KR890003356B1

KR890003356B1 - 신규 티아졸 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR890003356B1
Application number: KR1019860010414A
Authority: KR
Inventors: 이쿠오 우에다; 마사키 마쭈오; 라카시 마나베; 히로시 마쭈다
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤; 후지사와 도모기찌로
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1989-09-19
Also published as: FI864879A0; CN86108205A; NO864879D0; AU601911B2; DK575386D0; ES2040206T3; EP0224919A3; IE59624B1; NO165397B; KR870006039A; US4742057A; HU207315B; FI864879A; IL80729A0; FI87212C; CN1017707B; DK575386A; IE863103L; ATE66224T1; SU1753948A3

Abstract

내용 없음.

Description

신규 티아졸 화합물의 제조방법

본 발명은 신규 티아졸 화합물의 제법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 새로운 티아졸 화합물 또는 그 염류의 제조방법을 제공하는 것이다.

영국특허출원 공개 제 2093455호에서, 공지된 것과 같이 항알레르기 약효를 갖고 있는 인돌린피페리딘 화합물이 이미 알려져 있다.

본 발명의 목적화합물인 티아졸 화합물은 신규이며, 하기의 일반구조식(Ⅰ)로 그것을 나타낼 수 있다.

(상기구조식중, R¹은 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노 혹은 N-아실-N-(저급)알킬아미노, R²는 수소, 저급알킬 혹은 아릴, R³는 수소, 니트로, 아미노, 아실아미노, 하이드록시 혹은 저급알콕시, A는 저급알킬렌, Q는 수소 또는 할로겐이고, 구조식에서 굵은 선은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.)

목적화합물(Ⅰ)의 아미노티아졸 부분이 2-임의의 단일치환 아미노-티아졸인 경우에는 하기와 같이 아미노 티아졸의 호변 이성체인 2-임의 치환이미노-티아졸린도 존재하게 된다.

(상기식에서, R¹은 임의로 적당한 하나의 치환체를 갖는 아미노이고, R^1"은 임의로 적당한 치환체를 갖는 이미노이고, Q는 전술한 바와같다.

상기 호변이성체 양쪽 모두가 본 발명의 범주에 속하지만 본 명세서와 특허청구범위에서는 편의상 이들을 2-임의의 단일 치환 아미노-티아졸로 표기한다.

목적화합물(Ⅰ) 또는 그 염은 다음에 기술한 반응공정으로 제조할 수 있다.

공정 1

(상기식에서, X는 이탈기이고, R¹,R²,R³,A,Q와 구조식의 굵은 선은 전술한 바와같이 정의한다.)

본 명세서의 상기 및 다음의 기술에서 본 발명의 범위내에 포함되는 여러 정의의 적당한 예시는 다음에 상세히 설명한다.

"저급"이란 용어는 별도의 언급이 없는한, 탄소수 1에서 6을 갖는 기를 의미한다.

"고급"이란 용어는 별도의 언급이 없으며, 탄소수 7에서 20을 갖는 기를 의미한다.

적당한"저급알킬"이란 메칠, 에칠, 프로필, 이소프로필, 부칠, 이소부칠, t-부칠, 펜틸, 헥실 등과같은 직쇄 또는 측쇄의 기인데 이중 C₁-C₄알콕시가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 메톡시 또는 에톡시이다.

적당한"저급알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과같은 직쇄 또는 측쇄의 기인데 이중 C₁-C₄알콕시가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 메톡시 또는 에톡시이다.

적당한"저급알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등과같은 직쇄 또는 측쇄의 기이다.

적당한"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드이다.

적당한"아실"과 용어"아실아미노", "N-아실-N(저급)알킬아미노"에서 적당한 아실 부분은 직쇄 또는 측쇄의 저급알카노일(예를들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 3,3-디메틸부티릴 등) 또는 고급알카노일(예를들면, 헵타노일, 옥타노일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일 등)과 같은 알카노일, 직쇄 또는 측쇄의 저급알케노일(예를들면, 아크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 3-부레노일, 메타크릴로일 등), 저급알킨오일(예를들면, 프로피올오일, 2-부틴오일, 3-부틴오일등)모노-또는 디-또는 트리할로(저급)알카노일(예를들면, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 사이클로(저급)알킬 카보닐(예를들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등), 사이클로(저급)알케닐카보닐(예를들면, 사이클로펜테닐카보닐, 사이클로헥세닐카보닐 등), 저급알콕시카보닐(예를들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등), 하이드록시(저급)알키노일(예를들면, 글리코오일, 락토일, 3-하이드록시프로피오닐, 글리세로일, 등), 저급알콕시(저급)알카노일(예를들면 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 메톡시 프로피오닐, 에톡시프로피오닐, 프로폭시프로피오닐, 메톡시부티릴 등), 저급알카노일옥시(저급)알카노일(예를들면 아세틸옥시아세틸, 아세틸옥시프로피오닐, 프로피오닐옥시아세틸 등), 카바모일, 저급알킬카바모일(예를들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일, 이소부틸카바모일, t-부틸카바모일 등), 아미노치환 알카노일(예를들면 글리실, 알라닐, β-알라닐, 4-아미노부티릴, 4-아미노발레릴, 5-아미노발레릴, 레우릴, 발릴 등), 카복시 치환저급알카노일(예를들면 옥살로, 카복시아세틸, 3-카복시프로피오닐, 3-카복시부티릴, 4-카복시부티릴, 4-카복시발레릴 등), 저급알콕시 카보닐카보닐(예를들면, 메톡시살릴, 에톡살릴 등), 에스테르화 카복시(저급)알카노일, 예를들면, 저급알콕시카보닐(저급)알카노일(예를들면, 메톡시카보닐아세틸, 에톡시카보닐아세틸, 메톡시카보닐프로피오닐, 에톡시카보닐프로피오닐 등)등, 저급알카노일 카보닐(예를들면, 글리옥실로일, 피루보일 등), 저급알카노일(저급)알카노일(예를들면, 아세토아세틸, 아세토프로피오닐, 등), 아미노와 카복시치환 알카노일(예를들며, α-아스파릴, β-아스파틸, α-글루타밀, γ글루타밀, 등), 아로일(예를들면, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일 등), 헤테로사이클릭 카보닐(예를들면 푸로일, 레노일, 니코티오일, 등), 아랄카노일(예를들면, 페닐아세틸, 톨릴아세틸, 나프틸아세틸, 2-페닐 프로피오닐, 3-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴, 트리틸카보닐 등), 아랄케노일(예를들면, 신나모일 등), 헤테로사이클릭(저급)알카노일(예를들면, 모르폴리노아세틸, 모르폴리노프로피오닐, 티오모르폴리노프로피오닐, 피페리디노프로피오닐, 피페라지닐프로피오닐, 피롤리디닐프로피오닐, 이미다졸리디닐프로피오닐 등), 저급알킬설포닐(예를들며, 메실, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, t-부틸설포닐, 펜틸설포닐, 등), 아릴설포닐(예를들면 토실, 페닐서포닐, 등) 등이다.

용어와"임의로 하나의 적당한 치환체를 갖는 아미노"에서 적당한 치환체는 상기의 저급알킬, 상기의 아실등을 포함한다.

바람직한 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소불틸아미노 등)이다. 아실아미노의 바람직한 예는 저급 알카노일아미노(예를들면, 포밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부틸릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 3,3-디메틸부틸아미노 등), 고급알카노일(예를들면, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 스테아로일아미노, 등), 저급알케노일아미노(예를들면, 아크릴로일아미노, 크로토노일아미노, 이소크로토노일 아미노 등), 저급알킨오일아미노(예를들면, 프로피올로일아미노등), 모노-또는 디-또는 트리할로(저급)알카노일아미노(예를들면, 클로로아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 등), 사이클로(저급)알킬카보닐아미노(예를들면, 사이크로프로필카보닐아미노, 사이클로부틸카보닐아미노, 사이클로펜틸카보닐아미노 등), 사이클로(저급)알케닐카보닐아미노(예를들면, 사이클로펜테닐카보닐아미노 등), 저급알콕시카보닐아미노(예를들면, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노 등), 하이드록시(저급)알카노일아미노(예를들면, 글리콜로일아미노, 락토일아미노, 3-하이드록시프로피오닐아미노, 글리세로일아미노등), 즈급알콕시(저급)알카노일아미노(예를들면, 메톡시아세틸아미노, 메톡시프로피오닐아미노 등,) 저급알콕시(저급)알카노일아미노(예를들면, 아세틸옥시아세틸아미노, 아세틸옥시프로피오닐아미노 등), 우레이도, 저급알킬우레이도(예를들면, 메틸우레이도, 에틸우레이도 등), 아미노치환알카노일아미노(예를들면 글리실아미노, 알라닐아미노, β-알라닐아미노 등), 카복시치환저급알카노일아미노(예를들면, 옥살로아미노, 카복시아세틸아미노, 3-카복시프로피오닐아미노 등), 저급알콕시카보닐 카보닐아미노(예를들면, 메톡살릴아미노, 에톡살릴아미노 등), 에스테르화 카복시(저급)알카노일라미노(예를들면, 저급알콕시카보닐(저급)알카노일아미노(예를들면, 메톡시카보닐아세틸아미노, 메톡시카보닐프로피오닐아미노 등)등), 저급알카노일카보닐아미노(예를들면, 글리옥실오일아미노, 피루보일아미노 등), 저급 알카노일(저급)알카노일아미노(예를들면, 아세토아세틸아미노 등), 아미노와 카복시치환 알카노일아미노(예를들면 α-아스파탈아미노, β-아스파틸아미노, α-글루탐일아미노, γ-글루탐일아미노 등), 아로일아미노(예를들면, 벤조일아미노, 톨루오일아미노 등), 헤테로사이클릭카보닐아미노(예를들면, 니코티노일아미노 등), 아랄카노일아미노(예를들면, 페닐아세틸아미노 등), 아릴케노일아미노(예를들면, 신나모일아미노 등), 헤테로사이클릭(저급)알카노일아미노(예를들면, 모르폴리노아세틸아미노, 모르폴리노프로피오닐아미노, 피페리디노프로피오닐아미노 등), 저급알킬 설포닐아미노(예를들면, 메실아미노, 에틸설포닐아미노, 프로실설포닐아미노, 이소프로필설포닌아미노, t-부틸설포닐아미노 등), 아릴설포닐아미노(예를들면, 토실아미노, 페닐설포닐아미노 등) 등이다. "N-아실-N-(저급)알킬아미노"의바람직한 예는, N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-아실-N-메틸아미노, N-프로피오닐-N-에틸아미노 등), N-사이클로(저급)알칼카보닐-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-사이클로프로필카보닐-NJ-메틸아미노, N-사이클로프로필카보닐-N-에틸아미노, N-사이클로부틸카보닐-N-메틸아미노 등), N-(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노(예를들면, N-메실-N-메틸아미노, N-에틸설포닐-N-메틸아미노, N-메실-N-에틸아미노 등)이다.

