KR890003357B1 - 신규 티아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

신규 티아졸 화합물의 제조방법

본 발명은 신규 티아졸 화합물의 제법에 관한 것이다 .

본 발명의 목적은 신규 티아졸 화합물 또는 그 염류의 제조방법을 제공하는 것이다.

영국 특허출원공개 제2093455호에서, 공지된 것과 같이 항알레르기 약효를 갖고 있는 인돌릴 피페리딘 화합물이 이미 알려져 있다.

본 발명의 목적화합물인 티아졸 화합물은 신규이며, 하기의 일반구조식(I)로 그것을 나타낼 수 있다.

(상기 구조식중, R¹은 아실아미노 혹은 N-아실-N-(저금)알킬아미노, R²는 수소, 저급알킬 혹은 아릴, R³는 수소, 니트로, 아미노, 하이드록시 혹은 저급알콕시, A는 저급알킬렌, Q는 수소 또는 할로겐 구조식에서 굵은 선은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다).

목적화합물(I)의 아미노 티아졸 부분이 2-아실아미노 티아졸인 경우에는, 하기와 같이 아미노 티아졸의 호변이성체인 2-아실아미노 티아졸린으로 존재하게 된다.

(상기식에서, R^1'는 아실아미노, R^1"는 아실이미노, Q는 전술한 바와동일).

상기 호변이성체 양쪽 모두가 본 발명의 범주에 속하지만 본 명세서와 특허청구범위에서는 편의 상 이들을 2-아실아미노타아졸로 표기한다.

목적화합물(I) 또는 그 염은 다음에 기술한 반응공정으로 제조할 수 있다 .

공정 1

R⁵는 아미노 혹은 저급알칼아미노, R¹, R², R⁴, A, Q와 굵은 선은 상술한 바와 동일하다.

본 명세서의 상기 및 다음의 기술에서 본 발명의 범위내에 포함되는 여러 정의의적당한 예시는 다음에 상세히 설명한다.

"저급"이란 용어는 별도의 언급이 없는 한 탄소수 1에서 6을 갖는 기를 의미한다.

"고급"이란 용어는 별도의 언급이 없으면 탄소수 7에서 20을 갖는 기를 의미한다.

적당한 "저급알킬"이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 기인데, 이중 C₁-C₄알킬이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 메틸이나 에틸이다 .

적당한 "아릴"은 페날, 나프틸, 톨릴, 메시틸, 규멘틸등인데 이중 페닐이 바람직하다.

적당한 "저급알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 핵실옥시등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 기인데 이중 C₁-C₄알콕시가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 메톡시, 또는 에톡시이다.

적당한 "저급알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등과같은 직쇄 또는 측쇄의 기이다.

적당한 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드이다.

적당한 "아실"과 용어"아실아미노"와 "N-아실-N-(저급)알킬아미노"에서 적당한 아실 부분은 직쇄 또는 측쇄의 저급알카노일(예를들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 3, 3-디메틸부티릴등) 또는 고급알카노일(예를들면, 헵타노일, 옥타노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 등)과 같은 알카노일, 직쇄 또는 측쇄의 저급알케노일(예를들면, 아크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 3-부테노일, 메타크릴로일 등), 저급알킨오일(예를들면, 프로피올오일, 2-부틴오일, 3-부틴오닐 등) 모노-또는 디-도는 트리할로(저급)알카노일(예를들면, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸등), 사이클로(저급)알킬카보닐(예를들면, 사이클로 프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), 사이클로(저급) 알케닐카보닐(예를들면, 사이클로 펜테닐카보닐, 사이클로헥세닐카보닐 등), 저급알콕시카보닐(예를들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등)하이드록시(저급)알코노일(예를들면, 글리콜오일, 락토일, 3-하이드록시프로피오닐, 글리세로일등), 저급알콕시(저급)알카노일(예를들면, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 메톡시프로피오닐, 에톡시프로피오닐, 프로폭시프로피오닐, 메톡시부티릴 등), 저급알카노일옥시(저급)알카노일(예를들면, 아세틸옥시아세틸, 아세틸옥시프로피오닐, 프로피오닐옥시아세틸 등), 카바모일, 저급알킬카바모임(예를들면, 메틸카바모일, t-부틸카바모일 등), 아미노치환 알카노일(예를들면, 글리실, 알라닐,β-알라닐, 4-아미노부틸틸, 4-아미노발레틸, 5-아미노발레릴, 레우릴 발릴 등), 카복시 치환 저급알카노일(예를들면, 옥살로, 카복시아세틸, 3-카복시프로피오닐, 3-카복시부티릴, 4-카복시부티릴, 4-카복시발레릴 등), 저급 알콕시 카보닐 카보닐(에를들면, 메톡살린, 에톡살릴 등), 에스테르화카복시(저급)알카노일, 예를들면, 저급알콕시카보닐(저급)알카노일(예를들면, 메톡시카보닐아세틸, 에톡시카보닐아세틸, 메톡시카보닐 프로피오닐, 에톡시카보닐프로피오닐 등), 저급알카노일카보닐(예를들면 글리옥실로일, 피루보일 등), 저급알카노일(저급)알카노일(예를들면, 아세토아세틸, 아세토프로피오닐, 등), 아미노와 카복시 치환 알카노일(예를들면, α-아스파틸, β-아스파틸, α-글루타밀, γ-글루타밀, 등), 아로일(예를들면, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일 등), 헤테로사이클릭 카보닐(예를들면, 푸로일, 테노닐, 니코티노일 등), 아랄카노일(예를들면, 페닐아세틸, 톨릴아세틸, 나프틸아세틸, 2-페닐프로피오닐, 3-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴, 트리틸카보닐 등), 아랄케노일(예를들면, 신나모일 등), 헤테로사이클릭(저급)알카노일(예를들면, 모르폴리노아세틸, 모르폴리노프로피오닐, 티오모르폴리노프로피오닐, 피페리디노 프로피오닐, 피페라지닐프로피오닐, 피롤리디닐프로피오닐, 이미다졸리디닐프로피오닐 등), 저급알킬설포닐(예를들면, 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, t-부틸설포닐, 펜틸설포닐 등), 아릴설포닐(예를들면 토실, 펜리 설포닐 등)등이다.

"저급알킬아미노"의 바람직한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소부틸아미노를 포함한다. 아실아미노의 적절한 예로써는 저급알카노일아미노(예를들면, 포밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레틸아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 3, 3-디메틸부티틸아미노 등), 고급알카노일(예를들면, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 스테아로일아미노, 등), 저급알케노일아미노(예를들면, 아크릴토일아미노, 크로토노일아미노, 이소크로토노일아미노 등), 저급알킨오일아미노(예를들면, 프로피올로일아미노 등), 모노- 또는 디-또는 트리할로(저급)알카노일아미노(예를들면, 클로로아세틸아미노, 플루오로아세틸아미노 등), 사이클로(저급)알킬카보닐아미노(예를들면, 사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로부틸카보닐아미노, 사이클로펜틸카보닐아미노 등), 사이클로(저급)알케닐카보닐아미노(예를들면, 사이올로펜테닐카보닐아미노등), 저급알콕시카보닐아미노(예를들면, 메톡시카보닐아미노, 에콕시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노등), 하이드록시(저급)알카노일아미노(예를들면, 글리콜로일아미노, 락토일아미노, 3-하이드록시프로피오닐아미노, 글리세로일아미노 등), 저급알콕시(저급)알카노일아미노(예를들면, 메톡시아세틸아미노, 메톡시 프로피오닐아미노 등), 저급알카노일옥시(저급)알카노일아미노(예를들면, 아세틸옥시아세틸아미노, 아세틸옥시프로피오닐아미노등), 우레이도, 저급알킬우레이도(예를들면, 메틸우레이도, 에틸우레이도 등), 아미노치환알카노일 아미노(예를들면, 글리실아미노, 알파닐아미노, β-알라닐아미노 등), 카복시치환 저급알카노일아미노(예를들면, 옥살로아미노, 카복시아세틸아미노, 3-카복시프로피오닐아미노 등), 저급알콕시카보닐카보닐아미노(예를들면, 메톡살릴아미노, 에톡살릴아미노 등), 에스테르화 카복시(저급) 알카노일아미노(예를들면, 저급알콕시카보닐(저급) 알카노일아미노, (예를들면, 메톡시카보닐아세틸아미노, 메톡시카보닐프로피오닐아미노 등)등), 저급알카노일카보닐아미노(예를들면, 글리옥실오일아미노, 피루보일아미노 등), 저급알카노일(저급)알카노일아미노(예를들면, 아세토아세틸아미노 등), 아미노와 카복시치환 알카노일아미노(예를들면, α-아세파틸아미노, β-아스파틸아미노, α-글루탐일아미노, γ-글루탐일아미노 등), 아로일아미노(예를들면, 벤조일아미노, 톨루오일아미노 등), 헤테로 사이클릭카보닐아미노(예를들면, 니코티노일아미노 등), 아랄카노일아미노(예를들면, 페닐아세틸아미노 등), 알라케노일아미노(예를들면, 신나모일아미노 등), 헤테로사이클릭(저급)알카노일아미노(예를들면, 모르폴리노아세틸아미노, 모르폴리노프로피오닐아미노, 피페리디노 프로피오닐아미노 등), 저급알킬설포닐아미노(예를들면, 메실아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, t-부틸설포닐아미노 등), 아틸설포닐아미노(예를들면, 토실아미노, 페닐설포닐아미노 등)이다. N-아실-N(저급)알킬아미노의 적절산 예로써는 N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-아세틸-N-메틸아미노, N-프로피오닐-N-메틸아미노, N-프로피오닐-N-에틸아미노 등), N-사이클로(저급) 알킬카보닐-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-사이클로프로필카보닐-N-메틸아미노, N-사이클로프로필카보닐-N-에틸아미노, N-사이클로부틸카보닐-N-메틸아미노 등), N-(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-메실-N-메틸아미노, N-에틸설포닐-N-메틸아미노, N-메실-N-에틸아미노 등)이다.

