DE20301728U1 - 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen - Google Patents

5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen Download PDF

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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Abstract

Verbindung der Formel:
Figure 00000001
wobei:
R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C1-C12-Heteroalkyl, C1-C12-Halogenalkyl, C2-C12-Al-kenyl, C2-C12-Heteroalkenyl, C2-C12-Halogenalkenyl, C2-C12-Alkinyl, C2-C12-Heteroalkinyl, C2-C12-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NRlORll;
R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl oder Cycloalkenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11;
Rl0 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft 5-substituierte 7,9-Difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-Verbindungen, die sehr potente Rezeptor- und gewebeselektive Modulatoren (d.h. Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten) von Progesteronrezeptoren sein können.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Progesteronrezeptor-(PR)-Modulatoren wurden in großem Umfang bei der Regulierung von weiblichen Fortpflanzungssystemen und bei der Behandlung von hormonbedingten Krankheiten bei Frauen verwendet. Die Wirksamkeit von bekannten steroidalen PR-Modulatoren wird oft durch ihr Profil an unerwünschten Nebenwirkungen gemindert, insbesondere während langfristiger Verabreichung. Zum Beispiel muss die Wirksamkeit von synthetischen Progestinen als Mittel zur Geburtenregelung oder Hormonersatztherapien bei Frauen aufgewogen werden gegen das erhöhte Risiko von Brustkrebs aufgrund der proliferativen Aktivität der Progestine im Brustgewebe. Gleichermaßen könnte der Progesteronantagonist Mifepriston (RU486), wenn bei chronischen Anzeigen verabreicht wird, wie Gebärmutterleiomyome, Endometriose und gewissen hormonbedingten Krebs arten, aufgrund seiner inhärenten Kreuzreaktivität als ein Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Antagonist zu homöostatischen Ungleichgewichten in einem Patienten führen. Dementsprechend wäre eine Identifizierung von Verbindungen, die eine gute Rezeptorselektivität für PR gegenüber anderen Steroidhormonrezeptoren ebenso wie gute Gewebeselektivität (z.B. Selektivität für Uterusgewebe gegenüber Brustgewebe) besitzen, von bedeutendem Wert bei der Verbesserung der Gesundheit von Frauen.
  • Eine Gruppe nichtsteroidaler Moleküle, die einen Di- oder Tetrahydrochinolinring als pharmakologische Wirkgruppe enthalten (Todd, Jones; et al. US-Patente Nrn. 5,693,646; 5,693,647 und 5,696,127) (M.J. Coghlan et al., PCT-Veröffentlichung Nrn. WO 99/41256 A1 und WO 99/41257 A1) wurden als Steroidhormonrezeptormodulatorverbindungen beschrieben.
  • Die ganzen Offenbarungen der Veröffentlichungen und Referenzen, auf die hierin Bezug genommen wird, werden hiermit durch Verweis mitaufgenommen und werden nicht als Stand der Technik angesehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die Erfindung 5-substituierte 7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-Verbindungen und -Zusammensetzungen, die in hohem Maße aktive, hochspezifische Agonisten, partielle Agonisten (d.h. partielle Aktivatoren und/oder gewebespezifische Aktivatoren) und/oder Antagonisten für Progesteronrezeptoren sein können. Zur Verfügung gestellt werden können auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutischer Zusammensetzungen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dargestellt werden durch die Formeln:
  • Figure 00030001
  • wobei:
  • R8 aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C1-C12-Heteroalkyl, C1-C12-Halogenalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Heteroalkenyl, C2-C12-Halogenalkenyl, C2-C12-Alkinyl, C2-C12-Heteroalkinyl, C2-C12-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sind;
  • R9 aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Al-kenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Heteroalkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Arzneimittelvorstufen davon.
  • Definitionen und Nomenklatur
  • Wie hierin verwendet, werden die folgenden Begriffe mit den folgenden Bedeutungen definiert, insofern nichts anderes explizit angegeben ist. Um ferner eine Konsistenz bei der Benennung von Verbindungen mit ähnlicher Struktur aber unterschiedlichen Substituenten zu bewahren, werden die hierin beschriebenen Verbindungen entsprechend den folgenden allgemeinen Richtlinien benannt. Das Nummernsystem für die Stellung der Substituenten an solchen Verbindungen wird ebenfalls zur Verfügung gestellt.
  • Ein 5H-Chromeno[3,4-f]chinolin wird durch die folgende Struktur definiert.
  • Figure 00040001
  • Der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen optional substituierten geradkettigen oder verzweigtkettigen oder cyclischen Alkylrest mit von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff umfasst auch substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit von 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen ebenso wie jene mit von 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylresten schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkenyl", allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen optional substituierten geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppeltbindungen und mit von 2 bis ungefähr 18 Kohlenstoffatomen. Der Begriff umfasst auch substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und mit von 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen ebenso wie jene mit von 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylresten schließen Ethenyl, Propenyl, 1,3-Butadienyl und dergleichen ein.
  • Allyl, allein oder in Kombination, bezieht sich auf -CH2-CH=CH2.
  • Methyliden, allein oder in Kombination, bezieht sich auf =CH2.
  • Der Begriff "Alkinyl", allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen optional substituierten geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und mit von 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen. Der Begriff umfasst auch substituierte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen und mit von 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome ebenso wie jene mit von 2 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkinylresten schließen Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Heteroalkyl" bezieht sich auf wie oben beschriebene Alkylgruppen, in denen ein oder mehrere Skelettatome Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon sind. Der Begriff Heteroalkyl schließt auch Alkylgruppen ein, in denen 1 bis ungefähr 6 Skelettatome Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon sind, ebenso wie jene, in denen 1 bis 4 Skelettatome Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon sind, und jene, in denen 1 bis 2 Skelettatome Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon sind.
  • Der Begriff "Aryl", allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein optional substituiertes aromatisches Ringsystem. Der Begriff Aryl schließt monocyclische aromatische Ringe, polyaromatische Ringe und polycyclische aromatische Ringsysteme ein, die von sechs bis ungefähr zwanzig Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff Aryl umfasst auch monocyclische aromatische Ringe, polyaromatische Ringe und polycyclische Ringsysteme, die von 6 zu ungefähr 12 Kohlenstoffatome enthalten, ebenso wie jene, die von 6 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatome enthalten. Die polyaromatischen und polycyclischen aromatischen Ringsysteme können von zwei zu vier Ringe enthalten. Beispiele von Arylgruppen schließen ohne Einschränkung Phenyl, Biphenyl, Naphthyl und Anthryl-Ringsysteme ein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf ein optional substituiertes aromatisches Ringsystem, das von ungefähr fünf bis ungefähr 20 Skelettringatome enthält und ein oder mehrere Heteroatome, wie zum Beispiel Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, besitzt. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch optional substituierte aromatische Ringsysteme mit von 5 bis ungefähr 12 Skelettringatomen und auch jene mit von 5 bis ungefähr 10 Skelettringatomen. Der Begriff Heteroaryl kann fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Ringe, polycyclische heteroaromatische Ringsysteme und polyheteroaromatische Ringsysteme, wo das Ringsystem zwei, drei oder vier Ringe besitzt, einschließen. Die Begriffe heterocyclisch, polycyclisch heteroaromatisch und polyheteroaromatisch umfassen Ringsysteme, die optional substituierte heteroaromatische Ringe enthalten mit mehr als einem wie oben beschriebenen Heteroatom (z.B., ein sechsgliedriger Ring mit zwei Stickstoffatomen), einschließlich polyheterocyclische Ringsysteme mit von zwei bis vier Ringen. Der Begriff Heteroaryl schließt Ringsysteme wie zum Beispiel Furanyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Indolyl, Chinolinyl, N-Alkylpyrrolyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Benzothiophenyl, Purinyl, Indolizinyl, Thienyl und dergleichen ein.
  • Die Begriffe Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkinyl und Halogenalkoxy schließen wie oben beschriebene Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylstrukturen ein, die mit einem oder mehreren Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen oder Iodatomen oder mit Kombinationen davon substituiert sind.
  • Die Begriffe Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkyl, Alkinyl, Alkenyl, Halogenalkyl und Heteroalkyl schließen optional substituierte Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Alkinyl-, Alkenyl-, Halogenalkyl- und Heteroalkygruppen ein.
  • Der Begriff "Carbocyclus" schließt optional substituierte, gesättigte oder ungesättigte, drei- bis achtgliedrige cyclische Strukturen ein, in denen alle der Skelettatome Kohlenstoff sind.
  • Der Begriff "Heterocyclus" schließt optional substituierte, gesättigte oder ungesättigte, drei- bis achtgliedrige cyclische Strukturen ein, in welchen ein oder mehrere Skelettatome Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Kombinationen davon sind.
  • Den Begriff, als "Acyl" schließt Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkyl-Substituenten ein, die über einer Carbonylfunktionalität (z.B. -CO-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Arylalkyl oder -CO-Heteroarylalkyl usw.) an einer Verbindung befestigt sind.
  • Der Begriff "Halogen" schließt F, Cl, Br und I ein.
  • Der Begriff "mediiert" bedeutet bewirken oder beeinflussen. Somit sind von einem Progesteronrezeptor mediierte Bedingungen zum Beispiel jene, in denen ein Progesteronrezeptor eine Rolle spielt. Es ist von Progesteronrezeptoren bekannt, dass sie eine Rolle bei Zuständen spielen, einschließlich zum Beispiel Infertilität, Empfängnisverhütung, Erhalt und Abbruch der Schwangerschaft, weiblichem Hormonmangel, weiblicher sexueller Funktionsstörung, dysfunktionaler Uterusblutung, Endometriose, Störung der Gemütslage, Osteoporose und hormonbedingten Krebsarten.
  • Der Begriff "Rezeptorselektivität" bezieht sich auf Verbindungen, die eine Modulationsaktivität gegenüber einem speziellen Rezeptor (z.B. einem Progesteronrezeptor) aufzeigen, ohne dass sie eine substantielle Kreuzreaktivität gegenüber andere Rezeptoren (z.B. einem Glucocorticoidrezeptor) aufzeigen. Somit können zum Beispiel selektive Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Modulationsaktivität gegenüber Progesteronrezeptoren aufzeigen ohne dass sie eine substantielle Kreuzreaktivität gegenüber anderen Steroidhormonrezeptoren aufzeigen.