"임의의 모노-치환 아미노"와 "임의로 하나의 적당한 치환체를 갖는 아미노"의 바람직한 예는 아미노 그리고 상기 언급한 모노-치환아미노이다.

적당한"이탈기"는 할로겐(예를들면, 염소, 브롬, 불소, 요오드), 설포닐옥시(예를들면, 메틸옥시, 토실옥시, 페닐설포닐옥시 등)등과 같은 산 잔기이다.

약학적으로 사용가능한 목적화합물(Ⅰ)의 적당한 염은 통상의 비독성염류이며, 알카리금속염(예를들면, 소디움염, 포타숨염 등)과 알카리토류금속염(예를들면, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염(예를들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N-디벤질에틸렌디아빈염 등), 유기산부가염(예를들면, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산부가염(예를들면, 염산염, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산과의 염(예를들면, 아르지닌염, 아스파트산염, 글루탄산염,), 분자내염 등을 포함한다.

본 발명의 목적화합물(Ⅰ)을 제조하는 공정을 다음에 상세히 설명한다.

[공정 1]

목적화합물(Ⅰ) 또는 그 염은 화합물(Ⅳ) 또는 그 염을 화합물(Ⅴ) 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수 있다. 화합물(Ⅳ) 와 (Ⅴ)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(Ⅰ)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 언급할 수 있다.

본 반응은 물, 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등), 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라클로로메탄과 같은 통상적인 용매나 이 반응 또는 이 반응혼합물에 악영양을 주지 않는 다른 통상적인 용매내에서 행한다. 반응온도가 임계적은 아니지만 본 반응은 주위온도에서 가온 또는 가열하에서 행한다.

본 반응는 또한 무기염기 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과같은 알카리금속하이드록사이드, 소디움카보네이트, 포타슘카보네티으, 소디움하이드로겐카보네이트 또는 포타슘하이드로겐 카보네이트 등과 같은 알카리금속카보네이트 또는 알카리금속 하이드로겐카보네이트의 존재하에서 유기염기 예를들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 t-아민의 존재하에 행할 수 있다.

본 반응은 또한 소디움 요다이드 또는 포타슘 요다이드와 같은 알카리금속할라이드의 존재하에서 행할 수 있다.

적당한 아실화제로는 구조식 R⁶-OH (R⁶는 아실)으로 표시되는 상응하는 카복실산이나 설폰산 화합물 및 그 반응성 유도체 그리고 상응하는 이소시아네이트 화합물이 쓰인다.

적당한 상기 반응성 유도체로서, 산 할라이드류, 산 무수물류, 활성화아마이드류와 활성화 에스테르류 등이 언급될 수 있다. 그 적당한 예는 산 클로라이드와 산 브로마이드와 같은 산 할라이드류, 여러가지 산류(예를들면, 디알킬 인산과 같은 치환인산, 황산, 지방족카복실산, 발향족카복실산 등)와의 혼합산 무수물류, 대칭성 산무수물류, 다양한 이미다졸류를 포함하는 활성화아미이드류, 그리고 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 카복시메틸티오에스테르, N-하이드록시석신이미드에스테르 등과같은 활성화에스테르류 등이다. 그 반응성 유도체의 종류는 도입될 아실기의 종류에 따라 선택한다.

본 반응은 통상의 용매 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 디에틸에테르, 이옥산, 테르라하이드로부란, 아세톤, 아세토니트릴, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드 또는 이 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매에서 행한다.

아실화제가 액체인 경우에는 그 아시로하제를 용매로 사용할 수 있다. 카복실산 화합물이나 설폰산 화합물이 그 유리산이나 염의 형태로 아실화제로 사용될때는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 등과같은 통상의 촉매제의 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.

반응온도는 임계적이 아니고 반응은 냉각하에서, 주위 온도에서 또는 가열하에서 행할 수 있다.

본 반응은 무기염기, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과같은 알카리금속하이드록사이드 또는 소디움카보네이트, 포타슘카보네이트, 소디움하이드로겐카보네이트, 포타슘하이드로겐 카보네이트 등과같은 알카리금속카보네이트 또는 알카리금속 하이드로겐카보네이트의 존재하에서나 유기염기 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과같은 t-아민의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.

공정 1의 출발물질인(Ⅳ)와(Ⅴ)중에서 일부 화합물은 신규이고, 이들은 하기의 반응 도표에 따른 공정으로 제조될 수 있다.

공정 A

공정 B

공정 C

공정 D

공정 E

상기식에서, R_a ¹는 알실아민 혹은 N-아실-N-(저급)알킬아미노, R_b ¹는 아미노 혹은 저급알킬아미노, R⁴는 수소 또는 아미노 보호기이고, R_a ²는 알릴이고, R_a ⁴와 R_b ⁴는 각각 아미노 보호기이고, R_c ⁴와 R_d ⁴는 각각 수소 또는 아미노 보호기이고, R², R³, A, Q 그리고 X는 상기 정의와 같다.

적당한"아미노 보호기"는 아실과 같이 쉽게 도입 또는 제거될 수있는 기, 예를들면, 치환 또는 비치환 저급알카노일(예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등), 저급알콕시카보닐(예를들면, t-부톡시카보닐 등), 치환 또는 비치환 아랄킬옥시카보닐류(예를들면, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등), 아랄킬류(예를들면, 트리틸, 벤질 등)등이다.

출발물질을 제조하는 공정은 다음에 상세히 설명한다.

[공정 A]

화합물(Ⅵb) 또는 그 염은 화합물(Ⅴa) 또는 그 염을 아시로하제와 반응시켜서 얻는다.

화합물(Ⅴa)와(Ⅴb)의염류에 대한 적당한 예로서 화합물(Ⅰ)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들 수 있다.

어떤 반응 조건하에서는 하기의 구조식(Ⅴa')의 화합물을 출발물질로 사용하는 경우에

(상기식에서, A,Q,X는 각각 상기 정의와 같다.) 하기의 구조식(Ⅴb')화합물인 2-아실아미노-3-아실티아졸린을 부산물로 얻을 수 있다.

(상기식에서, A,Q,X 및 Acyl은 상기 정의와 같다.) 이 경우에 상기 화합물(Ⅴb')을 통상적으로 가수분해해서 화합물(Ⅴb)를 쉽게 얻을 수 있는데 이 방법도 본 공정의 범위에 포함된다.

[공정 B]

화합물(Ⅵb) 또는 그 염은 화합물(Ⅵa) 또는 그 염을 화합물(VII)와 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(Ⅵa)와 (Ⅵb)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(Ⅰ)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들수 있다.

본 반응은 무기염류 예를들면, 알카리금속 하이드록사이드(예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알카리금속카보네이트 또는 알카리금속 비카보네이트(예를들면, 소디움카보네이트, 포타슘카보네이트, 소디움비카보네이트, 포타슘비카보네이트 등)등의 존재하에 또는 유기염기 예를들며, t-아민류(예를들면 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등)의 존재하에서 행하는 것이 바림직하다. 본 반응은 통상적으로 구리분말, 구리할라이드(예를들면, 구리(Ⅰ)클로라이드, 구리(Ⅰ)브로마이드, 구리(Ⅰ)요다이드 등), 구리 산화물(예를들면, 구리(II)옥사이드 등), 철 할라이드 등)등의 촉매의 존재하에서 행한다.

본 반응은 일반적으로 물, 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등), 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포를마미드, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라크로로메탄, 그리고 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매와같은 통상적인 용매하에서 행한다. 반응온도는 임계적이 아니며, 이 반응은 주위온도하에서 가온 또는 가열하에서 일반적으로 행한다.

[공정 C]

화합물(Ⅵ) 또는 그 염은 화합물(VIII) 또는 그 염을 수소화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VI)와 (VIII)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들수 있다.

본 반응은 통상적인 방법 즉 환원제를 이용한 환원이나 접촉 환원으로 행할 수 있다.

사용되는 적당한 환원제는금속하이드라이드 화합물, 즉 알루미늄하이드라이드 화합물(예를들면, 리튬알루미늄 하이드라이드, 소디움알리미늄 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 리튬트리메톡시알루미늄하이드라이드, 리튬트리-t-부톡시알루미늄하이드라이드 등) 등이나 보호하이드라이드화합물(예를들면, 소디움보로하이드라이드, 리윰보로하이드라이드, 소디움시아노보로하이드라이드, 테르타메틸암모늄보로하아디라이드 등), 보란, 디보란 등이다.

접촉환원에 사용되는 적당한 촉매류는 통상의 촉매류 즉, 백금촉매(예를들면, 백금플레이트, 백금스폰지, 백금흑, 콜로이드백금, 백금산환물(소위 아담스 촉매), 백금와이어 등), 팔라듐 촉매(예를들면, 팔라듐스폰지, 팔라듐흑, 팔라듐산화물, 팔라듐/카본, 콜로이드 팔라듐, 팔라듐/황산바륨, 팔라듐/탄산바륨 등), 니켈촉매(예를들면, 환원니켈, 니켈산화물, 라니니켈 등), 코발트촉매(예를들면, 환원 코발트, 라니코발트 등), 철촉매(예를들면, 환원철, 라니철 등), 구리촉매 (예를들면, 환원구리, 라니구리, 율만구리 등) 등이다.

본 공정의 반응은 일반적으로 물, 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세트산, 디에틸에티르, 디옥산, 테트라하이드로푸란등의 용매 또는 이들이 혼합용매하에서 행한다.

본 반응은 냉각내지 가열하에서 행한다.

[공정 D]

단계 1 :

화합물(IX) 또는 그 염은 화합물(VIc) 또는 그 염을 수소화시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VIC)와 (IX)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대한 것과 산 부가염을 들수 있다.

본 반응은 기본적으로 공정 C와 같은 방법으로 행할 수 있고 따라서 이 반응의 반응모드와 반응조건에 대해서는 공정 C를 참고로 하면된다.

단계 2 :

화합물(X) 또는 그 염은 화합물(IX) 또는 그염에 아미노 보호기를 도입함으로써 제조할 수 있다.

화합물(X)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서와 같은 산 부가염을 들수 있다.