약학적으로 사용가능한 목적화합물(I)의 적당한 염은 통상의 비독성염류이며, 알카리금속염(예를들면, 소디움염, 포타슘염등)과 알카리토류금속염(예를들면, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염(예를들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염등), 유기산부가염(예를들면 포르메이트, 아세테이트, 프리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트등), 무기산부가염(예를들면, 염산염, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산과의 염(예를들면, 아르지닌염, 아스파트산염, 글루탐산염), 분자내염 등을 포함한다.

본 발명의 목적화합물(I)을 제조하는 공정을 다음에 상세히 설명한다.

[공정 1]

목적화합물(I) 또는 그 염은 화합물(II) 또는 그 염을 아실화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.

화합물(II)의 염의 적절한 예로써는 화합물(I)에 주어진 염과 동일한 종류가 설명될 수 있다.

적당한 아실화제로는 구조식 R⁶-OH(R⁶는 아실)으로 표시되는 상응하는 카복실산이나 설폰산 화합물 및 그 반응성 유도체 그리고 상응하는 이소시아네이트 화합물이 쓰인다.

적당한 상기 반응성 유도체로서, 산 할라이드류, 상 무수물류, 활성화아마이드류와 활성화 에스테르 등이 언급될 수 있다. 그 적당한 예는 산 클로라이드와 산 브로마이드와 같은 산 할라이드류, 여러가지 산류(예를들면, 디알킬 인산과 같은 치환인산, 황산, 지방족카복실산, 방향족카복실산 등)와의 혼합산 무수물류, 대칭성 산무수물류, 다양한 이미다졸류를 포함하는 활성아마이드류, 그리고 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 카복시메틸티오에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르 등과 같은 활성화 에스테르류 등이다. 그 반응성 유도체의 종류는 도입될 아실기의 종류에 따라 선택한다.

본 반응은 통상의 용매 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸탄, 아세톤, 아세토니트릴, 초산에틸, N, N-디메틸포름아마이드 또는 이 반응에 악영향을 주지 않는 다른 유기용매에서 행한다.

아실화제가 액체인 경우에는 그 아실화제를 용매로 사용할 수 있다. 카복실산 화합물이나 설폰산 화합물이 그 유리산이나 염의 형태로 아실화제로 사용될 때는 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드등과 같은 통상의 축합제의 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.

반응 온도는 임계적이 아니고 반응은 냉각하에서, 주위온도에서 또는 가열하에서 행할 수 있다.

본 반응은 무기염기, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 알카리금속하이드록사이드 또는 소디움카보네이트, 포타슘카보네이트, 소디움하이드로겐카보네이트, 포타슘하이드로겐 카보네이트, 등과 같은 알카리금속카보네이트 또는 알카리금속 하이드로겐카보네이트의 존재하에서나 유기염기 예를들면, 트리에틸아민, 페리딘, N, N-디메틸아닐린 등과 같은 t-아민의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 어떤 반응조건하에서 하기의 구조식(Ib') 화합물을 출발물질로 사용하면

(상기식에서, R², R³, A, Q 그리고 굵은 선은 상기 정의와 같다).

하기의 구조식(Ia') 화합물인 2-아실이미노-3-아실티아졸린이 부산물로 얻어진다.

상기식에서 Acy1은 아실이고, R², R³, A, Q 그리고 굵은 선은 상기 정의와 같다. 이 경우에 상기 화합물(I)을 통상의 방법으로 가수분해해서 화합물(I')를 쉽게 얻을 수 있으며, 이는 본 공정의 범위에 포함된다.

출발물질(II) 혹은 그의 염은 다음에 도시되는 반응 도표에 의해서 제조될 수 있다.

공정 A

(상기식중, X는 이탈기, R², R³, R⁵, A, Q와 굵은 선은 상술한 바와 동일).

공정 A의 출발물질인(IV)와 (V)중에서 일부 화합물은 신규이고, 이들은 하기의 반응 도표에 따른 공정으로 제조될 수 있다.

공정 B

공정 C

공정 D

공정 E

상기식에서, R⁴는 수소 또는 아미노 보호기이고, R² _a는 아릴이고, R⁴ _a와 R⁴ _b는 각각 아미노 보호기이고, R⁴ _c과 R⁴ _d는 각각 수소 또는 아미노 보호기이고, R², R³, R¹ _a, R¹ _b, A, Q 그리고 X는 상기 정의와 같다.

적당한 "이탈기"는 할로겐(예를들면, 염소, 브롬, 불소, 요오드), 설포닐옥시(예를들면, 메실옥시, 토실옥시, 페닐설포닐옥시 등)등과 같은 산 잔기이다.

적당한 "아미노 보호기"는 아실과 같이 쉽게 도일 또는 제거될 수 있는 기, 예를들면, 치환 또는 비치환 저급알카노일(예를들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등), 저급알콕시카보닐(예를들면, t-부록시카보닐 등), 치환 또는 비치환 아탈킬옥시카보닐류(예를들면, 벤질옥시카보닐), P-니트로 벤질옥시카보닐 등), 아탈킬류(예를들면, 트리틸, 벤질 등) 등이다.

출발물질을 제조하는 공정은 다음에 상세히 설명한다.

[공정 A]

화합물(II)혹은 그의 염은 화합물(IV)혹은 그의 염을 화합물(V) 혹은 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.

화합물(IV)와 (V)의 염의 적절한 예들로써, 화합물(I)에 주어진 염과 동일한 종류에 언급되어진다.

반응은 보통, 물, 알콜(예를들어서, 메타놀, 에타놀, 이소프로필알콜 등), 디옥산, 테트라하이드로푸탄, N, N-디메칠 포름아마이드, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄과 같은 통상의 용매 혹은 이 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 통상의 용매 혹은 그 혼합물 등에서 행한다.

반응은 주위온도, 가온하 또는 가열하에 행하며, 반응온도는 임계적이 아니다.

이 반응은 예를들면 가성소다, 가성카리와 같은 알카리금속 하이드록사이드 ; 탄산소다, 탄산칼륨, 중조, 중탄산칼륨과 같은 알카리금속탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기염기 ; 또는 예를들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 N, N-디메틸아닐과 같은 3급 아민등과 같은 유기염기의 존재하에 행할 수 있도 있다.

이 반응은 요드화소다 또는 요드화칼륨과 같은 알카리금속 할라이드의 존재하에 행할 수도 있다.

[공정 B]

화합물(VIb) 또는 그 염은 화합물(VIa) 또는 그 염을 화합물(VII)와 반응시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VIa)와 (VIb)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들 수 있다.

본 반응은 무기염기 예를들면, 알카리금속 하이드록사이드(예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알카리금속카보네이트 또는 알카리금속 비카보네이트(예를들면, 소디움카보네이트, 포타숨카보네이트, 소디움비카보네이트, 포타슘카보네이트 등) 등의 존재하에 또는 유기염기 예를들면, t-아민류(예를들면, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 등)의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 본 반응은 통상적으로 구리분말, 구리할라이드(예를들면, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 요다이드 등), 구리 산화물(예를들면, 구리(II) 옥사이드 등), 철 할라이드(예를들면, 철(II) 크로라이드 등) 등의 촉매의 존재하에서 행한다.

본 반응은 일반적으로 물, 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등), 디옥산, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아마이드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 그리고 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매와 같은 통상적인 용매하에서 행한다. 반응온도는 임계적이 아니며, 이 반응은 주위온도하에서 가온 또는 가열하에서 일반적으로 행한다.

[공정 C]

화합물(VI) 또는 그 염은 화합물(VIII) 또는 그 염을 수소화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(V)와 (VIII)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들 수 있다.

본 반응은 통상적인 방법 즉 환원제를 이용한 환원이나 접촉환원으로 행할 수 있다.

사용되는 적당한 환원제는 금속하이드라이드 화합물, 즉 알루미늄하이드라이드 화합물(예를들면, 리튬알루미늄하이드라이드, 소디움알루미늄하이드라이드, 알루미늄하이드라이드, 리튬트리메톡시알루미늄하이드라이드, 리듐 트리-t-부톡시알루미늄 하이드라이드 등) 등이나 보로하이드라이드 화합물(예를들면, 소디움보로하이드라이드, 리튬브로하이드라이드, 소디움시아노보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄보로하이드라이드 등), 보탄, 디보탄 등이다.

