 557-572;P.J. Barnes et al, Trends Pharmacol. Sci, 1993, 14, pp. 436-441)。これらの作用以外に、糖質コルチコイドは、肝臓におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水とのバランスにおいて一定の役割を果たし、カルシウム吸収を低下させ、そして骨芽細胞機能を阻害する。
コルチコステロイドの一種である糖質コルチコイドは、免疫系及び多臓器系に対して重要な作用を有する内因性ホルモンである。これらは、炎症性サイトカイン(IL−1、IL−2、IL−6、及びTNFなど)の阻害、アラキドン酸代謝物(プロスタグランジン類及びロイコトリエン類を包含する)の阻害、Tリンパ球の枯渇、及び内皮細胞上の接着分子の発現の低下により、種々の免疫機能及び炎症機能を抑制する(P.J. Barnes, Clin. Sci, 1998, 94, pp. 557-572;P.J. Barnes et al, Trends Pharmacol. Sci, 1993, 14, pp. 436-441)。これらの作用以外に、糖質コルチコイドは、肝臓におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水とのバランスにおいて一定の役割を果たし、カルシウム吸収を低下させ、そして骨芽細胞機能を阻害する。
内因性糖質コルチコイドの抗炎症活性及び免疫抑制活性は、合成糖質コルチコイド誘導体(デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンを包含する)の開発を促進している(L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。これらは、炎症性疾患、免疫疾患、及びアレルギー性障害[慢性関節リウマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎のようなリウマチ性疾患;乾癬及び天疱瘡を包含する皮膚疾患;アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を包含するアレルギー性障害;喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を包含する肺症状;並びにクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を包含する他の免疫及び炎症性疾患を包含する]の処置に広く使用されている(J. Toogood, Glucocorticoids, NJ. Goulding and RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。これらはまた、臓器移植の拒絶反応を防ぐことを助ける。
残念なことに、目的とする糖質コルチコイドの治療効果以外に、これらの使用は、多くの有害な副作用を引き起こし、その幾つかは重篤で致命的となることがある。これらには、体液・電解質バランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋力低下、糖尿病の進行又は悪化、及び骨粗鬆症がある。したがって、強力な抗炎症作用を維持しながら低い副作用プロフィールを示す化合物は、特に慢性疾患を治療するときには、とりわけ好ましいであろう。
糖質コルチコイドの作用は、糖質コルチコイド受容体により細胞レベルで仲介される(R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80)。糖質コルチコイド受容体は、リガンドと結合すると、遺伝子発現に影響を与える転写因子として機能しうる、構造上関連した細胞内受容体の一群のメンバーである(R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895)。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーには、鉱質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体がある。糖質コルチコイドについて上記した作用以外に、この受容体ファミリーに作用するホルモン類は、身体の恒常性、鉱質代謝、ストレス応答、及び性徴の発現に大きな影響を与える。現在の技術水準を更によく説明するために、Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
有効な抗炎症作用及び好ましくない副作用を説明する分子機構が提唱されている(例えば、S. Heck et al, EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al, Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538)。多くの代謝性及び心血管系副作用は、転写活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられている。転写活性化では、グルコース産生の上昇の場合は、核へのリガンド結合糖質コルチコイドの移行の後に、副作用関連遺伝子(例えば、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK))のプロモーター領域中の糖質コルチコイド応答配列(GRE)への結合が起きる。その結果は、これらの遺伝子の転写速度の上昇であり、これが最終的に観察される副作用を引き起こすと考えられている。抗炎症作用は、転写抑制と呼ばれるプロセスによると考えられている。一般に、転写抑制は、NF−kB及びAP−1介在経路の阻害により起こるDNA結合とは独立のプロセスであり、多くの炎症及び免疫メディエーターのダウンレギュレーションを引き起こす。更に、多くの観察される副作用は、現在入手可能な糖質コルチコイドと他のステロイド受容体、特に鉱質コルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性によると考えられている。
即ち、選択性が高く、そして結合すると転写活性化経路と転写抑制経路とを分離することができる(そのため低い副作用プロフィールを示す治療薬が得られる)糖質コルチコイド受容体のリガンドを、発見できるかもしれない。転写活性化及び転写抑制に対する作用を測定するためのアッセイシステムが報告されている(例えば、C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9)。糖質コルチコイド受容体に対する選択性は、この受容体に対する結合親和性を、上記したものを包含する他のステロイドファミリー受容体の結合親和性と比較することにより、求めることができる。
糖質コルチコイドはまた、糖新生(gluconeogenesis)と呼ばれるプロセスにより、肝臓中のグルコースの産生を刺激するが、このプロセスは、転写活性化事象により仲介されると考えられている。グルコース産生の上昇は、II型糖尿病を悪化させることがあり、よって糖質コルチコイド介在グルコース産生を選択的に阻害する化合物は、この適応症で治療有用性を持つかもしれない(J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481)。
糖質コルチコイド受容体の新規リガンドは、科学文献や特許文献に記述されている。例えば、PCT国際特許公開WO 99/33786号は、炎症性疾患の処置における使用可能性を有するトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。PCT国際特許公開WO 00/66522号は、代謝疾患や炎症性疾患を処置するのに有用な可能性のある糖質コルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド化合物を記載している。PCT国際特許公開WO 99/41256号は、免疫疾患、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を処置するのに有用な可能性のある糖質コルチコイド受容体の四環系モジュレーターを記載している。米国特許第5,688,810号は、糖質コルチコイドや他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド化合物を記載している。PCT国際特許公開WO 99/63976号は、糖尿病の処置に有用な可能性のある非ステロイド性の肝臓選択性糖質コルチコイドアンタゴニストを記載している。PCT国際特許公開WO 00/32584号は、抗炎症作用と代謝作用とが分離した、抗炎症活性を有する非ステロイド化合物を開示している。PCT国際特許公開WO 98/54159号は、ゲスターゲン活性とアンドロゲン活性の混合活性を有する、非ステロイド性環置換アシルアニリド類を記載している。米国特許第4,880,839号は、プロゲステロン活性を有するアシルアニリド類を記載し、そしてEP 253503は、抗アンドロゲン性を有するアシルアニリド類を開示している。PCT国際特許公開WO 97/27852号は、ファルネシルタンパク質転移酵素のインヒビターであるアミド類を記載している。
結合アッセイで糖質コルチコイド受容体と相互作用することが分かっている化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストになりうる。化合物のアゴニスト性は、上述の転写活性化又は転写抑制アッセイにおいて評価できよう。炎症性疾患及び免疫疾患において市販の糖質コルチコイド薬剤により証明される効力並びにその有害な副作用を前提として、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーに対して選択性があり、転写活性化及び転写抑制活性が分離できる新規な糖質コルチコイド受容体アゴニストに対するニーズは依然として存在する。あるいは、この化合物は、アンタゴニスト活性を有することが分かるかもしれない。上記したように、糖質コルチコイドは、肝臓でのグルコース産生を刺激する。糖質コルチコイドの過剰により誘導されるグルコース産生の上昇は、既存の糖尿病を悪化させるか、又は潜在的な糖尿病を発症させることがある。即ち、アンタゴニストであることが分かった糖質コルチコイド受容体のリガンドは、特に糖尿病を治療又は予防するのに有用となりうる。
米国特許第6,903,215号及び米国特許出願公開第2005/0176706号は、それぞれ全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
既に米国特許第6,903,215号及び米国特許出願公報第2005/0176706号は、糖質コルチコイド選択性及び効力を示す糖質コルチコイド模倣物質を開示している。しかし、当業者には明らかなように、化合物が薬剤となるには、これが上記された好ましい生物学的性質を維持し、かつ既に開示されている糖質コルチコイド模倣物質よりも改善された薬らしい性質[チトクロームP450阻害(薬剤−薬剤相互作用の可能性の指標)の低下;hERG阻害(心臓のQT延長の指標)の低下;及び/又は薬物動態特性及び物理化学的性質の改善を包含する]を有する必要がある。
本発明の化合物は、その好ましい生物学的プロフィールを維持し、かつその薬らしい性質において予想外の改善を示すことにより、この問題を解決する。
発明の要約
本発明は式(I):
本発明は式(I):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CH又はNであり;そして
Yは、CH又はNであるが、ここで、
X及びYは、両方がCHであることはない]で示される化合物、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩に関する。
本発明の別の態様は、式(I)[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
本発明の更に別の態様は、式(I)[式中、
R1は、アリール基(場合により、C1、C2、又はC3アルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、及びC1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
R1は、アリール基(場合により、C1、C2、又はC3アルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、及びC1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
本発明の更に別の態様は、式(I)[式中、
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
本発明のもう1つ別の態様は、式(I)[式中、
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
本発明の1つの態様は、上記の及び本明細書に記載される式(I)の化合物、又はその互変異性体若しくは光学異性体と、適切な酸との反応から生じる生成物を包含する。適切な酸は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸(酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、又はウンデカン酸など)である。
以下は、本発明の代表的な好ましい式(I)の化合物である:
更に好ましい式(I)の化合物は以下:
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−ブロモ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;及び
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−ブロモ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;及び
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
最も好ましい式(I)の化合物は以下:
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を包含する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に処方される。
本発明はまた、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は更に、処置を必要とする患者の糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
更に、本発明はまた、処置を必要とする患者のII型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、動脈硬化症、神経系疾患、副腎及び下垂体腫瘍、並びに緑内障から選択される病状又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、処置を必要とする患者の炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患を処置する方法であって、有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患は、(i)肺疾患;(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患;(iii)アレルギー性疾患;(iv)血管炎疾患;(v)皮膚疾患;(vi)腎疾患;(vii)肝疾患;(viii)消化管疾患;(ix)直腸肛門疾患;(x)眼疾患;(xi)耳鼻咽喉科(ENT)領域の疾患;(xii)神経系疾患;(xiii)血液疾患;(xiv)腫瘍性疾患;(xv)内分泌疾患;(xvi)臓器及び組織移植、及び移植片対宿主病;(xvii)重症のショック症状;(xviii)補充療法;並びに(xix)炎症起源の疼痛から選択される。本発明の別の好ましい実施態様において、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患は、I型糖尿病、変形性関節症、ギラン・バレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発性の多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に伴う症状から選択される。
本発明は更に、処置を必要とする患者の上記の病状又は症状を処置する方法であって、(a)有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と、(b)薬学的に許容しうる糖質コルチコイドとを、順に又は同時に患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は更に、試料中の糖質コルチコイド受容体機能を測定する方法であって、(a)選択量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩と試料を接触させること;そして(b)試料中の糖質コルチコイド受容体に結合した、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の量を検出することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩は、放射性標識、蛍光タグ、化学発光タグ、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能なマーカーで標識される。
本発明はまた、試料又は患者中の糖質コルチコイド受容体分布を画像化する方法であって、(a)検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩を、試料に接触させるか、又は患者に投与すること;(b)画像を得るための画像化手段を使用して、試料又は患者中の糖質コルチコイド受容体に結合した、検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の空間分布及び量を検出すること;そして(c)試料中の糖質コルチコイド受容体に結合した、検出可能なマーカーを有する本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の空間分布及び量の画像を表示することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、画像化手段は、ラジオシンチグラフィー(radioscintigraphy)、核磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影法(CTスキャン)、又は陽電子放射断層撮影法(PET)から選択される。
本発明はまた、試料中の糖質コルチコイド受容体機能の体外診断測定用のキットであって、(a)診断的有効量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩;及び(b)診断キットの使用説明書を含むキットを提供する。
本発明の別の態様は、中間体(6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造する方法であって、
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムエタンチオラートと反応させることにより、2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムエタンチオラートと反応させることにより、2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、中間体(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
本発明の別の態様は、中間体(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
本発明の別の態様は、中間体(6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを製造する方法であって、
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、中間体(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
本発明の別の態様は、中間体(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
発明の詳細な説明
使用される用語の定義及び慣習
本明細書において具体的には定義されない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者が与えるであろう意味を与えるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は記載の意味を有し、そして以下の慣習にしたがう。
使用される用語の定義及び慣習
本明細書において具体的には定義されない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者が与えるであろう意味を与えるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は記載の意味を有し、そして以下の慣習にしたがう。
A. 化学命名法、用語、及び慣習
後述の基、ラジカル、又は残基において、炭素原子の数は、しばしばその基の前で特定され、例えば、C1−C10アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。任意の炭素原子含有基に適用される「低級」という用語は、その基に応じて適宜1〜8個の炭素原子を含有する基を意味する(即ち、環状基は、環を構成するために少なくとも3個の原子を持たなければならない)。一般に、2つ以上の下位の基を含む基について、名前の最後の基はラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は式:Alk−Ar−の1価のラジカルを意味するが、一方「アリールアルキル」は式:Ar−Alk−の1価のラジカルを意味する(ここで、Alkはアルキル基であり、そしてArはアリール基である)。更に、2価のラジカルが適切な場合の1価のラジカルを指定する用語の使用は、それぞれ2価のラジカルを指定するものと解釈され、逆の場合も同じである。特に断りない限り、全ての式及び基において、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価が推定及び実現されている。
後述の基、ラジカル、又は残基において、炭素原子の数は、しばしばその基の前で特定され、例えば、C1−C10アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。任意の炭素原子含有基に適用される「低級」という用語は、その基に応じて適宜1〜8個の炭素原子を含有する基を意味する(即ち、環状基は、環を構成するために少なくとも3個の原子を持たなければならない)。一般に、2つ以上の下位の基を含む基について、名前の最後の基はラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は式:Alk−Ar−の1価のラジカルを意味するが、一方「アリールアルキル」は式:Ar−Alk−の1価のラジカルを意味する(ここで、Alkはアルキル基であり、そしてArはアリール基である)。更に、2価のラジカルが適切な場合の1価のラジカルを指定する用語の使用は、それぞれ2価のラジカルを指定するものと解釈され、逆の場合も同じである。特に断りない限り、全ての式及び基において、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価が推定及び実現されている。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の1価ラジカルを意味する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)のような基を典型例とする。これは「Alk」と略記してもよい。
「アルキレン」又は「アルキレン基」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の2価ラジカルを意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどのような基を典型例とし、そして本明細書において代替的かつ同等に−(アルキル)−と表示してもよい。
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」という用語は、式:AlkO−[ここで、Alkはアルキル基である]の1価ラジカルを意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシなどのような基を典型例とする。
「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」及び「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、式:R2NC(O)−[ここで、各Rは、独立に水素又は低級アルキルである]の1価ラジカルを意味する。
「アミノ」又は「アミノ基」という用語は、−NH2基を意味する。
「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」という用語は、式:(Alk)NH−[ここで、Alkはアルキルである]の1価ラジカルを意味する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノなどを包含する。
「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ基」という用語は、式:(Alk)(Alk)N−[ここで、各Alkは独立にアルキルである]の1価ラジカルである。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノなどを包含する。
「置換アミノ」又は「置換アミノ基」という用語は、式:−NR2[ここで、各Rは、独立に水素又は特定の置換基から選択される置換基である(しかし、両方のRが水素であることはない)]の1価ラジカルを意味する。置換基の例は、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなどを包含する。
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、その基の1個以上の水素原子がハロゲン基で置換されていることを意味する。
「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」という用語は、その1個以上の水素原子が、ハロゲン原子でそれぞれ独立に置換されている、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素の1価ラジカルを意味する。この用語は、クロロメチル、1,2−ジブロモエチル、1,1,1−トリフルオロプロピル、2−ヨードブチル、1−クロロ−2−ブロモ−3−フルオロペンチルなどの基を典型例とする。
「スルファニル」、「スルファニル基」、「チオエーテル」、又は「チオエーテル基」という用語は、式:−S−の2価ラジカルを意味する。
「アルキルチオ」又は「アルキルチオ基」という用語は、式:AlkS−[ここで、Alkはアルキルである」の1価ラジカルを意味する。基の例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなどを包含する。
「スルホニル」又は「スルホニル基」という用語は、式:−SO2−の2価ラジカルを意味する。
「アルキルスルホニル」又は「アルキルスルホニル基」という用語は、式:R−SO2−[ここで、Rはアルキルである」の1価ラジカルを意味する。
「スルホニルアミノ」又は「スルホニルアミノ基」という用語は、式:−SO2NR−[ここで、Rは、水素又は置換基である」の2価ラジカルを意味する。
「アミノスルホニル」又は「アミノスルホニル基」という用語は、式:NR2SO2−[ここで、Rは、それぞれ独立に水素又は置換基である」の1価ラジカルを意味する。
「オキソ」という用語は、式:(=O)の二重結合した2価酸素ラジカルを意味し、例えば、「オキソ」により置換されたアルキル基の一例は、式:Alk−C(O)−Alk[ここで、各Alkはアルキルである]の基であろう。
「炭素環」又は「炭素環基」という用語は、1個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な脂肪族の3〜15員の単環式又は多環式の1価又は2価ラジカルであり、好ましくは5〜7員単環式又は7〜10員二環式の環を意味する。特に断りない限り、炭素環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。この用語は、シクロアルキル(スピロシクロアルキルを包含する)、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレンなどを含む。
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、1個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な飽和脂肪族の3〜15員の単環式又は多環式の1価ラジカルであり、好ましくは5〜7員単環式又は7〜10員二環式の環を意味する。特に断りない限り、シクロアルキル環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル(テトラリン)、1−デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロオクチルなどを包含する。
「シクロアルキレン」又は「シクロアルキレン基」という用語は、1個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい炭素原子と水素原子のみからなる、安定な飽和脂肪族の3〜15員の単環式又は多環式の2価ラジカルであり、好ましくは5〜7員単環式又は7〜10員二環式の環を意味する。特に断りない限り、シクロアルキル環は、安定な構造が得られるどの炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。シクロアルキレン基の例は、シクロペンチレンなどを包含する。
「アリール」又は「アリール基」という用語は、単環(例えば、フェニル又はフェニレン)又は縮合多環(例えば、ナフチル又はアントラニル)を有する、6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式の1価又は2価ラジカルを意味する。特に断りない限り、アリール環は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切な炭素原子で置換してもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニルなどを包含する。これは「Ar」と略記してもよい。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄(ここで、任意の硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により酸化又は四級化されていてもよい)から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を環中に有する、1個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定な芳香族の5〜14員の単環式又は多環式の1価又は2価ラジカルであり、好ましくは5〜7員単環又は7〜10員二環式のラジカルを意味する。特に断りない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換してもよい。例示的な好ましいヘテロアリール類は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル(ピロロピリジニルとしても知られている)、ジアザインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロアザインドリル、イソインドリル、アザイソインドリル、ベンゾフラニル、フラノピリジニル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジニル、ジヒドロフラノピリミジニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ジアザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、クロマニル、アザクロマニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、アザシンノリニル、フタラジニル、アザフタラジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルなどを包含する。
「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクリル基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄(ここで、任意の硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして任意の窒素ヘテロ原子は、場合により酸化又は四級化されていてもよい)から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を環中に有する、1個以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定な非芳香族の5〜14員の単環式又は多環式の1価又は2価の環であり、好ましくは5〜7員単環式又は7〜10員二環式の環を意味する。特に断りない限り、ヘテロシクリル環は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で結合してもよく、置換される場合は、安定な構造が得られるどの適切なヘテロ原子又は炭素原子で置換してもよい。例示的な好ましい複素環は、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを包含する。
「式(I)の化合物」という用語及び同等の表現は、式(I)の化合物を、個々に、ある組合せ中で、又は状況が許せばその全てを包含するように意図されている。
「本発明の化合物」という用語及び同等の表現は、その互変異性体、プロドラッグ、共結晶、又は塩、特に薬学的に許容しうる塩、並びに状況が許せばその溶媒和物及び水和物を包含する、本明細書に記載の式(I)の化合物を包含するように意図されている。一般にそして好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を示す式は、その安定な化合物のみを包含し、不安定な化合物は、化合物の式にたとえ字義的に包含されると考えられても、除外されると理解される。同様に、中間体への言及は、これらが特許請求されているか否かにかかわらず、状況が許せばこれらの塩及び溶媒和物を包含するように意図されている。明瞭化のために、状況が許せば時に具体例が本文中に記載されるが、これらの例は純粋に例示のためであり、これらは、状況が許せば他の例を除外するものではない。本明細書に開示され特許請求される本発明の化合物はまた、原子の通常の(天然に存在する)同位体分布を有する化合物と、更には対応する同位体が濃縮された化合物との両方を包含することが企図される。即ち、特に断りない限り、本明細書に描かれている構造はまた、所定の原子のある種の同位体に富んでいる点のみが異なる化合物を包含するように意図されている。例えば、水素(1H)が重水素(2H)若しくはトリチウム(3H)により置換されているか、又は炭素が13C−若しくは14C−に富んだ炭素で置換されている以外では提示された構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。確立した方法にしたがって本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを包含する。本明細書に記載の幾つかの同位体標識された化合物、例えば、3Hや14Cのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬剤及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。更に、重水素のような同位体での置換は、大きな代謝安定性から得られる幾つかの治療的利点(例えば、インビボ半減期の延長、低い毒性、又は必要な投与量の低減)を与えうる(Nature, 458, 269 (2009)を参照のこと)。
