JP2009526077A - 選択的アンドローゲン受容体モジュレーターとして有用な新イミダゾロピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は式(I)のイミダゾロピラゾール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにアンドローゲン受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。
Description
Basaria,S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A.S.,J.Clin Endocrinol Metab(2001),86,pp5108−5117 Shahidi,N.T.,Clin Therapeutics,(2001),23,pp1355−1390 Newling,D.W.,Br.J.Urol.,1996,77(6),pp.776−784
本発明は、式(I)
式中、
R1は水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、シクロアルキル,アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、−C(O)−アルキル、−C(O)−(ハロゲン化C1−4アルキル)、−C(O)O−C1−4アルキル、−C(O)O−アリール、−C1−4アルキル−S(O)0−2−C1−4アルキル、t−ブチル−ジメチル−シリル及びトリメチルシリルよりなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としても、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン化C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−NRC−C(O)−C1−4アルキル、NRC−C(O)−(ハロゲン化C1−4アルキル)、−C(O)O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−SO2−NRCRD、トリメチル−シリル及びt−ブチル−ジメチル−シリルオキシよりなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換されてもよく、ここでRC及びRDはそれぞれ、独立して水素又はC1−4アルキルから選択される、
R2はC1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキルよりなる群から選択され、
XはO又はNHであり、
R3はC1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−C(O)−NRA−C1−4アルキル、ベンジル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニル及び−C(O)−NRA−フェニルよりなる群から選択され、ここでRAは水素又はC1−4アルキルである、
R4は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ,−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4アルキルである、
R5は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4アルキルである、
R6は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−C1−4アルキル及び−S(O)0−2−C1−4アルキルよりなる群から選択される。
本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大(BPH)、多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、AIDS、悪液質の処置のため、男性避妊としてそして/又は男性行動促進剤としての選択的アンドローゲン受容体モジュレーターとして有用な、式(I)
ここで、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ及び−C(O)O−C1−4アルキルよりなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基で置換されてもよい。
本明細書で使用される「アルキル」は、単独で使用されようと、又は置換基の一部として使用されようと、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル等を包含する。別記されない限り、アルキルとともに使用される時の「低級」は、1〜4個の炭素原子の炭素鎖組成物を意味する。
Ac = アセチル(すなわち−C(O)CH3)
AcOH = 酢酸
CSA = カンファースルホン酸
DCM = ジクロロメタン
DIPEA又はDIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Et3N = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
MeOH = メタノール
Ms = メチルスルホン酸
PTSA又はpTSA = p−トルエンスルホン酸
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
TFAA = トリフルオロ酢酸無水物
THF = テトラヒドロフラン
Ts = トシル(−SO2−(p−トルエン))
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート(エンボネート)、パルミテート、パントテネート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオヂド及びバレレート。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルコロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸(sebaic acid)、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸;並びに、アンモニア、L−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメサミン及び水酸化亜鉛を包含する塩基。
4−(6−アミノ−3aR−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(1.5ミリモル)(5mLのTHF及び5mLの1N、HCl中)を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液間に分配した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮すると粗物質を与えた。NMRは8:1:1の比率の水和物1:水和物2:水和物3を示した。粗物質を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル1:1〜純粋な酢酸エチル(0.5%のEt3Nを添加)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離すると、白色固体としての主題化合物を与えた。
1H NMR(CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),5.55(br,s,1H),5.22(br,s,1H),4.38(d,J=12.0Hz,1H),3.02(d,J=12.0Hz,1H),1.98(s,3H).MS(m/z):MH+ 407。
水和物2 JNJ:
1H NMR(CDCl3)δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),6.10(br,s,2H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),2.98(d,J=12.5Hz,1H),1.95(s,3H).MS(m/z):MH+ 407。
水和物3:
1H NMR(CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),6.20(br,s,1H),5.15(br,s,1H),4.35(d,J=11.5Hz,1H),3.05(d,J=11.5Hz,1H),1.93(s,3H).MS(m/z):MH+ 407。
実施例37の方法に従い、出発物質として4−(6−アミノ−3aS−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを使用すると、白色固体としての主題化合物を生成した。
水和物2:NMR及びMSデータは化合物17のものと同様である。
水和物3:NMR及びMSデータは化合物20のものと同様である。
