NO310617B1 - Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter - Google Patents

Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO310617B1
NO310617B1 NO19972591A NO972591A NO310617B1 NO 310617 B1 NO310617 B1 NO 310617B1 NO 19972591 A NO19972591 A NO 19972591A NO 972591 A NO972591 A NO 972591A NO 310617 B1 NO310617 B1 NO 310617B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
quinoline
tetrahydro
trifluoromethyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO19972591A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972591D0 (no
NO972591L (no
Inventor
Todd Kevin Jones
Mark E Goldman
Charlotte L F Pooley
David T Winn
James E Edwards
Sarah J West
Christopher M Tegley
Lin Zhi
Lawrence G Hamann
Luc J Farmer
Robert J Davis
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/464,546 external-priority patent/US5693647A/en
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of NO972591D0 publication Critical patent/NO972591D0/no
Publication of NO972591L publication Critical patent/NO972591L/no
Publication of NO310617B1 publication Critical patent/NO310617B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)

Abstract

Ikke-steroide forbindelser som er høy-affinitets, høy-selektivmodulatorer for steroidreseptorer. Det blir også beskrevet farmasøytiske sammensetninger som inkorporerer slike forbindelser, fremgangsmåter for å benytte de beskrevne forbindelsene og sammensetninger for å behandle pasienter som krever steroidreseptor-agonist— eller —antagonistterapi, mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene og fremgangsmåter for fremstilling av steroidreseptor-modulatorforbindelsene.

Description

Oppfinnelsen angår ikke-steroidforbindelser som er modulatorer (dvs. agonister og antagonister) av androgenreseptor, og farmasøytiske sammensetninger inneholdene disse, samt anvendelse av forbindelsene eller sammensetningene for fremstilling av medikamenter.
Intracellulære reseptorer (IR) danner en klasse av strukturelt-beslektede genetiske regulatorer som forskere har navngitt "ligand-avhengig transkripsjonsfaktorer". R.M. Evan, 240 Science, 889 (1988). Steroidreseptorer er kjent som en undermengde av IR, inkludert progesteronreseptor (PR), androgenreseptor (AR), østrogenreseptor (ER), glukokorticoidreseptor (GR) og mineralkorticoidreseptor (MR). Regulering av et gen med slike faktorer krever både IR selv og en tilsvarende ligand som har evnen til selektivt å binde til IR på en måte som påvirker gentranskripsjon.
Ligander til IR kan innbefatte lavmolekylvektsnative molekyler, slik som hormonene progesteron, østrogen og testosteron, så vel som syntetiske derivatforbindelser slik som medroksyprogesteronacetat, dietylstilbesterol og 19-nortestosteron. Disse ligander, når de er til stede i fluidet som omgir en celle, passerer gjennom ytre cellemembran ved passiv diffusjon og binder seg til spesifikke IR-proteiner for å skape et ligand/reseptorkompleks. Dette komplekset translokaliserer deretter til cellens kjerne, der den bindes til et spesifikt gen eller gener som er til stede i cellens DNA. Med en gang den er bundet til DNA, modulerer komplekset produksjon av proteinet som dette genet koder for. Med hensyn på dette blir en forbindelse som binder en IR og etterligner effekten av den naturlige liganden referert til som en "agonist", mens en forbindelse som hemmer effekten av den naturlige liganden blir kalt en "antagonist".
Ligander til steroidreseptorer er kjent å spille en viktig rolle ved helsen hos både kvinner og menn, f. eks. spiller den naturlige kvinnelige liganden, progesteron, så vel som syntetiske analoger slik som norgestrel (18-homonoretisteron) og noretisteron (17_-etinyl-19-nortestosteron) anvendt i fødselskontrollformuleringer, typisk i kombinasjon med det kvinnelige hormonet østrogen eller syntetiske østrogenanaloger, som effektive modulatorer av både PR og ER. På den annen side er antagonister til PR potensielt nyttige i behandling av kroniske forstyrrelser, slik som visse hormon-avhengige cancer i bryst, ovarier og uterus, og ved behandling av ikke-maligne tilstander slik som uterme fibroider og endometriose, en viktig årsak til infertilitet hos kvinner. AR-antagonister slik som cyproteronacetat og flutamid har på tilsvarende måte vist seg nyttig ved behandling av hyperplasi og cancer i prostata.
Effektiviteten til de kjente modulatorer av steroidreseptorer er ofte begrenset av deres uønskede sideeffektprofil, særlig under langtidsadministrering. Effektiviteten til progesteron og østrogenagonister, slik som norgestrel og dietylstilbestrol som kvinnelige fødselskontrollmidler må bli oppveiet mot den økede risiko for brystcancer og hjertesykdom hos kvinner som tar slike midler. Progesteronantagonisten, mifepriston (RU486), dersom den blir administrert for kroniske indikasjoner, slik som uterinfibroider, endometrioser og visse hormon-avhengige cancere, kan på tilsvarende måte føre til homeostatiske ubalanser hos en pasient på grunn av dens iboende kryss-reaktivitet som en GR-antagonist. Identifikasjon av forbindelser som har god spesifisitet for en eller flere steroidreseptorer, men som har redusert eller ingen kryss-reaktivitet for andre steroider eller intracellulære reseptorer, vil således ha en betydelig verdi ved behandling av mannlige og kvinnelige hormonresponsive sykdommer.
En gruppe av kinolinanaloger som har et tilgrensende polynukleinringsystem av inden-eller fluorenserier eller et tilgrensende polynuklein-heterocyklisk ringsystem med substituenter som har en ikke-ionisk karakter har blitt beskrevet som fotokonduktive reduksjonsmidler, stabilisatorer, laserfarger og antioksydanter. Se f. eks. US patent nr. 3.798.031; 3.830.647; 3.832.171; 3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 og 5.147.844 såvel som sovjetisk patent nr. 555.119; R.L. Atkins og D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45, J. Org. Chem., 2283 (1980) og G.N. Gromova og K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st, 97 (Moskva, 1967). Ingen biologisk aktivitet av noen type har imidlertid blitt tilskrevet disse forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser og farmasøytiske sammensetninger for modulering av prosesser formidlet av steroidreseptorer. Mer spesifikt angår oppfinnelsen ikke-steroide forbindelser og sammensetninger som er høyaffinitets, høyspesifisitetsagonister, partielle agonister og antagonister for AR- steroidreseptorer. Det blir også beskrevet fremgangsmåter for å lage slike forbindelser og farmasøytiske sammensetninger, så vel som kritiske mellomprodukter som blir anvendt i syntesen.
Disse og forskjellige andre fordeler og nye trekk som kjennetegner oppfinnelsen blir beskrevet særlig med kravene. For bedre å forstå oppfinnelsen, fordeler og mål som blir oppnådd ved anvendelse, gjøres det referanse til beskrivelsen, der det blir illustrert og beskrevet foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.
Definisjoner og nomenklatur
Slik det blir anvendt her, er følgende begreper definert med følgende betydning, dersom annet ikke er eksplisitt angitt. I et forsøk på å være konsekvent ved navngivning av forbindelsene av tilsvarende struktur, men forskjellige substituenter, blir forbindelsene som her er beskrevet navngitt i henhold til følgende generelle retningslinjer. Nummereringssystemet for lokalisering av substituenter på slike forbindelser blir også beskrevet.
Begrepet alkyl, alkenyl, alkynyl og allyl innbefatter rett-kjedede, forgrenede, cykliske og mettede og/eller umettede strukturer og kombinasjoner av disse.
Begrepet aryl refererer til en eventuelt substituert 6-leddet, aromatisk ring, inkludert polyaromatiske ringer.
Begrepet heteroaryl refererer til en eventuelt substituert 5-leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen og svovel, inkludert polycykliske ringer eller en 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon og nitrogen, inkludert polycykliske ringer.
En kinolin er definert ved følgende struktur, og blir gjenkjent som en benzannulert pyridin.
En 8-pyranon[5,6-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 57 (Z=0), 60 (Z=0), 63 (Z=0), 69 (Z=0), 73 (ZO), 28A (Z=0), 33A, 34A, 37A (X=0), 38A (X=0), 40A (X=0), 41A (X=0), 45A, 65A (X=0) og 67A (X=0) er her navngitt som 8-pyranon[5,6-g]kinoliner.
En 10-isocoumarin[4,3-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 57 (R<2>=R3=benzo, Z=0), 60 (R<2>=R3=benzo, Z=0) og 63 (R<2>=R3=benzo, Z=0) er her navngitt som 10-isocoumarin[4,3-g]kinoliner.
En 10-isokinolin[4,3-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 57 (R<2>=R3=benzo, Z=NH), 60 (R2=R3=benzo, Z=NH) og 63 (R<2>=R<3>=benzo, Z=NH) er her navngitt som 10-isokinolin[4,3-g]kinoliner.
En 8-pyridon[5,6-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 57 (Z=N), 60 (Z=N), 63 (Z=N), 69 (Z=N), 73 (Z=N), 28A (Z=N), 37A (X=N), 38A (X=N), 40A (X=N), 41A (X=N), 47A, 53A, 62A, 63A, 65A (X-N), 67A (X-N), 70A, 72A, 74A, 79A, 80A, 81A og 84A er her navngitt som 8-pyridon[5,6-g]kinoliner.
En 10H-isokromen[4,3-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 61 (R<2=>R<3>=benzo, Z=0) og 62 (R<2=>R<3=>benzo, Z=0) er her navngitt som 10H-isokromen[4,3-g]kinoliner.
En 8H-pyran[3,2-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 61 (Z=0) og 62 (Z=0) er her navngitt som 8H-pyran-[3,2-g]kinoliner.
En 10-tioisokinolin[4,3-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 58 (R<2>=R<3>=benzo, Z=NH) og 76 (R<2>=R<3>=benzo, Z=NH) er her navngitt som 10-isotiokinolin[4,3-g]kinoliner.
En 9-pyrid[3,2-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 71 (Z=N) og 75 (Z=N) er her navngitt som 9-pyrid[3,2-g]kinoliner.
En 8-tiopyranon[5,6-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 58 (Z=0), 76 (Z=0) og 29A (Z=0) er her navngitt som 8-tiopyranon[5,6-gjkinoliner.
En 6-pyridon[5,6-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 70 (Z=N) og 74 (Z=N) er her navngitt som 6-pyridon[5,6-g]kinoliner.
En 9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 57 (Z=S), 28A (Z=S), 37A (X=S), 38A (X=S), 40A (X=S), 41A (X=S), 65A (X=S) og 67A (X=S) er her navngitt som 9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinoliner.
En 7-pyridon[5,6-f]indolin er definert ved følgende struktur. Forbindelser med strukturer 49A, 50A, 57A og 83A er her navngitt som 7-pyridon[5,6-fJindoliner.
Detaljert beskrivelse av utførelsesformer av oppfinnelsen Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er definert ved å ha følgende formler:
der:
R<2> er hydrogen, en Ci.Ct-alkyl eller perfluoralkyl, eller en eventuelt med halogen substituert fenylgruppe;
R<3> er hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
X er 0;
R<21> er hydrogen;
R<22> er hydrogen, eventuelt med OH-substituert Ci-C4-alkyl, F, Cl, Br, I eller OH;
R<23> er hydrogen, F, Cl, Br, Ci-C4-alkyl eller perhalogen CrC4-alkyl;
R<24> er hydrogen, F, Br, Cl, en eventuelt med Ci-C4-alkoksy eller 1-3 halogenalkoksy substituert Ci-C4-alkylgruppe eller en perhalogen -Ci-C4-alkylgruppe eller en furylgruppe, med unntagelse av at R<24> ikke kan være CH3 når Z er O, R22, R23'R26 eller R29 alle er hydrogen og R<3>, R27 og R28 alle er CH3;
Eller R<23> og R<24> danner sammen en benzogruppe;
R26 er hydrogen;
R<27> og R<28> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
R29 er hydrogen eller en Ci-C6-alkylgruppe;
R32 og R<33> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
N = 0 eller 1;
Y er 0 eller S;
Z er 0, S. NH, NR2 eller NCOR<2>, der R<2> har samme definisjon som er gitt over.
Forbindelsene med formlene IX, XVII og XVIII omfatter AR-modulatorer (dvs. både AR-agonister og -antagonister). Det er mer å foretrekke at forbindelsene med formlene IX og XVII omfatter AR-antagonister.
Videre omfatter oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse av formel IX, XVII eller XVIII ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som er effektiv i behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, brystcancer, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat-, protein- og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og funksjonering av det kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemet.
I et foretrukket trekk tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en steroidreseptormodulerende forbindelse med formlene:
der
R2 er hydrogen, en Ci.C4-alkyl eller perfluoralkyl, eller en eventuelt med halogen substituert fenylgruppe;
R<3> er hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
X er 0;
R<21> er hydrogen;
R<22> er hydrogen, eventuelt med OH-substituert Ci-C4-alkyl, F, Cl, Br, I eller OH;
R<23> er hydrogen, F, Cl, Br, Ci-C4-alkyl eller perhalogen Ci-C4-alkyl;
R<24> er hydrogen, F, Br, Cl, en eventuelt med Ci-C4-alkoksy eller 1-3 halogenalkoksy substituert Ci-C4-alkylgruppe eller en perhalogen -Ci-C4-alkylgruppe eller en furylgruppe, med unntagelse av at R<24> ikke kan være CH3 når Z er O, R<2>2, R23'R26 eller R2<9> alle er hydrogen og R3, R27 og R<28> alle er CH3;
Eller R<23> og R<24> danner sammen en benzogruppe;
R<26> er hydrogen;
R27 og R<28> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
R<29> er hydrogen eller en Ci-C6-alkylgruppe;
R32 og R<33> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe;
N = 0 eller 1;
Y er 0 eller S;
Z er 0, S. NH, NR<2> eller NCOR<2>, der R<2> har samme definisjon som er gitt over.
der:
Forbindelsene med formlene IX, XVII og XVIII omfatter AR-modulatorer (dvs. både AR-agonister og -antagonister). Det er mer å foretrekke at forbindelsene med formlene IX og XVII omfatter AR-antagonister.
I et videre foretrukket trekk omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelsen av sammensetningen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som er effektivt ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonell livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat-, protein- og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemer.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av en forbindelse med formel IX, XVII eller XVIII ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever steroidreseptorterapi. Spesielt anvendelser hvor forbindelsen er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønstret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovariene, emdometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat-, protein- og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.
En hvilken som helst av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert som farmasøytisk akseptable salter for inkorporering i de forskjellige farmasøytiske sammensetningene. Slik det blir brukt her, innbefatter farmasøytiske akseptable salter, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrofluor, svovel, sitron, malein, eddik, melke, nikotin, rav, oksal, fosfor, malon, salicyl, fenyleddik, stearin, pyridin, ammonium, piperazin, dietylamin, nikotinamid, maur, urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink, litium, kanel, metylamino, metansulfon, pikrin, vin, trietylamin, dietylamin og tris(hydroksymetyl)aminometansalter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter er kjent innenfor fagområdet.
En PR-agonist, delvis agonist- og antagonistforbindelser som ikke er en del av den foreliggende oppfinnelsen, men som er beskrevet i avdelte norske patentsøknader 20003551 og 20003552, kan anvendes sammen med forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge 20003551 og 20003552 er særlig nyttig i kvinnelig hormonerstatningsterapi og som modulatorer av fertilitet, f.eks. som kontraseptiver, kontragestationale midler eller abortfacienter), enten alene eller i forbindelse med ER-modulatorer. De PR-aktive forbindelsene er også nyttige i behandling av dysfunksjonen livmorblødning, dysmenorrhe, endometriose, leiomyoma (livmorfibroider), varmerier, humørforstyrrelser, meningioma så vel som forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, cancere i ovarier, bryst, endometrium og prostata.
AR-agonister, delvis agonist- og antagonistforbindelser i foreliggende oppfinnelse har
vist seg å være nyttige i behandling av akne, mannlig skallethet, hormonerstatningsterapi, utskyllelsessykdommer, hirsutisme, stimulering av hematopoiesis, hypogonadisme, prostatisk hyperplasi, forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, prostata og brystcancer og som anabolske midler.
ER-agonister, delvis agonister og antagonistforbindelser som ikke er en del av den foreliggende oppfinnelsen, men som er beskrevet i den avdelte noske patentsøknad 20003534, kan anvendes sammen med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge 20003534 er nyttige i kvinnelig hormonerstatningsterapi som fertilitetsmodulatorer, typisk i kombinasjon med en PR-modulator (dvs. et progestin slik som Premarin). ER-modulatorforbindelser er også nyttige i åbehandle atrofisk vaginitt, kraurosis vulvae, osteoporose, hisutisme, varmerier, vasomotorsymptomer, humørforstyrrelser, neuroendokrine effekter, akne, dysmonorrhe og hormonavhengige cancere, inkludert, men ikke begrenset til, bryst og prostatacancer.
GR- og MR-agonister, partielle agonister og antagonister som ikke er en del av den foreliggende oppfinnelsen, men som er beskrevet i den avdelte norske patentsøknad 20003534, kan anvendes sammen med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge 20003534 kan bli anvendt til å påvirke basis, livsvedvarende systemer i legemet, inkludert karbohydrat, protein og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse og funksjonene i det kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun, skjelettmuskel og andre organer og vevsystemer. I denne sammenheng har GR- og MR-modulatorer vist seg nyttig i behandling av inflammasjon, vevsforkastning, auto-immunitet, hypertensjon, forskjellige maligne tilstander slik som leukemier, lymfomer og bryst- og prostatacancere, Cushings syndrom, glaukoma, overvektighet, reumatoidartritt, akutt adrenal utilstrekkelighet, kongenital adrenal hyperplasi, osteoartritt, reumatisk feber, systemisk lupuserytematosus, polymyositt, polyarteritt nodosa, granulomatosus polyarteritt, allergiske sykdommer slik som urtikaria, medikamentreaksjoner og høyfeber, astma, tallrike hudsykdommer, inflammatorisk bowelsykdom, hepatitt og cirrhose. GR-og MR-aktive forbindelser har således blitt anvendt som immunstimulanter og repressorer, sårhelings-vevsreparasjonsmidler, katabolske/antianabolske aktivatorer og som antivirale midler, særlig ved behandling av utvidet herpes simpleks-virus.
Det er underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at selv om forbindelsene i foreliggende oppfinnelse typiske vil bli benyttet som selektive agonister, partielle agonister eller antagonister, kan det være situasjoner der en forbindelse med en blandet steroidreseptorprofil er foretrukket. Anvendelse av en PR-agonist (dvs. progestin) i f.eks. kvinnelig konsepsjon fører ofte til uønskede effekter med øket vannretensjon og dannelse av akne. I dette tilfellet kan en forbindelse som primært er eri PR-agonist, men som også utviser noe AR- og MR-modulerende aktivitet, være nyttig. Blandede MR-effekter vil spesifikt være nyttig til å regulere vannbalanse i legemet, mens AR-effektene vil hjelpe til å regulere akne som forekommer.
Det vil videre være underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, inkludert farmasøytiske sammensetninger og formuleringer som inneholder disse forbindelsene, kan bli anvendt på tallrike måter når det gjelder kombinasjonsteori for å behandle tilstander og sykdommer som beskrevet over. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan således bli anvendt i kombinasjon med andre hormoner og andre terapier, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapeutiske midler slik som cytostatiske og cytotoksiske midler, immunologiske modifiserere slik som interferoner, interleukiner, veksthormoner og andre cytokiner, hormonterapier, kirurgi og strålingsterapi.
Representative AR-modulatorforbindelser (dvs. agonister og antagonister) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter: l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-metoksymetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 237); l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 238); l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isocoumarin[4,3-g]kinolin (forbindelse 239); l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isokinolon[4,3-g]kinolin (forbindelse 240); l,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 241) ; 1,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetyl-10H-isokromen[4,3-g]kinolin (forbindelse 242) ; l,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8H-pyran[3,2-g]kinolin (forbindelse 243); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-10-isokinolon[4,3-g]kinolin (forbindelse 244); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-tioisokinolon[4,3-g]kinolin (forbindelse 245); (+)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-10-isokinolon[4,3-g]kinolin (forbindelse 246); 1,2-dihydro-2,2,4-tirmetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 247); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 250); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-tiopyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 251); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-tiopyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 252); 6-klor(difluor)metyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 253); 9-acetyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 254); l,2-dihydro-2,2,4,10-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 255); l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-(l,l,2,2,2-pentafluoretyl)-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 256); (R/S)-6-klor(difluor)metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 257); 7-klor-1,2-dihydro-2,2,4-tirmetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 258); (R/S)-7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 259); l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tirmetyl-6-trifluormetyl-8-pyirdon[5,6-g]kinolin (forbindelse 260); l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 261); l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-trifluormetyl-6-pyirdon[5,6-g]kinolin (forbindelse 262); 6-[diklor(etoksy)metyl]-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 263); 5-(3-furyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 264); 1,2-dihydro-1,2,2,4-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 265); l,2-dihydro-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin (forbindelse 266); 1,2-dihydro-l,2,2,4,9-pentametyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 267); 7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trirnetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 268); og 6-klor(difluor)metyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 269); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2,2,4-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 404); (R/S)-5-(3-furyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 405); 5-(3-furyl)-1,2-dihydro-l,2,2,4-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 406); 5-(3-furyl)-l,2-dihydro-l,2,2,4-tetrametyl-8-tiopyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 407); 6-klor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 408); l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 409); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 410); l,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 411); l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-tirfluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 412); l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 413); (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 414); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 415); (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 416); 2,2-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-f]kinolin (forbindelse 417); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl^ (forbindelse 418); 5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6-e]indolin (forbindelse 419); 8-(4-klorbenzoyl)-5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6-e]indolin (forbindelse 420); 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,8-tirmetylkinolin (forbindelse 421); 1,2,3,4-tetrahydro-6-fluormetyl-8-pyridon[5,6-fjkinolin (forbindelse 422); 1,2-dihydro-6-trifluormetyl-l,2,2,4-tetrametyl-8-pyridon[5,6-f]kinolin (forbindelse 423); 3,3-dimetyl-5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6-e]indolin (forbindelse 424); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-(tirfluormetyl)-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 425); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-(trifluormetyl)-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 426); 1,2,2-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 427); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 428); l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin (forbindelse 429); 1,2-dihydro-1,2,2,4-tetrametyl-6-trifluormetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]-kinolin (forbindelse 430); l,2,3,4-tetrahydro-l,2,2-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 431); l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-4-propyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 432); l,2,3,4-tetrahydro-10-hydroksymetyl-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 433); l,2,3,4-tetrahydro-l,2,2,4-tetrametyl-6-trifluormetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin (forbindelse 434); l,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-tirmetyl-6-trifluorrnetyl-8-pyirdon[5,6-g]kinolin (forbindelse 435); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-gjkinolin (forbindelse 436); l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetyl-6-trilfuormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 437); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3,3-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 438); (R/S-21,4u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 439); (R/S-21,4u)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 440); (R/S-21,3u)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 441); (R/S-21,31)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 442); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3,3-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 443); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-tirfluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 444); (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 445); (R/S-21,3u)-l,2,3,4tetrahydro-2,3,9-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyirdon[5,6-g]kinolin (forbindelse 446); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 447); (R/S)-3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 448); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-3-propyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 449); og l-metyl-5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6-f]indolin (forbindelse 450).
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, som omfatter klasser av kinolinforbindelser og deres derivater, kan bli oppnådd ved rutinekjemisk syntese av personer med kunnskap innenfor fagområdet, f.eks. ved modifikasjon av kinolinforbindelser beskrevet eller en total syntesemåte.
Sekvensene av trinn for flere generelle skjemaer for åsyntetisere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er vist under. I hvert av skjemaene tilsvarer R-gruppene (f.eks. Ri, R<2>, etc.) spesifikke substitusjonsrnønstere som er angitt i eksemplene. Det vil imidlertid bli forstått av en person med kunnskap innenfor fagområdet at andre funksjonaliteter som her er beskrevet i de angitte posisjonene av forbindelser med formlene I til XVIII også omfatter potensielle substituenter for de analoge posisjonene på strukturene i skjernaene.
Prosessen i skjema XVI begynner med reduksjon av en nitroaromatisk av struktur 55 med f.eks. hydrogen, over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon. Behandling av en anilin med struktur 56 med aceton og en katalysator slik som jod gir en forbindelse med struktur 57. En forbindelse med struktur 57 kan bli omdannet til tilsvarende tio-forbindelse (struktur 58) ved behandling med Lawessons-reagens [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan2,4-disulfid]. Se B.S. Pedersen, S. Scheibye, K. Claussen og S.O. Lawesson, "Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of p-Methoxyphenylthionophosphine sulfide as Thiation Reagent. A New Route
s
to O-substituted Thioesters and Dithioesters", Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 293, beskrivelsen av denne er her innbefattet som referanse.
Alternativt kan N(9) av en forbindelse med struktur 57 (Z=N) bli alkylert ved deprotonering med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan.
Alternativt kan N(l) ha en forbindelse med struktur 57 (Z=0) bli alkylert ved deprotonering med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering med et alkyleringsmiddel, f.eks. jodmetan, for å gi en forbindelse med struktur 60.1 tillegg kan N(l) av en forbindelse med struktur 57 (Z=0) bli alkylert ved behandling med et aldehyd eller paraformaldehyd i nærvær av natriumcyanborhydrid og eddiksyre. Se R.O. Hutchins og N.R. Natale, "Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis. A Review", Org. Prep. Proced. Int., 1979, 11, 201, beskrivelsen av denne er her innbefattet som referanse.
Alternativt kan C(8)-estergruppen av en forbindelse med struktur 57 (Z=0) bli redusert med et metallhydrid, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, for å gi en eller begge av de to forbindelsene (strukturene 61 og 62).
Alternativt kan C(3)-C(4)-olefinet ha en forbindelse med struktur 57 bli redusert med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon, for å gi 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (struktur 63).
Skjémaet fortsetter neste side.
Prosessen i skjema XVII begynner med acylering av en 3-nitrofenol (struktur 64, Z=0) eller 3-nitroanilin (struktur 64, Z=NH) med et acyleringsmiddel, f.eks. ditert-butyldikarbonat eller trimetylacetylklorid for å gi en forbindelse med struktur 65. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon gir tilsvarende anilin (struktur 66). Behandling av en forbindelse med struktur 66 med aceton og en katalysator slik som jod gir en forbindelse med struktur 67. Avbeskyttelse med enten syre eller base, etterfulgt av behandling av tilsvarende anilin eller fenol med en B-ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre slik som sinkklorid, gir en eller flere av fire forbindelser (strukturene 57, 69, 70 og 71). Cyklisering av et fenol som beskrevet over er kjent som en Pechmann-reaksjon. Se S. Sethna og R. Phadke, "The Pechmann Reaction", Organic Reactions, 1953, 7, 1, beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Cyklisering av et anilin som beskrevet over er kjent som en Knorr-cyklisering. Se G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.; Rees, C.W., utg. Pergamon, New York, 1984, vol. 2, kap. 2.08, sidene 421-426, beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. En forbindelse med struktur 69 kan bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling med en syre, f.eks. para-toluensulfonsyre. I tillegg kan en forbindelse med struktur 71 bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling med f.eks. para-klorfenol.
Prosessen i skjema XVIII begynner med reduksjon av en forbindelse med struktur 67 med f.eks. hydrogen, over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon. Avbeskyttet med enten syre eller base, etterfulgt av behandling av tilsvarende anilin eller fenol med en B-ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre slik som sinkklorid som beskrevet over i skjema XVII, gir en eller flere av fire forbindelser (strukturer 63, 73, 74 og 75).
Prosessen i skjema XIX involverer omdanning av en forbindelse med struktur 63 til tilsvarende tio-forbindelse (struktur 78) ved behandling med Lawessons reagens [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid].
Prosessen i skjema XXXVIII involverer alkylering av N(l) av en forbindelse med struktur 63, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 63 med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 28A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 63 med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller para-formaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, for eksempel natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 28A.
Prosessen i skjema XXXIX involverer alkylering av N(l) av en forbindelse med struktur 58, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 58 med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 29A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 58 med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller para-formaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 29A.
Prosessen i skjema XL begynner med reaksjon av en 3-metoksyanilin (en forbindelse med struktur 3OA) med en akrylsyre, f.eks. krotonsyre, etterfulgt av behandling med en syre slik som polyfosforsyre, for å gi et 4-kinolon. Beskyttelse av nitrogenatomet ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat, gir en forbindelse med struktur 3 IA. Tilsetning av en organolitium- eller organomagnesiumreagens (R^ = alkyl, aryl, etc.) elter et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid (R^ = hydrogen), gir en alkohol. Reduksjon av alkoholen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogenatomet, gir en forbindelse med struktur 3 2A. Demetylering av metyl eteren med f.eks. bortribromid, etterfulgt av en Pechman-cyklisering med en B-ketoester ble gjennomført f.eks. med sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 33A. En forbindelse med struktur 33A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 34A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 33A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 34A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 33 A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 34A.
Prosessen i skjema XLI begynner med reaksjon av en anilin med struktur 35A med en propargylacetat i nærvær av et kobbersalt slik som kobber(I)klorid, for å gi en forbindelse med struktur 36A. Avbeskyttelse av heteroatomet med f.eks. etanolisk kaliumhydroksyd, etterfulgt av en Pechman-cyklisering (X=0 eller S) eller Knorr-cyklisering (X=NH) med en 13-ketoester blir f.eks. gjennomført ved sinkklorid, og gir en forbindelse med struktur 3 7A. En forbindelse med struktur 37A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 38A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 37A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 3 8A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 37A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 3 8A.
Prosessen i skjema XLII begynner med reduksjon av en forbindelse med struktur 36A med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon. Avbeskyttelse av heteroatomet med f.eks. etanolisk kaliumhydroksyd, etterfulgt av en Pechman-cyklisering X=0 eller S) eller Knorr-cyklisering (X=NH) med en B-ketoester blir f.eks. gjennomført med sinkklorid, og gir en forbindelse med struktur 40A. En forbindelse med struktur 40A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 41A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 40A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 4IA. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 40A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 41 A.
Prosessen i skjema XLIII begynner med 6-metoksy-l-tetralon (forbindelse 42A) som blir behandlet med hydroksylaminhydroklorid for å gi tilsvarende oksim, forbindelse 43 A. En reduktiv Beckmann-rearrangement ble gjennomført f.eks. ved litiumaluminiumhydrid, og gir forbindelse 44A. Demetylering av metyleteren med f.eks. bortribromid, etterfulgt av en Pechman-cyklisering med en B-ketoester blir gjennomført med f.eks. sinkklorid, og gir en forbindelse av struktur 4 5 A.
Prosessen i skjema XLIV begynner med beskyttelse av begge nitrogenatomene i en forbindelse med struktur 57 (Z=NH) med to etterfølgende behandlinger med en base, f.eks. n-butyllitium, fulgt av et acyleringsmiddel, f.eks. di-tert-butyldikarbonat, for å gi en forbindelse med struktur 46A. Hydroborering med en boranforbindelse, f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av en oksydativ opparbeiding, f.eks. ved å anvende basisk hydrogenperoksyd, gir en 3-hydroksytetrahydrokinolin, som ble oksydert med f.eks. pyridiniumklorkromat, for å gi 3-ketotetrahydrokinolinet. 3-ketotetrahydrokinolin kan deretter bli avbeskyttet med f.eks. trifluoreddiksyre, for å gi en forbindelse med struktur 47A.
Prosessen i skjema XLV begynner med reduksjon av 6-nitroindolin (forbindelse 48A) med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon. En Pechman-cyklisering med en fi-ketoester gjennomført f.eks. med sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 49A. En forbindelse med struktur 49A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 50A ved acylering av kinolonnitrogenatomet, som kan bli gjennomført ved avbeskyttelse med f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel, slik som 3-nitro-benzoylklorid.