본 반응은 통상적인 방법으로 행할 수 있고, 본 반응모드와 반응조건, 즉 시약(예를들면, 아실화제, 알킬화제, 염기 등), 용매 또는 반응온도등에 대해서는 통상적인 아미노 보호기의 도입반응을 참조하면 된다.

단계 3 :

화합물(XI) 또는 그 염은 화합물(X) 또는 그 염을 니트로화시켜서 제조할수 있다.

화합물(XI)의 염에 대한 적당한 예로서, 화합물(I)에 대해서와 같은 산 부가염을 들 수 있다.

이 반응에 사용되는 적당한 니트로화제는 질산이나 질산염화합물(예를들면, 질산, 진한질산, 발연질산, 무수질산, 질산 나트륨, 질산칼륨 등)과 산(예를들면 황산, 아세트산, 프로피온산 등)의 조합이거나, 니트릴 화합물류(예를들면, 니트릴피로설페이트, 니트릴테트라플루오로보레이트 등)이다.

본 반응은 테트라메틸설폰, 테트라클로로메탄, 염화메틸렌, 아세트산, 프로피온산 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매의 존재하에 또는 용매없이 행한다.

상기 니트로화제가 액체인 경우에 니트로화제 자체가 용매로 사용될 수 있다. 반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각 내지는 가열하에서 행한다.

본 발명의 과정에서 아미노 보호기는 제거될 수 있고 그런 반응도 이 반응의 범위에 포함된다.

단계 4 :

화합물(VId) 또는 그 염은 화합물(XI) 또는 그 염을 산환시켜서 제조할 수 있다.

화합물(VId)의 염의 적당한 예로서, 화합물(I)에 대한 것과 같은 산 부가염을 들수 있다.

본 산화반응은 인돌린링을 인돌링으로 바꾸는데 사용하는 통상적인 방법으로 이산화망간, 과산화니켈, 황분말, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 포타슘 페르망가네이트, 팔라듐/카본등의 산화제를 사용하여 행한다.

본 반응은 일반적으로 클로로포름, 피리딘, 초산에틸, 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 용매하에서 행한다.

반응온도는 임계적이 아니고, 본 반응은 주위온도, 가온 또는 가열하에서 행한다.

[공정 E]

화합물(IVa) 또는 그 염은 화합물(VI) 또는 그 염에서 아미노 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.

화합물(IVa)와(VI)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 염과 같은 종류의 염을 들수 있다.

이 제거반응은 통상적인 방법으로 행할 수 있고, 이 반응의 반응모드(예를들며, 가수분해, 환원등) 그리고 반응조건 등(예를들면, 산, 염기, 촉매, 용매, 반응온도 등)에 대해서는 통상적인 아미노 보호기의 제거반응을 참고로 하면된다.

출발물질(V) (구조식에서 A는 트리메틸렌)은 다음의 반응 도표에 기술된 공정들에 의해서 제조할수 있다.

[공정 F]

상기식에서, X_a는 할로겐이고, R_a ¹과 Q는 각각 상기 정의와 같다.

단계 1 :

화합물(XIII) 또는 그 염은 화합물(XII) 또는 그 염을 산화시켜서 제조한다.

본 반응은 하이드록시메틸기를 산화시켜서 포밀기를 만드는 통상의 방법 즉, 소디움메타페리오데이트, 이산화망간, 레드테트라아세테이트, 포타슘페르망간네이트, 크롬트리옥사이드 등의 산화제를 사용하여 행한다.

본 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 초산에틸, 클로로포름 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 용매하에서 또는 이들의 혼합용매에서 행할 수 있다.

반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각, 상온 또는 가열하에 행할 수 있다.

단계 2 :

화합물(XIV) 또는 그 염은 화합물(XIII) 또는 그 염을 비티히 반응(wittig reaction)시켜서 제조할 수 있다. 이 비티히 반응에 사용되는 시약은 포밀메틸리텐트리페닐 포스포란 등이다.

본 반응은 통상의 방법으로 행할 수 있고, 그 반응모드와 반응조건에 대해서는 통상의 비티히 반응을 참고로 하면 된다.

단계 3 :

화합물(XI) 또는 그 염은 화합물(XIV) 또는 그 염을 환원시켜서 제조할 수 있다.

이 반응은 기본적으로 공정C와 같은 방법으로 행할 수 있고 따라서 그 반응모드와 반응조건(예를들면, 환원제, 용매, 반응온도 등)에 관해서는 공정C를 참고로 하면 된다.

어떤 반응조건에서는 중간체로 하기의 화합물이 얻어진다.

상기식에서 R_a ¹과 Q는 각각 상기 정의와 같다.

이 경우에 화합물(XV)는 상기 중간체를 같은 반응조건 또는 다른 반응조건하에서 더 환원시켜서 제조할 수 있으며, 이는 본 반응의 범위에 포함된다.

단계 4 :

화합물(Vc) 또는 그 염은 화합물(XV) 또는 그 염을 할로겐화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.

본 발응에 사용되는 적당한 할로겐화제의 적당한 예는 통상의 것들 예를들면, 포스포러스 옥시할라이드(예를들면, 포스포러스옥시브로마이드, 포스포러스옥시클로라이드 등), 포스포러스펜타할라이드(예를들면, 포스포러스 펜타브로마이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타플루오라이드 등), 포스포러스 트리할라이드(예를들면, 포스포러스트리브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스트리플루오라이드 등), 티오닐 할라이드(예를들면, 티오닐클로라이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드 등)등을 포함한다.

본 반응은 일반적으로 통상의 용매 즉, 염화메틸렌, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 반응에 악영향을 주지않는 다른 유기용매하에서 행한다. 할로겐화제가 액체인 경우에는 그 자체가 용매로 사용될 수 있다.

반응온도는 임계적이 아니고 반응은 냉각내지 가열하에 행할 수 있다.

본 공정에서 구조식(XII)에서 (XV)까지의 화합물 및 화합물(Vc)의 염에 대한 적당한 예로서 화합물(I)에 대해서 주어진 것과 같은 종류의 염을 들 수 있다.

상기 공정 1과 공정 A에서 공정 F까지에 의해 제조된 화합물들은 통상적인 방법즉, 분쇄, 재결정, 칼럼크로마토 그라피, 재침전 등으로 분리 및 정제될 수 있다.

목적화합물(I)의 각각의 그 출발물질들은 그 부제탄소(들)로 인해서 한개 이상의 입체이성체를 포함하게 되는데 그 이성체들 모두와 그들의 혼합물까지도 본 발명의 범위에 포함된다.

신규의 티아졸 화합물(I)과 약학적으로 사용가능한 그 염류는 항알레르기성 약효를 갖고 있으며, 알레르리성질환 즉, 알레르기성천식, 알레르기성비염, 알레르기성 결막염, 만성 담마진 등의 치료와 예방에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물(I)과 약학적으로 사용가능한 그 염은 경구복용이나 비경구복용 또는 외용에 적합하도록 통상의 유기 또는 무기의 담체나 부형체등과 혼합해서 통상의 고체, 반고체 또는 액체형태의 통상적인 의약품의 형태로 사용할 수 있다.

그 약효성분의 화합물은 정제, 펠렛트, 캡슐, 팻취류, 좌약, 액제, 유화액, 현탁액등의 형태나 또는 사용에 적합한 다른 형태로 제제화할 수 있다.

사용가능한 담체는 어떤 특별한 종류에 국한되지 않는다. 그러므로 고체, 반고체 또는 액체형태의 의약품 제조에 적합한 통상의 담체류즉, 물, 포도당, 유당, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분호, 마그네슘트리실케이트, 탈크, 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드실리카, 감자전분, 요소 또는 그외의 다른 적당한 것들이 사용될 수 있다.

또한 보조제, 안정제, 중량제, 그리고 방향제 및 색소를 첨가할 수 있다. 본 발명의 목적화합물(I)의 복용량과 치료상 유효량은 치료할 환자의 나이와 증세에 따라 가변적이다. 일반적으로 질병 치료를 위해서는 그 유효성분을 하루에 0.1-100mg/kg, 바림직하게는 0.1-10 mg/kg 정도를 복용하는게 적당하다.

목적화합물(I)의 유용성을 보이기 위해서 화합물(I)의 몇몇 대표적인 화합물들에 대한 약리적인 시험 데이타를 다음에 기술한다.

시험 화합물들

화합물 A : 2-아세틸아미노-4-[4-(3-일돌릴)피페리디노메틸]티아졸

화합물 B : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-메실아미노티아졸

화합물 C : 4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]에틸]-2-메실아미노 티아졸

화합물 D : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노 메틸]-2-프로피오닐아니노티아졸

화합물 E : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸-2-이소부티릴아미노티아졸

화합물 F : 4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]프로필]2-아미노티아졸

화합물 G : 4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]프로필]-2-메실아미노티아졸

화합물 H : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-부티릴아미노티아졸

화합물 I : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-사이클로프로필카보닐아미노티아졸

화합물 J : 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-에톡시카보닐아미노티아졸

화합물 K : 4-[4-(5-니트로-3-일돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸.

[시험 1]

몰모트의 아나필락시 천식에 대한 길항작용

체중이 305-400g인 숫컷 하트리종 몰모트를 사용한다.

난백 알부민에 대한 토끼의 항혈청(PCA 항체 적정치 4,000)을 몰모트 마리당 0.5ml씩 정맥 주사해서 감작시킨다. 24시간후에 상기 몰모트들을 용적이 5.3-리터인 플라스틱 방에 따라따로 가둔다. 시판되는 분무기를 사용하여 5%난백 알부민 용액을 에오로졸 형태로 2분동안 0.16ml/min의 비율로 각방에 분무한다. 난백 알부민 용액을 분무하기 30분전에 시험화합물을 여러가지 농도로 경구 복용시킨다. 몰모트 5마씩에 같은 양을 복용시킨다. 아나필락시에 대한 예방 효과는 ED₅₀값으로 표현할 수 있는데 이는 시험화합물의 각 복용농도에 대해서 항원 분무후 적어도 2시간동안 살아남은 몰모트의 수를 근거로 결정된다. 이런 방법으로 얻어진 값들을 다음에 기술한다.

[시험 결과]

[시험 2]

항-SRS-A효과

글리코겐이 주입된 SD랫트로부터 복박삼출 세포를 수집하고 타이로드 씨액에 1×10⁷cells/ml의 비율로 이를 적용시킨다. 세포 현탁액 1밀리리터를 인도메타신(10μg/ml)의 여러 농도의 각 시험화합물과 함께 10분동안 부화시키고 이어서 Ca⁺⁺-이오노포르(A23187, 1μg/ml)와 함께 10분 더 부화시킨다. 상증액을 원심분리로 모은다. 그리고 SRS-A(slow-reacting substance of anaphylaxis)효과는 메티타민, 아트로핀 그리고 메티세르기드의 존재하에서 몰모트의 분리 회장의 수축성으로 결정된다.