  • Der Begriff "Gewebeselektivität" bezieht sich auf Verbindungen, die eine volle Modulationsaktivität in einem Gewebe (z.B. Uterusgewebe) aufzeigen, während sie eine partielle Modulationsaktivität in einem anderen Gewebe (z.B. Brustgewebe) aufzeigen. Somit können zum Beispiel gewebeselektive Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine volle Modulationsaktivität in Uterus- und vaginalen Geweben aufzeigen mit einer partiellen Modulationsaktivität (partiell agonistisch oder partiell antagonistisch) in Brustgewebe, im Vergleich zu den vollen Aktivitäten der auf dem Markt befindlichen steroidalen Progestine in allen Zielgeweben.
  • Der Begriff "modulieren" bedeutet bewirken oder beeinflussen. Somit beeinflussen Verbindungen, die einen Rezeptor "modulieren", die Aktivität, entweder positiv oder negativ, von jenem Rezeptor. Der Begriff kann verwendet werden, um die Aktivität von Verbindungen eines Rezeptors als zum Beispiel einen Agonisten, partiellen Agonisten oder Antagonisten zu bezeichnen. Der Begriff kann auch verwendet werden, um die Wirkung zu bezeichnen, die eine Verbindung auf einen physikalischen und/oder physiologischen Zustand eines Individuums besitzt. Zum Beispiel können bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Fruchtbarkeit in einem Individuum zu modulieren. Das heißt, bestimmte Verbindungen dieser Erfindung können verwendet werden, um die Fruchtbarkeit eines Individuums zu erhöhen, während andere Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, um die Fruchtbarkeit eines Individuums zu verringern.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels der folgenden Formeln dargestellt werden:
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • wobei:
  • R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C1-C12-Heteroalkyl, C1-C12-Halogenalkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Heteroalkenyl, C2-C12-Halogenalkenyl, C2-C12-Al-kinyl, C2-C12-Heteroalkinyl, C2-C12-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11;
  • R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl oder Cycloalkenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3 , N(CH3)2 , SH, SCH3 , OH, OCH3 , OCF3 , CF3 , C(O)CH3 , CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11; und
  • R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Arzneimittelvorstufen davon.
  • In einer Ausführungsform ist R8 aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
  • Figure 00110001
    • R1 und R2 werden jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br und C1-C4-Alkyl ausgewählt;
    • R3 bis R5 werden jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl und C1-C4-Alkyl ausgewählt;
    • R6 ist aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br, C1-C4-Alkyl, OR10, SR10 und NR10R11 ausgewählt;
    • R7 ist Wasserstoff, F oder Cl;
    • R10 und R11 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl;
    • n ist 0 oder 1;
    • X ist CH oder N; und
    • Y ist aus der Gruppe von 0, S und NR10 ausgewählt; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Arzneimittelvorstufen davon.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 aus der Gruppe von F, Me, Et, OMe, OEt, SMe und NMe2 ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R9 aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
  • Figure 00120001
    • R6 ist aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br, C1-C4-Alkyl, OR10, SR10 und NR10R11 ausgewählt;
    • X ist CH oder N; und
    • R7 ist Wasserstoff, F oder Cl; und
    • Y ist aus der Gruppe von O, S und NR10 ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R9
  • Figure 00120002
    • R6 ist aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br, C1-C4-Alkyl, OR10, SR10 und NR10R11 ausgewählt; R7 ist Wasserstoff, F oder Cl; und X ist CH oder N.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine effektive Menge von einer Progesteronrezeptormodulatorverbindung der oben gezeigten Formeln I oder II umfasst, wobei R1 bis R11, n, X, Y die gleichen wie oben gegebenen Definitionen besitzen.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet zum Modulieren eines Prozesses, der durch Progesteronrezeptoren mediiert wird, umfassend eine Verabreichung an einen Patienten mit einem von Progesteronrezeptoren mediierten Zustand einer effektiven Menge einer Verbindung der oben gezeigten Formeln I oder II, wobei R1 bis R11, n, X, Y, die gleichen wie oben gegebenen Definitionen besitzen.
  • Jede der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann synthetisiert werden als pharmazeutisch akzeptable Salze für eine Einbringung in verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen. Wie hierin verwendet, schließen pharmazeutisch akzeptable Salze Bromwasserstoffsäure-, Chlorwasserstoffsäure-, Iodwasserstoffsäure-, Fluorwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Zitronensäure-, Maleinsäure-, Essigsäure-, Milchsäure-, Nicotinsäure-, Bernsteinsäure-, Oxalsäure-, Phosphorsäure-, Salicylsäure-, Phenylessigsäure-, Stearinsäure-, Pyridin-, Ammonium-, Piperazin-, Diethylamin-, Nikotinamid-, Ameisensäure-, Harnstoff-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Lithium-, Zimtsäure-, Methylamino-, Methansulfonsäure-, Pikrin-, Weinsäure-, Triethylamino-, Dimethylamino- und Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Salze ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Zusätzliche pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann bekannt.
  • PR-Agonisten-, partielle Agonisten- und Antagonistenverbindungen der vorliegenden Erfindung können besonders brauchbar für eine weibliche Hormqnersatztherapie und als Modulatoren der Fruchtbarkeit sein (z.B. als Empfängnisverhütungsmittel, Kontragestationsmittel oder Abortiva, in vitro Befruchtung, Erhalt der Schwangerschaft), entweder allein oder zusammen mit einem oder mehreren Östrogenrezeptormodulatoren. PR-Modulatorverbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von dysfunktionaler Uterusblutung, Dysmenorrhoe, Endometriose, Leiomyomen (Gebärmutterleiomyome), Hitzewallungen, Störungen der Gemütslage und Meningiomen verwendet werden. Die PR-Modulatorverbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von verschiedenen hormonbedingten Krebsarten verwendet werden, einschließlich, ohne jegliche Einschränkung, Krebse der Eierstöcke, Brust, Endometrium und Prostata. PR-Modulatorverbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von Osteoporose bei Frauen, entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Östrogenrezeptormodulatoren, verwendet werden.
  • Es wird für den Fachmann verständlich sein, dass während die Verbindungen der vorliegenden Erfindung typischerweise als selektive Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten verwendet werden, es Fälle geben kann, wo eine Verbindung mit einem gemischten Steroidrezeptorprofil bevorzugt ist. Zum Beispiel führt die Verwendung von einem PR-Agonisten (d.h. Progestin) bei der Empfängnisverhütung bei Frauen oft zu den unerwünschten Wirkungen einer erhöhten Wasserretention und einem Aufkommen von Akne. In diesem Fall kann sich eine Verbindung, die hauptsächlich ein PR-Agonist ist, aber auch eine gewisse AR- und MR-Modulationsaktivität aufzeigt, als brauchbar erweisen. Im speziellen wären die gemischten MR-Effekte brauchbar bei der Steuerung des Wasserhaushaltes im Körper, während die AR-Effekte helfen würden, jegliches Aufkommen von Akne zu kontrollieren.
  • Überdies wird es für den Fachmann verständlich sein, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen und diese Verbindungen enthaltender Zubereitungen, in einer großen Vielfalt an Kombinationstherapien verwendet werden können, um die oben beschriebenen Zustände und Krankheiten zu behan deln. Somit können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Hormonen und anderen Therapien verwendet werden, einschließlich, ohne jegliche Einschränkung, chemotherapeutischer Mittel wie cytostatischer und zytotoxischer Mittel, immunologischer Modifikatoren wie Interferone, Interleukine, Wachstumshormone und anderer Cytokine, Hormontherapien, Chirurgie und Strahlentherapie.
  • Repräsentative PR-Modulatorverbindungen (d.h. Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten) gemäß der vorliegenden Erfindung schließen folgende ein:
  • 7,9-Difluor-5(Z)-benzyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 10);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 12);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 13);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 14);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 15);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(4-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 16 );
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbin
  • dung 17); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 18 ) ;
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 19);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 20);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 21);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-2-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 22);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2,3-dimethylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 23);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-cyanomethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 24);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-hexyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 25);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxy-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 26);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2,4,5-trifluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 27);
  • 7,9-Difluor-5-methyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 28);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-brommethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 29);
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(3-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 3 0 ) ;
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 31);
  • (±)-7,9-Difluor-5-methoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 32);
  • (±)-7,9-Difluor-5-phenyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 33);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 34);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 35);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(4-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 36);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 37);
  • (-)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 38);
  • (+)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 39);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 40);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 41);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 42);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 43);
  • (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5Hchromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 44);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 45);
  • (±)-7,9-Difluor-5-ethyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 46);
  • (±)-7,9-Difluor-5-ethenyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 47);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-3-butenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 4 8 ) ;
  • Methyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α,α,2,2,4-pentamethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-ethanoat (Verbindung 49);
  • (±)-7,9-Difluor-5-ethinyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 50);
  • (±)-7,9-Difluor-5-cyano-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 51);
  • (±)-7,9-Difluor-5-butyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 52);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 53);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 54);
  • (±)-7,9-Difluor-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 55);
  • (±)-7,9-Difluor-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 56);
  • Ethyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanoat (Verbindung 57);
  • (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanol (Verbindung 58);
  • (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanolacetat (Verbindung 59);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(1-methylethenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 60);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(N-methyl-2-pyrrolyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 61);
  • (±)-7,9-Difluor-5-phenylethinyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 62);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 63);
  • (-)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64);
  • (+)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 65);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 66);.
  • (±) -7, 9-Difluor-5- (2-benzo [b] furyl) -1, 2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 67 ) ;
  • (±) -7, 9-Difluor-5- [4- (dimethylamino) phenyl] -1, 2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 68);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 69);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(5-methoxy-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 7 0 ) ;
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 71);
  • (-)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno(3,4-f]chinolin (Verbindung 72);
  • (+)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 73);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 74);
  • (-)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno(3,4-f]chinolin (Verbindung 75);
  • (+)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 76);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(4,5-dimethyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 77);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(2-methyl-l-propenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 78);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3,4-dimethyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 79);
  • (±)-7,9-Difluor-5-(3-(3-bromphenyl)phenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 80); und
  • 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 81).