Prosessen i skjema XLVI begynner med nitrering av en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (en forbindelse med struktur 5 IA) ved virkning av salpetersyre i nærvær f.eks. av svovelsyre. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir en 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin med struktur 52A. En Knorr-cyklisering med en B-ketoester blir f.eks. gjennomført med sinkklorid, og gir en forbindelse med struktur 53A.
Prosessen i skjema XLVII begynner med alkylering av 2-brom-5-nitroanilin (forbindelse 54A) som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av forbindelse 54A med en base, slik som natriumhydrid, og et allyleringsmiddel, f.eks. l-brom-3-metyl-2-buten, gir en forbindelse med struktur 55A. Alternativt kan forbindelse 54A bli behandlet med en a, B-umettet aldehyd, f.eks. kanelaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som natriumtriacetoksyborhydrid for å gi en forbindelse med struktur 5 5 A. En palladium-katalysert cykliseringsreaksjon katalysert ved f.eks. palladium(II)acetat, gir en forbindelse med struktur 56A. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir anilinet, og en Knorr-cyklisering med en B-ketoester gjennomført med f.eks. sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 57A.
Prosessen i skjema XLVIII begynner med reduksjon av et anilin (struktur 58A) med en akrylsyre, f.eks. krotonsyre, etterfulgt av en cykliseringsreaksjon formidlet f.eks. av polyfosforsyre for å gi en 4-kinolin med struktur 59A. Nitrogenatomet blir deretter beskyttet ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat. Tilsetning at et organomagnesium-eller organolitiumreagens (R^ = alkyl, aryl, etc), eller-et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid (R^ = hydrogen), gir en alkohol. Reduksjon av alkoholen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogenatomet, gir en forbindelse med struktur 60A. Nitrering av en forbindelse med struktur 60A ved virkning av salpetersyre i nærvær av f.eks. svovelsyre, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir en 7-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med struktur 61 A. En Knorr-cyklisering med en 13-ketoester blir f.eks. gjennomført med sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 62A. En forbindelse med struktur 62A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 63 A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 62A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 63 A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 63A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium-(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 63 A.
Prosessen i skjema XLIX involverer reduksjon av en forbindelse med struktur 64A ved behandling med f.eks. trietylsilan i nærvær av trifluoreddiksyre, for å gi en forbindelse med struktur 65A.
Prosessen i skjema L involverer oksydasjon av benzylisk substituent av en forbindelse med struktur 66A ved behandling med f.eks. selendioksyd, for å gi en forbindelse med struktur 67A.
Prosessen i skjema LI begynner med reaksjon av en anilin (struktur 58A) med en akrylsyre, f.eks. krotonsyre, etterfulgt av en cykliseringsreaksjon formidlet av f.eks. polyfosforsyre for å gi en 4-kinolinon. Nitrogenatomet ble deretter beskyttet ved behandling med en base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat for å gi en forbindelse med struktur 68A. 4-kinolonet ble deretter deprotonert med en base, f.eks. natriumhydrid, og behandlet med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan, for å gi en forbindelse med struktur 69A. Tilsetning av et organomagnesium- eller organolitiumreagens (R^ = alkyl, aryl, etc.) eller et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid (R^ = hydrogen), gir en alkohol. Reduksjon av alkoholen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, etterfulgt av avbeskyttelse med nitrogenatomet, gir en forbindelse med struktur 60A. Forbindelsene med struktur 60A kan bli overført til forbindelser med struktur 62A som" beskrevet i skjema XLVIII.
Prosessen i skjema LII begynner med deprotonering av en forbindelse med struktur 69A med en base, f.eks. natriumhydrid, og behandling med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan, for å gi en forbindelse med struktur 70A. Tilsetning av et organomagnesium-eller organolitiumreagens (R^ = alkyl, aryl, etc.) eller et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid (R^ = hydrogen) gir en alkohol. Reduksjon av alkoholen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogenatomet, gir en forbindelse med struktur 71 A. Nitrering av en forbindelse med struktur 71A ved virkning av salpetersyre i nærvær av f.eks. svovelsyre, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir en 7-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med struktur 72A. En Knorr-cyklisering med en B-ketoester blir f.eks. gjennomført med sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 73 A. En forbindelse med struktur 73 A kan videre bli overført til en forbindelse med struktur 74A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur - 73 A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 74A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 73A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium-(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 74A.
Prosessen i skjema LIII begynner med reaksjon av en anilin (struktur 58A) med en propargylacetat i nærvær av et kobbersalt slik som kobber(I)klorid, for å gi en forbindelse med struktur 75 A. Nitrogenatomet blir deretter beskyttet ved behandling med en base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyldikarbonat. Hydroborering av olefinet med f.eks. boran-tetrahydrofuran, etterfulgt av oksydativ opparbeiding med f.eks. basisk hydrogenperoksyd, gir 4-hydroksytetrahydrokinolin, som kan bli oksydert med f.eks. pyridiniumklorkromat for å gi en forbindelse med struktur 76A. En forbindelse med struktur 76A kan deretter bli deprotonert med en base, f.eks. natriumhydrid, og behandlet med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan. Tilsetning av en organomagnesium- eller organolitiumreagens (R^ = alkyl, aryl, etc.) eller et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid (R^ = hydrogen) gir en alkohol. Reduksjon av alkoholen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, etterfulgt av avbeskyttelse av nitrogenatomet, gir en forbindelse med struktur 77A. Nitrering av en forbindelse med struktur 77A ved tilsetning av salpetersyre i nærvær av f.eks. svovelsyre, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir 7-amino-l,2,3,4-tetrahydrokinoliner med struktur 78A. En Knorr-cyklisering med en B-ketoester blir f.eks. gjennomført med sinkklorid, gir en forbindelse med struktur 79A. En forbindelse med struktur 79A kan videre bli omdannet til en forbindelse med struktur 80A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 79A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 80A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur-79A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 80A.
Prosessen i skjema LIV involverer deprotonering av en forbindelse med struktur 62A med f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av behandling med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan for å gi en forbindelse med struktur 8IA.
Prosessen i skjema LV involverer omdanning en forbindelse med struktur 82A til en forbindelse med struktur 83A ved alkylering av nitrogenatomet, som kan bli gjennomført på en av to måter. Behandling av en forbindelse med struktur 82A med en base, slik som natriumhydrid, og et alkyleringsmiddel, slik som benzylbromid, gir en forbindelse med struktur 83"A. Alternativt kan behandling av en forbindelse med struktur 82A med et aldehyd, f.eks. acetaldehyd eller paraformaldehyd, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid eller natrium(triacetoksy)borhydrid, gi en forbindelse med struktur 83 A.
Prosessen i skjema LVI involverer deprotonering av en forbindelse med struktur 53 A med f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av behandling med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan, for å gi en forbindelse med struktur 84A.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er illustrert ytterligere i de etterfølgende prosessene.
Prosess 5 er vist i skjema XVII og begynner med acylering av en 3-nitroaryl, f.eks. en 3-nitrofenol (struktur 64, Z=0), 3-nitroanilin (struktur 64, Z=NH) eller 3-nitrotiofenol (struktur 64, Z=S) med et acyleringsmiddel (f.eks. di-tert-butyldikarbonat eller trimetylacetylklorid), enten med eller uten tilsetning av en base (f.eks. 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin) i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter diklormetan, THF, toluen) ved -100°C til 200°C for å gi en 5-beskyttede 3-nitroarylforbindelsen med struktur 65. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. 1-200 atmosfærer hydrogen over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, Pt02) gir tilsvarende 5-beskyttet 3-aminoaryl (struktur 66). Behandling av en forbindelse med struktur 66 med aceton og en katalysator slik som jod og tilsetning av en 1,2-dihydrokinolin gir den 5-beskyttede 1,2-dihydrokinolinforbindelsen med struktur 67, som beskrevet over i prosess 1. Avbeskyttelse, f.eks. enten med syre (f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre, svovelsyre) eller base (f.eks. natriumhydroksyd) ved -40°C til 300°C, etterfulgt av behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter etanol, toluen, metanol) av tilsvarende anilin eller fenol med en B-ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. sinkklorid, bortrifluorid, aluminiumtriklorid) ved -40°C til 300°C, gir en eller flere av fire lineære, tricykliske 1,2-dihydrokinolinforbindelser (strukturer 57, 69, 70 og 71). En forbindelse med struktur 69 kan bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, diklormetan) an en forbindelse med struktur 69 med en syre (f.eks. para-toluensulfonsyre, saltsyre) ved -40°C til 300°C. I tillegg kan en forbindelse med struktur 71 bli omdannet til en forbindelse med struktur 57 ved behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, diklormetan) av en forbindelse med struktur 71 med f.eks. para-klorfenol.
Prosess 6 er en modifikasjon av prosess 5. En oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter eter, THF, toluen) av en 3-aminoaryl, fortrinnsvis 3-aminotioaryl, blir behandlet med en sterk base (f.eks. natriumhydrid, n-butyllitium) ved -100°C til 100°C, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter di-t-butyldikarbonat, trimetylacetylklorid, eddikanhydrid) ved -100°C til 200°C, for å gi tilsvarende 5-beskyttet 3-aminoarylforbindelse med struktur 66 (Z=S). Omdanning av en forbindelse med struktur 66 (Z=S) til de lineære, tricykliske 1,2-dihydrokinolinforbindelsene med strukturer 57, 69, 70 og 71 (Z=S) blir gjennomført som beskrevet over i prosess 5.
Prosess 7 er vist i skjema XLVI og også inkludert som deler av skjemaer XLVIII, LII og Lin. Prosess 7 begynner med nitrering av en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (f.eks. en forbindelse av struktur 51A i skjema XLVI, eller struktur 60A i skjema XLVIII, etc.) med et nitreringsmiddel. En blanding av svovelsyre og salpetersyre blir f.eks. tilsatt en oppløsning av tetrahydrokinolin i svovelsyre eller svovelsyre og et annet, inert oppløsningsmiddel slik som nitrometan, ved -80°C til +40°C. Nitrogruppen av resulterende 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokinolin blir deretter redusert ved hydrogenering over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, Pt02) under 1-200 atmosfærer hydrogen, for å gi tilsvarende anilin (en forbindelse med struktur 52A i skjema XLVI eller med en struktur 72A i skjema LII, f.eks.). Behandling av en oppløsning (typiske oppløsningsmidler innbefatter etanol, toluen, metanol) av anilinet med en 13-ketoester (struktur 68) i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. sinkklorid, bortrifluorid, aluminiumtriklorid) ved -40°C til +300°C, gir den ønskede kinolin, en forbindelse med struktur 53 A i skjema XLVI eller med struktur 73A i skjema LII, etc.
Mellomprodukter som er nyttige i fremstilling av steroidmodulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse omfatter: Mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse blir definert ved å ha formlene:
der:
R.6 er hydrogen,
R<7> til R<9> er hver uavhengig av hverandre hydrogen, eller en C \ -C4-alkyl,
R.10 er hydrogen, eller Cj-Cg-alkyl,
Ri 1 representerer hydrogen, eventuelt med OH substituert Ci-C4-alkyl, F, Cl, Br, I, eller
OH,
R<12> representerer hydrogen, F, Cl, Br, d-C4-alkyl eller perhalogen Ci-C4-alkyl,
r<!3> er hydrogen
Representative mellomforbindelser som er nyttige i fremstilling av steroidmodulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse innbefatter: 8-etoksy-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyrid[5,6-g]kinolin (forbindelse 248); og 1,2,6,7-tetrahydro-6-hydroksy-2,2,4-tirmetyl-6-trifluormetyl-8-pyirdon[5,6-g]kinolin (forbindelse 249).
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse innbefatter også racemater, stereoisomerer og blandinger av disse forbindelsene, inkludert isotopisk-merkede og radio-merkede forbindelser. Slike isomerer kan bli isolert ved standard oppløsningsteknikker inkludert fraksjonell krystallisasjon og kiral kolonnekromatografi.
Som angitt over kan en hvilken som helst av steroidmodulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli kombinert i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer for å skaffe tilveie farmasøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av biologiske tilstander eller forstyrrelser som forekommer i pattedyr, og fortrinnsvis hos menneskelige pasienter. Den spesielle bæreren som benyttes i disse farmasøytiske sammensetningene kan ha tallrike former avhengig av den administreringstype som er ønskelig, f.eks. intravenøs, oral, topisk, suppositorisk eller parenteral.
Ved fremstilling av sammensetningene i oral, flytende doseringformer (f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløsninger), kan typiske farmasøytiske medier slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preservativer, fargestoffer og lignende bli benyttet. Når man fremstiller orale, faste doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter og kapsler) kan bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, . smøremidler, bindemidler, disintegreirngsmidler og lignende bli benyttet. På grunn av deres enkelhet ved administrering, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsformene for det farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse.
For parenteral administrering vil bæreren typisk omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser som hjelper til i oppløselighet eller tjener som preservativer, også kan bli inkludert. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, og i dette tilfellet vil passende flytende bærere, suspendeirngsmidler og lignende bli benyttet.
For topisk administrering kan forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli formulert ved å anvende blandinger, fuktegjøirngsbaser, slik som salver eller krem. Eksempler på egnede salvebaser er petrolatum, petrolatum pluss flyktige silikoner, lanolin og vann-i-olje-emulsjoner slik som "Eucerin" (Beiersdorf). Eksempler på egnede krembaser er "Nivea" krem (Beiersdorf), koldkrem (USP), "Purpose Cream" (Johnson & Johnson), hydrofil salve (USP) og "Lubriderm" (Warner-Lambert).
De farmasøytiske sammensetningene og forbindelse i foreliggende oppfinnelse vil generelt bli administrert i form av en doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsel, etc.) ved fra ca. 1 ug/kg kroppsvekt til ca. 500 mg/kg kroppsvekt, mer åforetrekke fra ca. 10 ug/kg til ca. 250 mg/kg, og mest åforetrekke fra ca. 20 ug/kg til ca. 100 mg/kg. Slik erkjent innenfor fagområdet, vil den spesielle mengden av farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse administrert til en pasient avhenge av et antall faktorer, inkludert, uten å være begrenset til, den ønskede biologiske aktivitet, tilstanden hos pasienten og toleransen for medikamentet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan også utnyttes som radio-eller isotopisk-merkede ligander for anvendelse i analyser for å bestemme tilstedeværelse av AR i en cellebakgrunn eller ekstrakt. De er særlig nyttige på grunn av deres evne til selektivt å aktivere androgenreseptorer, og kan derfor bli anvendt til å bestemme tilstedeværelse av slike reseptorer i nærvær av andre steroidreseptorer eller beslektede intracellulære reseptorer.
På grunn av den selektive spesifisiteten til forbindelsene i oppfinnelsen for steroidreseptorer, kan disse forbindelsene bli anvendt til å rense prøver av steroidreseptorer in vitro. Slik rensing kan bli gjennomført ved å blande prøvene inneholde steroidreseptorer med en eller flere av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse slik at forbindelsene binder seg til reseptorene som blir valgt, og deretter åseparere ut den bundede ligand/reseptorkombinasjon ved separasjonsteknikker som er kjent innenfor fagområdet. Disse teknikkene innbefatter kolonneseparasjon, filtrering, sentrifugering, merking og fysisk separasjon, og antistoffkompleksering blant andre.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli anvendt i behandling av sykdommer og tilstander som her er beskrevet. Forbindelsene og sammensetningene i foreliggende oppfinnelse vil med hensyn på dette vise seg særlige nyttige som modulatorer av human fertilitet, og i behandling av kvinnelige og mannlige kjønnssteroidavhengige sykdommer og tilstander slik som hormonerstatningsterapi, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyomer, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi og forskjellige hormon-avhengige cancere, slik som cancere i bryst, ovarier, endometrium og prostata.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidiske og ikke-steroidiske forbindelser.
Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidmodulatorforbindelser. Forbindelsene er f.eks. ekstremt potente aktivatorer av AR, og utviser fortrinnsvis 50% maksimal aktivering av AR ved en konsentrasjon som er lavere enn 100 nM, mer å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 50 nM, mest å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 20 nM, og mest å foretrekke ved en konsentrasjon på 10 nM eller lavere. De selektive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utviser generelt ingen uønsket kryss-reaktivitet med andre steroidreseptorer, slik man kan se med forbindelsen mifepriston (RU486; Roussel Uclaf), en kjent PR-antagonist som utviser en uønsket kryss-reaktivitet på GR og Ar, og dermed begrenser dens bruk i langtids, kronisk administrering. I tillegg er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som små organiske molekyler enklere å syntetisere, skaffer tilveie større stabilitet og kan bli administrert enklere i orale doseringsformer enn andre kjente steroidiske forbindelser.
Oppfinnelsen vil bli videre illustrert med referanse til følgende eksempler.
EKSEMPEL 137
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- metoksymetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 237. struktur 57 i skjema XVI, der R<1>=R<2>=H. R<3=>metoksvmetvl. Z=Q )
Generell metode 7: 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinoliner ( forbindelser med struktur 57 eller 67") fra aniliner ( forbindelser med struktur 56 eller 66) : omgivelsestrykkversjon I en r.b. flaske utstyrt med en tilbakestrømskondensator, ble en oppløsning av anilin (en forbindelse med struktur 56 eller 66) i aceton (0,05-0,20M) behandlet med jod (5-20 mol-%) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 1-3 dager. Tilsetning av CeliteTM etterfulgt av konsentrasjon ga et fluffy, oransje pulver som ble renset ved silikagelkromatografi for å gi den ønskede dihydrokinolin (forbindelse med struktur 57 eller 67). 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- metoksymetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 237.
struktur 57 i skjema XVI, der R<1>=R<2>=H. R<3>=metoksvmetvl. Z- CO
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 7 fra 7-amino-4-metoksymetylcoumarin (struktur 56 i skjema XVI, der R<l>=R<2>=H, R<3>=metoksymetyl)
(1,0 g, 4,87 mmol) for å gi 82 mg (6%) av forbindelse 237 som en lysegult faststoff i tillegg til 487 mg (35%) av l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-metoksymetyl-6-pyranon[6,5-f]kinolin.
Data for forbindelse 237:
Rf = 0,23 (silikagel, heksaner/EtOAc, 2:1); <!>hNMR (400 MHz, C6D6): 7,01 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,97 (s,2H), 3,74 (br s, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,78 (d, J=1,0, 3H), 0,98 (s, 6H). EKSEMPEL 138 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trilfuormetyl- 8- pyranon(" 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 238.
struktur 57 i skjema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
Denne forbindelsen ble fremstilt som vist i skjema XVII og som beskrevet under.
O- pivalovl- 3- nitrofenol ( struktur 65 i skjema XVII, der R<1>=H. P=t- butvl. Z=Q)
Til 300 ml CH2CI2 ble det tilsatt 3-nitrofenol (struktur 64 i skjema XVII, der R<1=>H, Z=0) (15 g, 0,11 mol), pyridin (20 ml) og DMAP (10 mg). Til denne avkjølte oppløsningen (0°C) ble det langsomt tilsatt trimetylacetylklorid (18 ml, 146 mmol, 1,4 ekv.). Oppløsningen fikk anledning til å oppvarmes til rt og omrørt i 3 timer. Den lysegule fargede oppløsningen ble tilsatt mettet NH4CI (300 ml). Det organiske laget ble vasket med IN HC1 (2 x 150 ml), 10% CuS04-5H20 (2 x 100 ml) og saltvann (2 x 100 ml). Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga 22,5 g (94%) O-pivaloyl-3-nitrofenol som et hvitt faststoff.
Data for O-pivaloyl-3-nitrofenol:
Rf = 0,55 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 8,11 (dd, J=4,2, 1,3, 1H), 7,96 (t, J=2,2, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 8,2, 1H), 7,42 (dd, J=6,5, 1,3, 1H), 1,35 (s, 9H).
O- pivaloyl- 3- aminofenol ( struktur 66 i skjema XVII, der Rl=H. P=t- butyl. Z=Q)
Til 60 ml vannfri CH2CI2 ble det tilsatt O-pivaloyl-3-nitrofenol (5,0 g, 22,4 mmol) og en katalytisk mengde (50 mg) av 10% Pd på C. Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2. Reaksjonsflasken ble igjen tømt og H2 ble innført med ballong. Etter omrøring under en atmosfære av H2 i 3 timer, ble reaksjonsflasken skylt to ganger med N2. Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom et sjikt av Celite^<M>0g konsentrert for å gi 4,15 g (96%) O-pivaloyl-3-aminofenol som en viskøs, gul olje.
Data for O-pivaloyl-3-aminofenol:
Rf = 0,21 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<I>hNMR (400 MHz, CDCI3): 7,12 (dd, J=8,0, 8,0, 1H), 6,52 (dd, J=7,8, 2,7, 1H), 6,44 (ddd, J=8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J=2,2, 1H), 3,81 (br s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Generell metode 8: 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinoliner ( forbindelser med struktur 57 eller 67) fra aniliner ( forbindelser med struktur 56 eller 66) : trykkrørversjon I et dreid, forseglbart trykkrør, ble en oppløsning av anilin (en forbindelse med struktur 56 eller 66) i aceton (0,05-0,20M) behandlet med jod (5-20 mol-%) og oppvarmet til 100-120°C i 1-3 dager. Reaksjonsbeholderen fikk anledning til åavkjøles til rt og overført til en rundbunnet flaske. Tilsetning av CeliteTM etterfulgt av konsentrasjon ga et fluffy, oransje pulver som ble renset ved silikagelkromatografi for å gi den ønskede dihydrokinolin (forbindelse med struktur 57 eller 67).
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 7-( l. l. l- trimetylacetoksy) kinolin ( struktur 57 i skjema XVII, der r! =H. P=t- butvl. Z=Q)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 fra O-pivaloyl-3-aminofenol (struktur 66 skjema XVII, der R^H, P=t-butyl, Z=0) (1,26 g, 6,53 mmol) for å gi 1,06 (60%) av l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin som et lysebrunt faststoff.
Data for 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-( 1,1,1 -trimetylacetoksy)kinolin:
Rf = 0,23 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,00 (d, J=8,3, 1H), 6,28 (dd, J=5,2, 2,3, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 1,96 (d, J=l,2, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1. 2- dihydro- 7- hydroksv- 2. 2. 4- trimetylkinolin
Til 70 ml 85% etanol ble det tilsatt l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin (1,03 g, 3,77 mmol) og 20% NaOH (aq) (3 ml) for å gi en klar, fargeløs oppløsning. Reaksjonen ble fulgt med TLC (heksaner/EtOAc, 3:1). Etter 3 timer ble den resulterende, fiolette oppløsningen bråstanset med mettet NH4CI (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (2 x 75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga en mørkfiolett olje. Oljen ble oppløst i en minimal mengde av heksaner/etylacetat (3:1), og filtrert gjennom en plugg av silika skylt med en oppløsning av heksaner/etylacetat (3:1). Vaskene ble konsentrert i vakuum og ga 710 mg (99%) av l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin som en mørkegul olje.
Data for l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin:
Rf = 0,30 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1); <i>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,2, 1H), 5,89 (d, J=2,3, 1H), 5,85 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J=l,l, 3H), 1,14 (s,6H). 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trilfuormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 238.
struktur 57 i skiema XVII, der R<]>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
Generell metode 9: Fremstilling av forbindelser med struktur 56 eller 57 fra fenoler
Til en oppløsning av l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (0,1-0,5M) i absolutt EtOH ble det tilsatt en 13-ketoester (en forbindelse med struktur 68) (1-3 ekv.) i et 4 x 13,5 cm trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav og en dreid Teflon-stopphane. Til denne oppløsningen ble det tilsatt ZnCl2 (1-6 ekv.). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet i et oljebad ved 80-120°C i 6-72 timer. Den avkjølte oppløsningen ble fortynnet med mettet NH4CI og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske lagene ble konsentrert på Celite<TM> under redusert trykk for å gi et frittstrømmende pulver, som ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel 60, heksaner/etylacetat, 5:1) for å gi det ønskede produkt. Ytterligere rensing kunne bli gjennomført ved rekrystallisering fra heksaner/toluen.
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trilfuormetvl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 23 8. struktur 55 i skiema XVII, der R<l>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (1,58 g, 8,5 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,00 g, 16,8 mmol, 2,0 ekv.) for å gi 1,7 g (66%) av forbindelse 238 som et lys gult pulver.
Data for forbindelse 238:
Rf = 0,32 (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, C6D6): 7,22 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (br s, 1H), 1,66 (d, J=l,l, 3H), 0,98 (s, 6H).
EKSEMPEL 139
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 10- isocoumarin[ 4. 3- g] kinolin ( forbindelse 239. struktur 57 i skiema XVI, der R<1>=H. R<2>=R<3>=benzo. Z=C0
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra 7-amino-3,4-benzocoumarin (struktur 56 i skjema XVI, der R<l>=H, R<2>=R<3>=benzo, Z=0) (180 mg, 0,85 mmol) for å gi 75 mg (30%) av forbindelse 239 sammen med 150 mg (60%) av 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isocoumarin[3,4-f]kinolin som gule faststoffer.
Data for forbindelse 239:
Smp. 246-248°C; !h NMR (400 MHz, CDC13): 8,18 (d, J=7,6, 1H), 8,16 (d, J=7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,6, 1H), 7,43 (t, J=7,6, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,11 (s,3H), 1,33 (s,6H);
<13>CNMR (100 MHz, CDCI3): 162,2, 152,7, 146,1, 136,4, 134,9, 130,7, 129,1, 127,2, 126,5, 120,5, 119,4, 119,0, 117,8, 107,6, 99,8, 52,7, 31,8, 19,0; Analytisk, beregnet for C19H17NO2: C 78,33 H 5,88 N4,81
funnet: C 77,99 H5,79 N4,72
EKSEMPEL 140
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 10- isokinolon[ 4. 3- g] kinolin ( forbindelse 240. struktur 57 i skiema XVI, der R^ H. R<2>=R<3>=benzo. Z=MD
3- amino- 6( 5H)- fenantridion ( struktur 56 i skjema XVI, der R<l>=H. R<2>=R<3>=benzo.
Z=NH)
En blanding av 3-nitro-6(5H)-fenantridinon (struktur 55 i skjema XVI, der R<l>=H, R<2>=R<3>=benzo, Z=NH) (480 mg, 1,5 mmol) og 50 mg av 10% Pd/C i 60 ml DMF ble omrørt under en atmosfære av H2 i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite^<M. >pute og filtratet ble konsentrert for å gi 0,4 g av rå anilin som et gult faststoff. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 10- isokinolon[ 4. 3- g] kinolin ( forbindelse 240. struktur 47 i skiema XVI, der R! =H. R<2>=R<3>=benzo. Z=NFD
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra 3-amino-6(5H)-fenantridinon (0,4 g), jod (150 mg, 0,6 mmol), aceton (15 ml) og DMF (14 ml) for å gi 220 mg (51%) av forbindelse 240 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 240:
Smp. 301-302°C;
IR (KBr, cm"1): 3300, 3010, 1670, 1450, 1300; iHNMR (400 MHz, CDC13): 8,28 (d, J=7,6, 1H), 8,25 (d, J=7,6, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J=7,6, 1H), 7,39 (t, J=7,6, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,33 (s, 6H);
13C NMR (100 MHz, aceton-d6): 162,4, 147,1, 139,2, 137,0, 133,3, 129,2, 128,7, 128,6, 125,8, 125,0, 121,8, 118,9, 118,4, 108,5, 98,1, 52,8, 31,6, 19,0.
EKSEMPEL 141
1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 6- tetrametyl- 8- pyridonr5. 6- g] kinolin ( forbindelse 241. struktur 57 i skjema XVI, der R. 1=R2=H. R<3>=metvl. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 8 (eksempel 138) fra Carbostyril 124 (struktur 56 i skjema XVI, der r<!>=R<2>=H, R<3>=metyl, Z=NH) (500 mg, 2,8 mmol) for å gi 175 mg (25%) av forbindelse 241 som et blekgult faststoff.
Data for forbindelse 241:
Smp. 282-284°C;
IR (KBr, cm"<1>): 2966, 2918, 1658, 1641, 1425, 1257;
<]>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,24 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H);
<13>CNMR (100 MHz, aceton-d6): 165,0, 149,8, 146,5, 140,3 129,2, 127,6, 119,1, 118,5, 114,9, 112,5, 97,2, 52,4, 31,8, 19,3, 18,9.
EKSEMPEL 142 1. 2- dihydro- 10- hydroksv- 2. 2. 4- trimetyl- 10H- isokromen[ 4. 3- g] kinolin ( forbindelse 242. struktur 62 i skjema XVI, der R<1>=H. R<2>=R<3=>benzo. Z- O)
Til en gul oppløsning av forbindelse 239 (eksempel 139) (10 mg, 0,033 mmol) i 0,5 ml
toluen ved -78°C ble det tilsatt 0,050 ml DIBALH (1,5M i toluen, 0,075 mmol), og den resulterende løsningen ble omrørt ved -50±10°C i 20 minutter. Reaksjonen ble bråstanset med vann (1 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå resten (silikagel, 20% etylacetat/heksaner) ga 6 mg (63%) av forbindelse 242 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 242:
<*>HNMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (d, J=8,8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (t, J=7,8, 1H), 7,31 (d, J=7,8, 1H), 7,19 (t, J=7,8, 1H), 6,26 (d, J=6,5, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,97 (d, J=6,5, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
EKSEMPEL 143
1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 6- tetrametyl- 8H- pyran[ 3. 2- g] kinolin ( forbindelse 243. struktur 61 i skjema XVI, der r! =R2=H. R<3>=metvl. Z=G ) 1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 6- tetrametyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( struktur 57 i skjema XVI, der r1=r2=h. R<3>=metvl. Z=C0
Til en oppløsning av 7-nitro-4-metylcoumarin (struktur 55 i skjema XVI, der R<*>=R<2=>H, R<3>=metyl, Z=0) (0,61 g, 1,75 mmol) ble det tilsatt 50 mg 10% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en atmosfære av H2 i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite^<M> og filtratet ble konsentrert for å gi 0,5 g av den rå aminoforbindelsen som et gult faststoff. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing, og ble gjennomført i generell metode 3 for å gi 90 mg (20% av 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin som et gult faststoff.
Data for l,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin:
Smp. 258-260°C;
IR (KBr): 3300, 2955, 1720, 1630, 1505, 1390, 1250;
<!>h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,32 (s, 6H); <13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 161,9, 155,4, 153,1, 147,1, 128,8, 127,0, 119,2, 110,3, 109,0, 98,6, 52,6, 31,8, 18,6.
1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 6- tetrametyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 243. struktur 61 i skiema XVI, der r! =R2=H. R<3>=metvl. Z=Q)
Til en oppløsning av l,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (15 mg, 0,06 mmol) i 1 ml toluen ved -78°C ble det tilsatt DIB Al-H (0,5M i toluen, 0,24 ml, 0,12 mmol) og den resulterende blandingen fikk anledning til åomrøres ved -50°C i 60 minutter, ved generering av en klar brun oppløsning. Reaksjonen ble bråstanset med vann (1 ml) og ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). Det organiske ekstraktet ble konsentrert og kromatografert (silikagel, 4:1 heksaner/etylacetat) og ga 1 mg (5%) av forbindelse 243 som en fargeløs olje.
Data for forbindelse 243:
<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 6,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,33 (t, J=3,5, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,59 (d, J=3,5, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
EKSEMPEL 144
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvl- 10- isokinolon[ 4. 3- g1kinolin ( forbindelse 244.
struktur 63 i skiema XVI, der R<i>=H. R<2>=R<3>=benzo. Z=Q )
Hydrogenering av forbindelse 240 (550 mg, 1,9 mmol) over 10% Pd/C (200 mg) i 250 ml av etylacetat i 14 timer ved rt ga 510 mg (92%) av forbindelse 244 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 244:
Smp. 263-264°C;
IR (KBr): 3304, 2960, 2928, 1658, 1606, 1467, 1267 cm"<1>;
lU NMR (400 MHz, CDC13): 9,67 (br s, 1H), 8,45 (d, J=8,0, 1H), 8,11 (d, J=8,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (t, J=8,0, 1H), 7,41 (t, J=8,0, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,81 (dd, J=12,8, 5,2, 1H), 1,49 (t, J=12,8, 1H), 1,46 (d, J=6,7, 3H), 1,29 (s, 3H) og 1,23 (s, 3H).
