JP2000513362A

JP2000513362A - アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び方法

Info

Publication number: JP2000513362A
Application number: JP10503562A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ、ジェイムズ・ピー; ヒグチ、ロバート; ジョーンズ、トッド
Original assignee: リガンド・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1997-06-26
Publication date: 2000-10-10
Also published as: WO1997049709A1; NO986100D0; DE69709752D1; AU728178B2; DE69709752T2; NO311645B1; PT918774E; DK0918774T3; BR9710988A; EP0918774A1; NO986100L; RU2214412C2; EP0918774B9; ATE209207T1; AU3508497A; ES2168650T3; EP0918774B1

Abstract

(57)【要約】アンドロゲン受容体に対して高親和性で、高選択性のモジュレーターである非ステロイド化合物が開示されている。このような化合物を取り込んだ薬学的組成物、アンドロゲン受容体アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト療法を必要とする患者を治療するための開示された化合物及び組成物を利用する方法、化合物の調製に有用な中間体、及びアンドロゲン受容体モジュレーター化合物の調製法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び方法関連出願本願は、1996年６月27日に出願された米国暫定出願公開番号第60/021,997号の優先権を主張する。発明の分野本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター（すなわち、アゴニスト及びアンタゴニスト）である非ステロイド化合物及びこのような化合物の製造法および使用に関する。発明の背景細胞内受容体（IR；intracellular receptor）は、科学者達が「リガンド依存性転写因子」と名付けた構造的に関連した一群の遺伝子調節物質を形成している。R.M.Evans,240 Science,889(1988)。ステロイド受容体は、確認されたIRのサブセットであり、プロゲステロン受容体(PR)、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体（ER）、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド(MR) を含む。このような因子による遺伝子の調節には、IR自身、及びこれに対応し、遺伝子転写に影響を与えるようにIRに選択的に結合する能力を有するリガンドの両者が必要である。 IRに対するリガンドには、プロゲステロン、エストロゲン、及びテストステロンなどのホルモンのような低分子量のネイティブ分子、並びにメドロキシプロゲステロンアセテート(medroxyprogesterone)、ジエチルスチルベストロール及び1 9-ノルテストステロンのような合成誘導化合物が含まれ得る。細胞を取り囲む液体中に存在するときには、これらのリガンドは、受動的な拡散によって細胞外膜を通過して特異的なIRタンパク質に結合し、リガンド／受容体複合体を生じる。次に、該複合体は細胞の核に移行して、細胞のDNAに存在する特異的な一つの又は複数の遺伝子に結合する。一度DNAに結合すると、該複合体は、その遺伝子によってコードされているタンパク質の産生を調節する。この点、IRに結合してネイティブリガンドの作用を模倣する化合物は「アゴニスト」と称され、一方ネイティブリガンドの作用を阻害する化合物は「アンタゴニスト」と称される。ステロイド受容体に対するリガンドは、女性と男性の健康において共に重要な役割を果たしていることが知られている。例えば、女性のネイティブリガンドであるプロゲステロン、並びにノルゲストレル（norgestrel）（18-ホモノルエチステロン;18-homonorethisterone）及びノルエチステロン（17-α-エチニル-19- ノルテストステロン）は、典型的には、女性ホルモンエストロゲン又は合成エストロゲン類縁体と組み合わせて、PRとERの両者に対する有効なモジュレーターとして、出生調節剤に用いられる。他方、PRに対するアンタゴニストは、ある種のホルモン依存性の乳癌、卵巣癌、及び子宮癌などの慢性疾患を治療し、また女性の不妊原因の中で最も多い、子宮類繊維腫及び子宮内膜症のような非悪性疾患を治療するのに潜在的な有用性を有する。同様に、シプロテロンアセテート(cypro terone acetate)及びフルタミド(flutamide)のようなARアンタゴニストは、前立腺肥厚、及び前立腺癌の治療に有用であることが分かった。公知のステロイド受容体モジュレーターの有効性は、特に長期投与期間中での望ましくない副作用プロフィールによって、しばしば制約される。例えば、ノルゲストレルなどのプロゲステロンアゴニスト及びジエチルスチルベストロールなどのエストロゲンアゴニストの女性用出生調節剤としての有効性に関しては、このような薬剤を服用する女性に対する乳癌及び心疾患のリスクが増大することを十分に考慮しなければならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニスト、ミフェプリストン（mifepristone）(RU486)は、子宮類繊維腫及び子宮内膜症、及びある種のホルモン依存性の癌などの慢性症候に対して投与したときには、GRアンタゴニストとして固有の交差反応性によるホメオスタシスの不均衡を患者にもたらし得る。一以上のステロイド受容体に対して良好な特異性を有するが、他のステロイド受容体又は細胞内受容体に対しては、交差反応が減少しているか、又は存在しない化合物を同定することは、男女のホルモン応答性疾患の治療に重要な価値を有するといえよう。インデン若しくはフルオレン系列の隣接した多核環状システムを有する、又は非イオン特性の置換基を有する隣接した多核複素環状システムを有する一群のキノリン類縁体が、光伝導性還元剤、安定化剤、レーザー色素、及び抗酸化剤として記載されている。例えば、米国特許第3,798,031号；3,830,647号；3,832,171 号；3,928,686号；3,979,394号；4,943,502号；及び5,147,844号並びにソビエト特許第555,119号；R.L.Atkins及びD.E.Blissの「Substituted Coumarins and A Zacoumarins：Synthesis and Fluorescent Properties」,43J.Org.Chem.，1975( 1978),E.R.Bissellら、「Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluorome thyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives」,45,J.Org．Che m.,2283(1980)、並びにG.N.Gromova及びK.B.Piotrovskii，「Relative Volatili ty of Stabilizers for Polymer Materials」,43 Khim．Prom-st.，97(Moscow,1 967)を参照されたい。さらに、一群のキノリン誘導体が、最近ステロイド受容体のモジュレーターとして記載された。1996年６月27日公開ＷＯ96/19458。発明の概要本発明は、アンドロゲン受容体(AR)が媒介するプロセスをモジュレートするための化合物、薬学的組成物、及び方法に関する。より具体的には、本発明は、高親和性、高特異性アゴニスト、部分アゴニスト（すなわち、部分活性化因子及び /又は組織特異的活性化因子）、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである非ステロイド化合物及び組成物に関する。このような化合物及び薬学的組成物の製造法、並びにそれらの合成に使用される必須の中間体の製造法も提供される。本発明を特徴づけるこれらの及び他の様々な新しい利点及び特性は、本明細書に付加され、その一部をなす請求の範囲において、詳細に示されている。しかし、本発明、その利点、その使用によって得られる目的をよりよく理解するためには、本発明の好適な実施態様が例示され、記載されている付属の図及び記載事項を参照しなければならない。定義及び命名法本明細書で使用する場合、明確にそのような用法でない旨が記載されていなければ、以下の語は以下の意味で定義される。さらに、同様の構造であるが、置換基は異なる化合物の命名において一貫性を保つために、本明細書に記載された化合物は、以下の一般的ガイドラインに従って名付けられている。このような化合物上の置換基の位置に対するナンバリング法も記載してある。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリルという語には、直鎖、分枝鎖、環状、飽和及び/又は不飽和構造、及びそれらの組み合わせが含まれる。アリールという語は、2〜4、より好ましくは2〜3、最も好ましくは２個の多芳香環及び多環式環系を含む必要に応じて置換された六員環芳香環を指す。ヘテロアリールという語は、2〜4、より好ましくは2〜3、最も好ましくは２個の多環式環を含む、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される−以上のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換された五員環の複素環式環、又は2 〜4、より好ましくは2〜3、最も好ましくは２個の多環式環を含む炭素及び窒素からなる群から選択される一以上のヘテロ原子を含有する六員環の複素環式環を指す。 6a,10-ジヒドロ-ピロリジノ[1,2a]キノリンは、以下の構造で定義される。 7a,10ジヒドロ-2-ピリドノ[5,6g]ピロリジノ[1,2a]キノリンは、以下の構造で定義される。 8-ピリドノ[5,6g]キノリンは、以下の構造で定義される。 8-ピロドノ[6,5i]ジュロリジンは、以下の構造で定義される。 1,10-[1,3-ジヒドロ-3-オキソ-(2,1-イソオキサゾリル)]-8-ピリドノ[5,6g]キノリンは、以下の構造で定義される。発明の実施態様の詳細な説明本発明の化合物は、式：または、または、または、または、を有する化合物として定義される。 (ここで、R¹は水素、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²、SR²⁰、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり（ここでR² ¹ は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチル、SO₂R²³又はS( O)R²³であり（ここでR²³は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルである）、R²⁰は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルであり、R²²は水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル又はアリールメチル、OR²⁰、又はNHR²¹である）； R²は水素、F、Br、Cl、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂OR²⁰、CH₂OR²⁰、又はOR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R³は水素、C₁〜C₄アルキル、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁴とR⁵はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰、若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁴とR⁵の両者で、水素、F、Cl 、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁶とR⁷はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²² ^で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁶とR⁷の両者で、水素、F、Cl、B r、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁸は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、又はアルケニルであり； R⁹〜R¹⁸はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁹〜R¹⁸の中の二つで、水素、F 、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R¹⁹はF、NO₂又はSR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R²⁴は水素、C₁-C₄アルキル、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁵は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニルであるか、あるいはR²⁵とR⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁶は水素、C₁-C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、NO₂、OR²⁰、C(O)R²⁰ 、C(O)OR²⁰、C(O)NR²¹、R²²であるか、又は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アリル、若しくはアリールメチルであり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁷とR²⁸はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、C₁-C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl 、Br、I、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR²⁷とR²⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； mは０又は１であり； nは０又は１であり；及び oは０又は１であり； Yは0又はSであり； ZはO、S、NH、NR²²、又はNCOR²²（ここでR²²は上記の定義と同じである）あり、 R⁴〜R⁸、R²⁵とR²⁸の中の何れか２つが両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよい（ここでR²⁰ とR²²は上記の定義と同じである））好ましい側面において、本発明は、上記の式I〜Vのアンドロゲン受容体モジュレート化合物（ここでR¹〜R²⁸、Y、Z、m、n及びoは全て上記の定義と同じである）を有効量具備する薬学的組成物を提供する。さらに好ましい側面において、本発明は、アンドロゲン受容体が媒介するプロセスをモジュレート方法であって、上記の式I〜Vの化合物（ここでR¹〜R²⁸、Ｙ及びＺは全て上記の定義と同じである）を患者に有効量投与することを具備する方法を含む。本発明の化合物は全て、様々な薬学的組成物に取り込ませるための薬学的に許容される塩として合成し得る。本明細書で用いる、薬学的に許容される塩には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、フッ化水素、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、コハク酸、蓚酸、リン酸、マロン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、蟻酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、ケイ皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれるが、これらに限定されない。さらに別の薬学的に許容される塩が、当業者には公知である。本発明のARアゴニスト、部分アゴニスト、及びアンタゴニスト化合物は、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌を含む様々なホルモン依存性の癌（これに限られない）の治療において、及び同化促進剤（anabolic agent）として有用であることが明らかとなろう。本発明の化合物は、典型的には、選択的アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストとして利用されるが、混合型ステロイド受容体プロフィールをもった化合物の方が好ましい例が存在することを当業者であれば理解できるであろう。例えば、女性の避妊におけるPRアゴニスト（すなわち、プロゲスチン）の使用は、しばしば、水分保持の増大及びにきびの多発という副作用をもたらす。この場合、主としてPRアゴニストであるが、AR及びMRモジュレート活性を若干示す化合物が有用であることが明らかとなろう。具体的には、混合型MR作用は、体内の水分バランスを調節するのに有用であり、AR作用は、にきびの多発が起こるのを調節するのに役立つ。さらに当業者であれば、上述の症候及び疾患を治療するための広範な併用療法 (combination therapy)において、これらの化合物を含有する薬学的組成物及び調剤を含む本発明の化合物を使用し得ることが理解できよう。このように、本発明の化合物は、細胞分裂抑制因子（cytostatic agent）及び細胞毒性因子のような化学療法剤、インターフェロン,インターロイキン、成長ホルモン及び他のサイトカインのような免疫修飾剤（immunological modifier）、ホルモン療法、手術、及び放射線療法を含む他のホルモン及び他の療法（これらに限定されない）と組み合わせて使用し得る。