접촉환원에 사용되는 적당한 촉매류는 통상의 촉매류 즉, 백금촉매(예를들면, 백금플레이트, 백금스폰지, 백금혹, 콜로이드 백금, 백금산화물(소위 아담스 촉매), 백금와이어 등), 팔라듐 촉매(예를들면, 팔라듐 스폰지, 팔라듐혹, 팔라듐산화물, 팔라듐/카본, 콜로이드팔라듐, 팔라듐/황산비륨, 팔라듐/탄산비륨 등), 니켈촉매(예를들면, 환원니켈, 니켈산화물, 라니니켈 등), 코발트 촉매(예를들면, 환원 코발트, 라니코발트 등), 철촉매(예를들면, 환원철, 라니철 등), 구리촉매(예를들면, 환원구리, 라니구리, 율만구리 등) 등이다.

본 공정의 반응은 일반적으로 물, 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세트산, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란등의 용매 또는 이들의 혼합용매하에서 행한다.

[공정 D]

단계 1 :

화합물(IX) 또는 그 염은 화합물(VIc) 또는 그 염을 수소화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VIc)와 (IX)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대한 것과 같은 산 부가염을 들 수 있다.

본 반응은 기본적으로 공정 C와 같은 방법으로 행할 수 있고 따라서 이 반응의 반응모드와 반응조건에 대해서는 공정 C를 참고로 하면 된다.

단계 2 :

화합물(X) 또는 그 염은 화합물(IX) 또는 그 염에 아미노 보호기를 도입함으로써 제조할 수 있다 .

화합물(X)의 염에 대한 적당한 예로서 화하물(I)에 대해서와 같은 산 부가염을 들 수 있다.

본 반응은 통상적인 방법으로 행할 수 있고, 본 반응모드와 반응조건, 즉 시약(예를들면, 아실화제, 알킬화제, 염기 등), 용매 또는 반응온도등에 대해서는 통상적인 아미노 보호기의 도입반응을 참조하면 된다.

단계 3 :

화합물(XI) 또는 그 염은 화합물(X) 또는 그 염을 니트로화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(XI)의 염에 대한 적당한 예로서, 화합물(I)에 대해서와 같은 산 부가염을 들 수 있다.

이 반응에 사용되는 적당한 니트로화제는 질산이나 질산염 화합물(예를들면, 질산, 진한질산, 발연질산, 무수질산, 질산나트륨, 질산칼륨 등)과 산(예를들면 황산, 아세트산, 프로피온산 등)의 조합이거나, 니트릴 화합물류(예를들면, 니트릴 피로설페이트, 니트릴테트라플루오로보레이트 등)이다.

본 반응은 테트라메틸설폰, 테트라클로로메탄, 염화메틸렌, 아세트산, 프로피온산 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매의 존재하에 또는 용매없이 행한다.

상기 니트로화제가 액체인 경우에 니트로화제 자체가 용매로 사용될 수 있다. 반응 온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각내지는 가열하에서 행한다.

본 반응은 과정에서 아미노 보호기는 제거될 수 있고 그런 반응도 이 반응의 범위에 포함된다.

단계 4 :

화합물(VId) 또는 그 염은 화합물(XI) 또는 그 염을 산화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VId)의 염의 적당한 예로서, 화합물(I)에 대한 것과 같은 산 부가염을 들 수 있다.

본 산화반응은 인돌린링을 인돌링으로 바꾸는데 사용하는 통상적인 방법으로 이산화망간, 과산화니켈, 황분말, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-1, 4-벤조퀴논, 포타슘 페르망가네이트, 팔라듐/카본등의 산화제를 사용하여 행한다.

본 반응은 일반적으로 클로로포름, 피리딘, 초산에틸, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 용매하에서 행한다.

반응온도는 임계적이 아니고, 본 반응은 주위온도, 가온 또는 가열하에서 행항다.

[공정 E]

화합물(IVa) 또는 그 염은 화합물(VIe) 또는 그 염에서 아미노 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.

화합물(IVa)와 (VIe)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 염과 같은 종류의 염을 들 수 있다.

이 제거반응은 통상적인 방법으로 행할 수 있고, 이 반응의 반응모드(예를들면, 가수분해, 환원 등) 그리고 반응조건 등(예룰들면, 산, 염기, 촉매, 용매, 반응온도 등)에 대해서는 통상적인 아미노 보호기의 제거반응을 참고로 하면된다.

상기 공정 1과 A에서 공정 E까지에 의해 제조된 화합물들은 통상적인 방법 즉, 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토르라피, 재침전 등으로 분리 및 정제될 수 있다.

목적화합물(I)의 각각과 그 출발물질들은 그 부제탄소(들)로 인해서 1개 이상의 입체이성체를 포함하게 되는데 그 이성체를 모두와 그들의 혼합물까지도 본 발명의 범위에 포함한다.

신규의 티아졸 화합물(I)의 약학적으로 사용가능한 그 염류는 항알레르기성 약효를 갖고 있으며, 알레르기성질환 즉, 알레르기선천식, 알레르기성비염, 알레르기성 결막염, 만성담마진등의 치료와 예방에 사용될 수 있다.

본 발며의 화합물(I)과 약학적으로 사용가능한 그 염은 경구복용이나 비경구복용 또는 의용에 적합하도록 통상의 유기 또는 무기의 담체나 부형제등과 혼합해서 통상의 고체, 반고체 또는 액체형태의 통상적인 의약품이 형태로 사용할 수 있다.

그 약효성분의 화합물은 정제, 펠렛트, 캡슐, 페취류, 좌약, 액제, 유화액, 현탁액등의 형태나 또는 사용에 적합한 다른 형태로 제제화 할 수 있다.

사용가능한 담체는 어떤 특별한 종류에 국한되지 않는다. 그러므로 고체, 반고체 또는 액체형태의 의약품 제조에 적합한 통상의 담체류 즉 물, 포도당, 유당, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분호, 마그네슘트리실리케이트, 탈크, 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드실리카, 감자전분, 요소 또는 그외의 다른 적당한 것들이 사용될 수 있다.

또한 보조제, 안정제, 증량제, 그리고 방향제 및 색소를 첨가할 수 있다. 본 발명의 목적화합물(I)의 복용량과 치료상 유효량은 치료할 환자의 나이와 증세에 따라 가변적이다. 일반적으로 질병 치료를 위해서는 그 유효성분을 하루에 01.-100 mg/kg, 바람직하게는 0.1-10 mg/kg 정도를 복용하는데 적당하다.

목적화합물(I)의 유용성을 보이기 위해서는 화합물(I)의 몇몇 대표적인 화합물에 대한 약리적인 시험 데이타를 다음에 기술한다.

시험 화화물들

화합물 A : 2-아세틸아미노-4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]티아졸

화합물 B : 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2메실아미노티아졸

화합물 C : 4-[2-[4-3-인돌릴) 피페리디노]에틸]-2-메실아미노티아졸

화합물 D : 4-[3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

화합물 E : 4-[4-(3-인돌릴) 피레리디노메틸]-2-이소부티릴아미노티아졸

화합물 F : 4-[3-[4-(3-인돌릴) 피페리디노]프로필]-2-메실아미노티아졸

화합물 G : 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-부티릴아미노티아졸

화합물 H : 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-사이클로프로필카보닐아미노티아졸

화합물 I : 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-에톡시키보닐아미노티아졸

화합물 J : 4-[4-(5-니트로-3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2프로피오닐아미노티아졸

[시험 1]

몰모트의 아니필락시 천식애 대한 길항작용

체중이 305-400g인 숫컷 하트리종 몰모트를 사용한다. 난백 알 부민에 대한 토끼의 항혈청(PAC 항체 적정치 4,000)을 몰모트 마리당 0.5ml씩 정맥 주사해서 감작시킨다. 24시간후에 상기 몰모트들을 용적이 5,3-리터인 플라스틱 방에 따로따로 가둔다. 시판되는 분무기를 사용하여 5% 난백 알부민 용액을 에어로졸 형태로 2분 동안 0.16m1/min의 비율로 각방에 분무한다. 난백 알부민 용액을 분무하기 30분전에 시험화합물을 여러가지 농도로 경구 복용시킨다. 몰모트 5마리씩에 같은 양을 복용시 킨다. 아나필락시에 대한 예방 효과는 ED₅₀값으로 표현할 수 있는데 이는 시험화합물의 각 복용농도에 대해서 항원 분문후 적어도 2시간동안 살아남는 몰모트의 수를 근거로 결정된다. 이런 방법으로 얻어진 값들을 다음에 기술한다.

[시험결과]

[시험2]

항-SRS-A 효과

글리코겐이 주입된 SD 랫트로 부터 복막삼출 세포를 수집하고 타이로드 씨액에 1×10⁷cells/ml의 비율로 이를 적응시킨다. 세포 현탁액 1밀리리터를 인도메타신(10μg/m1)과 여러 농도의 각 시험화합물과 함께 10분동안 부화시키고 이어서 Ca⁺⁺-이오노포트(A 23187, 1μg/m1)와 함께 10분 더 부화시킨다. 상승액을 원심불리로 모은다. 그리고 SRS-A(slow-reacting substance of anaphylaxis) 효과는 메피라민, 아트로핀 그리고 메티세트기드의 존재하에서 몰모트의 분리 회장의 수축성으로 결정된다.