EKSEMPEL 145
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 10- tioisokinolon[ 4. 3- g1kinolin ( forbindelse 245. struktur 58 i skiema XVI, der R<1>=H. R<2>=R<3>=benzo. Z=Q )
En blanding av forbindelse 240 (9 mg, 0,03 mmol) og Lawessons reagens (41 mg, 0,1 mmol) i 2 ml THF ble omrørt ved 80°C i 3 timer, ved generering av en klar, gul oppløsning. Fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografi av den rå blandingen (silikagel; 1:1 etylacetat/heksaner) ga 8,2 mg (90%) av forbindelse 245 som en gul olje.
Data for forbindelse 245:
<i>HNMR (400 MHz, aceton-d6): 8,93 (d, J=8,l, 1H), 8,33 (d, J=8,l, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J=8,l, 1H), 7,44 (t, J=8,l, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).
EKSEMPEL 146
(+)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 10- isokinolonr4. 3- glkinolin ( forbindelse 246.
struktur 63 i skiema XVI, der R<1>=H. R<2>=R<3>=benzo. Z=0 )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en HPLC-separasjon av enantiomerene fra forbindelse 244 ved å anvende en Chiracel OD-R-kolonne under anvendelse av 4:1-blanding av metanol og vann som mobil fase. Optisk renhet av forbindelse 246 ble bestemt ved HPLC å være > 99% e.e.; [J<2>d° = +106 (MeOH).
EKSEMPEL 147
1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trilfuormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 247.
struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt som vist i skjema XVII som beskrevet under. l- tert- butyloksykarbamoyl- 3- nitrobenzen ( struktur 65 i skjema XVII, der R^- H. P=t-butyloksvkarbonyl. Z=NH). Generell metode 10. N- Boc- beskyttelse av nitroaniliner.
Til en flamme-tørket 500 ml rundbunnet flaske inneholdende 3-nitroanilin (struktur 64 i skjema XVII, der r<!>=H, Z=NH) (20,0 g, 144,8 mmol) i 150 ml THF ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (31,60 g, 144,8 mmol, 1,00 ekv.) og blandingen ble avkjølt til 0°C. 4-N,N-dimetylaminopyridin (19,46 g, 159,3 mmol, 1,10 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt over natten. Etylacetat (400 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med IM NaHS04 (aq) (2 x 200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 9:1) ga 31,4 g (91 %) av 1-tert-butyloksykarbamoyl-3-nitrobenzen som et hvitt faststoff.
Data for l-tert-butyloksykarbamoyl-3-nitrobenzen:
!h NMR (400 MHz, CDC13): 8,31 (dd, 1H, J=2,2, 2,2, 1H, 2-H), 7,88 (dd, J=7,9, 1,5, 1H, 4-H), 7,69 (br d, J_7,8, 1H, 6-H), 7,44 (dd, J=8,3, 8,1, 1H, 5-H), 6,74 (br s, 1H, NH), 1,54 [s, 9H, (CH3)3CO].
3- tert- butyloksykarbamoylanilin ( struktur 66 i skjema XVII, der r! =H. P=t-butyloksvkarbonyl. Z=NH)
Til en ovnstørket, 1-liters, rundbunnet flaske inneholdende l-tert-butyloksykarbamoyl-3-nitrobenzen (20,0 g, 83,9 mmol) i 500 ml 1:1 etylacetat/etanol ved rt ble det tilsatt 10%
Pd-på-C (tilnærmet 1 mol-%), og blandingen ble omrørt under en atmosfære av H2-gass i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, konsentrert under minsket trykk for å gi 17,4 g (kvantitativt) av 3-tert-butyloksykarbamoylanilin som et hvitt, oljeaktig faststoff.
Data for 3-tert-butyloksykarbamoylanilin:
!h NMR (400 MHz, CDC13): 7,04 (t, J=8,0, 8,0, 1H, 5-H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,53 (dd, J=7,9, 1,8, 1H, 4-H), 6,36 (m, 2H, 6,2-H), 3,66 (br s, 2H, NH2), 1,51 [s, 9H, (CH3)3CO].
7- tert- butyloksykarbamoyl- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( struktur 67 i skjema XVII, der r! =H. P=t- butyloksykarbonyl. Z=NH) Generell metode 11: Skraup- cyklisering av tert- butyloksykarbamoylaniliner
Til en ovnstørket, 1 liters, rundbunnet flaske inneholdende 3-tert-butyloksykarbamoylanilin (17,4 g, 83,5 mmol), MgSC<4 (50 g, 5 ekv.) og 4-tert-butylcatechol (420 mg, 3 mol-%) i 120 ml aceton (tilnærmet 0,75M i anilin) ble det tilsatt jod (1,07 g, 5 mol-%) og blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 8 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til rt, filtrert gjennom et sjikt av Celite^<M> på en frittet glasstrakt, skylt med etylacetat, tørket (Na2S04), og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 19,9 g (82%) av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin som et hvitt faststoff, som ble ytterligere renset ved rekrystallisering fra acetonitril for å gi hvite nåler.
Data for 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin:
!h NMR (400 MHz, CDC13): 6,93 (d, J=8,3, 1H, 5-H), 6,81 (br s, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H, 6,8-H), 5,21 (d, J=0,9, 1H, 3-H), 3,71 (br s, 1H, NH), 1,94 (d, J=1,0, 3H,4-CH3), 1,50 [s, 9H, (CH3)3CO], 1,24 [s, 6H, 2-(CH3)2]. 7- amino- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin. Generell metode 12: Fjerning av Boc-beskyttelsesgruppen fra forbindelser med struktur 67 i skjema XVII, der P=t-butyloksykarbonyl. Z=NH)
Til en ovnstørket, 25 ml, rundbunnet flaske inneholdende 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (400 mg, 1,38 mmol) i 2 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1,06 ml, 10 ekv.) og blandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt. Etter 3 timer ved rt ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml diklormetan, overført til en 125 ml Ehrlenmeyer-flaske og avkjølt til 0°C før nøytralisering til pH 8 . med mettet, vandig NaHC03. To-faseblandingen ble overført til en skilletrakt, lagene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2SC>4), og konsentrert under redusert trykk for å gi en lys, rødaktig olje. Råmaterialet som således ble oppnådd hadde mer enn 98% renhet ved ^H NMR og ble gjennomført til neste trinn uten ytterligere rensing. Selv om 7-aminokinolinet som ble oppnådd, dekomponerte betydelig i løpet av noen få timer ved henstand ved romtemperatur, kunne etanoliske oppløsninger bli lagret ved -20°C i 2-3 dager uten vesentlig negativ effekt på etterfølgende reaksjonsresultat. Materialet ble imidlertid typisk lagret i bulk som krystallinsk Boc-beskyttet amin, og deler ble hydrolysen om nødvendig.
Data for 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin:
!h NMR (400 MHz, CDC13): 6,86 (d, J=8,2, 1H, 5-H), 5,99 (dd, J=8,0, 2,3, 1H, 6-H), 5,79 (d, J=2,0, 1H, 8-H), 5,12 (d, J=l,4, 1H, 3-H), 3,53 (br s, 3H, NH2, NH), 1,93 (d, J=l,2, 3H, 4-CH3), 1,24 [s, 6H, 2-(CH3)2]. 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 6- trilfuormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 247. struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormet<y>l. Z=NH) Generell metode 13: Knorr- cvklisering av 7- amino- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinoliner med en 13- ketoester Til en ovnstørket, 10 ml rundbunnet flaske inneholdende 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trirnetylkinolin (100 mg, 0,53 mmol)og etyl-4,4,4-trilfuoracetoacetat (85,4 ml, 0,58 mmol, 1,1 ekv.) i 2,5 ml absolutt etanol ble det tilsatt ZnCl2 (110 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekv.) og blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 3 timer. Ved avkjøling til rt ble reaksjonsblandingen fortynnet med 40 ml etylacetat, og den organiske løsningen ble vasket med mettet, vandig NH4CI, tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 72 mg (44%) av forbindelse 247 som et klart fluorescerende-gult faststoff, i tillegg til 70 mg (40%) av forbindelse 248 (eksempel 148) som et blekgult, krystallinsk faststoff, og 10,4 mg (6%) av forbindelse 249 (eksempel 149) som et hvitt faststoff.
Data for forbindelse 247:
<I>hNMR (400 MHz, CDCI3): 11,45 (br s, 1H, CONH), 7,38 (s, 1H, 5-H), 6,66 (s, 1H, 7-H), 6,27 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,35 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 148
8- etoksy- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 6- trifluormetyl- 8- pyrid[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 248. struktur 71 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. R<5>=etvl. Z=N) Denne forbindelsen ble oppnådd sammen med forbindelsene 247 og 249 som beskrevet over (eksempel 147).
Data for forbindelse 248:
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, 1H, J=l,8, 5-H), 6,84 (s, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, 10-H), 5,52 (s, 1H, 3-H), 4,47 (q, 2H, J=7,0, CH3CH20), 4,12 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,09 (d, 3H, J=l,3, 4-CH3), 1,42 (t, 3H, J=7,0, CH3CH20), 1,34 [s, 6H, 2-(CH3)2].
Dette produktet ble raskt omdannet til 2-kinolonisomerforbindelse 247 ved forsiktig oppvarming med 10 ekv. p-klorfenol ved 180°C i 3 timer, og dette gir forbindelse 247 med >80% utbytte.
EKSEMPEL 149
( R. SV1. 2. 6. 7- tetrahvdro- 6- hvdroksv- 2. 2. 4- trimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvirdon[ 5. 6-glkinolin ( forbindelse 249. struktur 69 i skiema XVII, der R<i>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl.
Z=NH )
Denne forbindelsen ble oppnådd sammen med forbindelser 247 og 248 som beskrevet over (eksempel 147).
Data for forbindelse 249:
<i>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,16 (s, 1H, CONH), 7,09 (s, 1H, 5-H), 6,61 (s, 1H, OH), 6,24 (s, 1H, 10-H), 6,01 [s, 1H, (CH3)2CNH], 5,21 (s, 1H, 3-H), 2,80 og 2,72 (ABq, 2H, Jab=16A 7-H), 1,86 (s, 3H, 4-CH3), 1,19 og 1,17 [2s, 2 x 3H, 2-(C<H>3)2J.
Dette produktet ble raskt omdannet til 2-kinolonisomerforbindelsen 247 ved oppvarming til 60°C i benzen eller toluen med en katalytisk mengde av p-TsOH i 2 timer og dette gir forbindelse 247 i > 95% utbytte.
EKSEMPEL 150
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin
( forbindelse 250. struktur 63 i skiema XVIII, der r! =R2=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q)
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 7-( l. l. l- trimetvlacetoksv>) kinolin ( struktur 72 i skiema XVIII, der R<i>=H. P=t- butvl. Z=Q )
I en r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det suspendert l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin (struktur 67 i skjema XVIII, der R<1>=H, P=t-butyl, Z=0; eksempel 138) (1,01 g, 3,37 mmol) og 10% Pd/C (200 mg) i CH2C12. Flasken ble fylt med H2-gass og fikk anledning til å reagere i 12 timer med konstant omrøring. Suspensjonen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite<TM>^ vasket med EtOAc (2 x 50 ml) og konsentrert i vakuum for å gi 996 mg (98%) av (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin som et lys brunaktig-rødt faststoff.
Data for (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-7-( 1,1,1 -trimetylacetoksy)kinolin:
<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,10 (dd, J=8,5, 0,9, 1H), 6,30 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 6,13 (d, J=2,2, 1H), 3,62 (br s, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,71 (dd, J=13, 5,4, 1H), 1,41 (fremtredende t, J=13, 1H), 1,31 (m, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
CR/ SV 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- hvdroksv- 2. 2. 4- tirmetvlkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet over for l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) fra (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-7-( 1,1,1 - trimetylacetoksy)kinolin (230 mg, 0,845 mmol) for å gi (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin, som ble anvendt i følgende reaksjon uten ytterligere rensing.
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] ldnoli^
( forbindelse 250. struktur 63 i skiema XVIII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra rå (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (310 mg, 1,69 mmol, 2 ekv.) for å gi 160 mg (61% samlet) av forbindelse 250 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 250:
Rf = 0,4 (heksan/EtOAc, 3:1);
<I>hNMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,80 (dd, J=13, 5,0, 1H), 1,42 (dd, J=13, 13, 1H), 1,38 (d, J=6,0, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s,3H).
EKSEMPEL 151 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- tiopyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 251.
struktur 58 i skiema XVI, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
I et tørt trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst forbindelse 238 (eksempel 138) (50 mg, 0,159 mmol) og Lawessons reagens (320 mg, 0,79 mmol, 5
ekv.) i 15 ml toluen. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 100°C i 20 timer. Den avkjølte løsningen ble konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømmende pulver . som ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 5:1) for å gi 40 mg (78%) av forbindelse 251 som et klart, rødt faststoff.
Data for forbindelse 251:
Rf = 0,36 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);
<1>HNMR (400 MHz, aceton-d6): 7,25 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,77 (d, J=l,l, 3H), 1,39 (s, 6H).
EKSEMPEL 152
(^ S)- 1. 2J. 44etrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 84iopyranon
( forbindelse 252. struktur 76 i skjema XIX, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q)
I et tørt trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst forbindelse 250 (eksempel 150) (26 mg, 0,0836 mmol) og Lawessons reagens (60 mg, 0,41 mmol, 5 ekv.) i 15 ml toluen. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved 100°C i 20 timer. Den avkjølte løsningen ble konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 5:1) for å gi 19,2 mg (71%) av forbindelse 252 som et klart, oransje faststoff.
Data for forbindelse 252:
Rf = 0,37 (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1);
lH NMR (400 MHz, CDC13): 7,43 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,82 (dd, J=13, 5,1, 1H), 1,45 (fremtredende t, J=13, 1H), 1,39 (d, J=6,6, 3H), 1,34 (s,3H), 1,27 (s, 3H).
EKSEMPEL 153
6- klor( difluor) metyl- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 253. struktur 57 i skjema XVII, der r! =R2=H. R<3>=klordilfuormetvl. Z=Q)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) (71 mg, 0,37 mmol) og metyl-4-klor-4,4-difluoracetoacetat (150 mg, 1,62 mmol, 2,2 ekv.) for å gi 17,6 mg (15%) av forbindelse 253 som et lyst gult faststoff.
Data for forbindelse 253:
Rf = 0,35 (heksan/EtOAc, 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
EKSEMPEL 154
9- acetyl- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g"| kinolin ( forbindelse 254. struktur 59 i skiema XVI, der R<1>=R<2=>H. R<3>=trifluormetvl. R<4=>acetvl. Z=N)
Til en ovnstørket, 10 ml rundbunnet flaske inneholdende forbindelse 247 (15 mg, 0,049 mmol) i 1 ml diklormetan ved romtemperatur ble det tilsatt eddikanhydrid (0,10 ml, 1,1
mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (6,5 mg, 0,054 mmol, 1,1 ekv.), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble vasket med IM pH 7 kaliumfosfatbuffer, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 16 mg (92%) av forbindelse 254 som et gult, oljeaktig faststoff.
Data for forbindelse 254:
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,66 (s, 1H, 5-H), 7,08 (s, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 10-H), 5,63 (s, 1H, 3-H), 4,31 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,38 (s, 3H, CH3CON), 2,12 (s, 3H, 4-CH3), 1,48 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 155
1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 10- tetrametyl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 255. struktur 57 i skiema XVII, der R^ metvl. R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=NH)
6- tert- butyloksykarbamoyl- 2- nitrotoluen ( struktur 65 i skjema XVII, der R^ =metyl. P=t-butyloksykarbonyl. Z=NH)
Dette mellomproduktet ble fremstilt fra 2-metyl-3-nitroanilin (5,00 g, 32,8 mmol) ved generell metode 10 (eksempel 147) og ga 7,44 g (90%) 6-tert-butyloksykarbamoyl-2-nitrotoluen som et off-hvitt faststoff.
Data for 6-tert-butyloksykarbamoyl-2-nitrotoluen:
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,98 (br d, J=8,0, 1H, 5-H), 7,51 (br d, J=8,l, 1H, 3-H), 7,28 (dd, J=7,6, 3,4, 1H, 4-H), 6,58 (br s, 1H, NH), 2,34 (s, 3H, I-CH3), 1,53 [s, 9H, (CH3)3CO].
2- amino- 6- tert- butyloksykarbamoyltoluen ( struktur 66 i skjema XVII, der R^ =metyl.
P=t- butvloksvkarbonvl. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 6-tert-butyloksykarbamoyl-2-nitrotoluen (4,60 g, 18,2 mmol) på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 3-tert-butyloksykarbamoylanilin (eksempel 147) og ga 4,00 g (99%) av 2-amino-6-tert-butyloksykarbamoyltoluen som en fargeløs olje.
Data for 2-amino-6-tert-butyloksykarbamoyltoluen:
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,04 (br d av ABq, Jab=8A Ja=0> Jb=7,9> 2H, 5,4-H), 6,49 (d, J=8,3, 1H, 3-H), 6,26 (br s, 1H, NH), 3,61 (br s, 2H, NH2), 2,02 (s, 3H, I-CH3), 1,51 [s, 9H, (CH3)3CO].
7- tert- butyloksykarbmaoyl- l, 2- dihydro- 2. 2. 4. 8- tetrametylkinolin ( struktur 67 i skjema XVII, der R^ metvl. P=t- butvloksvkarbonvl. Z=NH )
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-6-tert-butyloksykarbamoyltoluen (4,00 g, 18,0 mmol) i henhold til generell metode 11 (eksempel 147) og ga 4,56 g (84%) 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin som et hvitt faststoff.
Data for 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin:
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 6,94 og 6,88 (br ABq, Jab=8>3> 2H> 6,5-H), 6,16 (br s, 1H, HNBoc), 5,27 (s, 1H, 3-H), 3,61 (br s, 1H, (CH3)2CNH), 2,04 (s, 3H, 8-CH3), 1,97 (s, 3H, 4-CH3), 1,50 (s, 9H, (CH3)2CO), 1,28 (s, 6H, 2-(CH3)2).
7- amino- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 8- tetrametylkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin (400 mg, 1,32 mmol) og ga 267 mg (kvantitativt) av 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin som en lys rødaktig olje.
Data for 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin:
lH NMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J=8,2, 1H, 5-H), 6,08 (d, J=8,l, 1H, 6-H), 5,15 (d, J=l,2, 1H, 3-H), 3,56 (br s, 3H, NH2, NH), 1,95 (d, J=l,2, 3H, 4-CH3), 1,91 (s, 3H, 8-CH3), 1,27 [s, 6H, 2-(CH3)2].
1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 10- tetrametyl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 255. struktur 57 i skiema XVII, der R^ metvl. R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=NR )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin (100 mg, 0,49 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (107 ml, 0,73 mmol, 1,5 ekv.) og ga 75 mg (47%) av forbindelse 255 som et fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 255:
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 9,23 (br s, 1H, CONH), 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,67 (s, 1H, 7-H), 5,45 (s, 1H, 3-H), 4,14 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,12 (s, 3H, IO-CH3), 2,04 (d, J=l,l, 3H, 4-CH3), 1,37 [s, 6H, 2-(CH3)2]. EKSEMPEL 156 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- tirmetvl- 6-( lJ. 2. 2. 2- pentafluoretvlV8- pvranon[ 5. 6- elki ( forbindelse 256. struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=pentalfuoretvl. Z=0 ) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) (67 mg, 0,35 mmol) og etyl-4,4,5,5,5-pentafluorpropionylacetat (179 mg, 0,76 mmol, 2,2 ekv.) for ågi 11,8 mg (10%) av forbindelse 256 som et lysegult faststoff.
Data for forbindelse 256:
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,31 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,54 (s,lH), 1,99 (d, J=l,l, 3H), 1,35 (s, 6H).
EKSEMPEL 157
( R/ SV6- ldor( difluor) metvl- 1. 2. 3. 4- tetra^^
( forbindelse 257. struktur 63 i skjema XVIII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=klordilfuormetvl. Z=Q )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 150) (57 mg, 0,29 mmol) og metyl-4-klor-4,4-difluoracetoacetat (120 mg, 0,645 mmol, 2,2 ekv.) for å gi 35,6 mg (38%) av forbindelse 257 som et lysegult faststoff.
Data for forbindelse 257:
Rf = 0,37 (heksan/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,53 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (ddd, J=13, 5,1, 1,5, 1H), 1,45 (fremtredende t, J=13, 1H), 1,39 (d, J=6,7,3H), 1,32 (s,3H), 1,27 (s,3H).
EKSEMPEL 158
7- klor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 258. struktur 57 i skjema XVII, der R<i>=H. R<2>=C1. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) (78 mg, 0,41 mmol) og etyl-2-klor-4,4,4-trifluoracetoacetat (195 mg, 0,898 mmol, 2,2 ekv.) for å gi 7,2 mg (6%) av forbindelse 258 som et rødt faststoff.
Data for forbindelse 258:
Rf = 0,33 (heksan/EtOAc, 3:1);
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,54 (br s, 1H), 2,01 (d, J=1,0, 3H), 1,31 (s,6H).
EKSEMPEL 159
( R/ S)- 7- klor- 1. 2J. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- tri
( forbindelse 259. struktur 63 i skiema XVIII, der R<1>=H. R<2=>C1. R<3>=trifluormetvl. Z=0 )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 150) (57 mg, 0,29 mmol) og etyl-2-klor-4,4,4-trifluoracetoacetat (140 mg, 0,645 mmol, 2,2 ekv.) for å gi 6,8 mg (7%) av forbindelse 259 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 259:
Rf = 0,35 (heksan/EtOAc, 3:1); lH NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,81 (dd, J=13, 3,7, 1H), 1,44 (fremtredende t, J=13, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
EKSEMPEL 160
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- tirmetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyirdon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 260. struktur 63 i skiema XVIII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=NFD
( R/ SV7- tert- butvloksvkarbamovl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin ( struktur 72 i skiema XVIII, der R<1>=H. P=t- butvloksvkarbonvl. Z=NH)
Til en ovnstørket, 100 ml rundbunnet flaske inneholdende 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 147) (200 mg, 0,69 mmol) i 50 ml 2:1 etylacetat/etanol ved romtemperatur ble det tilsatt 10% Pd-på-C (tilnærmet 1 mol-%) og blandingen ble omrørt under en atmosfære av H2 i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert under minsket trykk for å gi 201 mg (kvantitativt) av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin som et hvitt, oljeaktig faststoff.
Data for (R/S)-7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin:
<!>h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J=8,7, 1H, 5-H), 6,73 (br s, 1H, HNBoc),
6,39 (dd, J=8,3, 2,2, 1H, 6-H), 6,29 (br s, 1H, 8-H), 3,62 (br s, 1H, NH), 2,85 (ddq, J=12,5, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,70 og 1,39 [d av ABq, Jab=12A Ja=5,5 Hz (3-Hekv j, JB=12, 6 Hz P-Hax^H], 1,49 [s, 9H, (CH3)3CO], 1,29 (d, J=6,7, 3H, 4-CH3), 1,21 (s, 3H,2-CH3), l,14(s, 3H, 2-CH3).
( R/ SV7- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (150 mg, 0,51 mmol) for å gi 98 mg (kvantitativt) av (R/S)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tirmetylkinolin som en lys rødaktig olje.
Data for 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin:
!H NMR (400 MHz, CDC13): 6,92 (dd, J=8,0, 0,8, 1H, 5-H), 6,02 (dd, J=8,2, 2,3, 1H, 6-H), 5,77 (d, J=2,3, 1H, 8-H), 3,39 (br s, 3H, NH2, NH), 2,81 (ddq, J=12,6, 12.3, 6,4, 1H, 4-H), 1,68 og 1,38 [d av ABq, Jab=12,8, Ja=5,5 Hz (3-Hekv ), JB=12,5 Hz Q- H^ mi 1,26 (d, J=6,7, 3H, 4-CH3), 1,19 (s, 3H, 2-CH3), 1,14 (s, 3H, 2-CH3).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- tirmetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyirdon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 260. struktur 63 i skiema XVIII, der R<1>=R<2>=H. R<3=>trifluormetvl. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra (R/S)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (98 mg, 0,51 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (82 ml, 0,56 mmol, 1,1 ekv.) for å gi 66 mg (42%) av forbindelse 260 som et fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 260:
!h NMR (400 MHz, CDC13): 11,32 (br s, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,64 (s, 1H), 7-H), 6,41 (s, 1H, 10-H), 4,55 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,91 (ddq, J=12,6, 12.4, 6,3, 1H, 4-H), 1,76 og 1,41 [d av ABq, Jab=12,8, JA=5,5 Hz (3-Hekv.), Jb=12,4 Hz(3-Hax)2H], 1,37 (d, J=6,8, 3H, 4-CH3), 1,22 (s, 3H, 2-CH3), 1,18 (s, 3H, 2-CH3). EKSEMPEL 161 1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 9- tetrametyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyirdon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 261.
struktur 57 i skiema XVI, der R1=R2=H. R3=trifluormetvl. Z^ NCHgJ)
Til en ovnstørket, 50 ml rundbunnet flaske inneholdende forbindelse 247 (500,0 mg, 1,62 mmol) i 5 ml THF ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt natriumhydrid (71,4 mg av en 60% dispersjon i mineralolje, 1,78 mmol, 1,10 ekv.). Etter 30 minutter ble jodmetan (101 ml, 1,62 mmol, 1,00 ekv.) tilsatt og blandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt, og etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og vann (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml etylacetat, og den organiske løsningen ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 497 mg (95%) av forbindelse 261 som et klart fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 261:
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,41 (d, J=l,7, 1H, 5-H), 6,73 (s, 1H, 7-H), 6,28 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,36 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 3,62 (s, 3H, NCH3), 2,04 (d, J=l,2, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 162
1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 8- trilfuormetyl- 6- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 262.
struktur 70 i skjema XVII, der R<i>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=Nffl En alternativ prosedyre for Knorr-reaksjonen kombinerte 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 147) (131 mg, 0,70 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat 8154 ml, 1,05 mmol, 1,5 ekv.) med 0,5 ml polyfosforsyre (PPA) i en 10 ml r.b. flaske og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 140 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket og nøytralisert til pH 8 med 50 ml mettet, vandig NaHCC^. Lagene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 79 mg (37%) av forbindelse 247 sammen med 8 mg (4%) av forbindelse 262 som et fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 262:
iH NMR (400 MHz, CDCI3): 10,50 (br s, 1H, C=CCF3NH), 7,33 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,17 (s, 1H, 10-H), 5,33 (s, 1H, 3-H), 4,21 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,04 (s, 3H, 4-CH3), 1,36 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 163
6-[ diklor( etoksy>) metyll- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 263. struktur 57 i skiema XVII, der R<1=>R<2>=H. R3=diklor( etoksv) metvl. Z=Q )
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) (67 mg, 0,35 mmol) og etyl-4,4,4-trikloracetoacetat (179 mg, 0,77 mmol, 2,2 ekv.) for å gi 30 mg (24%) av forbindelse 263 som et lysoransje faststoff.
Data for forbindelse 263:
Rf = 0,28 (heksan/EtOAc, 3:1);
<!>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,97 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,42 (q, J=7,2, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,79 (dd, J=13, 5,1, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,38 (d, J=6,6, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
EKSEMPEL 164
5-( 3- mrylV1. 2- dihydro- 2. 2. 4- tirmetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 264. struktur 57 i skjema XVII, der r! =R2=H. R3=3- furvl. Z=0)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 9 (eksempel 138) fra l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 138) (120 mg, 0,62 mol) og etyl-13-okso-3-furanpropionat (227 mg, 1,25 mmol, 2 ekv.) for å gi 6,4 mg (3%) av forbindelse 264 som et lysegult faststoff.
Data for forbindelse 264:
Rf = 0,30 (heksan/EtOAc, 3:1) ; <l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1H), 7,76 (dd, J=3,5, 1,8, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,66 (d, J=l,7, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,95 (d, J=l,l, 3H), 1,34 (s, 6H). EKSEMPEL 165 1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 265.
struktur 60 i skiema XVI, der R<1>=R<2>=R<5>=H. R<3=>trifluormetvl. Z=C0
I en tørr r.b. flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst forbindelse 238 (50 mg, 0,162 mmol) og paraformaldehyd (48 mg, 1,62 mmol, 10 ekv.) i iseddik (10 ml). Til denne lysegule oppløsningen ble det tilsatt NaCNBH3 (50 mg, 0,81 mmol, 5 ekv.). Oppløsningen ble omrørt i 18 timer under en atmosfære av N2.1 en separat flaske ble det fremstilt en suspensjon av 100 g is og 20 ml 20% NaOH (aq). Reaksjonsblandingen ble langsomt tømt over NaOH-oppløsningen, ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga 50,6 mg (97%) av forbindelse 265 som et lyst gult faststoff.
Data for forbindelse 265:
Rf = 0,39 (heksan/EtOAc, 3:1); !h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,20 (d, J=l,8, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,36 (d, J=1,0, 1H), 2,88 (s,3H), 2,00 (d, J= 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H). EKSEMPEL 166 1. 2- dihydro- 6- trilfuormetyl- 2. 2. 4- trimetyl- 9- tiopyran- 8- on[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 266. struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvl. Z=S) 3- amino- S- t- butyloksykarbonyltiofenol ( struktur 55 i skjema XVII, der R^-H. P=t-butyloksykarbonyl. Z=S)
Til en oppløsning av 3-aminotiofenol (500 mg, 4,0 mmol) og di-t-butyldikarbonat (872 mg, 4,0 mmol) i 10 ml tørr diklormetan ved 0°C ble det dråpevis tilsatt trietylamin (557 ml, 4,0 mmol). Når tilsetningen var fullført, fikk reaksjonen anledning til å oppvarmes til rt og den resulterende blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble deretter fortynnet med 20 ml etylacetat og vasket med vann (2x10 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) som ga 274 mg (30%) av 3-amino-S-t-butyloksykarbonyltiofenol som en klar olje.
Data for 3-amino-S-t-butyloksykarbonyltiofenol:
lH NMR (400 MHz, CDC13): 7,12 (fremtredende t, J=8,2, 1H), 6,90 (d, J=8,2, 1H), 6,84 (d, J=2,2, 1H), 6,68 (dd, J=8,2, 2,2, 1H), 3,68 (br s, 2H), 1,56 (s, 9H).
7- t- butyloksykarbonyltio- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin ( struktur 67 i skjema XVII, der R<1=>H. P=t- butvloksvkarbonvl. Z=S)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 3-amino-S-t-butyloksykarbonyltiofenol <(274 mg, 1,2 mmol) for å gi 148 mg (40%) av 7-t-butyloksykarbonyltio-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin som en gulaktig olje:
Data for 7-t-butyloksykarbonyltio-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J=7,9, 1H), 6,74 (dd, J=7,9, 1,6, 1H), 6,57 (d, J=l,6, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (s, 6H). 1. 2- dihydro- 6- trilfuormetyl- 2. 2. 4- trimetvl- 9- tiopvran- 8- on[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 266. struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2=>H. R<3>=trifluormetvl. Z=S) Trifluoreddiksyre (744 ml, 0,0096 mol) ble tilsatt samtidig med en sprøyte til en oppløsning av 7-t-butyloksykarbonyltio-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,14 g) i 1 ml tørr diklormetan ved 0°c. Etter 10 minutter ble isbadet fjernet og blandingen fikk anledning til å omrøres ved rt i 45 minutter. Det ble deretter avkjølt til 0°C og nøytralisert med mettet NaHC03, ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml). De kombinerte, organiske fasene ble vasket med vann (10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en råprodukt (50 mg) som ble anvendt direkte i neste trinn. En oppløsning av råmaterialet oppnådd over (50 mg) og sinkklorid (100 mg, 0,724 mmol) i 0,5 ml absolutt etanol ble oppvarmet i et forseglet rør i 16 timer ved 80°C. Reaksjonen ble bråstoppet med mettet NH4CI (2 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en oransje, fast rest som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3), fulgt av preparativ TLC (500 um, heksaner/etylacetat, 7:3) for å gi 2,2 mg (3%) av forbindelse 266 som en gul olje.