本発明による代表的なARモジュレーター化合物（すなわち、アゴニスト及びアンタゴニスト）には、(R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン；(R/S)-3-フルオロ-6,7, 7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン；(R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン；(R/S)-3-フルオロ-6,7,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5 ,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン；11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6,5-i ]ジュロリジン；8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6,5-i]ジュロリジン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-8-ピリドノ[5,6-g ]キノリン；7-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル -8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン;1,10-[1,3-ジヒドロ-3 -オキソ-(2,1-イソオキサゾリル)]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル -8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1, 2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,9,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,4,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ- 1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；2,2-ジエチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(トリフルオロアセチル)-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-1-アセチル-4-エチル-1,2 ,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S )-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-7,10-ジニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；及び( R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリンキノリンが含まれる。本発明の化合物は、例えば、開示された複素環式窒素化合物を修飾することにより、又は完全な合成アプローチにより、当業者により、一般的な化学合成で得ることができる一群の複素環式窒素化合物及びそれらの誘導体を具備する。本発明の化合物を合成するための幾つかの一般的スキームのステップが順に以下に示されている。各スキームの中で、R基（R¹、R²等）は、実施例に表記された特異的な置換パターンに対応する。しかし、式I〜Vの化合物の指定された位置のここで開示されているその他の官能基もスキーム中の構造上の相同的な位置に置換基を具備し得ることは当業者であれば理解できるであろう。スキームＩスキームＩのプロセスは、5-クロロ-2-ペンタノン（化合物I）にアセチリド（例えば臭化エチニルマグネシウム）を添加して開始される。次に、例えば無水酢酸及びピリジン中の4-ジメチルアミノピリジンにより、該アルコールを対応するアセテート（化合物２）にエステル化する。塩化銅(I)のような銅(I)又は銅(II) の塩、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アニリン（化合物３）により化合物２をタンデムにプロパルギル化／アルキル化して化合物４を得る。Y. Imada，M.Yuasa,I.Nakamura及びS.-I.Murahashi、「Copper(I)-Catalyzed Amina tion of Propargyl Esters.Selective Synthesis of Propargylamines，1-Alken -3-ylamines,and(Z)-Allylamines.」,J.Org.Chem.1994,59,2282を参照されたい（その開示は、本明細書に参照文献として取り込まれる）。化合物４の環化は、塩化銅(I)のような銅触媒の存在下で起こり、化合物５を与える。N.R.Easton及びD.R.Cassady、「A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines. 」J.Org.Chem.1962,27,4713,及びN.R.Easton及びG.F.Hennion、「Metal Catalys t Process for Converting α-Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline」、米国特許第3,331846（1967）を参照されたい（その開示は参照文献として本明細書に取り込まれる）。例えば、炭素上のパラジウムのような金属触媒上で水素によりオレフィンを還元して化合物６を得る。例えば発煙硝酸で化合物６をニトロ化した後、例えば炭素上のパラジウムなどの金属触媒上で水素によりニトロ基を還元して、少量の位置異性体（regiosiomer）（化合物7B）とともに（これは分離された）、所望のジアミンを得る（化合物7A）。βケトエステル又は水酸化された誘導体を用い、例えば塩化亜鉛によって、化合物7Aのクノール環化を生じせしめ、構造８の化合物を得る。フッ化アセト酢酸試薬の調製のためには、E.T.McBee,O.R.Pierce，H. W.Kilbourne及びE.R.Wilson、「The Preparation and Reactions of Fluorine-c ontaining Acetoacetic Esters.」J.Am.Chem.Soc.1953,75,3152を参照されたい（その開示は、本明細書に参照文献として取り込まれる）。構造８の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で構造８を処理することによって、構造９の化合物へさらに転換され得る。スキームII スキームIIのプロセスは、ジュロリジンのような三環系テトラヒドロキノリン（化合物10）のニトロ化により開始され、続いてニトロ基を還元して化合物11のようなアニリンを得る。4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチルのようなβケトエステル及び塩化亜鉛のようなルイス酸で化合物11を処理すると（クノール反応）、化合物12のような四員環キノリノンが得られる。例えば、水素化ナトリウムのような塩基で処理した後、ヨードメタンのようなアルキル化剤を添加することによりアミド窒素をアルキル化して、該キノリンにさらに官能基を与え、化合物13 のような化合物を得てもよい。スキームIII スキームIIIのプロセスは、例えば無水酢酸及びピリジン中の4-ジメチルアミノピリジンを用いて、プロパルギルアルコール（構造14）をエステル化することによって開始される（構造15）。塩化銅(I)のような銅(I)又は銅(II)の塩、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アニリン（化合物３）により該アセテートをアルキル化して構造16を得る。構造16の環化は、塩化銅(I)のような銅触媒の存在下で起こり、構造17の化合物を与える。例えば、炭素上のパラジウムのような金属触媒上で水素によりオレフィンを還元して構造18の化合物を得る。例えば、発煙硝酸で構造18の化合物をニトロ化した後、例えば炭素上のパラジウムなどの金属触媒上で水素によりニトロ基を還元して、構造19の化合物を得る。βケトエステル又は水酸化された誘導体を用い、例えば塩化亜鉛によって反応を進行させて、化合物19をクノール環化させ、構造 20の化合物を得る。構造20の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基、及びヨウ化メチルのようなアルキル化剤で構造20を処理することによって、構造21の化合物へさらに転換され得る。例えば、パラホルムアルデヒド及び酢酸中のホウ水素化ナトリウムを用いる還元的アルキル化によって構造21の化合物をさらに転換して構造22の化合物を得てもよい。スキームIV スキームIVのプロセスは、アシル化剤（例えば、ジ-tert-ブチルジカルボネート又はトリメチル塩化アセチル）により、3-ニトロアニリン（構造23）をアシル化することから開始され、構造24の化合物を得る。例えば、炭素上のパラジウムのような金属触媒上の水素でニトロ基を還元して、対応するアニリン（構造25）を得る。スクラウプ環化として知られるプロセスにおいて、アセトン及びヨウ素のような触媒で構造25の化合物を処理して構造26の化合物を得る（R.H.F Manske 及びM.Kulka、「The Skraup Synthesis of Quinolines」、Organic Reactions 1953,7,59、その開示は参照文献として本明細書に取り込まれる）。酸又は塩基の何れかで脱保護した後、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でβ- ケトエステル（又は対応する水酸化物）で処理すると、構造27の化合物が主要な生成物として得られる。上述したようなアニリンの環化は、クノール環化として知られている。G.Jones, 「Pyridines and their Benzo Derivatives:(v)Synthesis」.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Katritzky,A.R.;Rees,C.W.,eds.Pergamon,New York,19 84.Vol.2,chap.2.08,pp421-426参照。次に、例えば水素化ナトリウムで処理した後、ヨードメタンによってキノリノン窒素をアルキル化して、構造28の化合物を得てもよい。同様に、例えばパラホルムアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムで処理することによって、キノリン窒素をアルキル化して、構造29の化合物を得てもよい。スキームＶスキームＶのプロセスには、構造27の化合物のC(3)-C(4)オレフィンを還元して、構造30のテトラヒドロキノリンを得ることが含まれ、これは、例えば炭素上のパラジウム上での水素による水素化、又は例えばトリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いたカチオン性プロセスによって達成し得る。スキームVI スキームVIのプロセスは、キノリン窒素及び構造30の化合物のC(10)アルキル基を共に酸化した後、環化して、水が抜けると構造31の化合物が得られる。これは、過酢酸の存在下で、過酸化水素のような酸素転移剤（oxygen transfer agen t）又は酸素転移剤の組み合わせを用いて構造30の化合物（R¹＝アルキル、好ましくはメチル）を処理することによって行われ、構造31の化合物を得る。スキームVII スキームVIIのプロセスには、構造30の化合物の一方又は双方の窒素原子をアルキル化することが含まれる。キノリノンの窒素は、水素化ナトリウムのような塩基で処理した後、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で処理することによって選択的にアルカリ化してもよく、構造32の化合物を得る。例えば、シアノホウ水素化ナトリウム及び酢酸の存在下でパラホルムアルデヒドを用いる還元的アルキル化操作によって、キノリン窒素を選択的にアルキル化して、構造33の化合物を得てもよい。続いて、30から33への転換と同様の様式で構造32の化合物のキノリン窒素を還元的にアルキル化してもよく、30から32への転換と同様の様式で構造 33の化合物のキノリノン窒素をアルキル化してもよい。これらのプロセスの何れかにより、構造34の化合物が与えられる。スキームVIII スキームVIIIのプロセスは、過酢酸の存在下で、例えば過酸化水素のような酸素転移剤（oxygen transfer agent）又は酸素転移剤の組み合わせを用いて、構造20の化合物のキノリン窒素原子を酸化して、構造35の化合物を得ることによって開始される。続いて、例えば水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理することにより、キノリノン窒素をアルキル化して構造36の化合物を得てもよい。スキームIX スキームIXのプロセスは、アニリン（構造37）と不飽和酸（例えばアクリル酸）と反応させて開始され、続いて例えばポリリン酸を介した環化反応により4-キノリノンを得る。次に、塩基（例えば4-ジメチルアミノピリジン）で処理することによって窒素原子を保護した後、ジ-tert-ブチルジカルボネートのようなアシル化剤を添加して、構造38の化合物を得る。例えば、臭化エチルマグネシウムとともに、有機マグネシウム又は有機リチウム試薬を添加してアルコールを得る。例えば炭素上のパラジウム上で水素によりアルコールを還元した後、窒素原子を脱保護すると構造39の化合物を得る。例えば硫酸存在下での硝酸の作用により構造39の化合物をニトロ化した後、例えば炭素上のパラジウム上水素によりニトロ基を還元して、構造40の7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを得る。βケトエステルによるクノール環化を例えば塩化亜鉛によって行い、構造41の化合物を得る。２通りの方法のうちの１つで為し得るキノリン窒素のアシル化によって、構造41の化合物は、さらに構造42の化合物に転換され得る。酸塩化物（例えば塩化アセチル）で構造41を処理した後、塩基(例えば炭酸カリウム)で処理して構造42の化合物を得る。あるいは、構造41の処理は無水物で(例えばトリフルオロ酢酸無水物)処理してもよく、同様に構造42の化合物を得る。スキームＸスキームＸのプロセスには、例えば硫酸存在下での硝酸で構造43を処理して、構造44、45及び46の化合物を得ることが含まれる。本発明の化合物には、アイソトープラベルされた化合物及び放射線ラベルされた化合物を含む前記化合物のラセミ体、立体同位体、及び混合物も含まれる。このような同位体は、分別結晶及びキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準的な分離技術によって単離し得る。上述したように、本発明のステロイドモジュレーター化合物は何れも混合物中で薬学的に許容される担体と組み合わせて、哺乳動物、より好ましくは人間の患者の本明細書に記載した生物的症候（biological conditions）又は疾患を治療するのに有用な薬学的組成物を得ることができる。これらの薬学的組成物で利用される担体は、所望の投与種類（例えば静脈内、経口、局所、座薬、又は非経口）に応じた広範な形態を取り得る。経口液体投与形態（例えば懸濁液、エリキシル、及び溶液）の組成物を調製する際には、水、グリコール、オイル、アルコールのような典型的な薬学的溶媒、香料、防腐剤、着色剤を用いることができる。同様に、経口固体投与形態（例えば粉末、錠剤、及びカプセル）を調製する際には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等の担体を利用し得る。投与が容易なので、本発明の薬学的組成物の経口投与形態としては錠剤及びカプセルが最も有用である。非経口的投与の場合、担体は、典型的には滅菌水を具備するが、溶解の補助となる、又は防腐剤として機能する他の成分を含有させてもよい。さらに、注射可能な懸濁液を調製してもよく、その場合には適切な液状担体、懸濁剤等が用いられる。局所投与の場合、本発明の化合物は、軟膏又はクリームのような非刺激性湿潤化基剤を用いて調剤してもよい。適切な軟膏基剤の例は、ペトロラタム、ペトロラタム＋揮発性シリコーン、ラノリン及びオイセリン(Eucerin^TM)(Beiersdorf) のような油中水エマルジョンである。適切なクリーム基剤の例は、ニベア(Nivea^TM )クリーム(Beiersdorf)、コールドクリーム(USP)、パーパスクリーム(Purpose Cream^TM)(Johnson & Johnson)、親水性軟膏(USP)、及びルブリダーム(Lubrider m^TM)(Warner-Lambert)である。本発明の薬学的組成物及び化合物は、一般的には、約１μｇ/kg体重〜500mg/k g体重、より好ましくは約10μｇ/kg体重〜250mg/kg体重、最も好ましくは約20μ ｇ/kg〜100mg/kgで、投与単位（例えば、錠剤、カプセル等）の形態で投与される。当業者によって認識されるように、本発明による薬学的組成物が患者に投与される具体的な量は、所望の生物活性、患者の状熊、及び薬物に対する耐性を含む（これらに限定されない）多数の因子に依存する。本発明の化合物は、細胞バックグラウンド（cell background）又は細胞抽出物中のARの存在を決定するためのアッセイに用いるリガンドとして、放射線ラベル又は同位体ラベルして利用してもよい。それらは、アンドロゲン受容体を選択的に活性化する能力のために特に有用であり、それ故、他のステロイド受容体又は関連した細胞内受容体の存在下で、このような受容体の存在を決定するために使用し得る。本発明の化合物はステロイド受容体に対して選択的特異性を有するので、これらの化合物は、インビトロでステロイド受容体のサンプルを精製するために使用することができる。このような精製は、化合物が選択した受容体に結合するように、一以上の本発明の化合物とステロイド受容体を含有するサンプルを混合し、次に当業者に公知の分離技術によって、結合したリガンド／受容体の組み合わせを分離することによって実施し得る。これらの技術には、カラム分離、ろ過、遠心、タグ化（tagging）、及び物理的分離、及び抗体との複合体化などが含まれる。本発明の化合物及び薬学的組成物は、本明細書に記載した疾病及び症候の治療において、有用に用いることができる。この点に関して、本発明の化合物及び組成物は、にきびの治療、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌を含む様々なホルモン依存性の癌（これらに限定されない）のような男性ステロイド依存性疾患及び症候のモジュレーターとして、及び同化促進剤として特に有用であることが明らかとなろう。本発明の化合物及び薬学的組成物は、これまでに同定されたステロイド化合物及び非ステロイド化合物に比べて多数の利点を有する。さらに、本発明の化合物及び薬学的組成物は、これまでに同定されたステロイドモジュレーター化合物に比べて多数の利点を有している。例えば、該化合物は、極めて強力なAR活性化物質であり、好ましくは100nM未満の濃度で、より好ましくは50nM未満の濃度で、さらに好ましくは20nM未満の濃度で、最も好ましくは 10nM未満の濃度で、ARを最大値の50％活性化する。本発明の選択的化合物は、化合物ミフェプリストン(RU486；Roussel Uclat)(GRとARに対する望ましくない交差反応性を示すことにより、長期間の慢性投与における使用に限界がある公知の PRアンタゴニスト)でみられるような、他のステロイド受容体との望ましくない交差反応を一般的には示さない。さらに、本発明の化合物は小有機分子なので、合成が容易であり、より高い安定性を与え、他の公知のステロイド化合物に比べて、経口投与形態でより容易に投与することができる。以下の非限定的な実施例を参照することによって、本発明をさらに説明する。例1 (R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5, 6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン（化合物101、スキーム１の構造８、ここでR¹=H ） (R/S)-6-クロロ-3-メチルヘキシ-1-イン-3-イル・アセテート（化合物２）添加用漏斗を付けた1Lの三つ口丸底フラスコの中で、-78℃で0.5時間、臭化エチニルマグネシウム(564mLのTHF中の0.5M溶液、282mmol、1.03当量)でTHF(140mL )中の5-クロロ-2-ペンタノン(33.1g、274mmol)溶液を処理した。添加中に、内部の温度が-30℃まで上昇した。該混合物を0℃まで暖めて、１時間攪拌した後、エーテル(400mL)と1N NaHSO₄(400mL)の冷たい混合物の中に注ぎ込んだ。