  • Die Aufeinanderfolge von Schritten der allgemeinen Schemata zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ist unten aufgezeigt. In jedem der Schemata entsprechen die R-Gruppen (z.B. R8, R9 usw.) den spezifischen in den Beispielen angegebenen Substitutionsmustern. Jedoch wird es für den Fachmann verständlich sein, dass andere Funktionalitäten, die hierin an den angezeigten Positionen der Verbindungen der Formeln I und II offenbart sind, auch potentielle Substituenten für die analogen Positionen an den Strukturen innerhalb der Schemata umfassen.
  • Schema I
  • Figure 00230001
  • Das Verfahren von Schema I beginnt mit der Zugabe von Organolithium- oder Grignardreagenzien zu Lactonen 1, gefolgt von der Behandlung mit einer Lewis-Säure wie p-Toluolsulfonsäure, um die Verbindungen der Struktur 2 herzustellen. Eine alternative Route beginnt mit der Behandlung des Lactons 1 mit Tebbe-Reagens, um Verbindung 4 zur Verfügung zu stellen. Eine Bromierung mit NBS ergibt das Brommethyliden 5. Eine Palladium-katalysierte Suzuki-Reaktion der Verbindung 5 mit einer Boronsäure ergibt die Methylidenderivate der Struktur 2.
  • Schema II
  • Figure 00240001
  • Schema II beschreibt die Synthese der analogen 5-Alkyl/Aryl-Verbindungen 7. Eine Reduktion des Lactons 1 mit DIBAL-H, gefolgt von einer sauer katalysierten Methylierung stellt Lactal-Zwischenprodukte 6 zur Verfügung. Eine Behandlung des Lactals 6 mit einem Nukleophil in der Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie BF3-OEt2, ergibt die Endprodukte der Struktur 7. Alternativ dazu ergibt die Zugabe eines Nukleophils direkt zu dem Lacton 1 Hemiacetale 8, die mit Silan in der Anwesenheit einer Lewis-Säure behandelt werden, was zu den gleichen Produkten 7 führt .
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen auch Racemate, Stereoisomere und Mischungen der Verbindungen ein, einschließlich isotopenmarkierte und radioaktiv markierte Verbindungen. Solche Isomere können durch Standardtrennverfahren einschließlich fraktionierter Kristallisation und chiraler Säulenchromatographie isoliert werden.
  • Wie oben angemerkt, können PR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die brauchbar sind für eine Behandlung von biologischen Zuständen oder Erkrankungen, wie sie hierin für Säugetiere und insbesondere für menschlichen Patienten angegeben werden. Der in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete spezielle Träger kann eine große Vielfalt von Formen annehmen, die von der Art der gewünschten Verabreichung abhängt. Geeignete Verabreichungsrouten schließen enterale (z.B. orale), topische, suppositorische, inhalierbare und parenterale (z.B. intravenöse, intramuskuläre und subkutane) ein.
  • Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oralen flüssigen Dosierungsformen (z.B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen), können typische pharmazeutische Medien wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Färbemittel und dergleichen verwendet werden. Gleichermaßen werden bei der Herstellung von oralen feste Dosierungsformen (z.B. Pulvern, Tabletten und Kapseln) Träger wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln eine wünschenswerte orale Dosierungsform für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Für eine parenterale Verabreichung wird der Träger typischerweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, welche die Löslichkeit unterstützen oder als Konservierungsmittel fungieren, auch eingeschlossen werden können. Darüber hinaus können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, in welchem Fall man flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwenden wird.
  • Für eine topische Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer milden Feuchtigkeits-Basis wie Salben oder Cremes formuliert werden. Beispiele von geeigneten Salbengrundlagen sind Petrolatum, Petrolatum plus flüchtige Silikone, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen wie EucerinTM, erhältlich von Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Beispiele von geeigneten Cremegrundlagen sind NiveaTM Creme, erhältlich von Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), Cold Cream (USP), Purpose CreamTM, erhältlich von Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey), hydrophiler Salbe (USP) und LubridermTM, erhältlich von Warner-Lambert (Morris Plains, New Jersey).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen im Form einer Dosierungseinheit (z.B. Tablette, Kapsel usw.) verabreicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in einer täglichen Dosierung von ungefähr 1 μg/kg an Körpergewicht bis ungefähr 50 mg/kg an Körpergewicht verabreicht. Üblicherweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosierung von ungefähr 2 μg/kg bis ungefähr 25 mg/kg an Körpergewicht verabreicht. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosierung von ungefähr 10 μg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wie für den Fachmann einsichtig, wird die spezielle Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die einem Patienten verabreicht wird, von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, der gewünschten biologischen Aktivität, dem Zustand des Patienten und der Toleranz für das Arzneimittel.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung haben auch einen Nutzen als radioaktiv markierte oder Isotopen-markierte Liganden für eine Verwendung in Assays zur Bestimmung der Anwesenheit von PR in einem Zellhintergrund oder Extrakt. Solche Verbindungen sind besonders brauchbar aufgrund ihrer Fähigkeit, selektiv Progesteronrezeptoren zu aktivieren, und können daher verwendet werden zur Bestimmung der Anwesenheit von solchen Rezeptoren bei Anwesenheit von anderen Steroidrezeptoren oder verwandten intrazellulären Rezeptoren.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können äußerst potente Aktivatoren von PR sein. Zum Beispiel können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine 50% maximale Aktivierung von PR bei einer Konzentration von weniger als 50 nM aufzeigen. Einige Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können eine 50% maximale Aktivierung von PR bei einer Konzentration von weniger als 20 nM aufzeigen, und einige können eine solche Aktivität bei einer Konzentration von 10 nM oder weniger aufzeigen. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewebeselektive Modulatoren sein. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung eine östrogeninduzierte Endometriumstimulation im Uterus genauso wirksamer unterdrücken, wie auf dem Markt befindliche Steroidmodulatorverbindungen, zeigen jedoch eine verringerte proliferative Aktivität oder antagonisierte, endogene hormoninduzierte proliferative Aktivität in Brüsten.
  • Die Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden nicht einschränkenden Beispielen weiter veranschaulicht.
  • BEISPIEL 1 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-benzyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-flchinolin (Verbindung 10, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 Phenyl).
  • Allgemeines Verfahren 2 zur Herstellung von 5(Z)substituierten Methylidenverbindungen (Struktur 2 aus Schema I) aus Lactonen (Struktur 1 aus Schema I) und einem Grignardreagens oder Organolithiumreagens. Zu einer Lösung (0,2–1,0 M) an Lacton 1 in THF wurde eine frisch hergestellte Grignardlösung oder Organolithium-Lösung gegeben (3–5 Äquiv.). Die Reaktionsmischung wurde während 1–12 Stunden gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war, und dann in eiskaltes 50%iges NH4Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert (2×). Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen (3×), getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Lösung (0,2–0,5 M) von dem rohen Lactol-Zwischenprodukt in CH2C12 wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden mit einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure behandelt, mit gesättigtem NaHCO3 gelöscht und mit EtOAc extrahiert (2×). Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen (3×), getrocknet (Na2SO4), und konzentriert. Eine Flashchromatographie (Silicagel, EtOAc-Hexan 2% bis 10% Gradient) von der rohen Mischung ergab das Endprodukt in guter Ausbeute. Um eine Photoisomerisierung der analogen Benzyliden-Verbindungen zu verhindern, sollten der Dehydratationsschritt und das Aufarbeiten in einer Lichtkontrollierten Umgebung durchgeführt werden.
  • Verbindung 10 wurde aus Benzyl-Grignard und 7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5-coumarino[3,4-f]chinolin (Verbindung 11, Struktur 1 aus Schema I) entsprechend dem allgemeinen Verfahren als ein gelber Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,84 (d, J = 7,9, 2H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,4, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,24 (bs, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,35 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 2 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 12 Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-Fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Fluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 hergestellt (Struktur 1 aus Schema 2,) als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,44-8,38 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 7,23-7,14 (m, 3H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H) , 6,67 (d, J = 8,4, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 25 (bs, 1H), 4,25 (s, 3H), 1,35 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 3 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 13 Struktur 2 aus Schema I, wobei R9-2-Chlorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Chlorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,39 (d, J = 8,5, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,5, 1H) , 6,25 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,27 (bs, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,35 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 4 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 14, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 4-pyridyl) .
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Picolyllithium und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,59 (d, J = 5,8, 2H), 7,69 (d, J = 5,1, 2H), 7,44 (d, J = 8,5, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,5, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,31 (bs, 1H), 2,09 (d, J = 1, 2, 3H) , 1, 37 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 5 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 15, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 3-Fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Fluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 7,82-7,79 (ddd, J = 2,0, 2,0, 9,5, 1H), 7,66 (d, J = 8,5, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,5, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,40 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 6 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(4-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 16, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 4-Fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Fluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 7,92-7,88 (dd, J = 5,6, 8,9, 2H), 7,64 (d, J = 8,5, 1H), 7,46-7,42 (ddd, J = 2,1, 2,1, 9,5, 1H), 7,19-7,14 (dd, J = 8,7, 8,7, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H), 6,07 (bs, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,31 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 7 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 17, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2,5-Difluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,5-Difluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8,26-8,21 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,5, 1H), 7,51-7,47 (ddd, J = 2,4, 2,4, 9,9, 1H), 7,22-7,16 (ddd, J = 4,7, 9,3, 9,3, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8, 4, 1H), 6,16 (bs, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,30 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 8 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 18, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-Methoxyphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Methoxybenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema 2) hergestellt als ein gelber Feststoff: 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8,31-8,28 (dd, J = 1,6, 7,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,5, 1H), 7,44-7,41 (ddd, J = 2,0, 2,0, 9,9, 1H), 7,26-7,22 (ddd, J = 1,7, 7,5, 7,5, 1H), 7,04-6,90 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,5, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,12 (bs, 1H), 5,55 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 9 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 19, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-methyl-5-fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Methyl-5-fluorbenzyl-Grig nardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8,14-8,11 (dd, J = 2,7, 14,2 1H), 7,66 (d. J = 8,5, 1H), 7,46 (ddd, J = 2,2, 2,2, 9,9, 1H), 7,24-7,21 (dd, J = 6,3, 8,2, 1H), 7,01-6,96 (ddd, J = 3,0, 8,6, 10,4, 1H), 6,94-6,90 (ddd, J = 2,8, 8,4, 8,4, 1H), 6,88 (d, J = 8,5, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,34 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 10 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 20, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 3-Methyl-4-pyridyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Methyl-4-picolyl-Lithium und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8,49 (d, J = 4,9, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,5, 1H), 7,43 (d, J = 8,5, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,5, 2,4, 2,1, 1H) , 6,77 (ddd, J = 10,1, 8,5, 3,1, 1H), 6,73 (d, J = 8,5, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,31 (bs, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (d, J = 1,2, 3H), 1,38 (bs, 6H) .