「オプションの」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくともよいことを意味し、そしてその記述は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含することを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、このアリールラジカルが置換されていても置換されていなくともよいことを意味し、そしてこの記述は、置換アリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を包含することを意味する。
「安定な化合物」又は「安定な構造」という用語は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を乗り切るために充分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価(dangling valency)」を有するか又はカルボアニオンである化合物は、本発明が企図する化合物ではない。
「置換された」という用語は、基又は残基のある原子上の任意の1個以上の水素が、具体的に指定されているか否かにかかわらず、置換基の記載された群からの選択物で置換されていることを意味するが、ただし、この原子の通常の原子価を超えることなく、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基への結合が、環中の2個の原子を連結する結合と交差するように示されている場合は、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合してよい。置換基が化合物の残りの部分に結合する場合に、介する原子を示すことなくこのような置換基が記載されるとき、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合してよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に断りない限り、このようなピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、このようなピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合してよい。一般に、任意の構成成分又は化合物中に任意の置換基又は基が2回以上出現するとき、各出現でのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立である。即ち、例えば、ある基が0〜2個のRで置換されていることが示されている場合、このような基は、場合により最大2個のR基で置換されており、そして各出現でのRは、可能性あるRの定義されたリストから独立に選択される。更に、ある基がC1−C5R基(例えば、C1−C5アルキルチオ)で置換されていることが示されている場合、このような基は、場合によりC1、C2、C3、C4、又はC5R基(例えば、C1、C2、C3、C4、又はC5アルキルチオ)で置換されている。しかしこのような置換基及び/又は可変基の組合せは、そのような組合せにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
具体的な実施形態において、「約」又は「およそ」という用語は、所定の値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、更に好ましくは5%以内を意味する。
本明細書に記載の各反応の収率は、理論収率の百分率として表される。
B. 共結晶、塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物の用語及び慣習
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用を示す前に、少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬剤物質の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば、血中での加水分解により、迅速に体内で変換されて親化合物を与えるものであり、一般に、親化合物のエステル及びアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受け入れ易さとコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤性の改善(例えば、水溶解度の上昇)、及び/又は副作用の低下(例えば、毒性)を目的として製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又は全く無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、当該分野で公知の方法[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特に pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特に Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987(これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に記載された方法など]を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用を示す前に、少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬剤物質の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば、血中での加水分解により、迅速に体内で変換されて親化合物を与えるものであり、一般に、親化合物のエステル及びアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の受け入れ易さとコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤性の改善(例えば、水溶解度の上昇)、及び/又は副作用の低下(例えば、毒性)を目的として製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又は全く無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、当該分野で公知の方法[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特に Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特に pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特に Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987(これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に記載された方法など]を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
「薬学的に許容しうるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用されるとき、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトや下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な効果対リスク比に見合っており、そしてその使用目的に有効な、本発明の化合物のプロドラッグを、更には可能であればその双性イオン型を意味する。
「塩」という用語は、親化合物のイオン型、又は親化合物の酸塩若しくは塩基塩を製造するための、親化合物と適切な酸若しくは塩基との反応の生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、塩基性又は酸性残基を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に塩は、遊離塩基又は酸である親化合物を、化学量論量の又は過剰の所望の塩形成性無機又は有機の酸又は塩基と、適切な溶媒又は溶媒の種々の組合せ中で反応させることにより調製する。
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトや下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な効果対リスク比に見合っており、一般には水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性であり、そしてその使用目的に有効な、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であり、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られ、これは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的効果や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機酸[塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など]と、及び有機酸[酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸など]と形成されるこのような塩を意味する。
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的効果や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機塩基[アンモニア、又はアンモニウム若しくは金属カチオン(ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなど)の水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩など]と形成されるこのような塩を意味する。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる有機の非毒性塩基から得られる塩は、第1級、第2級、及び第3級アミン類、第4級アミン化合物、置換アミン類(天然に存在する置換アミン類を包含する)、環状アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。特に好ましい有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
「溶媒和物」という用語は、ある化合物と1個以上の溶媒分子との物理的会合物、又は溶質(例えば、式(I)の化合物)と溶媒(例えば、水、エタノール、又は酢酸)とにより形成される種々の化学量論の複合体を意味する。ある例では、この溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれると、単離することができる。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物活性を妨害しない。溶媒和物は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラートなどがある。
「共結晶」という用語は、1種以上の本発明の化合物と、室温で固体又は液体である酸性、塩基性、又は中性の分子を包含してもよい、1種以上のユニークな共結晶形成剤とからなる結晶性物質を意味する。したがって共結晶は、分子化合物、分子複合体、溶媒和物、包接化合物、チャネル化合物、クラスレート、及び他のタイプの多成分結晶を包含する。
「薬学的共結晶」という用語は、1種以上のユニークな薬学的に許容しうる共結晶形成剤を含む共結晶を意味する。
後述されるように本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、それらの塩、共結晶、及びプロドラッグを包含し、そして明示的に記載又は示されていなくても、これらの構造、特にこれらの薬学的に許容しうる型の中に、酸化硫黄原子又は四級化窒素原子を包含してもよい。このような型、特に薬学的に許容しうる型は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
C. 異性体の用語及び慣習
「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それ故に同じ分子量を有するが、原子の空間の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体及び幾何異性体を包含する。
「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それ故に同じ分子量を有するが、原子の空間の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体及び幾何異性体を包含する。
「立体異性体」又は「光学異性体」という用語は、少なくとも1個のキラル原子、又は垂直な非対称面を生じさせる束縛回転(例えば、ある種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物)を有しており、そして平面偏光を回転させることができる、安定な異性体を意味する。立体異性を引き起こしうる本発明の化合物には、不斉中心及び他の化学構造が存在するため、本発明は、立体異性体及びこれらの混合物を意図する。本発明の化合物及びその塩は、不斉炭素原子を包含し、よって単一の立体異性体、ラセミ体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的にはこのような化合物は、ラセミ混合物として調製されよう。しかし必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として、調製又は単離することができる。後に詳述されるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性出発物質からの合成により、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離若しくは分割(例えば、ジアステレオマー混合物に変換後の分離又は再結晶化、クロマトグラフィー法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離)により調製される。具体的な立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は後述の方法により製造して当該分野で公知の手法により分割するかのいずれかである。
「エナンチオマー」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性体を意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、等量の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」という用語は、異なる量の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
「幾何異性体」という用語は、二重結合(例えば、cis−2−ブテン及びtrans−2−ブテン)周りの回転、又は環状構造(例えば、cis−1,3−ジクロロシクロブタン及びtrans−1,3−ジクロロシクロブタン)中の回転の自由度が制限されることにより生じる安定な異性体を意味する。本発明の化合物中には炭素−炭素二重(オレフィン)結合、C=N二重結合、環状構造などが存在しうるため、本発明は、これらの二重結合周り及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる、種々の安定な幾何異性体及びこれらの混合物のそれぞれを意図する。置換基及び異性体は、cis/transの慣習を用いて、又はE又はZ系(ここで、「E」という用語は、高次の置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、そして「Z」という用語は、高次の置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する)を用いて指定される。E及びZ異性の詳細な考察は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992(これは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に与えられている。以下の例の幾つかは、単一のE異性体、単一のZ異性体、及びE/Z異性体の混合物を示す。E異性体とZ異性体の測定は、X線結晶解析、1H NMR、及び13C NMRのような分析方法により行うことができる。
本発明の化合物の幾つかは、2種以上の互変異性体形態で存在することができる。上記したように、本発明の化合物は、全てのそのような互変異性体を包含する。
ある化合物の生物活性及び薬理活性は、その化合物の立体化学に敏感であることは周知である。即ち、例えば、エナンチオマーはしばしば、驚くほど異なる生物活性(代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性、及び現れる活性のタイプ、活性の程度、毒性などを含む薬理学的性質の差を包含する)を示す。即ち、当業者であれば、一方のエナンチオマーがもう一方のエナンチオマーに対して濃縮されているとき、又はもう一方のエナンチオマーから分離されているとき、活性がより高いか、又は有効な作用を示すことがあることを理解するであろう。更に、本開示と先行技術の知識から、当業者であれば、どのように本発明の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮、又は選択的に調製するかを承知しているであろう。
よって、ラセミ型の薬剤を使用してもよいが、これはしばしば、エナンチオマーとして純粋な等量の薬剤の投与よりも効果が小さい;実際、ある場合には、一方のエナンチオマーは薬理学的に不活性であって、単なる希釈剤としてしか作用しないことがある。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ体として投与されていたが、S異性体のイブプロフェンのみが抗炎症剤として有効であることが証明されている(しかし、イブプロフェンの場合、R異性体は不活性であるが、インビボでS異性体に変換されるため、この薬剤のラセミ型の作用の速度は、純粋なS異性体より小さい)。更にエナンチオマーの薬理活性が、はっきり異なる生物活性を有することがある。例えば、S−ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、R−ペニシラミンは毒性である。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮透過速度が速いことが報告されているとおり、幾つかの精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも有利である。米国特許第5,114,946号及び4,818,541号を参照のこと。
即ち、一方のエナンチオマーがもう一方のエナンチオマーより、薬理学的に活性が高いか、毒性が低いか、又は好ましい体内動態を示すならば、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療的により有益であろう。こうして、処置を受けている患者は、曝露される薬剤の総量を減少させ、そして恐らく毒性であるか又はもう一方のエナンチオマーのインヒビターであるエナンチオマーの量を減少させることができよう。
純粋なエナンチオマー、又は所望の鏡像体過剰率(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)当業者に公知のエナンチオ選択的合成、あるいはこれらの組合せの多くの方法の1種以上により行われる。これらの分割法は一般に、キラル認識に依存しており、そして例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト複合体形成、キラル助剤を使用する分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又はエナンチオ選択的自然分晶を包含する。このような方法は、一般に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000に開示されている。更に、エナンチオマー過剰率又は純度の定量のための同様に周知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMRがあり、絶対配置及びコンフォメーションの割り当てには、例えば、CD ORD、X線結晶解析、又はNMRがある。
一般に、化合物名又は構造中で具体的な立体化学又は異性体型が具体的に記載されない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性体型、並びに異性体型及び混合物(個々の幾何異性体であっても、立体異性体であっても、ラセミ又は非ラセミ混合物であっても)が企図される。
D. 薬剤投与及び診断及び処置の用語及び慣習
「患者」という用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を含む。
「患者」という用語は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を含む。
「有効量」という用語は、投与されるか又は使用される化合物の状況において、所望の効果又は結果を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。状況により、有効量という用語は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含するか又はこれと同義である。
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、必要とする患者に投与されるとき、その化合物が有用性を有する病状、症状、又は障害の処置を行うのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床家が求める、組織、システム、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置される病状又は障害のタイプ及びその重篤度、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬剤、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活のような因子に応じて変化するであろう。このような治療有効量は、通常の技量を持つ当業者であれば、彼ら自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
「診断的有効量」という用語は、診断法、装置、又はアッセイで使用されるとき、その診断法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断的効果又は所望の生物活性を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床家が求める、患者の、又はインビトロ若しくはインビボの組織若しくはシステムにおける生物学的又は医学的応答を包含してもよい、診断法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的応答を誘発するのに充分であろう。診断的有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物活性、使用される診断法、装置、又はアッセイ、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、投与期間、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬剤及び他の化合物、そして患者が診断投与の対象である場合、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活のような因子に応じて変化するであろう。このような診断的有効量は、通常の技量を持つ当業者であれば、彼ら自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
「調節する(modulate)」という用語は、例えば、糖質コルチコイド受容体に結合し、そしてその機能的反応を刺激又は阻害することにより、糖質コルチコイド受容体の機能を変化させる化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈における「モジュレーター」という用語は、糖質コルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。したがってモジュレーターは、特に限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストを包含する。
本発明の化合物を説明する文脈における「アゴニスト」という用語は、糖質コルチコイド受容体に結合すると、糖質コルチコイド受容体機能を増強又は上昇させる化合物を意味する。したがってアゴニストは、部分アゴニスト及び完全アゴニストを包含する。
本発明の化合物を説明する文脈における「完全アゴニスト」という用語は、空きの(占有されていない)糖質コルチコイド受容体が存在するときでさえ、糖質コルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈における「部分アゴニスト」という用語は、存在する糖質コルチコイド受容体を飽和させるのに充分な濃度であっても、糖質コルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘発することができない化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈における「アンタゴニスト」という用語は、糖質コルチコイド受容体機能を、直接又は間接に阻害又は抑制する化合物を意味する。したがってアンタゴニストは、部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストを包含する。
本発明の化合物を説明する文脈における「完全アンタゴニスト」という用語は、空きの(占有されていない)糖質コルチコイド受容体が存在するときでさえ、糖質コルチコイド受容体から最大の抑制反応を誘発する化合物を意味する。
本発明の化合物を説明する文脈における「部分アンタゴニスト」という用語は、存在する糖質コルチコイド受容体を飽和させるのに充分な濃度であっても、糖質コルチコイド受容体から最大の抑制反応を誘発することができない化合物を意味する。
「処置すること」又は「処置」は、患者の病状の処置を意味し、そして以下を包含する:
(i)特に、患者が遺伝的又は他の理由でその病状に対する素因があるが、未だその病状と診断されていないとき、患者のその病状を未然に防ぐこと;
(ii)患者の病状を抑制又は改善すること、即ち、その進行を止めるか又は遅らせること;あるいは
(iii)患者の病状を緩和すること、即ち、病状の後退又は治癒を引き起こすこと。
(i)特に、患者が遺伝的又は他の理由でその病状に対する素因があるが、未だその病状と診断されていないとき、患者のその病状を未然に防ぐこと;
(ii)患者の病状を抑制又は改善すること、即ち、その進行を止めるか又は遅らせること;あるいは
(iii)患者の病状を緩和すること、即ち、病状の後退又は治癒を引き起こすこと。
式(I)の化合物を製造するための一般的合成法
本発明はまた、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、以下の式中のR1、R2、X、及びYは、本明細書に上記される本発明の式(I)中のR1、R2、X、及びYの意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用される中間体は、市販されているか、又は当業者には公知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。
本発明はまた、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。全てのスキームにおいて、特に断りない限り、以下の式中のR1、R2、X、及びYは、本明細書に上記される本発明の式(I)中のR1、R2、X、及びYの意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用される中間体は、市販されているか、又は当業者には公知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。
最適反応条件及び反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変化させられる。特に断りない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、実験例の項に示される。典型的には反応の進行は、必要ならば、薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィー及び/又は再結晶により精製することができる。
式(I)の化合物は、スキームIに略述される方法により調製することができる。
スキームIに例示されるように、式(II)(ここで、R’は、Me又はEtである)のエステル中間体は、THF又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中の、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤によって還元することにより、式(III)の1,2−ジオールが生成する。1,2−ジオールの酸化的開裂は、当該分野で周知であり、例えば、メタノールのような適切な溶媒中で過ヨウ素酸又は四酢酸鉛で達成することにより、ケトン(IV)が得られる。アルミニウムのような適切な金属及び塩化第二水銀のような適切な塩の存在下で、ケトン(IV)を、適切な溶媒中の臭化プロパルギルのような適切なアルキンと反応させると、式(V)のアルキンが得られる。適切な塩基の存在下で、式(V)のアルキンを、適切な溶媒中の適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール(A)(ここで、Pは、アミン上の保護基であり、そしてHalは、Br又はIである)と反応させると、式(VI)の化合物が得られる。適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中で式(VI)の化合物を環化すると、式(I)の化合物が得られる。
式(I)の化合物はまた、スキームIIに略述される方法により調製することができる。
このアプローチでは、トリフルオロ酢酸無水物及び塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンを、塩基性条件下で結合させることにより、トリフルオロアセトアミド(VII)を得る。Weinrebアミド(VII)を臭化ジメチルビニルマグネシウムと反応させることにより、トリフルオロメチレノン中間体(VIII)を得る。トリフルオロメチレノン中間体(VIII)は、銅塩で処理することによりグリニャール試薬又は有機リチウム試薬から誘導される有機銅試薬で処理することによって、1,4−付加生成物(IV)を得る。このトリフルオロケトン中間体(IV)は、スキームIに示した工程により、式(I)の化合物に変換される。
式(I)の化合物はまた、スキームIIIに略述される方法により調製することができる。
スキームIIIに例示されるように、式(IV)の中間体は、THFのような適切な溶媒中で、LDAのような適切な塩基の存在下でキラルなスルホキシドアニオン源(IX)と反応させると、式(X)の化合物が得られる。式(X)のスルホキシドを適切な還元剤で還元すると、式(XI)の化合物が得られる。炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式(XI)の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムのような試薬と反応させると、式(XII)のエポキシドが得られる。類似の反応を行うことにより、異性体エポキシドを製造することができる。エポキシド(XII)を、適切な溶媒中のリチウムトリメチルシリルアセチリドのような適切な求核物質と反応させると、式(V)のアルキンが得られ、これは次に、スキームIに略述した方法により式(I)の化合物に変換される。
適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール(A)中間体は、スキームIVに示される方法により調製することができる。
スキームIVに略述されるように、出発ニトロ化合物(XIII)は、標準反応条件及び触媒下で還元することにより、式(XIV)の対応するアミンが得られる。適切な溶媒中で適切な試薬を使用して式(XIV)の中間体をハロゲン化すると、式(XV)のハロゲン化化合物が得られる。式(XV)の化合物のアミノ基を、標準条件下で適切な保護基で保護すると、所望の式(A)の置換中間体が得られる。
例えば、本発明の範囲内の共結晶化合物を製造するのに有用な種晶の製造は、結晶性有機化合物を製造するための当業者には公知の任意の方法により行うことができる。蒸発法は、結晶成長条件を最適化するために、化合物を溶解する溶媒又は溶媒混合物を選択すること、溶媒をゆっくりと蒸発させること、及び場合によりガラス容器の露出表面を擦過して核形成部位の数を増やすことを含む。液体及び蒸気拡散法は一般に、一方の系では化合物が可溶性であるが、もう一方の系では不溶性である2溶媒系を見つけることが必要である(この2溶媒系は、液体拡散には非混和性又はほとんど非混和性であり、蒸気拡散には混和性である)。液体拡散法では、溶液間の界面で結晶が成長する。蒸気拡散法は、容器中で溶媒系に化合物を溶解し、この容器を、別の溶媒系を含有するより大きな容器内で密封し、そして大きい方の容器の溶媒からの蒸気を内部の容器内の溶液中に拡散させることを要し、こうして化合物を結晶化させる。ゲル拡散法は、反応物をゲルバリアを通して拡散させることにより、反応物が一緒になる速度を大幅に低下させることを含む。熱勾配法は、密封した飽和溶液をゆっくり冷却し、飽和溶液を還流し、そして昇華させることを包含する。