エーテル( 2×200mL)で水層を抽出し、集めた有機層を濃塩水で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、42gの褐色のオイルに濃縮した。該物質を250mLの丸底フラスコに移し、そこにピリジン(27mL)及び無水酢酸(36.4g、356mmol、1.3当量)を添加した後、フラスコを0℃に冷却した。DMAP(1.67g、13.7mmol、5％)を添加し、溶液を２日間攪拌した後MeOH(10mL)で処理した。１時間後に、エーテル(250mL)と2N NaHS O₄(250mL)の冷混合物中に、該溶液を注ぎ込んだ。エーテル(250mL)で水層を抽出し、集めた有機層を濃塩水(250mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、褐色のオイルに濃縮した。蒸留によって30.5g(58.8％)の化合物２（無色のオイル、沸点79-80℃＠10mmHg）。 (R/S)-2-エチニル-2-メチル-1-フェニルピロリジン（化合物4）水冷還流冷却器を付けた250mLの三つ口丸底フラスコの中で、５分間、THF(10m L)中の6-クロロ-3-メチルヘキシ-1-イン-3-イル・アセテート(10.2g、54.3mmol) で、THF(110mL)中のアニリン(5.43g、58.3mmol、1.07当量)、塩化銅(I)(0.528g 、5.33mmol、0.098当量)、及びトリエチルアミン(5.90g、58.3mmol、1.07当量) の混合物を処理した。該混合物を５時間還流して加熱し、室温まで冷却して、EtOAc(100mL)と飽和NH₄Cl(100mL)の混合物中に注いだ。EtOAc(100mL)で水層を抽出した。該抽出液を濃塩水(100mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、褐色のオイルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（7×20cmカラム、ヘキサン:EtOAc、19:1）による精製で、薄い金色のオイルとして6.35g(63％) の化合物４が得られた。 (R/S)-6a,10-ジヒドロ-6a-メチル-ピロリジノ[1,2-a]キノリン(化合物5) 水冷冷却器を取り付けた100mLの丸底フラスコの中で、THF(40mL)中の化合物4( 1.85g、10.0mmol)と塩化銅(I)の混合物を10時間還流しながら加熱し、室温まで冷却した後、EtOAc(75mL)と飽和NH₄Cl(75mL)の混合物中に注いだ。EtOAc(75mL) で水層を抽出した。該抽出液を濃塩水(75mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、褐色のオイルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5×15cmカラム、ヘキサン:EtOAc、24:1）による精製で、薄い琥珀色のオイルとして1.37g(74 ％)の化合物５が得られた。 5,6,6a,10-テトラヒドロ-6a-メチル-kピロリジノ[1,2-a]キノリン(化合物6) 100mLの丸底フラスコの中で、EtOAc(15mL)中の化合物5(1.37g、7.39mmol)と10 ％Pd/C(68mg,5％)の混合物に水素ガスを吹き込んだ後、水素の風船中に置いた。４日後、該混合物をセライトに通してろ過し、無色のオイルとして1.36g(98.6％ )の化合物６に濃縮した。 (R/S)-5,6,6a,10-テトラヒドロ-6a-メチル-2-ニトロピロリジノ[1,2-a]キノリン 25mLの丸底フラスコの中で、濃硫酸(12.9mL)中の化合物６の溶液(1.21g,6.47m mol)を-5℃に冷却し、３分にわたって滴下して発煙硝酸(0.26mL、6.5mmol)で処理した。赤みがかった溶液を20分間撹拌した後、CH₂Cl₂(100mL)と飽和K₂CO₃(100 mL)の冷混合物中に注意深く注いだ。CH₂Cl₂(2×100mL)で水層を抽出し、該集めた有機層をリン酸緩衝液(pH7、100mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)、ろ過し、橙色のオイルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5×12cmカラム、ヘキサン:EtOAc、9:1）による精製で、1.11g(74％)の(R/S)-5,6,6a,10-テトラヒドロ -6a-メチル-2-ニトロピロリジノ[1,2-a]キノリンが橙色のオイルとして得られた。 (R/S)-5,6,6a,10-テトラヒドロ-6a-メチル-2-ニトロピロリジノ[1,2-a]キノリンの (R/S)-2-アミノ-5,6,6a,10-テトラヒドロ-6a-メチル-ピロリジノ[1,2-a]キノリン（化合物7） 25mLの丸底フラスコの中で、EtOAc(2.2mL)とEtOH(2.2mL)中の(R/S)-2-アミノ- 5,6,6a,10-テトラヒドロ-6a-メチル-2-ニトロ-ピロリジノ[1,2-a]キノリン(1.02 g、4.37mmol)と10％Pd/C(51mg、5％)の混合物に水素ガスを吹き込んだ後、水素の雰囲気下に置いた。16時間後、該混合物をセライトに通してろ過し、無色のオイルに濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5×12cmカラム、ヘキサン:Et OAc、7:3）による精製で、589mg(67％)の所望の化合物7A（無色のオイル）として得られた。89mg(10％)の位置異性体化合物7B（無色のオイル）も分離された。 (R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[ 5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン(化合物101、スキーム１の構造8、ここでR¹=H ) 100mLの丸底フラスコの中で、ベンゼン(25.6mL)中の化合物７(512mg、2.56mm ol)、4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(518mg、2.82mmol、1.1当量)、と４オングストローム分子ふるい(260mgs、50％)の懸濁液を塩化亜鉛(523mg、3.83mm ol、1.5当量)で処理した。該混合物を１時間還流しながら加熱し、沈殿を分散するためにベンゼン(15mL)とイソプロパノール(5mL)で処理し、還流しながら３時間加熱した。p-TsOH(190mg、1.00mmol、0.39当量)で該混合物を処理し、還流しながら２時間加熱して、0℃に冷却し、EtOAc(200mL)と水(200mL)の混合物中に注いだ。ふるいをろ過し、有機層を濃塩水(100mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、薄い褐色の固体に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（5×12cm カラム、CH₂Cl₂:EtOAc、3:2）による精製で、130mg(16％)の化合物101（黄色の固体として）に加え、不純物を含んだ320mg(39％)の化合物101が得られた。例2 (R/S)-3-フルオロ-6,7,7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2- ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン（化合物102、スキーム１の構造８、ここでR¹=F） 2,4,4,4-テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル（スキーム1） 100mLの丸底フラスコの中で、50℃で６時間、フルオロ酢酸エチル(16.4g、154 mmol)でトリフルオロ酢酸エチル(31.6g、223mmol、1.44当量)とNaH(7.79gの60％鉱物オイル懸濁液、195mmol、1.05当量、20mLのペンタンでリンスした)の懸濁液を処理した。水素の発生が見られなくなったときに添加を停止した。該混合物を 50℃で２時間加熱し、一晩室温で攪拌した後、氷(100g)、濃H₂SO₄(19.5mL)とエーテル(200mL)の混合物中に注いだ。水層をエーテル(200mL)で抽出した。該集めた有機層をリン酸緩衝液(pH7、50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄ ）、ろ過し、二相のオイルに濃縮した。下層を流し出して、蒸留し、15.1gの無色の液体(沸点30〜31℃、＠15mmHg)を得た。0℃でオイルを結晶化すると、5.76g (18％)の2,4,4,4-テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル（白色固体）が得られた。水冷還流冷却器を取り付けた15mLの丸底フラスコの中で、ベンゼン(1.2mL)中の化合物７(122mg、0.609mmol)、2,4,4,4.テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル(147mg、0.670mmol、1.1当量)と４オングストローム分子ふるい(120mgs 、100％)の懸濁液をZnCl₂(124mg、0.913mmol、1.5当量)で処理した。6時間還流しながら該混合物を加熱した後、p-TsOH(23mg、0.12mmol、0.20当量)とEtOH(0.3 mL)で該混合物を処理した。２時間還流した後、EtOAc(50mL)と水(25mL)の混合物中に該混合物を注ぎ、セライトを通してろ過し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。該集めた有機層を濃塩水で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮して薄い褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3.5 ×15cmカラム、CH₂Cl₂:MeOH、23:2）による精製で、黄色の固体として77mg(37％ )の化合物102を得た。例3 (R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2.a]キノリン(化合物103、スキーム１の構造9、R¹=H) 25mLの丸底フラスコの中で、THF(3.3mL)中の化合物101(73mg、0.23mmol)とNaH (36mgの60％鉱物オイル分散液、0.91mmol、４当量)の混合物を0.5時間攪拌した後、ヨードメタン(129mg、0.91mmol、４当量で処理した。リン酸緩衝液(pH7、20 mL)で該混合物の反応を停止せしめ、EtOAc(2×20mL)で水層を抽出した。該集めた有機層を濃塩水(20mL)で洗浄し、乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（3×15cmカラム、CH₂Cl₂:EtOAc: ヘキサン、2:1:1）により、31mg(41％)の化合物103（黄色の固体）が得られた。例4 (R/S)-3-フルオロ6,7,7a,11-テトラヒドロ-1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン(化合物104、スキーム１の構造9、ここでR¹=F) 該化合物は、化合物103(例３)の調製で述べた方法と同様の方法で、THF(1.2mL )中の化合物102(40mg、0.212mmol)、NaH(9.3mgの60％鉱物オイル分散液、0.23mm ol、２当量)、及びヨードメタン(33mg、0.23mmol、２当量)から調製し、クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:EtOAc、24:1)後に4.8mg(12％)の化合物104を得た（黄色固体）。例5 10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン（スキームIIの化合物12） 7-ニトロジュロリジン 250mLの丸底フラスコ中に、ジュロリジン(2.12g、12.2mmol)、と濃硫酸(14mL) を導入した。該反応混合物を0℃に冷却して、10分にわたつて、シリンジによって90％硝酸(0.55mL、12mmol、1.0当量)を添加した。さらに10分、該反応混合物を攪拌し、氷(100g)の上に注いだ。４等分した炭酸カリウム(40g)をゆっくり添加することによって、生じた懸濁液を中和した。CH₂Cl₂(3×100mL)で該生成物を抽出し、飽和NaHCO₃(1×100mL)で洗浄した。抽出物を集めて、乾燥して（MgSO₄ ）、一パッドのセライトを通してろ過し、、濃縮して黄色の固体(2.68g、99％) を得た。 10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン(スキームIIの化合物12) 100mLの丸底フラスコの中で、1:1のEtOH:EtOAc(20mL)中の7-ニトロジュロリジン（0.44g、2.0mmol）の溶液を10％Pd/C(200mg)で処理し、水素の雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物をろ過して、赤みがかったオイル(0.37g)に濃縮し、これをEtOH(30mL)に溶かして、4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(0.30mL)及び塩化亜鉛(0.30g)で処理し、還流しながら12時間加熱した。反応混合物をH₂O(3 0mL)の中に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。H₂O(2×30mL)、及び濃塩水(1×30 mL)で洗浄し、集めて乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH、12:1)によって精製して、化合物12(0.41g、66％)を黄色固体として得た。例6 7-メチル-10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン（スキーム IIの化合物13） 10mLの丸底フラスコの中で、DMF(1mL)中の化合物12(32mg、0.10mmol)の溶液を 60％NaH(6mg、0.1mmol、１当量)で処理し、MeI(7mL、0.1mmol、１当量)で処理した。該反応混合物を室温で６時間攪拌し、H₂O(5mL)に注ぎ、EtOAc(3×6mL)で抽出した。該抽出物をH₂O(1×5mL)及び濃塩水(1×6mL)で洗浄し、集めて乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH、3 0:1)によって精製して、化合物13(3mg、10％)を黄色固体として得た。例7 7-フルオロ1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[6,5-g]キノリン（化合物105、スキームIIIの構造20、ここでR¹=R²=Me、R³ ＝トリフルオロメチル、R⁴=F) 2-メチル-3-ブチン-2-イル(フェニル)アミン(スキームIIIの構造16、ここでR¹ =R²=Me) 500mLの丸底中で、CH₂Cl₂(100mL)中の2-メチル-3-ブチン-2-オール(10.0mL、0 .10mol、1.3当量)の溶液をEt₃N(15.0mL、0.107mol、1.4当量)、無水酢酸(11.6mL 、0.12mol、1.5当量)、及びDMAP（0.61g、5.0mmol、5.0mol％）で順に処理した。該反応混合物を室温で２時間攪拌して、飽和NH₄Cl(60mL)の中に注いだ。該層を分離した。該水層をCH₂Cl₂(2×100mL)で抽出した。有機層を1N HCl(2×100mL) で洗浄し、合わせて、乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、１パッドのセライトを通してろ過し、揮発性の物質を蒸留によって除去した(＜45℃蒸留物)。残留物をTHF(10 0mL)中に溶かし、アニリン(7.00mL、77mmol)をシリンジでゆっくりと添加し、次にCuCl(0.76g、10mol％)を添加した。該反応混合物を３時間還流して加熱した。生じた赤い溶液を室温まで冷却し、揮発性物質の大部分を真空下で除去し、残留物をEtOAc(120mL)で希釈した。飽和NH₄Cl(2×100mL)と濃塩水(1×100mL)で該溶液を洗浄した。EtOAc(2×100mL)で水層を抽出した。該集めた有機層を乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOA c、16:1）による精製で、10.5g(87％)の2-メチル-3-ブチン-2-イル(フェニル)アミンを淡黄色の液体として得た。 1,2-ジヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造17、ここでR¹=R²=Me) 1Lの丸底中で、THF(200mL)中の2-メチル-3-ブチン-2-イル(フェニル)アミン(2 4.3g、152mmol)の溶液をCuCl(1.70g、11mol％)で処理し、還流しながら14時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、THFの大部分を真空下で除去した。残留物を飽和NH₄Cl(200mL)の中に注ぎ、EtOAc(3×250mL)で抽出した。該抽出物を飽和NH₄Cl(1×200mL)と濃塩水(1×200mL)で洗浄し、集めて乾燥し（M gSO₄）、一パッドのセライトを通して濃縮して橙色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、40:1）による精製で、18.0g( 74％)のキノリンを淡黄色のオイルとして得た。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造18、ここでR¹ =R²=メチル) 1L丸底中で、1:1のEtOH:EtOAc(300mL)中のジヒドロキノリン(16.2g)の溶液を1 0％Pd/C(1.05g)で処理し、水素雰囲気下で攪拌した。反応は、¹H NMRによってモニターし、４時間後に完了した。該反応混合物をパージして、一パッドのセライトを通してろ過し、EtOAc(200mL)で該パッドをリンスした。ろ過物の濃縮により、16.2g(99％)のテトラヒドロキノリンが淡黄色のオイルとして得られた。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル7-ニトロキノリン 250mLの丸底中で、H₂SO₄(40mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(6.06g)を-5℃まで冷却した。15分にわたって、該スラリーに90％硝酸(1.70 mL)を滴下させて添加した。該反応混合物をさらに15分攪拌し、氷(300g)の上に注いだ。激しく攪拌しながら、炭酸カリウム(100g)をゆっくり添加した。CH₂Cl₂ (3×100mL)で該残留物を抽出した。該抽出物を水(1×200mL)及び飽和NaHCO₃(1× 100mL)で洗浄し、集めて乾燥し（MgSO₄）、一パッドのセライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、40:1から20:1へのグラジエント)により精製して、4.40g(57％)の生成物を橙色の固体として得た。 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造19 、ここでR¹=R²=Me) 200mLの丸底フラスコ中で、1:1のEtOH:EtOAc(40mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロ -2,2-ジメチル-7-ニトロキノリン(1.00g、4.84mmol)の溶液を10％Pd/C(0.20g)で処理した。該反応混合物を脱気し、H₂の風船を取り付けた。