복막삼출 세포로 부터 SRS-A 합성 또는 방출을 억제하는 50%억제 농도로 결과를 표시한다.

[시험결과]

다음의 제조예와 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시할 목적으로 주어진 것이다 .

[제조예 1]

3-(1-아세틸-4-피페리딜) 인돌(10.0g)과 브로모벤젠(6.48g), 포타슘카보네이트(5.70g) 그리고 구리(II) 산화물(0.26g)을 무수 N, N-디메틸포름아마이드(10ml) 내에서 혼합하고 이 혼합액을 30분간 환류시킨다. 반응혼합액을 냉각시키고 클로로포름으로 희석시킨 후 불용성 물질을 여과해서 제거한다. 여액을 감압하여 농축시키고 잔류물을 알루미나(400g)로 칼럼크롬마토 그라피하고 톨루엔과 초산에틸혼합액(20 : 1 v/v)으로 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서 감압해서 농축시키면 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1-페닐인돌(10.19g)을 얻는다.

IR(film) : 1640, 100, 1500, 1220, 745, 700cm^-1

NMR(CDCDL₃, δ) : 1.4-3.5(7H, m), 2.11(3H, s), 3.93(1H, br d, J=13.5Hz), 4.77(1H, br d, J=13.5Hz), 7.08(1H, s), 7.45(5H, s), 7.0-7.8(4H, m)

Mass(m/e) : 318(M⁺)

[제조예 2]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1-페닐인돌(5.0g)과 2N 수산화나트륨 수용액(30ml)을 에탄올(30ml)에 가해서 혼합한 후 7시간반동안 환류시킨다. 이어서 2N 수산화나트륨 수용액(30ml)을 가하고 혼합액을 5시간동안 환류시킨다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 오일성 잔류물을 크로로포름과 메탄올(30 : 1v/v) 혼합액으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 알루미나(500g)로 칼럼크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄올(100 : 1에서 5 : 1 v/v) 혼합액으로 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서, 용매를 감압하여 증류시켜 제거하면 1-페닐-3-(4-피페리딜) 인돌(3.0g)을 얻는다.

다음의 물리적인 데이터는 그 염산에 관한 것이다.

융점 : 279-282℃

IR(Nujol) : 2800-2300, 1595, 1500, 1230, 780, 750, 700cm^-1

NMR(CF₃COOD, δ) : 1.8-4.0(9H, m), 7.0-8.0(5H, m), 7.45(5H, s)

Mass(m/e) : 276(M⁺-HCl)

[제조예 3]

3-(1-아세틸-1, 4-디하이드로-4-피리딜)-5-메톡시인돌(3.0g)을 뜨거운 에탄올(150ml)에 녹이고 이어서 아담스촉매(0.25g)로 수소화시키다. 혼합액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-메톡시인돌을 포함하는 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 2N 수산화나트륨용액(22ml)과 에탄올(30ml)로 희석하고 18시간동안 환류시킨다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 잔류물을 냉각시킨다. 침전물을 여과로 수집해서 에탄올과 물 혼합액으로 재결정시키면 5-메톡시-3-(4-피페리딜) 인돌(1.92g)을 얻는다.

융점 : 173-175℃

IR(Nujol) : 3310, 1215, 1030, 795cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.1(4H, m), 2.27(1H, s), 2.4-3.3(5H, m), 3.72(3H, s), 6.64(1H, dd, J=3Hz와 9Hz), 6.95(2H, d, J=1.5Hz), 7.16(1H, d, J=9Hz), 10.48(1H, s)

Mass(m/e) : 230(M⁺)

[제조예 4]

3-(1-아세틸-4-피페리딜) 인돌(48.3g)을 초산(1l)에 가해 만든 용액에 소디움시아노보로 하이드라이드(95g)를 15-20℃에서 1시간반에 걸쳐서 교반하면서 천천히 가한다. 혼합액을 주위온도에서 3시간동안 더 교반하고 이어서 소다움시아노보로 하이드레이드 10g을 추가로 가한다. 혼합액을 1시간동안 교반하고 반응혼합액을 물(500ml)로 희석하고 감압하에 농축시킨 후 하룻밤동안 정치시킨다. 이 반응혼합물에 2N 수산화나트륨 용액(1.5l)을 가하고 혼합액을 초산에틸(1l)로 세번 추출한다. 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류해서 제거하고 그 잔류물을 테트라하이드로푸란(200ml)과 2N 수산화나트륨 수용액(300ml) 혼합액에 용해시킨다. 용액을 주위온도에서 2시간동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸(600ml)로 추출하고 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄올(50 : 1 v/v) 혼합액으로 이를 용출시키면 3-(1-아세틸-4-피페리딜) 인돌린(41.1g)을 얻는다.

IR(film) : 3340, 3000, 1640, 1640-1605(broad)cm^-1

NMR(CDCL₃, δ) : 2.04(3H, s), 1.0-4.8(13H, m), 6.4-7.2(4H, m)

[제조예 5]

3-1(1-아세틸-4-피페리딜) 인돌린(41.1g)과 아세틱 안하이드라이드(300ml)의 혼합액을 3시간동안 환류시킨다. 여분의 아세틱 안하이드라이들 감압하에 증류시켜 제거하고 잔류물을 초산에틸(500ml)에 용해시킨다. 용액을 소디움 하이드로겐카보네이트 포화수용액(100ml), 물(100ml), 그리고 포화소금물로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하여 클로로포름과 메탄올 혼합액(40 : 1 v/v)으로 용출시키면 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1-아세틸 인돌린(32g)을 얻게 된다.

융점 : 123-124℃(에탄올-디이소프로필에테르로 재결정)

IR(Nujol) : 1655, 1640, 1485, 1410, 760cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.93(3H, s), 2.15(3H, s), 0.9-4.6(12H, m), 6.8-7.3(3H, m), 7.94(1H, d, J=7.4Hz)

Mass(m/e) : 286(M⁺)

[제조예 6]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1-아세틸 인돌린(0.3g)을 진한황산(5ml)에 가해만든 용액에 10℃를 초과하지 않는 온도에서 질산카륨(0.12g)을 소량씩 교반하면서 가한다. 혼합액을 같은 온도에서 1시간동안 교반하고 이어서 주위온도에서 7시간동안 교반한다. 반응혼합물을 얼음에 쏟아붓고 3일동안 주위온도에서 정지시킨다. 이 수용액을 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류해서 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피한 후 클로로포름과 메탄올 혼합액으로 용출시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로 인돌린(0.12g)을 얻는다.

융점 : 174-177℃(에탄올-물 혼합액으로 재결정)

IR(Nujol) : 3240, 1620, 1610, 1310, 1280, 1260cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.95(3H, s), 0.9-4.7(12H, m), 6.37(1H, d, J=90Hz), 7.16(1H, s), 7.73(1H, d, J=2.0Hz), 7.86(1H, dd, J=9.0Hz와 2.0Hz)

Mass(m/e) : 289(M⁺)

[제조예 7]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로 인돌린(10.0g), 이산화 망간(17g), 그리고 니트로벤젠(100ml)의 혼합용액을 질소개스를 용액내에 주입하면서 1시간동안 150℃에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 불용성 물질을 여과해서 제거한다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합액(10 : 1 v/v)으로 세척하고 그 세척액과 여액을 합쳐서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합액에(400ml, 1 : 1 v/v) 용해시키고 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 여액을 농축시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로 인돌린(4.67g)을 얻는다.

융점 : 238-241℃(메탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3250, 1625, 1615, 1515, 1330, 1110, 1000, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.02(3H, s), 1.2-4.7(9H, m), 7.3-8.5(4H, m), 11.49(1H, br s)

Mass(m/e) : 287(M⁺)

[제조예 8]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로인돌(4g)과 2N 수산화 나트륨 수용액(100ml) 그리고 에탄올(100ml) 혼합액을 7시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 그 침전물을 여과로 수집한다. 이 고체를 에탄올-물 혼합액으로 재결정하여 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니티로인돌(2.64g)을 얻는다.