복막삼출 세포로 부터 SRS-A 합성 또는 방출을 억제하는 50%억제 농도로 결과를 표시한다.

[시험 결과]

다음에 제조예와 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시할 목적으로 주어진 것이다.

[제조예 1]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(1g)과 피발릭안하이드라이드(5ml)의 혼합액을 2시간동안 115℃에서 교반한다.

반응혼합물을 냉각하고 여과시킨 후 불용성 물질을 디에틸 에테르로 세척한다. 여액과 세척액을 합해서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 세척해서 건조시켜서 2-피발오일아미노-4-클로로 메틸티아졸(0.47g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3270, 1658, 1535, 1152, 990, 932, 720cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 1.33(9H, s), 4.57(2H, s), 6.90(1H, s), 9.00(1H, br s)

[제조예 2]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸염산염(2g)과 벤조익안하이드라이드(10g)의 혼합액을 3시간 40분간 116℃에서 교반한다. 반응혼합물을 n-헥산(200ml)으로 희석하고 30분간 환류시킨 후 냉각시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 n-헥산으로 세척해서 불순한 생성물을 얻는다. 이 불순한 생성물을 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피한다. 클로로포름으로 용출시켜서 순수한 생성물인 2-벤조일아미노-4-클로로메틸티아졸(1.28g)을 얻는다.

융점 : 129-131℃

IR(Nujol) : 3370, 1673, 1293, 710cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 4.45(2H, s), 6.95(1H, s), 7.3-8.3(6H, m)

[제조예 3]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(2g)과 무수피리딘(3.2g)그리고 무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml)의 혼합액에 아세틱포믹 안하이드라이드(1.7g)를 0°-0.5℃에서 교반하면서 천천히 가한다. 1시간동안 교반시킨 후 에 반응혼합물을 냉수에 쏟아붓고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 1N염산 용액과 소금물로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 수집해서 건조시키면 2-포밀아미노-4-클로로메틸티아졸(0.94g)을 얻는다.

융점 : 173-174℃(분해)

IR(Nujol) : 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 4.74(2H, s), 7.30(1H, s), 8.45(1H, s), 12.30(1H, br s)

[제조예 4]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(5g)과 무수피리딘 (5ml)그리고 무수 N,N-디메틸포름아미드(25ml)의 혼합용액에 3,3-디메틸부티릴클로라이드(4.4g)를 0°-3℃에서 교반하면서 천천히 가한다. 한시간동안 교반시킨 후에 반응혼액을 빙수에 쏟아붓는다.

침전물을 수집해서 물로 세척하고 건조시켜서 2-(2,3-디메틸부티릴아미노)-4-클로로메틸티아졸(6.62g)을 얻는다.

융점 : 165-168℃

IR(Nujol) : 3170, 1650, 1275, 1130, 960, 740cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 1.02(9H, s), 2.32(2H, s), 4.71(2H, s), 7.20(1H, s), 12.12(1H, s)

[제조예 5]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(50g)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(250ml)그리고 무수피리딘(50ml)의 혼합액에 프로피오닐클로라이드(30g)을 온도를 3℃이하로 유지시킨 상태에서 교반하면서 적가하고 이어서 같은 온도에서 20분동안 교반한다. 반응혼합액을 빙수(1500ml)에 쏟아붓고 교반시킨다. 결정을 여과로 수집해서 물로 세척하면 2-프로피오닐 아미노-4-클로로메틸티아졸(28.15g)을 얻을 수 있다.

IR(Nujol) : 3300, 1696, 1553, 1270, 710cm^-1

NMR(CDCl₃,δ) : 1.23(3H, t, j=7.2Hz), 2.53(2H, q, j=7.2Hz), 4.55(2H, s), 6.94(1H, s), 10.19(1H, br s)

다음의 화합물들(제조예 6에서 제조예 16까지)은 제조예 4와 제조예 5와 유사한 방법으로 얻을 수 있다.

[제조예 6]

2-발레릴아미노-4-클로로메틸티아졸

융점 : 111-116℃

IR(Nujol) : 3260, 1694, 1550, 1165, 710, 663cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.8-2.7(9H, m), 4.70(2H, s), 7.16(1H, s), 12.23(1H, s)

[제조예 7]

2-페닐아세틸아미노-4-클로로메틸티아졸

융점 : 100-103℃

IR(Nujol) : 3180, 3060, 1555, 1335, 1310, 1140, 785, 730, 690cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.79(2H, s), 4.73(2H, s), 7.26(1H, s), 7.36(5H, s), 12.50(1H, s)

Mass(m/e) : 266(M⁺), 268(M⁺+2)

[제조예 8]

2-부티릴아미노-4-클로로메틸티아졸

융점 : 115-117℃

IR(Nujol) : 3260, 1690, 1550, 1265, 710, 660cm^-1

NMR(DMSO-D₆,δ) : 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.63(2H, sextet, J=7Hz), 2.40(2H, t, J=7Hz), 4.68(2H, s), 7.16(1H, s), 12.20(1H, s)

Mass(m/e) : 218(M⁺), 220(M⁺+2)

[제조예 9]

2-사이클로프로필카보닐아미노-4-클로로메틸티아졸

융점 : 177-178℃

IR(Nujol) : 3190, 3090, 1657, 1553, 1197, 710cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.8-1.8(5H, m), 4.57(2H, s), 6.90(1H, s), 9.80(1H, br s)

[제조예 10]

2-에톡시카보닐아미노-4-클로로메틸티아졸

IR(Nujol) : 3175, 1716, 1537, 1290, 1245, 706cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.27(3H, t, J=6.6Hz), 4.23(2H, q, J=6.6Hz), 4.69(2H, s), 7.23(1H, s)

Mass(m/e) : 220(M⁺)

[제조예 11]

2-[2-R)2-아세톡시프로피오닐아미노]-4-클로로메틸티아졸

IR(Nujol) : 1744, 1705, 1547, 1230cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) ; 1.55(3H, d, J=7.2Hz), 2.16(3H, s), 4.54(2H, S), 5.38(1H, q, J=7.2Hz), 6.90(1H, s), 9.5(1H, br s)

[α]^24.5 _D=36°(c=0.1, DMF)

[제조예 12]

2-[(2 S)-2-아세톡시프로피오닐아미노]-4-클로롤메틸티아졸

IR(Nujol) : 1744, 1705, 1547, 1230cm^-1

[제조에 13]

2-(3-메톡시프로피오닐아미노)-4-클로로메틸티아졸

융점 : 110-113℃(초산에틸로 재결정)

IR(Nujol) : 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.76(2H, t, J=6.3Hz), 3.46(3H, s), 3.76(2H, t, J=6.3Hz), 4.60(2H, s), 6.95(1H, s), 9.87(1H, br s)

Mass(m/e) : 234(M⁺)

[제조예 14]

2-(3-아세톡시프로피오닐아미노)-4-클로로메틸티아졸

융점 : 118-119℃(클로로포름-테트라클로로메탄으로 재결정)

IR(Nujol) : 3200, 3090, 1740, 1660, 1565cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.98(3H, S), 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 4.28(2H, t, J=OHz), 4.70(2H, s), 7.23(1H, s), 9.27(1H, br s)

Mass(m/e) : 262(M⁺)

[제조예 15]

2-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)-4-클로로메틸티아졸

융점 : 135-138℃(분해)

IR(Nujol) : 3275, 3225, 1735, 1695, 1560cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.69(4H, s), 3.62(3H, s), 4.72(2H, s), 7.22(1H, s), 12.25(1H, br)

Mass(m/e)262(M⁺)

[제조예 16]

2-(N-메틸-N-프로피오닐아미노)-4-클로로메틸티아졸

IR(Nujol) : 3100, 1672, 1123, 790, 713cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.27(3H, t, J=8.0Hz), 2.68(2H, q, J=8.0Hz), 3.72(3H, s), 4.62(2H, s), 6.97(1H, s)

[제조예 17]

2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(0.5g)을 N,N-디메틸프름아미드(5ml)에 가해 만든 용액에 피리단(0.24ml)의 존재하에 메틸이소시아네이트(0.17g)를 가한다. 4시간후에 메틸이소시아네이트(0.1g)를 더 가한다. 1시간후에 메틸이소시아네이트(0.1g)를 다시 가하고 반응혼합물을 3시간 반동안 50℃로 가열한다. 반응혼합물을 물(20ml)에 붓고 초산에틸(30ml×2)로 추출한다. 유기층을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 증발시켜 제거하고 잔류물을 에탄올과 n-헥산 혼합액으로 재결정시켜서 2-(3-메틸우레이도)-4-클로로메틸티아졸(320mg)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3400, 3250, 3100, 1705, 1650, cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.67(3H, d, J=5.0Hz), 4.63(2H,s), 5.4(1H, br s), 7.03(1H, s), 10.58(1H, br s)

Mass(m/e) : 205(M⁺)

[제조예 18]

3-(1-아세틸-4-피페리딘) 인돌(10.0g)과 브로모벤젠(6.48g), 포타슘카보네이트(5.70g)그리고 구리(II)산화물(0.26g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml)내에서 혼합하고 이 혼합액을 30분간 환류시킨다. 반응혼합액을 냉각시키고 클로로포름으로 회석시킨 후 불용성 물질을 여과해서 제거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 알루미나 (400g)로 칼럼크로마토그라피하고 톨루엔과 초산에틸 혼합액(20:1 v/v)으로 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서 감압하에 농축시키면3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1페닐인돌(10.19g)을 얻는다.

IR(film) : 1640,1600,1500,1220,745,700cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 1.4-3.5(7H, m), 2.11(3H,s), 3.9(1H, br d J=13.5Hz, 4.77(1H, br d, J=13.5Hz), 7.08(1H, s), 7.45(5H, s), 7.0-7.8(4H,m)

Mass(m/e) : 318(M⁺)

[제조예 19]

3-(1-아세틸-4-피페리딜) 1-페닐인돌 (5.0g)과 2N 수산화나트륨 수용액(30ml)을 에탄올(30ml)에 가해서 혼합한 후 7시간 반동안 환류시킨다. 이어서 2N수산화나트륨 수용액(30ml)을 가하고 혼합액을 5시간동안 환류시킨다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 오일성 잔류물을 클로로포름과 메탄올(30:1v/v)혼합액으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 알루미나 (500g)로 칼럼크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올(100:1에서 5:1v/v)혼합액으로 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하면 1-페닐-3-(4-피레리딜)인돌(3.0g)을 얻는다.