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、本発明の実施態様を例示することが目的であり、当業者には理解されるように、具体的な試薬又は条件は個々の化合物の必要性に応じて改変できるのであるから、決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。使用される出発物質は、市販されているか、又は市販の物質から当業者により容易に調製されるかのいずれかである。
実験例
実施例1: (6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
実施例1: (6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
メチルチオールのナトリウム塩(水中の15%溶液として、70g、150mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(20g、126mmol)、及びテトラヒドロフラン(THF;300ml)を、撹拌棒を備えた500mlのエルレンマイヤー(Erlenmeyer)フラスコ中で合わせた。得られた混合物を通常の室温で24時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル750ml及び1N NaOH 200mlに注ぐことにより希釈した。層を分離し、有機層を1N NaOH 200mlで洗浄した。チェイサー(chaser)としてメタノール50mlずつで2回使用して、有機層を濃縮した。黄色のペーストをメタノール100mlに再溶解し、生成物を1N 塩化アンモニウム溶液500mlで沈殿させた。黄色の2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジン(20.9g、97%)を濾過により回収し、水200mlずつで2回洗浄し、気流中で乾燥させ、更なる処理をせずに使用した。
2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジン(20.9g、123mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(39.9g、183mmol)、及びPd(10%担持炭、7.5g、7.0mmol)を、メタノール250mlが入った水素化用瓶中で混合し、50psiで24時間振とうした。混合物を、CELITE(登録商標)濾過助剤で濾過しメタノールを使用して洗浄した。別の二炭酸ジ−tert−ブチル10gを濾液に加え、それを16時間撹拌した。チェーサーとして塩化メチレン50mlずつを3回使用して、溶液を濃縮した。黄色のペーストを塩化メチレン70mlに溶解し、撹拌しながらヘキサン350mlを加えた。数分間以内に、微細な微晶質物質が沈殿した。40分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、固体をヘキサン30mlずつで2回洗浄した。固体を気流中で乾燥させた(18.6g)。濾液を濃縮し黄色のペーストとし、塩化メチレン約20mlに再溶解し、ヘキサン250mlを加えて、生成物の第2の産出物が形成した。この固体を濾過により回収し、ヘキサン30mlずつで2回洗浄し、所望の生成物3.4グラムを得た。二つの産生物を合わせ、減圧下で80℃にて1時間乾燥させて、(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22g、75%)を得た。
(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(22.0g、91.5mmol)を、撹拌棒を備えた1Lフラスコ中で無水ジエチルエーテル350mlに懸濁した。システムをセプタムで密閉し、アルゴン流で10分間フラッシュし、アルゴン下で密閉した。TMEDA(34.5ml、229mmol)をシリンジにより加え、得られた混合物を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(91.5ml、229mmol)を加え、得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。混合物を0℃で3時間撹拌し、−78℃に再び冷却した。2個目の丸底フラスコにヨウ素(34.8g、137.0mmol)を入れ、セプタムで密閉し、無水THF 60mlを加えた。ヨウ素を2分間超音波処理することにより溶解した。この溶液を上記で調製した混合物に、両頭針(double-ended needle)及びアルゴンの陽圧により移した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、その時点でドライアイス/アセトン浴を取り外し、混合物を室温で次なる2時間かけて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液350mlで希釈した。チオ硫酸ナトリウム20gを別の水200mlと共に加えた。層を10分間撹拌することにより十分に混合し、次に分離した。水層をジエチルエーテル500mlで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。橙色の残留物をシリカで精製して、6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.0g、24%)を高粘度の油状物として得た。
MeCN 150ml及び水50ml中の(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.0g、21.8mmol)の溶液に、NaIO4(11.8、55.0mmol)を、続いて塩化ルテニウム(III)(RuCl3;0.275g、1.3mmol)を加え、反応混合物を通常の室温で75分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル350ml及び水200mlで希釈し、十分に混合し、層を分離した。水層をジエチルエーテル200mlずつで2回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、黒色を帯びたペーストを得た。黒色を帯びたペーストをジエチルエーテル100mlに再溶解し、CELITE(登録商標)濾過助剤のケーキを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン50mlに再溶解した。アリコート20mlずつでの塩化メチレンの総量250mlを使用するSiO2(40g)カートリッジにこの溶液をゆっくりと流した。ほぼ無色の濾液を減圧下で約20mlに濃縮し、生成物をヘキサン(120ml)で沈殿させた。白色の固体を濾過により回収し、乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン10mlに再溶解し、生成物の第2の産出物をヘキサン75mlで沈殿させることにより単離した。二つの産生物を合わせて、(6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体(6.1g、70%)として得た。MS(ES+)m/z399.7[M+H]+。
実施例2: (6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
THF 250ml及び水100ml中のナトリウムエタンチオラート(15.9g;0.189mol)の撹拌した混合物に、5−ニトロ−2−クロロピリジン(25.0g;0.158mol)を0℃〜5℃で加えた。2時間後、混合物を氷水1200mlに注ぎ、15分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得て、それを更なる精製をせずに使用した(28.1g;96%)。
エタノール1000ml中の2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジン(57.4g)と10%パラジウム担持炭(10.0g;湿潤)の混合物を、50psiで20時間水素化し、CELITE(登録商標)濾過助剤で濾過した。6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンの溶液を更なる精製をせずに使用した。
エタノール1000ml(上記反応から)中の6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミン(48.1g;0.312mol)の溶液及び二炭酸ジ−tert−ブチル(85.9g;0.393mol)を、通常の室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(79.4g;100%)を更に精製しないで使用した。MS(ES+)m/z255[M+H]+。
ジエチルエーテル300ml中の(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.6g;0.108mol)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(27ml;0.180mol)に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M 溶液100ml;0.25mol)を−78℃で滴下した。混合物を機械的に15分間撹拌し、0℃〜5℃に温め、3時間撹拌し、−78℃に冷却し、ジエチルエーテル300ml中のヨウ素(60.6g;0.239mol)を滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルでクエンチした。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。減圧下で揮発物を除去することにより残留物を得て、これを、溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンを使用するCombiFlashクロマトグラフィーにより精製した。生成物を多く含む画分を減圧下で濃縮して、(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.7g;67%)を得た。MS(ES+)m/z381[M+H]+。
アセトニトリル450ml及び水210ml中の(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.6g;72.5mmol)、NaIO4(34.1g;159mmol)、及び塩化ルテニウム(III)(0.753g;3.62mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌し、ジエチルエーテル及び塩化ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、CELITE(登録商標)濾過助剤で濾過した。揮発物を減圧下で除去することにより、(6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを固体(25.4g;84%)として得た。MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
下記化合物を同様にして調製した: 6−プロパンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及び6−(プロパン−2−スルホニル)−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルもこの手順を使用して調製することができる。
実施例3: (6−エタンスルフィニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.7g;22.9mmol)とNaIO4(12.2g;57.2mmol)の混合物を、アセトニトリル175ml及び水53ml中で室温にて15分間撹拌した。塩化ルテニウム(III)(0.322g;1.6mmol)を室温で加え、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(CH2Cl2)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.5g、52%)、(6−エチルスルフィニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.7g、18%)、及び(6−エチルスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.8g、20%)を得た。
実施例4: (4−ブロモ−2−メタンスルホニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製例
THF 50ml中の2−クロロ−5−ニトロピリミジン5g(31.3mmol)の溶液を、窒素下で0℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシド2.26g(32.3mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応を、所望の生成物の形成を示すLCMSによりモニターした。混合物をジエチルエーテル250mlで希釈し、固体が沈殿した。固体を濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、2−メチルスルファニル−5−ニトロピリミジン5.3g(99%)を得た。
無水エタノール200ml及び氷酢酸120ml中の2−メチルスルファニル−5−ニトロピリミジン5g(29.2mmol)の溶液に、鉄粉16.31g(292mmol)を加え、混合物を80℃にて2時間維持した油浴中で加熱した。反応物を酢酸エチル250mlで希釈し、CELITE(登録商標)濾過助剤を通して濾過した。濾液を水100mlずつで2回洗浄し、pH8になるまで、有機層のpHを飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより調整した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−メチルスルファニルピリミジン−5−イルアミン2.1g(51%)を得た。
ジクロロメタン50ml及びメタノール10ml中の2−メチルスルファニルピリミジン−5−イルアミン2.0g(14.2mmol)の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却した。三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム6.08g(15.6mmol)を10分間かけて少量ずつ加えた。混合物を0℃で15分間、次に室温で3分間撹拌した。pH8になるまで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、除去した。水層を酢酸エチル200mlずつで2回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、4−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イルアミン150mg(5%)を得た。
THF 1.5ml中の4−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イルアミン150mg(0.68mmol)の溶液に、THF中の1N ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液1.5ml(1.5mmol)を0℃で滴下した。黒色の溶液を15分間撹拌した後、THF 0.5ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル149mg(0.68mmol)の溶液を加えた。反応物を0℃で90分間撹拌した。0.2N HCl水溶液13ml及び酢酸エチル13mlを加え、層を分離した。水層を酢酸エチル250mlずつで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(4−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル218mg(100%)を得た。
アセトニトリル4ml及び水1.7ml中の(4−ブロモ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル218mg(0.68mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム364mg(1.7mmol)、及び塩化ルテニウム(III)7mg(0.03mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテル50mlで希釈し、CELITE(登録商標)濾過助剤で濾過した。水20mlを濾液に加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(4−ブロモ−2−メタンスルホニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル125mg(52%)を得た。
実施例5: N−(2−ブロモ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製例
MeCN 33ml及び水9ml中の2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジン620mg(3.64mmol)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム2.34g(10.9mmol)を、続いて塩化ルテニウム(III)15mg(0.07mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を水50mlで希釈し、酢酸エチル150mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。灰色の固体を、DCMを用いるシリカカラムを通して濾過により精製して、2−メタンスルホニル−5−ニトロピリジン693mg(94%)を得た。
MeOH 15ml及び酢酸エチル3ml中の炭素担持20%パールマン(Pearlman’s)触媒241mg(0.34mmol)及び2−メタンスルホニル−5−ニトロピリジン693mg(3.43mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮した。粗混合物を、酢酸エチルを用いるシリカカラムを通して濾過により更に精製して、6−メタンスルホニルピリジン−3−イルアミン510mg(86%)を得た。
AcOH 1.25ml中の6−メタンスルホニルピリジン−3−イルアミン510mg(2.96mmol)の溶液に、AcOH 0.5ml中の臭素0.15ml(2.96mmol)の溶液を室温で滴下した。得られたスラリーを1時間撹拌した。6M NaOHを用いて反応物を注意深くpH=10に塩基性化した。次に溶液をジクロロメタン150mlずつで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物は、NMRにより、3:1(生成物:ジブロモ生成物)の混合物であることを示した。これらの2種類の生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により分離して、2−ブロモ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イルアミン294mg(40%)を得た。
ジクロロメタン100ml中の2−ブロモ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イルアミン5.0g(19.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物3.37ml(23.9mmol)を室温で加えた。反応物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ピンク色の固体を得た。水を加え、化合物を吸引濾過により回収して、N−(2−ブロモ−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド6.7g(97%)を得た。
実施例6: 1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オンの調製例
3Lの2口丸底フラスコに撹拌棒を備え、一方の口をゴム製セプタムで密閉し、2つ目の口に500mlの目盛付滴下漏斗を取り付けた。下方の口から上方の滴下漏斗の開口部分までニードルインレットを介して、システムをアルゴンで30分間フラッシュした。ゆるやかなアルゴン流下、システムを密閉した。2−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、1220ml、610mmol、1.1当量)を、アリコート500mlずつで2回、続いてアリコート220mlの1回で、カニューレを介して添加漏斗に加え、続いて添加漏斗に無水THF洗浄液50mlを加えた。次にシステムを氷浴中に0℃で1時間浸漬した。THF 100ml中の2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(86.4 g、550mmol、1.0当量)を、撹拌しながら90分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を更に30分間撹拌した。添加漏斗に冷濃HCl 500mlを入れた。内部温度を15℃未満に維持しながら、HClを30分間かけて滴下した。添加が完了した時、全ての混合物を、撹拌している6N HCl(1000ml)に注いだ。得られた溶液をジエチルエーテル750mlで希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル500mlずつで2回洗浄した。有機層を合わせ、1N HCl 750mlで洗浄した。水層のpHが<1になるようにモニターした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、浴温度を20℃に維持しながらロータリーエバポレーターで減圧下にて濃縮した。留出物を捕集フラスコから除去し、それ以上凝縮しなくなるまで溶媒の除去を続けた。生成物は、蒸留フラスコ中の橙色の液体(約47g)で、これを硫酸ナトリウム(7.5g)に注いだ。留出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、先と同じようにロータリーエバポレーターで減圧下にて濃縮して、別の明黄色の液体15gを得て、これを第1バッチに加えた。留出乾燥及び減圧下での濃縮を再び繰り返して、別の液体2.6gを得た。合わせた1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタ−3−エン−2−オン(総量65g、20% wt.THF含有、63%)を、硫酸ナトリウムを用いて室温で保存した。
無水ジエチルエーテル700ml中の1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタ−3−エン−2−オン(49.5g、0.325mol)及びヨウ化銅(I)(61.9g、0.325mol)のスラリーに、2−メチル−5−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、706ml、0.353mol)の溶液を、0℃で1.5時間かけて滴下した。混合物を室温に温め、合計18時間撹拌した。反応物を冷飽和塩化アンモニウム(NH4Cl)の溶液500mlの添加によりクエンチし、層を分離した。水層をジエチルエーテル300mlずつで2回抽出した。合わせた有機画分を飽和塩化アンモニウム溶液300mlで、水300mlずつで3回、及びブライン200mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンを用いて溶離した)により精製して、1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン(68.1g、80%)を得た。
下記化合物を同様にして調製した:
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(3−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(5−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(5−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−メチルフェニル)ペンタン−2−オン;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−3−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−4−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−4−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−5−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−5−メチルペンタン−2−オン;
4−(4−クロロ−2−1,3−ジオキシナン−2−イルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;及び
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ペンタン−2−オン。
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(3−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(5−フルオロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(5−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン;
4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−メチルフェニル)ペンタン−2−オン;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−3−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−4−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−4−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;
4−(2−1,3−ジオキシナン−2−イル−5−メチルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−5−メチルペンタン−2−オン;
4−(4−クロロ−2−1,3−ジオキシナン−2−イルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン;及び
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ペンタン−2−オン。
実施例7: 4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オンの調製例
THF 2.0L中のトリフルオロピルビン酸エチル(125g、0.734mol)の溶液を、内部温度を−60oC未満に維持しながら、メチルアリルマグネシウムクロリド(THF中0.5M、1.90L、0.954mol)で4時間かけて処理した。反応混合物を一晩室温に到達するにまかせ、減圧下で濃縮してTHFを除去し、飽和塩化アンモニウム溶液1Lでクエンチし、ジエチルエーテル1Lずつで3回抽出した。合わせた有機相をブライン100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。60mmHgでの真空蒸留により、2−ヒドロキシ−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタ−4−エン酸エチルエステル100.1gを澄明な油状物(沸点97℃〜103℃、60%)として得た。
ジクロロエタン500ml中の2−ヒドロキシ−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタ−4−エン酸エチルエステル(100g、442mmol)及び2,3−ジヒドロベンゾフラン(57.7g、480mmol)の溶液を、内部温度を10oC未満に維持しながら、AlCl3(87.8g、660mmol)で処理した。反応物を一晩室温に温まるにまかせ、冷1N HCl 1Lでクエンチした。次に混合物を酢酸エチル1Lずつで3回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液1L、ブライン1Lで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2(ヘキサン中の10%ジエチルエーテル)で精製した。得られた固体を高温のヘキサンから再結晶化して、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル39.5g(26%)を白色の固体として得た。
THF 230ml中のLiAlH4(4.52g、119mmol)の懸濁液を、THF 40ml中の4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル(27.5g、79.4mmol)の溶液で0℃にて30分間かけて処理した。一晩撹拌した後、反応物を0℃に冷却し、水3mlでクエンチし、4M NaOH溶液3mlで処理した。10分後、混合物を水の更なる18mlで処理し、得られた混合物を室温に4時間温めた。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテル100mlずつで5回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタン−1,2−ジオール24.0g(99%)を油状物として得た。
メタノール360ml中の4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−4−メチル−2−トリフルオロメチルペンタン−1,2−ジオール(24.0g、78.9mmol)及びNaIO4(84.3g、394mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をCELITE(登録商標)濾過助剤パッドを通して濾過し、フィルターケーキをメタノール100mlずつで3回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンに取り、再び濾過し、減圧下で濃縮して、4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン21.4g(100%)を無色の油状物として得て、これを精製せずに使用した。
酢酸200ml中の4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン(20.8g、76.2mmol)の溶液を、酢酸中の塩素ガスの溶液(約1.19M)で処理した。反応を1H−NMRによりモニターした。混合物を水500mlでクエンチし、固体の重炭酸ナトリウム(約500g)を、1時間の間に注意深く加えた。混合物を酢酸エチル500mlに注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチル500mlずつで3回抽出した。合わせた有機層をブライン100mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン23.4g(100%)を得て、これを精製せずに使用した。
実施例8:6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールの調製例
アルミ箔(324mg、12mmol)及び塩化第二水銀(5.0g、0.02mmol)を、THF(6ml)に加え、1時間激しく撹拌した。THF 6ml中の臭化プロパルギル(1.34ml、トルエン中80%、12mmol)を、ゆっくりと加え、混合物を加熱した。添加が完了した後、混合物を40℃で2時間、室温で3時間撹拌した。生成された懸濁液の半分を、ジエチルエーテル20ml中の1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン(500mg、1.91mmol)の溶液に−78℃でシリンジを介して加えた。反応混合物を一晩室温にゆっくりと温めた。水(20ml)及び酢酸エチル(20ml)をゆっくりと加えた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル10mlずつで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール(580mg、100%)を無色の油状物として得た。
下記化合物を同様にして調製した:
N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メトキシ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メトキシ−5−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(3−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;及び
6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール。
N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メトキシ−5−フルオロフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メトキシ−5−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(2−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(3−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
6−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;及び
6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール。
実施例9: (S)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールの調製例
無水THF 200ml中の(R)−(+)−メチル p−トリルスルホキシド(23.6g、153mmol)の懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミドモノ(テトラヒドロフラン)(LDA)(シクロヘキサン中の1.5M 溶液、102ml、153mmol)を−78℃で20分間かけて加えた。得られた清澄な黄色の溶液を更に15分間撹拌した。次に1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン(36.4g、139mmol)を、カニューレを介して、THF 125mlを活用して30分間かけて加えた。−78℃で1.5時間後、反応混合物を水600mlでクエンチし、酢酸エチル500mlずつで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(10%〜30%EtOAc/ヘキサンを用いて溶離した)により精製して、順次、(S)−1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−((R)−トルエン−4−スルフィニルメチル)ペンタン−2−オール(31.9g、55%、99%de)及び(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−((R)−トルエン−4−スルフィニルメチル)ペンタン−2−オールを得た。