융점 : 233-239℃(분해)

IR(Nujol) : 3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-3.6(10H, m), 7.28(1H, s), 7.42(1H, d, J=9.0Hz,), 7.89(1H, dd, J=2.0Hz와 9.0Hz), 8.44(1H, d, J=2.0Hz)

Mass(m/e) : 245(M⁺)

[제조예 9]

(1) 2-아미노-틀로로메틸티아졸 염산염(60g)과 물(500ml)의 혼합액을 1시간동안 환류시키고 반응혼합액을 농축시킨다. 메탄올(300ml)에 수산화칼륨(37g)을 가해 만든 용액을 빙냉하에 교반하면서 잔류물에 가해서 pH7.5로 조정한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 농축시키면 2-아미노-4-하이드록시 메틸티아졸을 포함하는 잔류물을 얻는다. 잔류물에 피리딘(20ml)을 가하고, 혼합액을 냉각시킨 후 아세틱 이하이드라이드(81ml)를 7-8℃에서 40분간에 걸쳐서 적가한다. 하룻밤동안 정치시킨 후 반응혼합물을 농축시켜서 잔류물을 클로로포름(400ml)에 용해시킨다. 유기용액을 1N 염산 용액(150ml), 물(150ml) 그리고 소금물로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거해서 2-아세틸아미노-4-아세톡시 메틸티아졸(72.4g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3190, 3075, 1741, 1650, 1580, 1260, 736cm^-1

NMR(CDCl_3,δ) : 2.08(3H, s), 2.24(3H, s), 5.08(2H, s), 6.90(1H, s), 10.30(1H, br)

Mass(m/e) : 214(M⁺)

(2) 2-아세틸아미노-4-아세톡시메틸티아졸(72g), 포타슘카보네이트(23.2g), 메탄올(1.1l) 그리고 물(0.1l)의 혼합액을 3시간동안 교반하고 이어서 주위온도에서 20분간 교반한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 2N 염산 용액으로 중화시킨 후 증발시킨다. 잔류물에 클로로포름과 메탄올 혼합액(100ml, 1 : 1 v/v)을 가하고 그 용액을 가열한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 농출시킨다. 잔류물을 실리카겔로칼럼크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(10 : 1 v/v)으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-하이드록시메틸티아졸(41.11g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3190, 3075, 1741, 1722, 1650, 1580, 1260, 736cm^-1

NMR(DMSO-d_6,δ) : 2.14(3H, s), 4.48(2H, s), 5.12(1H, br s), 6.88(1H, s), 12.0(1H, s), 12.0(1H, br s)

Mass(m/e) : 172(M⁺)

(3) 2-아세틸아미노-4-하이드록시메틸티아졸(41g)을 클로로포름(2870ml)과 메탄올(164ml)의 혼합액에 가해 만든 용액에 이산화망간(410g)을 1시간 20분동안 격렬하게 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 여과시키고 잔류물을 크로로포름과 에탄올 혼합액(410ml, 10 : 1 v/v)에 가한다. 혼합액을 교반시키면서 가열하고 이어서 여과한다. 잔류물을 클로로포름과 에탄올 혼합액(160ml, 10 : 1 v/v)으로 세척한다 .모든 여액과 세척액을 합해서 증발시키면 2-아세틸아미노-4-포밀티아졸(35.04g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3180, 3100, 1690, 1670, 1275, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.15(3H, s), 8.23(1H, s), 9.77(1H, s), 12.37(1H, br s)

(4) 2-아세틸아미노-4-포밀티아졸(6.05g), 포밀메틸리덴 트리페닐포스포탄(10.82g), 그리고 크로로포름(360ml) 혼합액을 4시간동안 환류시킨다. 침전물을 여과로 수집해서 크로로포름으로 세척하여 2-아세틸아미노-4-(2-포밀비닐) 티아졸(4.52g)을 얻는다. 여액과 세척액을 합해서 증발시키고 정치시키면 상기와 동일한 화합물(0.57g)을 얻는다.

융점 : 262.5-263℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3180, 3080, 1666, 1640, 1623, 1120, 756cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.20(3H, s), 6.67(1H, dd, J=15.0 and 8.0Hz), 7.70(1H, d, J=15.0Hz), 7.80(1H, s), 9.72(1H, d, J=80.Hz), 12.30(1H, br s)

(5) 2-아세틸아미노-4-(2-포밀비닐) 티아졸(2.24g)을 N, N-디메틸포름아마이드에 가해 만든 용액에 10% 팔라듐/카본(11.2g)을 가하고 수소 개스를 4시간반동안 주입시킨다. 반응혼합액을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하여 클로로포름과 메탄올(10 : 1 v/v) 혼합액으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-(2-포밀에틸) 티아졸(2.06g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3170, 3060, 1724, 1644, 1379, 718cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.23(3H, s), 2.6-3.3(4H, m), 6.57(1H, s), 9.80(1Hm, d, J=1.0Hz)

Mass(m/e) : 198(M⁺)

(6) 2-아세틸아미노-4-(2-포밀에틸) 티아졸(2.49g)을 디이소프로필에테르(170ml)에 가해 만든 용액에 빙냉하에서 소디움보로하이드라이드(120mg)를 가해서 온도에서 1시간동안 이를 교반한다. 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하고 크로로포름과 메탄올 혼합액(20 : 1 v/v)으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-(3-하이드록시프로필) 티아졸(1.70g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3400, 3200, 3080, 1660, 1560cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.6-2.2(2H, m), 2.5-3.0(2H, m), 2.12(3H, s), 3.31(1H, s), 3.2-3.7(2H, m), 6.7291H, s), 11.77(1H, s)

Mass(m/e) : 200(M⁺)

(7) 2-아세틸아미노-4-(3-하이드록시프로필) 티아졸(1.5g)을 클로로포름(2ml)에 가해 만든 현탁액에 티오닐클로라이드(1.1ml)를 가하고 이 혼합액을 60℃로 가열한다 .반응이 종료된 후 반응혼합물을 빙수에 쏟아봇고 이어서 소디움 하이드로 겐카보네이트 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜서 2-아세틸아미노-4-(3-클로로피로필) 티아졸(1.50g)을 얻는다.

융점 : 113-115℃(톨루엔-n-헥산으로 재결정)

IR(Nujol) : 3200, 3060, 1645, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.10(1H, m), 2.23(3H, s), 2.83(2H, t, J=8.0Hz), 3.54(2H, t, J=8Hz), 6.55(1H, s), 9.7(1H, br)

Mass(m/e) : 218(M⁺), 176, 114

[제조예 10]

2-아세틸아미노-4-클로로메틸티아졸(480mg)과 3-(4-피페리딜) 인돌(500mg) 그리고 소디움 하이드로겐카보네이트(310mg)을 N, N-디메틸포름아마이드(5ml)와 테트라 하이드로푸란(7ml)의 혼합용액에서 1시간 40분동안 환류시킨다. 반응혼합이 주위온도로 식은 후 감압하에 농축시킨다. 물(50ml)을 가한 후에 잔류물을 초산에틸(50ml)로 두번 추출한다. 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄을 혼합액(30 : 1 v/v)으로 용출시킨다. 용출액으로부터 2-아세틸아미노-4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸] 티아졸(270mg)을 얻는다.

융점 : 204-207℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.32(3H, s), 1.4-3.2(9H, m), 3.52(2H, s), 6.8-7.65(6H, m), 10.70(1H, s), 12.08(1H, s)

Mass(m/e) : 354(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₂N₄OS

이론치 : C 64.38, H 6.26, N 15.81

실측치 : C 64.40, H 6.06, N 15.67

다음의 화합물들(제조예 11로 부터제조예 15까지)의 제조예 10과 유사한 방법에 의해서 얻는다.

[제조예 11]

4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-메틸아미노티아졸

융점 : 145-147℃(아세토니트릴로 재결정)

IR(Nujol) : 3370, 3230, 1580, 990, 732cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.2(9H, m), 2.86(3H, s), 2.78(1H, s), 3.39(2H, s), 6.39(1H, s), 6.7-7.8(5H, s), 10.76(1H, s)

Mass(m/e) : 326(M⁺)

원소분석 : C₁₈H₂₂N₄S

이론치 : C 66.23, H 6.79, N 17.16

실측치 : C 66.53, H 6.78, N 17.28

[제조예 12]

4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-에틸아미노티아졸

융점 : 159-160℃(아세토니트릴로 재결정)

IR(Nujol) : 3380, 3210, 1548, 1525, 740, 700cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.5-3.5(12H, m), 3.40(2H, s), 6.36(1H, s), 6.8-7.8(5H, m), 10.77(1H, s)

Mass(m/e) : 340(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄S

이론치 : C 67.02, H 7.10, N 16.45

실측치 : C 67.28, H 7.25, N 16.75

[제조예 13]

2-아미노-4-[4-(3-인돌림) 피페리디노메틸]티아졸

융점 : 195-198℃

IR(Nujol) : 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 735cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-3.4(1H, m), 6.30(1H, s), 6.77(2H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.7(1H, s)

[제조예 14]

2-아미노-4[2-[4(3-인돌릴) 리페리디노]에틸]티아졸

융점 : 173.5-176℃

IR(Nujol) : 3425, 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-3.3(13H, m), 6.15(1H, s), 6.74(2H, s), 6.8-7.7(1H, m), 10.7(1H, br s)

[제조예 15]

4-[3-[4-(3-인돌릴) 피페리디노]프로필]-2-아미노티아졸

융점 : 108-109℃

IR(Nujol) : 3450, 3100, 1635, 1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.0(15H, m), 6.03(1H, s), 6.68(2H, s), 6.9-7.5(5H, m).