  • BEISPIEL 11 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 21, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-Methyl-3-fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Methyl-3-fluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8,06 (d, J = 7,8, 1H), 7,66 (d, J = 8,5, 1H), 7,47-7,43 (ddd, J = 2,2, 2,2, 9,9, 1H), 7,31-7,26 (dd, J = 7,9, 14,0, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,5, 1H), 6,11 (bs, 1H) , 6,02 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,H13 (s, 3H), 1,33 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 12 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-2-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 22, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 3-Methyl-2-pyridyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Methyl-2-picolyl-Lithium und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8,50 (dd, J = 4,6, 1,5, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,40 (d, J = 8,5, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 4,6, 1H), 6,69 (d, J = 8,5, 1H), 6,66 (ddd, J = 10,2, 8,2, 2,7, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,53 (d, J = 1,2, 1H), 4,26 (bs, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (d, J = 1,2, 3H), 1,33 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 13 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2,3-dimethylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 23, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2,3-Dimethylphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,3-Dimethylbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 7,97 (d, J = 7,7, 1H), 7,63 (d, J = 8,5, 1H), 7,44-7,41 (ddd, J = 2,2, 2,2, 10,1, 1H), 7,16-7,13 (dd, J = 7,6, 7,6, 1H), 7,07 (d, J = 7,3, 1H), 6,94-6,89 (ddd, J = 2,9, 8,9, 11,0, 1H), 6,84 (d, J = 8,5, 1H), 6,07 (bs, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,30 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 14 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-cyanomethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 24, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = Cyano).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus Acetonitril-Lithium und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,50 (d, J = 8,6, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,11 (d, J = 1,2, 3H), 1,57 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 15 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-hexyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 25, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = Pentyl) .
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus n-Hexyl-Lithium und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7, 32 (d, J = 8,2, 1H), 7,10 (ddd, J = 9,8, 2,7, 1,8, 1H), 6,69 (ddd, J = 10,4, 8,5, 2,7, 1H), 6,59 (d, J = 8,5, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,86 (t, J = 7,9, 1H), 4,15 (bs, 1H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,08 (d, J = 1,2, 3H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 8H), 1,20-1,13 (m, 4H), 1,00-1,93 (m, 2H).
  • BEISPIEL 16 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxy-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 26, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-Methoxy-5-fluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Methoxy-5-fluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) 8,15-8,12 (ddd, J = 1,6, 1,6, 10,6, 1H), 7,63 (d, J = 8,5, 1H), 7,46-7,43 (ddd, J = 2,2, 2,2, 10,2, 1H), 7,00-6,95 (m, 3H), 6,86-6,84 (d, J = 8,4, 1H), 6,27 (s, 1H) , 6,06 (bs, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,19 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 17 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2,4,5-trifluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2 4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 27, Struktur 2 aus Schema I wobei R9 = 2,4,5-Trifluorphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,4,5-Trifluorbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) hergestellt als ein gelber Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8,38-8,32 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,2, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,2, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,28 (bs, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,34 (bs, 6H) .
  • BEISPIEL 18 Herstellung von 7,9-Difluor-5-methyliden-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 28, Struktur 4 aus Schema I).
  • Eine Behandlung der Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I, wobei R6 = Methyl) mit Tebbe-Reagens (0,5 M in Toluol) ergab Verbindung 28 als einen gelben Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,35 (d, J = 8,2, 1H), 7,13 (ddd, J = 9,8, 2,4, 2,1, 1H), 6,71 (ddd, J = 10,1, 8,5, 2,8, 1H), 6,65 (d, J = 8,2, 1H), 5,51 (d, J = 0,9, 1H), 5,19 (d, J = 1,5, 1H), 4,52 (d, J = 1,5, 1H), 4,20 (bs, 1H), 2,14 (d, J = 1,2, 3H), 1,30 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 19 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-brommethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 29, Struktur 5 aus Schema I).
  • Eine Behandlung der Verbindung 28 (Struktur 4 aus Schema I) mit NBS in DMF bei Raumtemperatur während 10 Minuten und ein standardmäßiges Aufarbeitung gefolgte von einer Chromatographie stellte Verbindung 29 als einen gelben Schaum zur Verfügung:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,2, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,75 (ddd, J = 10,1, 8,2, 2,7, 1H), 6,67 (d, J = 8,2, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,24 (bs, 1H), 2,08 (d, J = 1,5, 3H), 1,30 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 20 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(3-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 30, Struktur 2 aus Schema I, R9 = 3-Thiohen).
  • Zu einer Lösung der Verbindung 29 (Struktur 5 aus Schema I) in DME wurde Pd(PPh3)4 (3 Mol-%) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3-Thiophenboronsäure in DME und CsF wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktion wurde während 2 Stunden bei 80°C erwärmt, mit NaHCO3 (wässrig gesättigt) gelöscht und mit EtOAc extrahierte. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie der rohen Mischung ergaben 30 als gelben Schaum:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,77 (d, J = 2,4, 1H), 7,54 (d, J = 4,0, 1H), 7,37 (d, J = 8,2, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9, 3,1, 1H), 7,1u7-7,13 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,2, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,23 (bs, 1H), 2,09 (d, J = 0,9, 3H), 1,34 (bs, 6H).
  • BEISPIEL 21 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 31, Struktur 2 aus Schema I, R9 = 2-Thiohen).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 20 beschriebenen aus Verbindung 29 (Struktur 5 aus Schema I) und 2-Thiophenboronsäure hergestellt als gelber Schaum:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,39 (d, J = 8,5, 1H), 7,33 (d, J = 4,9, 1H), 7,23 (d, J = 3,7, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 5,2, 3,7, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6, 65 (d, J = 8,2, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,25 (bs, 1H), 2,09 (d, J = 0,9, 3H), 1,36 (bs, 6H) .
  • BEISPIEL 22 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-methoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 32, Struktur 6 aus Schema II).
  • Eine Reduktion der Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) mit DIBAL-H in Toluol bei –78°C während 1 Stunde stellte ein Lactal-Zwischenprodukt zur Verfügung, das bei einer Behandlung mit TsOH in Methanol Verbindung 32 als einen weißen Feststoff ergab:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,39 (d, J = 8,6, 1H), 7,21 (dt, J = 8,8, 2,4, 1H), 6,75 (td, J = 9,3, 2,7, 1H), 6,60 (d, J = 8,2, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,53 (d, J = 1,5, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,27 (d, J = 1,2, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
  • BEISPIEL 23 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-phenyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 33, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8= Phenyl).
  • Diese Verbindung wurde nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
    Zu einer gerührten Lösung von Brombenzol in THF bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre wurde n-BuLi in Hexan gegeben (1,6 M). Nach einer Stunde wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) in THF zugegeben und nach 2 Stunden bei –78°C ließ man die Temperatur auf –55°C ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde während einer zusätzlichen Stunde bei dieser Temperatur gerührt, in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die orga nischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet (Na2SO4), konzentriert und unter Verwendung einer Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Heptan/Ethylacetat: Gradient 20/l bis 10/l), um Struktur 8 aus Schema II (R8 = Phenyl) als ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in Dichlormethan aufgelöst, und es wurden 0,2 ml Triethylsilan und 0,17 ml Bortrifluoriddiethyletherat zugegeben. Nach einem Rühren während 6 Stunden wurde eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Reinigung unter Verwendung von HPLC (LUNA C18(2), CH3CN/Wasser, Gradient 6/4 bis 10/0) ergab Verbindung 33 als einen Feststoff:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,70 (d, J = 8,8, 1H), 7,40 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 7,30 (M, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8, 8, 1H) , 6, 92 (M, 1H) , 6, 54 (d, J = 1, 6, 1H), 5,52 (t, J = 1,6, 1H), 2,30 (d, J = 1,2, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
  • BEISPIEL 24 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 34, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-Methylbenzol).
  • Verbindung 34 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 3-Bromtoluol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,85 (d, J = 8,6, 1H), 7,56 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 7,37 (t, J = 7,6, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,8, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8,8, 1H), 7,09 (M, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,69 (t, J = 1,6, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
  • BEISPIEL 25 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 35, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 5-(1,3-Benzodioxol)).
  • Verbindung 35 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 5-Brom[1,3]benzodioxol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,85 (d, J = 8,6, 1H), 7,75 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,08 d, J = 8,8, 1H), 7,04 (d, J = 1,6, 1H), 6,96 (d, J = 8,8, 1H), 6,8 (dd, J = 8,2, 1,8, 1H), 6,69 (d, J = 1,8, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,68 (t, J = 1, 6, 1H) , 2,22 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
  • BEISPIEL 26 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(4-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 36, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 4-Brombenzol).
  • Verbindung 36 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 1,4-Dibrombenzol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,99 (dq, J = 9,6, 2, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,8, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,30 (s, 3H), 1, 26 (s, 3H).
  • BEISPIEL 27 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 37, Struktur 7 aus Schema II, wobei, R8 = 4-Chlor-3-methylbenzol).
  • Verbindung 37 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 5-Brom-2-chlortoluol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,15 (d, 8,8, 1H), 7,09 (d, J = 2, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,98 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
  • BEISPIEL 28 Herstellung von (–)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]-chinolin und (+)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindungen 38 und 39 Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 4-Chlor-3-methylbenzol).
  • Diese Verbindungen wurden als Enantiomere der Verbindung 37 durch eine chirale HPLC-Trennung isoliert. Reten tionszeiten: OJ-Säule 0,46 cm × 25 cm, Durchfluss 1 ml/min, Heptan/Ethanol 85/15; Rt = 12 min und 15 min.
  • Verbindung 38 ist das (–)-Isomer:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,15 (d, 8,8, 1H), 7,09 (d, J = 2, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,98 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H);
  • Verbindung 39 ist das (+)-Isomer:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,15 (d, 8,8, 1H), 7,09 (d, J = 2, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
  • BEISPIEL 29 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 40, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-Fluorbenzol).