Data for forbindelse 266:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). EKSEMPEL 167 1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4. 9- pentametyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 267. struktur 60 i skiema XVI, der r<1>=R<2=>r<5>=H. R3=trifluormetvl. Z=N- metvn Til en 25 ml r.b. flaske inneholdende forbindelse 247 (eksempel 147) (125,8 mg, 0,41 mmol) i 5 ml DMF ved rt ble det tilsatt 200 mg (tilnærmet 10 ekv.) fast KOH. Etter 30 minutter ble jodmetan (129 ml, 2,04 mmol, 5,0 ekv.) deretter tilsatt, og blandingen fikk anledning til å omrøres ved rt over natten. Etylacetat (50 ml) ble deretter tilsatt, to-faseblandingen ble nøytralisert til pH 6 med mettet vandig NH4CI, og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4 og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, gradienteluering) ga 111 mg (81%) av forbindelse 267 som et klart fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 267:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 6,21 (s, 1H, 10-H), 5,38 (s, 1H, 3-H), 3,69 [s, 3H, CONCH3], 2,94 [s, 3H, (CH3)2CNCH3], 2,03 (s, 3H, 4-CH3), 1,40 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 168
7- klor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 268. struktur 57 i skiema XVII, der Rl=H . R<2>=C1. R<3>=trifluormetvl. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 147) (64 mg, 0,34 mmol) og etyl-2-klor-4,4,4-trifluoracetoacetat (147 mg, 0,68 mmol, 2,0 ekv.) for å gi 36 mg (31%) av forbindelse 268 som et fluorscerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 268:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,31 (s, 1H, 10-H), 5,43 (s, 1H, 3-H), 4,47 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH3), 1,33 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 169
6- klor( dilfuor) metyl- 1. 2- dihydro- 2. 2, 4- trim ( forbindelse 269.
struktur 57 i skiema XVII, der r! =R2=H. R3=klor( dilfuormetvn. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 147) (60 mg, 0,33 mmol) og metyl-4-klor-4,4-difluoracetoacetat (92 mg, 0,49 mmol, 1,5 ekv.) for å gi 17 mg (16%) av forbindelse 269 som et fluorscerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 269:
<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 12,50 (br s, 1H, CONH), 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,39 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,48 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 2,04 (d, J=1,0, 3H, 4-CH3), 1,31 [s, 6H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 304
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 6- trifluormetyl- 8- pvranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 404. struktur 28A i skiema XXXVIII, der R<i>=R<2>=R<5>=H. R<3>=trifluormetvl.
z=co
I en flammetørket, rundbunnet flaske ble det oppløst forbindelse 250 (eksempel 150) (50 mg, 161 umol) i iseddik (10 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (51 mg, 1,61 mmol, 10 ekv.). Den slørete, gule oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, deretter ble NaCNBH3 (50 mg, 805 umol, 5 ekv.) tilsatt med en gang. Ved tilsetning avga oppløsningen gass i tilnærmet 5 minutter, og ble deretter brilliant fluorescerende gul/grønn. Etter omrøring ved rt under en teppe av N2 i 20 timer, ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstanset med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml), vasket med saltvann (2 x 25 ml), tørket over Na2SC>4°8 konsentrert i vakuum for å gi 51,3 mg (99%) av forbindelse 404 som et gul-grønt faststoff.
Data for forbindelse 404:
Rf = 0,39 (heksaner/EtOAc; 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,31 (dd, J=l,5, 1,5, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,90 s, 3H, N-CH3), 2,83 (m, delvis tildekket av Me, 1H, C4-H), 1,84 (dd, J=4,2, 13,3, 1H, C3-H), 1,53 (dd, J=13,0, 13,0, 1H), 1,36 (d, J=6,6, 3H, C4-CH3), 1,35 (s, 3H, C2-CH3), 1,29 (s, 3H, C2-CH3).
EKSEMPEL 305
( R/ Sy5-( 3- furvlVL2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- rt^ ( forbindelse 405. struktur 63 i skiema XVIII, der r! =R2=H. R3=3- furvl. Z=Q )
I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble oppløst (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-7-hydroksykinolin (eksempel 150) (50,8 mg, 292 umol), etyl-3-keto-3-(3-furyl)propionat (0,10 ml, 642 umol, 2,2 ekv.) og ZnCl2 (119 mg, 876 umol, 3 ekv.) i absolutt etanol (6 ml). Oppløsningen ble oppvarmet ved 105°C i 19 timer. Den avkjølte oppløsningen ble konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset via silikagelflashkolonnekromatografi ved å anvende et oppløsningssystem av heksaner/etylacetat (4:1) til 14,6 mg (16%) av forbindelse 405 som en gul olje.
Data for forbindelse 405:
Rf = 0,26 (heksaner/EtOAc; 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDC13): 7,76 (s, 1H), 7,58 (dd, J=l,4, 3,0, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,37 (br s, 1H, NH), 2,91 (m, 1H, C4-H), 1,78 (dd, J=4,l, 13, 1H, C3-H), 1,44 (dd, J=13, 13, 1H, C3-H), 1,33 (d, J=6,7, 3H, C4-CH3), 1,31 (s, 3H, C2-CH3), 1,23 (s, 3H, C2-CH3).
EKSEMPEL 306
6-( 3- furyn- 1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 406.
struktur 60 i skiema XVI, der R<1>=R<2>=R<5>=H. R3=3- furvl. Z=Q)
I en flammetørket, rundbunnet flaske ble det oppløst forbindelse 264 (eksempel 1640)
(1,1 mg, 3,58 umol) i iseddik (3 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (1,2 mg, 36 umol, 10 ekv.). Den slørete, gule oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, deretter ble NaCNBH3 (1,1 mg, 17 umol, 5 ekv.) tilsatt samtidig. Ved tilsetning sendte oppløsningen ut gass i tilnærmet 5 minutter, og ble deretter lys gul. Etter omrøring ved rt under en kappe av N2 i 20 timer, ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstanset med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2x10 ml), vasket med saltvann (2x10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi et urent produkt som ble videre renset ved preparatorisk platekromatografi (silikagel, 1000 (im) ved å anvende et oppløsningsmiddelsystem med 4:1 heksaner/EtOAc for å gi 0,8 mg (70%) av forbindelse 406 som et gul-grønt faststoff.
Data for forbindelse 406:
Rf = 0,25 (heksaner/EtOAc; 3:1); <i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J=l,7, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,66 (d, J=l,7, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,33 (s, 1H, C3-H), 2,89 (s, 3H, N-CH3), l,95(d,J=l,l,3H,C4-CH3), 1,38 (s, 6H, (CH3)2).
EKSEMPEL 307
6-( 3- furyO- 1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 8- tiopyranon[ 5. 6- g] lrinolin ( forbindelse 407. struktur 29A i skjema XXXIX. der R<1>=R<2>=R<5=>H. R<3>=trifluormetvl. Z=Q)
I en tørr, rundbunnet flaske ble det oppløst forbindelse 251 (eksempel 151) (5,2 mg, 16,1 umol) i iseddik (5 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (5,4 mg, 160 umol, 10 ekv.). Den slørete, røde oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og ble deretter tilsatt NaCNBH3 (5,1 mg, 80 umol, 5 ekv.) samtidig. Etter omrøring under en kappe av N2 i 12 timer ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstanset med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi et urent produkt som deretter ble ytterligere renset ved preparativ TLC (silikagel, 1000 nm) ved å anvende et oppløsningssystemet med 4:1 heksaner/EtOAc for å gi 3,2 mg (60%) av forbindelse 407 som et rødt faststoff.
Data for forbindelse 407:
Rf = 0,39 (heksaner/EtOAc; 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,21 (d, J=l,7, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 1H, C3-H), 2,90 (s, 3H, N-CH3), 2,00 (d, J=l,l, 3H, C4-CH3), 1,41 (s, 6H, (CH3)2).
EKSEMPEL 308
6- ldor- 5-( 3- furyl)- 1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 408. struktur 60 i skiema XVI, der R<1>=R<5>=H. R<2>=klor. R<3>=trifluormetvl. Z=Q )
I en tørr, rundbunnet flaske ble oppløst forbindelse 258 (eksempel 158) (5,9 mg, 17,2
umol) i iseddik (5 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (5,5 mg, 172 umol, 10 ekv.). Den slørete, gule oppløsningen omrørt i 10 minutter ble deretter tilsatt NaCNBH3 (5,8 mg, 86 umol, 5 ekv.) samtidig. Etter omrøring under en kappe av N2 i 12 timer ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstanset med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi et urent produkt som ble ytterligere renset ved tre etterfølgende preparative TLC (silikagel, 1000 um) ved å anvende et oppløsningssystemet med 4:1 heksaner/EtOAc for å gi 2,5 mg (40%) av forbindelse 408 som et oransje/gult faststoff.
Data for forbindelse 408: Rf = 0,36 (heksaner/EtOAc; 3:1);
<I>hNMR (400 MHz, CDCI3): 7,32 (d, J=l,7, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38 (s, 1H, C3-H), 2,88 (s, 3H, N-CH3), 1,99 (d, J=l,l, 3H, C4-CH3), 1,39 (s, 6H, (CH3)2). EKSEMPEL 309 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4. 10- tetrametvl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 409. struktur 63 i skjema XVIII, der R^ metvl. R<2=>H. R<3>=trifluormetvl.
Z=MD
7- tert- butyloksykarbamoyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4. 8- tetrametylkinolin ( struktur 72 i skiema XVIII, der R^ metvl. P=t- butoksv. Z=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin (eksempel 155) (4,50 g, 14,9 mmol) i henhold til den generelle hydrogeringsprosedyren som tidligere er beskrevet (eksempel 160) for å gi 4,48 g (99%) av den ønskede tetrahydrokinolin som et hvitt faststoff.
Data for 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin: lH NMR (400 MHz, CDC13): 7,03 (d, 1H, J=8,3, 5-H), 6,81 (d, 1H, J=8,2, 6-H), 6,13 (br s, 1H,B0CNH), 3,43 (br s, 2H, NH2), 2,91 (ddq, 1H, J=19,0, 12,8, 6,6, 4-H), 1,96 (s, 3H), 8-CH3), 1,73 og 1,40 (d av ABq, 2H, Jab=12,8, JA=5,6, JB=12,6, 3-H), 1,31 (d, 3H, J=6,7, 4-CH3), 1,28 og 1,16 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2].
7- amino- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4. 8- tetrametylkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin (4,48 g, 14,9 mmol) for å gi 2,92 g (96%) av det ønskede anilin som en lys rødaktig olje.
Data for 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin:
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,89 (d, 1H, J=8,l, 5-H), 6,14 (d, 1H, J=8,2, 6-H), 3,42 (br s, 3H, NH2, NH), 2,87 (ddq, J=18,7, 12,7, 6,4, 4-H), 1,90 (s, 3H, 8-CH3), 1,70 og 1,39 (d av Bq, 2H, Jab=12,8, JA=5,6, JB=12,5, 3-H), 1,29 (d, 3H, J=6,7, 4-CH3), 1,27 og 1,16 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2]. 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4. 10- tetrametvl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetrametylkinolin (2,92 g, 14,3 mmol) og etyl-4,4,4-trifluor-acetoacetat (3,13 ml, 21,4 mmol, 1,5 ekv.) for å gi 2,04 g (44%) av forbindelse 404 som et blekt, fluorescerende-gult faststoff.
Data for forbindelse 409:
Smp. 239-40°C;
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 9,70 (br s, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,68 (s, 1H, 7-H), 4,13 [br s, 1H, (C3)2CNH], 3,00 (ddq, 1H, J=12,9, 12,4, 6,3, 4-H), 2,15 (s, 3H, IO-CH3), 1,83 og 1,46 [dd av ABq, 2H, 1^=13,0, Ja=5,3, 1,6 Hz (3-Hekv), JB=12,9, 0 Hz (3-Hax)], 1,40 (d, 3H, J=6,6, 4-CH3), 1,36 og 1,25 ppm [2s, 2 x 3H, 2-(C<H>3)2j\
<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): d 162,5, 144,9, 139,1, 137,1, 124,3, 122,7, 120,9, 113,8, 105,7, 101,6, 50,2, 43,5, 31,8, 28,9, 27,6, 20,1, 9,7 ppm.
Analytisk, beregnet for C17Hi9F3N20: C 62,95 H 5,90 N 8,64
funnet: C 63,02 H6,01 N 8,48
EKSEMPEL 310
( R/ S)- 1. 2J. 4- tetrahydro- 4- metyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 410. struktur 33A i skjema XL. der R1' 3=R6=H. R<4>=metvl. R<5>=trifluormetvn
3 -( 3 - metoksyanilin) propionsyre
Til en ovnstørket 500 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og en vannavkjølt tilbakestrømskondensator ble det oppløst anisidin (5 ml, 44,6 mmol) i toluen (70 ml). Den omrørte oppløsningen ble oppvarmet til tilbakestrømming og akrylsyre (3,0 ml, 44,1 mmol, 1 ekv.) ble dryppet i løpet av en 10-minutters periode for å gi en klar, fargeløs oppløsning. Etter oppvarming med tilbakestrømming i 3 timer ble den mørkerøde oppløsningen avkjølt til rt og konsentrert i vakuum for å fjerne både ureagert akrylsyre og toluen for ågi en 6,4 g av en 1:1-blanding av den ønskede aminosyre og anisidin som en rød, viskøs olje.
Data for 3-(3-metoksyanilin)propionsyre:
Rf = 0,1 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 9,08 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J=4,3, 1H), 7,21 (dd, J=8,l, 8,1, 1H), 7,03 (dd, J=l,3, 7,9, 1H), 6,67 (dd, J=2,3, 8,4, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- metoksy- 4- kinolon
Til en ovnstørket 500 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassløp, ble materialet som var oppnådd ovenfor oppløst i PPA (+150 ml). Den resulterende, røde, viskøse oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C med konstant omrøring under en kappe av N2 i 12 timer. Den fremdeles varme oppløsningen ble forsiktig tømt over is (11) og under kraftig omrøring av den isavkjølte oppløsningen med en metallrørestav ble reaksjonen bråstoppet ved langsom tilsetning av en mettet K2CO3-oppløsning. Den nær nøytrale oppløsningen ble ekstrahert med CHCI3 (5 x 150 ml), vasket med saltvann (2 x 100 ml), tørket over Na2SC>4 og konsentrert i vakuum for å gi et urent faststoff. Det faste stoffet ble tømt ved å ta det opp i EtOAc og konsentrering av væsken på Celite^<M> for £ gj fnttstrømmende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (CH2Cl2/MeOH, 95:5) for å gi 1,2 g (62%) 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-5-kinolon som et gult faststoff.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-5-kinolon
Rf = 0,43 (CH2Cl2/MeOH, 95:5);
<I>fiNMR (400 MHz, CDCI3): 7,79 (d, J=8,8, 1H), 6,31 (dd, J=2,0, 8,9, 1H), 6,08 (d, J=2,0, 1H), 4,54 (br s, 1H, NH), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,54 (td, J=l,7, 8,0, 2H), 2,63 (t, J=7,0, 2H). l- t- butoksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksy- 4- kinolon (" struktur 31A i skjema XL.
der r!- 3=H)
Til en flammetørket 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon (1,18 g, 6,67 mmol) og BOC-anhydrid (2,03 g, 9,33 mmol, 1,33 ekv.) i vannfri THF (60 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP) (1,30 g, 10,7 mmol, 1,6 ekv.) ble tilsatt under konstant omrøring. Etter omrøring over N2 i 16 timer ble reaksjonen forsiktig bråstoppet med en 10% NaHS04-oppløsning (20 ml). Tofase-oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), vasket med saltvann (2 x 50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi 1,65 g (90%) av 1-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon som et off-hvitt faststoff.
Data for l-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon:
Rf = 0,31 (heksaner/EtOAc, 3:1); <i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J=l,6, 1H), 7,06 (d, J=8,5, 1H), 6,61 (dd, J=2,4, 8,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (t, J=7,0, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,0, 3H).
CR / S )- 1 - t- butoksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- hydroksy- 4- metyl- 7- metoksykinolin
Til en flammetørket 250 ml, 3-halset, rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det tilsatt Ce(II)Cl-7H20 (2,74 g, 7,35 mmol, 2 ekv.). Flasken ble oppvarmet i et 140°C oljebad under redusert trykk (+ 1 torr) i 2,5 timer. Flasken ble avkjølt til rt og langsomt fylt med N2 g. Det hvite pulveret ble suspendert i tørr THF (30 ml), omrørt ved rt i 1 time og deretter avkjølt til -78°C. Til den hvite suspensjonen ble det tilsatt en l,4M-oppløsning av metyllitium (MeLi) i Et20 (5,25 ml, 7,36 mmol, 2 ekv.) ved hjelp av en sprøyte. Den mørkgule/brune oppløsningen omrørt ved -78°C i 1 time og deretter ble l-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon oppløst i 3 ml THF tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 3 timer og ble oppvarmet til 0°C i 2 timer. Reaksjonen ble ikke fullført og utgangsmaterialet ble observert ved TLC (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1). Reaksjonen ble bråstoppet med H2O (1 ml) og fikk anledning til å oppvarmes til rt. Oppløsningen ble nøytralisert med mettet NH4Cl-oppløsning (5 ml), ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml), vasket med saltvann (1 x 100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi en blanding av den ønskede alkohol og utgangsmaterialet. Blandingen ble tatt opp i EtOAc og konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømmende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1) for å gi 796 mg (74%) av det ønskede produktet som en viskøs, klar, fargeløs olje.
Data for l-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-metyl-7-metoksykinolin: Rf = 0,20 (heksaner/EtOAc, 3:1); ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,42 (d, J=8,7, 1H), 7,33 (d, J=2,5, 1H), 6,66 (dd, J=2,5, 8,6, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,61 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
( R / S )- 1 - t- butoksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- metyl- 7- metoksykinolin Til en ovnstørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst 1 -t-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-metyl-7-metoksykinolin (44 mg, 150 umol) i EtOAc (15 ml). Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2 og deretter ble en katalytisk mengde 10% Pd-på-C tilsatt. Flasken ble igjen tømt og skylt med N2 flere ganger og deretter ble H2 innført ved hjelp av en ballong. Oppløsningen ble omrørt under H2 i 12 timer. Flasken ble igjen tømt og skylt med N2 flere ganger for å fjerne eventuell resterende H2 og oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite<TM> og konsentrert i vakuum for å gi det ønskede amin (37,0 mg, 133 umol, 90% utbytte) som en klar, fargeløs olje.
Data for 1 -t-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-7-metoksykinolin:
Rf = 0,59 (heksaner/EtOAc, 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,28 (d, J=2,3, 1H, Ar-8), 7,07 (d, J=8,5, 1H, Ar-5), 6,61 (dd, J=2,5, 8,5, 1H, Ar-6), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,71 (dd, J=6,l, 12,2, 2H, C2-H), 2,83 (m, 1H, C4-H), 2,00 (m, 1H, C3-H), 1,58 (m, 1H, C3-H), 1,53 (s, 9H, (CH3)3), 1,27 (d, J=7,0 Hz, 3H, C4-CH3).
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- metyl- 7- metoksykinolin
Til en ovnstørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst 1 -t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-7-metoksykinolin (678 mg, 2,44 mmol) i CH2CI2 (15 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt trifluoreddiksyre (TFA) (2 ml) ved rt. Oppløsningen ble omrørt under N2 i 2 timer og ble deretter bråstoppet med mettet NaHC03-oppløsning (25 ml), ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml), vasket med saltvann (1x30 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for ågi 370 mg (77%) av den ønskede kinolin som en klar, fargeløs olje.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-7-metoksykinolin:
Rf = 0,32 (heksaner/EtOAc, 3:1);
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,95 (d, J=8,l, 1H, Ar-5), 6,22 (dd, J=2,5, 8,3, 1H, Ar-6), 6,03 (d, J=2,6, 1H, Ar-8), 3,86 (br s, 1H, NH), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,28 (m, 2H, C2-H), 2,85 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,64 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J=6,9, 3H, C4-Me).
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- hvdroksv- 4- metvlkinolin
Til en flammetørket, 25 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-7-metoksykinolin (17,7 mg, 100 umol) i CH2CI2 (3 ml). Oppløsningen ble avkjølt under en kappe av N2 og deretter ble 250 ul av en l,0M-oppløsning av BBr3 i heksaner (250 umol, 2,5 ekv.) tilsatt samtidig ved hjelp av sprøyte. Den omrørte oppløsningen ble oppvarmet til rt og fikk anledning til å reagere i 3 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med H2O (1 ml), nøytralisert med mettet NaHC03 (4 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (5 x 50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 12 mg (66%) av det ønskede, fenoliske kinolin som en lys gul olje.
Data for (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-4-metylkinolin:
Rf = 0,15 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 6,91 (d, J=8,7, 1H), 6,12 (dd, J=2,5, 8,3, 1H), 5,97 (d, J=2,5, 1H), 3,27 (m, 2H, C2-H), 2,84 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,66 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J=6,9, 3H, C4-CH3).
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- metyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranonf5. 6- g] kinolin ( forbindelse . 410. struktur 33A i skiema XL. der R1- 3=R6=H. R<4=>metvl. R<5>=trifluormetvn I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-4-metylkinolin (11,7 mg, 64,6 umol) og etyltrifluormetylaceto-
acetat (20 ul, 146 umol, 2,2 ekv.) og Z11CI2 (20 mg) i 0,5 ml absolutt etanol. Den lys gule oppløsningen ble oppvarmet ved 98°C i 20 timer og avkjølt til rt. Den mørkegrønne oppløsningen ble konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via silikgelflashkolonnekromatografi ved å anvende et oppløsningsmiddelsystem av heksaner/etylacetat (4:1) for å gi 12,4 mg (66%) av forbindelse 410 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 410:
Rf = 0,19 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,29 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,70 (br s, 1H, NH), 3,43 (m, 2H, C2-H), 2,95 (m, 1H, C4-H), 1,97 (m, 1H, C3-H), 1,72 (m, 1H, C3-H), 1,31 (d, J=7,0, 3H, C4-CH3).
EKSEMPEL 311
1. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 411. struktur 37A i skiema XLI, der R1' 2=R6^ H. R<3>=R4=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=C0 1. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 7-( l. l. l- trimetvlacetoksy>) kinolin ( struktur 36A i skiema XLI, der r<1>=R2=H. R<3>=R<4>=metvl. P=t- butvl. X=Q )
I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst O-pivaloyl-3-aminofenol (eksempel 138) (4,8 g, 25,0 mmol, 1,5 ekv.) og 3-metyl-3-acetoksy-l-butyn (2,1 g, 16,7 mmol, 1 ekv.) i tørr THF (+5 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt CuCl (240 mg, 25 mmol, 0,15 ekv.). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet ved 98°C i 5 timer, avkjølt til rt og konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 5:1) for å gi 1,2 g (18%) av det ønskede produkt som et off-hvitt faststoff.
Data for 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-7-( 1,1,1 -trimetylacetoksy)kinolin:
Rf = 0,80 (heksaner/EtOAc, 3:1);
lH NMR (400 MHz, CDCI3): 6,83 (d, J=8,0, 1H), 6,23 (m, 2H), 6,12 (d, J=2,15,42 (d, J=9,7, 1H), 3,67 (br s, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29 (s, 6H);
<!>3CNMR (100 MHz, CDCI3): 177, 151, 130, 127, 123, 117, 109, 105,52,49,31, 27.
1. 2- dihydro- 7- hydroksv- 2. 2- dimetylkinolin
Til en ovnstørket, rundbunnet flaske ble det oppløst l,2-dihydro-2,2-dimetyl-7-( 1,1,1-trimetylacetoksy)kinolin (48 mg, 185 umol) i absolutt etanol (5 ml) og H2O (1 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt en katalytisk mengde av 20% vandig NaOH-oppløsning (+0,2 ml). Etter 1,5 timer ble den mørkfiolette oppløsningen fortynnet med H2O (10 ml), EtOAc (15 ml) og bråstoppet med mettet NJ^Cl-oppløsning (5 ml). Tofase-oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml), vasket med saltvann (2x30 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 31 mg (96%) av det ønskede fenoliske amin, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
1. 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 411. struktur 37A i skjema XLI, der R1' 2=R6=H. R<3>=R4=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=Q )
I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst l,2-dihydro-7-hydroksy-2,2-dimetylkinolin (31 mg, 177 umol), etyl-(4,4,4-trifluoracetoacetat) (75 mg, 408 umol, 2,2 ekv.) og ZnCl2 (75 mg, 550 umol, 3 ekv.) i absolutt etanol. Ved tilsetning av ZnCl2 ble oppløsningen mørkebrun. Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet ved 105°C i 16 timer, avkjølt til rt og konsentrert på Celite^<M> for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 5:1) for å gi 2,3 g (4,4%) av forbindelse 411 som et lysegult faststoff.
Data for forbindelse 411:
Rf = 0,31 (heksaner/EtOAc, 3:1); <i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,11 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,58 (d, J=8,0, 1H), 4,39 (br s, 1H), 1,55 (s, 6H). EKSEMPEL 312 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 412. struktur 40A i skjema XLII. der R1- 2=R6=H. R<3>=R<4>=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=Q1 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 7-( l. l. l- trimetylacetoksy) kinolin ( struktur 39A i skjema XLII. derR! =R2=H. R<3>=R<4>=metvl. P=t- butvl. X=Q)
Til en ovnstørket, 250 ml rb flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst l,2-dihydro-2,2-dimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin (eksempel 311) (47 mg, 192 umol) i tørr EtOAc (5 ml). Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2 og deretter ble en katalytisk mengde av 10% Pd-på-C ((+10 mg) tilsatt. Flasken ble igjen tømt og skylt med N2 flere ganger og deretter ble H2 innført ved hjelp av en ballong. Oppløsningen ble omrørt under H2 i 13 timer. Flasken ble igjen tømit og skylt med N2 flere ganger for å fjerne eventuell resterende H2 og oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite^<M>0g konsentrert i vakuum for å gi det ønskede amin (38,0 mg, 154 umol, 81% utbytte) som et off-hvitt faststoff.
Data for 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-7-( 1,1,1 -trimetylacetoksy)kinolin:
Rf = 0,54 (heksaner/EtOAc, 3:1);
<]>HNMR (400 MHz, CDC13): 6,93 (d, J=8,l, 1H), 6,26 (dd, J=2,3, 8,1, 1H), 6,13 (d, J=2,l, 1H), 3,59 (br s, 1H), 2,73 (t, J=6,7, 2H), 1,67 (t, J=6,7, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 6H).
1. 2, 3. 4- tetrahydro- 7- hydroksy- 2. 2- dimetylkinolin
Til en ovnstørket, rundbunnet flaske ble det oppløst l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-7-(l,l,l-trimetylacetoksy)kinolin (38 mg, 154 umol) i absolutt etanol (5 ml) og H2O (1 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt en katalytisk mengde av 20% vandig NaOH-oppløsning (+0,2 ml) og omrørt under N2 ved rt. Etter 3 timer ble den mørke oppløsningen fortynnet med H20 (10 ml), EtOAc (15 ml) og bråstoppet med mettet NH4Cl-oppløsning (5 ml). Tofase-oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml), vasket med saltvann (2x30 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 25 mg (92%) av det ønskede fenoliske amin som en lys gul olje.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2-dimetylkinolin:
Rf = 0,22 (heksaner/EtOAc, 3:1); lH NMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J=8,l, 1H), 6,09 (dd, J=2,6, 8,2, 1H), 5,93 (d, J=2,4, 1H), 2,68 (t, J=6,7, 2H), 1,67 (t, J=6,7, 2H), 1,19 (s, 6H). 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 412. struktur 40A i skjema XLII. der r!- 2=R6=H. R3=R4=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=Q ) I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-2,2-dimetylkinolin (25,1 mg, 142 umol), TFEEA (62 mg, 338 umol, 2,2 ekv.) og ZnCl2 (62 mg, 462 umol, 3 ekv.) i absolutt EtOH. Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet ved 105°C i 13 timer, avkjølt til rt og konsentrert på Celite<TM >for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 5:1) for å gi 26,3 mg (60%) av forbindelse 412 som et lyst gult faststoff.
Data for forbindelse 412:
Rf = 0,31 (heksaner/EtOAc, 3:1); <i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,26 (s, 1H), 6,37 (ni, 2H), 4,52 (br s, 1H), 2,83 (t, J=6,6, 2H), 1,74 (t, J=6,6, 2H), 1,28 (s, 6H).
EKSEMPEL 313
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 413. struktur 45A i skiema XLIII. der r! =H. R<2>=trifluormetvn
3- metoksy- trans- indanonoksim ( forbindelse 43 A. skjema XLIID
Til en ovnstørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav, et N2-gassinnløp og en vannavkjølt tilbakestrømskondensator ble det oppløst 7-metoksyindanon (2,0 g, 12,3 mmol), Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol, 1 ekv.) ogNH2OH-HCl (1,48 g, 21,5 mmol, 1 ekv.) i MeOH (50 ml). Den klare, fargeløse oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 12 timer, avkjølt til rt og delvis konsentrert under redusert trykk til halvparten av opprinnelig volum. Væsken ble fortynnet med H2O (25 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml), vasket med saltvann (3 x 25 ml), tørket (Na2S04) °8 konsentrert i vakuum for å gi 2,14 g (99%) av det ønskede adduktet som et hvitt faststoff.
Data for 3-metoksy-trans-indanonoksim:
Rf = 0,23 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,01 (br s, 1H), 7,47 (d, J=2,4, 1H), 6,88 (dd, J=2,4, 8,3, 1H), 6,82 (d, J=8,3, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (t, J=6,7, 2H).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksykinolin ( forbindelse 44A, skjema XLIID
I en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav, et N2-gassinnløp og en vannavkjølt tilbakestrømskondensator ble det oppløst 3-metoksy-trans-indanonoksim (280 mg, 1,10 mmol) i tørr THF. Under et teppe av N2 ble oppløsningen avkjølt til 0°C og en l,0M-oppløsning LAH i pentan (0,5 ml, 5,0 mmol, 4,3 ekv.) ble tilsatt via sprøyte. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til tilbakestrømming i 4,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til rt og bråstoppet med H20 (2 ml), ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml),
vasket med saltvann (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert på Celite<TM> for | gj et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1) for å gi 14 mg (8%) av det ønskede adduktet som et off-hvitt faststoff.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin:
Rf = 0,35 (heksaner/EtOAc, 3:1);
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,84 (d, J=8,0, 1H), 6,19 (dd, J=2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J=2,5, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,69 (t, J=6,4, 2H), 1,91 (m, 2H).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- hydroksykinolin
I en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin (14,0 mg, 85,8 umol) i CH2CI2 (-=-3 ml). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C under et teppe av N2 og en 1,0M-oppløsning BBr3 i CH2Cl2 (0,25 ml, 250 umol, 3 ekv.) ble tilsatt via sprøyte. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 1 time, oppvarmet til 0°C i 1 time og ved rt i 2 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med H2O (2 ml), ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml), vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 12 mg (88%) av det ønskede adduktet som en gul olje.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin:
Rf =0,21 (heksaner/EtOAc, 3:1); *H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,79 (d, J=8,2, 1H), 6,12 (dd, J=2,4, 8,0, 1H), 6,04 (d, J=2,3, 1H), 4,78 (br s, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 413. struktur
45 A i skjema XLIII. der R<1>=H. R<2>=trifluormetvl)
I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin (11,7 mg, 78,5 umol), TFEEA (> 10 gangers overskudd) og ZnCl2 (> 10 gangers overskudd) i absolutt EtOH (3 ml). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet ved 110°C i 16 timer, avkjølt til rt og konsentrert på Celite<TM> for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 4:1) for å gi 8,6 mg (41%) av forbindelse 413 som et klart, gult faststoff.