[실시예 1]

2-아미노-4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]티아졸(1.73g), 트리에틸아민(3.1ml), 그리고 N, N-디메틸포름아마이드(15ml) 혼합액에 염화메틸렌(1ml)에 메실크로라이드(0.86ml)를 가해 만든 용액을 5°-7℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 그 온도에서 2시간동안 교반하고 염화메틸렌(0.5ml)에 메실클로라이드(0.34ml)를 가해 만든 용액을 가한다. 반응혼합물을 같은 온동에서 1시간 반동안 더 교반시킨다. 물(50ml)을 가하고, 반응혼합물을 클로로포름과 메탄올 혼합액(60ml, 10 : 1 v/v)으로 두번 추출한다. 추출액을 포화 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시키고 이어서 여기에 10% 수산화나트륨 수용액(20ml)을 천천히 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤동안 교반한다. 반응혼합물에 묽은 염산을 가해서 pH를 7.0으로 저정한다음 클로로포름과 메탄을 혼합액(100ml, 10 : 1 v/v)으로 추출한다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피한 후에 클로로포름과 메탄올 혼합액(10 : 1 v/v)으로 용출시킨다. 용출물에서 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-메실아미노티아졸(480mg)을 얻는다.

융점 : 215-217℃(클로로포름-메탄올 혼합액(20 : 1 v/v)으로 재결정)

IR(Nujol) : 3310, 1380, 1260, 1116, 967, 743cm^-1

Mass : 390(M⁺)

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.3(9H, m), 2.80(3H, s), 3.50(2H, s), 6.68(1H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.72(1H, s)

원소분석 : C₁₈H₂₂N₄S

이론치 : C 55.36, H 5.68, N 14.35

실측치 : C 55.13, H 5.48, N 14.03

[실시예 2]

4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]2-아미노티아졸(1.5g), 트리에틸아민(2.68ml) 그리고 N, N-디메틸포름아마이드(15ml) 혼합액에 염화메틸렌(1.2ml)에 프로피오닐클로라이드(0.63ml)를 가해 만든 용액을 10분간에 걸쳐서 빙냉하에 적가한다. 혼합 용액을 4시간 반동안 교반한다. 반응혼합물을 클로로포름과 메탄올(100ml, 10 : 1 v/v) 혼합액에 용해시키고 그 용액을 물과(50ml×3) 소금물(50ml)로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(30 : 1에서 15 : 1 v/v)으로 컬럼을 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서 농축시킨 후 그 잔류물을 에탄올로 재결정하면 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸(0.72g)을 얻는다.

융점 : 191.5-195℃

IR(Nujol) : 3380, 1673, 1540, 1180, 738cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.2-3.8(13H, m), 6.8-7.7(6H, m), 10.66(1H, br s), 12.05(1H, br s)

Mass(m/e) : 368(M⁺)

원소분석 : C₂₀H₂₄"T-1" OS.1/2C₂H₅OH

이론치 : C 64.42, H 6.95, N 14.31

실측치 : C 64.42, H 6.66, N 14.63

[실시예 3]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아미노티아졸(3.0g), 트리에틸아민(5.4ml) 그리고 N, N-디메틸포름아마이드(30ml) 혼합액에 염화메틸렌(2.5ml)에 사이클로프로필카보닐클로타이드(2.18ml)를 가해 만든 용액을 0℃에서 30분간 걸쳐서 질소기류하에 교반하면서 적가한다. 반응이 종료된 후 반응혼합물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼 크로마토 그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(20 : 1 v/v)으로 용출시켜서 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-사이클로프로필 카보닐아미노티아졸(2.9g)을 얻는다.

융점 : 120-132℃(에탄올-물 혼합액(1 :1 v/v)으로 재결정)

IR(Nujol) : 3560, 6420, 1673, 1550, 1270, 1190, 1000cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.6-1.3(4H, m), 1.5-3.7(10H, m), 3.57(2H, s), 6.8-7.8(6H, m), 10.90(1H, s9, 12.27(1H, s9

[실시예 4]

2-아미노-4-[2-[4-(3-인돌릴) 피페리디노]에틸]티아졸(1.24g)과 트리에틸아민(2.1ml)을 N, N-디메틸포름아마이드(10ml)에 가하고 이 혼합액에 염화메틸렌(2ml)에 메실클로라이드(0.6ml)를 가해 만든 용액을 0°-5℃에서 천천히 가하고 이어서 혼합물을 1시간 반동안 교반시킨다. 메실클로라이드(0.3ml)를 혼합물에 가해서 혼합불을 2시간동안 교반시킨다. 이후로는 실시예 55의 공정대로 행하며 이로부터 4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]에틸]-2-메실아미노티아졸(0.13g)을 얻는다.

융점 : 141-144℃

IR(Nujol) : 1120, 1100, 968, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.4(13H, m), 2.80(3H, s), 6.41(1H, s), 6.8-7.8(5H, m), 10.70(1H, br s)

Mass(m/e) : 404(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄O₂S₂.1/4CHCl₃

이론치 : C 53.23, H 5.57, N 12.89

실측치 : C 52.95, H 5.65, N 12.69

[실시예 5]

4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2-아미노티아졸(2g), 트리에틸아민(0.98ml) 그리고 N, N-디메틸포름아마이드(20ml) 혼합액에 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.99ml)를 1°-3℃에서 25분간에 걸쳐서 가하고 이어서 30분간 교반한다. 트리에틸아민(0.18ml)과 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.27ml)를 혼합물에 가하고 혼합액을 35분간 교반한다. 그리고 또다시 트리에틸아민(0.27ml)과 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.27ml)를 혼합물에 가하고 이어서 혼합물을 1시간 반동안 교반시킨다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피해서 클로로포름과 메탄올 혼합액(10 : 1 v/v)으로 용출시키면 4-[4-(3-인돌릴) 피페리디노메틸]-2트리플루오르 아세틸아미노티아졸(0.46g)을 얻는다.

융점 : 244-247℃(N, N-디메틸포름 아마이드로 재결정)

IR(Nujol) : 3340, 1594, 1238, 890cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.60-3.8(10H, m), 4.20(2H, s), 6.8-7.9(6H, m), 10.83(1H, s)

Mass(m/e) : 408(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₁₉F₃N₄OS

이론치 : C 55.87, H 4.69, N 13.72

실측치 : C 56.10, H 4.69, N 13.95

[실시예 6]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아미노티아졸(1g), 트리에틸아민(1.3g) 그리고 N, N-디메틸포름아마이드(10ml) 혼합액에 염화메틸렌(1ml)에 2-아세톡시아세틸 클로라이드(0.87g)를 가해 만든 용액을 질소 기류하에서 빙냉하에 20분간 걸쳐서 교반과 함계 적가한다.

3시간후에 반응혼합물을 여과시키고 여과지위의 잔류물을 N, N-디메틸포름아마이드(10ml)로 세척한다.

여액과 세척액을 합해서 감압하에 용매를 제거해서 농축시킨다. 잔류물을 물과 에탄올 혼합액으로 재결정하면 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(2-아세톡시아세틸아미노)티아졸(0.23g)을 얻는다.

융점 : 140-144℃

IR(Nujol) : 3410, 1750, 1705, 1585cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-2.4(5H, m), 2.13(3H, s), 2.6-3.9(4H, m), 3.54(2H, br s), 4.75(2H, br s), 6.8-7.2(2H, m), 7.0(1H, s), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.55(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz)

Mass(m/e) : 412(M^±)

원소분석 : C₂₂H₂₄N₄O₃S.H₂O

이론치 : C ; 58.58, H ; 6.09, N ; 13.01

실측치 : C ; 58.71, H ; 6.21, N ; 12.90

[실시예 7]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아미노티아졸(1.5g)을 N, N-디메틸포름아마이드에 (15ml)용해시키고 이어서 트리에틸아민(2.69ml)을 가한다. 3-메톡시카보닐프로피오닐 클로라이드을 염화메틸렌을 가해만든 용액을 0℃에서 교반하면서 염화메틸렌을 가해 만든 용액을 0℃에서 교반하면서 출발물질이 사라질때까지 혼합액을 가한다.

반응혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(10 : 1 v/v)으로 용출시켜서 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메톡시카보일프로피오닐이미노)-3-(3-메톡시카보닐 프로피오닐)티아졸린(1.35g)을 얻는다.

융점 : 171-173℃(에탄올-물 혼합액으로 재결정)

IR(Nujol) : 3150, 1745, 1680cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-2.4(6H, m). 2.50(4H, s), 2.67(4H, s), 2.7-3.1(3H, m), 3.54(2H, s), 3.60(6H, s), 6.93(1H, s), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 6.9-7.15(2H, m), 7.33(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.52(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 10.7(1H, br)

원소분석 : C₂₇H₃₂N₄O₆S.H₂O

이론치 : C ; 58.05, H ; 6.13, N ; 10.03

실측치 : C ; 58.16, H ; 6.02 , N ; 10.15

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메톡시카보닐프로피오닐이미노)-3-(3-메톡시카보닐프로피오닐)티아졸린(700mg)에 메탄올(25ml)과 1N수산화나트륨 수용액(3.2ml)을 가하고 혼합물을 6시간반 동안 50℃로 가열한다. 반응혼합물에 1N염산(3.2ml)을 가하고 용매를 증발시킨다.

잔류물을 에탄올과 물 혼합액으로 재결정하고 결정을 여과로 수집해서 물로 세척하여 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-카복시프로피오닐아미노)티아졸(280mg)을 얻는다.