該反応混合物を６時間攪拌して、脱気し、一パッドのセライトを通してろ過した。該パッドをEtOAc( 300mL)でリンスした。該ろ過物を濃縮して0.85g(99％)の未精製アニリンを赤みがかったオイルとして得た。 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6g]キノリン(化合物105、スキームIIIの構造20、ここでR¹=R²=Me、R³= トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物102(例２)で述べた方法と同様の方法で、ベンゼン(15mL) 中の7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(269mg、1.53mmol) 、2,4,4,4-テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル(370mg、1.68mmol、1.1 当量)、及びZnCl₂(313mg、2.30mmol、1.5当量)に続いて、p-TsOH(72.8mg、0.383 mmol、0.25当量)から調製し、クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:EtOAc、5:2)の後に、 298mg(62％)の化合物105を得た。例8 6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-8-ピリドノ [5,6-g]キノリン(化合物106、スキームIIIの構造20、ここでR¹=R²=Me、R³=ジフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物102(例２)で述べた方法と同様の方法で、ベンゼン(9.5mL) 中の7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(150mg、0.851mmol) 、2,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(172mg、0.936mmol、1.1当量)、及び４オングストローム分子ふるい(75mgs、50％)、及びZnCl₂(174mg、1.28_mmol、1.5 当量)の後、p-TsOH(40.5mg、0.213mmol、0.25当量)及びEtOH(0.8mL)から調製し、クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH、23:2)の後に、116mg(46％)の化合物106を得た。例9 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物107、スキームIIIの構造2１、ここでR¹=R²=Me 、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物103(例3)で述べた方法と同様の方法で、THF(1.3mL)中の化合物105(20mg、0.064mmol)とNaH(3.6mgの60％鉱物オイル分散液、0.088mmol、1. 4当量)とヨードメタン(13mg、0.089、1.4当量)から調製し、クロマトグラフィー (CH₂Cl₂:EtOAc、19:1)後に、11mg(51％)の化合物107(黄色固体)を得た。酢酸エチルから再結晶して、5.6mg(27％)の黄色固体を得た。例10 6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物108、スキームIIIの構造21、ここでR¹=R²=Me、R³= ジフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物103(例3)で述べた方法と同様の方法で、THF(2.6mL)中の化合物106(40mg、0.14mmol)とNaH(6.8mgの60％鉱物オイル分散液、0.17mmol、1.4 当量)とのヨードメタン(25mg、0.18、1.4当量)から調製され、クロマトグラフイー(CH₂Cl₂:EtOAc、19:1)後に、40mg(96％)の化合物108(黄色固体)を得た。例11 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物109、スキームIIIの構造22、ここでR¹=R² =Me、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 10mLの丸底フラスコ中で、酢酸(3.0mL)中の化合物107(16mg、0.049)とパラホルムアルデヒド(15mg、0.49mmol、10当量)の混合物をシアノホウ水素化ナトリウム(15mg、0.24mmol、4.8当量)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、25％NaOH水溶液(25mL)と氷の中に注意深く注ぎ込み、強アルカリ(pH11) にした。該水層をCH₂Cl₂(3×20mL)で抽出し、集めた有機層を乾燥して（MgSO₄）、ろ過し、濃縮して黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:Et OAc、20:1)による精製によって、15.2mg(91％)の化合物109(黄色固体)が得られた。例12 6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル- 8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物110、スキームIIIの構造22、ここでR¹=R²=Me、R³ =ジフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物109(例11)の調製で述べた方法と同様の方法で、AcOH(3.0m L)中の化合物108(18.4mg、0.0590)、パラホルムハルデヒド(17.7mg、0.592mmol 、10当量)、及びシアノホウ水素化ナトリウム(17.9mg、0.286mmol、4.8当量)とから調製され、フラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:EtOAc、19:1)による精製後に、11mg(57％)の化合物110(黄色固体)を得た。例13 7-フルオロ-1,2,-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物111、スキームIVの構造27、ここでR¹=H、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 1-tert-ブチルオキシカルバモイル-3-ニトロベンゼン(スキームIVの構造24、R¹ =H、R²=t-BuO) 150mLのTHF中の3-ニトロアニリン(スキームIVの構造23、R¹=H)(20.0g、114.8m mol)を含有する炎で乾燥させた500mLの丸底フラスコに、ジ-tert-ブチルジカルボネート(31.60g、144.8mmol、1.00当量)を添加し、該混合物を0℃に冷却した。 4-N,N-ジメチルアミノピリジン(19.46g、159.3mmol、1.10当量)を少しずつ添加し、室温になるまで該混合物を暖めた。酢酸エチル(400mL)を添加し、該混合物を1M NaHSO₄(aq)(2×200mL)及び濃塩水(200mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ 酢酸エチル、9:1)による精製で、31.4g(91％)の1-tert-ブチルオキシカルバモイル-3-ニトロベンゼンを白色固体として得た。 3-tert-ブチルオキシカルバモイルアニリン(スキームIVの構造25、R¹=H、R²=t -BuO) 500mLの1:1酢酸エチル／EtOH中の1-tertブチルオキシカルバモイル-3-ニトロベンゼン(20.0g、83.9mmol)を含有するオーブンで乾燥した1Lの丸底フラスコに、室温で10％のＣ上Pd(約1mol％)を添加し、該混合物をH₂ガス雰囲気下で６時間攪拌した。次に、該反応混合物をろ過して、減圧下で濃縮すると17.4g(定量的) の3-tert-ブチルオキシカルバモイルアニリンが白色オイル状固体として得られた。 7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(スキームIVの構造26、R¹=H、R²=t-BuO) 120mLアセトン(該アニリン中では約0.75M)中の3-tertブチルオキシカルバモイルアニリン(17.4g、83.5mmol)、MgSO₄(50g、５当量)、及び4-tert-ブチルカテコール(420mg、3mol％)を含有するオーブンで乾燥した1Lの丸底フラスコに、ヨウ素(1.07g、5mol％)を添加し、該混合物を還流して８時間加熱した。次に、未精製反応混合物を室温で冷却し、フリットガラス漏斗上の１ベッドのセライト^TMを通してろ過し、酢酸エチルでリンスし、乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、グラジエント溶出)による精製で、19.9g(82％)の7-tert-ブチルオキシカルバモイル- 1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリンを白色固体として得、これをさらにアセトニトリルからの再結晶により精製して、白色の針状物質を得た。 7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリンのデー 7-アミノ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン 2mLジクロロメタン中の7-tertブチルオキシカルバモイル1,2-ジヒドロ-2,2,4- トリメチルキノリン(400mg、1.38mmol)を含有する、オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコに、0℃でトリフルオロ酢酸(1.06mL、10当量)を添加し、該混合物を室温まで暖めた。室温で３時間後、該反応混合物を50mLジクロロメタンを希釈し、125mLの三角フラスコに移して、飽和NaHCO₃水溶液でpH8まで中和する前に0 ℃に冷却した。二層の混合物を分液漏斗に移して、該層を分離し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮して薄い赤色のオイルを得た。¹H NMRによれば、このようにして得られた未精製物質は98％を超える純度であり、さらなる精製を行わずに次のステップに進んだ。室温で放置すると、得られた7-アミノ-キノリンは2〜3時間内に相当分解するが、エタノール溶液は、次の反応結果に実質的な悪影響を及ぼさず、-20℃で2-3日間保存することができる。しかし、典型的には該物質はBoc保護されたアミンの結晶として大量に保存し、必要なだけ部分的に加水分解した。 7-フルオロ-1,2,-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物111、スキームIVの構造27、ここでR¹=H、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物102(例２)で述べた方法と同様の方法で、ベンゼン(9.2mL) 中の7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(174mg、0.924m mol)、2,4,4,4-テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル(205mg、1.02mmol 、1.1当量)、４オングストローム分子ふるい(90mgs、52％)、及びZnCl₂(189mg、 1.39mmol、1.5当量)に続いて、p-TsOH(44mg、0.23mmol、0.25当量)から調製し、クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH、23:2)の後に、235mg(76％) の化合物111を得た。例14 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物112、スキームＶの構造30、ここで R¹=H、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 10％Pd/C(1mg,25％)を含有するEtOAc(0.49mL)とEtOH(0.49mL)中の化合物111(4 .0mg、0.012mmol)の溶液をH₂雰囲気下で12時間攪拌した。該反応混合物を一パッドのセライトを通してろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:EtOAc、1 :1)による精製で、1.1mg(28％)の化合物112を黄色固体として得た。例15 1,10-[1,3-ジヒドロ-3-オキソ-(2,1-イソオキサゾリル)]-1,2,3,4-テトラヒドロ -2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物113、スキームVIの構造31、ここでR³=トリフルオロメチル、R⁴=H) 6-tert-ブチルオキシカルバモイル-2-ニトロトルエン(スキームIVの構造24、ここでR¹=Me、R²=t-BuO) 該化合物は、1-tert-ブチルオキシカルバモイル-3-ニトロベンゼン(例13)で述べたのと同様の方法で、2-メチル-3-ニトロアニリン(5.00g、32.8mmol)から調製し、7.44g(90％)の所望のカルバメートを灰白色の固体として得た。 2-アミノ-6-tertブチルオキシカルバモイルトルエン(スキームIVの構造25、ここでR¹=Me、R²=t-BuO) 該化合物は、3-tert-ブチルオキシカルバモイルアニリン(例13)で述べたのと同様の方法で、6-tert-ブチルオキシカルバモイル-2-ニトロトルエン(4.60g、18 .2mmol)から調製し、4.00g(99％)の所望のアニリンを無色のオイルとして得た。 7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリン（スキームIVの構造26、ここでR¹=Me、R²=t-BuO）該化合物は、7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(例13)で述べたのと同様の方法で、2-アミノ-6-tert-ブチルオキシカルバモイルトルエン(4.00g、18.0mmol)から調製し、4.56g(84％)の所望のジヒドロキノリンを白色固体として得た。 7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリンの 7-アミノ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリン 7-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリン(400mg、1.32mmol)のBoc保護基の除去は、7-アミノ-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン(実施例13)で述べたのと同様の方法で行い、薄い赤色のオイルとして267mg(定量的)の所望のアニリンを得た。 1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ-[5, 6-f]キノリン(スキームIVの構造27、ここでR¹=Me、R²=トリフルオロメチル、R⁴= H)該化合物は、化合物102(例2)で述べたのと同様の方法で、7-アミノ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリン(100mg、0.49mmol)及4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(107mL、0.73mmol、1.5当量)から調製し、75mg(47％)の所望の2- キノリンを蛍光黄色固体として得た。 1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ-[5,6- f]キ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(スキームＶの構造30、ここでR¹=Me、R²=トリフルオロメチル、R⁴=H) 5mLの1,2-ジクロロエタン中の1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ-[5,6-f]キノリン(421mg、1.31mmol)を含有する50mLの丸底フラスコにトリエチルシラン(1.04mL、6.53mmol、5.0当量)及びトリフルオロ酢酸(0.50mL、6.53mmol、5.0当量)を添加し、還流しながら油槽を用いて該化合物を加熱した。12時間後に、該混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液25mL を添加することによって反応を停止せしめた。得られた二層混合物をEtOAc(50mL )により抽出して、該有機溶液を25mLの濃塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、2:1）により残留物を精製して、蛍光性淡黄色の固体として398mg (94％)の所望の3,4が飽和した類縁体を得た。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ 1,10-[1,3-ジヒドロ-3-オキソ-(2,1-イソオキザゾリル)]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物113) 1.5mLCH₃CN中の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(50.0mg、0.15mmol)を含有する10mL の丸底フラスコに室温で0.8mLの30％H₂O₂水溶液及び0.5mLの過酢酸を添加した。該混合物を室温で24時間攪拌し、40mLのCH₂Cl₂、20mLの10％飽和Na₂S₂O₃水溶液、及び20mLの飽和NaHCO₃水溶液を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を20mLの濃塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、プレパラティブTLC(シリカゲル、500mm、ヘキサン／EtOAc、1:1)によって残留物を精製し、明るい紫の固体として22.3mg(41％)のオキソ−イソオキサゾリル誘導体を得た。例16 7-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物114、スキームIVの構造27、ここでR¹=Me、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物102(例2)で述べたのと同様の方法で、7-アミノ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,8-テトラメチルキノリン(242mg、1.19mmol)から調製し、化合物114( 206mg、51％)を黄色固体として得た。例17 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物115、スキームＶの構造30、ここでR¹=Me 、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリンで先述したのと同様の方法で（例15）化合物 114(84mg、0.25mmol)、化合物115(57mg、68％)から調製し、黄色固体として得た。