  • Verbindung 40 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 3-Bromfluorbenzol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,2, 1H), 7,0 (dq, J = 10, 2, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,6, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,49 (d, J = 1,4, 1H), 4,06 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
  • BEISPIEL 30 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 41, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-Chlorbenzol).
  • Verbindung 41 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 3-Bromchlorbenzol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7,59 (d, J = 8,8, 1H), 7,36 (dq, J = 10,4, 1,8, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,8, 1H), 6,57 (d, J = 2, 1H), 5,44 (t, J = 1,6, 1H), 1,90 (d, J = 1,4, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
  • BEISPIEL 31 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 42, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-Brombenzol).
  • Verbindung 42 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 1,3-Dibrombenzol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d6) 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,67 (d, J = 8,4, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (dq, J = 10,2, 2,1, 1H), 7,50 (t, J = 7,8, 1H), 7,46 (d, J = 7,8, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,7, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
  • BEISPIEL 32 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 43, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 4-Chlorbenzol).
  • Verbindung 43 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 4-Bromchlorbenzol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,17 (M, 4H), 6,99 (dq, J = 9,6, 2, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,6, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
  • BEISPIEL 33 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 44, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Methyl).
  • Verbindung 44 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und Methyllithium als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (500 MHz, DMF-d7) 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 7,41 (dq, J = 10, 2, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,8, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,16 (q, J = 6,4, 1H), 5,50 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • BEISPIEL 34 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 45, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8-2-Oxo-2-phenylethyl).
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,31 mmol der Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) in 10 ml Dichlormethan und 0,3 ml 1-Phenyl-l-trimethylsilyloxyethen bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,22 ml Bortrifluoriddiethyletherat gegeben. Nachdem man während 30 Minuten gerührt hatte, wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die resultierende Mischung wurde drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Reinigung unter Verwendung einer Säulenchromatographie über Silicagel (Toluol) und dann HPLC (LUNA C18(2), CH3CN/Wasser, Gradient 95/5 bis 100/0) ergaben 50 mg der Verbindung 45 als einen Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, DMF-d7) 7,91 (dd, J = 8,8, 1,2, 2H), 7,64 (d, J = 8,6, 1H), 7,64 (tt, J = 7,4, 1H), 7,50 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,82 (d, J = 8,4, 1H), 6,46 (d, J = 2, 1H), 5,55 (t, J = 1,8, 1H), 3,92 (dd, J = 17,4, 10, 1H), 3,02, (dd, J = 17,4, 2,4, 1H), 2,31, (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • BEISPIEL 35 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-ethyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 46, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Ethyl).
  • Eine Hydrierung der Verbindung 47 in Ethylacetat bei Atmosphärendruck unter Verwendung von PtO2 als Katalysator und eine Reinigung unter Verwendung von HPLC (LUNA C18(2), CH3CN/Wasser) ergaben Verbindung 46 als einen Feststoff:
    1H-NMR (500 MHz, DMF-d7) 7,57 (d, J = 8,4, 1H), 7,43 (dq, J = 10, 2, 1, 8, 1H) , 7, 05 (m, 1H) , 6, 77 (d, J = 8, 6, 1H), 6,39 (d, J = 1,6, 1H), 5,87 (dd, J = 10,2, 3,6, 1H), 5,54 (t, J = 1,8, 1H), 2,25 (d, J = 1,4, 3H) , 1, 74 (m, 1H) , 1, 52 (m, 1H) , 1, 27 (s, 3H) , 1, 18 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,4, 3H).
  • BEISPIEL 36 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-ethenyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 47, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Vinyl).
  • Verbindung 47 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Tributyl(ethenyl)zinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,78 (d, J = 8, 7, 1H) , 7, 59 (dt, J = 10,2, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4, 1H), 6,67 (m, 1H), 6, 61 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,45 (dt, J = 10,8, 1H), 5,15 (dt, J = 17,7, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
  • BEISPIEL 37 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-3-butenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 48, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Oxo-3-butenyl).
  • Verbindung 48 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-Trimethylsilyloxy-l,3-butadien als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,61 (d, J = 8,7, 1H), 7,47 (dt, J = 10,5, 2,4, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,7, 1H), 6,64 (dd, J = 10,5, 2,7, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 17,7, 11,1, 1H), 6,16 (d, J = 18, 1H), 5,91 (d, J = 11,4, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,62 (dd, J = 17,1, 2,7, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • BEISPIEL 38 Herstellung von Methyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α,α,2,2,4-pentamethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-ethanoat (Verbindungr 49, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 1-Methoxycarbonyl-l-methylethyl).
  • Verbindung 49 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 1-Methoxy-2-methyl-l-trimethylsilyloxypropen als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,86 (d, J = 8,7, 1H), 7,64 (dt, J = 5,3, 1,8, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
  • BEISPIEL 39 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-ethinyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 50, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Acetylen).
  • Verbindung 50 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Ethinyltributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,77 (d, J = 8,6, 1H), 7,66 (dt, J = 10, 1,6, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,4, 1H), 6,86 (d, J = 2,2, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,81 (dd, J = 2,4, 0,8, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
  • BEISPIEL 40 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-cyano-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 51, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 =Cyano).
  • Verbindung 51 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Trimethylsilylcyanid als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,56 (d, J = 8,8, 1H), 7,46 (dq, J = 10,1,8, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,8, 1H), 6,64 ( s, 1H), 5,50 (q, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
  • BEISPIEL 41 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-butyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 52, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Butyl).
  • Verbindung 52 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und n-Butyllithium als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,60 (d, J = 7,1, 1H), 7,46 (d, J = 7,1, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,80 (d, J = 5,7, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (d, J = 7,1, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,86 (t, J = 4,2, 3H).
  • BEISPIEL 42 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 53, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Thiophen).
  • Verbindung 53 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-(Tributylstannyl)thiophen als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,80 (d, J = 8,7, 1H), 7,53 (dd, J = 5,4, 1,2, 1H), 7,43 (d, J = 10,2, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,7, 1H), 6,78 (d, J = 3,6, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).
  • BEISPIEL 43 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 54, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Furyl).
  • Verbindung 54 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-(Tributylstannyl)furan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7, 1H), 7,44 (dt, J = 11,4, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,88 (d, 8,4, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,30 (q, J = 1,5, 1H), 5,92 (d, J = 3,3, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
  • BEISPIEL 44 Herstellung von (+)-7,9-Difluor-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin Verbindung 55, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = Allyl) .
  • Verbindung 55 wurde auf eine ähnliche weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Allyltrimethylsilan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,78 (d, J = 8,6, 1H), 7,64, (dq, J = 10,2, 1,8, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,6, 1H), 6,61 (d, J = 1,6, 1H), 6,24 (dd, J = 10, 4, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,73 (t, J = 1,6, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
  • BEISPIEL 45 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 56, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-Trifluormethylphenyl).
  • Verbindung 56 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 23 beschrieben aus Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema II) und 3-Brombenzotrifluorid als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,87 (d, J = 8,6, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (t, J = 7,6, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,57 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,6, 1H), 6,78 (d, J = 2, 1H), 6,71 (t, J = 1,6, 1H), 2,21 (d, J = 1,4, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
  • BEISPIEL 46 Herstellung von Ethyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5 propanoat (Verbindung 57 Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Ethoxycarbonyl-2-propenyl).
  • Verbindung 57 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Ethyl-2-(trimethylsilylmethyl)acrylat als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,52 (d, J = 8,7, 1H), 7,38 (dq, J = 10,2, 1,8, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4, 1H), 6,35 (d, J = 1,5, 1H), 6,17 (dd, J = 10,5, 4,2, 1H), 6,12 (d, J = 1,2, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 15, 10,5, 1H), 2,44 (dd, J = 15, 3,9, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18, (t, J = 7,2, 3H), 1,06 (s, 3H).
  • BEISPIEL 47 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-1,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanol (Verbindung 58, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Hydroxymethyl-2-propenyl).
  • Zu einer Lösung von 64 mg der Verbindung 59 (Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Acetyloxymethyl-2-propenyl) in 2 ml Methanol, 0,5 ml an THF und 0,5 ml wässrigem 20%igem KOH, die bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührten wurde, wurde 2 M Chlorwasserstoffsäure gegeben, um den pH auf 7 einzustellen. Eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 60 mg der Verbindung 58 als einen Feststoff zu ergeben:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,46 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H), 7,32 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 6,11 (d, J = 10,6, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,20 (d, J = 14,2, 1H), 3,90 (d, J = 14,2, 1H), 2,36 (dd, J = 15,6, 10,8, 1H), 2,17 (s, 3,5H), 2,13 (s, 0,5H), 1,14 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
  • BEISPIEL 48 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-1,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanolacetat(Verbindung 59, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Acetyloxymethyl-2-propenyl).
  • Verbindung 59 wurde mittels eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und Ethyl-2-[(trimethylsilyl)methyl]-2-propen-l-ylacetat als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,63 (d, J = 8,7, 1H), 7,49 (d, J = 9,9, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 10,8, 2,7, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,71 (d, J = 13,5, 1H), 4,60 (d, J = 13,5, 1H), 2,63 (dd, J = 16,2, 11,1, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
  • BEISPIEL 49 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(1-methylethenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 60, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 1-Methylvinyl).
  • Verbindung 60 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und (Propen-2-yl)tributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,57 (dq, J = 10,2, 1,8, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,7, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
  • BEISPIEL 50 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(N-methyl-2-pyrrolyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 61, Struktur 7 aus Schema II wobei R8 = N-Methyl-2-pyrrolyl).
  • Verbindung 61 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und N-Methyl-2-(tributylstannyl)pyrrol als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,65 (dd, J = 8,6, 2, 1H), 7,43 (m, 1H) , 7, 05 (s, 1H) , 6, 92 (m, 1H) , 6, 89 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 1,98 (d, J = 2, 3H), 1,29 (d, J = 2,2, 3H), 1,21 (d, 3H).
  • BEISPIEL 51 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-phenylethinyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 62, Struktur 7 aus Schema II wobei R8 = Phenylacetylen).