다음의 물리적인 데이터는 그 염산염에 관한 것이다.

융점 : 279-282℃

IR(Nujol) : 2800-2300,1595,1500,1230,780,750,700cm^-1

NMR(CF₃COOD, δ) : 1.8-4.0(9H, m), 7.0-8.0(5H, m),7.45(5H, s)

Mass(m/e) : 276(M⁺-HC1)

[제조예 20]

3-(1-아세틸-1,4-디하이드로-4-피리딜)5-메톡시인돌(3.0g)을 뜨거운 에탄올(150ml)에 녹이고 이어서 아담스촉매(0.25g)로 수소화시킨다. 혼합액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-메톡시인돌으로 포함하는 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액(22ml)과 에탄올(30ml)로 회석하고 18시간동안 환류시킨다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 잔류물을 냉각시킨다. 침전물을 여과로 수집해서 에탄올과 물 혼합액으로 재결정시키면 5-메톡시-3-(4-피레피딜)인돌(1.92g)을 얻는다.

융점 : 173-175℃

IR(Nujol) : 3310,1215,1030,795cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-2.1(4H, m), 2.27(1H,s), 2.4-3.3(5H, m), 3.72(3H, s) 6,64(1H, dd, J=3Hz와 9HZ), 6.95(2H, d, J=1.5Hz), 7.16(1H, d, J=9Hz), 10.48(1H, s)

Mass(m/e) : 230(M⁺)

[제조예 21]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)인돌(48.2g)을 초산(1l)에 가해만든 용액에 소디움 시아노보로하이드라이드(95g)를 15-20℃에서 1시간반에 걸쳐 교반하면서 천천히 가한다. 혼합액을 주위온도에서 3시간동안 더 교반하고 이어서 소디움 시아노보로하이드라이드 10g을 추가로 더한다. 혼합액을 1시간동안 교반하고 반응혼합액을 물(500ml)로 회석하고 감압하에 농축시킨후 하룻밤동안 정치시킨다. 이 반응혼합물에 2N수산화나트륨용액(1.5l)을 가하고 혼합액을 초산에틸(1l)로 세번 추출한다.

추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류해서 제고하고 그 잔류물을 테트라하이드로푸란(200ml)과 2N 수산화나트륨 수용액(300ml)환합액을 용해시킨다. 용액을 주위온도에서 2시간동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 초산에틸(600ml)로 추출하고 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올(50:1 v/v)혼합액으로 이를 용출시키면 3-(1-아세틸-4-피페리딜)인돌린(41.1g)을 얻는다.

IR(film) : 3340,3000,1640-1605(broad)cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 2.04(3H, s), 1.0-4.8(13H,m), 6.4-7.2(4H, m)

[제조예 22]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)인돌린(4.1g)과 아세틱안하이드라이드(300ml)의 혼합액을 3시간동안 환류시킨다. 여분의 아세틱 안하이드라이드를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔류물을 초산에틸(500ml)에 용해시킨다. 용액을 소디움하이드로겐 카보네이트 포화수용액(100ml), 물(100ml), 그리고 포화소금물로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토 그라피하여 클로로포름과 메탄올 혼합액(40:1 v/v)으로 용출시키면 3-(1-아세틸-피페리딜)-1-아세틸인돌린(32g)을 얻게된다.

융점 : 123-124℃(에탄올-디이소프로필에테르로 재결정)

IR(Nujol) : 1655,1640,1485,1410,760cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.93(3H, s), 2.15(3H,s), 0.9-4.6(12H, m), 6,8-7.3(3H, m) 7.94(1H, d, J=7.4Hz)

Mass(m/e) : 286(M⁺)

[제조예 23]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1-아세틸 인돌린(0.3g)을 진한황산(5ml)에 가해 만든 용액에 10℃를 초과하지 않은 온도에서 질산칼륨(0.12g)을 소량씩 교반하면서 가한다. 혼합액을 같은 온도에서 1시간동안 교반하고 이어서 주위온도에서 7시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 얼음에 쏟아붓고 3일동안 주위온도에서 정치시킨다. 이 수용액을 2N수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류해서 제거하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피한 후 클로로포름과 메탄올 혼합액으로 용출시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로인돌린(0.12g)을 얻는다.

융점 : 174-177℃(에탄올-물 혼합액으로 재결정)

IR(Nujol) : 3240,1620,1610,1310,1280,1260cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.95(3H, s), 0.9-4.7(12H,m), 6.37(1H, d, J=9.0Hz, 7.16(1H, s),7.73(1H, d, J=2.0Hz), 7.86(1H, dd, J=9.0Hz와 2.0Hz)

Mass(m/e) : 289(M⁺)

[제조예 24]

3-(1-아세틸-4-피레리딜)-5-니트로인돌린(10.0g), 이산화망간(17g), 그리고 니트로벤젠(100ml)의 혼합용액을 질소개스를 용액내에 주입하면서 1시간동안 150℃에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 불용성 물질을 여과해서 제거한다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합액(10:1 v/v)으로 세척하고 그 세척액과 여액을 합쳐서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합액에(400ml, 1:1 v/v)용해시키고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 농축시켜서 3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로인돌(4.67g)을 얻는다.

융점 : 238-241℃(메탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3250,1624,1615,1515,1330,1110,1000,740m^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.02(3H, s), 1.24-4.7(9H, m), 7.3-8.5(4H, m), 11.49(1H, br s)

Mass(m/e) : 287(M⁺)

[제조예 25]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-니트로인돌(4g)과 2N수산화나트륨 수용액(100ml) 그리고 에탄올(100ml)혼합액을 7시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 그 침전물을 여과로 수집한다. 이 고체를 에탄올-물 혼합액으로 제재결정하여 3-(4-피페리딜)-5-니트로인돌(2.62g)을 얻는다.

융점 : 233-239℃(분해)

IR(Nujol) : 3350,3140,1520,1340,1330,1315,1260,1110cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.36-3.6(10H, m), 7.28(1H, s), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 7.89(1H, dd, J=2.0Hz와 9.0Hz),8.44(1H, d, J=2.0Hz)

Mass(m/e) : 245(M⁺)

[제조예 26]

(1) 2-아미노-4-클로로메틸티아졸 염산염(69g)과 물(500ml)의 혼합액을 1시간동안 환류시키고 반응혼합액을 농축시킨다. 메탄올(300ml)에 수산화칼륨(37g)을 가해 만든 용액을 빙냉하에 교반하면서 잔류물에 가해서 pH7.5로 조정한다. 불용성 물질을 여과하시켜 제거하고 여액을 농축시키면 2-아미노-4-하이드록시메틸 티아졸을 포함하는 잔류물을 얻는다. 잔류물에 피리딘(20ml)을 가하고, 혼합액을 냉각시킨 후 아세틱 안하이드라이드(81ml)를 7-8℃에서 40분간에 걸쳐서 적가한다. 하룻밤동안 정치시킨 후 반응혼합물을 농축시켜서 잔류물을 클로로포름(400ml)에 용해시킨다. 유기 용액을 1N염산용액(150ml), 물(150ml)그리고 소금물로 차례로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 제거해서 2-아세틸아미노-4-아세톡시메틸티아졸(72.04g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3190,3075,1741,1722,1650,1580,1260,736cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 2.08(3H, s), 2.24(3H, s), 5.08(2H, s), 6.90(1H, s),10.30(1H, br)

Mass(m/e) : 214(M⁺)

(2) 2-아세틸아미노-4-아세톡시메틸티아졸(72g), 포타슘카보네이트(23.2g), 메탄올(1.1l) 그리고 물(0.1l)의 혼합액을 1시간동안 교반하고 이어서 주위온도에서 20분간 교반한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 2N염산 용액으로 중화시킨 후 증발시킨다. 잔류물에 클로로포름과 메탄올 혼합액(100ml, 1:1v/v)을 하고 그 용액을 가열한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(10:1 v/v)으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-하이드록시메틸티아졸(41.11g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3370,3180,1658,1563,1290,730cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.14(3H, s), 4.48(2H, s), 5.12(1H, br s), 6.88(1H,s), 12.0(1H, br s)

Mass(m/e) : 172(M⁺)

(3) 2-아세틸아미노-4-하이드록시메틸티아졸(41g)을 클로로포름(2870ml)과 메탄올(164ml)의 혼합액에 가해 만든 용액에 이산화망간(410g)을 1시간 20분동안 격렬하게 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 여과시키고 잔류물을 클로로포름과 에탄올 혼합액(410ml, 10:1v/v)으로 세척한다. 혼합액을 교반시키면서 가열하고 이어서 여과한다. 잔류물을 클로로포름과 에탄올 혼합액(160ml, 10:1v/v)으로 세척한다. 모든 여액과 세척액을 합해서 증발시키면 2-아세틸아미노-4-포밀티아졸(35.04g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3180,3100,1690,1670,1275,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.15(3H, s), 8.23(1H, s), 9.77(1H, s), 12.37(1H, br s)

(4) 2-아세틸아미노-4-포밀티아졸(6.05g), 포밀메틸리덴트리페닐포스포란(10.82g), 그리고 클로로포름(360ml) 혼합액을 4시간동안 환류시킨다. 침전물을 여과로 수집해서 클로로포름으로 세척하여 2-아세틸아미노-4-(2-포밀비닐)티아졸(4.52g)을 얻는다. 여액과 세척액을 합해서 증발시키고 정치시키면 상기와 동일한 화합물(0.57g)을다.

융점 : 262.5-263℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3180,3080,1666,1640,1623,1120,756cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.20(3H, s), 6.67(1H, dd, J=15.0 and 8.0Hz), 7.70(1H, d, J=15.0Hz)), 7.80(1H, s) 9.72(1H, d, J=8.0H), 12.30(1H, br s)

(5) 2-아세틸아미노-4-(2-포밀비닐)티아졸(2.24g)을 N,N-디메틸포름아마이드에 가해 만든 용액에 10% 팔라듐/카본(11.2g)을 가하고 수소개스를 4시간반동안 주입시킨다. 반응혼합액을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피하여 클로로포름과 메탄올(10:1 v/v)혼합액으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-(2-포밀에틸)티아졸(2.06g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3170,3060,1724,1644,1379,718cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 2.23(3H, s), 2.6-3.3(4H, m), 6.57(1H, s), 9.80(1H, d, J=1.02Hz

Mass(m/e) : 198(M+)

(6) 2-아세틸아미노-4-(2-포밀에틸)티아졸(2.49g)을 디이소프로필에테르(170ml)에 가해 만든 용액에 빙냉하에서 소디움보로하이드라이드(120mg)를 가하여 같은 온도에서 1시간동안 이를 교반한다. 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(20:1 v/v)으로 용출시켜서 2-아세틸아미노-4-(3-하이드록시프로필)티아졸(1.70g)을 얻는다.