例18 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,9,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物116、スキームVIIの構造32、ここでR¹= Me、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、アミド窒素のメチル化(例3)で先述したのと同様の方法で、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリンから、化合物115(21mg、0.06mmol)から調製し、化合物 116(18mg、85％)を黄色固体として得た。例19 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,4,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物117、スキームVIIの構造33、ここでR¹= Me、R³=トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、キノリン窒素のメチル化(例11)で先述したのと同様の方法で、7- フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル -8-[5,6-g]キノリン(18mg、0.05mmol)から調製し、化合物117(17mg、91％)を黄色固体として得た。例20 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物118、スキームVIIIの構造35、ここで、R³=トリフルオロメチル、R⁴=H) 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6- g]キノリン(スキームVIIIの構造20、ここでR³=トリフルオロメチル、F⁴=H) 50mLの丸底フラスコにの中に、EtOH(10mL)中の7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(例7、0.85g)の溶液を4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(0.70mL、4.8mmol)及びZnCl₂(0.96g、7.0mmol、1.5当量)で処理し、還流しながら18時間加熱した。TLC(30:1 CH₂Cl₂:MeOH、R_f0.85及びR_f0.35)により二つの主要な産物が観察される。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒の大部分を真空下で除去した。残留物をEtOAc(100mL)中に溶かして、H₂O(3×80mL)及び濃塩水 (1×100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。集めた有機層を乾燥して(MgSO₄)、一パッドのセライトを通してろ過し、該パッドをEtOAc(200mL) で洗浄した。該ろ過物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH 、60:1から15:1へのグラジエント)によって精製した。下の方の主要なバンドから0.74g(52％)の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリンを黄色粉末として得た。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g] キノ 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物118、スキームVIIIの構造35、ここで、R¹=R²=M e、R³=トリフルオロメチル、F⁴=H) 1.0mLのCH₃CN中の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8 -ピリドノ[5,6-g]キノリン(40mg、0.13mmol)を含有する10mLの丸底フラスコに室温で0.5mLの30％H₂O₂水溶液及び0.3mLの過酢酸を添加した。該混合物を室温で24 時間攪拌し、30mLのCH₂Cl₂、15mLの10％飽和Na₂S₂O₃、及び15mLの飽和NaHCO₃を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を15mLの濃塩水で洗浄し、Na₂S O₄上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去、プレパラティブTLC(シリカゲル、500mm 、ヘキサン／EtOAc、1:1)によって残留物を精製し、明るい紫の固体として27mg( 65％)のＮ-ヒドロキシ誘導体を得た。例21 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル- 8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物119、スキームVIIIの構造36、ここで、R¹=R² =Me、R³=トリフルオロメチル、F⁴=H) 該化合物は、先述したのと同様の方法で(例2)、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロ-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(16mg、0.05m mol)のメチル化によって調製し、12mg(73％)のメチル化された誘導体を明るい紫の固体として得た。例22 2,2-ジエチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物120、スキームIIIの構造20、ここで、R¹=R²=Et、R³ =トリフルオロメチル、F⁴=F) 3-エチルペント-1-イン-3-イルアセテート(スキームIIIの構造14、ここでR¹=R² =Et) 250mLの丸底中で、ピリジン(10.2mL)中の3-エチル-1-ペンチン-3-オール(11.5 g、102mmol)の溶液をEt₃N(15.0mL、0.107mol、1.4当量)、無水酢酸(13.5mL、143 mmol、1.4当量)、及びDMAP（1.25g、10.2mmol、10.0mol％）で順に処理した。該反応混合物を室温で５日間攪拌して、MeOH(5mL)で処理し、１時間攪拌した。該混合物をエーテル(100mL)と水(100mL)の間に分配して、水層をエーテル(100mL) で抽出した。該有機層を2N NaHSO₄及び濃塩水(50mL)で順に洗浄し、乾燥して(Mg SO₄)、ろ過し、濃縮した。減圧下での蒸留によって、11.8g(58.8％) の3-エチルペント-1-イン-3-イルアセテート(無色のオイル、bp38-39℃、＠15mm Hg)を得た。 2-エチルペント-1-イン-3-イル(フェニル)アミン(スキームIIIの構造16、ここでR¹=R²=Et) 該化合物は、化合物4(例1)で述べたのと同様の方法で、THF(100mL)中のアニリン(4.10g、44.0mmo1、1.1当量)、CuCl(0.396g、4.00mmol、10mol％)、3-エチルペント-1-イン-3-イルアセテート(6.17g、40mmol)及びEt₃N(4.45g、44.0mmol、1 .1当量)から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、16:1)の後に、5.11g(68.2％)の2-エチル-1-ペンチン-3-イル(フェニル)アミンを得た。 2-エチル-1-ペンチン-3-イル(フェニル)アミンのデータ：R_f0.28(16:1ヘキサ 2,2-ジエチルペント-1,2-ジヒドロキノリン(スキームIIIの構造17、ここでR¹= R²=Et) 該化合物は、1,2-ジヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造17、ここでR¹=R²=Me)で述べたのと同様の方法で、THF中の2-エチル-1-ペンチン-3-イル (フェニル)アミン(3.00g、16.0mmol)及びCuCl(0.190g、1.92mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘアキサン:EtOAc、16:1)の後に、1.51g(50％) の2,2-ジエチル-1,2-ジヒドロキノリンを得た。 2,2-ジエチルペント-1,2-ジヒドロキノリンのデータ：R_f0.44(16:1ヘキサ 2,2-ジエチルペント-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(スキームIIIの構造18、ここでR¹=R²=Et) 該化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造18、ここでR¹=R²=Me)で述べたのと同様の方法で、EtOAc(18.7mL)中の2,2-ジエチルペント-1,2-ジヒドロキノリン(1.46g、7.80mmol)及び10％Pd/C(146mg、10重量％)から調製し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、97:3)の後に、1.04g(70％)の2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを得た。 2,2-ジエチルペント-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンのデータ：R_f0.43(24:1ヘキ 2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロキノリン該化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-7-ニトロキノリン(スキームIII)で述べたのと同様の方法で、濃硫酸(10mL)中の2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロキノリン(0.955g、5.04mmol)及び発煙硝酸(0.32g、5.0mmol )から調製し、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、24:1)の後に、0.811g(69％ )の2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロキノリンを得た。 2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロキノリンのデータ::R_f0.43(24:1 ヘ 7-アミノ-2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(スキームIIIの構造19 、ここでR¹=R²=Et) 該化合物は、7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(スキームIIIの構造19、ここでR¹=R²=Me)で述べたのと同様の方法で、EtOAc(4.0mL)及び EtOH(4.0mL)中の2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-ニトロキノリン(0.311g 、1.33mmol)及び10％Pd/C(31mg、10重量％)から調製し、255mg(94％)の７アミノ-2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを得た。 7-アミノ-2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンのデータ：R_f0.26(4:1ヘキ 2,2-ジエチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物120、スキームIIIの構造20、ここでR¹=R²=Et、R³ =トリフルオロメチル、R⁴=F) 該化合物は、化合物102(例2)で述べたのと同様の方法で、ベンゼン(4.9mL)中の7-アミノ-2,2-ジエチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.100g、0.489mmol) 、2,4,4,4-テトラフルオロ-3,3-ジヒドロキシ酪酸エチル(109mg、0.538mmol、1. 1当量)、及びZnCl₂(100mg、0.734mmol、1.5当量)、続いてp-TsOH(23.2mg、0.122 mmol、0.25当量)から調製し、フラッシュクロマトグラフィー（CH₂Cl₂:EtOAc、5 :2）の後に、98mg(58％)の化合物120を得た。例23 (R/S)-4-エチル-1-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物121、スキームIXの構造42、ここでR=H) 1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノン 200mLの丸底フラスコの中に、アニリン(9.78mL、0.107mmol)、アクリル酸(7.3 6mL、0.107mmol)、及びトルエン(100mL)を導入した。反応混合物を攪拌し、100 ℃で16時間加熱して、室温に冷却し、真空下で溶媒を除去すると10.34g(60％)の所望の中間体カルボン酸が得られ、さらなる精製を行わずに次のステップで直接使用した。 500mLの丸底フラスコの中に、酸(10.34g、0.064mmol)とポリリン酸(200mL) を導入した。該反応混合物を撹拌して、100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、氷／水の1:1混合物700mL上に注ぎ、NaOHで徐々に中和した。酢酸エチル(3×200mL)で水相を抽出し、乾燥して(Na₂SO₄)、溶媒を真空下で除去すると、固体残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、6:1)にかけると6.97g(76％)の1,2,3,4-テトラヒドロ- 4-キノリノンが得られた。 1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノン(スキームIXの構造38) 0℃のTHF(100mL)中のBoc₂O(10.05g、0.046mol)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-4- キノリノン(61.6g、0.042mol)の攪拌されている溶液中に、DMAP(5.11g、0.042mo l)を徐々に添加した。該反応混合物を一晩攪拌した後、水(75mL)加え、該混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を乾燥して(Na₂SO₄)、真空下で溶媒を除去すると固体残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、8:2）にかけ、8.5g(82％)の1-tert-ブチルオキシカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノンを得た。 1-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリノンのデータ： (R/S)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ヒドロキシキノリン臭化エチルマグネシウム(Et₂O中の4.0mLの3.0M溶液、12.0mmol、3.0当量)を含有する炎で乾燥させた25mLの丸底フラスコに、-10℃で、Et₂O中(4.0mL)の1-tert -ブチルオキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノロン(1.0g、4.0mmol)の溶液を滴下させて添加した。該反応混合物を-10℃で15分間攪拌した後、10分間室温まで暖めた。続いて、1.0M NaHSO₄(10mL)の溶液を素早く添加した。生じた二相の混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、4:1)によって精製し、800mg(71％)の所望の産物を明るい黄色のオイルとして得た(R_f0.14，ヘキサン／EtOAc，4:1)。 1-tert-ブトキシカルボニル-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ヒドロキシキノリ (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(スキームIXの構造３９) 1:1 のEtOAc／EtOH(20mL)溶液中の1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-エチル-1,2,3, 4-テトラヒドロ-4-ヒドロキシキノリン(800mg、2.88mmol)を含有する炎で乾燥させた100mLの丸底フラスコに、室温で、10％Pd/C(約1mol％)を添加した。該容器を排気して三回窒素を吹き込んだ後、トリフルオロ酢酸を一滴添加し、容器をもう一度排気して、該混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。続いて、反応混合物をろ過して、減圧下で濃縮した。CH₂Cl₂(3mL)の入った25mLの丸底フラスコに残留物を移して、室温で攪拌した。TFA(1.2mL)を添加し、反応を起こして室温で２時間攪拌した。水相が約pH9になるまで飽和NaHCO₃の溶液(3.0M NaOHでpH9に調整した)を加えた。生じた水相をCH₂Cl₂(3×10mL)で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、351mg(71％)の無色のオイルを得たが、空気に曝すと青くなった(R_f0.40、ヘキサン／EtOAc、2:1)。 (R/S)-7-アミノ-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(スキームIXの構造4 0) (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(340mg、2.1mmol)を含有する2 5mLの丸底フラスコを-10℃に冷やし、濃硫酸(5mL)をゆっくり添加した。キノリンを完全に溶解させるために、生じた溶液を室温まで暖めた後、再び-10℃に冷やして激しく攪拌した。発煙HNO₃(85μＬ)を滴下させながら、ゆっくり添加すると、反応混合物は暗赤色になった。10分後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、水(5 mL)で希釈した。飽和NaHCO₃(80mL)を添加し、3.0M NaOHでpHを９に調整した。該水相をEtOAc(3×75mL)で抽出し、集めた抽出物を乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し暗赤色のオイルを得た。1:1のEtOAc/EtOH(40mL)及び10％Ｃ上のPd(約1mol％ )の入った250mL丸底フラスコの中に該未精製物質を入れた。容器から排気して、窒素を三回吹き込み、16時間水素雰囲気下で攪拌して、減圧下で濃縮すると黄色のオイルが得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂/MeOH 、9:1）による精製で、210mg(57％)の所望の産物を暗黄色のオイルとして得た(R_f 0.50、CH₂Cl₂／MeOH、9:1)。 (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[ 5,6-g]キノリン(スキームIXの構造41) エタノール(20mL)中の7-アミノ-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(210 mg、1.19mmol)を含有する炎で乾燥させた100mLの丸底フラスコに、室温で、4,4, 4-トリフルオロアセト酢酸エチル(190μＬ、1.31mmol、1.1当量)、次にZnCl₂(24 4mg、1.79mmol、1.5当量)を添加した。