  • Verbindung 62 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und (Phenylethinyl)tributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,64 (dd, J = 8,6, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,92 (d, J = 3, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,49 (d, J = 1,8, 3H), 1,35 (d, J = 2, 3H), 1,22 (d, J = 2,2, 3H).
  • BEISPIEL 52 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(benzofblthien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 63, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Benzo[b]thiophen).
  • Verbindung 63 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-(Tributylstannyl)benzo[b]thiophen als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMF-d7) 8,11 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,7, 1H), 7,61 (dq, J = 9,9, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,4, 1H), 6,75 (d, J = 1,5, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,36 (d, J = 1,2, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
  • BEISPIEL 53 Herstellung von (–)-7,9-Difluor-5-(benzofblthien-2-yl)-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin und (+)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64 und 65, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Benzo[b]thiophen).
  • Verbindungen 64 und 65 wurden mittels chiraler HPLC-Trennung der Verbindung 63 (Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Benzothiophen) als reine Enantiomere hergestellt. Retentionszeiten: (R,R) Whelk-O2 10/100; 0,46 cm × 25 cm, Fluss 1 ml/min, Heptan/iso-Propanol 98/2; Rt = 14 min und 18 min. Verbindung 64 ist das (–)-Isomer; und Verbindung 65 ist das (+)-Isomer.
  • BEISPIEL 54 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 66, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 5-Methyl-2-furyl).
  • Verbindung 66 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 5-Methyl-2-(tributylstannyl)furan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,82 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,41 (dd, J = 8,4, 3H), 2,22 (d, J = 8, 3H), 1,44 (m, 3H), 1,39 (m, 3H).
  • BEISPIEL 55 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-benzo[b]furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 67, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Benzo[b]furyl).
  • Verbindung 67 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-(Tributylstannyl)benzo[b]furan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7,49 (d, J = 8,6, 1H), 7,40 (d, J = 8,6, 1H), 7,36 (d, J = 8,4, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,4, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,48 (d, J = 1,4, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
  • BEISPIEL 56 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-[4-(dimethylamino)phenyl]-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 68, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 4-Dimethylaminophenyl).
  • Verbindung 68 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und (3-[Dimethylamino]phenyl)tributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 7,32 (dq, J = 10,2, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,6, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,43 (d, J = 1,8, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,82 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • BEISPIEL 57 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5N-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 69 Struktur 7 aus Schema II, wobei R8= 5-Methyl-2-thiophen).
  • Verbindung 69 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 5-Methyl-2-(tributylstannyl)thiophen als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,55 (d, J = 8,6, 1H), 7,36 (dq, J = 10,2, 1,8, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, J = 3,4, 1H), 6,52 (dd, J = 3,8, 1,2, 1H), 6,48 (d, J = 2, 1H), 6,40 (d, J = 3,4, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • BEISPIEL 58 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(5-methoxy-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 70, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 5-Methoxy-2-furyl).
  • Verbindung 70 wurde auf eine ähnliche weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 5-Methoxy-2-(tributylstannyl)furan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 7,35 (d, J = 8,7, 1H), 7,06 (dt, J = 9,6, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,69 (d, J = 3,3, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,88 (d, J = 3,3, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,05 (d, J = 0,9, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
  • BEISPIEL 59 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 71, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Propinyl) .
  • Verbindung 71 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-Propinyltributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMF-d7) 7,57 (d, J = 8,8, 1H), 7,43 (dq, J = 10,4, 1,8, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,6, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,19 (q, J = 4,6, 1H), 5,51 (t, J = 1,8, 1H), 2,84 (t, J = 2,8, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,48 (dq, J = 17,6, 2,8, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • BEISPIEL 60 Herstellung von (–)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin und (+)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindungen 72 und 73, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Propinyl).
  • Verbindungen 72 und 73 wurden mittels chiraler HPLC-Trennung der Verbindung 71 (Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 2-Propinyl) als reine Enantiomere hergestellt. Retentionszeiten: OJ-Säule 2,0 cm × 50 cm, Durchfluss 10 ml/min, Heptan/Ethanol 90/10; Rt = 40 min und 45 min. Verbindung 72 ist das (–)-Isomer und Verbindung 73 ist das (+)-Isomer.
  • BEISPIEL 61 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 74, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 1-Propinyl).
  • Verbindung 74 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und (1-Propinyl)tributylzinn als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,46 (d, J = 8,6, 1H), 7,42 (dq, J = 10,1,8, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,6, 1H), 6,54 (q, J = 2,2, 1H), 6,48 (d, J = 2, 1H), 5,46 (t, J = 1,6, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (d, J = 2, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
  • BEISPIEL 62 Herstellung von (–)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin und (+)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindungen 75 und 76, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 1-Propinyl).
  • Verbindungen 75 und 76 wurden mittels chiraler HPLC-Trennung der Verbindung 74 (Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 1-Propinyl) als reine Enantiomere hergestellt. Retentionszeiten: OJ-Säule 2,0 cm × 50 cm, Durchfluss 10 ml/min, Heptan/Ethanol 90/10; Rt = 37 min und 47 min. Verbindung 75 ist das (–)-Isomer und Verbindung 76 ist das (+)-Isomer.
  • BEISPIEL 63 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(4,5-dimethyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 77, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 4,5-Dimethyl-2-furyl).
  • Verbindung 77 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2,3-Dimethyl-5-(tributylstannyl)furan als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,54 (d, J = 8,6, 1H), 7,39 (dq, J = 10, 1,8, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4, 1H), 6,46 (d, J = 1,8, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
  • BEISPIEL 64 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(2-methyl-l-propenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 78, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8-2-Methyl-l-propenyl).
  • Verbindung 78 wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 2-Methylpropenylmagnesiumbromid als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,47 (d, J = 8,6, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,4, 1H), 6,41 (d, J = 1,8, 1H), 6,38 (d, J = 7,4, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,17 (d, J = 7,6, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
  • BEISPIEL 65 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3,4-dimethyl-2-thiennyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5N-chromeno[3,4-f]-chinolin (Verbindung 79, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3,4-Dimethyl-2-thiophen).
  • Verbindung 79 wurde auf eine ähnliche weise wie in Beispiel 34 beschrieben aus Verbindung 32 (Struktur 6 aus Schema II) und 3,4-Dimethyl-2-(tributylstannyl)thiophen als ein Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7,55 (d, J = 9, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 6,46 (d, J = 1,8, 1H), 5,38 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • BEISPIEL 66 Herstellung von (±)-7,9-Difluor-5-(3-(3-bromphenyl)phenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 80, Struktur 7 aus Schema II, wobei R8 = 3-(3-Bromphenyl)phenyl).
  • Verbindung 80 wurde als ein Nebenprodukt der in Beispiel 31 beschriebenen Umsetzung als ein Feststoff isoliert:
    1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7,65 (t, J = 2,1,1H), 7,58 (d, J = 8,7, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,4, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,8, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,7, 1H), 6,53 (d, J = 2, 1, 1H), 5,45 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).
  • BEISPIEL 67 Herstellung von 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin Verbindung 81, Struktur 2 aus Schema I, wobei R9 = 2-Methylphenyl).
  • Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Methylbenzyl-Grignardreagens und Verbindung 11 (Struktur 1 aus Schema I) als ein gelber Feststoff hergestellt:
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 4H), 6,73-6,82 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,4, 1H), 5,96 (s, 1H) , 5, 53 (s, 1H) , 4, 24 (s, 1H) , 2, 28 (s, 3H) , 2, 14 (s, 3H) und 1, 25 (bs, 6H) .
  • BEISPIEL 68
  • Die PR-Modulationsaktivitäten und Bindungsaffinitäten von ausgewählten Steroidrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung des Cotransfektions-Assays und der standardmäßigen kompetitiven Rezeptorbindungsassays entsprechend der folgenden veranschaulichenden Beispielen ausgewertet. Die Rezeptorselektivität der ausgewählten analogen Verbindungen gegenüber PR relativ zu anderen Steroidhormonrezeptoren wurde ebenfalls im Cotransfektions-Assay unter demselben Zellhintergrund abgeschätzt. Die potentiellen Gewebeselektivitäten der ausgewählten analogen Verbindungen wurden geprüft, indem man den T47D alkalische Phosphatase-Assay verwendete, der aus menschlichen Brustkrebszellen mit endogenen PRs entwickelt wurde.
  • Cotransfektions-Assay
  • Die Funktion und das detaillierte Präparationsverfahren der Cotransfektions-Assays sind früher beschrieben worden (Pathirana, C. et al., Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635). Kurz gesagt, die Cotransfektions-Assays wurden durchgeführt in CV-1 Zellen (African green monkey kidney fibroblasts), die vorübergehend transfektiert wurden mittels dem standardmäßigen Calciumphosphat-Copräzipitationsverfahren (Berger, T SEK et al., Interaction of Glucocorticoid Analogues with the Human Glucocorticoid Receptor. J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1992, 41, 733-738) mit dem Plasmid-enthaltenden Rezeptor MTV-LUC-Reporter, pRS-β-Gal, und DNA-Füllfragmenten (Rous sarcoma Virus Chloram phenicol Acetyltransferase). Die Agonistenaktivität wurde bestimmt indem man den LUC-Ausdruck (normalisierte Antwort) untersuchte, und die Darstellung der Wirksamkeit war ein relativer wert zu dem maximalen von einem Referenzagonisten erzeugten LUC-Ausdruck als 100, z.B. Progesteron für hPR, Dihydrotestosteron (DHT) für menschlichen Androgenrezeptor (hAR), Dexamethason für hGR, Aldosteron für menschlichen Mineralocorticoidrezeptor (hMR) und Estradiol für menschlichen Östrogenrezeptor (hER). Eine Antagonistenwirksamkeit wurde als eine Funktion (%) der maximalen Inhibierung eines Referenzagonisten bei der EC50-Konzentration bestimmt. Alle Cotransfektionsexperimente wurden automatisiert in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt (automatisierte Arbeitsstation von Beckman Biomomek) .
  • Rezeptorbindungsassays
  • Die Präparation von Rezeptorbindungsassays für hPR-A wurde in der Literatur beschrieben (Pathirana, C. et al., Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635.) T47D Alkalische Phosphatase Assay Die T47D alkalische Phosphatase Assays wurden durchgeführt wie früher beschrieben (Lorenzo, D.D. et al., Progestin Regulation of Alkaline phosphatase in the Human Breast Cancer Cell Line T47D. Cancer Res. 1991, 51, 4470) .