未成熟(約50g)の去勢雄Sprague Dawleyラット(Charles River)を、試験化合物(通常0.3mLの容量を40mg/kgで経口投与、30%シクロデキストリン又は0.5%メチルセルロースベヒクル中)又はテストステロンプロピオネート(0.1mLの容量を5mg/kgで頸部首筋に皮下注射投与、ゴマ油中)又はベヒクル(1mLの30%シクロデキストリン又は0.5%のメチルセルロース、経口投与)で5日間1日1回処置した。6日目に、ラットを二酸化炭素中での窒息により安楽死させた。腹側前立腺及び肛門挙筋を切除し、それらの湿式重量を測定した。
未成熟(約50g)の去勢雄Sprague Dawleyラット(Charles River)を、試験化合物(通常、0.3mLの容量を40mg/kgで経口投与、30%シクロデキストリン又は0.5%メチルセルロースベヒクル中)及びテストステロンプロピオネート(0.1mLの容量を、2mg/kgで頸部首筋に皮下注射投与、ゴマ油中)で5日間毎日1回処置した。6日目に、ラットを二酸化炭素中での窒息により安楽死させた。腹側前立腺及び精嚢を切除し、それらの湿式重量を測定した。試験化合物の活性を、ベヒクル処置した対照群をゼロパーセントに設定し、そしてテストステロン単独処置した対照群を100%と設定して、テストステロン−刺激組織重量の抑制パーセントとして決定した。化合物が30mg/kgで腹側前立腺又は精嚢の30%以上の抑制をもたらした場合にレベル1のアンタゴニスト活性と表示した。化合物が30mg/kgで腹側前立腺又は精嚢の5%以上〜30%未満の抑制をもたらした場合に、レベル2のアンタゴニスト活性と表示した。
Claims (10)
- 式(I)
式中、
R1は水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−(ハロゲン化C1−4アルキル)及び−C(O)O−C1−4アルキルよりなる群から選択され、
R2はC1−4アルキル及びハロゲン化C1−4アルキルよりなる群から選択され、
XはO又はNHであり、
R3はC1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−NRA−C1−4アルキル、ベンジル、−C(O)−フェニル及び−C(O)−NRA−フェニルよりなる群から選択され、ここでRAは水素又はC1−4アルキルである、
R4は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ,−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4アルキルである、
R5は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4alkylアルキルである、
R6は不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−C1−4アルキル及び−S(O)0−2−C1−4アルキルよりなる群から選択される。 - 請求項1における化合物であって、
式中、
R1が水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−(ハロゲン化C1−4アルキル)及び−C(O)O−C1−4アルキルよりなる群から選択され、
R2がC1−4アルキル及びハロゲン化C1−4アルキルよりなる群から選択され、
XがO又はNHであり、
R3がC1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−NRA−C1−4アルキル、ベンジル、−C(O)−フェニル及び−C(O)−NRA−フェニルよりなる群から選択され、ここでRAは水素又はC1−4アルキルである、
R4が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4alkylアルキルである、
R5が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4alkylアルキルである、
R6が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−C1−4アルキル及び−S(O)0−2−C1−4alkylアルキルよりなる群から選択される。 - 請求項2における化合物であって、
式中、
R1が水素、カルボキシ、アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−(ハロゲン化C1−4アルキル)及び−C(O)O−C1−4アルキルよりなる群から選択され、
R2がC1−4アルキル及びハロゲン化C1−4アルキルよりなる群から選択され、
XがO又はNHであり、
R3がC1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、−C(O)−C1−4アルキル、−C(O)−NRA−C1−4アルキル、ベンジル、−C(O)−フェニル及び−C(O)−NRA−フェニルよりなる群から選択され、ここでRAは水素又はC1−4アルキルである、
R4が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4アルキルである、
R5が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−O−C1−4アルキル、−S(O)0−2−C1−4アルキル、−NRB−C(O)−C1−4アルキル、ベンジル、−O−フェニル、−C(O)−フェニル及び−S(O)0−2−フェニルよりなる群から選択され、ここでRBは水素又はC1−4アルキルである、
R6が不在であるか、又は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロゲン化C1−4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−C1−4アルキル及び−S(O)0−2−C1−4アルキルよりなる群から選択される。 - 請求項3における化合物であって、
式中、
R1が水素、トリフルオロメチル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル及びエトキシカルボニルよりなる群から選択され、
R2がメチルであり、
R3が水素又はトリフルオロメチルカルボニルであり、
XがO又はNであり、
R4がクロロ、シアノ及びニトロよりなる群から選択され、
R5がトリフルオロメチルであり、
R6がH又はエチルである。 - 4−(6−アミノ−3R−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
4−(6−アミノ−3aR−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
4−(6−アミノ−3aS−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
N−[4−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニルイミノ)−3aR−メチル−2−トリフルオロメチル−3a,4−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−6−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、
4−(6−アミノ−3aR−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物、
4−(6−アミノ−3aS−メチル−2−トリフルオロメチル−3,3a−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−b]ピラゾル−4−イリデンアミノ)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの水和物
よりなる群から選択される請求項4における化合物。 - 製薬学的に許容されうる担体及び請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項1の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体におけるアンドローゲン受容体により仲介される障害を処置する方法。
- アンドローゲン受容体により仲介される障害が、前立腺癌、良性前立腺肥大(BPH)、多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、AIDS及び悪液質よりなる群から選択される、請求項7における方法。
- アンドローゲン受容体により仲介される障害が、男性避妊又は男性行動である、請求項8における方法。
- 治療的有効量の請求項1の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体における、前立腺癌、良性前立腺肥大(BPH)、多毛症、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、AIDS、悪液質、男性避妊及び男性行動よりなる群から選択される状態を処置する方法。
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