IR(Nujol) : 3400,3200,3080,1660,1560cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ)1.6-2.2(2H, m), 2.5-3.0(2H, m), 2.12(3H, s), 3.31(1H, s) 3.2-3.7(2H, m), 6.72(1H, s), 11.7)(1H, s)

Mass(m/e) : 200(M⁺)

(7) 2-아세틸아미노-4-(3-하이드록시프로필)티아졸(1.5g)을 클로로포름(2ml)에 가해 만든 현탁액에 티오닐클로라이드(1.1ml)를 가하고 이 혼합액을 60℃로 가열한다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 이어서 소디움 하이드로겐카보네이트 수용액으로 중화시킨다. 혼합물을 클로로품으로 추출하고 추출액을 황산마그네숨으로 건조시킨 후 농축시켜서 2-아세틸아미노-4-(3-클로로프로필)티아졸(1.50g)을 얻는다.

융점 : 113-115℃(톨루엔-n-헥산으로 재결정)

IR(Nujol) : 3200,3060,1645,1550cm^-1

NMR(CDCI₃, δ) : 2.10(2H, m), 2.23(3H, s), 2.83(3H, t, J=8.0Hz), 3.54(2H, t, J=8Hz), 6.55(1H, s), 9.7(1H, br)

Mass(m/e) : 218(M⁺),176,114

[실시예 1]

2-아세틸아미노-4-클로로메틸티아졸(480mg)과 3-(4-피페리딜)인돌(500mg)그리고 소디움하이드로겐 카보네이트(310mg)을 N,N-디메틸포름아미이드(5ml)와 테트라하이드로푸란(7ml)의 혼합용액에서 1시간40분동안 환류시킨다. 반응혼합물이 주위온도로 식은 후 감압하에 농축시킨다. 물(50ml)을 가한 후 잔류물을 초산에틸(50ml)로 두번 추출한다. 추출액을 포화 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 크로로포름과 메탄올 혼합액(30:1 v/v)으로 용출시킨다. 용출액으로부터 2-아세틸아미노-4[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]티아졸(270mg)을 얻는다.

융점 : 204-207℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3400,3165,1686,1263,1004,758,747cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.32(3H, s), 1.4-3.2(9H, m), 3.52(2H, s),6.8-7.65(6H, m), 10.70(1H, s), 12.08(1H, s)

Mass : 354(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₂N₄OS

이론치 : C ; 64.38, H ; 6.26, N ; 15.81

실측치 : C ; 64.40, H ; 6.06, N ; 15.67

[실시예 2]

2-아세틸아미노-4-(2-클로로에틸)티아졸(1g), 3-(4-피레리딜 인돌(0.98g), 소디움하이드로겐 카보네이트(620mg)그리고 포타슘 요다이드(810mg)혼합액을 테트라하이드로푸란(14ml)과 N,N-디메틸포름아마이드(10ml)혼합액에서 4시간 10분동안 환류시킨다. 이어서 2-아세틸아노-4-(2-클로로에틸)티아졸(0.5g)을 세번 가하고 2시간 20분간 더 환류시킨다. 주위온도로 냉각시킨 후 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합액(100ml), 10:1 v/v)으로 추출하고 추출액을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 클로로포름과 메탄올 혼합액(10:1 v/v)으로 용출시킨다. 용출물로부터 2-아세틸아미노-4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리노]에틸]티아졸(500mg)을 얻는다.

융점 : 203-204℃(에탄올로 재결정)

Mass : 368(M⁺)

IR(Nujol) : 3275,1663,1560,1305,1106,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.13(3H, s), 1.4-3.4(13H, m), 6.80(1H, s), 6.8-7.7(5H, s), 10.79(1H,s), 12.03(1H, br s)

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄OS

이론치 : C ; 65.19, H ; 6.56, N ; 15.20

실측치 : C ; 65.30, H ; 6.77, N ; 15.21

[실시예 3]

2-피발오일아미노-4-클로로메틸티아졸(0.42g), 3-(4-피페리딜)인돌(0.34g), 소디움하이드로겐 카보네이트(0.23g), N,N-디메틸포름아마이드(4.2ml)그리고 소량의 소디움요다이드 혼합액을 2시간동안 50℃에서 교반시킨다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 클로로포름과 메탄올 혼합액(10:1 v/v)으로 세척한다. 세척액과 여액을 합해서 감압하에 농축시키다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼크로마토그라피하고 에탄올로 재결정시켜서 4-[4-(3-인돌리)피페리디노메틸]-2-피발오일아미노티아졸(280mg)을 얻는다.

융점 : 93-96℃

IR(Nujol) : 3235,1684,1165,1148,1045,750,cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 1.33(9H, s), 1.5-3.4(9H, m), 3.56(2H, s), 6.73(1H,s), 6.9-7.85(5H, m), 8.10(1H, br s), 9.00(1H, br s)

원소분석 : C₂₂H₂₈N₄OS·C₂H₅OH

이론치 : C ; 65.12, H ; 7.74, N ; 12.65

실측치 : C ; 65.11, H ; 7.77, N ; 12.06

[실시예 4]

2-사이클로프로필카보닐아미노-4-클로로메틸티아졸(0.8g), 3-(4-피레리딜)인돌(0.74g), 소디움하이드로겐 카보네이트(0.34g) 그리고 N,N-디메틸포름아마이드(3,7ml)혼합액을 45분간 100℃에서 가열한다. 그후로는 실시예3의 공정에 따라 행하여 4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-사이클로프로필카본닐 아미노티아졸(0.41g)을 얻는다.

융점 : 120-132℃(아세토니트릴로 재결정)

IR(Nujol) : 3560,3420,1673,1270,1190,1000,cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.6-1.3(4H, m),1.5-3.7(10H, m), 3.57(2H, s), 6.8-7.8(6H, m), 10.90(1H, s), 12.27(1H, s)

Mass (m/e) : 380(M⁺)

원소분석 : C₂₁H₂₄N₄OS·H₂O

이론치 : C ; 63.29, H ; 6.58, N ; 14.06

실측치 : C ; 63.44, H ; 6.86, N ; 14.00

[실시예 5]

질소개스의 기류하에 2-(3-메틸우레이도)-4-클로로메틸티아졸(1.0g), 3-(4-피페리딜)인돌(0.98g), 소디움하이드로겐 카보네이트(0.45g)그리고 N,N-디메틸포름아마이드(5ml) 혼합액을 80-90℃로 가열한다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피한다. 클로로포름과 메탄올 혼합액(10:1 v/v)으로 용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분율 수집해서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 침전시켜서 4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-(3-메틸우레이도)티아졸(540mg)을 얻는다.

융점 : 222-224℃(분해) (물-에탄올 혼합액으로 재결정)

IR(Nujol) : 3350,1715,1680,1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.2(12H, m), 3.50(2H, br s),6.50(1H, m), 6.8-7.2(2H, m), 7.05(4H, d J=2.0Hz), 7.08(1H, s), 7.38(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.55(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 10.7(1H, br s)

Mass(m/e) : 369(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₃N₅OS

이론치 : C ; 61.76, H ; 6.27, N ; 18.95

실측치 : C ; 62.14, H ; 6.16, N ; 18.61

[실시예 6]

2-프로피오닐아미노-4-클로로메닐티아졸(5.11g), 3-(4-피페리딜)인돌(5g), 소디움 하이드로겐카보네이트(2.31g)그리고 N,N-디메틸포름아마이드(25ml)혼합액을 질소기류하에 102℃에서 103℃로 가열하고 이어서 6시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피하고 칼럼을 클로로포름과 메탄올 혼합액으로(10:1 v/v)용출시킨다. 원하는 화합물을 포함하는 획분을 합해서 농축시킨 후 에탄올을 여기에 가한다. 용액을 다시 농축시키고 잔류물에 디이서프로필에테르를 가해서 분쇄시키면 4-[4-3(인돌릴)피페리디노 메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸(6.50g)을 얻을 수 있다.

융점 : 191.5-195℃

IR(Nujol) : 3380,1673,1540,1180,738cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.07(3H, t, J=7.2Hz), 1.2-3.8(13H, m), 6.8-7.7(6H, m), 10.66(1H, br s), 12.05(1H br s)

다음의 화합물들(실시예7에서 실시예 51까지)은 실시예 1,2,3,4,5 또는 6과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.

[실시예 7]

2-아세틸아미노-4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]프로필]-티아졸

융점 : 168.5-170℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3300,3100,1570,1330,985,750cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-3.3(15H, m), 2.12(3H, s), 6.70(1H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.70(1H, br s), 12.00(1H, br s)

원소분석 : C₂₁H₂₆N₄OS

이론치 : C ; 65.94, H ; 6.85, N ; 14.65

실측치 : C ; 65.76, H ; 6.36, N ; 14.46

[실시예 8]

2-아세틸아미노-4-(3-인돌릴)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일메틸]티아졸

융점 : 217-219℃

IR(Nujol) : 3150,1653,1310,1125,750cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.14(2H, s), 2.4-3.5(6H, m), 3.64(2H, s), 6.10(1H, br s), 6.97(1H, s), 6.9-8.1(5H, m), 11.05(1H, br s), 12.00(1H, br s)

원소분석 : C₁₉H₂₀N₄OS.1/3CHCI₃

이론치 : C ; 59.20, H ; 5.22, N ; 14.28

실측치 : C ; 58.80, H ; 5.34, N ; 14.02

[실시예 9]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-벤조아미노티아졸

융점 : 104-106℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3150,1670,1300,1097,995,745,705cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-3.3(9H, m), 3.37(2H, s), 6.78(2H, s), 6.9-8.4(12H, m)

원소분석 : C₂₄H₂₄N₄OS·C₂H₅OH

이론치 : C ; 67.51, H ; 6.54, N ; 12.11

실측치 : C ; 67.70, H ; 6.42, N ; 12.13

[실시예 10]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-(3,3-디메틸부티릴아미노)티아졸

융점 : 224.5-226℃

IR(Nujol) : 3390,3284,1650,1548,1327,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.03(9H, s), 2.23(2H, s), 1.3-3.3(9H, s), 3.53(2H, s), 6.95(1H, s), 7.0-7.8(5H, m), 10.75(1H, s), 12.03(1H, s)