無水アセトン450ml中の(S)−1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−((R)−トルエン−4−スルフィニルメチル)ペンタン−2−オール(31.9g、76.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(34.4g、230mmol)の懸濁液に、無水アセトン200ml中のトリフルオロ酢酸無水物(54.1ml、383mmol)の溶液を、−40℃で、添加漏斗を介して30分間かけて滴下した。緑色を帯びた褐色の混合物が瞬時に形成された。15分後、反応混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物は無色になり、減圧下で濃縮して大部分のアセトン溶媒を除去した。得られた物質を水400mlで希釈し、ジエチルエーテル400mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)−1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−p−トリルスルファニルメチルペンタン−2−オールを黄色の油状物(31.0g、100%)として得た。
無水ジクロロメタン200ml中の(S)−1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−p−トリルスルファニルメチルペンタン−2−オール(31.0g、77.0mmol)の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(17.2g、116mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で4.5時間撹拌した。次に水200ml中の炭酸カリウム(K2CO3、32.1g、232mmol)の溶液を加えた。19時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液400mlに注ぎ、ジクロロメタン400mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物は、収量を減らすことなく次の工程で使用することができる、又はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0%〜2%EtOAc/ヘキサンを用いて溶離した)により精製して、(R)−2−[2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシランを澄明な油状物(23.2g、20%メチルトリルチオエーテル含有、87%)として得ることができ、これを更に精製しないで使用した。
無水DMSO 200ml中の(R)−2−[2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン(18.5g、67.0mmol)の溶液に、リチウムトリメチルシリルアセチリド(THF中0.5M、201ml、101mmol)を加えた。得られた褐色の溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水500mlに注ぎ、10%酢酸エチル/ヘキサン500mlずつで3回抽出した。合わせた有機相を水500mlずつで2回及びブライン500mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をTHF 200mlに再溶解し、0℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(THF中1.0M、67.0ml、67.0mmol)を、5分間かけて加えた。反応混合物を1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液150mlに注ぎ、ジエチルエーテル300mlずつで3回抽出した。合わせた有機相をブライン300mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(0%〜3% EtOAc/ヘキサンを用いて溶離した)により精製して、(S)−6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールを黄色の油状物(13.2g、65%)として得た。
下記化合物を同様にして調製した:
(S)−6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(3−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;及び
(S)−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール。
(S)−6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(2−メチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(3−ブロモフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;
(S)−6−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール;及び
(S)−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール。
実施例10: 1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オンの調製例
1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−4−(2−メチルスルファニルフェニル)ペンタン−2−オン(21.0g、60.8mmol)を、アセトニトリル240mlに溶解した。水80mlを加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(44.9g、210mmol)及び塩化ルテニウム(III)(0.622g、3.0mmol)を加えた。得られた反応物を18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)500mlで希釈し、層を混合し、分離した。水層をジエチルエーテル500mlで洗浄し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、濃厚な橙色の油状物を得た。粗物質を、0〜35%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン(16.9g、90%)を無色の油状物として得た。
下記化合物を同様にして調製した:
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;及び
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン。
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン;及び
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オン。
実施例11: 1−ブロモ−4−クロロ−2−メチルスルファニルベンゼンの調製例
2Lの丸底フラスコに臭化銅(II)188g(0.84mol)、無水アセトニトリル900ml、及び2−ニトロ−4−クロロアニリン121g(0.70mol)を入れた。15分間撹拌した後、亜硝酸tert−ブチル100ml(0.84mol)を5回に分けて注意深く加えた。反応フラスコを60℃に維持した水浴中に更に1時間浸漬した。反応混合物を冷却し、チェイサーとしてジクロロメタン200mlずつで2回を使用して、アセトニトリルを減圧下で除去した。ヘキサン中の30%ジクロロメタン(500ml)を残留物に加え、室温で20分間撹拌した。得られたスラリーを、CELITE(登録商標)濾過助剤を用いる真空フリット(a vacuum frit)を通して濾過し、更なる溶媒100mlで洗浄して、暗黄色の濾液を得た。濾液を減圧下で濃縮して、1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼンを鮮黄色の固体(155g、94%)として得た。
1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼン(140g、0.59mol)を、温水浴中で穏やかな加熱(50℃)をしながら、MeOH 2.5Lに溶解した。水500ml中のギ酸アンモニウム(303g、4.81mol)の溶液を加えた。亜鉛粉末(155g、2.36mol)を少しずつ加えると、結果として熱の発生及び溶媒の還流が起こった。過剰な未反応亜鉛の蓄積を避けるために、それに続く添加を注意深く行った。反応物を室温に冷まし、CELITE(登録商標)濾過助剤の大きなプラグを通して濾過した。次に赤色油状物と水の二相性混合物が顕著になるまで、濾液を濃縮した。生成物をジエチルエーテル200mlずつで5回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、赤色を帯びた褐色の油状物とした。油状物をジクロロメタン/ヘキサンの150mlに再溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して橙色の油状物とした。ヘキサン(200ml)の添加及びドライアイス浴中での冷却により、結果として2−ブロモ−5−クロロアニリンが淡黄色の固体(92.1g、75%)として沈殿し、これを真空濾過により回収した。
2−ブロモ−5−クロロアニリン(85.2g、0.41mol)を、アセトニトリル1Lに溶解し、続いてジメチルジスルフィド(30.0ml、0.33mol)を添加した。60℃に温めた水浴中に、還流冷却器を装備したフラスコを浸漬し、亜硝酸tert−ブチル(54.0、0.45mol)を15分間かけて少しずつ加えた。添加が完了した時、反応物を2時間還流した。室温に冷ました後、アセトニトリルを蒸発させ、続いてジクロロメタンに再溶解し、それに続く濃縮により残留アセトニトリルを除去した。残留物を最少量のジクロロメタンに再溶解し、沈殿が開始するまでヘキサンで希釈した。混合物をシリカのプラグを通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮し、冷却すると結晶化した。1−ブロモ−4−クロロ−2−メチルスルファニルベンゼン(52.0g、53%)を、吸引濾過により単離した。
実施例12: (S)−6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールの調製例
THF 500ml中の(1S,2R)−1−(トルエン−4−スルホニルアミノ)インダン−2−イルエステル(61.1g、0.18mol)の溶液に、温度を−65℃未満に維持しながら、THF中のLiHMDSの1M 溶液(407.1ml、0.41mol、1.0M )を5ml/分の速度で−70℃で加えた。混合物を−35℃に温め、40分間撹拌した。混合物を再び−78℃に冷却し、THF 500ml中の4−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン(50.0g、0.16mol)の溶液を、温度を−66℃未満に維持しながら、8ml/分の速度で滴下した。混合物を−35℃で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlの添加によりクエンチし、続いてジエチルエーテル250mlずつで3回抽出した。合わせた有機層をブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。下記の方法に従って純粋な生成物を溶離するために、粗物質をシリカに付着させ、吸引フリット中のシリカ(3L)に装填した。最初に5%EtOAc/ヘキサンの4Lを使用してケトン出発物質を除去した。溶媒系を20%EtOAc/ヘキサンに変更し、所望の5−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサン酸(1S,2R)−1−(トルエン−4−スルホニルアミノ)インダン−2−イルエステル(103.0g、0.16mol、ジアステレオマー混合物の収率98%)が、6L中に溶離した。
アセトニトリル(800ml)中の5−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサン酸(1S,2R)−1−(トルエン−4−スルホニルアミノ)インダン−2−イルエステル(103g、0.16mol)の溶液に、水(400ml)を加え、結果として混合物が濁った。このスラリーに、過ヨウ素酸ナトリウム(83.8g、0.39mol)を、続いてを塩化ルテニウム(III)20mg(0.096mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌し、反応混合物をCELITE(登録商標)濾過助剤を通して濾過した。溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、CELITE(登録商標)濾過助剤:シリカの50:50の層を含有するフリットを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。撹拌棒を濃厚な粘性油状物に加え、ジエチルエーテル(およそ1L)を、急速撹拌をしながら加えると、結果として白色の固体の沈殿物(およそ75g)を得た。NMR及びHPLC分析によると、所望のジアステレオマー(R)−5−(4−クロロ−2−メチルスルホニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサン酸(1S,2R)−1−(トルエン−4−スルホニルアミノ)インダン−2−イルエステル(およそ93%de)の存在が明らかになった。この物質に、最少量のジクロロメタンを加え、続いてジエチルエーテルを加え、結果として白色の固体の沈殿物を得た。この2番目の収集物は、結果として>98.5%deを有するジアステレオマーを非常に多く含む物質(68.0g、63%)であった。
LiAlH4(10.2g、0.29mol)を2gずつで、THF中の溶液として、(R)−5−(4−クロロ−2−メチルスルファニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサン酸(1S,2R)−1−(トルエン−4−スルホニルアミノ)インダン−2−イルエステル(60.0g、0.09mol)に、0℃で30分間かけて窒素流下でゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で30分間撹拌した。次に、反応物を0℃に冷却し、泡立ちが止むまで、水をゆっくりと加えることによりクエンチした。更なる水100mlを加え、続いて1N HClの添加により酸性化した。次に水相を1:1のEt2O/ヘキサンの250mlずつで2回洗浄した。次に有機相をブラインで洗浄し、続いて1N NaOH 200mlずつで10回洗浄した。次に有機層をブライン及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得た。固体をジエチルエーテル(完全に溶解していない)に取り、同量のヘキサンを加えると、結果として(R)−5−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−3−トリフルオロメチルへキサン−1,3−ジオール(27.6g、81%)の沈殿物を白色の固体として得た。
(R)−5−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサン−1,3−ジオール(27.6g、0.07mol)を、緩やかに加熱(50℃)しながら、塩化メチレン(400ml)に溶解した。デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(33.1g、0.08mol)を加え、混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテル300mlで希釈し、CELITE(登録商標)濾過助剤を通して濾過した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlずつで6回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をCELITE(登録商標)濾過助剤を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、粘性油状物を得た。油状物を30%Et2O/ヘキサンに溶解し、シリカのプラグに通した。溶離剤の蒸発により、(R)−5−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサナールを粘性油状物(23.8g、87%)として得た。
乾燥MeOH 150ml中の(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチルエステル(12.5g、0.065mol)及び(R)−5−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−トリフルオロメチルヘキサナール(20.5g、0.054mol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(13.8g、0.100mol)を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物を水200mlで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、20〜25%ジエチルエーテル/ヘキサンを用いるシリカのプラグを通して溶離して、(S)−6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール(18.5g、89%)を得た。
実施例13: 2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミドの調製例
フラスコにアルミニウム(50mgの小片に切り分けたアルミ箔4.1g、152mmol)及び塩化第二水銀(0.27g、1mmol)を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、アルゴンでフラッシュし、無水THF(300ml)を加えた。臭化プロパルギル(トルエン中80%、16.9ml、152mmol)を、シリンジを介してゆっくりと加え、得られた混合物を23℃で30分間撹拌し、次に55℃〜60℃に温め、更に2時間撹拌した。もう一つのフラスコに、4−(2−[1,3]ジオキサン−2−イルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オンと2−フェニル[1,3]ジオキサンの1:2の分離できない混合物(15.5g)を入れた。無水THF(150ml)を加え、溶液を−78℃に冷却した。プロパルギルアルミニウム溶液を、カニューレを介してケトン溶液に移した。得られた溶液を75分間かけて23℃に温まるにまかせ、次に一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500ml)に注意深く注ぐことによりクエンチした。混合物をジエチルエーテル(500ml)で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(250ml)で洗浄し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(5,5−ジメチル−3−プロパ−2−イニル−3−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン−1−イルオキシ)プロパン−1−オールを橙色の油状物として(15.0g)得て、これを精製せずに使用した。
THF(150ml)中の3−(5,5−ジメチル−3−プロパ−2−イニル−3−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン−1−イルオキシ)プロパン−1−オール(15.0g)の溶液を、1M HCl水溶液(75ml)で処理し、40℃で16時間加熱した。次に揮発物を減圧下で除去し、水層を酢酸エチル(300ml)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 300g、ヘキサン→4:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、5,5−ジメチル−3−プロパ−2−イニル−3−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン−1−オール(5.75g、46%)を、NMRによりラクトール:アルデヒドの1:1の混合物として得た。混合物を更に精製しないで、次の変換で使用した。
tert−BuOH(75ml)中の5,5−ジメチル−3−プロパ−2−イニル−3−トリフルオロメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン−1−オール(2.50g、8.38mmol)の溶液に、THF中の2−メチル−2−ブテンの2.0M 溶液(58ml、117mmol)を加えた。この溶液に、水(37.5ml)中の亜塩素酸ナトリウム(4.74g、42.0mmol)及びリン酸水素ナトリウム(11.57g、84.0mmol)の溶液を加えた。反応混合物を6時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。次に1M HCl水溶液を用いて水性混合物をpH=1に酸性化し、酢酸エチル300mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 120g、ヘキサン→1:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)安息香酸(2.30g、87%)を得た。MS(ES+)m/z 315[M+H]+。
DMF 1ml中の2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)安息香酸(345mg、1.10mmol)及びイミダゾール(374mg、5.49mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(0.42ml、3.29mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次にジエチルエーテル75mlで希釈し、1M HCl水溶液50mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルオキシヘキサ−5−イニル)安息香酸(424mg、100%)を得た。MS(ES+)m/z 387[M+H]+。
ジクロロメタン5ml中の2−(1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルオキシヘキサ−5−イニル)安息香酸(246mg、0.64mmol)の溶液に、ピリジン(77μL、0.96mmol)を、続いて塩化チオニル(56μL、0.76mmol)を加えた。反応物を15分間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。粗酸塩化物を、MeOH 5.0ml中の7M アンモニアで処理した。混合物を15分間撹拌し、次にEtOAc 75mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサン→1:1 ヘキサン:EtOAc)による精製により、2−(1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルオキシヘキサ−5−イニル)ベンズアミドを淡黄色の固体(108mg、44%)として得た。MS(ES+)m/z 386[M+H]+。
2−(1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−3−トリメチルシラニルオキシヘキサ−5−イニル)ベンズアミド(108mg、0.28mmol)を、THF 3ml中のTBAFの1M 溶液で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、次に酢酸エチル50mlで希釈し、1M HCl水溶液25mlで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサン→1:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミドを白色の固体(82mg、93%)として得た。MS(ES+)m/z 314[M+H]+。
下記化合物を同様にして調製した:
3−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
4−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
5−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−4−メチルベンズアミド;
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−メチルベンズアミド;及び
4−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド。
3−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
4−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
5−フルオロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド;
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−4−メチルベンズアミド;
2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−メチルベンズアミド;及び
4−クロロ−2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド。
実施例14: 5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミドの調製例
CCl4 250ml中の(R)−2−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン17.7g(0.064mol)の溶液に、NBS 14.8g(0.083mol)を、続いて過酸化ベンゾイル1.5g(0.006mol)を加え、80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ヘキサン1800mlで希釈し、CELITE(登録商標)濾過助剤のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、0〜5%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(R)−2−[2−(2−ブロモメチル−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン24g(69%)を得た。
DMF 1.3L中の(R)−2−[2−(2−ブロモメチル−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン48g(0.087mol)に、酢酸ナトリウム36g(0.439mol)を加えた。混合物を45℃で3時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1.3Lに注ぎ、ジエチルエーテル1800mlで抽出した。水相を濾過して固体残留物を除去した。固体をジエチルエーテル1.3Lで洗浄した。有機相を合わせ、ブライン2Lで洗浄し、分離した。水相をジエチルエーテル1800mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、0〜5%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、酢酸2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]−5−フルオロベンジルエステル74.2g(83%)を得た。
DMSO 450ml中の酢酸2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]−5−フルオロベンジルエステル19.1g(0.057mol)に、リチウムトリメチルシリルアセチリド481ml(0.240mol)(THF中0.5M )を15℃加えた。混合物物を室温に温め、3時間撹拌した。次に混合物を0℃に冷却し、3N NaOH 300mlを加え、混合物を1時間撹拌した。3N HCl 400mlの添加により、混合物を中和した。有機相を除去し、水層をジエチルエーテルで4回抽出した。有機相を水300ml及びブライン300mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、10〜12%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(S)−6−(4−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール15g(83%)を得た。
DCM 150ml中の(S)−6−(4−フルオロ−2−ヒドロキシメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール15g(0.040mol)の溶液に、DMSO 21.3ml及びトリエチルアミン21.2mlを0℃で加えた。反応物を0℃に冷却し、次にPyr−SO3 19.1g(0.12mol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に反応物を水500mlでクエンチし、1N HClを用いてpH=2に酸性化し、有機層を分離した。次に水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアルデヒドを濃厚な黄色の油状物として得た。
tert−BuOH 240ml中の5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアルデヒド15g(0.031mol)の溶液に、THF中の2−メチル−2−ブテンの溶液(2M)62ml(0.124mol)を加えた。この溶液に、水中の亜塩素酸ナトリウム17.5g(0.150mol)及びリン酸水素ナトリウム42.8g(0.138mol)の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に1M HClを用いて水性混合物をpH=1に酸性化し、酢酸エチル1200mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、10〜100%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)安息香酸10.6g(103%)を得た。
DMF 70ml中の5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)安息香酸10.6g(0.032mol)及びイミダゾール17.8g(0.026mol)の溶液に、TESCl 75.6ml(0.45mol)を加えた。反応混合物を100℃で3日間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を氷浴で10℃に冷却し、1N HCl 1Lを加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。1N HCl 200mlを加え、1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−((S)−1,1−ジメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−フルオロ安息香酸を得た。
DCM 400ml中の2−((S)−1,1−ジメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−フルオロ安息香酸14.2g(0.030mol)の溶液に、ピリジン4.6ml(0.057mol)を、続い塩化チオニル3.3ml(0.045mol)を加えた。反応物を25分間撹拌し、そして次の工程に進んだ。粗酸塩化物をアンモニア(MeOH中7M、185ml、1.30mol)が入っているフラスコにカニューレを通して入れた。混合物を40分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次に混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlずつで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、2−((S)−1,1−ジメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−フルオロベンズアミド7.1g(50%)を得た。
MeOH 80ml中の2−((S)−1,1−ジメチル−3−トリエチルシラニルオキシ−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)−5−フルオロベンズアミド7.1g(15.7mmol)の溶液に、HCl 400ml(ジオキサン中4N、1.6mol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮して、水500mlを加えた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−フルオロ−2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド5.2g(100%)を得た。
下記化合物を同様にして調製した:2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド。
実施例15: 2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド
無水CCl4 500ml中の(R)−2−[2−(2−メチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン(37g、0.143mmol)の撹拌した溶液に、N−ブロモスクシンイミド(26g、0.146mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃に加熱し、反応フラスコをUV光(500W)で1時間照射した。反応混合物を、通常の室温に冷ました後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、(R)−2−[2−(2−ブロモメチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシランを明黄色の油状物(46.6g、81%;約85%純粋)として得て、これを精製せずに次の反応で使用した。