Data for forbindelse 413:
Rf =0,31 (heksaner/EtOAc, 3:1);
<!>hNMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (t, J=6,3, 2H), 1,95 (m, 2H).
EKSEMPEL 314
( R/ SV4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5, 6- g] kinolin ( forbindelse 414. struktur 33 A i skiema XL. der R1' 3=R6=H. R<4>=etvl. R5=trifluormetyn
( R/ S)- 1 - t- butoksykarbonyl- 4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- hydroksy- 7- metoksykinolin Til en flammetørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst (R/S)-1-t-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-
4-kinolon (106 mg, 390 umol) i tørr THF (8 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C under et teppe av N2 og en l,0M-oppløsning etylmagnesiumbromid (EtMgBr) i etyleter (1,3 ml, 1,36 mmol, 3,5 ekv.) ble tilsatt via sprøyte. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og ved rt i 3 timer. Reaksjonen ble ikke fullført og utgangsmaterialet ble observert ved TLC (silikagel, heksan/EtOAc, 3:1). Reaksjonen ble bråstoppet med H2O (2 ml), ekstrahert med EtOAc (4 x 25 ml), vasket med saltvann (40 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi 38 mg (32%) av den ønskede alkoholen som en fargeløs olje.
Data for (R/S)-1 -t-butoksykarbonyl-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-7-metoksykinolin: Rf = 0,14 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36 (d, J=8,7, 1H, Ar-5H), 7,34 (d, J=2,5, 1H, Ar-8H), 6,67 (dd, J=2,5, 8,5, 1H, Ar-6H), 4,08 (m, 1H), 2,86 (br s, 1H, OH), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 1,53 (s, 9H, t-butyl), 0,859 (t, J=7,4, 3H, - CH3).
( R/ SV 1 - t- butoksykarbonyl- 4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksykinolin Til en ovnstørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst (R/S)-l-t-butoksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-7-metoksykinolin (37,6 mg, 123 umol) i tørr EtOAc (8 ml). Flasken ble gjentagende ganger tømt og skylt med N2, deretter ble en katalytisk mengde 10% Pd-på-C (+10 mg) tilsatt. Flasken ble igjen tømt og skylt med N2 flere ganger og deretter ble H2 innført med ballong. Oppløsningen ble omrørt under H2 i 14 timer. Flasken ble igjen tømt og skylt med N2 flere ganger for å fjerne eventuell resterende H2 og oppløsningen ble filtrert gjennom en pute av Celite<TM> og konsentrert i vakuum for å gi 34 mg (95%) av det ønskede aminet som en klar, fargeløs olje.
Data for (R/S)-1 -t-butoksykarbonyl-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin:
Rf = 0,52 (heksaner/EtOAc, 3:1);
!h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (d, J=2,3, 1H, Ar-8H), 7,02 (d, J=2,3, 1H, Ar-8H), 7,02 (d, J=8,5, 1H, Ar-5H), 6,59 (dd, J=2,7, 8,4, 1H, Ar-6H), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,74 (m, delvis tildekket av OMe, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 1H, 1,95 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 9H, t-butyl), 1,48 (m, delvis tildekket av t-butyl, 1H), 0,949 (t, J=7,4, 3H, -CH3).
fR/ SV4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksykinolin
I en ovnstørket, 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst (R/S)-l-t-butoksykarbonyl-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin (34,0 mg, 117 umol) i tørr CH2CI2 (1 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt TF A (1,2 ml) ved rt og dette fikk anledning til å reagere i 2 timer. Den mørkerøde oppløsningen ble bråstoppet med mettet NaHC03-oppløsning (10 ml), ekstrahert med CH2CI2 (3 x 25 ml), vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 21 mg (95%) av det ønskede amin som en klar, gul, lys olje.
Data for (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin:
Rf = 0,1 (heksaner/EtOAc, 3:1);
<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,92 (d, J=8,5, 1H), 6,21 (dd, J=2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J=2,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 0,968 (t, J=7,4, 3H).
rR/ SV4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- hvdroksvkinolin ( struktur 32A i skiema XL. der R<1>' <3>=H. R4=etvD
I en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav og et N2-gassinnløp ble det oppløst (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin (21 mg, 109,9 umol) i CH2CI2 (4 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og en l,0M-oppløsning BBr3 i CH2CI2 (0,33 ml, 320 umol, 2,75 ekv.) ble tilsatt langsomt ved hjelp av sprøyte. Oppløsningen ble oppvarmet til rt og omrørt under et teppe av N2 i 9 timer. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av mettet NaHC03-oppløsning (5 ml), ekstrahert med CH2CI2 (3 x 25 ml), vasket med saltvann (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 19 mg (99%) av det ønskede fenoliske amin som en klar gul olje.
Data for (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin:
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J=8,l, 1H), 6,11 (dd, J=2,4, 8,3, 1H), 5,98 (d, J=2,4, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,940 (t, J=7,4, 3H).
( R/ SV4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- tirfluormetyl- 8- pyranon[ 5, 6- g] kinolin ( forbindelse 414.
struktur 33 A i skiema XL. der r!- 3=R6=H. R<4>=etvl. R<5>=trifluormetvl)
I et ovnstørket trykkrør utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin (19 mg, 109 umol) og TFEAA (overskudd) og . ZnCl2 (overskudd) i absolutt EtOH (+3 ml). Det forseglede trykkrøret ble oppvarmet ved 101°C i 10 timer, avkjølt til rt og konsentrert på Celite™ for å gi et frittstrømrnende pulver som ble renset via flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 3:1) for å gi 3 mg (47%) av forbindelse 414 som et lyst gult faststoff.
Data for forbindelse 414:
Rf = 0,19 (heksaner/EtOAc, 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,25 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (t, 3=7A, 3H).
EKSEMPEL 315
rR/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 4- dimetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 415. struktur 34A i skiema XL. der r!- 3=R6=R8=H. R<4>=met<y>l. R<5=>trifluormetvn I en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble forbindelse 410 (eksempel 310) (10,0 mg, 35,6 umol) oppløst i iseddik (4 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (12 mg, 356 umol, 10 ekv.). Den slørete, gule oppløsningen omrørt i 10 minutter, deretter ble NaCNBH3 (12 mg, 178 umol, 5 ekv.) tilsatt samtidig. Ved tilsetning utsendte oppløsningen gass i tilnærmet 5 minutter og ble deretter lys gul. Etter omrøring i 12 timer ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstoppet med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml), vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi 8,9 mg (86%) av forbindelse 415 som et gul-grønt faststoff.
Data for forbindelse 415:
Rf = 0,22 (heksaner/EtOAc; 3:1);
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,25 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 1H, 2,00 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,8, 3H).
EKSEMPEL 316
( Tl/ SV4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- l- metyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 416. struktur 34A i skiema XL. der R1' 3=R6=R8=H. R<4=>etvl. R<5>=trifluormétvn I en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rørestav ble det oppløst forbindelse 414 (8,0 mg, 27,1 umol) i iseddik (3 ml). Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt para-formaldehyd (8,0 mg, 271 umol, 10 ekv.). Den slørete, gule oppløsningen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble NaCNBH3 (8,0 mg, 135 umol, 5 ekv.) tilsatt samtidig. Ved tilsetning utsendte oppløsningen gass i tilnærmet 5 minutter og ble deretter lys gul. Etter omrøring i 12 timer ble oppløsningen langsomt tømt over is og bråstoppet med NaOH (20%), ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml), vasket
med saltvann (50 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert i vakuum for å gi 7,9 mg (94% utbytte) av forbindelse 416 som et lys gul-grønt faststoff.
Data for forbindelse 416:
Rf = 0,23 (heksaner/EtOAc; 3:1);
<i>HNMR (400 MHz, CDC13): 7,20 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 0,980 (d, J=7,4, 3H).
EKSEMPEL 317
2. 2- dimetyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- f| kinolin ( forbindelse 417. struktur 40A i skiema XLII. der R1' 2=R6=H. R<3>=R<4>=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=NH)
7- tert- butyloksykarbamoyl- 1. 2- dihydro- 2. 2- dimetylkinolin ( struktur 36A i skjema XLII.
derR1=R2=H.R3=R4=metvl. X=MD
Til en flammetørket, 200 ml rundbunnet flaske inneholdende 3-tert-butylkarbamoylanilin (eksempel 147) (7,7 g, 0,037 mol) i 40 ml vannfri TF ble det tilsatt CuCl (183 mg, 1,8 mmol), trietylamin (5,15 ml, 0,037 mol) og 3-acetoksy-3-metyl-l-butyn (4,66 g, 0,037 mol). Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakestrømming i 5 timer og deretter avkjølt til rt og filtrert gjennom en kort pute av Celite. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) ga 6,83 g (67%) av det ønskede propargyl-mellomproduktet som ble anvendt direkte i neste trinn. Propargylamin (6,5 g, 0,0237 mol) ble oppløst i 40 ml vannfri THF, CuCl (234 mg, 0,0024 mol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket (Na2SC»4) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 9:1) som ga 2,24 g (34%) 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin sammen med 4,1 g (63%) av uønskede regioisomerer.
Data for 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin:
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (bs, 1H), 6,77 (d, J=7,4, 1H), 6,33 (bs, 1H), 6,31 (bd, J=7,4, 1H), 6,18 (d, J=9,7, 1H), 5,37 (d, J=9,7, 1H), 3,70 (bs, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,27 (s,6H).
7- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetylkinolin
En oppløsning av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin (3,4 g, 0,012 mol) i 150 ml etylacetat ble hydrogenen under en atmosfære av hydrogen med Pd-C 10% (340 mg) ved rt i 7 timer. Filtrering over Celite ga 3,7 g (100%) av ren 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin (3,7 g, 0,012 mmol) for å gi 2,35 g (100%) av 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin som en lys rødaktig olje.
Data for 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin:
!H NMR (400 MHz, CDC13): 6,77 (d, J=7,9, 1H), 6,00 (dd, J=7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J=2,2, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,40 (bs, 2H), 2,66 (t, J=6,7, 2H), 1,65 (t, J=6,7, 2H), 1,18 (s,6H). 2. 2- dimetvl- 1. 2J. 4- tetrahydro- 6- tirfluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- flkinolin ( forbindelse 417. struktur 40A i skiema XLII. der R1- 2=R6=H. R<3>=R<4>=metvl. R<5>=trifluormetvl. X=NH) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin (2,35 g, 0,012 mol), ZnCl2 (2,74 g, 0,02 mol)og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (2,15 ml, 0,013 mol) for å gi 1,91 g (48%) av forbindelse 417.
Data for forbindelse 417:
<J>hNMR (400 MHz, DMSO d6): 11,70 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,65 (t, J=6,6, 2H), 1,61 (t, J=6,6, 2H), 1,17 (s, 6H).
EKSEMPEL 318
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- trilfuormetvl- 2. 2. 4- tirmetvl- 8- pvridonr5. 6- fl- 3- ldno bindelse 418. struktur 47A i skjema XLIV. der R<1>=R<2>=H. R<3>=trifluormetvn
1. 9- di- tert- butvloksvkarbamoyl- 1. 2- dihydro- 6- fluormetyl- 2. 2. 4- trimetyl- 8- pyridon[ 5. 6-flkinolin ( struktur 46A i skiema XLIV. der R<1>=R<2>=H. R<3=>trifluormetvn Til en suspensjon av NaH 60% i mineralolje (16 mg, 0,387 mmol) i 1 ml vannfri THF ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av forbindelse 247 (eksempel 147) (100 mg, 0,32 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. En oppløsning av t-Boc20 (78 mg, 0,355 mmol) i 1 ml THF ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (1 ml), ekstrahert med etylacetat (2x5 ml) og konsentrert i vakuum for å gi 148
mg (100%) av et gult faststoff som ble anvendt direkte i neste trinn. Til en oppløsning av 9-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyirdon[5,6-fJkinolin (130 mg, 0,32 mmol) i 10 ml vannfri THF ved -78°C ble det tilsatt n-BuLi 2,5M i heksan (121 ml, 0,32 mmol) og blandingen ble omrørt i 10 minutter. t-Boc20 (73 mg, 0,33 mmol) i 1 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 6,5 timer. Temperaturen ble hevet til 0°C og blandingen bråstoppet med vann (3 ml), ekstrahert med etylacetat (2
x 10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi en faststoffrest. Rensing ved flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) ga 79 mg (48%) av 1,9-di-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyirdon[5,6-fJkinolin (15).
<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
l- tert- butyloksykarbamoyl- 1. 23. 4- tetrahydro- 3- hydroksy 8- pyridon[ 5. 6- f] kinolin
En oppløsning av l,9-di-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-f]kinolin (79 mg, 0,155 mol) i 2 ml vannfri THF ved rt ble behandlet med 388 ul BH3.THF (1,0M i THF, 0,388 mmol) i 3 timer og ble deretter bråstoppet med 78 (il NaHCC»3 mettet, etterfulgt av 30% H2O2 (78 ul). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble 2 ml vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (5 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) for å gi 21 mg (32%) av 1-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-fj kinolin.
Data for 1 -tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksy-2,2,4-tirmetyl-8-pyridon[5,6-f]kinolin: <i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 12,4 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,19 (dd, J=7,3, 5,2, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,14 (d, J=7,0, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (d, J=6,l, 1H).
( R / S )- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6- trilfuormetvl- 2. 2. 4- trimetvl- 8- pvridonr5. 6- fl- 3- kinolinon ( forbindelse 418. struktur 47A i skiema XLIV. der R<1=>R<2>=H. R<3>=trifluormetvn
Til en suspensjon av PCC (50 mg, 0,23 mmol) i 2 ml diklormetan ved rt ble det tilsatt 1-tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3 -hydroksy-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-f]kinolin (16) (10 mg, 0,023 mmol) i 1 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1,5 timer, den ble deretter filtrert over Celite og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. For å gi en mørk olje som var gjenstand for flashkolonnekromatografi
(silikagel, heksaner/etylacetat, 6:4) for å gi 5,5 mg (56%) av 1-tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-fl-3-kinolinon som ble anvendt direkte i neste trinn. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra l-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-f]-3-kinolinon (5,5 mg, 0,013 mmol) for å gi 3 mg (71%) av forbindelse 418.
Data for forbindelse 418:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 12,3 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,61 (q, J=6,3, 1H), 1,55 (d, J=6,3, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
EKSEMPEL 319
5- trifluormetyl- 7- pyridon[ 5. 6- e] indolin ( forbindelse 419. struktur 49A i skjema XL V. der R^ rifluormetvl. R<2>=H)
6- aminoindolin
En oppløsning av 6-nitroindolin (1 g, 6,1 mmol) i 50 ml etylacetat ble hydrogenen under en atmosfære av hydrogen med Pd-C 10% (100 mg) ved rt i 3 timer. Filtrering over Celite ga 1,0 g (98%) 6-aminoindolin.
Data for 6-aminoindolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (d, J=7,4, 1H), 6,05 (d, J=2,0, 1H), 6,03 (d, J=7,5, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,49 (t, J=8,l, 2H), 3,48 (bs, 2H), 2,90 (t, J=8,2, 2H).
5- trifluormetyl- 7- pyridon[ 5. 6- e] indolin ( forbindelse 419. struktur 49A i skjema XL V. der R<1> = trifluormetvl. R<2=>H)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 6-aminoindolin (200 mg, 1,2 mmol), ZnCl2 (262 mg, 1,93 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (194 ml, 1,32 mmol) for å gi 100 mg (32%) av forbindelse 419. Data for forbindelse 419: tø NMR (400 MHz, DMSO, d6): 12,1 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (t, J=8,l, 2H), 3,01 (t, J=8,l, 2H).
EKSEMPEL 320
8-( 4- klorben2oylV5- trifluormetyl- 7- pyridon[ 5. 6- e] indolin ( forbindelse 420. struktur 50A i skiema XL V. der R1 trifluormetvl. R<2=>H. R<3=>4- klorfenvn
Til en oppløsning av forbindelse 419 (eksempel 319) (13 mg, 0,05 mmol) i 2 ml vannfri THF ved -78°C ble det tilsatt n-BuLi 2,5M i heksan (21 ml, 0,05 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble 4-klorbenzoylklorid (6,4 ml, 0,05 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble langsomt bragt til rt i løpet av en periode på 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med en mettet, vandig oppløsning av NH4CI (1 ml), ekstrahert med etylacetat (5 ml) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) som ga 3 mg (15%) av forbindelse 420.
Data for forbindelse 420:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 8,19 (d, J=8,6, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,6, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (t, J=8,0, 2H), 3,28 (t, J=8,0, 2H).
EKSEMPEL 321
2. 2. 10- trimetyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- tirfluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- f]- kinolin ( forbindelse 421. struktur 40A i skjema XLII. der R<1>=R<3>=R<4>=metvl. R<2>=R<6=>H. R<5>=trifluormetvl.
X=ML)
7- tert- butyloksykarbamoyl- 1. 2- dihydro- 2. 2. 8- trimetylkinolin ( struktur 36A i skjema XLII. derR<1>=R3=R4=metvl. R<2>=H. P=t- butoksv. X=NH)
Til en flammetørket, 10 ml rundbunnet flaske inneholdende 3-tert-butyloksykarbamoyl-2-metylanilin (eksempel 155) (490 mg, 0,0022 mol) i 3 ml vannfri THF ble det tilsatt CuCl (11 mg, 0,1 mmol), trietylamin (307 ml, 0,0022 mol) og 3-acetoksy-3-metyl-l-butyn (278 mg, 0,0022 mol). Reaksjonsblandingen ble bragt til tilbakestrømming i 5 timer, deretter avkjølt til rt og filtrert gjennom en kort pute av Celite. Rensing med flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) ga 290 mg (46%) av det ønskede propargyl-mellomproduktet som ble anvendt direkte i neste trinn. Propargylamin (290 mg, 0,001 mol) ble oppløst i 5 ml vannfri THF, CuCl (5 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (10 ml), og vasket med vann, deretter saltvann. Det organiske laget ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert i vakuum til en olje som ble gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 9:1) som ga 114 mg (40%) av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,8-trimetylkinolin.
Data for 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-tirmetylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J=7,4, 1H), 6,75 (d, J=7,4, 1H), 6,23 (d, J=9,5, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,42 (d, J=9,5, 1H), 3,57 (bs, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H, 1,29 (s,6H).
7- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 8- trimetylkinolin
En oppløsning av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2-dihydro-2,2,8-trimetylkinolin (114 mg, 0,39 mmol) i 4 ml etylacetat ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med Pd-C 10%) (11 mg) ved rt i 7 timer. Filtrering over Celite ga 60 mg (60%) av 7-tert-butyloksykarbamoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-tirmetylkinolin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 7-tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimetylkinolin (60 mg, 0,206 mmol) for å gi 3 mg (77%) av 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimetylkinolin som en lys rødaktig olje.
Data for 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimetylkinolin:
<*>HNMR (400 MHz, CDC13): 6,70 (d, J=7,9, 1H), 6,09 (d, J=7,9, 1H), 3,30 (bs, 3H), 2,71 (t, J=6,7, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,65 (t, J=6,7, 2H), 1,21 (s, 6H). 2. 2J0- trimetyl- 1. 2J. 4- tetrahydro- 6- tirfluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- flkinolin ( forbindelse 421. struktur 40A i skiema XLII. der R<1>=R<3>=R<4>=metvl. R<2>=R<6>=H. R<5>=trifluormetvl.
X=NH)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimetylkinolin (30 mg, 0,159 mmol), ZnCl2 (35 mg, 0,255 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (26 ml, 0,175 mmol) for å gi 21 mg (42%) av forbindelse 421.
Data for forbindelse 421:
<t>øNMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,88 (t, J=6,7, 2H), 2,10 (s,3H), 1,75 (t, J=6,7, 2H), 1,30 (s, 6H).
EKSEMPEL 322
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- fluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- f| kinolin ( forbindelse 422. struktur 53A i skiema XLVI. der R1- 3=R5=H. R<4=>trifluormetvn
7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydrokinolin
1,2,3,4-tetrahydrokinolin (5 g, 0,0375 mol) ble oppløst i 16 ml svovelsyre og temperaturen senket til 0°C, deretter ble 90% dampende salpetersyre (1,67 ml, 0,0375 mol) langsomt tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C i 30 minutter. Den ble deretter tømt i 100 g is og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig oppløsning av NaHCC>3 (75 ml) og konsentrert i vakuum til en rødaktig rest som ble gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) som ga 4,1 g (61%) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.
Data for 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokinolin: *H NMR(400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 7,26 (d, J=3,5, 1H), 7,01 (d, J=8,3, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,35 (t, J=7,0, 2H), 2,8 (t, J=6,3, 2H), 1,95 (kvintett, J=6,l, 2H).
7- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydrokinolin ( struktur 52A i skjema XLVI. der r!~ 3=H)
En oppløsning av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (396 mg, 0,0022 mol) i 4 ml etylacetat ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med Pd-C 10% (40 mg ved rt i 2 timer. Filtrering over Celite ga 330 mg (100%) av 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin.
Data for 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 6,72 (d, J=7,9, 1H), 6,00 (dd, J=7,9, 2,3, 1H), 5,84 (d, J=2,3, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,42 (bs, 2H), 3,24 (t, J=5,0, 2H), 2,65 (t, J=6,4, 2H), 1,91 (kvintett, J=6,0 Hz, 2H).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- fluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- f| kinolin ( forbindelse 422. struktur 53Ai skjema XLVI. der R1- 3=R5=H. R<4=>trifluormetvn
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (330 mg, 0,0022 mol), ZnCl2 (452 mg, 0,0033 mol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (356 ml, 0,0024 mol) for å gi 70 mg (11%) av forbindelse 422.
Data for forbindelse 422:
tø NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,7 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,22 (bs, 2H), 2,71 (t, J=5,l, 2H), 1,93 (kvintett, J=6,l, 2H). EKSEMPEL 323 1. 2- dihydro- 6- trilfuormetvl- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 8- pyirdon[ 5. 6- f] kinolin ( forbindelse 423.
struktur 60 i skiema XVI, der R1' 2=R5=H. R<3>=trifluormetvl. Z=NH)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse 247 (eksempel 147) (100 mg, 0,323 mmol) og para-formaldehyd (98 mg, 3,23 mmol) i 3 ml eddiksyre ved rt ble det tilsatt porsjonsvis natriumcyanoborhydrid (102 mg, 1,61 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 25°C i 29 timer og ble deretter forsiktig tømt i 20% vandig NaOH (10 ml) og is (10 g) og pH justert til +7. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en fluorescerende gult faststoff som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) for å gi 92 mg (71%) av forbindelse 423.
Data for forbindelse 423 :
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 11,21 (bs, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s,' 1H), 5,39 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
EKSEMPEL 324
3. 3- dimetyl- 5- trifluormetyl- 7- pyridon[ 5. 6- elindolin ( forbindelse 424. struktur 57A i skiema XLVII, der R^ metvl. R<2=>R<4=>H. R3=trifluormetvn
2- brom- N-( 2- metyl- 2- propenylV5- nitroarulin ( struktur 55A i skjema XLVII, der R^ metvl. R<2>=H)
Til en suspensjon av NaH 60% dispersjon i olje (97 mg, 0,0023 mol) i 2 ml vannfri THF ved 0°C ble det tilsatt 2-brom-5-nitroanilin (500 mg, 0,0023 mol) i 2 ml THF dråpevis, temperaturen ble hevet til rt for å fullføre deprotonering og deretter senke til 0°C. 3-brom-2-metylpropen (232 ml, 0,0023 mol) ble tilsatt meget langsomt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter nøytralisert med vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) for å gi 200 mg (32%) av 2-brom-N-(2-metyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (struktur 55A i skjema XLVII, der R<1>=metyl, R<2>=H).
Data for 2-brom-N-(2-metyl-2-propenyl)-5-nitroanilin:
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7,55 (d, J=8,5, 1H), 7,40 (dd, =8,5, 2,8, 1H), 7,39 (d, J=2,8, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (bs, 1H), 3,82 (d, J=5,9, 2H), 1,81 (s, 3H).
3. 3- dimetyl- 6- nitroindolin ( struktur 56A i skjema XLVII, der R<l>=metyl. R<2>=H)
En oppløsning av 2-brom-N-(2-metyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (100 mg, 0,369 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0,0073 mol), B^NBr (119 mg, 0,369 mmol) og trietylamin (129 ml, 0,922 mmol) i 1 ml tørr DMF under argonatmosfære ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Deretter ble natriumformat (25 mg, 0,369 mmol) tilsatt reaksjonsblandingen som fortsatte med oppvarming ved 80°C i 20 timer. Vann (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en olje som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) for å gi 60 mg (80%) av 3,3-dimetyl-6-nitroindolin.
Data for 3,3-dimetyl-6-nitroindolin:
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (dd, J=8,2, 2,0, 1H), 7,35 (d, J=2,0, 1H), 7,08 (d, J=8,2, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
6- amino- 3. 3 - dimetylindolin
En oppløsning av 3,3-dimetyl-6-nitroindolin (60 mg, 0,31 mmol) i 3 ml etylacetat ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med Pd-C 10% (10 mg) ved rt i 3 timer. Filtrering over Celite ga 45 mg (90%) av 6-amino-3,3-dimetylindolin.
Data for 6-amino-3,3-dimetylindolin: <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (d, J=7,8, 1H), 6,08 (dd, J=7,8, 2,1, 1H), 6,01 (d, J=2,l, 1H), 3,60 (bs, 1H), 3,50 (bs, 2H), 3,26 (s,2H), 1,25 (s,6H).
3 J- dimetyl- S- trifluorrnetyl- V- pyridonfS. e- elindolin ( forbindelse 424. struktur 57A i skiema XLVII, der R^ metvl. R<2>=R<4>=H. R<3>=trifluormetvn
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 6-amino-3,3-dimetylindolin (45 mg, 0,277 mmol), ZnCl2 (57 mg, 0,416 mmol) og etyl-4,4,4-trifluor-acetoacetat (45 ml, 0,305 mmol) for å gi 7,3 mg (9%) av 3,3-dimetyl-5-tirfluormetyl-7-pyridon[5,6-fJindolin (22).
tø NMR (400 MHz, CDCI3): i2,4 (bs, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,73 (s,3): 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,36 (s, 3H).
EKSEMPEL 325
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- metyl- 6-( trifluormetylV8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 425. struktur 62A i skiema XLVIII, der R1- 3=R6=H. R<4=>metvl. R<5=>trifluormetvn
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- kinolinon ( struktur 59A i skjema XLVIII, der Rl~ 3=H)
I en 200 ml rundbunnet flaske ble det innført anilin (9,78 ml, 0,107 mol), akrylsyre (7,36 ml, 0,107 mol) og toluen (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 16 timer, avkjølt til rt og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 10,34 g (60%) av det ønskede mellomprodukt-karboksylsyren som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing i neste trinn. I en 500 ml rundbunnet flaske ble det innført syren (10,34 g, 0,064 mol) og polyfosforsyre (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, tømt på 700 ml av en 1:1-blanding av is/vann og nøytralisert langsomt med NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en fast rest som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 6:1) for ågi 6,97 g (76%) av l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,84 (dd, J=7,9, 1,1, 1H), 7,28 (ddd, J=7,9, 7,9, 1,2, 1H), 6,72 (ddd, J=8,l, 8,1, 0,8, 1H), 6,66 (d, J=8,l, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (t, J=6,9, 2H), 2,69 (t, J=6,8, 2H).
1 - tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- kinolinon
Til en omrørt oppløsning avBoc20 (10,05 g, 0,046 mol) og l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon (6,16 g, 0,042 mol) i THF (100 ml) ved 0°C ble det langsomt tilsatt DMAP (5,11 g, 0,042 mol) i 100 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, deretter ble vann (75 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2SC>4) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en fast rest som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) som ga 8,5 g (82%) av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon.
Data for 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon:
lU NMR (400 MHz, CDC13): 7,98 (dd, J=7,9, 1,7, 1H), 7,76 (d, J=8,4, 1H), 7,49 (ddd, J=7,5,7,5, 1,7, 1H), 7,15 (ddd, J=8,0, 8,0, 0,9, 1H), 4,15 (t, J=6,3, 2H), 2,76 (t, J=6,6, 2H), 1,55 (s, 9H). 1 - tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- hydroksy- 4- metylkinolin Til en oppløsning av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinon (170 mg, 0,687 mmol) i THF (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt 3,0M metylmagnesiumbromid i eter (688 ml, 2,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, deretter bråstoppet med vann (2 ml), ekstrahert med etylacetat (2x10 ml), tørket (Na2SC>4) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi en olje som var gjenstand for flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) for ågi 120 mg (66%») av 1-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-metylkinolin.
Data for l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-metylkinolin: tø NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,54 (d, J=7,7, 1H), 7,50 (dd, J=7,7, 1,5, 1H), 7,14 (ddd, J=7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,04 (ddd, J=7,9, 7,9, 1,0, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 1,87 (t, J=6,5, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
1 - tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- metylkinolin
En oppløsning av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-metylkinolin (109 mg, 0,41 mmol) i etylacetat (3 ml) ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (10 mg) og et spor av konsentrert H2SO4 ved rt i 7 timer. Filtrering over Celite™ ga 93 mg (92%) av l-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin.
Data for l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J=8,l, 1H), 7,16 (d, J=7,8, 1H), 7,11 (ddd, J=7,8, 7,8, 1,6, 1H), 7,01 (ddd, J=7,7, 7,5, 1,0, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,87 (ddq, J=6,8, 6,8,6,8, 1H), 2,04 (dddd, 1=7,4,7,4,7,4, 6,1, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,3 (d, J=6,8, 3H). 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- metvlkinolin ( struktur 60A i skjema XLVIII, der R1' 3=H.
R4=metyl
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 1 -tert-butyloksykarbonyl- 1,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin (93 mg, 0,353 mmol) for å gi 55 mg (95%) av l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin som en olje som ble anvendt direkte uten rensing i neste trinn.
7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- metylkinolin
l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin (55 mg, 0,337 mmol) ble oppløst i svovelsyre (0,5 ml) og temperatur ble senket til 0°C. Til denne oppløsningen ble 90% dampende salpetersyre 815 ml, 0,337 mmol) langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, deretter oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble tømt i 1 g is og ekstrahert med diklormetan (2 x 5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHCC»3 (1x3 ml) og konsentrert i vakuum til en rødaktig rest som var gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 8:2) og dette ga 36 mg (52%) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin.
Data for 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin:
*H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 7,27 (d, J=2,3, 1H), 7,11 (d, J=8,3, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,3 (d, J=7,0, 3H).
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- metyl- 6- trilfuormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 425)
En oppløsning av 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin (36 mg, 0,172 mmol) i etylacetat (3 ml) ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (4 mg) ved rt i 2 timer. Filtrering over Celite™ ga 26 mg (85%) av 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin (struktur 61A i skjema XLVIII, der R<1_3>=H, R<4>=metyl) som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-4-metylkinolin (26 mg, 0,145 mmol), ZnCl2 (30 mg, 0,218 mmol) og etyl-4,4,4-trilfuoracetoacetat (21 ml, 0,145 mol) for å gi 0,8 g (2%) av l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 425).
Data for forbindelse 425: <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,65 (bs, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,9, 3H).