該反応混合物を還流して６時間加熱すると、この時点で全ての初発物質が消費されていた(TLC分析による)。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン(20mL) を添加し、飽和NaHCO₃(2×10mL)と濃塩水(1×10mL)で有機相を洗浄した後、乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、CH₂Cl₂／MeOH、15:1）により精製し、24.4mg(7％)の所望の産物を黄色固体として得た。 (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5, 6-g] (R/S)-4-エチル-1-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)- 8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物121、構造42、スキームIX、ここでR=H) 5mLの丸底フラスコの中で、蟻酸(0.14mL、3.6mmol、40当量)中の(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン (27mg、0.091mmol)の混合物を無水酢酸(30μＬ、0.32mmol、3.5当量)で処理し、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を飽和NaHCO₃水溶液(25mL)で反応停止せしめた。EtOAc(3×25mL)で水層を抽出し、集めた有機層を乾燥して(Na₂SO₄ )、ろ過し、21mg(70％)の化合物121(白色固体)に濃縮した。例24 (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(トリフルオロアセチル)-G-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物122、構造42、スキームIX、ここでR=CF₃) 5.0mLの丸底フラスコの中で、(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(11.3mg、0.038mmol)、トリエチルアミン(6.4μＬ、0.046mmol)及びCH₂Cl₂(2.0mL)の混合物をトリフルオロ酢酸無水物(6.5μＬ、0.046mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。該混合物をH₂O(10 mL)とCH₂Cl₂(10mL)で分配した。水層をCH₂Cl₂(2×15mL)で抽出し、集めた有機層を濃塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（2×15cmカラム、ヘキサン:EtOAc、1:1）により精製し、7.6mg(50％)の化合物122を淡黄色の固体として得た。例25 (R/S)-1-アセチル-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物123、構造42、スキームIX、ここでR=Me) 25mLの丸底フラスコの中で、ジクロロエタン(3.0mL)中の(R/S)-4-エチル-1,2, 3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(116mg 、0.39mmol、1.0当量)、及びトリエチルアミン(0.218mL、1.56mmol、4.0当量)の混合物を塩化アセチル(0.111mL、1.56mmol、4.0当量)を滴下して処理し、７時間攪拌した。該混合物をH₂O(25mL)とCH₂Cl₂(25mL)で分配した。水層をCH₂Cl₂(2×2 5mL)で抽出し、集めた抽出物を濃塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。¹H NMRスペクトルによって、初発物質が残っていることが明らかとなった。ジクロロエタン(7.0mL)中のトリエチルアミン(0.22mL、1. 6mmol、4.0当量)及び塩化アセチル(42μＬ、0.58mmol、1.5当量)で該未精製物質を処理した。８時間後に、該混合物をH₂O(25mL)とCH₂Cl₂(25mL)で分配した。水層をCH₂Cl₂(2×25mL)で抽出し、集めた抽出物を濃塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。MeOH 中のK₂CO₃(6.9mg、0.050mmol、1.0当量)で該未精製物質(17.0mg)を処理した。該反応混合物をCH₂Cl₂(10mL)とpH7のリン酸緩衝液(10mL)で分配し、乾燥して(Na₂S O₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。セミプレパラティブHPLC(ODS逆相カラム、3:1 MeOH:水)により精製して、2.4mg(14％)の化合物123を得た(白色固体) 。例26 (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物124、スキームＸの構造44、ここでR¹=Me、R²=H ) 15mLの丸底フラスコの中で、H₂SO₄(2.0mL)中の(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(64.7mg、0.22mm ol)の混合物を０℃に冷却した。H₂SO₄(0.4mL)中に希釈した発煙HNO₃(20.0μＬ、 0.44mmol、２当量)を1.2分にわたって添加し、10分間にわたり室温まで暖めた。該混合物を氷(25g)とK₂CO₃(7.0g)の混合物中に注いだ。CH₂Cl₂(2×25mL)で水層を抽出し、集めた有機層をpH7のリン酸緩衝液で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（2×15cmカラム、CH₂Cl₂:EtOAc、9:1）により精製し、5.1mg(6％)の化合物124を橙色の固体として得た。例27 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物125,スキームＸの構造44、ここでR¹=H,R²=Me)及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-7,10-ジニトロ-6-(トリフルオロメチル) -8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物126,スキームＸの構造45、ここでR¹=H,R²=M e) 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6- g]キノリン(スキームIIIの構造20、ここでR¹,R²=Me、R³=トリフルオロメチル、R⁴ =H) 該化合物は、化合物102(例2)で述べた方法と同様の方法で、7-アミノ-1,2,3,4 -テトラヒドロ-2,2-ジメチルキノリン(2.35g、12mmol)、4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(2.15g、13mmol、1.1当量)、及びZnCl₂(2.74g、20mmol、1.7当量 )から調製し、1.91g(48％)の1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリンを得た。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g] キノ 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物125,スキームＸの構造44、ここでR¹=H,R²=Me) 及び1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-7,10-ジニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(化合物126,スキームＸの構造45、ここでR¹=H,R² =Me) 該化合物は、化合物124(例26)で述べた方法と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(65mg 、0.22mmol)及び濃H₂SO₄(1.4mL)中の発煙HNO₃(26mL、0.66mmol、3.0当量)から調製し、18mg(24％)の化合物125(橙色の固体)及び19mg(22％)の化合物126(橙色の固体)を得た。例28 (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリンキノリン(化合物127、スキームＸの構造46、ここでR¹=Et ,R²=H) 15mLの丸底フラスコの中で、(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン(50.0mg、0.17mmol)とH₂SO₄(2.0mL )の混合物を2℃まで冷却した。H₂SO₄(0.5mL)中に希釈した発煙HNO₃(15.0μＬ、0 .33mmol、２当量)を2.0分にわたって添加し、4℃で45分間攪拌した後、氷(25g) とK₂CO₃(6.0g)の混合物中に注いだ。CH₂Cl₂(2×25mL)で水層を抽出し、集めた有機層をpH7のリン酸緩衝液で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（2×15cmカラム、CH₂Cl₂:EtOAc、9 :1）により精製し、10.2mg(18％)の化合物127(橙色の固体)、及び8.1mg(14％)の化合物124(橙色の固体)として得た。ステロイド受容体活性 Evansら、Science，240:889-95(1988，５月13日)によって記載された「シス・トランス」又は「コトランスフェクション」アッセイを用いて（その開示は参照文献として本明細書に取り込まれる）、本発明の化合物をテストし、ARのアゴニスト、部分アゴニスト、及びアンタゴニストの何れとしても強力な特異的活性を有することが見出された。該アッセイは、米国特許第4,981,784号及び5,071,773 号の中でさらに詳細に記載されている（その開示は本明細書に参照文献として取り込まれる）。コトランスフェクションアッセイは、ネイティブホルモンの効果を模倣する機能的アゴニスト及び部分アゴニスト、又はネイティブホルモンの効果を阻害するをアンタゴニストを同定する方法及び応答を示すIRタンパク質に対するそれらの活性を定量する方法を提供する。この点、該コトランスフェクションアッセイは研究室においてインビボシステムを模倣するものである。重要なことは、コトランスフェクションアッセイにおける活性は、既知のインビボ活性と非常によく相関し、コトランスフェクションアッセイは試験化合物のインビボでの薬理学の定性的及び定量的指標として機能するということである例えば、T．Bergerらの41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)を参照されたい（その開示は本明細書に参照文献として取り込まれる）。該コトランスフェクションアッセイでは、トランスフェクションによって、実質的に内在性IRを欠くバックグラウンド細胞の中に、構成性プロモーター（例えば、SV40プロモーター）の調節下にあるクローニングされたIRのcDNA（例えば、ヒトPR、AR、又はGR）が導入される。該導入された遺伝子は、レシピエント細胞が所望のIRタンパク質を産生せしめる。IR遺伝子とともに、第二の遺伝子も同じ細胞中に導入（コトランスフェクト）される。ホタルのルシフェラーゼ(LUC)のようなリポータータンパク質のcDNAを具備する該第二の遺伝子は、ホルモン応答配列を含有する適切なホルモン応答性プロモーターによって制御される。該レポータープラスミドは、ターゲットIRの転写モジュレート活性のレポーターとして機能する。このように、レポーターは、標的受容体及びネイティブホルモンの制御下にある遺伝子によって正常に発現される産物(mRNAの後タンパク質に)の代理として働く。コトランスフェウションアッセイは、標的IRの小分子アゴニスト又はアンタゴニストを検出することができる。トランスフェクトされた細胞をアゴニストリガンド化合物に曝すとトランスフェクトされた細胞の活性が増加する。該活性は、化合物依存的IRに介されるレポーター転写の増加を反映するルシフェラーゼ産生の増加によって、簡便に測定することができる。アンタゴニストを検出するためには、コトランスフェクションアッセイは、明瞭なレポーターシグナルを生じせしめることが知られている標的IRのアゴニスト（例えば、PRに対するプロゲステロン）が一定濃度存在する下で行われる。アンタゴニスト候補の濃度を増加するとレポーターシグナル（例えば、ルシフェラーゼ産生）は減少するであろう。それ故、コトランスフェクションアッセイは、特異的IRのアゴニストとアンタゴニストの両者を検出するのに有用である。さらに、化合物が特定のIRと相互作用するかどうかのみならず、該相互作用が、標的遺伝子発現に対するネイティブ調節分子の効果を模倣（アゴナイズ）又はブロック（アンタゴナイズ）するかどうか、並びに該相互作用の特異性及び強度を決定する。選択した本発明のステロイド受容体モジュレーター化合物の活性は、以下の実施例によるコトランスフェクションアッセイを用いて、及び標準的なIR結合アッセイで評価した。例29 10％活性炭樹脂でストリップされたウシ胎児を補充した血清ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中でCV-1細胞（アフリカミドリザルの腎臓繊維芽細胞）を培養した後、トランスフェクトの一日前に96穴ミクロタイタープレートに移した。本発明の化合物のARアゴニスト及びアンタゴニスト活性を決定するために、Be rgerら、41 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992)の操作に従い、以下のプラスミド：pShAR(5ng/ウェル)、MTV-LUCレポーター(100ng/ウェル)、pRS-β-Gal (50ng/ウェル)及び充填用(filler)DNA(pGEM;45ng/ウェル)を用いて、リン酸カルシウム共沈殿によってCV-1細胞に一過性にトランスフェクトした。J.A．Simenta lら、「Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor」,266,J.Biol.Chem.,510(1991)の中でより完全に記載されているように、レポータープラスミドpRShARは、SV-40プロモーターの構成性制御下にあるヒトARを含有する。レポータープラスミドMTV-LUCは、アンドロゲン応答因子を含有する条件的プロモータ一である、マウス乳がんウイルス(MTV)のLTRの調節下にあるホタルルシフェラーゼ(LUC)のcDNAを含有する。例えば、Bergerら、上記を参照されたい。さらにトランスフェクションの効率及び化合物の毒性を評価するために、内部標準として、E.Coli β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)の構成性発現をコードするpRS- β-Galを加えた。トランスフェクションから６時間後に培養液を除去し、リン酸緩衝化生理的食塩水(PBS)で細胞を洗浄した。参照用化合物（すなわち、PRアゴニストとしてプロゲステロン、PRアンタゴニストとしてミフェプリストン((11β、17β)-11-[4- (ジメチルアミノ)フェニル]-17-ヒドロキシ-17-(1-プロピニル)エストラ-4,9-ジエン-3-オン:RU486;Roussel Uclaf)；ARアゴニストとしてジヒドロテストステロン(DHT;Sigma Chemical)、及びARアンタゴニストとして2-OH-フルタミド(2-メチル-N-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロナンアミド；Schering-P lough)；ERアゴニストとしてエストラジオール(Sigma)及びERアンタゴニストとしてICI ICI 164,384(N-ブチル-3,17-ジヒドロキシ-N-メチル-(7-α,17-β)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7-ウンデカンアミド；ERアンタゴニストとしてICI( Americas)；GRアゴニストとしてデキサメサゾン(Sigma)及びGRアンタゴニストとしてRU486；MRアゴニストとしてアルドステロン(Sigma)、及びMRアンタゴニストとしてスピロノラクトン((7-α-[アセチルチオ]-17-α-ヒドロキシ-3-オキソプレグン-4-エン-21-カルボン酸νラクトン)及び/又は10^-12〜10^-5Mの濃度の本発明のモジュレーター化合物を含有する培養液を細胞に加えた。各サンプルについて3〜4回の繰り返しを用いた。トランスフェクション及び引き続く操作は、Biom ek 1000自動化ラボラトリーワークステーションで行った。40時間後、PBSで細胞を洗浄し、Triton X-100ベースの緩衝液で溶解して、それぞれルミノメーター又はスペクトロフォトメーターを用いてLUC及びβ-Gal活性をアッセイした。各繰り返しに対しては、標準化した応答(NR;normalized response)は、 LUC応答／β-Gal速度（ここでβ-Gal速度＝β-Gal-1×10-5/β-Galインキュベーション時間）として計算した。 NRの平均及び平均の標準誤差(SEM)を計算した。用量応答曲線全域にわたって、参照化合物との比較における該化合物の応答としてデータをプロットした。アゴニスト実験では、最大応答の50％を生じる有効濃度(EC₅₀)を測定した。アゴニスト効力は、PR、AR、ER、GR、又はMRに対する参照アゴニストによる最大LUC産生に対するLUC発現の関数(％)であった。アンタゴニスト活性は、ARアゴニストとして一定量のDHT及びPRアゴニストとして一定量のプロゲステロン存在下において、EC₅₀濃度でLUC発現の量をテストすることによって決定した。参照アゴニストによって惹起されたLUC発現を50％阻害するテスト化合物の濃度を定量した( IC₅₀)。さらに、アンタゴニストの効力は、最大阻害の関数(％)として決定した。 IR結合アッセイ AR結合：全細胞結合アッセイのために、以下に述べるように、以下のプラスミドDNA:pRShAR(2ng/ウェル)、pRS-β-Gal(50ng/ウェル)、及びpGEM(48ng/ウェル) で、DEME-10％FBSを含有する96穴ミクロタイタープレート中のCOS-1細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションから６時間後、培地を除去して、細胞をPBSで洗浄し、新鮮な培地を加えた。翌日、細胞の受容体と複合体を形成するかもしれない全ての内在性リガンドを除去するために、培地をDMEM.無血清に変えた。無血清培地中で24時間後、ヒトARに対するトリチウム化されたジヒドロテストステロン(³H-DHT)のKdを決定するための飽和分析又はテスト化合物が³H-DHTとAR を競合する能力を評価するための競合結合アッセイの何れかを行った。飽和分析のために、100倍モル濃度過剰量の未標識DHTの非存在下(全結合)、又は存在下(非特異的結合)で、³H-DHT(12nM〜0.24nM)を含有する培地(DMEM-0,2 ％CA-FBS)を細胞に加えた。競合結合アッセイでは、1nM³H-DHTを含有する培地及び10^-10~10^-6Mの濃度のテスト化合物を細胞に加えた。各サンプルにつき三回の繰り返しを用いた。37℃で３時間後、各³H-DHT濃度における全結合培地のアリコットを取り出し、遊離の³H-DHTの量を概算した。残った培地を除去し、未結合のリガンドを除去するために、PBSで細胞を三回洗浄し、細胞をTriton X-100ベースの緩衝液で溶解した。