원소분석 : C₂₃H₃₀N₄OS

이론치 : C ; 67.28, H ; 7.36, N ; 13.65

실측치 : C ; 67.58, H ; 6.95, N ; 13.54

[실시예 11]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-발레릴아미노티아졸

융점 : 142-144℃

IR(Mujol) : 3240,1693,1553,1105,745cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.8-3.7(18H, m), 3.55(2H, s), 6.92(1H, s), 6.9-7.7(5H, m), 10.73(1H, s), 12.05(1H, br s)

원소분석 : C₂₂H₂₈N₄OS·C₂H₅OH

이론치 : C ; 65.13, H ; 7.74, N ; 12.66

실측치 : C ; 64.60, H ; 7.56, N ; 12.63

[실시예 12]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-포밀아미노티아졸

융점 : 217-221℃

IR(Mujol) : 3460,1690,1562,1280,852,755cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.8(9H, m), 3.51(2H, s), 6.8-7.7(6H, m), 8.45(1H, br s), 10.70(1H, br s), 12.13(1H, br s)

원소분석 : C₁₈H₂₀N₄OS

이론치 : C ; 63.51, H ; 5.92, N ; 16.46

실측치 : C ; 63.54, H ; 5.78 N ; 16.31

[실시예 13]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-부티릴아미노티아졸

융점 : 163-165℃(에탄올로 재결정)

IR(Mujol) : 3200(broad), 1690,1555,745cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 3.53(2H, s), 4.33(1H, br s), 6.92(1H, s), 6.9-7.7(5H, m), 10.71(1H, s), 12.02(1H, s)

Mass(m/e) : 382(M⁺-C₂H₅OH)

원소분석 : C₂₁H₂₆N₄OS·C₂H₅OH

이론치 : C ; 64.45, H ; 7.52, N ; 13.07

실측치 : C ; 64.19, H ; 7.54, N ; 13.07

[실시예 14]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-페닐아세틸아미노티아졸

융점 : 190-191℃(에탄올로 재결정)

IR(Mujol) : 3250,1660,1555,1545,735cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.52(2H, s), 3.74(2H, s), 6.92(1H, s), 7.31(5H, s), 6.9-7.1(5H, m), 10.71(1H, s), 12.33(1H, s)

Mass(m/e) : 430(M^-)

원소분석 : C₂₅H₂₆N₄OS

이론치 : C ; 69.74, H ; 6.09, N ; 13.01

실측치 : C ; 69.48, H ; 5.93, N ; 13.16

[실시예 15]

4-[4-(5-메톡시-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 123-133℃

IR(Mujol) : 3420,1690,1570,1290,1220,810cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-2.4(4H, m) 2.11(3H, s), 2.5-3.2(5H, m), 3.34(2H, s), 3.52(2H, s), 3.74(3H, s), 6.70(1H, dd, J=3Hz and 9Hz), 6.90(1H, s), 6.98"(1H, d, J=3Hz, ), 7.03(1H, d, J=3Hz, 7.23(1H, d, J=9Hz), 10.55(11, s), 12.05(1H, s)

Mass(m/e) : 384(M⁺-H₂O)

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄O₂S.H₂O

이론치 : C ; 59.68, H ; 6.51, N ; 13.92

실측치 : C ; 59.70, H ; 6.61, N ; 13.70

[실시예 16]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 185-187℃

IR(Mujol) : 3400-3200(broad),1690,1500,1265,745cm^-1

NMR(CDCI₃,δ) : 1.6-3.3(9H, m), 2.23(3H, s), 3.59(2H, s), 6.77(1H, s), 7.09(1H, s), 7.45(5H, s), 7.0-7.8(4H, m), 10.0(1H, br s)

Mass(m/e) : 430(M⁺)

원소분석 : C₂₅H₂₆N₄OS

이론치 : C ; 69.74, H ; 6.09, N ; 13.01

실측치 : C ; 69.78, H ; 5.92, N ; 12.72

[실시예 17]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-메틸아미노티아졸

융점 : 145-147℃(아세토니트릴로 재결정)

IR(Mujol) : 3370,3230,1580,990,732cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.2(9H, m), 2.86(3H, s), 2.78(1H, s), 3.39(2H, s), 6.39(1H, s), 6.7-7.8(5H, s), 10.76(1H, s)

Mass(m/e) : 326(M⁺)

원소분석 : C₁₈H₂₂N₄S

이론치 : C ; 66.23, H ; 6.79, N ; 17.16

실측치 : C ; 66.53, H ; 6.78, N ; 17.28

[실시예 18]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-에틸아미노티아졸

융점 : 159-160℃(아세토니트릴로 재결정)

IR(Mujol) : 3380,3210,1548,1525,740,700cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.5-3.5(12H, m), 3.40(2H, s), 6.36(1H, s), 6.8-7.8(5H, m), 10.77(1H, s)

Mass(m/e) : 340(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄S

이론치 : C ; 67.02, H ; 7.10, N ; 16.45

실측치 : C ; 67.28, H ; 7.25, N ; 16.75

[실시예 19]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-에톡시카보닐아미노티아졸

융점 : 85℃(분해)

IR(Mujol) : 3440,1725,1563,1075,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.27(3H, t, J=6.4Hz), 1.5-3.5(9H, m). 3.52(2H, s), 4.23(2H, q, J=6.4Hz), 6.94(1H, s), 7.0-7.8(5H, m), 10.75(1H, s), 11.60(1H, br s)

Mass(m/e) : 384(M⁺)

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄O₂S.1/10CHCI₃

이론치 : C ; 60.60, H ; 6.13, N ; 14.13

실측치 : C ; 61.02, H ; 6.10, N ; 13.75

[실시예 20]

4-[4-(1-메틸-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노티아졸

융점 : 176-177℃(에탄올로 재결정)

IR(Mujol) : 3150,1690,1550,1279,743cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.7(9H, m), 2.16(3H, s), 3.55(2H, s), 3.74(3H, s), 6.8-7.8(6H, m)

Mass(m/e)368(M⁺)

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄OS

이론치 : C ; 65.19, H ; 6.56, N ; 15.20

실측치 : C ; 65.24, H ; 6.22, N ; 15.08

[실시예 21]

4-[4-(5-니트로-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 222-224℃

IR(Mujol) : 3290,1670,1575,1520,1330,1250,1100,735cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(2H, q, J=7.5Hz), 1.4-3.5(9H, m), 3.50(2H, s), 6.85(1H ,s), 7.3-8.5(4H, m), 11.48(1H, br s), 11.91(1H br s)

Mass(m/e) : 413(M⁺)

원소분석 : C₂₀H₂₃N₅O₃S.1/5C₂H₅OH

이론치 : C ; 57.97, H ; 5.73, N ; 16.57

실측치 : C ; 57.78, H ; 5.49, N ; 16.38

[실시예 22]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-[(2R)-2-아세톡시프로피오닐아미노]티아졸

IR(Mujol) : 3430,1744,1692,1550,1463cm^-1

NMR(CDCL₃,δ) : 1.55(3H,d, J=6.9Hz), 1.6-3.3(9H, m), 2.17(3H, s), 3.55(2H, s), 5.38(1H, q, J=6.9Hz), 6.8-8.1(8H, m)

[α]_d ^24.5=12.0(c=0.1, DMF)

Mass(m/e) : 426(M⁺)

[실시예 23]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-[(2S)-2-아세톡시프로피오닐아미노]티아졸

IR(Nujol) : 3430,1744,1692,1550,1463cm^-1

[실시예 24]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-(3-메톡시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 157-158℃(메탄올로 재결정)

IR(Mujol) : 3200,1696,1554,1106,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.5(9H, m), 2.65(2H, t, J=6.0Hz), 3.23(3H, s), 3.52(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.0Hz), 6.8-7.6(6H, m), 10.7(1H, s), 12.06(1H, s)

Mass(m/e) : 390(M⁺)

원소분석 : C₂₁H₂₆N₄O₂S

이론치 : C ; 63.29, H ; 6.58, N ; 14.06

실측치 : C ; 63.78, H ; 6.64, N ; 14.17

[실시예 25]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-아세톡시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 73-75℃

IR(Mujol) : 3610,3430,1714,1680,1565cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-2.4(6H, m), 2.0(3H, s)2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.6-3.25(3H, m), 3.54(2H, s), 4.28(2H, t, J=6.0Hz), 6.95(1H, s), 7.06(1H, dd, J=2.0Hz), 6.8-7.15(2H, m), 7.33(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.51(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 10.71(1H, br), 12.17(1H, br)

원소분석 : C₂₂H₂₆N₄O₃S.2H₂O

이론치 : C ; 57.12, H ; 6.54, N ; 12.11

실측치 : C ; 57.38, H ; 6.57, N ; 12.07

[실시예 26]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-메톡시카보닐프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 101-107℃(물-에탄올 혼합액으로 재결정)

IR(Mujol) : 3410,1735,1695,1585cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-2.4(7H, m), 2.8-3.15(2H, m), 2.69(4H, s), 3.54(2H, s), 3.62(3H, s), 6.93(1H, s), 6.8-7.2(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.34(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.53(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 10.71(1H, br), 12.1(1H, br))

Mass(m/e) : 426(M⁺),394

원소분석 : C₂₂H₂₆N₄O₃S.H₂O

이론치 : C ; 59.44, H ; 6.35, N ; 12.60

실측치 : C ; 59.84, H ; 6.43, N ; 12.62

[실시예 27]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(N-메틸-N-프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 167-167.5℃

IR(Mujol) : 3150,1670,1490,1123,735cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 1.4-3.4(9H, m), 2.69(2H, q, J=7.5Hz), 3,56(2H, s), 3.63(3H, s), 6.8-7.7(6H, m), 10.70(1H, s)

Mass(m/e) : 382(M⁺)

원소분석 : C₂₁H₂₆N₄OS

이론치 : C ; 65.94, H ; 6.85, N ; 14.65

실측치 : C ; 66.44, H ; 6.92, N ; 14.74

[실시예 28]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아세틸아미노-클로로티아졸

융점 : 145℃(분해)(에탄올로 재결정)

IR(Mujol) : 3440,1685,1574,1300,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-3.6(9H, m), 2.13(3H, s), 3.55(2H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.77(1H, s)

Mass(m/e) : 390(M⁺+2),388(M⁺)

원소분석 : C₁₉H₂₁CIN₄OS.H₂O.1/2C₂H₅OH

이론치 : C ; 56.07, H ; 5.78, N ; 13.62

실측치 : C ; 56.43, H ; 5.60, N ; 13.96

[실시예 29]