EKSEMPEL 326
1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- metoksymetyl- 8- pyridon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 426.
struktur 57 i skiema XVII, der R<1>=R<2>=H. R<3>=metoksvmetvl. Z=NH)
Til en flammetørket, 25 ml rundbunnet flaske ved rt ble det tilsatt etanol (10 ml) og 7-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 147) (600 mg, 3,5 mmol) og blandingen ble omrørt ved rt inntil aminet var fullstendig oppløst. Metyl-4-metoksyacetoacetat (680 ul, 5,3 mmol, 1,5 ekv.) ble deretter tilsatt, etterfulgt av ZnCl2 (960 mg, 7,0 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonen ble omrørt ved rt under N2 i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den faste resten ble oppløst i EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03 (justert til pH 9 med 3,0M NaOH) (3x5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing med flashkromatografi (silikagel, CH2Cl2/MeOH, 9:1), ga 65 mg (7%) av forbindelse 426 som et mørkegult pulver.
Data for forbindelse 426:
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,24 (s, 1H, 9-H), 7,12 (s, 1H, 5-H), 6,63 (s, 1H, 7-H), 6,26 (s, 1H, 10-H), 6,04 (s, 1H, 3-H), 5,35 [s, 1H, (CT^CNH], 4,56 (s, 2H, CH2), 3,37 (s, 3H, OCH3), 1,93 (s, 3H, 4-CH3), 1,21 [s, 6H, C(CH3)2]. EKSEMPEL 327 1. 2. 2- trimetyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 427. struktur 41A i skjema XLII. der R1' 2=R6=R8=H. R3- 4=metvl. R<5>=trifluormetvl.
X=Q)
Denne forbindelsen ble fremstilt på måten som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 416 (eksempel 316) fra forbindelse 412 (eksempel 312) (5 mg) for å gi forbindelse 427 (4,2 mg, 93% utbytte) som et lysegult faststoff.
Data for forbindelse 427:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,19 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (t, J=6,5, 2H), 1,84 (t, J=6,5, 2H), 1,31 (s, 6H).
EKSEMPEL 328
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- propyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 428. struktur 33A i skjema XL. der R1' 3. R6=H. R4=n- propvl. R<5>=trifluormetvO
l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 7- metoksy- 4- propylkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 1-tert-butoksykarbonyl-4-etyl-4-hydroksy-7-metoksykinolin (eksempel 314) fra 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolin (100 mg) for å gi den ønskede kinolin (51,2 mg, 40% utbytte) som et off-hvitt faststoff.
Data for 1 -tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-7-metoksy-4-propylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,37 (d, J=8,7, 1H), 7,30 (d, J=2,5, 1H), 6,66 (dd, J=8,9, 2,8, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,81 (m,2H), 1,53 (s,9H), 1,26 (m,2H), 0,90 (t, J=7,3, 3H).
l- tert- butoksykarbonyl- 7- metoksy- 4- propylkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 1-tert-butoksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin (eksempel 314) fra 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-7-metoksy-4-propylkinolin (50 mg) for å gi den ønskede kinolin (44,3 mg, 94% utbytte) som en fargeløs olje.
Data for l-tert-butoksykarbonyl-7-metoksy-4-propylkinolin: <t>ø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J=2,5, 1H), 7,01 (d, J=8,6, 1H), 6,59 (dd, J=8,5, 2,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 0,93 (t, J=7,2, 3H). 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksy- 4- propylkinolin ( struktur 32A i skjema XL. der r!~ 3=H.
R4=n- propyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksykinolin (eksempel 314) fra 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-propylkinolin (44 mg) for å gi det ønskede kinolin (28 mg, 98%) som en fargeløs olje.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-propylkinolin:
<t>ø NMR (400 MHz, CDCI3): 6,90 (d, J=8,2, 1H), 6,20 (dd, J=8,4, 2,6, 1H), 6,03 (d, J=2,5, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 0,94 (t, J=7,l, 3H).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- hydroksy- 4- propylkinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin (eksempel 314) fra l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-propylkinolin (28 mg) for å gi det ønskede kinolin som en fargeløs olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing i følgende reaksjon.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-4-propylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 6,84 (d, J=8,2, 1H), 6,10 (dd, J=8,2, 2,3, 1H), 5,97 (d, J=2,2, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 0,933 (t, J=7,2, 3H). 4- propyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- trilfuormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 428) Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 414 (eksempel 314) fra l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksy-4-propylkinolin (23 mg) for ågi forbindelse 428 (28,4 mg, 61%) som et gult faststoff.
Data for forbindelse 428:
!H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 0,963 (t, J=7,2, 3H). EKSEMPEL 329 1. 2J. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetyl- 6- trifluormetyl- 9- tiopyran- 8- on[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 429. struktur 65A i skjema XLIX, der R1' 2=R7=H. R3- 5=metvl.
R<6=>trifluormetvl. X=S)
Til en oppløsning av forbindelse 266 (eksempel 166) (50 mg, 0,15 mmol) i diklormetan (7 ml) ble det tilsatt trietylsilan (0,23 ml, 1,5 mmol) og TF A (0,25 ml) ved rt. Etter 15 timer var reaksjonen fullført i henhold til TLC. Reaksjonsblandingen ble bråstanset med en mettet NaHCC>3-oppløsning (10 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (20 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann (3 x 5 ml hver), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet som et oransje faststoff. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (20 x 20 cm, 1000 um, 1:1 C^C^heksan) for å gi 49 mg (99%) av forbindelse 429 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 429:
Rf = 0,44 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 2,95 (ddq, J=12,9, 6,1, 1H), 1,81 (dd, J=12,9, 1,1, 1H), 1,48 (d, J=6,l, 1H), 1,41 (d, J=6,l, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); IR (film, NaCl): 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420, 1451, 1476, 1520, 1634, 3351.
EKSEMPEL 330
1. 2- dihydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 6- trifluormetyl- 9- tiopyran- 8- on[ 5. 6- g1k:inolin ( forbindelse 430. struktur 60 i skiema XVI, der R*' 2=R5=H. R<3>=trifluormetvl. Z=S)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse 266 (eksempel 166) (100 mg, 0,30 mmol) og para-formaldehyd (93 mg, 3,0 mmol) i eddiksyre (3 ml) ved rt ble det porsjonsvis tilsatt natriumcyanoborhydrid (100 mg, 1,50 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 16 timer, deretter forsiktig tømt i 20% vandig NaOH (10 ml) og is (10 g) og pH justert til +7. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (25 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et fluorescerende gult faststoff som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat,9:l) for å gi 90 mg (88%) av forbindelse 430 som et fluorescerende gult faststoff.
Data for forbindelse 430:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,48 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,39 (s, 6H). EKSEMPEL 331 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 2. 2- tirmetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 431. struktur 41A i skiema XLII. der r!- 2=R6=R8=H. R3- 4=metvl. R<5>=trifluormetvl.
X=NH)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse 417 (eksempel 317) (21 mg, 0,07 mmol) og para-formaldehyd (22 mg, 0,70 mmol) i eddiksyre (1 ml) ved rt ble det porsjonsvis tilsatt natriumcyanoborhydrid (22 mg, 0,35 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 16 timer og deretter forsiktig tømt i 20% vandig NaOH (2 ml) og is (10 g) og pH justert til +7. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2x10 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til et fluorescerende gult faststoff som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 7:3) for å gi 16 mg (73%) av forbindelse 431 som et fluorescerende, gult faststoff.
Data for forbindelse 431:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 10,83 (bs, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,93 (s,3H), 2,80 (t, J=6,l, 2H), 1,83 (t, J=6,5, 2H), 1,30 (s,6H).
EKSEMPEL 332
1. 2. 3, 4- tetrahydro- 1 - metyl- 4- propyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 432. struktur 34A i skiema XL. der R1- 3=R6=R8=H. R4=n- propvl. R<5>=trifluormetvn
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 415 (eksempel 315) fra forbindelse 428 (eksempel 328) (8,0 mg) for å gi 7,9 mg (99%) av forbindelse 432 som et klart, gult faststoff.
Data for forbindelse 432:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,18 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 0,95 (d, J=7,3, 3H).
EKSEMPEL 333
l, 2. 3. 4- tetrahydro- 10- hydroksymetyl- 2. 2. 4- tirmetyl- 6- trifl^ glkinolin ( forbindelse 433. struktur 67A i skjema L. der r<!>~<2>=r<7>=H. R<3-> 5=metyi R6=trifluormetvl. X=NH>
Til en ovnstørket, 50 ml rundbunnet flaske inneholdende forbindelse 409 (eksempel 309)
(125 mg, 0,39 mmol) i 1,4-dioksan (7 ml) ble det tilsatt seleniumdioksyd (107 mg, 0,96 mmol, 2,50 ekv.) og blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 18 timer. Ved avkjøling til rt ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 4:1 til 0:1 gradient) og ga 15,6 mg (12%)) av forbindelse 433 som et fluorescerende, gult faststoff.
Data for forbindelse 433:
<t>ø NMR (400 MHz, CDCI3): 9,32 (br s, 1H, CONH), 7,44 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 5,32 [br s, 1H, (CH3)2CNH], 4,57 (d, 1H, J=9,7, OH), 5,02 og 4,93 (ABq, 2H, Jab=14,0, CH2OH), 2,85 (ddq, 1H, J=12,9, 12,4, 5,5, 4-H), 1,84 og 1,54 [d av ABq, 2H, Jab=13,1 Ja=4,3 (3-Hekv), JB=0 (3^)], 1,41 (d, 3H, J=5,5 Hz, 4-CH3), 1,39 og 1,26 [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2].
EKSEMPEL 334
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 2. 2. 4- tetrametyl- 6- trifluormetyl- 9- tiopyran- 8- on[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 434. struktur 28A i skiema XXXVIII, der R1- 2=R5=H. R<3>=trifluormetvl. Z=S)
X=NH )
Til en oppløsning av forbindelse 429 (eksempel 329) (10 mg, 0,03 mmol) i eddiksyre (5 ml) ble det tilsatt para-formaldehyd (10 mg, 0,3 mmol) og natriumcyanoborhydrid (10 mg, 0,15 mmol) under nitrogen med omrøring ved rt. Etter 15 timer var reaksjonen fullført i henhold til tø NMR. Reaksjonen ble bråstoppet med mettet NaHC03 (10 ml).. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann (3 x 5 ml hver), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet. Produktet ble renset ved preparativ TLC
(5 x 20 cm, 250 um, 1:1 CH2Cl2:heksaner) for å gi 4,5 mg (44%) av forbindelse 434 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 434:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (s„ 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,83 (dd, J=13,2, 4,2, 1H), 1,53 (d, J=13,2, 1H), 1,36 (d, J=6,6, 3H), 1,33 (s,3H), 1,23 (s,3H); IR (film, NaCl): 1022, 1066, 1094, 1113, 1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593,2926. EKSEMPEL 335 1. 2J. 4- tetrahydro- 2. 2. 94rimetyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyridonf5. 6- glkinolin ( forbindelse 435. struktur 84A i skjema LVI. der r! =r5- 6=H. R2- 3=metvl. R<4>=trifluormetvn I en 25 ml, r.b. ble en oppløsning av forbindelse 417 (165 mg, 0,557 mmol) i THF (4 ml) avkjølt til 0°C og behandlet med 60% NaH i mineralolje (23 mg, 0,58 mmol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Til denne slurryen ble jodmetan (35 ml, 0,56 mmol, 1,0 ekv.) tilsatt via sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer, fortynnet med H20 (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstrakten ble vasket med saltvann (1 x 20 ml), kombinert, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Rensing med silikagelkromatografi (CH2Cl2:MeOH, 50:1) ga 134 mg (78%) av forbindelse 435 som et blekt, gult pulver.
Data for forbindelse 435:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,35 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (t, J=6,7, 2H), 1,76 (t, J=6,7, 2H), 1,29 (s, 6H). EKSEMPEL 336 ( R/ SV1. 2J. 4- tetrahydro- 3- metyl- 64irfluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 436. struktur 62A i skiema XLVIII, der R1- 2=R4=R6=R8=H. R3=metvl. R^ =trifluormetyl) 1 - tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 4- kinolinon ( struktur 69A i skjema LI. derR^ KR^ metvl Til en oppløsning av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolin (struktur 68A i skjema LI, der r!<-2=>H) (eksempel 325) (500 mg, 0,002 mol) i THF (5 ml) ved -78°C ble det tilsatt 2,0 LDA i THF (1,01 ml, 0,002 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og jodmetan (126 ml, 0,002 mol) ble tilsatt på en gang. Temperaturen ble hevet til 0°C og resulterende blanding omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble deretter bråstoppet med mettet NH4CI (5 ml), ekstrahert med etylacetat (2x10 ml),
tørket (NA2SO4) og konsentrert i vakuum til en faststoffrest som var gjenstand for flashkolonnekromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 95:5) for å gi 117 mg (23%) av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-4-kinolinon (struktur 69A i skjema LI, der r!<-2>=H, R<3>=metyl), 128 mg (23%) av l-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetyl-4-kinolinon (struktur 70A i skjema LII, der R<l>~<2>=H, R<3-><4>=metyl) og 200 mg (40%) av det gjenvunne utgangsmaterialet.
Data for 1 -tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-4-kinolinon:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,99 (dd, J=7,9, 1,7, 1H), 7,77 (d, J=8,4, 1H), 7,48 (ddd, J=7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,13 (dd, J=7,4, 1,0, 1H), 4,32 (dd, J=13,4, 4,4, 1H), 3,69 (dd, J=13,3, 9,8, 1H), 2,76 (ddq, J=9,8, 7,0, 4,4, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,24 (d, J=7,0, 3H).
1 - tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metylkinolin
Til en oppløsning av 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-4-kinolinon (117 mg, 0,45 mmol) i metanol (2 ml) ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt natriumborhydrid (17 mg, 0,45 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med mettet NH4CI (2 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 5 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert i vakuum for å gi 116 mg (98%) av alkoholen som ble anvendt direkte uten rensing i neste trinn. En oppløsning av alkohol-mellomproduktet (116 mg, 0,44 mmol) i etylacetat (3 ml) ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (20 mg) og et spor av kons. H2S04 ved rt i 16 timer. Filtrering over Celite™ ga 104 mg (95%) av 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3 -metylkinolin.
Data for 1 -tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-kinolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J=8,3, 1H), 7,11 (dd, J=7,7, 7,7, 1H), 7,04 (d, J=7,2, 1H), 6,96 (dd, J=7,4, 7,4, 1H), 3,97 (ddd, J=12,7, 4,2, 1,0, 1H), 3,09 (dd, J=ll,8, 9,8, 1H), 2,86 (dd, J=16,2, 5,3, 1H), 2,40 (dd, J=16,l, 9,6, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,05 (d, J=6,7, 3H). 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metylkinolin (" struktur 60A i skjema LI. der r<!>'<2>=R<4=>H.
R3=metvD
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 1 -tert-butyloksykarbonyl- l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin (104 mg, 0,42 mmol) for å gi 51 mg (83%) av l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin som en olje som ble anvendt direkte uten rensing i neste trinn.
7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metylkinolin
l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin (51 mg, 0,35 mmol) ble oppløst i svovelsyre (0,5 ml) og temperaturen senket til 0°C. Til denne oppløsning ble 90% dampende salpetersyre (15 ml, 0,35 mmol) langsomt tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C i 1 time, deretter oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt i 1 g is og ekstrahert med diklormetan (2x5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig NaHC03 (3 ml) og konsentrert i vakuum til en rødaktig rest som var gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 85:15) som ga 8,2 mg (12%) av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3 -metylkinolin.
Data for 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin:
*H NMR (400 MHz, CDC13): 7,39 (dd, J=8,25, 2,2, 1H), 7,27 (d, J=2,3, 1H), 7,01 (d, J=8,3, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,94 (dd, J=10,l, 10,1, 1H), 2,86 (ddd, J=13,8, 4,7, 1,7, 1H), 2,46 (dd, J=16,6, 10,0, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,7, 3H).
1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metyl- 6- fluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 436)
En oppløsning av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin (8,2 mg, 0,052 mmol) i etylacetat (1 ml) ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (4 mg) ved rt i 2 timer. Filtrering over Celite™ ga 6,2 mg (89%) av 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin (struktur 61A i skjema XLVIII, der R<1>"<2>=R<4>=H, R<3>=metyl) som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. Forbindelse 436 ble fremstilt ved generell metode 13 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-metylkinolin (6,2 mg, 0,038 mmol), ZnCl2 (8,0 mg, 0,057 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (5,5 ml, 0,038 mol) for å gi 5,8 (54%) av forbindelse 436 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 436:
<i>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,80 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,51 (dd, J=15,7, 10,3, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,97 (d, J=6,6, 3H). EKSEMPEL 337 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3. 3- dimetyl- 6- trifluormetyl- 8- pyirdon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 437. struktur 73 A i skjema LII, der R1' 2=R5=R7=H. R3- 4=metvl. R<6=>trifluormetvn l- tert- butyloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3. 3- dimetyl- 4- kinolinon ( struktur 70A i skjema LII, der r!~ 2=H. R3- 4=metvn
Denne forbindelsen ble oppnådd sammen med 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-4-kinolinon som beskrevet over (eksempel 336).
Data for l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-metyl-4-kinolinon:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 8,01 (dd, J=7,9, 1,6, 1H), 7,78 (d, J=8,4, 1H), 7,49 (ddd, J=7,6, 7,6, 1,7, 1H), 7,14 (ddd, J=7,8, 7,8, 1,6, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,20 (s, 6H).
l- tert- butvloksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3. 3- dimetylkinolin
Til en oppløsning av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetyl-4-kinolinon (128 mg, 0,47 mmol) i metanol (2 ml) ved 0°C ble det porsjonsvis tilsatt natriumborhydrid (18 mg, 0,47 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter bråstoppet med mettet NH4CI (2 ml), ekstrahert med etylacetat (2x5 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. En oppløsning av dette råmaterialet i etylacetat (3 ml) ble hydrogenert under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (20 mg) og et spor av konsentrert H2SO4 ved rt i 16 timer. Filtrering over Celite™ ga 100 mg (84%) av l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin.
Data for l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J=8,3, 1H), 7,12 (ddd, J=8,8, 8,8, 1,5, 1H), 7,02 (d, J=7,0, 1H), 6,97 (ddd, J=7,4, 7,4, 1,0, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (s, 6H).
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 3. 3- dimetvlkinolin ( struktur 71A i skiema LII, der r!- 2=R5=H. R<3>' 4=metyD
Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 12 (eksempel 147) fra 1-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin (100 mg, 0,38 mmol) for å gi 51 mg (83%>) av l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin som en olje som ble anvendt direkte uten rensing i neste trinn.
7- nitro- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3. 3 - dimetylkinolin
l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin (51 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i svovelsyre (0,5, og temperaturen senket til 0°C. Til denne oppløsning ble 90% dampende salpetersyre 814 ml, 0,32 mmol) langsomt tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C i 1 time, deretter oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt på 1 g is og ekstrahert med
diklormetan (2 x 5 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig NaHCC>3 (3 ml) og konsentrert i vakuum til en rødaktig rest som var gjenstand for kromatografi (silikagel, heksaner/etylacetat, 85:15) som ga 39 mg (58%) av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin.
Data for 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin:
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,40 (dd, J=8,3, 2,1, 1H), 7,29 (d, J=l,8, 1H), 7,01 (d, J=8,3H, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,01 (s, 6H). 1. 2J. 4- tetrahydro- 3J- dimetyl- 6- trilfuormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 437) En oppløsning av 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin (39 mg, 0,187 mmol) i etylacetat (2 ml) ble hydrogenen under en atmosfære av hydrogen med 10% Pd/C (4 mg) ved rt i 2 timer. Filtrering over Celite™ ga 30 mg (91%) av 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin (struktur 72A i skjema LII, der R<1-2>=R<5=>R<7=>H, R<3>" <4=>metyl) som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. Forbindelse 437 ble fremstilt ved generell metode 14 (eksempel 147) fra 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetylkinolin (30 mg, 0,17 mmol), ZnCl2 (34 mg, 0,25 mmol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (25 ml, 0,17 mol) for å gi 13 mg (26%) av forbindelse 437 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 437:
tø NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,71 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
EKSEMPEL 338
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 3. 3 - trimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridon|" 5. 6- glkinolin ( forbindelse 438. struktur 79A i skjema LII, der R<1>=R<5>=R<7=>H. R2- 4=metvl. R<6>=trifluormetvl)
l- tert- butoksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 4- kinolinon ( struktur 76A i skjema LII. derR^ H. R2- 3=metvl)
En oppløsning av anilin (19 ml, 0,20 mol), 3-acetoksy-3-metyl-l-butyn (26 g, 0,20 mol), CuCl (1,0 g, 10 mmol) og Et3N (28 ml, 0,20 mol) i THF (120 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 5 timer og ble filtrert gjennom en pute av Celite™<*>. Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå blandingen (silikagel, EtOAc/heksan, 3:7) ga 21 g (67%) av 3-metyl-3-fenylamino-l-butyn. Behandling av aminobutyn med CuCl (0,70 mg, 7,0 mmol) i THF (200 ml) ved 70°C i 16 timer, etterfulgt av kromatografi
(silikagel, EtOAc/heksan, 3:7) ga 13 g (60%) av l,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin (struktur 75A i skjema LII, der R<l>=H, R<2>~<3>=metyl). Behandling av kinolinet med di-tert-butyldikarbonat (22 g, 0,10 mol) og DMAP (12 g, 0,10 mol) i THF (100 ml) i 16 timer, etterfulgt av kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 2:8) ga 15 g (71%) av 1-tert-butoksykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin. 1 -tert-butoksykarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimetylkinolin (3,0, 11 mmol) i THF (30 ml) ble behandlet med 1,0M BH3-THF i THF (29 ml, 29 mmol) ved rt i 3 timer og ble deretter bråstoppet med 3M KOH (20 ml). Til oppløsningen over ble 30% H2O2 (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 60 minutter, deretter ble 5 ml vann innført. Blandingen ble ekstrahert, vasket med saltvann og konsentrert. Kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne ved å anvende en 10-30%-blanding av EtOAc/heksan som elueringsmidler ga en 2:1-blanding av to isomerer (0,87 g, 3,1 mmol), som ble oksydert med PCC (2,5 g, 11 mmol) i 60 ml metylenklorid ved rt i 60 minutter. Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den svarte oljen på en silikagelkolonne ved åanvende en 20%-blanding EtOAc og heksan som oppløsningsmiddel ga 0,58 g (68%) av l-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-kinolinon som et hvitt faststoff.
Data for 1 -tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-kinolinon:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,42 (t, J=7,8, 1H), 7,31 (d, J=7,8, 1H), 7,02 (t, J=7,8, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,49 (s, 6H).
1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 3- trimetvlkinolin ( struktur 77A i skjema LII, der R<1>=R<5=>H. R<2>' 4=metyl)
Til en oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-kinolinon (0,10 g, 0,36 mmol) og jodmetan (0,50 ml, 8,0 mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 20 mg, 0,50 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med vann 85 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå resten på en silikagelkolonne ved å anvende en 10%-blanding av EtOAc og heksan som oppløsningsmidler ga 90 mg (86%) av l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimetyl-4-kinolinon som en fargeløs olje. Oljen (90 mg, 0,32 mmol) ble behandlet med NaBFLj (50 mg, 1,3 mmol) i metanol (5 ml) i 1 time og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Filtrering av det uorganiske materialet gjennom en silikagelpute ga en fargeløs olje, som deretter ble gjenstand for hydrogenering over 10% Pd/C (10 mg) i EtOAc (5 ml) under en hydrogenballong i 15 timer. Filtrering fra katalysatoren gjennom en Celite<TM->pute, etterfulgt ved fjerning av oppløsningsmiddel ga 70 mg (82%) av 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimetyl-kinolin som en fargeløs olje. Den rå oljen (70 mg, 0,26 mmol) ble behandlet med TF A (0,50 ml, 6,5 mmol) i CH2CI2 i 30 minutter og ble deretter bråstoppet med 5% NaOH (6 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml) og konsentrert. Kromatografi på silikagel ved å anvende en 10% blanding av EtOAc og heksan ga l,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimetylkinolin som en fargeløs olje (40 mg, 89%).
Data for l,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimetylkinolin:
iH NMR (400 MHz, CDCI3): 7,00-6,91 (m, 2H), 6,60 (t, J=7,3, 1H), 6,45 (d, J=7,3, 1H), 3,61 (br s, 1H), 2,74 (dd, J=16,6, 5,3, 1H), 2,47 (dd, J=16,6, 10,3, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (d, J=7,2, 3H).
CR / S )- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 3. 3 - trimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridonr5. 6- elkinolin
( forbindelse 438. struktur)
Kinolinet (20 mg, 0,11 mmol) ble omdannet til forbindelse 438 i henhold til nitrerings-hydrogenerings-Knorr-prosedyren som er beskrevet over for forbindelse 436 (eksempel 336) i et 12%-utbytte som et gult faststoff (4 mg).
Data for forbindelse 436:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 11,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,83 (dd, J=16,6, 4,8, 1H), 2,57 (dd, J=16,6, 10,3, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,9, 3H).
EKSEMPEL 339
( R/ S- 21. 4u)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 4- dimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 439. struktur 62A i skjema XLVIII, der R<1>=R<3>=r<6>=H. R<2>=R<4>=metvl. R^ =trifluormetyl)
l- tert- butoksvkarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2- metyl- 4- kinolinon
En blanding av anilin (3,0 g, 32 mmol) og krotonsyre (2,0 g, 23 mmol) i toluen (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 18 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 9:1) av råmaterialet ga 2,5 g (61%) 3-fenylaminobutansyre. Syren ble behandlet med PP A (20 ml) ved 110°C i 6 timer og reaksjonsblandingen ble tømt i isvann (50 ml) og deretter nøytralisert med Na2C03 til pH 7. Ekstraksjon med EtOAc (3 x 60 ml), etterfulgt av kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 4:6) ga 1,0 g (44%) av l,2,3,4tetrahydro-2-metyl-4-kinolinon (struktur. 59A i skjema XLVIII, der R<1=>r<3>=H, R<2>=metyl) som et gult faststoff. Kinolinonet ble behandlet med di-tert-butyldikarbonat (2,2 g, 10 mmol) og DMAP (0,84, 6,8 mmol) i THF (15 ml i 16 timer, etterfulgt av kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 2:8) for å gi 1,1 g (68%) av l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-kinolinon som en gul olje.
Data for 1 -tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-kinolinon:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,99 (d, J=7,5, 1H), 7,78 (d, J=7,5, 1H), 7,50 (t, J=7,5, 1H), 7,12 (t, J=7,5, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,04 (dd, J=17,3, 5,8, 1H), 2,57 (dd, J=17,3, 1,7, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,22 (d, J=6,9, 3H).
( R/ S- 21. 4uVL2J. 4- tetrahvdro- 2. 4- dimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridonr5. 6- glkinolin
( forbindelse 439)
Til en oppløsning av en 3,OM eteroppløsning av MeMgBr (1,0 ml, 3,0 mmol) ble det tilsatt 1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-kinolinon (0,13 mg, 0,50 mmol) i THF (6 ml) og reaksjonen fikk anledning til å omrøres ved rt i 3 timer, og ble deretter bråstoppet med vann (10 ml). Ekstraksjon med EtOAc(2 x 30 ml), etterfulgt av kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 3:7) ga 50 mg (36%) av adduktet, som ble behandlet med 10% Pd/C (10 mg) og en dråpe H2SO4 i EtOAc (15 ml) under en hydrogenatmosfære i 16 timer. Filtrering fra katalysatoren gjennom Celite™<*> ga rå 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimetyl-4-kinolin, som ble behandlet med TFA (0,4 ml) i metylenklorid (1 ml) i 30 minutter. Reaksjonen ble nøytralisert med 5% NaOH til pH 10 og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). Kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 1:9) ga 20 mg (69%) av (R/S-21-4u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimetyl-4-kinolin (struktur 60A i skjema LI, der R<*>=R<3>=H, R<2>=R<4>=metyl) som en fargeløs olje. Kinolinet ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til generell nitrerings-hydrogenerings-Knorr-prosedyre som er beskrevet over for forbindelse 436 (eksempel 336) i 14% tre-trinnsutbytte som et gult faststoff.
Data for forbindelse 439:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 11,75 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,8, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,4, 3H).
EKSEMPEL 340
( PJS- 21. 4u)- 4- etyl- 1. 2J. 4- tetrahydro- 2- metyl- 6- trifluormetyl- 8- pyranon[ 5. 6- g] lrinolin ( forbindelse 440. struktur 33A i skiema XL. der r!- 2=R6=H. R<3>=metvl. R4=etvl. R^ =trifluormetyl)
( R/ S')- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- metoksv- 2- metvl- 4- kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon (eksempel 310) fra anisidin og krotonsyre for å gi kinolinonet som en brun olje.
Data for l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-kinolinon:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, J=8,7, 1H), 6,33 (dd, J=6,2, 2,2, 1H), 6,08 (d, J=2,l, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (dd, J=16, 3,7, 2H), 2,42 (dd, J=13, 12, 2H).
( R / S )- 1 - tert- butoksykarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksy- 2- metyl- 4- kinolon (" struktur 31A i skiema XL. der Ri- 2=H. R3=metvn
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon (eksempel 310) fra l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-kinolinon (3,26 mg) for å gi 961 mg (62%) av det ønskede kinolon som et off-hvitt faststoff.
Data for l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-kinolon:
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J=8,9, 1H), 7,35 (d, J=2,4, 1H), 6,67 (dd, J=8,7, 2,4, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 (dd, J=17, 5,8, 1H), 2,48 (dd, J=17, 1,7, 1H), 1,57 (s,9H), 1,24 (d, J=6,9, 3H).
( R/ S)- 1 - tert- butoksykarbonyl- 4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7- metoksy- 2- metvlkinolin
( struktur 32A i skiema XL. der r1~ 2=H. R<3>=metvl. R<4>=etvl)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 1-tert-butoksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-4-kinolon (eksempel 314) fra 1-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metyl-4-kinolon (100 mg) for å gi det ønskede kinolin (34 mg, 30%) som en blanding av diastereomerer.
Data for 1 -tert-butoksykarbonyl-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylkinolin: <t>ø NMR (400 MHz, CDC13): 7,05 (d, J=8,6, 1H), 6,97 (d, J=2,5, 1H), 6,66 (dd, J=8,5, 2,5, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,55 (m,lH), 1,49 (s, 9H), 1,14 (d, J=6,2, 3H), 1,08 (t, J=7,4, 3H).
( R/ S)- 4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- hvdroksv- 2- metvlkinolin Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for 4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-hydroksykinolin (eksempel 314) fra l-tert-butoksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-metylkinolin (34 mg) for å gi det ønskede kinolin som en fargeløs olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing i følgende reaksjon.
( R/ S- 21. 4uV4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2- metyl- 6- trifluormetyl-( forbindelse 440)
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 414 (eksempel 314) for å gi den ønskede forbindelsen som en blanding av diastereomerer. Rekrystallisering av den diastereomere blandingen ga en prøve av forbindelse 440.
Data for forbindelse 440:
<I>hNMR (400 MHz, CDC13): 7,38 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,4, 3H), l,00(t,J=7,3,3H).
EKSEMPEL 341
( R/ S- 21Ju)- 1. 2J. 4- tetrahvdro- 2J- dimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridon[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 441. struktur 62A i skjema XLVIII, der R<1>=R<4>=R6=H. R2- 3=metvl.