DMSO 300ml中の(R)−2−[2−(2−ブロモメチルフェニル)−2−メチルプロピル]−2−トリフルオロメチルオキシラン(46.6g、0.138mol)の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム(24g、0.285mol)を加え、反応混合物を70℃に加熱した。24時間後、反応混合物を通常の室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム水溶液1200mlで希釈し、ジエチルエーテル250mlずつで4回抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中の0〜15%酢酸エチルで溶離するシリカゲル(400g)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、メジャーピークに対応する画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して、2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンズアルデヒドを明黄色の油状物(20g、62%)として得た。
2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンズアルデヒド(20g、73.5mmol)の撹拌し、氷冷したアセトニトリル(250ml)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(水100ml中7.4g、73.5mmol)の溶液を、続いて直ちにスルファミン酸(水100ml中7.13g、73.5mmol)の溶液を加えた。30分間の後、氷冷した反応混合物をブライン500mlで処理し、酢酸エチル300mlずつで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]安息香酸を無色の濃厚な油状物(18g、85%)として得た。
2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]安息香酸(8.5g、約80%、23.6mmol)の撹拌し、かつ氷冷したDMF(60ml)溶液に、トリエチルアミン(6.6ml、47.2mmol)を加え、2〜3分間の後、TBTU(8.3g、26mmol)を加えた。30分間撹拌した後、水酸化アンモニウム溶液(7ml、98mmol)を加え、40分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液500mlで希釈し、ジクロロメタン200mlずつで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンズアミドを無色の濃厚な油状物として得て、これを放置して凝固させた(6.0g、90%)。
エチレングリコールジメチルエーテル500ml中の(トリメチルシリル)アセチレン(72.6ml、514mmol)の撹拌し、氷冷した溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M 溶液185ml、462mmol)を加えた。無色から黄色を帯びた溶液に変化した反応混合物を、50分間撹拌して、リチウム(トリメチルシリル)アセチリド462mmolの溶液を得た。エチレングリコールジメチルエーテル(250ml)中の2−[1,1−ジメチル−2−((R)−2−トリフルオロメチルオキシラニル)エチル]ベンズアミド(26.5g、92.3mmol)の撹拌した溶液を、−30℃に冷却した。ジブチルマグネシウム(ヘプタン中1M 溶液50.8ml、50.8mmol)を加え、混合物を45分間撹拌した。リチウム(トリメチルシリル)アセチリドの上記溶液を加え、撹拌を−20℃で続けた。5分間の後、冷却浴を取り外し、反応混合物を3時間15分撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液600mlでクエンチし、酢酸エチル250mlずつで4回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン250mlずつで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、2−((R)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−6−トリメチルシラニルヘキサ−5−イニル)ベンズアミドを褐色を帯びた油状物(27g)として得た。
2−((R)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチル−6−トリメチルシラニルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド(17.8g、46.2mmol)の撹拌し、氷冷したTHF(100ml)溶液に、n−フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M 溶液、51ml、51mmol)を、添加漏斗を介して滴下した。30分間の後、反応物を1M HCl 200mlでクエンチし、更にブラインで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロメタンに再溶解し、溶媒を蒸発させた。次に残留物をジエチルエーテル30mlに溶解し、ヘキサンでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過した。先の処理と同様に、濾液を回収し、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル/ヘキサンで処理して、更なる固体の沈殿物を得た。固体を合わせ、減圧下で乾燥させて、2−((S)−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−トリフルオロメチルヘキサ−5−イニル)ベンズアミド(10g、2工程を経て33%)を得た。この物質を更に精製しないで使用した。
実施例16: N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソブチル)ベンゼンスルホンアミドの調製例
丸底フラスコに、MeOH 70ml及びTHF 70ml中の4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オン(3.0g、9.7mmol)を0℃で加え、続いてNaBH4(1.1g、29.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル1000mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mlで、ブライン200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを0〜20% EtOAc/ヘキサンで溶離して、4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール1.76g(58%)を得た。
丸底フラスコに、乾燥THF 30ml中の4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール(1.76g、5.66mmol)を0℃にて窒素下で加え、続いてTHF中の2M リチウムジイソプロピルアミンの溶液(5.7ml、11.4mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて塩化tert−ブチルジメチルシリル(4.26g、28.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル500mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液100mlで洗浄した。有機相を分離し、水100mlで、ブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサンを用いて溶離して、[3−(2−ブロモフェニル)−3−メチル−1−トリフルオロメチルブトキシ]−tert−ブチルジメチルシラン875mg(36%)を得た。
丸底フラスコに、乾燥THF 20ml中の[3−(2−ブロモフェニル)−3−メチル−1−トリフルオロメチルブトキシ]−tert−ブチルジメチルシラン(853mg、2.00mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、続いてヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウムの溶液(1.4ml、2.24mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、続いて二酸化硫黄気体を反応溶液中に10分間泡立ていれた。反応混合物を−40℃から−20℃に温め、45分間撹拌した。反応混合物に、塩化スルフリル(0.24ml、3mmol)を加えた。この添加の後、反応混合物は、濁った状態から清澄な状態になり、室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を乾燥THF 15mlに溶解し、続いてメタノール中の7M アンモニア15mlを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、酢酸エチル500mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100ml、水100ml、及びブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド750mg(88%)を得た。MS(ES+)m/z 426[M+H]+。
丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン25ml中の2−[3−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド(750mg、1.76mmol)を加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(420mg、3.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して、2−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル]−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド820mg(100%)を得た。MS(ES+)m/z 481[M+H]+。
丸底フラスコに、乾燥THF 15ml中の2−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチルブチル]−N−[1−ジメチルアミノメチリデン]ベンゼンスルホンアミド(820mg、1.76mmol)を加え、続いてTHF中の1M TBAFの溶液(1.76ml、1.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlでクエンチし、酢酸エチル250mlで抽出した。有機層を分離し、水100ml及びブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを0〜40%EtOAc/ヘキサンを用いて溶離して、N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル)ベンゼンスルホンアミド381mg(59%)を得た。MS(ES+)m/z 367[M+H]+。
丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン25ml中のN−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル)ベンゼンスルホンアミド(367mg、1.00mmol)を加え、続いてデス・マーチン・ペルヨージナン(600mg、1.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mlでクエンチし、酢酸エチル250mlで抽出した。有機層を分離し、ブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを残留物に加え、ジクロロメタンに溶解しなかった固体を濾過した。次に母液を減圧下で濃縮して、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、0〜40%EtOAc/ヘキサンを用いて溶離して、N−[1−ジメチルアミノメチリデン]−2−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソブチル)ベンゼンスルホンアミド345mg(95%)を得た。MS(ES+)m/z 365[M+H]+。
実施例17: 6−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールの調製例
ジクロロメタン15ml中の6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール150mg(0.47mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸280mg(約1.2mmol)を加えた。室温で2.5時間撹拌後、反応混合物を1N NaOH水溶液30mlに注ぎ、ジクロロメタン30mlずつで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗6−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オールを更に精製しないで使用した。
実施例18: (R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オールの調製例
DMF 150ml中の(S)−6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イン−4−オール(15.6g、40.8mmol)、トリエチルアミン(23.0ml、165mmol)、及び(4−ヨード−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(18.0g、45.2mmol)の溶液に、CuI(1.6g、8.4mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(3.0g、4.3mmol)を、1つの混合した固体バッチとして加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、結果として色が深赤色に変化した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、CELITE(登録商標)濾過助剤を通して濾過し、蒸発させた。粗物質を、0〜75% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。溶媒の蒸発により、オフホワイトの泡状物を純粋な{4−[(S)−6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−ヒドロキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イニル]−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(18.1g、68%)として得た。
メタノール200ml中の{4−[(S)−6−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−ヒドロキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イニル]−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(18.3g、28.0mmol)の溶液に、DBU(12.5ml、84.0mmol)を加えた。反応物を70℃に1.5時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、結果として白色の固体が沈殿し、これを真空濾過により回収した。固体を水で洗浄し、30分間減圧下で乾燥させた後、冷ジエチルエーテル50mlに懸濁し、次に再び真空濾過をし、冷ジエチルエーテル50mlで洗浄した。無色の固体を、吸引下、フィルターペーパ上で乾燥させて、(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール(15.4g、99%)を得た。
下記化合物を同様にして調製した:
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(2−メタンスルホニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド。
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(2−メタンスルホニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド。
実施例19: 2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミドの調製例
バイアルに、メタノール3ml中の{4−[6−(2−{[1−ジメチルアミノメチリデン]スルファモイル}フェニル)−4−ヒドロキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イニル]−6−エタンスルホニルピリジン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(48mg、0.07mmol)を加え、続いてDBU(106mg、0.7mmol)を加えた。反応混合物を70℃で90分間撹拌した。反応物に、水0.5mlを加え、反応混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、0〜5%MeOH/CH2Cl2を用いて溶離して、2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド18mg(48%)を得た。MS(ES+)m/z 534[M+H]+。
下記化合物を同様にして調製した: 2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド。
実施例20: (R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オールの調製例
N−{2−[(S)−6−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−6−メチル−4−トリフルオロメチルヘプタ−1−イニル]−6−メタンスルホニルピリジン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(351mg、0.57mmol)を、DMSO 3.4mlに溶解し、テトラメチルグアニジン(0.43ml、3.42mmol)を加えた。混合物を70℃で7時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中のMeOH 0%→8%の勾配)により精製した。生成物を結晶化(DCM)により更に精製して、(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オールを白色の固体(181mg、61%)として得た。
下記化合物を同様にして調製した:
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド。
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド。
実施例21: 4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノールの調製例
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール(179mg、0.37mmol)を、ジクロロメタン10mlに溶解した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M 溶液3.7ml(3.7mmol)を加えた。得られた溶液を通常の室温で一晩撹拌した。MeOH(1ml)を0℃で滴下した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液で洗浄した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル10mlずつで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して、4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノールを白色の固体として得た。
下記化合物を同様にして調製した: 4−ブロモ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール。
実施例22: (R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
合成において使用する(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にメチルイソブチルケトン(MIBK)から生成した。メタノール400μL中の中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド10mg(0.0194mmol)とTHF 158.5μL中のリン酸0.0194mmolの混合物を、SYMYXハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びTHFをマスタープレートから除去した後、MIBK 800μLを加えた。MIBK混合物を65℃で2時間撹拌し、2時間で室温に冷まし、撹拌を室温で一晩続けた。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸結晶を、MIBK混合物から生成し、実施例23及び24中の下記合成手順において種晶として使用した。
合成において使用する(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にメチルイソブチルケトン(MIBK)から生成した。メタノール400μL中の中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド10mg(0.0194mmol)とTHF 158.5μL中のリン酸0.0194mmolの混合物を、SYMYXハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びTHFをマスタープレートから除去した後、MIBK 800μLを加えた。MIBK混合物を65℃で2時間撹拌し、2時間で室温に冷まし、撹拌を室温で一晩続けた。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸結晶を、MIBK混合物から生成し、実施例23及び24中の下記合成手順において種晶として使用した。
実施例23: 2−ブタノン/ヘプタンを使用する、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の合成
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミドの遊離塩基の酢酸溶媒和物形態およそ15g(82.4wt.%の遊離塩基、KF=0.42%)を、2−ブタノン90mlに60℃で溶解した。得られた溶液を精製濾過し、2−ブタノン30mlのフィルターリンスと合わせて清澄な溶液を50℃で得た。この溶液に50℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ3.05g(H3PO4、1.05当量)を加えた。溶液が清澄さを保ちながら、ヘプタン約20ml〜30mlをこの溶液にゆっくりと加えた。次に(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶およそ15mg(例えば、実施例22の方法により調製した)を、この溶液に加えると、結晶化が開始し、結晶スラリーが10〜20分間以内に成長した。このスラリーに50℃で、さらにヘプタン30ml〜40mlを、1時間かけてゆっくりと加えた。次にスラリーを2時間かけて20℃に徐々に冷まし、20℃で少なくとも2時間熟成させた。バッチを濾過し、ウエットケーキを2−ブタノン/ヘプタンの1:2(v/v)の混合物で洗浄した。固体を70℃〜80℃で15時間〜48時間乾燥させた。乾燥生成物(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶を、収率92%〜96%及びHPLCによる純度>99.5面積%の白色の固体として得た。図1〜6は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミドの遊離塩基の酢酸溶媒和物形態およそ15g(82.4wt.%の遊離塩基、KF=0.42%)を、2−ブタノン90mlに60℃で溶解した。得られた溶液を精製濾過し、2−ブタノン30mlのフィルターリンスと合わせて清澄な溶液を50℃で得た。この溶液に50℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ3.05g(H3PO4、1.05当量)を加えた。溶液が清澄さを保ちながら、ヘプタン約20ml〜30mlをこの溶液にゆっくりと加えた。次に(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶の種晶およそ15mg(例えば、実施例22の方法により調製した)を、この溶液に加えると、結晶化が開始し、結晶スラリーが10〜20分間以内に成長した。このスラリーに50℃で、さらにヘプタン30ml〜40mlを、1時間かけてゆっくりと加えた。次にスラリーを2時間かけて20℃に徐々に冷まし、20℃で少なくとも2時間熟成させた。バッチを濾過し、ウエットケーキを2−ブタノン/ヘプタンの1:2(v/v)の混合物で洗浄した。固体を70℃〜80℃で15時間〜48時間乾燥させた。乾燥生成物(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド・リン酸共結晶を、収率92%〜96%及びHPLCによる純度>99.5面積%の白色の固体として得た。図1〜6は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
実施例24: (R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にMIBKから生成した。メタノール400μL中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド10mg(0.0201mmol)とTHF 164.2μL中のリン酸0.0201mmolの混合物を、SYMYXハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びTHFをマスタープレートから除去した後、MIBK800μLを加えた。MIBK混合物を65℃で2時間撹拌し、2時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。これにより、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を得た。
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を、最初にMIBKから生成した。メタノール400μL中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド10mg(0.0201mmol)とTHF 164.2μL中のリン酸0.0201mmolの混合物を、SYMYXハイスループットマスタープレート中のバイアルに加えた。メタノール及びTHFをマスタープレートから除去した後、MIBK800μLを加えた。MIBK混合物を65℃で2時間撹拌し、2時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。これにより、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶を得た。
実施例25: (R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の合成
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド1g(2.01mmol)を、MIBK 20mlに70℃で溶解し、続いてリン酸2.01mmol(水中85wt.%H3PO4)を70℃で添加した。次に反応混合物に、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶(例えば、実施例25の方法により調製した)を播種し、70℃で2時間撹拌し、次に6時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶を濾過により回収した。図7〜11は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド1g(2.01mmol)を、MIBK 20mlに70℃で溶解し、続いてリン酸2.01mmol(水中85wt.%H3PO4)を70℃で添加した。次に反応混合物に、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶(例えば、実施例25の方法により調製した)を播種し、70℃で2時間撹拌し、次に6時間かけて室温に冷ました。混合物を室温で一晩撹拌した。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶を濾過により回収した。図7〜11は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
実施例26: (R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶の合成
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を、最初にエタノールから生成した。エタノール4ml中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド190.1mg(0.382mmol)とイソニコチンアミド43.5mg(0.356mmol)の混合物を、70℃で2時間維持して、清澄な溶液を得た。混合物を20℃に20時間かけて放冷し、それにより(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を得た。
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を、最初にエタノールから生成した。エタノール4ml中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド190.1mg(0.382mmol)とイソニコチンアミド43.5mg(0.356mmol)の混合物を、70℃で2時間維持して、清澄な溶液を得た。混合物を20℃に20時間かけて放冷し、それにより(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶を得た。
実施例27: (R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の合成
エタノール20ml中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド1.01g(2.03mmol)とイソニコチンアミド249.1mg(2.04mmol)の混合物を、70℃に加熱して清澄な溶液を得た。反応混合物を65℃に冷却し、反応混合物に(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶(例えば、実施例27の方法により調製した)を播種した。反応混合物を60℃で30分間放置し、次にそれを20℃に10時間かけて冷却した。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶が形成され、濾過により回収した。図12〜17は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
エタノール20ml中の(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド1.01g(2.03mmol)とイソニコチンアミド249.1mg(2.04mmol)の混合物を、70℃に加熱して清澄な溶液を得た。反応混合物を65℃に冷却し、反応混合物に(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶の種晶(例えば、実施例27の方法により調製した)を播種した。反応混合物を60℃で30分間放置し、次にそれを20℃に10時間かけて冷却した。(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・イソニコチンアミド共結晶が形成され、濾過により回収した。図12〜17は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
実施例28: 5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶の合成
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、2−ブタノン3mlに70℃で溶解した。この溶液に70℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ47mg(H3PO4、1〜1.05当量)を加えた。次に反応溶液を20℃に14時間かけて冷却した。冷却中、結晶化が開始し、成長した。種晶を単離し、滴定により、5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドとリン酸のおよそ1:1モル比であることを確認した。
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、2−ブタノン3mlに70℃で溶解した。この溶液に70℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ47mg(H3PO4、1〜1.05当量)を加えた。次に反応溶液を20℃に14時間かけて冷却した。冷却中、結晶化が開始し、成長した。種晶を単離し、滴定により、5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドとリン酸のおよそ1:1モル比であることを確認した。
実施例29: 5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の合成