結合した³H-DHTの量及びβ-Gal活性について、それぞれシンチレーションカウンター又はスペクトロフォトメーターを用いて該溶離液をアッセイした。飽和分析については、β-Gal速度で正常化した全結合と非特異的結合の差を得意的結合と定義した。特異的結合はスキャッチャード分析によって評価し、³H-D HTのKdを決定した。例えば、D.Rodbardの「Mathematics and statistics of lig and assays：an illustrated guide」In:J．Langon and J．J．Clamm，eds.，Li gand Assay,Masson Publishing U.S.A.,Inc.New York,pp.45.99,(1981)を参照されたい(その開示は、参照文献として本明細書に取り込まれる)。競合研究については、ある化合物に対する用量-応答曲線の範囲にわたって残っている³H-DHTの量(テスト化合物非存在下での対照の％)としてデータをプロットした。競合するリガンドの非存在下で結合した³H-DHTの量の50％を阻害するテスト化合物の濃度を、log-logit変換後に定量した(IC₅₀)。Ki値は、Cheng-Prusoffの式をIC₅₀に適用することによって決定した。 Ki=(IC₅₀)／(1+[³H-DHT]／³H-DHTに対するK_d) 非特異的結合について補正した後、IC₅₀値を決定した。IC₅₀値は、特異的結合を50％減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義される。Ki値は、Ch eng-Prusoffの式をIC₅₀、ラベルされたリガンドの濃度、及びラベルされたリガンドのK_dに適用することによって決定した。本発明の選択したアンドロゲン受容体モジュレーター化合物及びARに対する標準参照用化合物のアゴニスト、アンタゴニスト、及び結合活性アッセイ結果、並びにPR、ER、MR、及びGR受容体に対する選択した化合物の交差反応性が、以下の表1-2に示されている。効力は、上記の参照アゴニスト及びアンタゴニスト化合物との比較における、各化合物について見られたパーテント最大応答として記録されている。各化合物に対して、そのアンタゴニストとしての効力すなわちIC₅₀(最大応答を50％減少させるのに必要な濃度(nM))、そのアゴニストとしての効力も表1-2に記録されている。表1:本発明のアンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び参照用アゴニスト化合物ジヒドロテステロン(DHT)、及び参照用アンタゴニスト化合物2-ヒドロキシフルタミド(Flut)、及びキャソデックス(Casodex;Cas)のARに対するアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び結合活性na=活性なし(すなわち、<20の有効性及び>10,000の効力) nt=テストせず表２:表１に示された、本発明の選択したアンドロゲン受容体モジュレーター化合物、並びに参照用アゴニスト及びアンタゴニスト化合物のPR、AR、ER、GR及び MRに対するアゴニスト及びアンタゴニスト効力の一覧na=活性なし(すなわち、<20の有効性及>10,000の効力)；nt=テストせず表から明らかなように、化合物109及び112は高度にAR選択的なアンタゴニストであるのに対して、化合物105、111及び113はARアゴニスト／アンタゴニストが混合している。重要なことは、これらのAR化合物が、他の性ステロイド受容体に対して殆ど、又は全く交差反応性を示さないということである。対照的に、公知の PRアンタゴニストRU486は、GRとARの両者に対して強力な交差反応性を示し、PR とGRアンタゴニストとしてほぼ同等の効力を、ARアンタゴニストとして強力な活性を示している。例30 ARモジュレーターの活性を決定するためのインビボアッセイとしてのマウス腎臓オルニチン脱炭酸酵素(ODC)活性オルニチン脱炭酸酵素(ODC)は、ポリアミン合成の最初の律速酵素であり、L- オルニチンのプトレッシンへの転換を触媒し、CO₂を放出する。これは、全ての細胞及び組織中に存在する構成性酵素である。静止期の細胞中ではODC濃度はきわめて低く、ホルモン、薬物、及び成長因子のような栄養性刺激に曝されて数時間以内に何倍にも増大する。G.Scalabrinoら、「Polyamines and Mammalian Hor mones」,Mol.Cell.Endocrinol.77:1-35,1991を参照されたい。サル腎臓中の該酵素は、アンドロゲンによって特異的に刺激され、エストロゲン、プロゲステロン、又はグルココルチコイドによっては刺激されない。O．A． Janneらの「Ornithine Decarboxylase mRNA in Mouse Kidney:A Low Abundancy Gene Product Regulated by Androgens with Rapid Kinetics」,Ann New York A cademy of Sciences 438：72-84,1984及びJ．F．Catterallら、「Regulation of Gene Expression of Androgens in Murine Kidney」,Rec.Prog.Hor.Res.42:71- 109,1986を参照されたい。アンドロゲンによるODC活性及び遺伝子発現の誘導は即座に起こり、単回用量のテストステロンにより24時間以内に刺激が最大となる。それ故、本発明の化合物を含む化合物のインビボでのアンドロゲン特異的応答を決定するための急性アッセイとしてこれを利用した。該アッセイでは、去勢されたオスICRマウス(〜30g、5.6週齢)を４つのグループに分けて、以下のように１日又は３日間処置した。 1)コントロールビークル 2)テストステロンプロピオネート(TP)(0.01-1.0mg／マウス又は0.3-30mg/kg， s.c.) 3)TP(3mg/kg，s.c.)+参照用化合物又は本発明の化合物(30-90mg/kg，経口／皮下) 4)ARアゴニスト活性を示すために本発明の化合物を単独で(30-90mg/kg，経口／皮下) 最終投与から24時間後に動物を屠殺して、一対の腎臓を集め、ホモゲナイズした。上清(細胞質)を得るためにホモジネートを遠心し、これを[³H]オルニチンとともに一時間インキュベートした。[³H]プトレッシン産生速度の滴定分析によって該酵素の活性を測定した。結果は、産生された[³H]プトレッシン(fmol)／mgタンパク質／時間として表した。R．Djurhuusの「強陽イオン交換紙によるプトレッシンの保持に基づくオルニチン脱炭酸酵素(EC4.1.1.17)アッセイ」、Anal.Bio chem.113:352-355,1981。 ARアゴニストモード：テストステロンプロピオネート(TP)は、0.01〜0.1mg/マウスの用量の範囲内では、用量依存性にODC活性を誘導した。用いた最高の用量(1mg/マウス)でさえ、誘導されたODC加勢は飽和せず、去勢した対照に比べて700倍の増加であった。TP に比べて効力は弱いが(表３参照)、テストステロンもODC活性に対する同様の刺激効果を示した。しかしながら、エストラジオール(0.02mg/マウス)又はプロゲステロン(1mg／マウス)は、該酵素に対してなんら刺激性の活性を示さなかった。ODC活性の増加に伴って、これより程度は低いが精嚢重量も変化していた。例えば、TP(1.0mg/マウス/日)は、700倍のODC活性の増加をもたらしたが、精嚢重量の増加は4〜5倍であった。表３公知のステロイド化合物のアンドロゲン効果に対するマウス腎臓ODC活性（去勢した対照に対する増加倍数） ARアンタゴニストモード：酵素活性を誘導するためにテストステロンプロピオネート(0.1mg/マウス)を用いたときには、参照用ARアンタゴニスト、フルタミド、キャソデックス、及びサイプロテロンアセテートが該誘導を阻害した。表４に示されているように、本発明の化合物は、該アッセイモデルにおいてARアンタゴニスト活性を実証した。表４．マウス腎臓ODC活性に対する抗アンドロゲン効果a:去勢されたマウスへの化合物の投与は、ARアンタゴニストをテストするために、全てTP投与(0.1,g/マウス/日s.c.)と組み合わせた。 b:テストステロンプロピオネート(TP)によって誘導されたODC活性の％阻害ここで、TPグループが完全な誘導及び0％阻害であり、去勢されたグループがベースラインとなり、100％阻害を示す。負の数は、その化合物がARアンタゴニスト効果を全くもたないが、ODC活性はTP処理グループに比べて一定のパーセンテージ高かったことを示している。薬学的及びその他の適用当業者であれば理解できるように、本発明のアンドロケン受容体モジュレーター化合物は、ARアンタゴニスト又はアゴニスト活性が望まれる薬学的な適用、及び他のステロイド受容体関連IRとの交差反応性を最少にすることが望まれる薬学的な適用に容易に利用できる。本発明のインビボへの適用には、開示した化合物の哺乳類、特にヒトの患者への投与が含まれる。以下の例は、薬学的組成物の調剤についての例示を与える。例31 以下の成分を用いて、ハードゼラチンカプセルを調製する。量(mg/カプセル) 化合物101 140 デンプン、乾燥したもの 100 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 250mg 上記成分を混合して、250mgの量でハードゼラチンカプセルの中に充填する。錠剤は以下の成分を用いて調製する。量(mg/錠剤) 化合物101 140 セルロース、微結晶 200 二酸化珪素 10 （フュームされた；fumed）ステアリン酸 10 合計 360mg 該成分を混ぜ合わせて圧縮すると、それぞれ665mgの重量の錠剤が生じる。それぞれ60mgの活性成分を含有する錠剤は、以下のように作成する。量(mg/錠剤) 化合物101 60 デンプン 45 セルロース、微結晶 35 ポリビニルピロリドン(PVP) 4 （10％水溶液として）カルボキシメチルナトリウムデンプン 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1.0 合計 150mg 活性成分、デンプン、及びセルロースをNo.45メッシュU.S.篩に通して、完全に混ぜ合わせる。PVPの溶液を得られた粉末と混合し、これをNo.14メッシュU.S. 篩に通す。このように産生された顆粒を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S. 篩に通す。予めNo.60U.S.篩を通したSCMS、ステアリン酸マグネシム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮してそれぞれ150mgの重量の錠剤を得る。それぞれ225mgの活性成分を含有する座薬は、以下のように作成し得る。化合物101 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 合計 2,225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.篩に通して、必要な最小限度の熱を用いて予め融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、該混合物を正常な2g容量の座薬の型の中に注ぎ込む。静脈内調剤は、以下のように調製し得る。化合物101 100mg 等張の生理的食塩水 1,000mL グリセロール 100mL 該化合物をグリセロール中に溶かした後、溶液を等張の生理的食塩水で徐々に希釈する。次に、1mL／分の速度で上記成分の溶液を患者に静脈内投与する。特許法に従って、好ましい実施態様の記載及び工程の条件を示したが、本発明の範囲をこれに又はこれにより限定してはならない。本発明の範囲及び精神から外れることなく、本発明の様々な変更及び改変を為し得ることは当業者には明白であろう。それ故、本発明の範囲を理解するためには、以下の請求の範囲を参照されたい。

【手続補正書】【提出日】平成１１年３月５日（１９９９．３．５）【補正内容】（１）請求の範囲を別紙のように訂正する。（２）発明の詳細な説明を次のように訂正する。明細書第４頁第１９行目〜第５頁第１行目に「7a,10ジヒドロ-2-ピリドノ[5,6 g]ピロリジノ[1,2a]キノリンは、以下の構造で定義される。「9-ピリドノ[6,5i]ジュロリジンは、以下の構造で定義される。」に訂正する。明細書第１１頁第１６行目〜第１７行目に「11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6,5-i]ジュロリジン;8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6, 5-i]ジュロリジン」とある記載を「11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5 -i]ジュロリジン；8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン」に訂正する。明細書第３３頁第１３行目に「10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i] ジュロリジン」とあるを「11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン」に訂正する。明細書第３３頁第２７行目に「10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i] ジュロリジン」とあるを「11-(トリフルオロメチル)-9-ビリドノ[6,5-i]ジュロリジン」に訂正する。明細書第３４頁第１４行目に「7-メチル-10-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン」とあるを「8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン」に訂正する。」とあるを、「7a,11ジヒドロ-2-ピリドノ[5,6g]ピロリジノ[1,2a]キノリンは、以下の構造で定義される。」に訂正する。明細書第５頁第４行目〜５行目に、「8-ピロドノ[6,5i]ジュロリジンは、以下の構造で定義される。」とあるを、請求の範囲１．式：またはまたはまたはまたは、を有する化合物。（ここで、R¹は水素、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²、SR²⁰、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり（ここでR² ¹ は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチル、SO₂R²³又はS( O)R²³であり（ここでR²³は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルである）、R²⁰は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルであり、R²²は水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル又はアリールメチル、OR²⁰、又はNHR²¹である）； R²は水素、F、Br、Cl、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂OR²⁰、CH₂OR²⁰、又はOR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R³は水素、C₁〜C₄アルキル、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁴とR⁵はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰、若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁴とR⁵の両者で、水素、 F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁶とR⁷はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁶とR⁷の両者で、水素、F、Cl、B r、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁸は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはベルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、又はアルケニルであり； R⁹〜R¹⁸はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁹〜R¹⁸の中の二つで、水素、F 、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R¹⁹はF、NO₂又はSR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R²⁴は水素、C₁-C₄アルキル、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁵は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニルであるか、あるいはR²⁵とR⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁶は水素、C₁-C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、NO₂、OR²⁰、C(O)R²⁰ 、C(O)OR²⁰、C(O)NR²¹、R²²であるか、又は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アリル、若しくはアリールメチルであり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁷とR²⁸はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、C₁-C₄アルキル若しくはベルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl 、Br、I、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR²⁷とR²⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； mは０又は１であり； nは０又は１であり；及び oは０又は１であり； YはO又はSであり； ZはO、S、NH、NR²²、又はNCOR²²（ここでR²²は上記の定義と同じである）あり、 R⁴〜R⁸、R²⁵とR²⁸の中の何れか２つが両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよい（ここでR²⁰ とR²²は上記の定義と同じである））２．化合物がアンドロゲン受容体モジュレーターである請求項１の化合物。３．化合物がアンドロゲン受容体アンタゴニストである請求項２の化合物。４．化合物がアンドロゲン受容体アゴニストである請求項２の化合物。５．化合物がアンドロゲン受容体部分アゴニストである請求項２の化合物。６．