융점 : 165-175℃(분해)

IR(Nujol) : 3150(br), 2550(br), 1680, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-2.4(7H, m), 2.60(4H, m), 2.8-3.2(2H, m), 3.55(2H, s), 6.93(1H, s), 6.85-7.20(2H, s), 7.07(1H, d, J=20Hz), 7.33(1H, dd, J=3.0Hz와 7.0Hz), 7.53(1H, dd, J=3.0Hz와 7.0Hz), 10.73(1H, br), 12.2(1H, br)

Mass(m/e) : 394(M⁺-18), 312

원소분석 : C₂₁H₂₄N₄O₃S.H₂O

이론치 : C ; 58.58, H ; 5.62, N ; 13.01

실측치 : C ; 58.32, H ; 5.87, N ; 12.91

다음의 화합물들(실시예 8에서 실시예 46까지)은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7과 유사한 방법으로 얻는다.

[실시예 8]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아소부티딜아미노티아졸

융점 : 183-187℃

IR(Nujol) : 3280, 3100, 1533, 1100, 758cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.14(6H, d), 1.2-3.7(12H, m), 6.8-7.7(6H, m), 10.70(1H, br s), 12.05(1H, br s)

Mass : 382(M⁺)

원소분석 : C₂₁H₂₆N₄OS.1/2C₂H₅OH

이론치 : C ; 65.16, H ; 7.21, N ; 13.81

실측치 : C ; 65.31, H ; 7.15, N ; 13.75

[실시예 9]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-에틸설포닐아미노티아졸

융점 : 181-186℃(에탄올로 재결정)

IR(nujol) : 3270, 1465, 1110, 1017, 738cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.22(3H, t, J=7.6Hz), 1.5-3.7(11H, m), 3.47(2H, s), 6.57(1H, s), 6.9-7.8(5H, m), 9.46(1H, br s), 10.78(1H, s)

Mass(m/e) : 404(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄O₂S₂

이론치 : C ; 56.41, H ; 5.98, N ; 13.85

실측치 : C ; 56.13, H ; 5.93, N ; 13.52

[실시예 10]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-이소프로필설포닐아미노티아졸 및 그 염산염

다음의 물리적 데이타는 그 염산염에 관한 것이다.

융점 : 230-238℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3365, 1540, 1460, 1118, 883, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.24(6H, d, J=4.2Hz), 1.8-3.7(12H, m), 4.27(2H, s), 6.8-7.0(6H, m)

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O₂S₂HCl.7/10EtOH

이론치 : C ; 52.75, H ; 6.45, N ; 11.50

실측치 : C ; 52.52, H ; 6.17, N ; 11.81

[실시예 11]

4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]메틸]-2-에틸설포닐아미노티아졸 및 그 염산염

다음의 물리적인 데이타는 그 염산염에 관한 것이다.

융점 : 222-228℃(70% 에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743cm^-1

NMR(D,SO-d₆, δ) : 1.22(3H, t, J=7.8Hz), 1.8-4.0(17H, m), 6.40(1H, s), 6.7-7.8(5H, m), 10.7(1H, br s)

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O₂S₂.HCl

이론치 : C ; 52.79, H ; 5.98, N ; 12.31

실측치 : C ; 52.66, H ; 5.70, N ; 12.25

[실시예 12]

4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]프로필]-2-메실아미노티아졸

융점 : 210-214℃(에탄올-물 혼합액으로 재결정)

IR(Nujol) : 3350, 1535cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.3(15H,m), 2.72(3H, s), 5.80(1H, br s), 6.25(1H, s), 6.9-7.5(5H, m), 10.7(1H, br s)

Mass(m/e) : 418(M⁺), 339

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O₂S₂

이론치 : C ; 57.49, H ; 6.26, N ; 13.39

실측치 : C ; 56.99, H ; 6.21, N ; 12.23

[실시예 13]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(2-메톡시아세틸아미노)티아졸 및 그 염산염

다음의 물리적 데이타는 그 염산염에 관한 것이다.

융점 : 190-205℃

IR(Nujil) : 3400, 3650, 3550, 1695, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.08(3H, s), 4.20(2H, s), 4.33(2H, br s), 1.9-3.8(9H, m), 6.8-7.8(6H, m), 10.88(1H, br s), 12.15(1H, br S)

Mass(m/e) : 384(M⁺), 266, 199

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄O₂S.HCl.1/3CH₃COCH₃

이론치 : C ; 57.28, H ; 6.18, N ; 12.72

실측치 : C ; 56.75, H ; 5.96, N ; 12.45

[실시예 14]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아크릴오일아미노티아졸

IR(Nujol) : 3300(br), 1670, 1630, 1555cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.4(4H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.2-3.4(3H, m), 3.57(2H, s), 5.87(1H, dd, J=8.0Hz와 4.0Hz), 6.45(1H, d, J=4.0Hz), 6.47(1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.15(2H, m), 7.0(1H, s), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=7.0Hz와 2.0Hz), 7.53(1H, dd, J=8.0Hz와 2.0Hz), 10.7(1H, br s), 12.3(1H, br)

Mass(m/e) : 366(M⁺), 199, 167

[실시예 15]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-크로톤오일아미노티아졸

융점 : 115-118℃

IR(Nujol) : 3250, 1690, 1650, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-2.35(7H, m), 1.87(3H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.1(2H, m), 3.52(2H, s), 6.16(1H, dd, J=1.0Hz와 15.0Hz), 6.8-7.2(5H, m), 7.31(1H, dd, J=8.0Hz와 2.0Hz), 7.51(1H, dd, J=8.0와 2.0Hz),10.69(1H, br s), 12.10(1H, br s)

Mass(m/e) : 380(M⁺), 262, 199

원소분석 : C₂₁H₂₄N₄OS.EtOH

이론치 : C ; 64.76, H ; 7.08, N ; 13.13

실측치 : C ; 64.99, H ; 6.89, N ; 13.27

[실시예 16]

2-아세틸아미노-4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]티아졸

융점 : 204-207℃

IR(Nujol) : 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.32(3H, s), 1.4-3.2(9H, m), 3.52(2H, s), 6.8-7.65(6H, m), 10.70(1H, s), 12.08(1H, s)

[실시예 17]

2-아세틸아미노-4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]메틸]티아졸

융점 : 203-204℃

IR(Nujol) : 3275, 1663, 1560, 1305, 1106, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.13(3H, s), 1.4-3.4(13H, m), 6.80(1H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.79(1H, s), 12.03(1H, br s)

[실시예 18]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-피발오일아미노티아졸

융점 : 93-96℃

IR(Nujol) : 3235, 1684, 1165, 1148, 1045, 750cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.33(9H, s), 3.56(2H, s), 6.73(1H, s), 6.9-7.8(5H, m), 8.10(1H, br s), 9.00(1H, br s)

[실시예 19]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메틸우리이도)티아졸

융점 : 222-224℃(분해)

IR(Nujol) : 3550, 1715, 1680, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.2(12H, m), 3.50(2H, br s), 6.50(1H, m), 6.8-7.2(2H, m), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 7.08(1H, s), 7.38(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 7.55(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 10.7(1H, br s)

[실시예 20]

2-아세틸아미노-4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]메틸]티아졸

융점 : 168.5-170℃

IR(Nujol) : 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-3.3(15H, m), 2.12(3H, s), 6.70(1H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.70(1H, br s), (1H, br s), 12.00(1H, br s)

[실시예 21]

2-아세틸아미노-4-[4-(3-인돌릴)-1, 2, 5, 6-테트라하이드로피리딘-1-일메틸]티아졸

융점 : 217-219℃

IR(Nujol) : 3150, 1653, 1310, 1125, 750cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.14(3H, s), 2.4-3.5(6H, m), 3.64(2H, s), 6.10(1H, br, s), 6.97(1H, s), 6.9-8.1(5H, m), 11.05(1H, br s), 12.00(1H, br s)

[실시예 22]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-벤조일아미노티아졸

융점 : 104-106℃

IR(Nujol) : 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.4-3.3(9H, m), 3.37(2H, s), 6.78(2H, s), 6.9-8.4(12H, m)

[실시예 23]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3, 3-디메틸부티릴아미노)티아졸

융점 : 224.5-226℃

IR(Nujol) : 1.03(9H, s), 2.33(2H, s), 1.3-3.3(9H, m), 3.53(2H, s), 6.95(1H, s), 7.0-7.8(5H, m), 10.75(1H, s), 12.03(1H, s)

[실시예 24]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-발레틸아미노티아졸

융점 : 142-144℃

IR(Nujol) : 3240, 1693, 1553, 1105, 745cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.8-3.7(18H, m), 3.55(2H, s), 6.92(1H, s), 6.9-7.7(5H, m), 10.73(1H,s), 12.05(1H, br s)

[실시예 25]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-포밀아미노티아졸

융점 : 217-221℃

IR(Nujol) : 3460, 1690, 1562, 1280, 852, 755cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.8(9H, m), 3.51(2H, s), 6.8-7.7(6H, m), 8.45(1H, s), 10.70(1H, br s), 12.13(1H, br s)