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ2.27gを、2−ブタノン28.0gに65℃で溶解した。この溶液に65℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ525mg(H3PO4、1〜1.05当量)を加えた。5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶(例えば、実施例29の方法により調製した)を、反応物に入れた後、ヘプタンおよそ10gを4時間かけて加えた。次に反応スラリーを15℃に12時間かけて冷却した。スラリーを20℃で少なくとも2時間熟成させ、濾過した。固体を45℃〜55℃で24〜48時間乾燥させた。種晶と同じXRPDパターンを有する、乾燥固体を収率85%で白色の粉末として得た。図18〜23は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ2.27gを、2−ブタノン28.0gに65℃で溶解した。この溶液に65℃で、85wt.%リン酸水溶液およそ525mg(H3PO4、1〜1.05当量)を加えた。5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・リン酸共結晶の種晶(例えば、実施例29の方法により調製した)を、反応物に入れた後、ヘプタンおよそ10gを4時間かけて加えた。次に反応スラリーを15℃に12時間かけて冷却した。スラリーを20℃で少なくとも2時間熟成させ、濾過した。固体を45℃〜55℃で24〜48時間乾燥させた。種晶と同じXRPDパターンを有する、乾燥固体を収率85%で白色の粉末として得た。図18〜23は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
実施例30: 5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶の合成
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶を、酢酸溶液から生成した。5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、酢酸3mlに高温で溶解した。次に溶液を撹拌しながら室温に冷ました。結晶質固体を溶液から生成し、酢酸:5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの1:1のモル比を、NMRにより確認した。
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶を、酢酸溶液から生成した。5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、酢酸3mlに高温で溶解した。次に溶液を撹拌しながら室温に冷ました。結晶質固体を溶液から生成し、酢酸:5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの1:1のモル比を、NMRにより確認した。
実施例31:酢酸/酢酸ブチルを使用する、5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の合成
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、酢酸3mlに70℃で溶解した。この溶液に70℃で、酢酸ブチルおよそ3.0mlを加え、続いて5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶(例えば、実施例31の方法により調製した)を播種した。次に反応スラリーを20℃に8時間かけて冷却した。スラリーを20℃で少なくとも2時間熟成させ、濾過した。固体を45℃〜55℃で24〜48時間乾燥させた。乾燥固体を収率およそ90%で白色の粉末として得た。図24〜29は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミドの遊離塩基およそ200mgを、酢酸3mlに70℃で溶解した。この溶液に70℃で、酢酸ブチルおよそ3.0mlを加え、続いて5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド・酢酸共結晶の種晶(例えば、実施例31の方法により調製した)を播種した。次に反応スラリーを20℃に8時間かけて冷却した。スラリーを20℃で少なくとも2時間熟成させ、濾過した。固体を45℃〜55℃で24〜48時間乾燥させた。乾燥固体を収率およそ90%で白色の粉末として得た。図24〜29は、得られた生成物を特徴付ける物理学的測定値及びスペクトルデータを示している。
実施例32: (R)−2−(4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロベンズアミド・アニソール溶媒和物の合成
メルドラム酸(100.0g)を、乾燥、窒素フラッシュした反応器に入れた。次にアセトン(632.1ml)を反応器に入れ、溶液を得るまで、混合物を20℃〜25℃で約5分間撹拌した。次に酢酸(0.791ml)を反応器に入れ、続いてモルホリン1.215mlを入れ、溶液を20℃〜25℃で約48時間撹拌した。アリコート(約0.2ml)を、変換の分析のために取り除いたが、これは、GC又は1H−NMRのいずれかによりモニターすることができる。2,2−ジメチル−5−(プロパン−2−イリデン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン:メルドラム酸の面積%の比が、≧80:20である場合、次の工程に進む; 前記面積%の比が、≧80:20ではない場合、チェックを繰り返す前に、バッチを更に3時間熟成させるべきである。アセトンを、約40℃で150〜200mmHgにて蒸留した。反応物の容量のおよそ2/3が留去した後、メチルシクロヘキサン563mlを入れ、アセトンの留出が停止するまで蒸留を続けた。留出物の合計645ml(508g)を、この作業で回収した。MTBE(500ml)を、バッチに40℃で入れ、バッチを20℃〜25℃に冷却した。濁った溶液(固体ではない)を必ず得るように溶液を観察した。固体が現れた場合、溶解するように更なるMTBEを入れてもよい。バッチを、5wt.%NaOH溶液(NaOH 5g及び水95mlから調製した)50gずつで2回迅速に洗浄した。MTBEを40℃〜45℃で及び150−200mmHgで留去した。留出物の合計400ml(300g)を、この作業で回収した。留出が進行するにつれ、白色のスラリーが形成された。内部温度を0℃〜5℃に1時間かけて徐々に上げ、次にこの温度を少なくとも1時間保持した。スラリーを濾過し、ケーキを、冷(約0℃〜5℃)メチルシクロヘキサン100mlずつで2回洗浄し、固体を20℃〜35℃及び25〜50mmHgで少なくとも4時間乾燥させた。2,2−ジメチル−5−(プロパン−2−イリデン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを白色の固体(93.7g、収率70.4%、アッセイによる純度96.0wt.%)として得た。
2−ブロモ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン(42.2ml)及びTHF 150mlを、反応器に入れた。バッチを−30℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(i−PrMgCl、162.9ml、THF中2.0M)を、温度を−30℃〜−20℃の間に維持するような速度で加えた。反応混合物を約−25℃〜−20℃で30分間熟成させ、GC又はHPLC分析は、>40:1面積%(3−フルオロブロモベンゼン:2−ブロモ−4−フルオロ−1−ヨードベンゼン)を示した。THF(75.0ml)中の2,2−ジメチル−5−(プロパン−2−イリデン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(50.0g)の溶液を、温度を−20℃〜−10℃の間に維持するような速度で加えた。バッチを−15℃〜−10℃で2時間より少ない時間熟成させた。反応混合物を、水120ml中の濃HCl 35.0mlの溶液でクエンチし、添加中、温度を−10℃から20℃に上げた。DMF(150ml)を加え、二相混合物を得た。THF、残留3−ブロモフルオロベンゼン及び他の揮発物を、減圧下(100〜150mmHg)で75℃にて留去した。バッチを100℃で16〜20時間加熱し、次に20℃〜25℃に冷却した。水175ml中の濃HCl 25mlの溶液を加えた。次にバッチに、3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸(約300mg)を播種し、0℃〜5℃に冷却し、この温度で2時間維持した。固体を濾過し、ケーキを水100mlで洗浄し、カールフィッシャー(Karl Fischer)法(KF)による水分含量が<0.20%になるまで、固体を減圧下(約100mmHg)で55±5℃にて乾燥させて、3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸を黄褐色の固体(60.5g、収率81.0%、HPLC(220nm)による純度:99.4面積%、KF=0.10%)として得た。
3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸(100.0g)及びトルエン400mlを反応器に加えた。次にトリフルオロ酢酸無水物(TFAA、151.6ml)を25℃で加え、反応混合物を0℃〜5℃に冷却した。次にピリジン(132.3ml)を、温度が35℃を超えない速度で加えた。次に反応混合物を60℃〜65℃に加熱し、この温度で12〜16時間維持した。反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、温度が50℃を超えない速度で、水400mlでクエンチした。反応混合物を55℃で1〜2時間加熱し、次に20℃〜25℃に冷却した。次に反応混合物をヘプタン400mlで希釈し、5分間撹拌し、層を10分間静置し、次に分離した。次に反応混合物を水400mlで処理し、5分間撹拌し、層を10分間静置し、次に分離した。有機相を、減圧下(約150mmHg)、60℃〜70℃で撹拌可能な最小容量まで蒸留し、ヘプタン600mlを加えた。暗色の生成物溶液を、シリカゲルパッド(SiO2 100g)を通して濾過し、パッドをヘプタン600mlですすいだ。明黄色の濾液を、減圧下(約150mmHg)、60℃〜70℃で撹拌可能な最小容量まで蒸留した。ヘプタン/トルエン中の1,1,1−トリフルオロ−4−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−ペンタノンの濃縮した溶液を得た(125.0g、アッセイにより:76.6wt.%、収率80.5%)。
水素化ナトリウム(8.80g、鉱油中60wt.%分散)を、窒素雰囲気下で反応器に加え、続いてTHF 150.0ml(KFによる測定で水分含有量300〜500ppm)を反応器に加えた。スラリーを0℃〜5℃の内部温度に冷却し、THF 70.0ml中の1,1,1−トリフルオロ−4−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−ペンタノン(109.0g、55.0wt.%)の溶液を、内部温度が10℃を超えない速度で加えた。反応混合物を20℃〜25℃に30分間かけて加熱し、20℃〜25℃で18時間放置した。次に反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、次にイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体(162.12ml、THF中1.30M )を、内部温度が20℃を超えない速度で加えた。1,4−ジオキサン(40.0ml)を加え、内部温度が20℃〜25℃に上がり、反応混合物を20℃〜25℃で2〜3時間放置した。次に反応混合物を−15℃〜−10℃の内部温度に冷却した。次に、内部温度が20℃を超えない速度で、二酸化炭素を反応混合物に泡立て入れ、重量による測定で少なくとも1.5当量が加えられるまで二酸化炭素を泡立て入れた。次に反応混合物を5℃〜15℃で30分間放置し、次に0℃±5℃に冷却した。水187.5ml中の濃HCl 62.5mlの溶液を、水素ガスの発生を制御する速度で、かつ内部温度が30℃を超えないような速度でゆっくりと加えた。THF及びイソプロピルブロミドを、35℃以下のバッチ温度及び50〜100mmHgで蒸留した。水150mlを反応混合物に加え、温度を0℃〜5℃に下げ、その温度で2時間維持した。固体を濾過し、ケーキを水200mlで洗浄し、固体を減圧下(25〜100mmHg)、20℃〜25℃で8〜12時間乾燥させた。これにより、1,1,1−トリフルオロ−4−(2−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−ペンタノン54.7gを、アッセイによる純度:86.1wt.%(収率88%)、HPLC(220nm)よる純度:97.2面積%、KFによる測定の水分含有量:0.37%で得た。
反応器に、1,1,1−トリフルオロ−4−(2−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−ペンタノン(54.7g、86.1wt.%)及びトルエン250mlを入れ、スラリーを約150rpmで撹拌した。塩化チオニル(12.93ml)を反応混合物に加え、続いてジメチルアセトアミド(0.10ml)を加えた。得られたスラリーを、約55℃±5℃の内部温度に少なくとも3時間加熱し;55℃に達したとき、スラリーが徐々に溶液になった。別の反応器に、S−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(26.18ml)、2,6−ルチジン37.1ml、及びTHF 100.0mlを合わせ、0℃〜5℃に冷却した。トルエン/酸塩化物の溶液を、アミン/2,6−ルチジン/THF溶液に、内部温度が15℃を超えない速度で加えた。得られた反応混合物を20℃〜25℃で30分間放置し、次に0℃〜5℃に冷却した。水200.0ml中の濃HCl 50.0mlの溶液を、内部温度が30℃を超えない速度で反応混合物に加え、次に反応混合物を10分間撹拌した。層を10分間静置し、下方の水相を排出した。次に水200.0mlを加え、反応混合物を10分間撹拌し、層を10分間静置し、下方の水相を排出した。有機相を撹拌可能な最小容量(このバッチについては約100ml)まで、ジャケット温度50℃〜65℃及び約100〜150mmHgで、蒸留した。次にヘプタン300.0mlを、反応混合物を65℃〜75℃で維持する速度で加えた。水50.0mlを加え、温度を70℃〜75℃で15〜30分間維持し、次に内部温度を70℃〜75℃から約5℃に2時間かけて徐々に下げた。反応混合物を約5℃で2時間放置し、次に固体を濾過し、ヘプタン100.0mlで洗浄し、減圧下(25〜50mmHg)、窒素流を用いて55℃±5℃で12時間乾燥させた。これにより、5−フルオロ−N−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソブチル)ベンズアミドを、収率:90%(61.7g)、HPLC(220nm)による純度:99.1面積%、及びKFによる測定の水分含有量:0.10%で得た。
ケトンとして、5−フルオロ−N−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソブチル)ベンズアミド(153g、97.8wt.%、353mmol)を、窒素下、THF 300ml(267g、ACS基準、含水量<500ppm)と共にフラスコに入れた。反応混合物を、Tint=20℃〜30℃で60〜90分間撹拌して、固体を溶解した。次にトリメチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−1−イニル)シラン(93.5wt.%、108g、423mmol)を反応混合物に加え、溶液を10〜60分間撹拌した。次にN−イソプロピル−L−プロリン(98.7wt.%、69.08g、434mmol)を乾燥させた2Lの反応器に入れ、システムを窒素でフラッシュした。次にTHF 1000ml(889g、ACS基準、含水量<500ppm)を反応器に加え、溶液を撹拌し、バッチ温度をTint=20℃±2℃に調整した。ジエチル亜鉛(トルエン中2.30M 溶液、184ml、173g、423mmol)を、反応器の表面下に、エタンガスの発生を制御しかつTint=20℃〜35℃に維持する速度で加えた。バッチ温度をTint=40℃に調整し、Tint=40℃〜45℃で3〜4時間撹拌して、均質な溶液を得た。次にバッチをTint=20±2℃に冷却した。次に先に調製した5−フルオロ−N−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−(4,4,4−トリフルオロ−1,1−ジメチル−3−オキソブチル)ベンズアミド及びトリメチル(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパ−1−イニル)シラン溶液を、バッチ温度をTint=20℃±2℃で維持しながら添加に10〜20時間を要するような一定の速度で加えた。反応混合物を、Tint=20℃±2℃で少なくとも2時間撹拌した。3.0M HCl水溶液(425ml、444g)を反応器に、エタンガス発生を制御し、かつTint=20℃〜30℃に維持するような速度でゆっくりと加えた。二相性溶液をTint=20℃〜30℃で60〜90分間撹拌し、次に撹拌を停止し、層を静置した。下方の水層(731.1g、pH=1.5)を分離した。ナトリウムメトキシド(メタノール中25wt.%、205.6ml、194.3g、900mmol)を反応器に、Tint=20℃〜30℃に維持する速度で加え、Tintを30℃〜34℃に調整し、スラリーをこの温度で60〜90分間撹拌した。反応物をTint=20℃±2℃に冷却し、次に3M HCl水溶液255mlを反応器に、Tint=20℃〜30℃に維持する速度で加えた。次に水550mlを反応器に加え、反応混合物をTint=20℃〜25℃で10分間撹拌した。3M HCl又は2M NaOHを加えることにより、水層のpHを5.0〜7.0に調整した。二相性溶液を、減圧下、Tint=65℃以下及びTjacket=85℃以下で濃縮して、留出物1407g(1565ml)を除去することにより、およそ880mlとした。次に反応器中の圧力を1気圧に上げ、酢酸イソプロピル1200ml(IpAc、1046g)を反応器に、Tint=60℃±10℃で加えた。次に反応混合物をTint=25℃±5℃に冷却し、二相性溶液を、この温度で30分間撹拌した。次に3M HCl水溶液60mlを反応器に加え、二相性溶液をTint=25℃±5℃で45〜90分間撹拌した。次に撹拌を停止し、層を分離させた。下方の水層(800.3g、pH=1.0)を分離した。水300mlを反応器に加え、二相性溶液を20分間撹拌した。次に撹拌を停止し、層を分離させた。下方の水層(314.1g、pH=2.0)を分離した。湿潤溶液を減圧下で濃縮(Tint=60℃〜75℃及びTjacket=85℃以下)して、留出物815g±24g(935±28ml)を除去することにより、430ml±28mlとした。圧力を1気圧に、反応混合物の温度をTint=83℃〜89℃に調整し、溶液をこの温度で30分間撹拌した。次に反応混合物の温度を75℃に調整した。次に5−フルオロ−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)ヘプタ−6−イン−2−イル)−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド(>95:5 dr、375mg)を、ヘプタン中25vol.%IpAcの懸濁液(5ml)として反応器に加えた。反応混合物をTint=60℃±5℃に冷却し、この温度で15分間撹拌した。次に反応混合物を少なくとも1時間かけてTint=20℃〜25℃に冷却した。ヘプタン(123.5g、180.6ml)を反応器に少なくとも1時間かけて加え、反応混合物を30分間撹拌した。サンプル10mlを反応器から除去し、GCにより分析して、下記の方程式を使用する、IpAcとヘプタンとのGC−FID比を得て、この時点で反応混合物中に存在するIpAcの実際の量を決定した:
式中:
M(IpAc)=IpAcの質量
M(ヘプタン)=ヘプタンの質量
k=IpAc〜ヘプタン間の相対GC−FIDレスポンス
A(IpAc)=IpAcのGC−FIDピーク面積
A(ヘプタン)=ヘプタンのGC−FIDピーク面積
したがって、
下記方程式に基づいて、IpAc 226.7gを得るために添加するIpAcの量を計算する:
IpAc添加量=Y=226.72−M(IpAc)
(a)Y>0の場合: IpAcの計算した量を反応物に添加する(Y)。
(b)Y<0の場合: 下記方程式に基づいて、添加するヘプタンの量を計算し、そしてこのヘプタンの量を反応器に少なくとも1時間かけて添加する:
ヘプタン添加量=Z=−2.898×Y
ヘプタン(780ml、534g)を反応器に少なくとも1時間かけてTint=20℃〜24℃で加え、次に反応混合物をTint=20〜24℃で少なくとも10時間撹拌した。固体を濾過により回収し、反応器を濾液ですすぎ、固体をすすぎ液から濾過により回収した。次に固体を、ヘプタン中15vol.%i−PrOAc(125mlずつで2回)で洗浄し、TGA又はLODにより、<1wt.%を消失するまで、真空オーブン中、55℃以下で乾燥させた。生成物をオフホワイトの粉末(119.61g、97.7wt.%、99.3:0.7 dr)として単離した。
5−フルオロ−2−((S)−4−ヒドロキシ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)ヘプタ−6−イン−2−イル)−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド(51.20g、97.6wt.%、107.35mmol)、tert−ブチル6−(エチルスルホニル)−4−ヨードピリジン−3−イルカルバマート(45.00g、99.5wt.%、108.61mmol)、及びDABCO(24.6g、214.7mmol)を、反応器に窒素雰囲気下で加えた。次に脱気したメタノー100mlを加え、撹拌を開始して白色のスラリーを得た。次に脱気したMeOH 10ml中のスラリーとして酢酸パラジウム(120.0mg、0.524mmol)を加え、反応は僅かに発熱性であった。次にジャケット温度を50℃±3℃に徐々に上げ、その温度を少なくとも12時間維持した。次にDBU(24.76g、161.03mmol)を、内部温度が53℃を超えないような速度で加え、反応混合物を50℃±3℃で少なくとも2時間熟成させた。内部温度を45℃〜55℃に維持する速度で、MTBE 500mlを、続いて水250mlを加えた。次に2−((R)−4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロ−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド種晶(50mg)を、MTBE 2ml中のスラリーとして加えた。次にジャケット温度を50℃から20℃〜25℃に1時間かけて徐々に下げ、反応混合物を20℃〜25℃で、少なくとも5時間しかし20時間以下で熟成させた。固体を濾過し、MTBE 100mlで洗浄し、LOD≦40%を達成するまで、フィルター上か、又は真空オーブン中(20℃〜30℃及び50〜200mmHgで)のいずれかで乾燥させた。白色の固体97.4gを、純度65.0wt.%(収率90.8%)で得た。Pdレベルを下げるため、再結晶化を下記のように実施した:2−((R)−4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロ−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド(97.4g、65.0wt.%)を、反応器に入れ、メタノール600mlを、続いて1−メチルイミダゾール75.0mlを加えた。反応混合物を加熱還流(Tint=65℃〜67℃;Tjacket80℃)し、この温度を、少なくとも10分間又は溶液を得るまで維持した。内部温度を少なくとも62℃に維持するような速度で、水75.0mlを加えた。次にMeOH 0.5ml中のスラリーとして2−((R)−4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロ−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド種晶(15mg)を加えた。撹拌速度は、スラリーの良好な撹拌を達成するように調整し、次に内部温度を少なくとも62℃に維持するような速度で水115.0mlを加えた。反応混合物を65℃〜70℃で少なくとも15分間熟成させ、次に温度を20℃〜25℃に1時間かけて徐々に下げた。次に反応混合物を20℃〜25℃で少なくとも2時間、しかし18時間以下で熟成させた。固体を濾過し、水/MeOH(60:40 v/v)の100mlずつで2回洗浄し、LOD≦4.0%を達成するまで、窒素スイープ(sweep)を用いて、65℃〜75℃及び50〜200mmHgで乾燥させた。HPLCアッセイ純度:95.3wt.%及びLOD:0.56%(HPLC面積%=99.3%;Pd=14ppm;反応及び再結晶化の収率:78.8%)の白色の固体57.5gを得た。
2−((R)−4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロ−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミド(50.0g、93.5wt.%)及びアニソール200mlを、反応器に入れ、約150rpmで撹拌を開始してオフホワイトのスラリーを得た。85%H3PO4水溶液100mlを加え、反応混合物を100℃±5℃に加熱した。1.0時間後、反応混合物のアリコート約0.1mlをMeOH 10mlに加えることによりサンプルを調製した後、反応物をHPLCで点検した。2−((R)−4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロ−N−((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)ベンズアミドの面積%が<0.5%の場合、処理し;そうではない場合、100℃±5℃で更に30分間熟成させて、HPLCによる点検を繰り返す。反応混合物を65℃〜70℃に冷却し、反応混合物を65℃〜70℃に維持しながら水200.0mlを加えた。粗スラリーを得て、反応混合物を65℃〜70℃で維持しながらMEK 150mlを加えた。反応混合物が滑らかなスラリーになり、これを65℃〜70℃で30分間維持し、次に20℃〜25℃に少なくとも3時間かけて徐々に下げた。次に反応混合物を20℃〜25℃で3〜4時間維持した。固体を濾過し、水150mlで、次にMEK/ヘプタンの混合物150ml(1:2 v/v)で洗浄し、真空オーブンに移し、KF<0.5%になるまで、窒素スイープを用いて65℃〜70℃で乾燥させた。(R)−2−(4−((5−(エチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−5,5,5−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−2−メチルペンタン−2−イル)−5−フルオロベンズアミド アニソール溶媒和物を、白−黄色の固体(44.1g、収率92.1%、HPLC:98.0面積%(220nm))として得た。
他の類似化合物又は関連化合物(例えば、5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド、(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド、及び(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド)を、これらの手順又はこれらの改変手順を使用して調製することができる。
生物学的性質の評価
本発明の化合物を、蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。このアッセイで使用される組換え糖質コルチコイド受容体(GR)複合体の調製のための詳細な説明は、米国特許出願公開US 2003/0017503号(2002年5月20日出願)に記載されており、そしてこれは全体が引用例として本明細書に取り込まれる。テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献の方法を使用して達成した(M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)。
本発明の化合物を、蛍光偏光競合結合アッセイによりステロイド受容体への結合について評価した。このアッセイで使用される組換え糖質コルチコイド受容体(GR)複合体の調製のための詳細な説明は、米国特許出願公開US 2003/0017503号(2002年5月20日出願)に記載されており、そしてこれは全体が引用例として本明細書に取り込まれる。テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献の方法を使用して達成した(M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)。
A.糖質コルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程1.蛍光プローブの性状解析
蛍光プローブの極大励起波長及び発光波長を先ず測定すべきである。このようなプローブの一例は、ローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
工程1.蛍光プローブの性状解析
蛍光プローブの極大励起波長及び発光波長を先ず測定すべきである。このようなプローブの一例は、ローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンである。
次にステロイド受容体に対するプローブの親和性を、力価測定実験で測定した。アッセイ緩衝液中のプローブの蛍光偏光値を、SLM-8100蛍光計で上述の励起及び発光の極大値を使用して測定した。発現ベクター溶解物のアリコートを加え、各添加後に、偏光値の更なる変化が観測されなくなるまで、蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を使用して、プローブに結合する溶解物について得られた偏光値から、プローブの解離定数を算出した。
工程2.プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
このアッセイは、蛍光偏光(FP)を使用して、昆虫発現系から調製されるヒト糖質コルチコイド受容体(GR)複合体への結合について、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。アッセイ緩衝液は、10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10% v/vグリセロール、1mMジチオスレイトール、pH7.4とした。試験化合物は、DMSO原液に1mMになるように溶解し、次に10%v/v DMSOを補足したアッセイ緩衝液に10×アッセイ濃度まで更に希釈した。試験化合物は、96ウェルのポリプロピレンプレートで、10% DMSO含有緩衝液に10×アッセイ濃度で連続希釈した。以下のアッセイ成分を各ウェルに逐次添加することにより、96ウェルの黒色Dynexマイクロタイタープレートに結合反応混合物を調製した:15μlの10×試験化合物溶液、アッセイ緩衝液で1:170希釈した85μlのGR含有バキュロウイルス溶解物、及び50μlの15nM TAMRA標識デキサメタゾン。陽性対照は試験化合物を含有しない反応混合物とした:陰性対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMデキサメタゾンを含有する反応混合物とした。結合反応物は、室温で1時間インキュベートし、次にローダミン561ダイクロイックミラーを取り付けて、550nmの励起及び580nmの発光に設定したLJL Analystで、蛍光偏光を読みとった。IC50値は、4パラメータロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線の当てはめにより決定した。
このアッセイは、蛍光偏光(FP)を使用して、昆虫発現系から調製されるヒト糖質コルチコイド受容体(GR)複合体への結合について、テトラメチルローダミン(TAMRA)標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。アッセイ緩衝液は、10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10% v/vグリセロール、1mMジチオスレイトール、pH7.4とした。試験化合物は、DMSO原液に1mMになるように溶解し、次に10%v/v DMSOを補足したアッセイ緩衝液に10×アッセイ濃度まで更に希釈した。試験化合物は、96ウェルのポリプロピレンプレートで、10% DMSO含有緩衝液に10×アッセイ濃度で連続希釈した。以下のアッセイ成分を各ウェルに逐次添加することにより、96ウェルの黒色Dynexマイクロタイタープレートに結合反応混合物を調製した:15μlの10×試験化合物溶液、アッセイ緩衝液で1:170希釈した85μlのGR含有バキュロウイルス溶解物、及び50μlの15nM TAMRA標識デキサメタゾン。陽性対照は試験化合物を含有しない反応混合物とした:陰性対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMデキサメタゾンを含有する反応混合物とした。結合反応物は、室温で1時間インキュベートし、次にローダミン561ダイクロイックミラーを取り付けて、550nmの励起及び580nmの発光に設定したLJL Analystで、蛍光偏光を読みとった。IC50値は、4パラメータロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線の当てはめにより決定した。
糖質コルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、GRに対する化合物の選択性を評価するために、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及び鉱質コルチコイド受容体(MR)への結合について評価することができる。PR及びMRのプロトコールは、上記GR法と同一であるが、以下の例外がある:PR昆虫細胞溶解物は1:7.1希釈し、そしてMR溶解物は1:9.4希釈する。PRプローブは、TAMRA標識ミフェプリストンであり、アッセイでは5nMの最終濃度で使用し、そして陰性対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMのミフェプリストンを含有する反応物とした。ERプロトコールは、上記プロトコールと同様であるが、PanVeraキットの受容体、フルオレセイン標識プローブを使用する。アッセイ成分は、ERが15nM、そしてES2プローブが1nMの最終アッセイ濃度を与えるように、上記と同じ容量で製造する。更に、成分の添加順序は、上記アッセイから変更する:先ずプローブをプレートに添加し、次に受容体及び試験化合物を添加する。プレートを、フルオレセイン505ダイクロイックミラーを取り付けて、485nmの励起及び530nmの発光に設定したLJL Analystで読みとった。
糖質コルチコイド受容体に結合することが分かった化合物は、本発明の背景で引用したアッセイ法(C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)、又は後述のアッセイ法により、転写活性化と転写抑制との分離について評価することができる。
B.糖質コルチコイド受容体細胞アッセイ
