JP2005529883A - アンドロゲン受容体モジュレーターとしての2−(キノロニル)−縮合複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2002年4月26日提出のU.S.暫定出願60/376,095を特許請求しており、これは引用によって完全に本明細書に組み入れられている。
R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
ただし、さらにここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに対向する。
R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3がトリフルオロメチルであり、R3aが不存在であり、
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
R7およびR1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合している]
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに対向する。
の化合物に対向する。
の化合物に対向する。
の化合物がある。
の化合物に対向する。
の化合物がある。
の化合物に対向する。
の化合物がある。
好ましくは、式(III),(IV),(V)および(VI)の化合物の混合物は分離されて所望の成分を生成する。
好ましくは、式(XI)の化合物および式(XII)の化合物は既知の方法によって分離される。
7−アミノ−6−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1−オキサ−3a−アザ−フェナレン−4−オン
6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−オキサ−4,5−ジアザ−アントラセン
linear,MH+=289
若干早い、不純なフラクションを20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって再精製して次の生成物を得た:
(a)6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−オキサ−4,5−ジアザ−アントラセン
収量:24.3mg,3%,MH+=299
(b)5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−3,4,5,8−テトラヒドロ−2H,6H−1−オキサ−4,8−ジアザ−フェナントレン−7−オン
収量:230mg,29%
(c)7−アミノ−6−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1−オキサ−3a−アザ−フェナレン−4−オンおよび5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−3,4,5,8−テトラヒドロ−2H,6H−1−オキサ−4,8−ジアザ−フェナントレン−7−オンの混合物
収量:0.2g,25%
MH+=271
5−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−1−オキサ−4,8−ジアザ−フェナントレン−7−オン
収量:37.2mg,20%
MH+=271
そして50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した時、5−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−1−オキサ−4,8−ジアザ−フェナントレン−7−オンを得た。
8−ヒドロキシ−8−トリフルオロメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,5H−1−チア−4,5−ジアザ−アントラセン−6−オン
5−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−3,4,5,8−テトラヒドロ−2H,6H−1−チア−4,8−ジアザ−フェナントレン−7−オン
収量:0.72g
MH+=305
および8−ヒドロキシ−8−トリフルオロメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H,5H−1−チア−4,5−ジアザ−アントラセン−6−オン
収量:80mg
MH+=305
MNa+=309
MH+=319
アッセイは、5pmolアンドロゲン受容体LBD(Panvera)または新しく調製したラットのサイトゾル30L、0.5nM[3H]R1881トレーサー(NEN)、1.5μl(10μM)試験化合物または媒質(30%DMSO中に希釈された、DMSOの最終濃度 0.75%)およびTEDバッファー150μlを含有する溶液の、総反応容量150μlで満たした各ウエルを有する96穴プレートにおいて実施した。(TEDバッファーは、10mMTris.HCl pH7.4、1mMモリブデン酸ナトリウム(60mg/250ml)、1.5mM EDTA、1mM DTTおよび10%(v/v)グリセロールを含有する。)
1日目に、受容体、トレーサーおよびTEDバッファーを含有する溶液を96穴プレート上に分配した。次いで、希釈した試験化合物または対照の媒質を個々のウエルに添加し、そしてプレートを4℃で一夜インキュベートした。
Claims (19)
- 式(Ia)
R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
ただし、さらにここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R1は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−C(O)−O−、低級アルキル−C(O)−、低級アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群から選ばれ;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
ただし、さらにここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3が水素であり、R3aが不存在であり、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3はハロゲン化低級アルキルであり;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる2個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲンもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
R6は水素であり;
R7は、水素および低級アルキルからなる群から選ばれる、
請求項2に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3はトリフルオロメチルであり;
R3aは不存在であるかまたはOHであり;
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、[1,4]−ジオキサニル、2,2,3,3−テトラフルオロ−[1,4]−ジオキサニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−1,1−ジオキシド、チオモルホリニル−1−オキシドおよびモルホリニルから選ばれるヘテロシクリル基を形成し;
R6は水素であり;
R7は、水素およびメチルからなる群から選ばれる、
請求項3に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式(Ib)
R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3がトリフルオロメチルであり、R3aが不存在であり、
- R1は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−C(O)−O−、低級アルキル−C(O)−、低級アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群から選ばれ;
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合しており;
ただし、ここで、R1が水素であり、R2が水素であり、R3がトリフルオロメチルであり、R3aが不存在であり、
- 式(Ic)
R2は、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル−C(O)−O−、アルキル−C(O)−、アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれ;
R7およびR1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜8員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合している]
の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R2は、水素、ハロゲンおよび低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素およびフッ素化低級アルキルからなる群から選ばれ;
R3aは不存在であるかまたはヒドロキシであり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル−C(O)−O−、低級アルキル−C(O)−、低級アルキル−C(O)−NH−、カルボキサミド、ホルミル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群から選ばれ;
R7およびR1は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれる少なくとも2個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロシクリル基を形成し;この場合ヘテロシクリル基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソから独立して選ばれる1〜4個の置換基により場合によっては置換され;ただし、ここで、置換基がオキソである場合、置換基はヘテロシクリル基のS原子に結合している、
請求項7に記載の化合物、またはそれらの製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 製薬学的に許容しうる担体および請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者におけるアンドロゲン受容体によって媒介される障害を処置する方法。
- 請求項1の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における、前立腺癌腫、良性前立腺過形成(BPH)、粗毛症、脱毛症、神経性食欲不良、乳癌、座瘡、AIDS、悪液質、男性の避妊および男性の行為からなる群から選ばれる症状を処置する方法。
- 製薬学的に許容しうる担体および請求項5の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項5の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者におけるアンドロゲン受容体によって媒介される障害を処置する方法。
- 請求項5の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における、前立腺癌腫、良性前立腺過形成(BPH)、粗毛症、脱毛症、神経性食欲不良、乳癌、座瘡、AIDS、悪液質、男性の避妊および男性の行為からなる群から選ばれる症状を処置する方法。
- 製薬学的に許容しうる担体および請求項7の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項7の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者におけるアンドロゲン受容体によって媒介される障害を処置する方法。
- 請求項7の化合物の治療学的有効量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における、前立腺癌腫、良性前立腺過形成(BPH)、粗毛症、脱毛症、神経性食欲不良、乳癌、座瘡、AIDS、悪液質、男性の避妊および男性の行為からなる群から選ばれる症状を処置する方法。
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