  • Die Ergebnisse der Agonisten-, Antagonisten- und Bindungsaktivitäts-Aassay von ausgewählten Progesteronrezep tormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung und den standardmäßigen Referenzverbindungen auf PR werden unten in Tabelle 1 aufgezeigt. Die Wirksamkeit wird als die maximale prozentuale Antwort angegeben, die für jede Verbindung relativ zu den oben angezeigten Referenzagonisten- und -antagonistenverbindungen beobachtet wird. In Tabelle 1 werden für jede Verbindung auch deren Antagonistenpotenz oder IC50 (welches die Konzentration (nM) ist, die erforderlich ist, um die Maximalantwort um 50% zu reduzieren) und deren Agonistenpotenz oder EC50 (nM) welches die effektive Konzentration ist, die 50% der Maximalantwort erzeugt, angegeben. Tabelle 1 listet auch die PR-Modulationsaktivität in T47D-Zellen auf, um die potentielle Gewebeselektivität im Vergleich mit auf dem Markt verfügbaren steroidalen Progestinen oder Antiprogestinen abzuschätzen. Alle Referenzsteroide bewiesen volle Agonisten- oder Antagonistenaktivitäten in beiden Zelllinien; jedoch verhielten sich die 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung als partielle Agonisten/Antagonisten-Aktivitäten in menschlicher Brustkrebszelllinie, trotz der vollen Agonisten- oder Antagonistenaktivitäten in den CV-1-Zellen.
  • Tabelle 1: Agonisten-, Antagonisten- und Bindungsaktivitäten von Progesteronrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung und den Referenzagonistenverbindungen und Referenzantagonistenverbindungen.
    Figure 00680001
  • Das Rezeptorselektivitätsprofil von ausgewählten analogen Verbindungen wurde in den Cotransfektionsassays mit verschiedenen Steroidhormonrezeptoren im Vergleich mit den steroidalen Referenzverbindungen getestet, und Tabelle 2 listet das Rezeptor-Selektivitäts-Potenz-Verhältnis von ausgewählten analogen 7,9-Difluor-Verbindungen und PR-modulierenden Steroiden auf. Im allgemeinen zeigten die analogen nichtsteroidalen Verbindungen eine größere Selektivität gegenüber hPR als die Steroide.
  • Tabelle 2: Progesteronrezeptorselektivität von selektiven PR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung und der steroidalen Referenz-Progestine.
    Figure 00700001
  • BEISPIEL 69
  • Die 7,9-Difluor-Substituenten an dem D-Ring der Formeln I und II der vorliegenden Erfindung sind im allge meinen beliebigen anderen Substituenten überlegen bei der Modulation von PR-Aktivitäten, was angesichts der US-Patente Nrn. 5,693,646 und 5,696,127 unerwartet und überraschend ist. Die Überlegenheit der analogen 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde entsprechend den folgenden veranschaulichenden Beispielen unter Verwendung der hPR-Cotransfektions-Assays aufgezeigt. Der ECSp-Vergleich zwischen den neuen 7,9-Difluor-Verbindungen und analogen Verbindungen mit Substitutionsmustern, die verschieden von 7,9-Difluor sind, (in US-Patenten 15 Nrn. 5,693,646 und 5,696,127 offenbart) werden in Tabellen 3 und 4 tabelliert.
  • Tabelle 3: hPR-Agonistenpotenzen (EC50 in nM) von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel I) und analogen Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern im Cotransfektions-Assay.
  • Figure 00720001
  • Figure 00720002
  • Tabelle 4: hPR-Agonistenpotenzen (EC50 in nM) von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel II) und analoger Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern im Cotransfektions-Assay.
  • Figure 00730001
  • Figure 00730002
  • BEISPIEL 70 Die 7,9-Difluor-Substituenten am D-Ring der Formeln I und II der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen beliebigen anderen Substituenten überlegen bei der Gewebeselektivität, was angesichts der US-Patente Nrn. 5,693,646 und 5,696,127 unerwartet und überraschend ist. Die Überlegenheit der analogen 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde entsprechend den folgenden veranschaulichenden Beispielen unter Verwendung eines Multiendpunkt-Modells mit erwachsenen Ratten weiter charakterisiert. In diesem Assay wird ein Vorteil aus der Tatsache gezogen, dass Östrogene im Uterus eine Proliferation induzieren und die Epithelzellhöhe und das Naßgewicht der Gebärmutter erhöhen, was mit Progestinen antagoniert werden kann. In der Brust induzieren Östrogene eine Proliferation des Duktusnetzes, während Progestine das Wachstum der lobular-alveolaren Endknospen anregen, die vom distalen Ende der Gänge wachsen. Der Assay wird in weiblichen ovariektomierten Ratten durchgeführt, indem man sie für drei Tage mit Estron oder Estron plus variierenden Dosen eines Progestins behandelt; in diesem Fall wurde MPA verwendet. Proliferierende Zellen oder eine Inhibierung von proliferierenden Zellen wurden quantifiziert entweder durch Messungen der Zellhöhe in geschnittenen und angefärbten Gewebeproben oder, im Fall der Brust, immuno-histochemisch markierter Zellkerne mit eingebrachtem Brdu. Der Gewebeselektivitätsvergleich zwischen den neuen 7,9-Difluor-Verbindungen und analogen Verbindungen mit Substitutionsmustern, die verschieden von 7,9-Difluor sind, (in US-Patenten Nr. 5,693,646 und 5,696,127 offenbart) werden in Tabellen 5 und 6 tabelliert. Die Uterus-/Brustgewebeselektivität wird dargestellt als das Verhältnis einer relativen Wirksamkeit zu MPA im Uterus gegenüber im Brustgewebe bei derselben höchsten getesteten Dosis.
  • Tabelle 5: Die Uterus/Brustgewebeselektivität von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel I) und analoger Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern in einem Erwachsenen-Rattenmodell.
  • Figure 00750001
  • Figure 00750002
  • Tabelle 6: Die Uterus/Brustgewebeselektivität von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel II) und analoger Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern in einem Erwachsenen-Rattenmodell,
  • Figure 00760001
  • Figure 00760002
  • BEISPIEL 71
  • Die 7,9-Difluor-Substituenten am D-Ring der Formeln I und II der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen beliebigen anderen Substituenten überlegen bei PR-Agonistenaktivität in vivo, was angesichts der US-Patente Nrn. 5,693,646 und 5,696,127 unerwartet und überraschend ist. Die Überlegenheit der analogen 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde entsprechend den folgenden veranschaulichenden Beispielen unter Verwendung des McPhail-Kaninchenmodells weiter charakterisiert. Der Clauberg- oder McPhail-Assay ist ein klassischer Assay, der Kaninchen verwendet, um die Progesteronaktivität zu messen. Der Grund, weswegen ein Kaninchen verwendet wird, ist, dass die in Kaninchen beobachteten Ergebnisse sich als ein guter Indikator und eine gute Voraussage der Aktivität im Menschen erwiesen haben. In diesem Assay werden unreife Kaninchen anfänglich mit Estradiol behandelt, was ein Wachstum im Uterus induziert. Diesem folgt ein Progestin, welches eine große Änderung des Drüsengehalts des Uterus verursacht. Es ist diese Änderung der Drüsenkomponente, die ein Maß für die Progesteronaktivität eines Progestins ist. Die Messung dieser Drüsenänderungen wird histologisch durchgeführt unter Verwendung angefärbter Schnitte des Uterus. Der in vivo Vergleich zwischen den neuen 7,9-Difluor-Verbindungen und analogen Verbindungen mit von 7,9-Difluor verschiedenen Substitutionsmustern (US-Patent Nr. 5,693,646 und 5,696,127) wird in Tabellen 7 und 8 tabelliert. Die in vivo Potenz der Progestine wird als die minimale aktive Dosis (MAD) aufgezeigt.
  • Tabelle 7: Die Potenz (MAD in mg/kg) von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel I) und analoger Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern im McPhail-Assay.
  • Figure 00780001
  • Figure 00780002
  • Tabelle 8: Die Potenz (MAD in mg/kg) von ausgewählten 7,9-Difluor-Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel II) und analoger Verbindungen mit anderen D-Ring-Substitutionsmustern im McPhail-Assay.
  • Figure 00790001
  • Figure 00790002
  • Pharmakologische und andere Anwendungen
  • Das folgende Beispiel stellt veranschaulichende pharmazeutische Zusammensetzungsformulierungen zur Verfügung:
  • BEISPIEL 72
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Verbindung 10 10
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 220 mg
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Mengen von 220 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der nachfolgenden Bestandteile hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Verbindung 10 10
    Cellulose, mikrokristallin 200
    Kieselpuder 10
    Stearinsäure 10
    Gesamt 230 mg
  • Die Komponenten werden vermischt und gepresst, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 230 mg zu bilden.
  • Tabletten, die jeweils 10 mg an aktivem Bestandteil enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Verbindung 10 10
    Stärke 45
    Cellulose, mikrokristallin 35
    Polyvinylpyrrolidon (PVP) (als 10%ige Lösung in Wasser) 4
    Natriumcarboxymethylstärke (SCMS) 4,5
    Magnesiumstearat 0,5
    Talk 1,0
    Gesamt 100 mg
  • Der aktive Bestandteil, Stärke und Cellulose werden durch ein US-Sieb Nr. 45 mesh gegeben und gründlich vermischt. Die Lösung von PVP wird mit den resultierenden Pulvern vermischt, welche dann durch ein US-Sieb Nr. 14 mesh gegeben wird. Die so hergestellten Granalien werden bei 50°C getrocknet und durch ein US-Sieb Nr. 18 mesh gegeben. SCMS, Magnesiumstearat und Talk, die zuvor durch ein US-Sieb Nr. 60 mesh gegeben wurden, werden dann zu den Granalien gegeben, die nach einem Vermischen auf einer Tablettiermaschine verdichtet werden, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Suppositorien, die jeweils 225 mg an aktivem Bestandteil enthalten, können folgendermaflen hergestellt werden:
    Menge (mg/Suppositorium)
    Verbindung 10 20
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2000
    Gesamt 2020 mg
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein US-Sieb Nr. 60 mesh gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendierte, die zuvor unter Verwendung der minimalen notwendig Wärme geschmolzen wurden. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform von normal 2 g Kapazität gegossen und man lässt sie erkalten.