1.繊維芽細胞におけるIL−6産生の阻害(転写抑制の細胞アッセイ)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症促進性サイトカインIL−1による刺激に応答してIL−6を産生する。この炎症応答(IL−6の産生により測定される)を、糖質コルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンにより効果的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞中のIL−6産生を阻害するその能力について評価する。
1.繊維芽細胞におけるIL−6産生の阻害(転写抑制の細胞アッセイ)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症促進性サイトカインIL−1による刺激に応答してIL−6を産生する。この炎症応答(IL−6の産生により測定される)を、糖質コルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンにより効果的に阻害することができる。GRへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞中のIL−6産生を阻害するその能力について評価する。
ヒト包皮線維芽細胞(ATCCカタログ番号CRL-2429)は、使用の前日に、10%の木炭濾過したFBS(Clontechカタログ番号SH30068)及びゲンタマイシン(Gibco BRL Life Technologiesカタログ番号15710-064)を補足したイスコブ改変ダルベッコー培地(Gibco BRL Life Technologiesカタログ番号12440-053)中で、1ウェルあたり5,000細胞で96ウェルプレートに蒔く。翌日、ウェル中の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をIL−1(rhIL−1α、R&D Systemsカタログ番号200-LA)で処理して1ng/mLの最終濃度にし、そして試験化合物で処理して、1ウェルあたり200μLの総量中10−5M〜10−8Mの最終濃度にする。試料は二重測定とする。バックグラウンド対照ウェルは、試験化合物もIL−1も添加しない。陽性対照ウェルは、IL−1のみ添加し、IL−6産生の最大(又は100%)量を表す。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を採取する。上清中のIL−6レベルを、IL−6のELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria、カタログ番号BMS213TEN)により、製造業者の説明書にしたがって測定する。試験化合物によるIL−6の阻害の程度は、陽性対照に対する百分率で表す。試験化合物のIC50値は、非線形曲線の当てはめにより導く。
糖質コルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価は、任意のアッセイにより測定することができる。
一般に、上記アッセイの好ましい力価範囲は、0.1nM〜10μMであり、更に好ましい力価範囲は、0.1nM〜1μMであり、そして最も好ましい力価範囲は、0.1nM〜100nMである。
2.HeLa細胞中のMMTV−Luc誘導の調節
HeLa細胞中のMMTV(マウス乳癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
HeLa細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化したMMTV−LTRの断片を含有するpHHLucプラスミド(転写開始部位に対して−200〜+100)、及び選択的抗生物質ゲネチシン(登録商標)に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターが最も誘導されたクローンを選択し、それ以後の実験に使用した。
HeLa細胞中のMMTV(マウス乳癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性に関する化合物の試験。
HeLa細胞は、ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化したMMTV−LTRの断片を含有するpHHLucプラスミド(転写開始部位に対して−200〜+100)、及び選択的抗生物質ゲネチシン(登録商標)に対する耐性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)で安定に同時トランスフェクトした。MMTVプロモーターが最も誘導されたクローンを選択し、それ以後の実験に使用した。
細胞は、フェノールレッドを含まず、3% CCS(木炭処理した仔ウシ血清)を補足したDMEM培地中で一晩培養し、次に96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。翌日、MMTVプロモーターの活性化を、DMSOに溶解した試験化合物又はデキサメタゾンの添加(最終濃度0.2%)により刺激した。対照細胞は、DMSOのみで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega、カタログ番号E1531)で溶解し、ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega、カタログ番号E1501)を加え、そしてグロー発光を照度計(BMG, Offenburg)を使用して測定した。
アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を細胞に添加する直前に、デキサメタゾン(3×10−9M〜3×10−8M)を添加することにより、MMTVプロモーターを予備刺激した。ステロイド性非選択性GR/PRアンタゴニストのミフェプリストンを対照として使用した。
3.骨芽細胞株MG−63からのオステオカルシン産生の阻害
ヒト骨肉腫MG−63細胞(ATCC、カタログ番号CRL-1427)は、使用の前日に、1%ペニシリン及びストレプトマイシン(Gibco-Invitrogen、カタログ番号15140-122)、10μg/mLビタミンC(Sigma、カタログ番号A-4544)、及び1%の木炭濾過したウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum)(HyClone、カタログ番号SH30068.02)を補足した、99% D−MEM/F−12(Gibco-Invitrogen、カタログ番号11039-021)培地200μL中で、20,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに蒔く。翌日、ウェルを新鮮な培地と交換する。細胞をビタミンD(Sigma、カタログ番号D1530)で処理して10nMの最終濃度にし、そして1ウェルあたり200μlの総量中、10−6M〜10−9Mの濃度の試験化合物で処理する。試料は二重測定とする。バックグラウンド対照ウェルは、ビタミンDも化合物も添加しない。陽性対照ウェルは、化合物無しでビタミンDのみ添加し、オステオカルシン産生の最大(又は100%)量を表す。プレートを37℃インキュベーターで48時間インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を採取する。上清中のオステオカルシンの量を、GlypeオステオカルシンELISAキット(Zymed、カタログ番号99-0054)により、製造業者のプロトコールにしたがって測定する。試験化合物によるオステオカルシンの阻害は、陽性対照に対する百分率で表す。試験化合物のIC50値は、非線形曲線の当てはめにより導く。
ヒト骨肉腫MG−63細胞(ATCC、カタログ番号CRL-1427)は、使用の前日に、1%ペニシリン及びストレプトマイシン(Gibco-Invitrogen、カタログ番号15140-122)、10μg/mLビタミンC(Sigma、カタログ番号A-4544)、及び1%の木炭濾過したウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum)(HyClone、カタログ番号SH30068.02)を補足した、99% D−MEM/F−12(Gibco-Invitrogen、カタログ番号11039-021)培地200μL中で、20,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに蒔く。翌日、ウェルを新鮮な培地と交換する。細胞をビタミンD(Sigma、カタログ番号D1530)で処理して10nMの最終濃度にし、そして1ウェルあたり200μlの総量中、10−6M〜10−9Mの濃度の試験化合物で処理する。試料は二重測定とする。バックグラウンド対照ウェルは、ビタミンDも化合物も添加しない。陽性対照ウェルは、化合物無しでビタミンDのみ添加し、オステオカルシン産生の最大(又は100%)量を表す。プレートを37℃インキュベーターで48時間インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を採取する。上清中のオステオカルシンの量を、GlypeオステオカルシンELISAキット(Zymed、カタログ番号99-0054)により、製造業者のプロトコールにしたがって測定する。試験化合物によるオステオカルシンの阻害は、陽性対照に対する百分率で表す。試験化合物のIC50値は、非線形曲線の当てはめにより導く。
C.チトクロームP450阻害アッセイ
本アッセイは、特に基質7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)クマリンに対する、肝臓の異物代謝酵素CYP3A4を阻害する試験化合物のIC50を測定することを目的とする。このアッセイでは、自動システム(Tecan又はZymark)を用いて試薬、緩衝液、及び試料を分注する。各試験化合物の8〜10種の濃度(1/2log(half-log)の間隔で)を200mM K3PO4、1.3mM NADP+、3.3mMグルコース−6−リン酸、3.3mM MgCl2、及び0.4単位/mLグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ中で測定する。前もってアセトニトリル又はDMSOに溶解した試料は、アッセイ緩衝液に別々に希釈する。希釈試験化合物の反復100mLアリコートは、96ウェルのアッセイプレート(Packard Optiplate)に分注し、そしてプレートを37℃で少なくとも10分間プレインキュベートする。100mL容量のヒト組換えCYP3A4(3.0pmol)及び基質7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)クマリン(50mM)を次に各試験ウェルに添加する。この反応物を37℃で30分間インキュベートする。反応は、75mL 80%アセトニトリル/20% 0.5Mトリス塩基の添加により終了させる。プレートは、409nmの励起波長及び530nmの発光波長で蛍光プレートリーダー(Tecan Spectrafluor又はLJL Biosystems Analyst)で読みとる。IC50値は、SAS分析を利用して算出する。
本アッセイは、特に基質7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)クマリンに対する、肝臓の異物代謝酵素CYP3A4を阻害する試験化合物のIC50を測定することを目的とする。このアッセイでは、自動システム(Tecan又はZymark)を用いて試薬、緩衝液、及び試料を分注する。各試験化合物の8〜10種の濃度(1/2log(half-log)の間隔で)を200mM K3PO4、1.3mM NADP+、3.3mMグルコース−6−リン酸、3.3mM MgCl2、及び0.4単位/mLグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ中で測定する。前もってアセトニトリル又はDMSOに溶解した試料は、アッセイ緩衝液に別々に希釈する。希釈試験化合物の反復100mLアリコートは、96ウェルのアッセイプレート(Packard Optiplate)に分注し、そしてプレートを37℃で少なくとも10分間プレインキュベートする。100mL容量のヒト組換えCYP3A4(3.0pmol)及び基質7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)クマリン(50mM)を次に各試験ウェルに添加する。この反応物を37℃で30分間インキュベートする。反応は、75mL 80%アセトニトリル/20% 0.5Mトリス塩基の添加により終了させる。プレートは、409nmの励起波長及び530nmの発光波長で蛍光プレートリーダー(Tecan Spectrafluor又はLJL Biosystems Analyst)で読みとる。IC50値は、SAS分析を利用して算出する。
D.ハイスループット溶解度
1.試料調製:3mgの薬剤物質に、150μLのDMSOを加える。試料を10〜20分間超音波処理し、次にボルテックス混合する。各試料150μLをピペットで96ウェルプレートに入れる。各実験の各pHで、150μLのDMSOを対照ブランクとしてストックプレートウェルに入れる。試料濃度は、25(300μLのDMSO中)〜50mM(150μLのDMSO中)の間である。
1.試料調製:3mgの薬剤物質に、150μLのDMSOを加える。試料を10〜20分間超音波処理し、次にボルテックス混合する。各試料150μLをピペットで96ウェルプレートに入れる。各実験の各pHで、150μLのDMSOを対照ブランクとしてストックプレートウェルに入れる。試料濃度は、25(300μLのDMSO中)〜50mM(150μLのDMSO中)の間である。
2.pH4.5及び7.4の緩衝液の調製:(a)pH4.5緩衝液:25mLのシステム溶液(pION)を、DI水(pH2.85〜2.90)で1000mLにし、pHを0.5N NaOHでpH4.5に調整する。(b)pH7.4緩衝液:25mLのシステム溶液(pION)を、DI水(pH2.85〜2.90)で1000mLにし、pHを0.5N NaOHでpH7.4に調整する。
3.インキュベーション用試料の調製:(a)pH7.4での溶解度:3μLの各ストック試料(DMSO対照を含む)を、600μLのpH7.4緩衝液を含有する深いウェルのプレートに加え、混合して、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション中、プレートを充分に密封する。最終DMSO含量は0.5%である。(b)pH4.5での溶解度:3μLの各ストック試料(DMSO対照を含む)を、600μLのpH4.5緩衝液を含有する深いウェルのプレートに加え、混合して、16〜19時間インキュベートする。インキュベーション中、プレートを充分に密封する。最終DMSO含量は0.5%である。(c)試料UVプレートの調製:インキュベーション期間の最後に、深いウェルのプレートからの100μLの試料を、フィルタープレートを使用して真空濾過する。深いウェルのプレートからの別の200μLの試料を、同じフィルタープレートであるが清浄なコレクタープレートを使用して真空濾過する。コレクタープレートからの75μLの濾液を、UV試料プレートに移す。このUVプレートに75μLのプロパノールを加える。この溶液を混合して、UV分光光度計を使用してスペクトルを読みとる。(d)データ解析:ブランク、標準、及び試料について250nm〜498nmから集めたスペクトルを、pIONソフトウェアを使用して解析する。試料が沈殿すると、溶解度はXXμg/mLとして報告される。沈殿が無く、試料が可溶性である場合、溶解度は>YYμg/mLとして報告される(YYは、5μL又は10μLのストック試料中の化合物の初期濃度である)。
E.ヒトミクロソーム安定性
ヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のインビトロ代謝を測定するために、ヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性についての単一時点ハイスループットスクリーニング法を使用する。収集データを解析することにより、試験化合物について半減期(t1/2、分)を算出する。アッセイは、50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)及び2.5mM NADPH中で実行する。試験試料は、最終アッセイ濃度1μM〜10μMになるように、アセトニトリルに溶解する。ヒト肝臓ミクロソームは、最終アッセイ濃度が1mgタンパク質/mLになるようにアッセイ緩衝液で希釈する。25μL容量の化合物溶液及び50μLのミクロソーム懸濁液を825μLのアッセイ緩衝液に加える。この調製物を37℃の水浴で5分間インキュベートする。反応は、100μL NADPHの添加により開始させる。反応の開始から0、15、及び30分後の時点で、インキュベーション混合物から80μL容量を取り出して、160μLのアセトニトリルに加える。試料を20秒間振盪し、次に3000rpmで3分間遠心分離する。200μL容量の上清を、0.25mmのガラス繊維フィルタープレートに移して、3000rpmで5分間遠心分離する。10μLの注入容量は、1.5mL/分の流速で水又はアセトニトリル中のギ酸と共に、典型的にはZorbax SB C8 HPLCカラムに添加する。各時点の下の面積から親化合物の減量パーセントを算出することにより、半減期を求める。
ヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のインビトロ代謝を測定するために、ヒト肝臓ミクロソーム代謝安定性についての単一時点ハイスループットスクリーニング法を使用する。収集データを解析することにより、試験化合物について半減期(t1/2、分)を算出する。アッセイは、50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)及び2.5mM NADPH中で実行する。試験試料は、最終アッセイ濃度1μM〜10μMになるように、アセトニトリルに溶解する。ヒト肝臓ミクロソームは、最終アッセイ濃度が1mgタンパク質/mLになるようにアッセイ緩衝液で希釈する。25μL容量の化合物溶液及び50μLのミクロソーム懸濁液を825μLのアッセイ緩衝液に加える。この調製物を37℃の水浴で5分間インキュベートする。反応は、100μL NADPHの添加により開始させる。反応の開始から0、15、及び30分後の時点で、インキュベーション混合物から80μL容量を取り出して、160μLのアセトニトリルに加える。試料を20秒間振盪し、次に3000rpmで3分間遠心分離する。200μL容量の上清を、0.25mmのガラス繊維フィルタープレートに移して、3000rpmで5分間遠心分離する。10μLの注入容量は、1.5mL/分の流速で水又はアセトニトリル中のギ酸と共に、典型的にはZorbax SB C8 HPLCカラムに添加する。各時点の下の面積から親化合物の減量パーセントを算出することにより、半減期を求める。
F.hERGアッセイ
化合物を以下のアッセイのいずれかで試験した:
1.hERG結合アッセイ
ヒト組換えHEK−293細胞中のカリウムチャネルHERG活性。リガンド:1.5nM[3H]アステミゾール;ビヒクル1% DMSO。インキュベーション時間/温度:25℃で60分。インキュベーション緩衝液:10mMヘペス、pH7.4、0.1% BSA、5mM KCl、0.8mM MgCl2、130mM NaCl、1mM NaEGTA、10mMグルコース。非特異リガンド:10μM アステミゾール;KD 6.8nM;Bmax;6.3pmol/mgタンパク質;特異結合:90%;定量法:放射性リガンド結合;有意基準:最大刺激又は阻害の50%以上。
化合物を以下のアッセイのいずれかで試験した:
1.hERG結合アッセイ
ヒト組換えHEK−293細胞中のカリウムチャネルHERG活性。リガンド:1.5nM[3H]アステミゾール;ビヒクル1% DMSO。インキュベーション時間/温度:25℃で60分。インキュベーション緩衝液:10mMヘペス、pH7.4、0.1% BSA、5mM KCl、0.8mM MgCl2、130mM NaCl、1mM NaEGTA、10mMグルコース。非特異リガンド:10μM アステミゾール;KD 6.8nM;Bmax;6.3pmol/mgタンパク質;特異結合:90%;定量法:放射性リガンド結合;有意基準:最大刺激又は阻害の50%以上。
2.hERGパッチクランプアッセイ
本実験の目的は、HERGがコードする(ヒトether-a-go-go関連遺伝子)カリウムチャネルを安定に発現するヒト胎児由来腎臓293(HEK293)細胞中の、HERG介在カリウム電流(IKr)に及ぼす試験化合物の作用を調べることである。電流は、全細胞パッチクランプ法を使用して、室温(20℃〜22℃)でHEK293細胞から記録する。HERGカリウムチャネル(IKr)に及ぼす作用を調べるために、HEK293細胞は、保持電位0mVでクランプ固定して、10秒間隔で繰り返す、固定振幅(過分極:−80mVで25ms;脱分極;+40mVで80ms)のパルスパターンを使用して、測定する。実験は、3〜4種の濃度と、各濃度について3種の異なる細胞を用いて行う。電流の定常状態レベルを少なくとも60秒間測定した後、試験物質を5分間適用する。IC50ピーク電流の評価には、これを+40mVへのステップの1.5ms後に測定し、試験物質と対照物質の存在下の振幅を5分間かけて測定する。全ての化合物をDMSOに溶解することにより10mMストック溶液を得て、希釈液を新たに調製後、実験を開始する。データ収集及び解析は、Windows用のpClamp8.2を用いて実行する(Clampex and Clampfit, Axon Instruments Inc.、米国)。結果は、残留電流(I/IO)の割合として表す。濃度−応答データを以下の形の式に当てはめる:I/IO=1/(1+([化合物]/IC50))。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、非線形最小二乗適合を行う。S字状の用量反応曲線モデルによりIC50を算出する。
本実験の目的は、HERGがコードする(ヒトether-a-go-go関連遺伝子)カリウムチャネルを安定に発現するヒト胎児由来腎臓293(HEK293)細胞中の、HERG介在カリウム電流(IKr)に及ぼす試験化合物の作用を調べることである。電流は、全細胞パッチクランプ法を使用して、室温(20℃〜22℃)でHEK293細胞から記録する。HERGカリウムチャネル(IKr)に及ぼす作用を調べるために、HEK293細胞は、保持電位0mVでクランプ固定して、10秒間隔で繰り返す、固定振幅(過分極:−80mVで25ms;脱分極;+40mVで80ms)のパルスパターンを使用して、測定する。実験は、3〜4種の濃度と、各濃度について3種の異なる細胞を用いて行う。電流の定常状態レベルを少なくとも60秒間測定した後、試験物質を5分間適用する。IC50ピーク電流の評価には、これを+40mVへのステップの1.5ms後に測定し、試験物質と対照物質の存在下の振幅を5分間かけて測定する。全ての化合物をDMSOに溶解することにより10mMストック溶液を得て、希釈液を新たに調製後、実験を開始する。データ収集及び解析は、Windows用のpClamp8.2を用いて実行する(Clampex and Clampfit, Axon Instruments Inc.、米国)。結果は、残留電流(I/IO)の割合として表す。濃度−応答データを以下の形の式に当てはめる:I/IO=1/(1+([化合物]/IC50))。GraphPad Prismソフトウェアを使用して、非線形最小二乗適合を行う。S字状の用量反応曲線モデルによりIC50を算出する。
表2に示されるように、非置換アザインドール化合物(表2、化合物7)(米国特許第6,903,215号に開示された化合物の代表例)は、強力なCYPインヒビターであった。フェニル基のC(2)へのアミド又はメチルスルホン残基の導入(表2、化合物2及び5と化合物7とを比較のこと)は、CYPプロフィールを改善しなかった。更にモルホリニル基のような基によるアザインドール環のC(5)での置換(これは、既に米国特許出願公開2005/0176706号に開示されたパターンの1つである)は、全体的CYPプロフィールを大きく変化させることはなかった(表2、化合物3と化合物2とを、そして化合物6と化合物5とを比較のこと)。実際、これらの例は、このような置換が有利でないことを示唆する。
しかし本発明は、驚くべきことにかつ予想外に、アルキルスルホニル基によるアザインドール環の5位での置換が、CYP3A4阻害のIC50値により示されるように、CYP阻害が有意に低下した化合物を与えることを証明している(表2、化合物1と化合物2、3、及び7とを、及び化合物4と化合物5、6、及び7とを比較のこと)。したがって、関連する先行技術の化合物と比較して本発明の化合物により示されるCYP阻害活性の低下は、驚くべきことでありかつ予想外でもある。
本発明の代表的化合物を試験して、上記アッセイの1つ以上で糖質コルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性が明らかになった(表1)。更に本発明の化合物は、表3の例に表されるように、一般に、薬剤−薬剤相互作用の可能性を示すチトクロームP450阻害(CYP3A4阻害のIC50値により表される)、心臓のQT延長を示すhERG阻害、及び有利な薬物動態特性(インビトロの代謝安定性により表される)のような、望ましい全般的な薬らしい性質、並びに物理化学的性質(水溶解度により表される)を実証した。
本発明はまた、本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する方法を提供する。患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する目的が病状又は症状を処置することであるなら、投与は、好ましくは治療有効量又は薬学的有効量の本発明の薬学的に許容しうる化合物を含む。患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する目的が診断目的又は他の目的(例えば、治療に対する患者の適合性、又は本発明の化合物の種々の治療量以下の用量に対する感受性を測定すること)のためであるなら、投与は、好ましくは有効量の本発明の化合物、即ち、所望の調節の効果又は程度を得るのに必要な量を含む。
治療的使用法
上で指摘したように、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体機能を調節するのに有用である。そうすることで、これらの化合物は、糖質コルチコイド受容体機能が介在するか、又は糖質コルチコイド受容体機能の調節により得るところのある病状及び症状の処置において、治療的に役立つ。
上で指摘したように、本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体機能を調節するのに有用である。そうすることで、これらの化合物は、糖質コルチコイド受容体機能が介在するか、又は糖質コルチコイド受容体機能の調節により得るところのある病状及び症状の処置において、治療的に役立つ。
本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体機能を調節するため、これらは、非常に有用な抗炎症及び抗アレルギー活性、免疫抑制活性、並びに抗増殖活性を有し、そしてこれらは、病状及び症状の処置用の薬剤として、特に後述の医薬組成物の形で使用することができる。
本発明のアゴニスト化合物は、炎症性、アレルギー性、及び/又は増殖性プロセスを伴う以下の病状又は適応症の処置の用の薬剤として患者に使用することができる:
(i)肺疾患:任意起源の慢性で閉塞性の肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD);成人呼吸窮迫症候群(ARDS);気管支拡張症;種々の起源の気管支炎;全ての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎;全ての型の肺水腫、特に中毒性肺水腫;全ての型の任意起源の間質性肺疾患、例えば、放射線肺炎;並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病;
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患:全ての型のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発性筋痛;反応性関節炎;リウマチ性軟組織疾患;他の起源の炎症性軟組織疾患;変性性関節疾患における関節症状(関節症);外傷性関節炎;任意起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、及びフェルティ症候群;
(iii)アレルギー性疾患:全ての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎;
(iv)血管炎疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、巨細胞性関節炎、及び結節性紅斑;
(v)皮膚疾患:アトピー性皮膚炎、特に小児;乾癬;毛孔性紅色粃糠疹;種々の病毒によって引き起こされる紅斑症、例えば、光線、化学物質、火傷など;水疱性皮膚疾患;苔癬様複合体病;掻痒症(例えば、アレルギー起源の);脂漏性皮膚炎;酒さ;尋常性天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;円形脱毛症で発生するような、脱毛;及び皮膚T細胞リンパ腫;
(vi)腎疾患:ネフローゼ症候群;及び全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎;
(vii)肝疾患:急性肝細胞崩壊;種々の起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、中毒性、薬物性;並びに慢性活動性及び/又は慢性間欠性肝炎;
(viii)消化器疾患:炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;消化性食道炎(逆流性食道炎);及び、他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー;
(ix)肛門疾患:肛門湿疹;肛門裂;痔;及び特発性直腸炎;
(x)眼疾患:アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経炎;脈絡膜炎;及び交感性眼炎、
(xi)耳、鼻、喉(耳鼻咽喉科)領域の疾患:アレルギー性鼻炎又は枯草熱;例えば、接触性湿疹、感染症などに起因する、外耳炎;及び中耳炎;
(xii)神経系疾患:脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;脳卒中;及び種々の型の発作、例えば、点頭痙攣;
(xiii)血液疾患:後天性溶血性貧血;及び特発性血小板減少症;
(xiv)腫瘍性疾患:急性リンパ性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;広範な転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌;
(xv)内分泌疾患:内分泌性眼障害;内分泌性眼窩疾患;甲状腺クリーゼ;ドケルバン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドウ病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫;及びグレーブス病;
(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病;
(xvii)重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii)以下における補充療法:先天性原発性副腎不全、例えば、副腎性器症候群;後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移など;先天性続発性副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症;及び後天性続発性副腎不全、例えば、感染後、腫瘍、転移など;
(xix)炎症性起源の痛み、例えば、腰痛;並びに
(xx)以下を包含する他の種々の病状又は症状:I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、変形性関節症、ギランバレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に伴う症候群。
(i)肺疾患:任意起源の慢性で閉塞性の肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD);成人呼吸窮迫症候群(ARDS);気管支拡張症;種々の起源の気管支炎;全ての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎;全ての型の肺水腫、特に中毒性肺水腫;全ての型の任意起源の間質性肺疾患、例えば、放射線肺炎;並びにサルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病;
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患:全ての型のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発性筋痛;反応性関節炎;リウマチ性軟組織疾患;他の起源の炎症性軟組織疾患;変性性関節疾患における関節症状(関節症);外傷性関節炎;任意起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、及びフェルティ症候群;
(iii)アレルギー性疾患:全ての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎;
(iv)血管炎疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、巨細胞性関節炎、及び結節性紅斑;
(v)皮膚疾患:アトピー性皮膚炎、特に小児;乾癬;毛孔性紅色粃糠疹;種々の病毒によって引き起こされる紅斑症、例えば、光線、化学物質、火傷など;水疱性皮膚疾患;苔癬様複合体病;掻痒症(例えば、アレルギー起源の);脂漏性皮膚炎;酒さ;尋常性天疱瘡;多形滲出性紅斑;亀頭炎;外陰炎;円形脱毛症で発生するような、脱毛;及び皮膚T細胞リンパ腫;
(vi)腎疾患:ネフローゼ症候群;及び全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎;
(vii)肝疾患:急性肝細胞崩壊;種々の起源の急性肝炎、例えば、ウイルス性、中毒性、薬物性;並びに慢性活動性及び/又は慢性間欠性肝炎;
(viii)消化器疾患:炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;消化性食道炎(逆流性食道炎);及び、他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー;
(ix)肛門疾患:肛門湿疹;肛門裂;痔;及び特発性直腸炎;
(x)眼疾患:アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎、又は虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経炎;脈絡膜炎;及び交感性眼炎、
(xi)耳、鼻、喉(耳鼻咽喉科)領域の疾患:アレルギー性鼻炎又は枯草熱;例えば、接触性湿疹、感染症などに起因する、外耳炎;及び中耳炎;
(xii)神経系疾患:脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;脳卒中;及び種々の型の発作、例えば、点頭痙攣;