化合物が、(R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン；(R/S)-3-フルオロ-6,7,7a,1 1-テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ [1,2-a]キノリン；(R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ビリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン;(R/S)-3-フルオロ-6,7 ,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g] ピロリジノ[1,2-a]キノリン；11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン；8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドノ[6,5-i]ジュロリジン ;7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル.8-ピリドノ[5,6-g]キノリン;6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-8-ピリドノ[5,6-g ]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3, 4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1, 2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-6-トリフルオコメチル-8-ピリドノ[ 5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2 ,9-テトラメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4 -トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1 ,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6 -g]キノリン；1,10-[1,3-ジヒドロ-3-オキソ-(2,1-イソオキサゾリル)]-1,2,3,4 -テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6- g]キノリン；7.フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン;7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,1 0-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,9,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,4,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g] キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；2,2-ジエチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6 -g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(トリフルオロアセチル )-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-1-アセチル-4- エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-7,10-ジニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；及び(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6- g]キノソンキノリンからなる群から選択される請求項２の化合物。７．請求項１の化合物及び薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物。８．組成物が、経口、局所、静脈内、座薬、又は非経口用に調製されている請求項７の薬学的組成物。９．化合物が、約１μｇ／kg体重〜約500mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１０．化合物が、約10μｇ／kg体重〜約250mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１１．化合物が、約20μｇ／kg体重〜約100mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１２．請求項７に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である薬学的組成物。１３．請求項１に記載の化合物のインビボ投与を具備するアンドロゲン受容体活性に影響を与える方法。１４．請求項７に記載の組成物のインビボ投与を具備するアンドロゲン受容体活性に影響を与える方法。１５．請求項１に記載の化合物を有効量患者に投与することを具備する、アンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１６．請求項７に記載の組成物を有効量患者に投与することを具備するアンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１７．請求項１に記載の化合物を有効量患者に投与することを具備するアンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１８．請求項１７に記載の患者を治療する方法であって、前記化合物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である患者を治療する方法。１９．前記患者に投与すること及び請求項１に記載の化合物を有効量具備する、アンドロゲン受容体療法を必要とする患者を治療する方法。２０．請求項１９に記載の患者を治療する方法であって、前記組成物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である患者を治療する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｈ６３５６３５ 31/435 ６０３ 31/435 ６０３６０６６０６ 31/47 ６１０ 31/47 ６１０Ｃ０７Ｄ 471/04 １１２Ｃ０７Ｄ 471/04 １１２Ｚ 471/14 １０１ 471/14 １０１ 471/16 471/16 491/052 491/052 491/147 491/147 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ヒグチ、ロバートアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92075、ソラナ・ビーチ、マービュー・ドライブ 434 (72)発明者ジョーンズ、トッドアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92075、ソラナ・ビーチ、ハイランド・ドライブ 805

Claims

【特許請求の範囲】１．式：または、を有する化合物。（ここで、R¹は水素、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²、SR²⁰、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり（ここでR² ¹ は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチル、SO₂R²³又はS( O)R²³であり（ここでR²³は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルである）、R²⁰は水素、C₁〜C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル若しくはアリールメチルであり、R²²は水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリール、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル又はアリールメチル、OR²⁰、又はNHR²¹である）； R²は水素、F、Br、Cl、C₁〜C₄アルキル若しくはペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、CF₃、CF₂H、CFH₂、CF₂OR²⁰、CH₂OR²⁰、又はOR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R³は水素、C₁〜C₄アルキル、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁴とR⁵はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、C1、Br、OR²⁰、若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁴とR⁵の両者で、水素、F、C l、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁶とR⁷はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁶とR⁷の両者で、水素、F、Cl、B r、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R⁸は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、又はアルケニルであり； R⁹〜R¹⁸はそれぞれ独立に、水素、C₁〜C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR⁹〜R¹⁸の中の二つで、水素、F 、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R¹⁹はF、NO₂又はSR²⁰であり（ここでR²⁰は上記の定義と同じである）； R²⁴は水素、C₁-C₄アルキル、F、Cl、Br、I、NO₂、OR²⁰、NR²¹R²²又はSR²⁰であり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁵は水素、C₁-C₁₂アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヒドロキシメチル、アリール、ヘテロアリール、又は必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニルであるか、あるいはR²⁵とR⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁶は水素、C₁-C₆アルキル若しくはペルフルオロアルキル、NO₂、OR²⁰、C(O)R²⁰ 、 C(O)OR²⁰、C(O)NR²¹、R²²であるか、又は必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アリル、若しくはアリールメチルであり（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； R²⁷とR²⁸はそれぞれ独立に、水素、F、Cl、Br、I、OR²⁰、NR²¹R²²、C₁-C₄アルキル若しくはペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリル、アリールメチル、アルキニル、若しくはアルケニル、又は水素、F、Cl 、Br、I、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換されたアリールであるか、あるいはR²⁷とR²⁸の両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよく（ここでR²⁰〜R²²は上記の定義と同じである）； mは０又は１であり； nは０又は１であり；及び oは０又は１であり； YはO又はSであり； ZはO、S、NH、NR²²、又はNCOR²²（ここでR²²は上記の定義と同じである）あり、 R⁴〜R⁸、R²⁵とR²⁸の中の何れか２つが両者で、水素、F、Cl、Br、OR²⁰若しくはNR²¹R²²で必要に応じて置換された三員環〜七員環を形成してもよい（ここでR²⁰ とR²²は上記の定義と同じである））２．化合物がアンドロゲン受容体モジュレーターである請求項１の化合物。３．化合物がアンドロゲン受容体アンタゴニストである請求項２の化合物。４．化合物がアンドロゲン受容体アゴニストである請求項２の化合物。５．化合物がアンドロゲン受容体部分アゴニストである請求項２の化合物。６．化合物が、(R/S)-6,7,7a,11-トラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル -2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン;(R/S)-3-フルオロ-6,7,7a,11- テトラヒドロ7a-メチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1 ,2-a]キノリン;(R/S)-6,7,7a,11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a]キノリン;(R/S)-3-フルオロ-6,7,7a, 11-テトラヒドロ1,7a-ジメチル-4-トリフルオロメチル-2-ピリドノ[5,6-g]ピロリジノ[1,2-a ]キノリン；11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6,5-i]ジュロリジン；8-メチル-11-(トリフルオロメチル)-9-ピリドン[6,5-i]ジュロリジン；7-フルオロ-1,2 ,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン;6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-8 -ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7- フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,9-トリメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；6-ジフルオロメチル-7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,9-テトラメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1, 2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,10-[1,3-ジヒドロ-3-オキソ-(2,1-イソオキサゾリル)]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2-ジヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン;7-フルオロ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,2,4,10-テトラメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g ]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2,4,9,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2,2,4,10-ペンタメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-2,2,9-トリメチル-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；2,2-ジエチル-7- フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-トリフルオロメチル-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1-ホルミル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(トリフルオロアセチル)-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；(R /S)-1-アセチル-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン； (R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-10-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8- ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-10-ニトロ-6-( トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；1,2,3,4-テトラヒドロ-2,2- ジメチル-7,10-ジニトロ-6-(トリフルオロメチル)-8-ピリドノ[5,6-g]キノリン；及び(R/S)-4-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ニトロ-6-(トリフルオロメチル )-8-ピリドノ[5,6-g]キノリンキノリンからなる群から選択される請求項２の化合物。７．請求項１の化合物及び薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物。８．組成物が、経口、局所、静脈内、座薬、又は非経口用に調製されている請求項７の薬学的組成物。９．化合物が、約１μｇ／kg体重〜約500mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１０．化合物が、約10μｇ／kg体重〜約250mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１１．化合物が、約20μｇ／kg体重〜約100mg／kg体重で、投与単位として患者に投与される請求項７の薬学的組成物。１２．請求項７に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である薬学的組成物。１３．請求項１に記載の化合物のインビボ投与を具備するアンドロゲン受容体活性に影響を与える方法。１４．請求項７に記載の組成物のインビボ投与を具備するアンドロゲン受容体活性に影響を与える方法。１５．請求項１に記載の化合物を有効量患者に投与することを具備する、アンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１６．請求項７に記載の組成物を有効量患者に投与することを具備するアンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１７．請求項１に記載の化合物を有効量患者に投与することを具備するアンドロゲン受容体によって介されるプロセスをモジュレートする方法。１８．請求項１７に記載の患者を治療する方法であって、前記化合物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である患者を治療する方法。１９．前記患者に投与すること及び請求項１に記載の化合物を有効量具備する、アンドロゲン受容体療法を必要とする患者を治療する方法。２０．請求項１９に記載の患者を治療する方法であって、前記組成物が、にきび、男性型の禿げ、男性ホルモン置換療法、消耗病、多毛症、造血の刺激、生殖機能不全、前立腺肥厚、前立腺及び乳癌のようなホルモン依存性の癌を治療及び／又は制御するのに、及び同化促進剤として有効である患者を治療する方法。