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Menge
    Verbindung 10 10 mg
    Isotonische Salzlösung 1000 ml
    Glycerol 100 ml
  • Die Verbindung wird im Glycerol gelöst und die Lösung wird dann langsam mit isotonischer Salzlösung verdünnt. Die Lösung der obigen Bestandteile wird dann mit einer Rate von 1 ml pro Minute intravenös einem Patienten verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung schließt jegliche Kombination der verschiedenen Spezies und untergenerischen Gruppierungen ein, die unter die gattungsbezogene Offenbarung fallen. Diese Erfindung schließt deshalb die gattungsbezogene Beschreibung der Erfindung mit einem Vorbehalt oder einer negativen Einschränkung ein, die jeglichen Gegenstand von der Gattung ausschließt, ungeachtet ob das ausgeschlossene Material hierin speziell angegeben ist oder nicht.
  • Der Umfang der Erfindung wird nicht von der Beschreibung der Beispiele eingeschränkt. Modifikationen und Änderungen der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann offensichtlich erscheinen, ohne vom Umfang und Geist der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
  • Deswegen wird der Umfang dieser Erfindung vielmehr durch die anhängenden Ansprüchen definiert, anstatt durch die spezifischen Beispielen, die beispielhaft präsentiert worden sind.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00830001
    wobei: R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C1-C12-Heteroalkyl, C1-C12-Halogenalkyl, C2-C12-Al-kenyl, C2-C12-Heteroalkenyl, C2-C12-Halogenalkenyl, C2-C12-Alkinyl, C2-C12-Heteroalkinyl, C2-C12-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NRlORll; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl oder Cycloalkenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11; Rl0 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Heteroalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Heteroalkenyl, C2-C4-Halogenalkenyl, C2-C4-Alkinyl, C2-C4-Heteroalkinyl und C2-C4-Halogenalkinyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe Aryl und Heteroalkyl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Al- kyl, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, OR10, SR10 und NR10R11.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe
    Figure 00850001
    R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind; R3 bis R5 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind; n gleich 0 oder 1 ist; und Y aus der Gruppe von O, S und NR10 ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, CN, C1-C6-Al-kyl, C1-C6-Heteroalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Al-kenyl oder Cycloalkenyl, C2-C6-Heteroalkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Heteroalkinyl, C2-C6-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Br, Cl, Cl-C4-Alkyl, C1-C4-Heteroalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Heteroalkenyl, C2-C4-Halogenalkenyl, C2-C4-Al-kinyl und C2-C4-Heteroalkinyl, C2-C4-Halogenalkinyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Aryl und Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Al-kyl, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, OR10, SR10 und NR10R11.
  9. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe
    Figure 00860001
    R6 aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br, C1-C4-Alkyl, OR10, SR10 und NR10R11 ausgewählt ist; R7 gleich Wasserstoff, F oder Cl ist; R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; X gleich CH oder N ist; und Y aus der Gruppe von O, S und NR10 ausgewählt ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R9 gleich
    Figure 00860002
    ist; R6 aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, C1-C4-Al-kyl, OMe, OEt, NHMe und NMe2 ausgewählt ist; R7 gleich Wasserstoff, F oder Cl ist; und X gleich CH oder N ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe F, Me, Et, OMe, OEt, SMe und NMe2.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 7,9-Difluor-5(Z)-benzyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 10); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 12); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-chlorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 13); 7,9-Difluor-5(Z)-(4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 14); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 15); 7,9-Difluor-5(Z)-(4-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 16); 7,9-Difluor-5(Z)-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 17); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 18); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 19); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 20); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 21); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-2-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 22); 7,9-Difluor-5(Z)-(2,3-dimethylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 23); 7,9-Difluor-5(Z)-cyanomethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 24); 7,9-Difluor-5(Z)-hexyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 25); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxy-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 26); 7,9-Difluor-5(Z)-(2,4,5-trifluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 27); 7,9-Difluor-5-methyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f] chinolin (Verbindung 28) ; 7,9-Difluor-5(Z)-brommethyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 29); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 30); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-thienylmethyliden)-1,2-dihydro2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 31); (±)-7,9-Difluor-5-methoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 32); (±)-7,9-Difluor-5-phenyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 33); (±)-7,9-Difluor-5-(3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 34); (±)-7,9-Difluor-5-(1,3-benzodioxol-5-y1)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 35); (±)-7,9-Difluor-5-(4-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 36); (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 37); (–)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 38); (+)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 39); (±)-7,9-Difluor-5-(3-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 40); (±)-7,9-Difluor-5-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 41); (±)-7,9-Difluor-5-(3-bromphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 42); (±)-7,9-Difluor-5-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 43); (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5Hchromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 44); (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 45); (±)-7,9-Difluor-5-ethyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 46); (±)-7,9-Difluor-5-ethenyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 47); (±)-7,9-Difluor-5-(2-oxo-3-butenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 48); Methyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α,α,2,2,4-pentamethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-ethanoat (Verbindung 49); (±)-7,9-Difluor-5-ethinyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 50); (±)-7,9-Difluor-5-cyano-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 51); (±)-7,9-Difluor-5-butyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 52); (±)-7,9-Difluor-5-(2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 53); (±)-7,9-Difluor-5-(2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 54); (±)-7,9-Difluor-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 55); (±) -7,9-Difluor-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 56); Ethyl-(±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-α-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanoat (Verbindung 57); (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanol (Verbindung 58); (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-β-methylen-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin-5-propanolacetat (Verbindung 59); (±)-7,9-Difluor-5-(1-methylethenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 60); (±)-7,9-Difluor-5-(N-methyl-2-pyrrolyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 61); (±)-7,9-Difluor-5-phenylethinyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 62); (±)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 63); (–)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64); (+)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 65); (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 66); (±) -7, 9-Difluor-5- (2-benzo [b] furyl) -1, 2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 67); (±)-7,9-Difluor-5-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 68); (±)-7,9-Difluor-5-(5-methyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 69); (±)-7,9-Difluor-5-(5-methoxy-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 70); (±)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 71); (–)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 72); (+)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 73); (±)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 74); (–)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 75); (+)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 76); (±)-7,9-Difluor-5-(4,5-dimethyl-2-furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 77); (±)-7,9-Difluor-5-(2-methyl-l-propenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 78); (±)-7,9-Difluor-5-(3,4-dimethyl-2-thienyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 79); (±)-7,9-Difluor-5-(3-(3-bromphenyl)phenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 80); und 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 81).
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 7,9-Difluor-5(Z)-benzyliden-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 10); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 12); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 15); 7,9-Difluor-5(Z)-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 17); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxybenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 18); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 19); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 20); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxy-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 26); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 30); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-thienylmethyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 31); (±)-7,9-Difluor-5-(3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 34); (–)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 38); (±)-7,9-Difluor-5-(3-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 41); (±)-7,9-Difluor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetramethyl-5Hchromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 44); (±)-7,9-Difluor-5-allyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 55); (±)-7,9-Difluor-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 56); (±)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 63); (–)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64); (+)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 65); (–)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 72); (–)-7,9-Difluor-5-(1-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 75); und 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methylbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 81).
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 7,9-Difluor-5(Z)-(2,5-difluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 17); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methyl-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 19); 7,9-Difluor-5(Z)-(3-methyl-4-picolyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 20); 7,9-Difluor-5(Z)-(2-methoxy-5-fluorbenzyliden)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 26); (–)-7,9-Difluor-5-(4-chlor-3-methylphenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 38); (±)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 63); (-)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64); (+) -7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 65); und (–)-7,9-Difluor-5-(2-propinyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 72).
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung der Formel:
    Figure 00980001
    wobei: R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C1-C12-Heteroalkyl, C1-C12-Halogenalkyl, C2-C12-Al-kenyl, C2-C12-Heteroalkenyl, C2-C12-Halogenalkenyl, C2-C12-Alkinyl, C2-C12-Heteroalkinyl, C2-C12-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl oder Cycloalkenyl, C2-C8- Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11; R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine Arzneimittelvorstufe davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C8-Alkyl, C1-C8-Heteroalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Heteroalkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Al-kinyl, C2-C8-Heteroalkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Heteroalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Heteroalkenyl, C2-C4-Halogenalkenyl, C2-C4-Al-kinyl, C2-C4-Heteroalkinyl und C2-C4-Halogenalkinyl.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe Aryl und Heteroalkyl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, OR10, SR10 und NR10R11.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe
    Figure 01000001
    R1 und R2 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind; R3 bis R5 jeweils unabhängig aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl und C1-C4-Alkyl ausgewählt sind; n gleich 0 oder 1 ist; und Y aus der Gruppe von O, S und NR10 ausgewählt ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, F, Cl, Br, CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Heteroalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl oder Cycloalkenyl, C2-C6-Heteroalkenyl, C2-C6-Halogenalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Heteroalkinyl, C2-C6-Halogenalkinyl, Aryl und Heteroaryl, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CF3, C(O)CH3, CO2CH3, C(O)NH2, OR10, SR10 und NR10R11.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Br, Cl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Heteroalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Heteroalkenyl, C2-C4-Halogenalkenyl, C2-C4-Al-kinyl, C2-C4-Heteroalkinyl und C2-C4-Halogenalkinyl.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe Aryl und Heteroaryl, wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, OR10, SR10 und NR10R11.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe
    Figure 01010001
    R6 aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, Br, C1-C4-Alkyl, OR10, SR10 und NR10R11 ausgewählt ist; R7 gleich Wasserstoff, F oder Cl ist; R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; X gleich CH oder N ist; und Y aus der Gruppe von O, S und NR10 ausgewählt ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei R9 gleich
    Figure 01020001
    ist; R6 aus der Gruppe von Wasserstoff, F, Cl, C1-C4-Al-kyl, OMe, OEt, NHMe und NMe2 ausgewählt ist; und R7 gleich Wasserstoff, F oder Cl ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe von F, Me, Et, OMe, OEt, SMe und NMe2.
  26. (–)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 64).
  27. (+)-7,9-Difluor-5-(benzo[b]thien-2-yl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-5H-chromeno[3,4-f]chinolin (Verbindung 65).
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