2-아미노-4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]티아졸

융점 : 195-198℃

IR(Nujol) : 3300,1380,1330,1092,980,735cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-3.4(1H, m), 6.30(1H, s), 6.77(1H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.7(1H,

[실시예 30]

2-아미노-4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]에틸]티아졸

융점 : 173.5-176℃

IR(Mujol) : 3425,3250,1615,1340,1120,750cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-3.3(13H, m), 6.15(1H, s), 6.74(2H, s), 6.8-7.7(5H, m), 10.70(1H, br s)

[실시예 31]

4-[3-[4-(3-인돌릴)피페리디노]프로필]-2-아미노티아졸

융점 : 108-109℃

IR(Mujol) : 3450,3100,1635,1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.0(15H, m), 6.03(1H, s), 6.68(2H, s), 6.9-7.5(5H, m)

[실시예 32]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-메실아미노티아졸

융점 : 215-217℃

IR(Mujol) : 3310,1380,1260,1116,967,743cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.3(9H, m), 2.80(3H, s), 3.50(2H, s), 6.68(2H, s) 6.8-7.7(5H, m), 10.72(1H, s)

[실시예 33]

4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-메실아미노티아졸

융점 : 141-144℃

IR(Mujol) : 1120,1100,968,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.4(13H, m), 2.80(3H, s), 6.41(1H, s), 6.8-7.8(5H, m), 10.70(1H, br s)

[실시예 34]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-이소부틸아미노티아졸

융점 : 183-187℃

IR(Mujol) : 3280,3100,1533,1100,758cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.14(5H, d), 1.2-3.7(12H, m), 6.8-7.7(6H, m), 10.70(1H, br s), 12.05(1H, br s)

[실시예 35]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-에틸설포닐아미노티아졸

융점 : 181-186℃(에탄올로 재결정)

IR(Nujol) : 3270,1465,1110,1017,738cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.22(3H, t, J=7.6Hz), 1.5-3.7(11H, m), 3.47(2H, s), 6.57(1H, s), 6.9-7.8(5H, m), 9.46(1H, br s), 10.78(1H, s)

[실시예 36]

4-[4-(3-인돌릴)피레리디노메틸]-2-이소프로필설포닐아미노티아졸 염산염

융점 : 230-238℃

IR(Mujol) : 3365,1540,1460,1118,883,740cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.24(6H, d, J=4.2Hz), 1.8-3.7(12H, m), 4.27(2H, s), 6.8-7.0(6H, m)

[실시예 37]

4-[2-[4-(3-인돌릴)피레리디노]에틸]-2-에틸설포닐아미노티아졸 염산염

융점 : 222-228℃

IR(Mujol) : 3250,2650,1544,1293,1117,890,743cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.22(3H, t, J=7.8Hz), 1.8-4.0(17H, m), 6.40(1H, s), 6.7-7.8(5H, m), 10.75(1H, br s)

[실시예 38]

4-[3-[4-(3-인돌릴)피레리디노]프로필]-2-메실아미노티아졸

융점 : 210-214℃

IR(Mujol) 3350,1535cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-3.3(5H, m), 2.72(3H, s), 5.80(1H, s), 6.25(1H, s), 6.9-7.5(5H, m), 10.7(1H, br s)

[실시예 39]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(2-아세톡시아세틸아미노)티아졸

융점 : 140-144℃

IR(Mujol) : 3410,1750,1705,1585cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-2.4(5H, m), 2.13(1H, s), 2.6-3.9(4H, m), 3.54(2H, b r s), 4.75(2H, brs), 6.8-7.2(2H, m), 7.0(1H, s), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0 and 7.0Hz), 7.55(1H, dd, J=2.0 and 7.0Hz)

[실시예 40]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(2-메톡시아세틸아미노)티아졸 염산염

융점 : 190-205℃

IR(Mujol) : 3400,2650,2550,1695,1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 2.08(3H, s), 4.20(2H, s), 4.33(2H, br s), 1.9-3.8(9H, m), 6.8-7.8(6H, m), 10.88(1h, br s), 12.15(1H, br s)

[실시예 41]

4-[4-(5-아미노-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 115-118℃

IR(Mujol) : 3400,3300,3200,1685,1555,1350,1330,1275,1200cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.05(3H, t, J=0.7Hz), 2.41(2H, q, J=7Hz), 1.3-3.6(9H, m), 3.50(2H, s), 4.30(2H, br s), 6.3-7.0(5H, m), 10.10(1H, br s), 11.88(1H, br s)

[실시예 42]

4-[4-(5-아세틸아미노-3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-프로피오닐아미노티아졸

융점 : 263-267℃

IR(Mujol) : 3370,1680,1650,1590,1560cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.08(3H, d, J=9.0Hz), 2.0(3H, s), 2.35(2H, q, J=9.0Hz), 1.4-3.2(9H, m), 3.48(2H, s), 6.8-9.56(5H, m), 10.55(1H, br s), 11.93(1H, br s)

[실시예 43]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(D-락토일아미노)티아졸

융점 : 213-216.5℃

IR(Mujol) : 3360,3190,1663,1570,1138cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.27(3H, d, J=6.6Mz), 1.4-3.6(9H, m), 3.52(2H, s), 4.30(1H, q, J=6.6Hz), 5.6(1H, br s), 6.8-7.7(6H, m), 10.68(1H, s), 11.50(1H, br s)

[α]_D ^24.5=5°(C=0.1, DMF)

[실시예 44]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(L-락토일아미노)티아졸

융점 : 212-216℃

[α]_D ^24.5=-5°(C=0.1,DMF)

[실시예 45]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-글리콜오일아미노티아졸

융점 : 185-188℃

IR(Mujol) : 3250,1680,1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-3.4(9H, m), 3.51(2H, s), 4.10(2H, s), 6.8-7.2(1H, s), 6.96(1H, s), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 7.58(1H,dd, J=2.0Hz and 7.0Hz), 10.65(1H, br s)

[실시예 46]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-트리플루오로아세틸아미노티아졸

융점 : 244-247℃

IR(Mujol) : 3340,1594,1238,890cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.60-3.8(10H, m), 4.20(2H, s), 6.8-7.9(6H, m), 10.83(1H, s)

[실시예 47]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-아크릴오일아미노티아졸

IR(Mujol) : 3330(br),1670,1630,1555cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-2.4(4H, m), 2.8-3.1(2H, m), 3.2-3.4(3H, m), 3.57(2H, s), 5.87(1H, dd, J=8.0Hz and 4.0Hz), 6.45(1H, d, J=4.0Hz), 6.47(1H, D, J=8.0Hz), 6.8-7.15(2H, m), 7.0(1H, s), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=7.0Hz and 2.0Hz), 7.53(1H, dd, J=7.0Hz and 2.0Hz), 10.7(1H, br s), 12.3(1H, br)

[실시예 48]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-크로톤오일아미노티아졸

융점 : 115-118℃

IR(Mujol) : 3250,1690,1650,1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.4-2.35(4H, m), 1.87(3H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.1(2H, m), 3.52(2H, s), 6.16(1h, dd, J=1.0Hz and 15.0Hz), 6.8-7.2(5H, m)7.31(1H, dd, J=8.0Hz and 2.0Hz), 7.51(1H, dd, J=8.0Hz and 2.0Hz), 10.69(1H, br s), 12.10(1H, br)

[실시예 49]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-카복시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 165-175℃(분해)

IR(Mujol) : 3150(br),2550(br),1680,1550cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.5-2.4(7H, m), 2.60(4H, m), 2.8-3.2(2H, m), 3.55(2H, s), 6.93(1H, s), 6.85-7.20(2H, s), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, D, J=3.0Hz and 7.0Hz), 7.53(1H, dd, J=3.0Hz and 7.0Hz), 10.73(1H, br ), 12.2(1H, br)

[실시예 50]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-하이드록시프로피오닐아미노)티아졸

융점 : 212-218℃(분해)

IR(Mujol) : 3200,1650,1550,cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.3-2.3(6H, m), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.6-3.1(3H, m), 3.51(2H, s), 3.70(2H, t, J=6.0Hz), 4.6(1H, br), 6.90(1H, s), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 6.8-7.1(2H, m), 7.30(1H, dd, J=7.0Hz and 2.0Hz), 7.49(1H, dd, J=7.0Hz and 2.0Hz), 10.67(1H, br), 11.9(1H, br)

[실시예 51]

4-[4-(3-인돌릴)피페리디노메틸]-2-(3-모르폴리노프로피오닐아미노)티아졸 이염산염

융점 : 190-196℃

IR(Mujol) : 3450,3150,2650,1690,1545cm^-1

NMR(DMSO-d₆,δ) : 3.92(4H, m), 4.32(2H, br), 6.86-7.16(2H, m), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=2.0Hz and 8.0Hz), 7.59(1H, s), 7.66(1H, dd, J=2.0Hz and 8.0Hz), 10.9(1H, br), 10.15(1H, br), 10.6(1H, br), 12.54(1H, br)

[실시예 52]

4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]에틸]-2-메실아미노티아졸(0.5g)을 뜨거운 에탄올(80ml)에 용해시킨다. 용액이 주위온도로 냉각된 후에 에탄올(3ml)에 염화수소를 가해 만든 용액(15%)을 반응물에 가하고 5℃로 냉각시킨다. 그 침전물을 여과시켜서 수집하고 에탄올로 세척한다. 침전물을 물(50ml)로 재결정하여 4-[2-[4-(3-인돌릴)피페리디노]에틸]-2-메실아미노티아졸 염산염(0.42g)을 얻는다.

융점 : 200-230℃(분해)

IR(Nujol) : 3450,1525,1280,1130,970,900,760cm^-1

원소분석 : C₁₉H₂₄N₄O₂S₂.HC1

이론치 : C ; 51.75, H ; 5.71, N ; 12.70

실측치 : C ; 51.76, H ; 5.43, N ; 12.67

Claims

다음 구조식의 화합물

식중 R²,R³및 굵은 선은 후술하는 바와 같다, 또는 그 염을 다음 구조식의 화합물

식중 X는 이탈기이고, R¹,A 및 Q는 후술하는 바와 같다. 또는 그 염과 반응시켜서 다음구조식의 티아졸 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.

식중, R¹은 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노 혹은 N-아실-N-(저급)알킬아미노, R²는 수소, 저급알킬 혹은 알릴, R³는 수소, 니트로, 아미노, 하이드록시 혹은 저급알콕시, A 는 저급알킬레인, Q는 수소 혹은 할로겐이고, 굵게 그은 선은 단일 혹은 2중 결합을 의미한다.