(xiii)血液疾患:後天性溶血性貧血;及び特発性血小板減少症;
(xiv)腫瘍性疾患:急性リンパ性白血病;悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;広範な転移、特に乳癌、気管支癌、及び前立腺癌;
(xv)内分泌疾患:内分泌性眼障害;内分泌性眼窩疾患;甲状腺クリーゼ;ドケルバン甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドウ病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫;及びグレーブス病;
(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病;
(xvii)重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii)以下における補充療法:先天性原発性副腎不全、例えば、副腎性器症候群;後天性原発性副腎不全、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移など;先天性続発性副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下症;及び後天性続発性副腎不全、例えば、感染後、腫瘍、転移など;
(xix)炎症性起源の痛み、例えば、腰痛;並びに
(xx)以下を包含する他の種々の病状又は症状:I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、変形性関節症、ギランバレー症候群、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎、並びに血液透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に伴う症候群。
更に、本発明の化合物は、合成糖質コルチコイドで処置されてきたか、処置されるか、又は今後処置される、上記以外の任意の他の病状又は症状の処置のために使用することができる(例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998を参照のこと、これは全体が引用例として本明細書に取り込まれる)。上記の適応症(i)〜(xx)のほとんど又は全ては、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳細に記載されている。更に本発明の化合物はまた、上に列記したか、又は本明細書に言及若しくは考察したもの(本発明の背景中のものを含む)以外の障害を処置するのに使用することができる。
診断的使用法
本発明の化合物はまた、競合結合アッセイにおける標準物質として、診断適用において、更に販売及び他の目的に使用することができる。そのような用途で、本発明の化合物は、化合物自体の形で使用することができるか、あるいは当業者には公知であり、かつHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992(これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に略述されているように、放射性同位元素プローブ、発光プローブ、又は蛍光プローブを得るために、放射性同位元素標識、発光標識、蛍光標識などを結合させて使用することができる。
本発明の化合物はまた、競合結合アッセイにおける標準物質として、診断適用において、更に販売及び他の目的に使用することができる。そのような用途で、本発明の化合物は、化合物自体の形で使用することができるか、あるいは当業者には公知であり、かつHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992(これらのそれぞれは、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に略述されているように、放射性同位元素プローブ、発光プローブ、又は蛍光プローブを得るために、放射性同位元素標識、発光標識、蛍光標識などを結合させて使用することができる。
一般的投与法及び医薬組成物
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を利用して調製することができ、そして少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、又は本発明の化合物の安定性を向上させ、ある実施態様ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解若しくは分散の上昇、阻害活性の上昇を与え、補助療法などを与える補助剤と組合せて投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で、又は本発明の他の活性物質と共に、場合によりまた他の薬理活性物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療有効量又は薬学的有効量で投与されるが、診断目的又は他の目的にはそれより少量で投与してもよい。
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を利用して調製することができ、そして少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、又は本発明の化合物の安定性を向上させ、ある実施態様ではこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解若しくは分散の上昇、阻害活性の上昇を与え、補助療法などを与える補助剤と組合せて投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で、又は本発明の他の活性物質と共に、場合によりまた他の薬理活性物質と共に使用することができる。一般に、本発明の化合物は、治療有効量又は薬学的有効量で投与されるが、診断目的又は他の目的にはそれより少量で投与してもよい。
特に本発明の化合物は、糖質コルチコイド又はコルチコステロイドとの組合せが有用である。上で指摘したように、種々の免疫及び炎症性障害の標準治療法は、免疫及び炎症反応を抑制する能力を有する、コルチコステロイドの投与を包含する(A.P. Truhan et al, Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol, 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29)。治療的に有効ではあるが、コルチコステロイドの使用は、多くの副作用を伴い、軽いものから、特に長期及び/又は高用量のステロイド使用では生命を脅かすものまである。したがって、もっと低い有効用量のコルチコステロイドの使用(「ステロイド減量効果」と呼ぶ)を可能にする方法及び組成物は、不要な副作用を避けるために極めて好ましい。本発明の化合物は、糖質コルチコイド又はコルチコステロイドの低用量の使用及び少ない投与回数を可能にしながら、所望の治療効果を達成することにより、このようなステロイド減量効果を与える。
特に本発明の化合物は、炎症性又は免疫性適応症の兆候及び症状、並びに原因を処置するために、更には典型的な薬物性副作用を処置、予防、又は回避するために一般に使用される他の薬剤と組合せるのが有用である。このような薬剤は、本発明の化合物と共に、固定用量組合せ製品として使用するか、又は別々の製剤として投与することができる。このような薬剤の例には、慢性関節リウマチの治療に使用される低分子[メトトレキサート、ARAVA(登録商標)(レフルノミド)、PLAQUENIL(登録商標)(ヒドロキシクロロキン)、及びAZULFIDINE(登録商標)(スルファサラジン)など];金化合物(例えば、MYOCHRYSINE(登録商標)(金チオリンゴ酸ナトリウム));抗生物質(例えば、ミノサイクリン);免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、及びミコフェノール酸モフェチル);及び非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)[イブプロフェン、MOBIC(登録商標)(メロキシカム)、CELEBREX(登録商標)(セレコキシブ)など]がある。このような薬剤の例にはまた、慢性関節リウマチの処置に使用される生物剤、例えば、抗TNF剤、例えば、ENBREL(登録商標)(エタネルセプト)、REMICADE(登録商標)(インフリキシマブ)、HUMIRA(登録商標)(アダリムマブ);他のサイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト、例えば、IL−1アンタゴニスト;細胞相互作用、細胞輸送、細胞接着、又は細胞シグナル伝達を調節する物質、例えば、アバタセプト(ORENCIA(登録商標));及び細胞枯渇を引き起こす物質、例えば、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)がある。
純粋な形又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与法として認められている任意の方法を使用して実施することができる。即ち、投与は、例えば、経口的、口腔(例えば、舌下)内、鼻内、非経口的、局所的、経皮的、膣内、又は直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤型にして、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などにして、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与剤型で行うことができる。医薬組成物は一般に、従来の製剤担体又は賦形剤、及び活性物質(の1つ)としての本発明の化合物を包含し、そして更に他の医薬物質、薬剤、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを包含することができる。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤、更には種々の投与様式のための医薬組成物の製造法は、当業者には周知されている。現在の技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990(これらのそれぞれは、現在の技術水準を更によく説明するために、全体が引用例として本明細書に取り込まれる)に明示されている。
当業者ならば予測するであろうように、具体的な医薬製剤にして使用される本発明の化合物の形は、その製剤が有効であるために必要な適切な物理的特性(例えば、水溶解度)を有するもの(例えば、塩)が選択されよう。
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物を着香基剤(通常、ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴム)中に含むトローチ剤、及び本化合物を不活性基剤(ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなど)中に含む香錠を包含する。
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射により投与してもよい。注射用医薬製剤は、一般に注射用無菌食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、油性懸濁液、又は当該分野で公知であり、一般に無菌化して血液と等張にした他の注射用担体に基づく。よって注射用医薬製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒[1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、固定油(例えば、合成のモノ−又はジグリセリドなど)、脂肪酸(オレイン酸など)などを包含する]中の無菌注射液又は懸濁液として提供することができる。
このような注射用医薬製剤は、既知の技術により、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して処方される。注射用組成物は、一般に0.1〜5%w/wの本発明の化合物を含有するだろう。
本化合物の経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤がある。このような経口投与には、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸、没食子酸プロピルなどの取り込みにより生成する。このような固体医薬製剤は、当該分野で周知であるように、特に限定されないが、小腸の変化するpHに基づく剤型からのpH感受性放出、錠剤若しくはカプセル剤の緩慢な侵食、製剤の物性に基づく胃内での保持、腸管の粘膜裏層への剤型の生体接着、又は剤型からの活性薬剤の酵素的放出を包含する幾つもの機構により、消化管への薬剤の長期又は持続送達を提供するための製剤を包含する。
化合物の経口投与用の液体剤型には、乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤があり、場合により、例えば、水、食塩水、ブドウ糖液、グリセロール、エタノールなどような担体中に製剤補助剤を含有する。これらの組成物はまた、追加の補助剤(湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤など)を含有することができる。
化合物の局所用剤型には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、眼用軟膏剤、点眼又は点耳剤、含浸包帯剤及びエアゾール剤があり、そして保存料、薬剤浸透を助ける溶剤並びに軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤のような適切な従来の添加剤を含有してもよい。局所適用は、通常の医学的配慮に応じて、1日に1回以上行うことができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻内用ビヒクルの局所使用により、鼻内剤型にして投与することができる。この製剤はまた、適合性のある従来の担体、例えば、クリーム剤又は軟膏剤の基剤、及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含有することができる。このような担体は、製剤の約1%〜約98%で存在してもよく、もっと普通には製剤の最大約80%を構成してもよい。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触させておくように適合させた個別のパッチとして提供することができる。経皮送達システムの形で投与するために、用法・用量は、投与計画をとおして断続的というよりも当然ながら連続的であろう。このようなパッチは、適切には本発明の化合物を、場合により緩衝化した水溶液中に含有するか、接着剤中に溶解及び/又は分散して含有するか、あるいはポリマー中に分散して含有する。活性化合物の適切な濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。
吸入による投与のために、本発明の化合物は、噴射ガスを必要としないポンプ噴霧器具から、又は適切な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切な気体)を使用する加圧パック若しくはネブライザーから、エアゾール噴霧剤の形で便利には送達される。いずれの場合も、エアゾール噴霧剤の投与単位は、一定量を送達するための弁を備えることにより決定することができるため、得られる定量吸入器(MDI)を使用することにより、本発明の化合物を再現性良く制御されたやり方で投与する。このような吸入器、ネブライザー、又は噴霧器は、先行技術において、例えば、PCT国際特許公開WO 97/12687(特にその図6、これは市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの根拠である);WO 94/07607;WO 97/12683;及びWO 97/20590(これらは本明細書に引用され、そのそれぞれは全体が引用例として本明細書に取り込まれる)において知られている。
直腸内投与は、単位用量の坐剤を使用して行うことができるが、ここで本化合物は、低融点の水溶性又は不溶性固体、例えば、脂肪、ココア脂、グリセロゼラチン(glycerinated gelatin)、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合する。活性化合物は、通常微量成分であり、しばしば約0.05〜10重量%であり、残りは基剤成分である。
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は、許容しうる担体又は賦形剤を用いて処方される。使用される担体又は賦形剤は、当然ながら、組成物の他の成分と併用できるという意味で許容しうるものでなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体若しくは液体、又はその両方であってもよく、そして好ましくは、本発明の化合物と共に単位用量組成物、例えば、錠剤(これは、0.05重量%〜95重量%の活性化合物を含有することができる)として処方される。このような担体又は賦形剤には、不活性充填剤若しくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤がある。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコース又はβ−乳糖など)、コーンシロップ、天然及び合成ゴム(アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。
一般に治療的に有効な1日用量は、1日当たり約0.001mg〜約15mg/kg体重の本発明の化合物;好ましくは、1日当たり約0.1mg〜約10mg/kg体重;そして最も好ましくは、1日当たり約0.1mg〜約1.5mg/kg体重である。例えば、70kgのヒトへの投与には、用量範囲は、1日当たり約0.07mg〜約1050mgの本発明の化合物、好ましくは1日当たり約7.0mg〜約700mg、そして最も好ましくは1日当たり約7.0mg〜約105mgであろう。最適な用量レベル及びパターンを決定するには、ある程度の所定の用量最適化が必要であろう。
薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、全ての上記添加剤などを包含する。
医薬製剤の実施例
微粉化した活性物質、乳糖及び少量のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。この混合物を篩にかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥する。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩にかけて、一緒に混合する。この混合物を圧縮することにより適切な形状と大きさの錠剤を作る。
微粉化した活性物質、少量のトウモロコシデンプン、乳糖、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物を篩にかけて、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理することにより顆粒を形成し、これを乾燥して篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、そしてこの混合物を圧縮することにより適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
活性物質、トウモロコシデンプン、乳糖、及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。この湿った塊を、1mmメッシュサイズの篩から押出し、約45℃で乾燥させ、次にこの顆粒を同じ篩に通す。ステアリン酸マグネシウムをここに混合後、直径6mmの凸型の錠剤核を打錠機で圧縮する。こうして製造した錠剤核を、既知のやり方で、基本的に糖類及びタルクからなる被覆でコーティングする。完成したコーティング錠をロウで艶出しする。
活性物質及びトウモロコシデンプンを混合し、水で湿らせる。この湿った塊を篩にかけて乾燥させる。この乾燥顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
活性物質を、それ自体のpHで、又は場合によりpH5.5〜6.5で水に溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌して、溶融により密封する。このアンプルは、5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含有する。
懸濁液を、計量弁を有する従来のエアゾール容器中に移す。好ましくは、1回の噴霧当たり50μLの懸濁液が送達される。活性物質はまた、必要に応じてもっと高用量で計量することができる(例えば、0.02重量%)。
実施例H、I、J、及びKでは、吸入用粉剤は、個々の成分を一緒に混合することにより、常法で製造する。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CH又はNであり;そして
Yは、CH又はNであるが、ここで、
X及びYは、両方がCHであることはない]で示される化合物、又はその互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 請求項1に記載の式(I)[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 請求項1に記載の式(I)[式中、
R1は、アリール基(場合により、C1、C2、又はC3アルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、及びC1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個、2個、又は3個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(それぞれ場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 請求項1に記載の式(I)[式中、
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1、C2、又はC3アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 請求項1に記載の式(I)[式中、
R1は、フェニル基(場合により、アミノカルボニル、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びC1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、C1又はC2アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)であり;
Xは、CHであり;そして
Yは、Nである]の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 以下:
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−ブロモ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(2−メタンスルホニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 以下:
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(3−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(2−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
4−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−メチル−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
5−フルオロ−2−{4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−3−[5−(プロパン−2−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ブチル}ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチル−2−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル]ペンタン−2−オール;
4−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルフィニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
4−ブロモ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]フェノール;及び
4−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール
から選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 以下:
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
1,1,1−トリフルオロ−4−(5−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(5−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4−メチルペンタン−2−オール;
4−(4−クロロ−2−メタンスルホニルフェニル)−2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−オール;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(4−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1,1−トリフルオロ−4−(3−フルオロ−2−メタンスルホニルフェニル)−4−メチルペンタン−2−オール;
2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
5−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−メチルベンズアミド;
5−フルオロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−クロロ−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
5−クロロ−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド、
から選択される、請求項7に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩。 - 以下:
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド;及び
(R)−2−[4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド
から選択される、請求項8に記載の式(I)の化合物。 - 以下:
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]−5−フルオロベンズアミド リン酸共結晶;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド リン酸共結晶;
(R)−2−[3−(5−エタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド イソニコチンアミド共結晶;
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド リン酸共結晶;及び
5−フルオロ−2−[(R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(5−メタンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)−1,1−ジメチルブチル]ベンズアミド 酢酸共結晶
から選択される、請求項8に記載の式(I)の化合物。 - 式(I):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール基(それぞれ場合により、C1−C5アルキル、アミノカルボニル、C1−C5アルキルアミノカルボニル、C1−C5ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−C5アルキルアミノスルホニル、C1−C5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)から選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
R2は、C1−C5アルキルチオ(ここで、硫黄原子は、場合によりスルホキシド又はスルホンまで酸化されている)(場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシアルキル、及びアミノカルボニルから選択される1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている)であり;
Xは、CH又はNであり;そして
Yは、CH又はNであるが、ここで、
X及びYは、両方がCHであることはない]で示される化合物、又はその互変異性体若しくは光学異性体と、適切な酸との反応から生じる生成物。 - 請求項11に記載の化合物であって、適切な酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸など、有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、又はウンデカン酸である化合物。
- 有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 患者の糖質コルチコイド受容体機能を調節する医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
- 処置を必要とする患者の、糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
- 処置を必要とする患者の、II型糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、動脈硬化症、神経系疾患、副腎及び下垂体腫瘍、並びに緑内障から選択される病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
- 処置を必要とする患者の、炎症性、アレルギー性、又は増殖性プロセスを特徴とする疾患を治療する医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩の使用。
- 請求項17に記載の使用であって、疾患が、(i)肺疾患;(ii)リウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患;(iii)アレルギー性疾患;(iv)血管炎疾患;(v)皮膚疾患;(vi)腎疾患;(vii)肝疾患;(viii)消化管疾患;(ix)直腸肛門疾患;(x)眼疾患;(xi)耳鼻咽喉科(ENT)領域の疾患;(xii)神経系疾患;(xiii)血液疾患;(xiv)腫瘍性疾患;(xv)内分泌疾患;(xvi)臓器及び組織移植、及び移植片対宿主病;(xvii)重症のショック症状;(xviii)補充療法;並びに(xix)炎症起源の疼痛から選択される使用。
- 処置を必要とする患者の、糖質コルチコイド受容体機能が介在する病状又は症状を処置する医薬組成物の調製のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、共結晶、若しくは塩、及び薬学的に許容しうる糖質コルチコイドの使用。
- (6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法であって、
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムエタンチオラートと反応させることにより、2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−エチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−エチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−エタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法。 - (6−エチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル。
- (6−エチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル。
- (6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造方法であって、
(a)5−ニトロ−2−クロロピリジンをナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを得ること;
(b)2−メチルスルファニル−5−ニトロピリジンを水素化することにより、6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを得ること;
(c)6−メチルスルファニルピリジン−3−イルアミンを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより、(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;
(d)n−ブチルリチウムを、適切な溶媒中の(6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に滴下により加えること;
(e)適切な溶媒中のヨウ素を工程(d)の溶液に滴下により加え、次に後処理することにより、(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること;そして
(f)適切な溶媒中で(6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、NaIO4、及び塩化ルテニウム(III)を合わせて、次に撹拌及び後処理することにより、(6−メタンスルホニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得ること、
を含む方法。 - (6−メチルスルファニルピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル。
- (6−メチルスルファニル−4−ヨードピリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル。
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