R^ =trifluormetyl)
Til en oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-kinolinon (eksempel 339) (0,13 mg, 0,50 mmol) og jodmetan (0,50 ml, 8,0 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt NaH i en 60% mineralolje (40 mg, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 16 timer og ble deretter bråstoppet med vann (10 ml). Ekstraksjon av blandingen med EtOAc (2x30 ml), etterfulgt av kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 1:9) ga en blanding av tre alkylerte produkter (125 mg, 91%). Blandingen over ble behandlet med NaBH4 (38 mg, 1,0 mmol) i metanol (15 ml) i 1 time og alkohol-mellomproduktene ble renset ved kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 3:7) for å gi en blanding av tre alkoholer (120 mg, 95%). Blandingen av alkohol-mellomprodukter (120 mg, 0,43 mmol) ble behandlet med 10% Pd/C (20 mg) og en dråpe H2SO4 i EtOAc (15 ml) under H2 i 18 timer. Filtrering gjennom en Celite<TM->pute ga de reduserte produktene, som ble behandlet direkte med TF A (0,5 ml) i metylenklorid (1,0 ml) i 1 time. Reaksjonen ble bråstoppet med 5% NaOH, bragt til pH 10, og ble ekstrahert med EtOAc(2 x 20 ml). Kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 2:8) ga en blanding av tre produkter (30 mg, 43%), inneholdende (R/S-21,3u)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetylkinolin (struktur 60A i skjema LI, der R<1>=R<4>=H, R<2-3>=metyl); (R/S-21,31)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetylkinolin (struktur 60A i skjema LI, der R<1>=R<4>=H, R<2>"<3>=metyl) og (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimetylkinolin (struktur 71A i skjema LII, der R<1=>R<5>=H, R2" <4>=metyl). Blandingen av kinolinene (30 mg, 0,18 mmol) var gjenstand for nitrerings-hydrogenerings-Knorr-prosedyren som beskrevet over for forbindelse 436 (eksempel 336) for å gi en blanding av forbindelse 441, 442 og 443 som ble renset ved HPLC (10 mm x 25 cm ODC-kolonne, 80% MeOH/20% H2O, 3,0 ml/min.).
Data for forbindelse 441:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,80 (dd, J=15,9, 4,3, 1H), 2,53 (dd, J=15,9, 12,0, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,3, 3H), 1,04 (d, J=6,5, 3H).
EKSEMPEL 342
( Tt/ S- 21. 31V1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 3- dimetvl- 6- rt^
( forbindelse 442. struktur 62A i skiema XLVIII, der R<1>=R<4>=R<6>=H. R2- 3=metvl.
R^ =trifluormetyl)
Forbindelse 442 ble oppnådd sammen med forbindelsene 441 og 443 som beskrevet over (eksempel 341).
Data for forbindelse 442:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,62 (dd, J=16,3, 6,5, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,5, 3H), 0,93 (d, J=6,8, 3H).
EKSEMPEL 343
rR/ SV1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 3. 3- trim^^
(" forbindelse 443. struktur 73 A i skiema LII, der R<1=>R<5=>R<7>=H. R2- 4=metvl.
R<6>=trifluormetvl)
Forbindelse 443 ble oppnådd sammen med forbindelsene 441 og 442 som beskrevet over (eksempel 341).
Data for forbindelse 443:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,58 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (d, J=15,8, 1H), 2,53 (d, J=15,8, 1H), 1,15 (d, J=6,6, 3H), 1,03 (s,3H), 0,84 (s, 3H).
EKSEMPEL 344
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2- metyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kinolin ( forbindelse 444. struktur 53 A i skiema XLVI. der Ri- 2=R5=H. R<3>=metvl. R<4>=trifluormetvn l,2,3,4-tetrahydro-2-metylkinolin (0,15 g, 1,0 mmol) ble omdannet til forbindelse 444 i henhold til nitrerings-hydrogenerings-Knorr-prosedyren som beskrevet for forbindelse 436 (eksempel 336) for å gi 35 mg (13%) av forbindelse 444 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 444:
<I>hNMR (400 MHz, aceton-d6): 10,83 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,4, 3H).
EKSEMPEL 345
( PJS)- 4- etyl- 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 6- tirfluormetyl- 8- pyirdon[ 5. 6- g] ldnolin ( forbindelse 445. struktur 62A i skiema XLVIII, der R<1>~ 3=<R>6=R R<4=>etvl. R<5>=trifluormetvn
( R/ S)- l- tert- butyloksykarbonyl- 4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- hydroksykinolin Til en flammetørket, 25 ml rundbunnet flaske inneholdende etylmagnesiumbromid (4,0 ml av en 3,OM oppløsning i Et20, 12,0 mmol, 3,0 ekv.) ved -10°C ble det dråpevis en oppløsning av 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinolon (1,0 g, 4,0 mmol) i Et20 (4 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 15 minutter, fikk deretter anledning til åoppvarmes til rt i løpet av 10 minutter. En l,0M-oppløsning NaHSC>4 (10 ml) ble deretter raskt tilsatt. Den resulterende tofase-blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml) og de kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, heksaner/EtOAc, 4:1), og ga 800 mg (71%) av det ønskede produktet som en klar, gul olje. (Rf 0,14, heksaner/EtOAc, 4:1).
Data for 1 -tert-butoksykarbonyl-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksykinolin: *H NMR (400 MHz, CDC13): 7,68 (d, 1H, J=8,4, 8-H), 7,47 (dd, 1H, J=7,9, 1,7, 5-H), 7,21 (ddd, 1H, J=7,4, 7,4, 1,6, 6-H), 7,09 (ddd, 1H, J=7,8, 7,8, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J=12,9, 7,1, 4,7, 2-H), 3,47 (ddd, 1H, J=13,l, 8,6, 4,3, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J=13,5, 8,6, 4,8, 3-H), 1,86 (m, 3H, 3-H, CH2CH3), 1,52 [s, 9H, C(CH3)3], 0,89 (t, 3H, J=7,5, CH3).
( R/ SV4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin ( struktur 60A i skjema XLVIII, der Rl~ 3=:H.
R4=etvD
Til en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske inneholdende l-tert-butyloksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksykinolin (800 mg, 2,88 mmol) i en l:l-oppløsning av EtOAc/EtOH (20 ml) ved rt ble det tilsatt 10% Pd/C (tilnærmet 1 mol-%), Etter tømming og skylling av beholderen tre ganger med nitrogen, ble en dråpe trifluoreddiksyre tilsatt, beholderen ble tømt en gang til og blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble overført til en 25 ml rundbunnet flaske med CH2CI2 (3 ml) og omrørt ved rt. TF A (1,2 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble ventilert og omrørt i 2 timer ved rt. En oppløsning av mettet NaHC03 (justert til pH 9 med 3,0M NaOH) ble tilsatt inntil den vandige fasen tilnærmet var pH 9. Den resulterende, vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12 (3x10 ml), og de kombinerte, organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 351 mg (71%) av en fargeløs olje, som ble blå ved eksponering til luft (Rf 0,40, heksaner/EtOAc, 2:1).
Data for (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin:
<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, 1H, J=7,6, 8-H), 6,96 (ddd, 1H, J=7,7, 7,7, 1,3, 7-H), 6,61 (ddd, 1H, J=8,2, 8,2, 1,0, 6-H), 6,47 (d, 1H, J=7,9, 5-H), 3,83 (br s, 1H, CH2NH), 3,31 (ddd, 1H, J=ll,3, 11,3, 3,6, 2-H), 3,25 (ddd, 1H, J=9,7, 9,7, 4,8, 2- H), 2,65 (dddd, 1H, J=10,l, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,92 (dddd, 1H, J=9,6, 4,7, 4,7, 4,7, 3- H), 1,82 (m, 1H, 3-H), 1,74 (m, 1H, CH2CH3), 0,98 (t, 3H, J=7,4, CH3).
rR/ SV7- amino- 4- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdrokinolin ( struktur 61A i skiema XLVIII, der R<1>' <3=>H. R<4=>etvn
En 25 ml rundbunnet flaske inneholdende (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (340 mg, 2,1 mmol) ble avkjølt til -10°C, og kons. H2SO4 (5 ml) ble langsomt tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til rt for å gjennomføre fullstendig oppløsning av kinolinet, og ble deretter avkjølt til -10°C og kraftig omrørt. Dampende HNO3 (85 ul) ble dråpevis tilsatt langsomt og reaksjonsblandingen ble mørkerød. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen tømt i knust is og fortynnet med vann (5 ml). Mettet NaHC03 (80 ml) ble tilsatt, og pH justert til pH 9 med 3,0M NaOH. Denne vandige, fasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml), og de kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for å gi en mørkerød olje. Dette råmaterialet ble plassert i en 250 ml rundbunnet flaske med 1:1 EtOAc/EtOH (40 ml) og 10 Pd på C (tilnærmet 1 mol-%). Beholderen ble tømt og skylt med nitrogen tre ganger, deretter omrørt under en atmosfære av hydrogen i 16 timer, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi en gul olje, som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, CH2Cl2/metanol, 9:1), og ga 210 mg (57%) av det ønskede produkt som en mørkegul olje (Rf 0,50, CH2Cl2/MeOH, 9:1).
Data for (R/S)-7-amino-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin: <l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 6,81 (d, 1H, J=8,l, 5-H), 6,02 (dd, 1H, J=8,0, 2,2, 6-H), 5,84 (d, 1H, J=2,3, 8-H), 3,48 (s, 2H, NH2), 3,27 (ddd, 1H, J=ll,l, 11,1, 3,5, 2-H), 3,20 (ddd, 1H, J=9,8, 5,3, 4,5, 2-H), 2,55 (dddd, 1H, J=10,2, 5,2, 5,2, 5,2, 4H), 1,90 (dddd, 1H, J=9,6, 9,6, 9,6, 4,7, 3-H), 1,72 (m, 2H, 3-H, CH2CH3), 1,48 (m, 1H, CH2CH3), 0,96(t,3H,J=7,4,CH3).
( R/ S)- 4- etyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- tirfluormety^^^ ( forbindelse 445) Til en flammetørket, 100 ml rundbunnet flaske inneholdende 7-amino-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (210 mg, 1,19 mmol) i etanol (20 ml) ved rt ble det langsomt tilsatt etyl-4,4,4-trilfuoracetoacetat (190 ul, 1,31 mmol, 1,1 ekv.), etterfulgt avZnCl2 (244 mg, 1,79 mmol, 1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 6 timer, og ved dette punktet hadde alt utgangsmateriale blitt forbrukt (ved TLC-analyse). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03 (2x10 ml) og saltvann (1x10 ml), deretter tørket og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, CH2Cl2/MeOH, 15:1) og ga 24,4 mg (7%) av det ønskede produktet som et gult faststoff.
Data for forbindelse 445:
Rf = 0,37 (CH2Cl2/MeOH, 9:1); lH NMR (400 MHz, CD3OD): 7,31 (s, 1H, 5-H), 6,47 (s, 1H, 7-H), 6,37 (s, 1H, 10-H), 3,34 (m, 2H, 2-H), 2,70 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,62 (m, 2H), CH2CH3), 1,00 (t, 3H, J=7,5, CH3).
EKSEMPEL 346
rRyS- 21Ju)- 1. 2J. 4- tetrahvdro- 2J. 9- trimetvl- 6- trifluonnetvl- 8- p\ ddon[ 5. 6- g1kinolin ( forbindelse 446. struktur 81A i skiema LIII. der R<1>=R<4>=R<6>=H. R2- 3=metvl. R^ =trifluormetyl) Til en oppløsning av forbindelse 441 (3,5 mg, 0,012 mmol) og jodmetan (0,10 ml, 1,6 mmol) i THF (2,0 ml) ble det tilsatt NaH som en 60% i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved rt i 1 time, deretter bråstoppet med vann (10 ml). Ekstraksjon med EtOAc (2x15 ml) og kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 1:1) ga 3,0 mg (81%) av forbindelse 446 som et gulaktig faststoff.
Data for forbindelse 446:
<t>øNMR (400 MHz, CDC13): 7,36 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,83 (dd, J=16,0, 4,4, 1H), 2,54 (dd, J=16,0, 11,0, 1H), 1,26 (d, J=6,3, 3H), 1,06 (d, J=6,6, 3H).
EKSEMPEL 347
( R/ S)- 1. 2 J. 4- tetrahydro- 4- propyl- 6- trifluormetyl- 8- pyridon[ 5. 6- g] kin ( forbindelse 447. struktur 62A i skiema XLVIII, der r1' 3=r6=H. R4=n- propvl. R5- trifluormetvl) l- tert- butyloksvkarbonyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- hydroksy- 4- propylkinolin Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-tert-butyloksykarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinolon (1,00 g, 4,00 mmol) på en måte som tidligere er beskrevet for 1-tert-butyloksykarbonyl-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksykinolin (eksempel 345), og ga 567 mg (48%) av den tertiære alkoholen som en gul olje (Rf 0,22, heksaner/EtOAc, 4:1).
Data for l-tert-butyloksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-propylkinolin: tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,67 (d, 1H, J=8,2, 8-H), 7,48 (dd, 1H, J=7,9, 1,7, 5-H), 7,20 (ddd, 1H, J=8,6, 8,6, 1,4, 6-H), 7,08 (ddd, 1H, J=7,6, 7,6, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J=12,8, 7,1,4,8, 2-H), 3,46 (ddd, 1H, J=13,0, 8,5, 4,4, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J=13,5, 8,5, 4,8, 3-H), 1,89 (ddd, J=13,6, 7,2, 4,4, 3-H), 1,78 (m, 2H, CH2C2H5), 1,52 [s, 9H, C(CH3)3], 1,32 (m, 2H, CH2CH2CH3), 0,90 (t, 3H, J=7,3, CH2CH3).
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- propvlkinolin ( struktur 60A i skiema XLVIII, der R1- 3=H.
R4=n- propyl)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-tert-butyloksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-4-propylkinolin (550 mg, 1,89 mmol) på en måte som tidligere er beskrevet for 4-etyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (eksempel 345), og ga 229 mg (66%) av det ønskede tetrahydrokinolinet som en gul olje (Rf 0,10, heksaner/EtOAc, 2:1).
Data for (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-propylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 7,07 (d, 1H, J=7,6, 5-H), 7,02 (ddd, 1H, J=7,9, 7,9, 1,1, 7-H), 6,77 (dd, 1H, J=7,5, 7,4, 6-H), 6,67 (d, 1H, J=7,9, 8-H), 6,25 (br s, 1H, NH), 3,37 (ddd, 1H, J=ll,5, 11,5, 3,5, 2-H), 3,30 (m, 1H, 2-H), 2,78 (dddd, 1H, J=10,0, 5,0, 5,0, 5,0, 4-H), 1,99 og 1,84 (2 x m, 2 x 1H, 3-H), 1,68 (m, 1H, CH2CH2CH3), l,47(m,3H,CH2CH2CH3), 0,95 (t, 3H, J=7,3, CH3).
( R/ S)- 7- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- propylkinolin ( struktur 61A i skjema XLVIII, der R1- 3=H. R4=n- propvl
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-propylkinolin (220 mg, 0,78 mmol) på en måte som tidligere er beskrevet for 7-amino-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin (eksempel 345), og ga 114 mg (77%) av produktet som en fargeløs olje (Rf 0,10, heksaner/EtOAc, 2:1).
Data for (R/S)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-4-propylkinolin:
<i>HNMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 6,01 (dd, 1H, J=8,0, 2,3, 6-H), 5,83 (d, 1H, J=2,2, 8-H), 3,74 (br s, 1H, NH), 3,42 (br s, 2H, NH2), 3,28 (ddd, 1H, J=11,0, 11,0, 3,3, 2-H), 3,19 (ddd, 1H, J=9,7, 4,7,4,7, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J=5,l, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,89 (dddd, 1H, J=9,7, 9,7, 9,7, 4,5, 3-H), 1,73 (dddd, 1H, J=8,6, 8,6, 4,8, 4,8, 3-H), 1,61 (m, 1H, CH2CH2CH3), 1,40 (m, 3H, CH2CH2CH3), 0,93 (t, 3H, J=7,0, CH3).
( R/ S)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- propyl- 6- tirfluormetyl- 8- pyridon|" 5. 6- glkinolin ( forbindelse 447)
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylkinolin (110 mg, 0,58 mmol) på en måte som tidligere er beskrevet for forbindelse 445 (eksempel 345), og ga 8,9 mg (5%9 av det ønskede produkt som et gult pulver (rf 0,44, C^C^/MeOH, 9:1).
<l>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,34 (s, 1H, 5-H), 6,65 (s, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H, 10-H), 4,65 [br s, 1H, (CH3)2CNH)], 3,42 (ddd, 1H, J=ll,2, 11,2, 4,0, 2-H), 3,34 (ddd, 1H, J=7,9, 3,8, 3,8, 2-H), 2,82 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,52 (m, 4H, CH2CH2CH3), 0,96 (t, 3H, J=7,l, CH3).
EKSEMPEL 348
( R/ S)- 3- etvl- L2J. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 6- trifluormetvl- 8- pvridon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 448. struktur 79A i skiema LIII. der R<1>=R5=R7=H. R2- 3=metvl. R<4>=etvl. R6=trifluormetvl)
( R/ S)- 3- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvlkinolin ( struktur 77A i skiema LIII. der R<l=>R<5>=H. R2- 3=metvl. R4=etvl)
Til en oppløsning av l-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-kinolinon (eksempel 325) (0,10 g, 0,36 mmol) og jodetan (0,50 ml, 6,3 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje, 40 mg, 1,0 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt ved rt i 15 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med vann (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x15 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå resten på en silikagelkolonne ved å anvende en 10% blanding av EtOAc og heksan som oppløsningsmidler ga en blanding av produkter, som ble behandlet med TFA (0,50 ml) i metylenklorid (1,0 ml) i 3 tier. Reaksjonen ble nøytralisert til pH 10 med 5% NaOH og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). Kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 3:7) ga 30 mg (41%) (R/S)-3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-kinolinon (30 mg, 0,15 mmol) som en fargeløs olje. Kinolinonet (30 mg, 0,15 mmol) ble behandlet med Et3SiH (1,0 ml) og BF3-OEt2 (0,05 ml, 0,4 mmol) i CH2C12 (1,0 ml) ved 100°C i 15 timer i et forseglet rør. Rensing av råproduktet ved kromatografi (silikagel, EtOAc/heksan, 1:9) ga 20 mg (71%) av (R/S)-3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin.
Data for (R/S)-3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 6,98 (d, J=7,5, 1H), 6,96 (t, J=7,5, 1H), 6,61 (t, J=7,5, 1H), 6,44 (d, J=7,5, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,90 (dd, J=16,7, 5,2, 1H), 2,41 (dd, J=16,7, 10,7, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
( R/ SV3- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 6^^
( forbindelse 448)
Kinolinet fremstilt over (20 mg) ble omdannet til forbindelse 448 i henhold til nitrerings-hydrogenerings-Knorr-prosedyren som beskrevet for forbindelse 436 (eksempel 336) for å gi 2,0 mg (14%) av forbindelse 448 som et gult faststoff.
Data for forbindelse 448:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 10,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,01 (dd, J=16,6, 4,8, 1H), 2,53 (dd, J=16,6, 11,0, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m,lH), 1,30 (s, 1H), 1,12 (s,3H), 1,10-1,00 (m, 4H).
EKSEMPEL 349
( R/ SV 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 6- trilfuormetvl- 3- propvl- 8- pvridon[ 5. 6- glkinolin ( forbindelse 449. struktur 79A i skiema LIII. der R<1>=R<5>=R<7>=H. R2- 3=metvl. R<4>=n-propyl. R<6>=trifluormetyl)
( R/ SV1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetvl- 4- propvlkinolin ( struktur 77A i skiema LIII. der R<1>=R<5=>H. R2- 3=metvl. R4=n- propvl
Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for (R/S)-3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetylkinolin (eksempel 348), men ved å anvende jodpropan istedenfor jodetan. (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-propylkinolin ble oppnådd i 16% samlet utbytte som en fargeløs olje.
Data for (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-propylkinolin:
tø NMR (400 MHz, CDCI3): 6,98 (d, J=7,4, 1H), 6,96 (t, J=7,4, 1H), 6,61 (t, J=7,4, 1H), 6,45 (d, J=7,4, 1H), 3,60 (br s, 1H), 2,87 (dd, J=16,6, 5,2, 1H), 2,42 (dd,
J=16,6, 10,7, 1H), 1,66-1,49 (m, 3H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92(t,J=7,l,3H).
(^ S)- 1. 2J. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 6- trifluormetyl- 3- propy
( forbindelse 449)
Forbindelse 449 ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 448 (eksempel 348) for å gi forbindelse 449 i et 32% samlet utbytte:
Data for forbindelse 449:
tø NMR (400 MHz, CDC13): 11,00 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,60 (br s, 1H), 2,90 (dd, J=16,6, 4,4, 1H), 2,45 (dd, J=16,6, 11,3, 1H), 1,70-1,42 (m, 3H), 1,36-1,24 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (t, J=6,7, 3H).
EKSEMPEL 350
l- metyl- 5- tirfluormetyl- 7- pyridon[ 5. 6- fjindolin ( forbindelse 450. struktur 83 A i skjema
LV. derR1' 3=R5=H. R<4>=trifluormetvl. R<6>=metvf)
Forbindelse 419 (10 mg, 0,0393 mmol) og paraformaldehyd (11 mg, 0,0393 mmol) ble oppløst i iseddik (2,5 ml) og omrørt i 10 minutter ved rt. NaB^CN (13 mg, 0,197 mmol) ble tilsatt i en porsjon og fikk anledning til å omrøres ved rt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt over is og gjort basisk med 10% NaOH. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble oppløst i 5% MeOH/CHCl3 (0,5 ml) og anbragt på en et 1000 um reversfase-TLC-plate (Whatman PLKC18F Silica Gel 150 Å). Platen ble eluert med 80% MeOH/H20 for å gi 5,8 mg (55%) av forbindelse 450 som et lys, gult faststoff.
Data for forbindelse 450:
tø NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,29 (d, J=l,6, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,50 (t, J=8,l, 2H), 3,01 (t, J=8,0, 2H), 2,83 (s, 3H).
Steroidreseptoraktivitet
Ved å utnytte "cis-trans"- eller "ko-transfeksjons"analysen som beskrevet av Evan et al., Science, 240:889-95 (13. mai 1988), der beskrivelsen av denne er innbefattet med referanse, ble forbindelsene i foreliggende oppfinnelse testes og ble funnet å ha sterk, spesifikk aktivitet som både agonister, partielle agonister og antagonister for AR. Denne analysen blir videre beskrevet i detalj i US patent nr. 4.981.784 og 5.071.773 og beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Ko-transfeksjonsanalysen skaffer til veie en fremgangsmåte for identifisering av funksjonelle agonister og partielle agonister som etterligner, eller antagonister som hemmer effekten av native hormoner, og kvantifisering av deres aktivitet for responsive IR-proteiner. Med hensyn på dette etterligner ko-transfeksjonsanalysen et in vivo-system i laboratoriet. Aktiviteten i ko-transfeksjonsanalysen korrelerer meget godt med kjent in vivo-aktivitet, slik at ko-transfeksjonsanalysen fungerer som en kvalitativ og kvantitativ forutsigelse på en testet forbindelse i in vivo-farmakologi. Se, f.eks. T. Berger et al., 41
J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 773 (1992), beskrivelsen er her innbefattet med referanse.
I ko-transfeksjonsanalysen blir en klonet cDNA for en TR (f.eks. human PR, AR eller GR) under kontroll av en konstitutiv promoter (f.eks. SV 40-promoter) innført ved transfeksjon (en prosedyre for å indusere celler for å oppta fremmede gener) i en bakgrunnscelle som hovedsakelig mangler endogen IR. Dette innførte genet dirigerer de mottagende cellene slik at de gjør IR-proteinet interessant. Et annet gen ble også innført (ko-transfektert) inn i samme celle i forbindelse med IR-genet. Dette andre genet som omfatter cDNA for reporterproteinet, slik som ildflue-luciferase (LUC), blir kontrollert av en passende hormonresponsiv promoter som inneholder et hormonresponselement (HRE). Dette reporterplasmid fungerer som en reporter for transkripsjons-modulerende aktivitet av mål-IR. Reporteren virker som et surrogat for produktene (mRNA deretter protein) som normalt blir uttrykt av genet under kontroll av målreseptoren og dens native hormon.
Ko-transfeksjonsanalysen kan påvise små molekylagonister eller -antagonister av mål-IR. Eksponering av transfekterte celler til en agonistligandforbindelse øker reporteraktivi-teten i de transfekterte cellene. Denne aktiviteten kan hensiktsmessig bli målt, f.eks. ved økning av luciferaseproduksjon, som reflekterer forbindelses-avhengig, IRformidlet økning i reportertranskripsjon. For å påvise antagonister, blir ko-transfeksjonsanalysen gjennomført i nærvær av en konstant konsentrasjon av en agonist til mål-IR (f.eks. progesteron for PR) som er kjent å indusere et definert reportersignal. ¥kende konsentrasjoner av en mistenkt antagonist vil minske reportersignalet (f.eks. luciferaseproduksjon). Ko-transfeksjonsanalysen er derfor nyttig for både å påvise agonister og antagonister av spesifikke IR. Den bestemmer ikke bare om en forbindelse reagerer med en spesiell IR, men om denne interaksjon etterligner (agoniserer) eller blokkerer (antagoniserer) effektene til de native, regulatoriske molekylene på målgenekspresjon, så vel som spesifisiteten og styrken på denne interaksjon.
Aktiviteten av valgte steroidreseptormodulatorforbindelser i foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å utnytte ko-transfeksjonsanalysen, og i standard IR-bindingsanalyser, i henhold til følgende illustrative eksempler.
EKSEMPEL 358
Ko- transfeksionsanalvsen
CV-1-celler (Afrikansk grønn apenyrefibroblaster) ble dyrket i nærvær av Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) supplert med 10% trekull-harpiks-fiernet føtalt bovinserum, deretter overført til 96-brønner mikrotiterplater en forut for transfeksjon.
For å bestemme PR-agonister og -antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, ble CV-1-celler forbigående transfektert med kalsiumfosfat-kopresipitering i henhold til prosedyren til Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Bio., 733 (1992) med følgende plasmider: pSVhPR-B (5 ng/brønn), MTV-LUC-reporter (100 ng/brønn), pRS-13-Gal (50 ng/brønn) og fyll-DNA (pGEM; 45 ng/brønn). Reporterplasmidet, pSVhPR-B inneholder humant PR-B under konstitutiv kontroll av SV-40-promoteren, og er mer fullstendig beskrevet i E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69, Cell, 703 (1992), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. På tilsvarende måte ble AR-, ER-, GR- og MR-agonist- og - antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bestemt i henhold til samme prosedyre som her er beskrevet, med unntagelse for plasmidene pRShAR, pRShER, pRShGR og pRShMR var byttet ut med plasmid pSVhPR-B som beskrevet over. Hver av disse plasmidene er mer fullstendig beskrevet J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266, J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions", 8 Mol. Endrocrinol., 21 (1994) (pRShER), V. Giguere et al.,"Functional domains of the human glucocortiocoid receptor", 46 Cell, 645 (1986) (pRShGR) og J.L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor", 237 Science, 268 (1987) (pRShMR), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Reporterplasmid, MTV-LUC, inneholder cDNA for ildflue-luciferase (LUC) under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminal gjentagelse, en kondisjonen promoter som inneholder et progesteronresponselement. Dette plasmidet blir mer fullstendig beskrevet i Berger et al., over. I tillegg for ER-agonist- og - antagonistbestemmelser, har reporterplasmid MTV-ERE5-LUC, som inneholder LUC under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminalt gjentagelse, hvori glukokorticoidresponselementene har blitt utelatt og erstattet med fem kopier av en 33-basepar ERE som beskrevet i Tzukerman et al., over, ble byttet ut med MTV-LUC-plasmid beskrevet her. pRS-B-Gal, som koder for konstitutiv ekspresjon av E. coli 13-galaktosidase (13-Gal), ble inkludert som en intern kontroll for evaluering av transfeksjonseffekt og forbindelsestoksisitet. 6 timer etter transfeksjon, ble mediene fjernet og cellene ble vasket med fosfat-bufret saltvann (PBS). Mediet inneholdende referanseforbindelser (dvs. progesteron som en PR-agonist, mifepriston ((1113,1713)-1 l-84-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; RU486; Roussel Uclaf) som en PR-antagonist; dihydrotestosteron (DHT; Sigma Chemical) som en AR-agonist og 2-OH-flutamid (den aktive metabolitten av 2-metyl-N-[4-nitro-3-(trifluormetyl)fenyl]pronanamid; Schering-Plough) som en AR-antagonist; østradiol (Sigma) som en ER-agonist og ICI 164,384 (N-butyl-3,17-dihydroksy-N-metyl-(7_, 1713)-estra-1,3,5(10)-trien-7-undecanamid; ICI Americas) som en ER-antagonist; deksametason (Sigma) som en GR-agonist og RU486 som en GR-antagonist; og aldosteron (Sigma) som en MR-agonist og spirolakton ((7-_-[acetyltio]-17-_-hydroksy-3-oksopregn-4-en-21-karboksylsyre -lakton; Sigma) som en MR-antagonist) og/eller modulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner i området fra 10"<*2> til 10"^ M ble tilsatt cellene. 3 til 4 replikater ble anvendt for hver prøve. Transfeksjoner og etterfølgende prosedyrer ble gjennomført på en Biomek 1000-automatisert laboratoriearbeidsstasjon.
Etter 40 timer ble cellene vasket med PBS, lysert med en Triton X-100-basert buffer og analysert for LUC og 13-Gal-aktiviteter ved å anvende henholdsvis et luminometer eller spektrofotometer. For hver replikat ble den normaliserte responsen (NR) beregnet som:
LUC-respons/13-Gal-størrelse
der 13-Gal-størrelse = 6-Gal-lxlO"^/B-Gal-inkubasjonstid.
Gjennomsnitt og standardfeil av gjennomsnitt (SEM) av NR ble beregnet. Data ble plottet som respons av forbindelsen sammenlignet med referanseforbindelser over området for dose-responskurven. For agonisteksperimenter ble effektiv konsentrasjon som produserte 50% av maksimal respons (EC50) kvantifisert. Agonisteffekten var en funksjon (%) av LUC-ekspresjon relativt til maksimal LUC-produksjon ved referanseagonist for PR, AR, ER, GR eller MR. Antagonistaktivitet ble bestemt ved testing av mengden av LUC-ekspresjon i nærvær av en fast mengde progesteron som en PR-agonist, DHT som en AR-agonist, østradiol som en ER-agonist, deksametason som en GR-agonist, eller aldosteron som en MR-agonist ved EC5Q-konsentrasjon. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50% av LUC-ekspresjon indusert med referanseagonist ble kvantifisert (IC50). I tillegg ble effekt av antagonister bestemt som en funksjon (%) av maksimal hemming.
AR- binding: For hel cellebindingsanalyse, ble COS-1-celler i 96-brønners mikrotiterplater inneholdende DMEM-10% FBS transfektert som beskrevet over med følgende plasmid-DNA: pRShAR (2 ng/brønn), pRS-B-Gal (50 ng/brønn) og pGEM (48 ng/brønn). 6 timer etter transfeksjon ble mediene fjernet, cellene ble vasket med PBS og ferskt medium ble tilsatt. Neste dag ble mediene endret til DMEM-serumfri for å fjerne enhver endogen ligand som kunne bli kompleksbundet med reseptoren i cellene.
Etter 24 timer i serumfritt medium, ble enten en mettingsanalyse for å bestemme K^ for tritiert dihydrotestosteron (<3>H-DHT) på human AR eller en konkurrerende bindingsanalyse for å evaluere evnen av testforbindelsene til å konkurrere med <3>H-DHT for AR gjennomført. For mettingsanalyse ble mediet (DMEM-0,2% CA-FBS) inneholdende <3>H-DHT (i konsentrasjoner i området fra 12 nM til 0,24 nM) i fravær (total binding) eller nærvær (ikke-spesifikk binding) av en 100-gangers molart overskudd umerket DHT tilsatt cellene. For konkurrerende bindingsanalyser ble medier inneholdende 1 nM <3>H-DHT og testforbindelser i konsentrasjoner i området fra 10" 10 til 10~<6> M tilsatt cellene. Tre replikater ble anvendt for hver prøve. Etter 3 timer ved 37°C ble en prøve av total bindingsmediet ved hver konsentrasjon av <3>H-DHT fjernet for åestimere mengden av fri <3>H-DHT. Gjenværende medium ble fjernet, cellene ble vasket tre ganger med PBS for å fjerne ubundet ligand, og cellene ble lysert med en Triton X-100-basert buffer. Lysatene ble analysert for mengden av bundet <3>H-DHT og 13-Gal-aktivitet ved å anvende henholdsvis en scintillasjonsteller eller spektrofotometer.