[실시예 26]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-부티릴아미노티아졸

융점 : 163-165℃

IR(Nujol) : 3200(BROAD), 1690, 1555, 1545, 735cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 3.53(2H, s), 4.33(1H, br s), 6.92(1H, s), 6.9-7.7(5H, m), 10.71(1H, s), 12.02(1H, s)

[실시예 27]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-페닐아세틸아미노티아졸

융점 : 190-191℃

IR(Nujol) : 3250, 1660, 1555, 1545, 735cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.52(2H, s), 3.74(2H, s), 6.92(1H, s), 7.31(5H, s), 6.9-7.7(5H, m), 10.71(1H, s), 12.33(1H, s)

[실시예 28]

4-[4-(5-메톡시-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 123-133℃

IR(Nujol) : 3420, 1690, 1570, 1290, 1220, 810cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.4(4H, m), 2.11(3H, s), 2.5-3.2(5H, m), 3.34(2H, s), 3.52(2H, s), 3.74(3H, s), 6.70(1H, dd, J=3Hz와 9Hz), 6.90(1H, d, J=3Hz), 7.23(1H, d, J=9Hz), 10.55(1H, s), 12.05(1H, s)

[실시예 29]

4-[4-(1-페닐-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 185-187℃

IR(Nujol) : 3400-3200I(broad), 1690, 1500, 1265, 745cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.6-3.3(9H, m), 2.23(3H, s), 3.59(2H, s), 6.77(1H, s), 7.09(1H, s), 7.45(5H, s), 7.0-7.8(4H, m), 10.0(1H, br s)

[실시예 30]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-에톡시카보닐아미노티아졸

융점 : 85℃(분해)

IR(Nujol) : 3400, 1725, 1563, 1075, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.27(3H, t, J=6.4Hz), 1.5-3.5(9H, m), 3.52(2H, s), 4.23(2H, q, J=6.4Hz), 6.94(1H, s), 7.0-7.8(5H, m), 10.75(1H, s), 11.60(1H, br s)

[실시예 31]

4-[4-(1-메틸-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 176-177℃

IR(Nujol) : 3150, 1690, 1550, 1279, 743cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.7(9H, m), 2.16(3H, s), 3.55(2H, s), 3.74(3H, s), 6.8-7.8(6H, m)

[실시예 32]

4-[4-(5-니트로-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 222-224℃

IR(Nujol) : 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250, 1100, 735cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(2H, q, J=7.5Hz), 1.4-3.5(9H, m), 3.50(2H, s), 6.85(1H, s), 7.3-8.5(4H, m), 11.48(1H, br s), 11.91(1H, br s)

[실시예 33]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-[(2R)-2-아세톡시프로피오닐아미노]티아졸

IR(Nujol) : 3430, 1744, 1692, 1550, 1463cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.55(3H, d, J=6.9Hz), 1.6-3.3(9H, m), 2.17(3H, s), 3.55(2H, s), 5.38(1H, q, J=6.9Hz), 6.8-8.1(8H, m), [α]

=12.0°(c=0.1, DMF)

[실시예 34]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-[(2S)-2-아세톡시프로피오닐아미노]티아졸

IR(Nujol) : 3430, 1744, 1692, 1550, 1463cm^-1

[실시예 35]

4-[4-(5-아미노-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 115-118℃

IR(Nujol) : 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.05(3H, t, J=7.0Hz), 2.41(2H, q, J=7.0Hz), 1.3-3.6(9H, m), 3.50(2H, s), 4.30(2H, br s), 6.3-7.0(5H, m), 10.10(1H, br s), 11.88(1H, br s)

[실시예 36]

4-[4-(5-아세틸아미노-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 263-267℃

IR(Nujol) : 3370, 1680, 1650, 1590, 1560cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.08(3H, d, J=9.0Hz), 2.0(3H, s), 2.35(2H, q, J=9.0Hz), 1.4-3.2(9H, m), 3.48(2H, s), 6.8-9.56(5H, m), 10.55(1H, br s), 11.93(1H, br s)

[실시예 37]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(D-락토일아미노)티아졸

융점 : 213-216.5℃

IR(Nujol) : 3360, 3190, 1663, 1570, 1138cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.27(3H, d, J=6.6Hz), 1.4-3.6(9H, m), 3.52(2H, s), 4.30(1H, q, J=6.6Hz), 5.6(1H, br S), 6.8-7.7(6H, m), 10.68(1H, s), 11.50(1H, br s), [α]

=5°(c=0.1, DMF)

[실시예 38]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(L-락토일아미노)티아졸

융점 : 212-216℃

[α]

=-5° (c=0.1, DMF)

[실시예 39]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-글리콜오일아미노티아졸

융점 : 185-188℃

IR(Nujol) : 3250, 1680, 1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-3.4(9H, m), 3.51(2H, s), 4.10(2H, s), 6.8-7.2(2H, m), 6.96(1H, s), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 7.58(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 10.65(1H, br s)

[실시예 40]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메톡시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 157-158℃

IR(Nujol) : 3200, 1696, 1554, 1106, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-3.5(9H, m), 2.65(2H, t, J=6.0Hz), 3.23(3H, s), 3.52(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.0Hz), 6.8-7.6(6H, m), 10.7(1H, s), 12.06(1H, s)

[실시예 41]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-아세톡시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 73-75℃

IR(Nujol) : 3610, 3430, 1714, 1680, 1565cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-2.4(6H, m), 2.0(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.6-3.25(3H, m), 3.54(2H, s), 4.28(2H, t, J=6.0Hz), 6.95(1H, s), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 6.8-7.15(2H, m), 7.33(1H, dd, J= 2.0Hz와 7.0Hz), 7.51(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 10.71(1H, br), 12.17(1H, br)

[실시예 42]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 101-107℃

IR(Nujol) : 3410, 1735, 1695, 1585cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-2.4(7H, m), 2.8-3.15(2H, m), 2.69(4H, s), 3.54(2H, s), 3.62(3H, s), 6.93(1H, s), 6.8-7.2(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.34(1H, dd, J=2.0Hz와 7.0Hz), 7.53(1H, dd, J=2.0Hz, 7.0Hz), 10.71(1H, br), 12.1(1H, br)

[실시예 43]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(N-메틸-N-프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 167-167.5℃

IR(Nujol) : 3150, 1670, 1490, 1123, 735cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 1.4-3.4(9H, m), 2.69(2H, q, J=7.5Hz), 3.56(2H, s), 3.63(3H, s), 6.8-7.7(6H, m), 10.70(1H, s)

[실시예 44]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노-5-클로로티아졸

융점 : 145℃(분해)

IR(Nujol) : 3440, 1685, 1574, 1300, 740cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-3.6(9H, m), 2.13(3H, s), 3.55(2H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.77(1H, s)

[실시예 45]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-하이드록시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 212-218℃(분해)

IR(Nujol) : 3200, 1650, 1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.3(6H, m), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.6-3.1(3H, m), 3.51(2H, s), 3.70(2H, t, J=6.0Hz), 4.6(1H, br), 6.90(1H, s), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 6.8-7.1(2H, m), 7.30(1H, dd, J=7.0Hz와 2.0Hz), 7.49(1H, dd, J=7.0Hz와 2.0Hz), 10.67(1H, br), 11.9(1H, br)

[실시예 46]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-모르폴리노프로피오닐아미노)티아졸 이염산염

융점 : 190-196℃

IR(Nujol) : 3450, 3150, 2650, 1690, 1545cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.92(4H, m), 4.32(2H, br), 6.86-7.16(2H, m), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0Hz와 8.0Hz), 7.59(1H, s), 7.66(1H, dd, J=2.0Hz와 8.0Hz), 10.9(1H, br), 10.15(1H, br), 10.6(1H, br), 12.54(1H, br)

[실시예 47]

4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]메틸]-2-메실아미노티아졸(0.5g)을 뜨거운 에탄올(80ml)에 용해 시킨다.

용액이 주위온도로 냉각된 후에 에탄올(3ml)에 염화수소를 가해 만든 용액(15%)을 반응물에 가하고 5℃로 냉각시킨다.

그 침전물을 여과시켜서 수집하고 에탄올로 세척한다.

침전물은 물(50ml)로 재결정하여 4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-메실아미노티아졸 염산염(0.42g)을 얻는다.

융점 : 200-230℃(분해)

IR(Nujol) : 3450, 1525, 1280, 1130, 970, 900, 760cm^-1

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄O₂S₂.HCl

이론치 : C ; 51.75, H ; 5.71, N ; 12.70

실측치 : C ; 51.76, H ; 5.43, N ; 12.67

Claims (1)

1. 다음구조식의 화합물

   

   식중 R⁵는 아미노 혹은 저급알킬아미노이고, R², R³, A, Q 및 굵은 선은 후술하는 바와 같다.

   또는 그 염을 아실화제와 반응시켜서 다음 구조식의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.

   

   상기식중, R¹은 아실아미노 혹은 N-아실-N-(저급)알킬아미노, R²는 수소, 저급알킬 또는 아릴, R³는 수소, 니트로, 아미노, 아실아미노, 하이드록시 혹은 저급알콕시, A는 저급알킬렌, Q는 수소 또는 할로겐 굵은선은 단일 또는 이중결합을 의미한다.