For mettingsanalyser ble forskjell mellom totalbinding og ikke-spesifikk binding, normalisert med 13-Gal-størrelsen, definert som spesifikk binding. Spesifikk binding ble evaluert i Scatchard-analyse for å bestemme K^ for <3>H-DHT. Se f.eks. D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" i: J. Langon og JJ. Clapp, utg., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, sidene 45-99
(1981), der beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. For konkurrerende studier ble data plottet som mengden av <3>H-DHT (% av kontroll i fråvær av testforbindelse), det gjenværende av området av dose-responskurven for en gitt forbindelse. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50% av mengden av <3>H-DHT bundet i fravær av konkurrerende ligand ble kvantifisert (IC50) etter log-logit-transformasjon. Kj-verdiene ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligning til IC5Q-verdier, der:
Etter korrigering for ikke-spesifikk binding, ble ICsø-verdier bestemt. IC5Q-verdien er definert som konsentrasjon av konkurrerende ligand som er nødvendig for å redusere spesifikk binding med 50%. ICsQ-verdien ble bestemt grafisk fra en log-logit-plott av data. Kj-verdier ble bestemt ved anvendelse av Cheng-Prusoff-ligningen til IC 5 Q-verdier, merket ligandkonsentrasjon og K^ av den merkede liganden.
Agonist, antagonist og bindingsaktivitetsanalyseresultater av utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse og standard referanseforbindelser på AR så vel som kryss-reaktivitet av valgte forbindelser på reseptorene PR, AR, ER, GR og MR er vist i tabeller 1-2 under. Effektiviteten blir rapportert som prosent maksimal respons observert for hver forbindelse relativt til referanseagonist- og antagonistforbindelser som er angitt over. I tabellene log 2 blir det også rapportert for hver forbindelse dens antagonistpotenthet eller IC50 (som er konsentrasjonen (nM), som er nødvendig for å redusere maksimal respons med 50%), dens agonistpotenthet eller EC50 (nM). AR- proteinbindingsaktivitet (Kj i nM) er vist i tabell 1.
Tabell 2: Agonist, antagonist og bindingsaktivitet for utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse og referanseagonistforbindelsen, dihydrotestosteron (DHT), og referanseantagonist-forbindelsen, 2-hydroksyflutamid (Flut) på AR.
Tabell 2 : Samlet agonist- og antagonistpotenthet til utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse, sammenligningsforbindelser og referanseagonist- og antagonistforbindelser på PR, AR, ER, GR og MR. Sammenligningsforbindelsene 124, 150, 163, 170, 191, 192 og 195 er beskrevet i de avdelte norske patentsøknadene 20003584, 20003551 og 20003552.
Slik man se i tabellene, er forbindelsene 163 og 191 meget selektive PR-agonister, mens forbindelsene 124 og 150 er meget selektive PR-antagonister. Disse PR-antagonistforbindelsene viser meget liten eller ingen kryss-reaktivitet på GR, eller noen av de andre testede steroidreseptorene. I motsetning til dette viser den kjente
PR-antagonisten, RU486, sterk kryss-reaktivitet på både GR og AR, og viser
hovedsakelig lik potenthet som både en PR- og GR-antagonist. RU486 kan således ikke bli generelt anvendt for langtids, kronisk administrering på grunn av dens uønskede GR-kryss-reaktivitet. Forbindelsene 255, 260, 417 og 437 fra foreliggende oppfinnelse viser lik eller bedre aktivitet som AR-antagonister enn den kjente antagonistforbindelsen, 2-OH-flutamid.
EKSEMPEL 361
Aktiviteten til de valgte forbindelser fra foreliggende oppfinnelse som AR-antagonister ble undersøkt i en immatur kastrert hannlig rottemodell, en anerkjent test på anti-androgenaktiviteten til en gitt forbindelse, som beskrevet i L.G. Hershberger et al., 83 Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 175 (1953); P.C. Walsh og R F. Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens", 86 Endocrinology, 624 (1970); og B.J. Furr et al.,"ICI 176,334: A novel non-steroidal, perpherally selective antiandrogen", 113 J. Endocrinol., R7-9 (1987), beskrivelsen av disse er her innbefattet med referanse.
Basis for denne analysen er det faktum at de hannlige seksualorganene, slik som prostata og seminale vesikler, spiller en viktig rolle i reproduksjonsfunksjonen. Disse kjertlene ble stimulert til å vokse og blir opprettholdt i størrelse og sekretorisk funksjon ved fortsatt tilstedeværelse av serum-testosteron (T), som er det viktigste serum-androgen (>95%) produsert av Leydig-celler i testis under kontroll av hypofysens luteiniserende hormon (LH) og folikkel-stimulerende hormon (FSH). Testosteron ble omdannet til den aktive - formen, dihydrotestosteron (DHT), i prostata av 5_-reduktase. Adrenale androgener bidrar også med ca. 20% av totalt DHT i rotteprostata, og ca. 40%» av den hos 65 år gamle menn. F. Labrie et al., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993). Denne er imidlertid ikke en viktig vei, siden både hos dyr og mennesker, fører kastrering til en nesten fullstendig involusjon av prostata og seminale vesikler uten ledsagende adrenalektomi. Under normale betingelser vil adrenale ikke støtte betydelig vekst av prostatisk vev. M.C. Luke og D.S. Coffey, "The Physiology of Reproduction", utgitt av E. Knobil og J.D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Siden hannlige kjønnsorganer er vevene som er mest ansvarlig for modulering av androgen aktivitet, blir denne modellen anvendt til å bestemme androgen-avhengig vekst av kjønnsorganer i umodne, kastrerte rotter.
Hannlige, umodne rotter (60-70 g, 23-25 dager gamle, Sprague-Dawley, Harlan) ble kastrert under metofan anestesi. 5 dager etter kirurgi ble dyregrupper doser i 3 dager som følger:
(1) Kontrollbærer
(2) Testosteronpropionat (TP) (0,1 mg/rotte/dag, subkutan)
(3) TP pluss flutamid, et anerkjent antiandrogen, som en referanseforbindelse, og/eller en forbindelse fra foreliggende oppfinnelse (forskjellige doser, oral administrering, daglig) for å demonstrere antagonistisk aktivitet, eller (4) en forbindelse fra foreliggende oppfinnelse alene (forskjellige doser, oral administrering, daglig) for ådemonstrere agonistaktivitet.
På slutten av 3. dags behandling, ble dyrene tatt livet av, og ventral prostata (VP) og seminale vesikler (SV) ble samlet og oppveid. For å sammenligne data fra forskjellige eksperimenter, ble kjønnsorganvekter først standardisert som mg pr. 100 g kroppsvekt, og økning i organvekt indusert med TP ble betraktet som maksimal økning (100%). Super-anova (en faktor) ble anvendt for statistisk analyse.
¥kning og tap av kjønnsorganvekter reflekterer endringer i celletall (DNA-innhold) og cellemasse (protein-innhold), avhengig av serum-androgenkonsentrasjon. Se Y. Okuda et al., 145 J. Uroi., 188-11 (1991), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Måling av organ-våtvekter er derfor tilstrekkelig til å indikerer bioaktivitet av androgener og androgenantagonister. Hos umodne, kastrerte rotter ville erstatning av eksogene androgener øke vektene av ventral prostata (VP) og seminale vesikler (SV) på en dose-avhengig måte som vist i tabell 8.
Maksimal økning i organ-våtvekter var 4 til 5 ganger når doseringen 3 mg/rotte/dag av testosteron (T) eller 1 mg/rotte/dag av testosteronpropionat (TP) i 3 dager. EC50 av T og TP var henholdsvis ca. 1 mg og 0,03 mg. ¥kning i vektene av VP og SV korrelerte også med en økning i serum T- og DHT-konsentrasjoner. Selv om administrering av T viste 5 ganger høyere serumkonsentrasjoner av T og DHT ved 2 timer etter subkutan injeksjon enn den for TP, avtar deretter disse høye nivåene meget raskt. I motsetning til dette er serumkonsentrasjoner av T og DHT i TP-behandlede dyr svakt overens-stemmende i løpet av 24 timers perioden, og derfor viste TP ca. 10-30-ganger høyere potenthet enn fri T.
I denne umodne, kastrerte rottemodellen, ble en kjent AR-antagonist (flutamid) også administrert samtidig med 0,1 mg TP (EDgo), hemming av testosteron-formidlet økning i vekter av VP og SV på en dose-avhengig måte som vist i tabell 9. De antagonistiske effektene var lik når doseringen var oral eller subkutan. Forbindelsene 255 og 261 utviste også AR-antagonistaktivitet ved undertrykking av testosteron-formidlede økninger i vekter av VP og SV, som oppsummert i tabell 9.
Farmakologiske 0£ andre anvendelser Slik det fremkommer for person med kunnskap innenfor fagområdet, kan de ikke-steroide modulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse raskt bli utnyttet i farmakologiske anvendelser der AR-antagonister eller agonistaktivitet er ønsket, og der det er ønskelig å minimalisere kryssreaktiviteter med andre steroidreseptor-beslektede IR. In vivo-anvendelser av foreliggende oppfinnelse innbefatter administrering av de beskrevne forbindelsene til pattedyrsubjekter, og særlig mennesker.
Det følgende eksempel viser en illustrasjon på farmasøytiske
sammensetningsformuleringer. Den her anvendte forbindelsen nr. 191 er ikke en del av den foreliggende oppfinnelsen, men er beskrevet i den norske avdelte søknad nr. 20003534. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger på tilsvarende måte.
EKSEMPEL 362
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved å anvende følgende ingredienser:
Ingrediensene over ble blandet og fylt i harde gelatinkapsler i 250 mg mengder.
En tablett blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under:
Komponentene ble blandet og presset sammen for å danne tabletter som hver veier 665 mg.
Tabletter, hver inneholdende 60 mg aktiv ingrediens ble laget som følger:
Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose ble ført gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandet grundig. Oppløsningen av PVP blir blandet med de resulterende pulvrene, som deretter blir ført gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. Granulene som blir fremstilt på denne måte, blir tørket ved 50°C og ført gjennom en nr. 18 mesh US-sikt. SCMS, magnesiumstearat og talk, tidligere ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, og deretter tilsatt granulene, som etter blanding ble presset sammen på en tablettmaskin for å gi
tabletter som hver veier 150 mg.
Suppositorier, hver inneholdende 225 mg aktiv ingrediens, kan bli laget som følger:
Den aktive ingrediensen ble ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspendert i mettede fettsyreglycerider som tidligere smeltet ved å anvende minimal oppvarming som nødvendig. Blandingen ble deretter tømt i en suppositorieform av normal 2 g kapasitet og far anledning til å avkjøles.
En intravenøs formulering kan bli fremstilt som følger:
Forbindelsen ble oppløst i glycerol og deretter blir oppløsningen langsomt fortynnet med isotonisk saltvann. Oppløsningen av ingrediensene over ble deretter administrert intravenøst ved en hastighet på 1 ml pr. minutt til en pasient.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved formlene: der: R<2> er hydrogen, en C-j-C^i-alkyl eller perfluoralkyl , eller en eventuelt med halogen substituert fenylgruppe; R<3> er hydrogen eller en C^-C^alkylgruppe; X er 0; R2<1> er hydrogen; r<22> er hydrogen, eventuelt med OH-substituert C-] —C4-alkyl, F, Cl , Br, I eller OH; R<23> er hydrogen, F, Cl, Br, C1-C4-alkyl eller perhalogen C1-C4-alkyl; R<24> er hydrogen, F, Br, Cl, en eventuelt med Ci-C4-alkoksy eller 1-3 halogenalkoksy substituert C]-C4-alkylgruppe eller en perhalogen-Cj-C4-alkylgruppe eller en furylgruppe, med unntagelse av at R24 ikke kan være CH3 når Z er 0, R22, R23, R<26> og R29 alle er hydrogen og R<3>, R27 og R28 alle er CH3; eller R<23> og R2<4> danner sammen en benzogruppe; r2<6> er hydrogen; R2<7> og R<28> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en C1-C4-alkylgruppe; R2<? er hydrogen eller en Cj-C^-alkylgruppe; R<32> og R<33> er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller en C1-C4-alkylgruppe; n er 0 eller 1; Y er 0 eller S; Z er 0, S, NH, NR<2> eller NCOR<2>, der R<2> har samme definisjon som er gitt over.
2 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir valgt fra gruppen bestående av 1 , 2-dihydro-2 , 2 , 4-tr imetyl-6-metoksymetyl-8-pyranon[5 ,6-g] - kinolin (forbindelse 237 ); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 238); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-isocoumarin[4,3-g]kinolin (forbindelse 239); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-lO-isokinolon-[4,3-g]kinolin (forbindelse 240 ); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 241); 1,2-dihydro-10-hydroksy-2,2,4-trimetyl-10H-isokromen[4,3-g]-kinolin (forbindelse 242); 1,2-dihydro-2,2,4,6-tetrametyl-8H-pyran[3,2-g]kinolin (forbindelse 243); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2 ,4-trimetyl-10-isok inolon[4,3—g]kinolin (forbindelse 244); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-10-tioisokinolon[4,3-g]kinolin (forbindelse 245); (+)-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,2 ,4-trimetyl-10-isokinolon[4 , 3-gjkinol in (forbindelse 246); 1,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 247); (R/S)-1,2,3, 4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 250); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-tiopyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 251); (R/S )-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-2 , 2 , 4-tr ime tyl-6-trifluormetyl-8-tiopyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 252); 6-klor(difluor)-metyl-1,2-dihydro-2,2,4 -1r imety1-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 253); 9-acetyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 254);
1 , 2-dihydro-2 ,2,4,10- te t r ame ty 1 -6 -1 r i f luormetyl-8-pyr idon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 255); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 256); (R/S)-6-klor(difluor)metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6—g]kinolin (forbindelse 257);
7- klor-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-6-tri fluormetyl-8-pyrahon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 258); (R/S )-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2 ,2 , 4 -1 r ime ty 1-6-tr i f luormetyl-8-pyranon [5 ,6-g] - kinolin (forbindelse 259); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6—g]kinolin (forbindelse 260); 1,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-6-trifluormetyl-8-pyridon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 261); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-trifluormetyl-6-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 262); 6-[diklor(etoksy )metyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 263); 5-(3-furyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 264); 1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramety1-6-tri fluormetyl-8-pyranon-[5,6—g]kinolin (forbindelse 265 ); 1,2-dihydro-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin (forbindelse 266); 1,2-dihydro-l,2,2,4,9-pentametyl-6-trifluormetyl -8-pyridon [ 5 , 6-g]kinol in (forbindelse 267); 7-klor-l,2-dihydro-2,2, 4 -1r imety1-6-tr i fluormetyl-8-pyr idon[5,6-g]-kinolin (forbindelse 268); og 6-klor(difluor)metyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 269); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-l,2,2,4-tetrametyl-6-trifluor-me xy 1 - a - py r anori [ 5 ,6-g] kinolin (forbindelse; 4G4), (R/S)-5-(3 f ur yl )-l , 2 , 3 , 4- tetrahydro-2 , 2 ,4-tr ime tyl-8-pyranon [5 ,6-g] - kinolin (forbindelse 405); 5-(3-furyl )-l,2-dihydro-l,2,2,4-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 406); 5-(3-furyl )-l , 2-dihydro-l ,2,2 , 4-tetrametyl-8-tiopyranon[5 ,6-g] - kinolin (forbindelse 407); 6-klor-5-(3-furyl)-l,2-dihydro-1,2,2,4-tetrametyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 408); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,10-tetramety1-6 -tr ifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 409); (R/S )-l,2,3,4-te t r ahydro-4 -me ty 1 - 6- tr i f luor me ty 1 - 8-pyranon [5 ,6—g] kinol in (forbindelse 410); 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 411); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6—g]kinolin (forbindelse 412); 1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 413); (R/S )-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyranon[5,6—g]kinolin (forbindelse 414); (R/S )-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 415); (R/S )-4-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-8-pyranon[5,6—g]kinolin (forbindelse 416); 2,2-dimetyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-6~trifluormetyl-8-pyranon[5,6-f]kinolin (forbindelse 417); (R/S)-1,2,3, 4-tetrahydro-6-trifluormetyl-2,2,4-trimetyl-8-pyridon-[5,6—f]-3-kinolinon (forbindelse 418); 5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6—e]indolin (forbindelse 419); 8-(4-klorbenzoyl)-5-trifluormetyl-7-pyridon[5,6—e]indolin (forbindelse 420); 7— tert-butyloksykarbamoyl-1,2-dihydro-2 ,2 ,8-trimetylkinolin (forbindelse 421); 1,2,3,4-tetrahydro-6-fluormetyl-8-pyridon[5,6-f]kinolin (forbindelse 422); 1,2-dihydro-6-trifluormetyl-1 ,2,2,4-tetramety1-8-pyr idon[5,6—f]kinolin (forbindelse 423); 3,3-dimetyl-5-trifluormetyl-7-pyridon-[5,6-e]indolin (forbindelse 424); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-(trifluormetyl )-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 425); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-6-(trifluormetyl)-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 426); 1,2,2-trimetyl-1,2,3, 4-tetrahydro-6-tr i f luormetyl-8-pyranon [5 ,6—g] kino lin (forbindelse 427); (R/S)-l,2,3, 4-tetrahydro-4-propyl-6-trifluormetyl 8- pyranon[5 ,6-g]l:inclin (forbindelse 428); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6 -trifluormetyl-9-tiopyran-8- on[5,6-g]kinolin (forbindelse 429 ); 1 , 2-dihydro-l, 2,2,4-t e t r ametyl-6-tr i fluormetyl-9-tiopyran-8-on[5,6—g]kinolin (forbindelse 430); 1,2 , 3,4-tetrahydro-l,2,2-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 431);
1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl - 4 - pr opyl - 6-tr i f luormetyl"-8-pyranon[5,6-g]kinolin (forbindelse 432 ); 1,2 ,3,4-tetrahydro-10-hydroksymetyl-2 ,2 , 4-trimetyl-6-tr ifluormetyl-8-pyridon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 433 ); 1,2,3,4-tetrahydro-l,2,2,4-tetrametyl-6-trifluormetyl-9-tiopyran-8-on[5,6-g]kinolin (forbindelse 434); 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,9-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 435); (R/S )-l ,2 ,3 , 4-tet rahydro-3-metyl-6-tr i f luormetyl -8-pyridon-[5 ,6-g]kinolin (forbindelse 436 ); 1, 2 ,3 ,4-tetrahydro-3 , 3-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 437 ); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3,3-trimety1-6-tri fluor - metyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 438); (R/S-21,4u ) - l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 439 ); (R/S-21,4u )-4-ety1-1,2,3,4 - tetrahydro-2-metyl - 6-tr i f luormetyl - 8-pyranon [5 , 6-g] kinol in (forbindelse 440); (R/S-2i ,3u)-1,2 ,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 441); (R/S-21,31 )-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinblin (forbindelse 442); (R/S)-1,2,3 , 4-tetrahydro-2,3,3-trimety1-6-trifluormetyl-8-pyridon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 443); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6—g]kinolin (forbindelse 444); (R/S)-4-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 445); (R/S-21,3u)-l,2,3,4-tetrahydro-2 , 3 , 9-trimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5 ,6—g] - kinolin (forbindelse 446); (R/S)-l,2,3,4-tetrahydro-4-propyl-6- trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 447); (R/S)-3-etyl-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-8-pyridon[5,6-g]kinolin (forbindelse 448); (R/S)-1,2,3,4-tet rahydro-2 ,2-dimetyl-6-tri f luormetyl-3-propyl -8-pyridon-[5,6-g]kinolin (forbindelse 449); og l-metyl-5-trifluormetyl-7- pyridon[5,6—f]indolin (forbindelse 450).
3 . Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
4 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den er formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering .
5 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den består av en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg kroppsvekt.
6 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, k a r a k-terisert ved at den består av en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg kroppsvekt til 250 mg/kg kroppsvekt.
7 . Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den består av en doseringsenhet ved fra 20 ug/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt.
8. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, for fremstilling av et medikament som er effektiv i behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, brystcancer, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og 1ipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og ftuiks j oiici' ing av del kartiiovaskul&re , nyre, sen lialiici v , immun og skjelettmuskelsystemet.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å påvirke steroidreseptoraktivitet.
10. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for å påvirke steroidreseptoraktivitet.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert med steroidreseptorer.
12 . Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert av steroidreseptorer.
13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en steroidreseptormodulerende forbindelse med formelen IX, XVII eller XVIII ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14 . Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at sammensetningen er formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.
15 . Sammensetning ifølge krav 13 karakterisert ved at sammensetningen består av en doseringsenhet ved fra 1 ug/kg av kroppsvekt til 500 mg/kg av kroppsvekt.
Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at den består av en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg av kroppsvekt til 250 mg/kg av kroppsvekt.
17 . Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at den består av en doseringsenhet ved fra 20 ug/kg av kroppsvekt til 100 mg/kg av kroppsvekt.
18. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13, for fremstilling av et medikament som er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønsteret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat-, protein— og 1ipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemer.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever steroidreseptorterapi.
20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor forbindelsen er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig-mønstret skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovariene, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og r-lr-S^, "I -l- + „1. 0 n
NO19972591A 1994-12-22 1997-06-06 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter NO310617B1 (no)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352994A 1994-12-22 1994-12-22
US08/464,546 US5693647A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,556 US5696133A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,541 US5688810A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/463,231 US5688808A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,429 US5696127A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,360 US5693646A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/462,643 US5696130A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
PCT/US1995/016096 WO1996019458A2 (en) 1994-12-22 1995-12-13 Steroid receptor modulator compounds and methods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972591D0 NO972591D0 (no) 1997-06-06
NO972591L NO972591L (no) 1997-08-14
NO310617B1 true NO310617B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=27575415

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972591A NO310617B1 (no) 1994-12-22 1997-06-06 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter
NO20003534A NO312162B1 (no) 1994-12-22 2000-07-07 Progesteronreseptor-modulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene
NO20003551A NO312098B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse avforbindelsene
NO20003550A NO20003550D0 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Farmasøytiske sammensetninger og anvendelse herav
NO20003552A NO313049B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003534A NO312162B1 (no) 1994-12-22 2000-07-07 Progesteronreseptor-modulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene
NO20003551A NO312098B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse avforbindelsene
NO20003550A NO20003550D0 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Farmasøytiske sammensetninger og anvendelse herav
NO20003552A NO313049B1 (no) 1994-12-22 2000-07-10 Progesteron-agonistforbindelser, farmasöytiske preparater inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsen

Country Status (17)

Country Link
EP (7) EP1043315A1 (no)
JP (2) JPH10510840A (no)
CN (2) CN1626534A (no)
AT (2) ATE269336T1 (no)
AU (1) AU717251B2 (no)
BR (1) BR9510486A (no)
CA (1) CA2208347A1 (no)
CZ (1) CZ176197A3 (no)
DE (2) DE69531998T2 (no)
DK (1) DK0800519T3 (no)
ES (1) ES2208699T3 (no)
HU (1) HUT78117A (no)
NO (5) NO310617B1 (no)
NZ (1) NZ300739A (no)
PT (1) PT800519E (no)
RU (1) RU2191774C2 (no)
WO (1) WO1996019458A2 (no)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0918774T3 (da) * 1996-06-27 2002-05-21 Ligand Pharm Inc Androgenreceptormodulatorforbindelser og fremgangsmåder
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AUPO427196A0 (en) 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
WO1998027986A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
US6291442B1 (en) 1998-02-03 2001-09-18 The General Hospital Corporation Pharmacological modulators of voltage-gated potassium ion channels
US6380207B2 (en) * 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
IL137508A0 (en) * 1998-02-13 2001-07-24 Abbott Lab Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
US6001846A (en) * 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093825A (en) * 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) * 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
AU4676999A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
CA2371273A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
GEP20043181B (en) * 1999-05-04 2004-02-25 Wyeth Corp Cyclothiocarbamate Derivatives as Progesterone Receptor Modulators, Composition Containing Them and Their Use for Treatment Progesterone-Related Maladies
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
CZ20013951A3 (cs) * 1999-05-04 2002-05-15 American Home Products Corporation Deriváty cyklokarbamátu jako modulátory receptoru pro progesteron
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
KR100864547B1 (ko) * 1999-08-31 2008-10-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
ATE350036T1 (de) * 1999-10-14 2007-01-15 Kaken Pharma Co Ltd Tetrahydroquinolin-derivate
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
HUP0303165A3 (en) * 2000-06-28 2006-05-29 Bristol Myers Squibb Co Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60114850T2 (de) * 2000-08-23 2006-05-24 Akzo Nobel N.V. 10-aryl-11h-benzo[b]fluoren-derivate und analoga als östrogene mittel
US6777427B2 (en) 2000-09-14 2004-08-17 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline compounds
MXPA03002412A (es) * 2000-09-19 2004-05-05 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de succinimida heterociclicos fusionados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion del receptor de la hormona nuclear.
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
WO2003002548A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Abbott Laboratories A process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
US6608216B2 (en) 2001-06-29 2003-08-19 Abbott Laboratories Process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
EP1406628B1 (en) 2001-07-02 2006-03-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydroquinoline derivatives
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
TW200301107A (en) * 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
TW200304371A (en) 2002-02-22 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Substituted 10-ary1-11H-benzo [b] fluorenes and 7-ary1-5, 6-dihydro-benz [a] anthracenes for selective effects on estrogen receptors
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
CN1633296A (zh) 2002-03-26 2005-06-29 贝林格尔·英格海姆药物公司 糖皮质素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
WO2003090672A2 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006504678A (ja) * 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
CA2496867A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment methods
TW200410968A (en) 2002-10-11 2004-07-01 Ligand Pharm Inc 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
EP1558618A1 (en) * 2002-10-11 2005-08-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 5-(1 ,1 -CYCLOALKYL/ALKENYL)METHYLIDENE 1,2-DIHYDRO- 5H /-CHROMENO[3,4-f ] QUINOLINES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
MXPA05006872A (es) 2003-01-03 2005-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 1-propanol y 1-propilamina y su uso como ligandos glucocorticoides.
MXPA05010456A (es) * 2003-03-28 2006-03-21 Pfizer Prod Inc Compuestos de quinolina y quinoxalina.
EP1656142A4 (en) 2003-08-22 2011-06-22 Ligand Pharm Inc 6-CYCLOAMINO-2-QUINOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS ANDROGEN RECEPTOR COMPOUNDS
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4468369B2 (ja) 2003-10-16 2010-05-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ある種のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2008512458A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 ワイス ６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］キノリン及びエストロゲン様物質としてのそれらの使用
ES2326907T3 (es) 2004-12-27 2009-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso.
CA2598216C (en) 2005-06-17 2014-04-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
AU2006289751A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1-2-dihydroquinoline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
US20090203725A1 (en) * 2005-12-21 2009-08-13 Cornelis Arjan Van Oeveren Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
KR20090086539A (ko) * 2006-11-14 2009-08-13 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 (치환 페닐 또는 치환 복소환) 카르보닐옥시 저급 알킬기와 에스테르 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2-디히드로퀴놀린 유도체
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2009103007A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid hormone receptor modulator compounds and methods
JP5635743B2 (ja) * 2008-05-12 2014-12-03 参天製薬株式会社 置換オキシ基を有する２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
EP2130831A1 (en) 2008-06-06 2009-12-09 InterMed Discovery GmbH CDC25 inhibitors
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
CN103613538B (zh) * 2013-11-22 2015-05-20 山东斯递尔化工科技有限公司 一种2,2,4-三甲基-1,2-二氢化喹啉聚合体的催化合成工艺
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
WO2016140867A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors
CA2978960C (en) 2015-03-30 2023-05-02 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
ES2865334T3 (es) 2015-08-13 2021-10-15 Corcept Therapeutics Inc Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH
SG11201806101SA (en) 2016-01-19 2018-08-30 Corcept Therapeutics Inc Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
CN106397317B (zh) * 2016-09-26 2019-03-22 天津师范大学 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
CN107805248A (zh) * 2017-11-01 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种含有苯并咪唑结构的衍生物及其制备方法和有机电致发光器件
CN111499607B (zh) * 2019-01-30 2022-04-19 哈尔滨工业大学（深圳） 一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法
JP2024500748A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド 腫瘍浸潤リンパ球の処理

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
GB1379387A (en) * 1970-12-11 1975-01-02 Agfa Gevaert Photoconductive recording materials
US3907507A (en) * 1971-04-26 1975-09-23 Heliodoro Monroy Rivera Novel apparatus for the obtention of substituted 1,2-dihydroquinolines
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
JPH04316557A (ja) * 1991-04-16 1992-11-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−アリール環状アントラニル酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO313049B1 (no) 2002-08-05
NZ300739A (en) 2000-05-26
NO312162B1 (no) 2002-04-02
ATE252560T1 (de) 2003-11-15
NO20003551L (no) 1997-08-14
DE69533180D1 (de) 2004-07-22
EP1043326A1 (en) 2000-10-11
HUT78117A (hu) 1999-11-29
AU4597796A (en) 1996-07-10
NO20003552L (no) 1997-08-14
NO972591D0 (no) 1997-06-06
EP1382597A2 (en) 2004-01-21
JPH10510840A (ja) 1998-10-20
EP1041071A1 (en) 2000-10-04
EP1043315A1 (en) 2000-10-11
DK0800519T3 (da) 2004-03-01
ATE269336T1 (de) 2004-07-15
PT800519E (pt) 2004-03-31
JP2007217418A (ja) 2007-08-30
DE69531998D1 (de) 2003-11-27
ES2208699T3 (es) 2004-06-16
BR9510486A (pt) 1998-06-02
CN1626534A (zh) 2005-06-15
NO20003551D0 (no) 2000-07-10
NO20003534L (no) 1997-08-14
NO972591L (no) 1997-08-14
CN1172917C (zh) 2004-10-27
CN1175247A (zh) 1998-03-04
WO1996019458A2 (en) 1996-06-27
WO1996019458A3 (en) 1996-12-12
EP0800519B1 (en) 2003-10-22
DE69533180T2 (de) 2005-07-14
CZ176197A3 (cs) 1998-09-16
EP0800519A1 (en) 1997-10-15
NO20003550L (no) 1997-08-14
EP1043325B1 (en) 2004-06-16
EP1041066A1 (en) 2000-10-04
NO20003550D0 (no) 2000-07-10
CA2208347A1 (en) 1996-06-27
DE69531998T2 (de) 2004-07-22
NO20003534D0 (no) 2000-07-07
EP1043325A1 (en) 2000-10-11
NO20003552D0 (no) 2000-07-10
RU2191774C2 (ru) 2002-10-27
NO312098B1 (no) 2002-03-18
EP1382597A3 (en) 2004-04-07
AU717251B2 (en) 2000-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310617B1 (no) Steroidreseptormodulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, samt anvendelse avforbindelsene eller sammensetningene for fremstilling avmedikamenter
US6121450A (en) Intermediates for preparation of steroid receptor modulator compounds
US6696459B1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
US6017924A (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
EP0918774B9 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
WO2001016133A2 (en) 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
AU762398B2 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
HUT78121A (hu) Androgén receptor modulátor kondenzált kinolin- és indolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA98010831A (en) Compounds and modulators of androge receiver
AU2003248406A1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods