NO165397B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO165397B
NO165397B NO864879A NO864879A NO165397B NO 165397 B NO165397 B NO 165397B NO 864879 A NO864879 A NO 864879A NO 864879 A NO864879 A NO 864879A NO 165397 B NO165397 B NO 165397B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkanoylamino
compound
spectrum
salt
general formula
Prior art date
Application number
NO864879A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165397C (no
NO864879D0 (no
NO864879L (no
Inventor
Ikuo Ueda
Masaaki Matsuo
Takashi Manabe
Hiroshi Matsuda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO864879D0 publication Critical patent/NO864879D0/no
Publication of NO864879L publication Critical patent/NO864879L/no
Publication of NO165397B publication Critical patent/NO165397B/no
Publication of NO165397C publication Critical patent/NO165397C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av hittil
ukjente tiazolforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for
fremstilling av hittil ukjente tiazolforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antiallergisk virkning, og kan anvendes til behandling av allergiske lidelser hos mennesker og dyr.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe hittil ukjente tiazolforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antiallergisk virkning.
Allergiske lidelser som kan behandles, er for eksempel
allergisk astma, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt,
kronisk urticaria eller lignende hos mennesker eller dyr.
I britisk offentligjørelsesskrift nr. 2093455 er det
beskrevet noen indolylpiperidinforbindelser med antiallergisk virkning.
Tiazolforbindelsene fremstilt ifølge foreliggende opp-
finnelse er hittil ukjente og har den almene formel [I]
hvor
R<1> er amino, lavere alkylamino, lavere alkenylamino, lavere
alkynylamino, lavere alkanoylamino, høyere alkanoylamino,
lavere alkenoylamino, lavere alkynoylamino, mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoylamino, cyklo(lavere)-alkylkarbonylamino, cyklo(lavere)alkenylkarbonylamino,
lavere alkoksykarbonylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino,
lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy-(lavere)alkanoylamino, ureido, lavere alkylureido, amino-
substituert alkanoylamino, karboksy-substituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyl-
karbonylamino, lavere alkanoyl(lavere)alkanoylamino,
amino- og karboksy-substituert alkanoylamino, benzoylamino, nikotinoylamino, fenylalkanoylaminb, fenylalkenoylamino,
morfolino(lavere)alkanoylamino, lavere alkylsulfonylamino, tosylamino, fenylsulfonylamino, fenylamino, N,N-di(lavere)-alkylsulfonylamino, N-(lavere)alkanoyl-N-(lavere)-alkylamino, N-cyklo(lavere)alkylkarbonyl-N-(lavere)alkylamino
eller N-(lavere)alkylsulfonyl-N-(lavere)alkylamino,
R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,
R<3> er hydrogen, nitro, amino, lavere alkanoylamino, hydroksy
eller lavere alkoksy,
A er lavere alkylen,
Q er hydrogen eller halogen, og
den kraftig opptrukne linje betegner en enkelt- eller dobbeltbinding.
Hvis aminotiazoldelen av forbindelsen [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen er monosubstituert i 2-stillingen med R<1>, kan den også forekomme som 2-iminotiazolin, som er en tautomer av aminotiazol som følger:
hvor -NH-R<1>' er som R<1> definert ovenfor, og
Q er som definert ovenfor.
Fremstillingen av begge de ovennevnte tautomere isomerer faller innenfor oppfinnelsens rammer; i nærværende beskrivelse og krav er de imidlertid av hensyn til overskueligheten representert som 2-eventuelt monosubstituert aminotiazol.
Forbindelsen [I] eller dennes salt kan fremstilles ved de fremgangsmåtevarianter som er vist i nedenstående reaksjonsskjemaer:
Fremgangsmåtevariant 1
hvor R<1>a er lavere alkanoylamino,
R^' er lavere alkanoylamino, høyere alkanoylamino, lavere alkenoylamino, lavere alkynoylamino, mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoylamino, cyklo(lavere)alkylkarbonyl-amino, cyklo(lavere)alkenylkarbonylåmino, lavere alkoksykarbonylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy(lavere)-alkanoylamino, ureido, lavere alkylureido, amino-substituert alkanoylamino, karboksy-substituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkanoyl(lavere)alkanoylamino, amino- eller karboksy-substituert alkanoylamino, benzoylamino, nikotinoylamino, fenylalkanoylamino, fenylalkenoylamino, morfolino(lavere)alkanoylamino, lavere alkylsulfonylamino, tosylamino, fenylsulfonylamino, N,N-di(lavere)alkylsulfonylamino , N-(lavere)alkanoyl-N-(lavere)alkylamino, N-cyklo-(lavere)alkylkarbonyl-N-(lavere)alkylamino eller N-(lavere)alkylsulfonyl-N-(lavere)alkylamino,
R<1>^ er amino,
R<1>^' er amino eller lavere alkylamino,
R I,-, er lavere alkanoyloksy (lavere) alkanoylamino,
R<1>^ er hydroksy(lavere)alkanoylamino,
R<1>e er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkanoylamino,
R-Lf er karboksy-substituert lavere alkanoylamino,
R<3>a er lavere alkanoylamino,
R<5> er lavere alkenyl,
X er en avspaltbar enhet,
Y er lavere alkylen, og
R<1>, R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje er som definert ovenfor.
I den ovenstående og, etterfølgende beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse er egnede eksempler på de forskjellige definisjoner, som skal anses for å falle innenfor oppfinnelsens rammer, forklart detaljert.
Med uttrykket "lavere" skal forstås den gruppe med 1-6 karbonatomer, med mindre annet er anført.
Med uttrykket "høyere" skal forstås en gruppe med 7-20 karbonatomer, med mindre annet er anført.
Egnet "lavere alkyl" og lavere alkyldel i "lavere alkylamino" kan være lineær eller forgrenet, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, heksyl
eller lignende, hvor den foretrukne lavere alkyl er C1_4~alkyl,
og den mest foretrukne lavere alkyl er metyl eller etyl.
Egnet "lavere alkenyl" og lavere alkenyldel i "lavere alkenylamino" kan være vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl eller lignende, hvor den foretrukne lavere alkenyl er C2-4~alkenyl, og den mest foretrukne lavere alkenyl er vinyl eller allyl.
Egnet "lavere alkoksy" kan være lineær eller forgrenet
så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy,
isobutoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende, hvor den foretrukne lavere alkoksy er C1_4-alkoksy og den mest foretrukne lavere alkoksy er metoksy eller etoksy.
Egnet "lavere alkylen" kan være lineær eller forgrenet så
som metylen, etylen, trimetylen, metyletylen, tetrametylen, etyletylen, propylen, pentametylen, heksametylen eller lignende.
Egnet "halogen" er fluor, klor, brom og jod.
Egnet "lavere alkynyl" og lavere alkynyldel i "lavere alkynylamino" kan være etynyl, propynyl, butynyl eller lignende.
Egnet "lavere alkanoyl" og lavere alkanoyldel i "lavere alkanoylamino" kan være formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl eller lignende.
Egnet "høyere alkanoyl" og høyere alkanoyldel i "høyere alkanoylamino" kan være heptanoyl, oktanoyl, myristoyl,
palmitoyl, stearoyl eller lignende.
Egnet "lavere alkenoyl" og lavere alkenoyldel i "lavere alkenoylamino" kan være akryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl, 3-butenoyl, metakryloyl eller lignende.
Egnet "lavere alkynoyl" og lavere alkynoyldel i "lavere alkynoylamino" kan være propioloyl, 2-butynoyl, 3-butynoyl eller lignende.
Egnet "mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoyl"
og mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoyldel i "mono-eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoylamino" kan være kloracetyl, trifluoracetyl eller lignende.
Egnet "cyklo(lavere)alkylkarbonyl"og cyklo(lavere)alkyl-karbonyl-del i "cyklo(lavere)alkylkarbonylamino" kan være cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl;, cyklopentylkarbonyl, cykloheksyl-karbonyl eller lignende.
Egnet "cyklo(lavere)alkenylkarbonyl" og cyklo(lavere)-alkenylkarbonyldel i "cyklo(lavere)alkenylkarbonylamino" kan være cyklopentenylkarbonyl, cykloheksenylkarbonyl eller lignende.
Egnet "lavere alkoksykarbonyl" og lavere alkoksykarbonyl-del i "lavere alkoksykarbonylamino" kan være metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-karbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, pentyl-oksykarbonyl, heksyloksykarbonyl eller lignende.
Egnet "hydroksy(lavere)alkanoyl" og hydroksy(lavere)-alkanoyldel i "hydroksy(lavere)alkanoylamino" kan være glykoloyl, laktoyl, 3-hydroksypropionyl, glyceryl eller lignende.
Egnet "lavere alkoksy(lavere)alkanoyl" og lavere alkoksy-(lavere)alkanoyldel i "lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino" kan være metoksyacetyl, etoksyacetyl, metoksypropionyl, etoksy-propionyl, propoksypropionyl, metoksybutyryl eller lignende.
Egnet "lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoyl" og lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoyldel i "lavere alkanoyloksy(lavere)-alkanoylamino" kan være acetyloksyacetyl, acetyloksypropionyl, propionyloksyacetyl eller lignende.
Egnet "laver alkylkarbamoyl" kan være metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butyl-carbamoyl, isobutylkarbamoyl, tert.-butylkarbamoyl eller lignende.
Egnet "lavere alkylureido" kan være metylureido, etylureido, propylureido, isopropylureido, butylureido, isobutylureido, tert.-butylureido eller lignende.
Egnet "amino-substituert alkanoyl" og amino-substituert alkanoyldel i "amino-substituert alkanoylamino" kan være glycyl, alanyl, P-alanyl, 4-aminobutyryl, 4-aminovaleryl, 5-aminovaleryl, leucyl, valyl eller lignende.
Egnet "karboksy-substituert lavere.alkanoyl" og karboksy-substituert lavere alkanoyldel i "karboksy-substituert lavere alkanoylamino" kan være oksalo, karboksyacetyl, 3-karboksy-propionyl, 3-karboksybutyryl, 4-karboksybutyryl, 4-karboksy-valeryl eller lignende.
Egnet "lavere alkoksykarbonylkarbonyl" og lavere alkoksy-karbonylkarbonyldel i "lavere alkoksykarbonylkarbonylamino" kan være metoksalyl, etoksalyl eller lignende.
Egnet "lavere alkoksylarbonyl(lavere)alkanoyl" og lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkanoyldel i "lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkanoylamino kan være metoksykarbonylacetyl, etoksy-karbonylacetyl, metoksykarbonylpropionyl, etoksykarbonylpropionyl eller lignende.
Egnet "lavere alkanoylkarbonyl" og lavere alkanoylkarbonyl-del i "lavere alkanoylkarbonylamino" kan være glyoksylyl, pyruvoyl eller lignende.
Egnet "lavere alkanoyl(lavere)alkanoyl" og lavere alkanoyl-(lavere)alkanoyldel i "lavere alkanoyl(lavere)alkanoylamino"
kan være acetoacetyl, acetopropionyl eller lignende.
Egnet "amino- og karboksy-substituert alkanoyl" og amino-og karboksy-substituert alkanoyldel i "amino- og karboksy-substituert alkanoylamino" kan være cx-aspartyl, P-aspartyl, cx-glutamyl, 7-glutamyl eller lignende.
Egnet "fenylalkanoyl" og fenylalkanoyldel i "fenylalkanoylamino" kan være fenylacetyl, 2-fenylpropionyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl eller lignende.
Egnet "fenylalkenoyl" og fenylalkenoyldel i "fenylalkenoylamino" kan være cinnamoyl eller lignende.
Egnet "morfolino(lavere)alkanoyl" og morfolino(lavere)-alkanoyldel i "morfolino(lavere)alkanoylamino" kan være morfolinacetyl, morfolinpropionyl eller lignende.
Egnet "lavere alkylsulfonyl" og lavere alkylsulfonyldel i "lavere alkylsulfonylamino" kan være mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, pentyl-sulfonyl eller lignende.
Egnet "N,N-di(lavere)alkylsulfonylamino" kan være N,N— dimesylamino, N,N-di(etylsulfonyl)amino eller lignende.
Egnet "N-(lavere)alkanoyl-N-(lavere)alkylamino" kan være N-acetyl-N-metylamino, N-propionyl-N-metylamino, N-propinoyl-N-etylamino eller lignende.
Egnet "N-cyklo(lavere)alkylkarbonyl-N-(lavere)alkylamino" kan være N-cyklopropylkarbonyl-N-metylamino, N-cyklopropylkarbonyl-N-etylamino, N-cyklobutylkarbonyl-N-metylamino eller lignende.
Egnet "N-(lavere)alkylsulfonyl-N-(lavere)alkylamino" kan være N-mesyl-N-metylamino, N-etylsulfonyl-N-metylamino, N-mesyl-N-etylamino eller lignende.
En egnet "avspaltbar enhet" kan være en syrerest så som halogen [f.eks. klor, brom, fluor og jod], sulfonyloksy [f.eks. mesyloksy, tosyloksy, fenylsulfonyloksy, etc] eller lignende.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen, er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f. eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et j ordalkalimetallsalt [f. eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et organisk basesalt [f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyl-etylendiaminsalt, etc], et organisk syreaddis j onssalt [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulf onat, toluensulf onat, etc], et uorganisk syreaddisjonssalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. argininsalt, asparagin-syresalt, glutaminsyresalt, etc], et intramolekylært salt og lignende.
Hva angår saltene av forbindelsene [Ia]-[Ik] og [Ia'] og [Ib'] i fremgangsmåtevariantene 1-8, skal det bemerkes at disse forbindelser faller innenfor rammene av forbindelsen [I], og de egnede eksempler på salter av disse forbindelser skal følgelig henvises til dem som er eksemplifisert for forbindelsen [I].
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser [I] ifølge oppfinnelsen beskrives detaljert i det følgende.
Fremganqsmåtevariant 1
Forbindelsen [I] eller dennes salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [IV] eller dens salt med en forbindelse [V] eller dens salt.
Som egnede eksempler på salter av forbindelsene [IV] og [V] kan nevnes de samme slags salt som for forbindelsen [I].
Denne omsetning utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f. eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, etc], dioksan, tetrahydrof uran, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan eller et hvilket som helst annet konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur eller mer eller mindre under oppvarming, og reaksjonstemperaturen er ikke kritisk.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av en organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin.
Denne omsetning kan også utføres i nærvær av et alkali metallhalogenid så som natriumjodid eller kaliumjodid.
Fremqanqsmåtevariant 2
Forbindelsen [Ib] eller et salt derav kan fremstilles ved
å underkaste en forbindelse [Ia] eller et salt derav, solvolyse.
Solvolysereaksjonen kan utføres på lignende måte som konvensjonell hydrolyse eller aminolyse.
Aminolysen kan, under anvendelse av f.eks. hydrazin eller ammoniakk, utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f. eks. metanol, etanol. etc], kloroform, metylenklorid eller lignende.
Hydrolysen kan utføres i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre eller en base så som natriumhydroksyd eller natriumetoksyd, i en alkohol som nevnt ovenfor, benzen, vann eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremqanqsmåtevariant 3
Forbindelsen [Ia'] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [Ib'] eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Egnede acyleringsmidler er de tilsvarende karboksylsyre-eller sulfonsyreforbindelser som er representert ved formelen: R<6->OH, hvor R<6> betegner lavere alkanoyl, høyere alkanoyl, lavere alkenoyl, lavere alkynoyl, mono- eller di- eller tri-halogen (lavere)alkanoyl, cyklo(lavere)alkylkarbonyl, cyklo-(lavere)-alkenylkarbonyl, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy-(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, amino-substituert alkanoyl, karboksy-substituert lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonylkarbonyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)-alkanoyl, lavere alkanoylkarbonyl, lavere alkanoyl(lavere)-alkanoyl, amino- og karboksy-substituert alkanoyl, benzoyl, nikotinoyl, fenylalkanoyl, fenylalkenoyl, morfolino(lavere)-alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, tosyl eller fenylsulfonyl,
og reaktive derivater derav, og de tilsvarende isocyanat-forbindelser.
Som egnede reaktive derivater kan nevnes syrehalogenider, syreanhydrider, aktive amider og aktive estere. Egnede eksempler er syrehalogenider så som syreklorid og syrebromid, blandede syreanhydrider med forskjellige syrer [f.eks. substituert fosforsyre så som dialkylfosforsyre, svovelsyre, alifatisk karboksylsyre, aromatisk karboksylsyre, etc], symmetriske syreanhydrider, aktive amider med forskjellige imidazoler, og aktive estere så som cyanometylester, metoksymetylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, fenylazofenylester, karboksymetyltioester og N-hydroksysuksin-imidester. Slike reaktive derivater velges alt etter den acyl-gruppe som skal innføres.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, pyridin, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig. Hvis acyleringsmidlet er en væske, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel. Hvis karboksylsyreforbindelsene eller sulfon-syreforbindelsene anvendes som acyleringsmiddel i fri syre- eller saltform, foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av et, konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av en organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin.
Under visse reaksjonsbetingelser, hvis det anvendes en utgangsforbindelse med formelen [Ib'']
hvor R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg er som ovenfor definert,
kan forbindelse med formelen [Ia'']
hvor
R<2>, R<3>, R<6>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg er som ovenfor definert,
fremstilles som et biprodukt. I dette tilfelle kan forbindelsen [Ia'] lett fremstilles ved å underkaste forbindelsen [Ia'']
konvensjonell hydrolyse, hvilket også faller innenfor oppfinnelsens rammer.
Fremqanqsmåtevariant 4
Forbindelsen [Id] eller et salt derav kan fremstilles ved
å redusere en forbindelse [Ic].eller et salt derav.
Reduksjonen kan utføres på konvensjonell måte, dvs. ved kjemisk reduksjon eller katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler til bruk ved kjemisk reduksjon kan være en kombinasjon av metall, [f. eks. tinn, sink, jern, etc] og ammoniumklorid eller en base [f.eks. ammoniakk, natriumhydroksyd, etc], en kombinasjon av ovennevnte metall eller metallfor-bindelse [f. eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogen-syre, etc], alkalimetallborhydrid [f.eks. litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, etc], alkalimetallcyanobor-hydrid [f.eks. natriumcyanoborhydrid, etc], eller alkalimetall-aluminiumhydrid [f.eks. litiumaluminiumhydrid, etc] eller lignende.
Egnede katalysatorer for anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer så som platinakatalysator [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinawire, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f. eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-jern, etc], koboltkatalysatorer [f. eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], j ernkatalysatorer [f. eks. redusert jern, Raney-nikkel, etc], kobberkatalysatorer f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.
Omsetningen ifølge denne fremgangsmåtevariant utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, [alkohol f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], eddiksyre, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres vanligvis under temperaturer fra avkjøl-ing til oppvarming.
Fremqanqsmåtevariant 5
Forbindelsen [le] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [Id] eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Omsetningen kan utføres på i alt vesentlig samme måte som ved fremgangsmåtevariant 3, og reaksjonsmåten og -betingelsene kan derfor være de samme som de som er beskrevet under fremgangsmåtevariant 3.
Fremqanqsmåtevariant 6
Forbindelsen [lg] eller et salt derav kan fremstilles ved
å underkaste en forbindelse [If] eller et salt derav en fjernelsesreaksjon av lavere alkanoylgruppen ved lavere alkanoylgruppen.
Denne reaksjon kan utføres på i alt vesentlig samme måte som den under fremgangsmåtevariant 2 bekrevne hydrolyse, og reaksjonsmåten og -betingelsene for denne reaksjon vil derfor være som beskrevet for hydrolysen i fremgangsmåtevariant 2.
Fremqanqsmåtevariant 7
Forbindelsen [li] eller et salt derav kan fremstilles ved
å underkaste en forbindelse [Ih] eller et salt derav en deforestringsreaksjon .
Den foreliggende deforestringsreaksjon kan omfatte en konvensjonell deforestringsreaksjon så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres på i alt vesentlig samme måte som den under fremgangsmåtevariant 2 beskrevne hydrolyse, og for reaksjonsmåten og -betingelsene for denne reaksjon henvises til den under fremgangsmåtevariant 2 beskrevne hydrolyse.
Fremqanqsmåtevariant 8
Forbindelsen [Ik] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [Ij] eller et salt derav med morfolin [XVI] eller et salt derav.
Som egnede eksempler på et salt av morfolin [XVI] kan nevnes syreaddisjonssaltet for forbindelsen [I].
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, alkohol [f. eks. metanol, etanol,. etc], dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimety1formamid, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan eller et annet organisk oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Hvis forbindelsen [XVI] er en væske, kan den også anvendes som opp-løsningsmiddel .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under oppvarming.
Blant utgangsforbindelsene [IV] og [V] i fremgangsmåtevariant 1 er noen hitil ukjente, og slike forbindelser kan fremstilles ved de nedenfor viste reaksjonsskjemaer:
hvor R<4> er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe,
R<2>a er fenyl,
R<4>a og R<4>tø hver for seg er en aminobeskyttelsesgruppe, R<4>C og R<4>(j hver for seg er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe , og
R<2>, R<3>, R-^a' , R<1>b'> A> Q og X hver for seg er som ovenfor definert.
En egnet "aminobeskyttelsesgruppe" kan være en gruppe som lett kan innføres eller fjernes, så som f.eks. eventuelt substituert lavere alkanoyl [f.eks. formyl, acetyl, propionyl, trif luoracetyl, etc], lavere alkoksykarbonyl [f. eks. tert.but-oksykarbonyl, etc], eventuelt substituert f enylalkyloksy-karbonyl [f.eks. benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, etc] eller lignende, fenylalkyl [f. eks. trityl , benzyl, etc] eller lignende.
Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsene er forklart nærmere nedenfor.
Fremqanqsmåtevariant A
Forbindelsen [Vb] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [Va] eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Som egnede eksempler på salter av forbindelsene [Va] og [Vb] kan nevnes de samme salter som for forbindelsen [I].
Denne omsetning kan utføres på i alt vesentlig samme måte som for fremgangsmåtevariant 3, og for reaksjonsmåten og - betingelsene henvises derfor til fremgangsmåtevariant 3.
Under visse reaksjonsbetingelser, hvis det anvendes utgangs-forbindelser med formelen
hvor A, Q og X hver for seg er som ovenfor definert, kan forbindelsen med formelen
hvor A, Q, X og R<6> hver for seg er som ovenfor definert, fremstilles som et biprodukt. I så fall kan forbindelsen [Vb] lett fremstilles ved å underksate forbindelse [Vb'] konvensjonell hydrolyse, hvilket også faller innenfor den foreliggende opp-finnelses rammer.
Fremqanqsmåtevariant B
Forbindelsen [VIb] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [Via] eller et salt derav; med en forbindelse [VII].
Som egnede eksempler på salter av forbindelsene [Via] og [VIb] kan nevnes de samme salter som for forbindelsen [I].
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base så som en uorganisk base, f.eks. alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroskyd, kaliumhydroksyd, etc] eller alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc], eller en organisk base, f.eks. tertiære aminer [f.eks. trietylamin, pyridin, N ,N-dimetylanilin , etc].
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av en katalysator så som kobberpulver, kobberhalogenid [f.eks. kobber(I)klorid, kobber (I) bromid, kobber (I) jodid, etc], kobberoksyd [f. eks. kobber (II) oksyd, etc], jernhalogenid [f.eks. jern(II) klorid , etc] eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, etc], dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan vanligvis utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremqanqsmåtevariant C
Forbindelsen [VI] eller et salt derav kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse [VIII] eller dens salt.
Som egnede eksempler på salter av forbindelsene [VI] og [VIII] kan nevnes de samme slags salter som for forbindelsen
[I] •
Reaksjonen kan utføres på konvensjonell måte, dvs. ved kjemisk reduksjon eller katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler som kan benyttes ved kjemisk reduksjon er enn metallhydridforbindelse, så som aluminiumhydrid-forbindelse [f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminium-hydrid, aluminiumhydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid, litiumtri-tert-butoksyaluminiiumhydrid, etc], borhydridfor-bindelse [f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrametylammoniumborhydrid, etc], boran, diboran eller lignende.
Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er konvensjonelle katalysatorer, så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd (såkalt Adams-katalysator), platinawire, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulf at, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc] , koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.
Reaksjonen ifølge denne fremgangsmåtevariant utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], eddiksyre, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres under temperaturer varierende fra avkjøling til oppvarming.
Fremqanqsmåtevariant D
Trinn 1:
Forbindelsen [IX] eller et salt derav kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse [VIc] eller et salt derav.
Som egnede eksempler på saltene av forbindelsene [VIc] og [IX] kan nevnes syreaddisjonssaltet for forbindelsen [I].
Omsetningen utføres på i alt vesentlig samme måte som ved fremgangsmåtevariant C, og for reaksjonsmåte og -betingelser henvises derfor til de under fremgangsmåtevariant C beskrevne. Trinn 2: Forbindelsen [X] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [IX] eller et salt derav en reaksjon for innføring av en aminobeskyttelsesgruppe.
Som egnede eksempler på salter av forbindelsen [X] kan nevnes det for forbindelsen [I] anførte syreaddisjonssalt.
Omsetningen utføres på konvensjonell måte, og for reaksjonsmåten og -betingelsene så som reagens [f.eks. acyleringsmiddel, alkyleringsmiddel, base, etc], oppløsningsmiddel eller reaksjonstemperatur, henvises til konvensjonelle reaksjoner for innføring av en aminobeskyttelsesgruppe.
Trinn 3:
Forbindelsen [XI] eller et salt derav kan fremstilles ved nitrering av en forbindelse [X] eller et salt derav.
Som egnede eksempler på et salt av rforbindelsen [XI] kan nevnes det for forbindelsen [I] anførte syreaddisjonssalt.
Egnede nitreringsmidler til anvendelse i denne reaksjon kan være én kombinasjon av salpetersyre- ogunitratforbindelser [f.eks. salpetersyre, konsentrert salpetersyre, rykende salpetersyre, salpetersyreanhydrid, natriumnitrat, kaliumnitrat, etc] og en syre [f. eks. svovelsyre, eddiksyre, propionsyre, etc], nitrylforbindelse [f.eks. nitrylpyrosulfat, nitryltetrafluor-borat, etc] eller lignende.
Reaksjonen utføfs med eller uten oppløsningsmiddel, så som tetrametylsulfon, tetraklormetan, metylenklorid, eddiksyre, propionsyre eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Hvis ovennevnte nitrer-ingsmiddel er en væske, kan det benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under temperaturer varierende fra avkjøling til oppvarming.
I løpet av reaksjonen kan aminobeskyttelsesgruppen også fjernes og en slik reaksjon faller innenfor denne reaksjons rammer.
Trinn 4:
Forbindelsen [Vid] eller et salt derav kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse [XI] eller et salt derav.
Som egnede eksempler på et salt av forbindelsen [Vid] kan nevnes syreaddisjonssaltet for forbindelsen [I].
Oksydasjonsreaksjonen kan utføres ved en konvensjonell fremgangsmåte som anvendes for omdannelse av en indolinring til en indolring, f.eks. under anvendelse av et oksydasjonsmiddel så som mangandioksyd, nikkelperoksyd, svovelpulver, 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon, kaliumpermanganat, palladium-på-kull eller lignende.
Den foreliggende reaksjon utføres vanligvis i et opp-løsningsmiddel så som kloroform, pyridin, etylacetat, aceton, benzen, toluen, nitrobenzen eller et hvilket som helst annet opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremqanqsmåtevariant E
Forbindelsen [Via] eller et salt derav kan fremstilles ved
å underkaste en forbindelse [Vie] eller et salt derav en reaksjon for eliminering av aminobeskyttelsesgruppen.
Som egnede eksempler på salter av forbindelsene [Via] og [Vie] kan nevnes de samme salter som for forbindelsen [I].
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på konvensjonell måte, og for reaksjonsmåten, [f. eks. hydrolyse, reduksjon, etc] og reaksjonsbetingelsene [f.eks. syre,, båse, katalysator, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.] for reaksjonen henvises til de under den konvensjonelle-reaksjon til eliminering av aminobeskyttelsesgruppen beskrevne.
Utgangsforbindelsen [V], hvor A er trimetylen, kan også fremstilles ved de i nedenstående reaksjonsskjemaer viste fremgangsmåtevarianter:
Fremgangsmåtevariant F
hvor Xa er halogen, og
R a og Q hver for seg er som definert ovenfor.
Trinn 1:
Forbindelsen [XIII] eller et salt derav kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse [XII] eller et salt derav.
Nærværende reaksjon kan utføres i overensstemmelse med en konvensjonell fremgangsmåte, hvorved en hydroksymetylgruppe oksyderes til en formylgruppe, idet det til oksydasjonen f.eks. anvendes et oksydasjonsmiddel så som natriummetaperjodat, mangandioksyd, blytetraacetat, kaliumpermanganat, kromtrioksyd og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, etylacetat, kloroform eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming .
Trinn 2:
Forbindelsen [XIV] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [XIII] eller et salt derav Wittig-reaksjon.
Det til Wittig-reaksjonen anvendte reagens er f.eks. formylmetylidentrifenylfosforan.
Reaksjonen kan utføres på konvensjonell måte, og for reaksjonsmåten og -betingelsene henvises til de som er konvensjonelle for Wittig-reaksjonen.
Trinn 3:
Forbindelsen [XV] eller et salt derav kan fremtilles ved å redusere en forbindelse [XIV] eller et salt derav.
Denne reaksjon kan utføres på i alt vesentlig samme måte som den under fremgangsmåtevariant C beskrevne, og for reaksjonsmåte og -betingelser for denne reaksjon [f.eks. reduksjonsmiddel, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] henvises til de under fremgangsmåtevariant C beskrevne.
Under visse reaksjonsbetingelser kan følgende forbindelser utvinnes som mellomprodukter
hvor R- La og Q hver for seg er som definert ovenfor.
I slike tilfelle kan forbindelsen [XV] fremstilles ved ytterligere reduksjon av mellomproduktene under samme eller andre réaksjonsbetingelser, hvilket også faller innenfor rammene av den foreliggende reaksjon.
Trinn 4:
Forbindelsen [Vc] eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse [XV] eller et salt derav med et halogeneringsmiddel.
Egnede eksempler på halogeneringsmiddel for anvendelse i denne fremgangsmåtevariant kan omfatte konvensjonelle halo-generingsmidler så som fosforoksyhalogenid [f.eks. fosforoksy-bromid, f osf oroksyklorid , etc], f osf orpentahalogenid [f.eks. f osf orpentabromid , f osf orpentaklorid , f osf orpentaf luorid , etc], fosfortrihalogenid [f.eks. fosfortribromid, fosfortriklorid, f osf ortrif luorid , etc], tionylhalogenid [f.eks. tionylklorid , tionylbromid , etc], trif enylf osf in-dihalogenid [f.eks. trifenyl-f osf in-diklorid , trif enylf osf in-dibromid , etc] eller lignende.
Reaksjonen utfores vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, benzen, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Hvis halogeneringsmidlet er en væske, kan det anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen kan utføres under temperaturer varierende fra avkjøling til oppvarming.
Til denne fremgangsmåtevariant kan det som egnede eksempler på salter av forbindelsene [XII]-[XV] og [Vc] nevnes de samme salter som for forbindelsen [I].
De ved fremgangsmåtevariantene 1-8 og A-F utvundne forbindelser kan isoleres og opprenses ved en konvensjonell fremgangsmåte, så som pulverisering, omkrystallisasjon, kolonnekromatografi, gjenutfelling eller lignende.
Det skal bemerkes at alle forbindelser [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen og utgangsforbindelsene, kan omfatte én eller flere stereoisomerer som følge av ett eller flere asymmetriske karbonatomer, og at fremstillingen av alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Den hittil ukjente tiazolforbindelse [I] og farmmasøytisk akseptable salter derav har antiallergisk virkning og er nyttige til terapeutisk behandling eller profylakse av allergiske lidelser, så som allergisk betinget astma, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt eller kronisk urticaria.
Forbindelsen [I] og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan benyttes i form av konvensjonelle faste, halvfaste eller flytende farma-søytiske preparater i blanding med konvensjonelle organiske eller uorganiske bærere eller eksipienter som er egnet til oral, parenteral eller ekstern anvendelse. De aktive bestanddeler kan blandes med konvensjonelle, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere i form av f.eks. tabletter, pellets, kapsler, plastere, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner eller i en hvilken som helst annen egnet form. Anvendelige bærere er ikke begrenset til noen spesiell art. Konvensjonelle bærere så som vann, glukose, laktose, gummi arabicum, gelatin, mannitol, stivelsespasta, mmagnesiumtri-silikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidal silika, potetstivelse og urinstoff og andre bærere som er egnet til fremstilling av faste, halvfaste eller flytende preparater, kan således anvendes. Dessuten kan hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykningsmidler og farvestoffer samt aromastoffer tilsettes.
Doseringen eller den terapeutisk virksomme mengde av forbindelsene [I] kan variere alt etter den enkelte pasients alder og symptomer. Generelt administreres de aktive bestanddeler til sykdomsbehandling i en daglig dose på ca. 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg.
For å illustrere nytten av forbindelser [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen er de farmakologiske testdata for noen representa-tive forbindelser av forbindelser [I] vist nedenfor.
Testforbindelser
Forbindelse A: 2-acetylamino-4-[4-(3-indolyl)-piperidinometyl]tiazol
Forbindelse B: 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-mesylaminotiazol
Forbindelse C: 4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-mesylaminotiazol
Forbindelse D: 4-[4-(3-indolyl)piperdinometyl]-2-propionylaminotiazol
Forbindelse E: 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-isobutyrylaminotiazol
Forbindelse F: 4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-aminotiazol
Forbindelse G: 4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-mesylaminotiazol
Forbindelse H: 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-butyrylaminotiazol
Forbindelse I: 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-cyklopropylkarbonylaminotiazol
Forbindelse J: 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etoksykarbonylaminotiazol
Forbindelse K: 4-[4-(5-nitro-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol
Test 1
Antagonistisk virkning på anafylaktisk astma hos marsvin.
Det ble anvendt hann-marsvin av Hartley-stammen med en vekt på 305-400 g. Disse dyr ble sensibilisert ved intravenøs injeksjon av 0,5 ml/dyr kaninantiserum til eggehvitealbumin (PCA antistofftiter 4.000).
Etter 24 timer ble hvert av dyrene anbrakt i et 5,3 liter plastkammer. Under anvendelse av en kommersielt tilgjengelig forstøver ble en 5% eggehvitealbuminoppløsning via en aerosol sprøytet inn i hvert kammer med en hastighet på 0,16 ml/minutt i 2 minutter. 30 minutter før innsprøytningen av eggehvite-albuminoppløsning ble testforbindelsen administrert oralt i forskjellige konsentrasjoner. Hver dosemottagende gruppe besto av 5 dyr. Den profylaktiske virkning mot anafylaksi ble uttrykt i ED5o_verdi bestemt på basis av antallet av marsvin som hadde overlevet i minst 2 timer etter antigen-innsprøytning for hver administrasjonskonsentrasjon av testforbindelsen.
De derved fundne verdier er anført i nedenstående tabell.
Test 2
Ant i-SRS-A-v i rkn ing
Peritoneale eksudatceller ble oppsamlet fra glykogen-injiserte SD-rotter og justert til 1 x IO<7> celler/ml med Tyrodes oppløsning. 1 ml av cellesuspensjonen ble inkubert med indomethacin (10 >jg/ml) , og hver variert konsentrasjon av testforbindelsen i 10 minutter og deretter ytterligere inkubert med Ca<++->ionphor (A23187, 1 yg/ml) i 10 minutter. Supernatanten ble oppsamlet ved sentrifugering og SRS-A- ("slow-reacting substance of anaphylaxis", langsomt reagerende anafylaksi-stoff)-virkningen ble bestemt og uttrykt ved kontraksjonen av den isolerte marsvin-ileum i nærvær av mepyramin, atropin og methysergid.
Resultatene ble uttrykt i 50% hemmende konsentrasjon til SRS-A-syntese eller -frigjørelse fra peritoneale eksudatceller.
Nedenstående fremstillinger og eksempler belyser den foreliggende oppfinnelse i detaljer:
Fremstilling 1
En blanding av 1 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydroklorid og
5 ml pivalinanhydrid ble omrørt ved 115°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og det uoppløselige materialet ble vasket med dietyleter. Filtratet og vaskevæskene ble forenet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 0,47 g 2-pivaloylamino-4-klormetyltiazol.
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3270, 1658, 1535, 1152, 990, 932, 720 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,33 (9H, s); 4,57(2H, s); 6,90 (1H, s); 9,00 (1H, bred s).
Fremstilling 2
En blanding av 2 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydroklorid og 10 g benzoanhydrid ble omrørt ved 116°C i 3 timer og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml n-heksan og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter etterfulgt av avkjøling. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtering og vasket med n-heksan, hvilket ga et råprodukt. Dette råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og eluering ble utført med kloroform, hvilket ga 1,28 g 2-benzoylamino-4-klor-metyltiazol som et rent produkt.
Smeltepunkt: 129-131°C.
IR-spektrum (Nujol): vmajcs = 3370, 1673-, 1293, 710 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 4,45 (2H, s); 6,95 (1H, s); 7,3-8,3 (6H, m).
Fremstilling 3
Til en blanding av 2 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydroklorid, 3,2 g vannfritt pyridin og 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble det langsomt og under omrøring satt 1,7 g eddiksyremaursyre-anhydrid ved 0-5°C. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen helt ut i kaldt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med IN saltsyre og vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat i den nevnte rekke-følge. Oppløsningsmidlet ble deretter destillert av og residuet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 0,94 g 2-formylamino-4-klormetyltiazol.
Smeltepunkt: 173-174°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720 cm-1.
NMR-spektrum (DMSO-d6): 5 (ppm) = 4,74 (2H, s); 7,30 (1H, s); 8,48 (1H, s); 12,30 (lh, bred s).
Fremstilling 4
Til en blanding av 5 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydroklorid, 5 ml vannfritt pyridin og 25 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble det langsomt satt 4,4 g 3,3-dimetylbutyrylklorid under omrøring ved 0-3°C. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen helt ut i isvann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 6,62 g 2-(3,3-dimetylbutyrylamino)-4-klormetyltiazol.
Smeltepunkt: 165-168°C.
IR-spektrum (Nujol): vroaks = 3170, 1650, 1275, 1130, 960,
740 cm-1.
NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,02 (9H, s); 2,32(2H, s); 4,71 (2H, s); 7,20 (1H, s); 12,12 (1H, s).
Fremstilling 5
Til en blanding av 50 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydro-klorid, 250 ml vannfritt N,N-dimetylformamid og 50 ml vannfritt pyridin ble det dråpevis satt 30 g propionylklorid idet tempera-turen ble holdt under 3°C ved omrøring og blandingen ble omrørt i 2 0 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 1500 ml isvann og omrørt. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med. vann, hvilket ga 28,15 g 2-propionyl-amino-4-klormetyltiazol.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 1698, 1553, 1270, 710 cm<*>1. NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7,2Hz) ;2,53 (2H, q, J=7,2Hz); 4,55 (2H, s); 6,94 (1H, s); 10,19 (1H, bred s). ;Nedenstående forbindelser (fremstilling 6-16) ble utvunnet på lignende måte som for fremstilling 4 og 5. ;Fremstilling 6 ;2-valerylamino-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 111-116°C. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks =3260, 1694, 1550, 1165, 710, ;663 cm-1. - ;NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 0,8-2,7 (9H, m); 4,70 (2H, s); 7,16 (1H, s) , 12 ,23 (1H, s) . ;Fremstilling 7 ;2-fenylacetylamino-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 100-103°C. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3180, 3060, 1655, 1335, 1310, 1140, 785, 730, 690 cm"<1>. ;NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 3,79 (2H, s);4,73(2H, s); 7,26 (1H, s), 7,36 (5H, s); 12,50 (1H, s). ;Massespektrum m/e: 266 (M<+>), 268 (M<+> + 2) ;Fremstilling 8 ;2-butyrylamino-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 115-117°C. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3260, 1690, 1550, 1265, 710, ;660 cm-1.;NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7Hz); 1,63 (2H, sekstett, J=7Hz); 2,40 (2H, t, J=7Hz); 4,68 (2H, s); 7,16 (1H, s); 12,20 (1H, s). ;Massespektrum m/e: 218 (Mi+) , 220 (M<+> + 2)..- ;Fremstilling 9 ;2-cyklopropylkarbonylamino-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 177-178°C. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3190, 3090, 1657, 1553, 1197, ;710 cm"1.;NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 0,8-1,8 (5H, m); 4,57 (2H, s); 6,90 (1H, s); 9,80 (1H, bred s). ;Fremstilling 10 ;2-etoksykarbonylamino-4-klormetyltiazol ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3175, 1716, 1573, 1290, 1245, ;706 cm-1.;NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,27 (3H, t, J=6,6Hz); 4,23 (2H, q, J=6,6Hz); 4,69 (2H, s); 7,23 (1H, s). ;Massespektrum m/e: 220 (M<+>) ;Fremstilling 11 ;2-[(2R)-2-acetoksypropionylamino]-4-klormetyltiazol IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 1744, 1705, 1547, 1230 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,55 (3H, d, J=7,2Hz); 2.16 (3H, s); 4,54 (2H, s); 5,38 (1H, q, J=7,2Hz); 6,90 (1H, s); 9,5 (1H, bred s) ;[a]<2>)<4,5> = 36° (c = °' 1 1 DMF) ;Fremstilling 12 ;2-[(2S)-2-acetoksypropionylamino]-4-klormetyltiazol IR-spektrum (Nujol): vmaks =1744, 1705, 1547, 1230 cm"<1>. ;Fremstilling 13 ;2-(3-metoksypropionylamino)-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 110-113°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, ;774 cm-1.;NMR-spektrum (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,76 (2H, t, J=6,3Hz); 3,46 (3H, s); 3,76 (2H, t, J=6,3Hz); 4,60 (2H, s); 6,95 (1H, s); 9,87 (1H, bred s). ;Massespektrum m/e: 2 34 (M<+>). ;Fremstilling 14 ;2-(3-acetoksypropionylamino)-4-klormetyltiazol ;Smeltepunkt: 118-119°C (omkrystallisert fra kloroformtetraklor-metan) ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200, 3090, 1740, 1660, 1565 cm-<1>. NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,98 (3H, s); 2,77 (2H, t, J=6,0Hz); 4,28 (2H, t, J=6,0Hz); 4,70 (2H, s); 7,23 (1H, s); 9,27 ;(1H, bred s) ;Massespektrum m/e: 262 (M<+>) ;Fremstilling 15 ;2-(3-metoksykarbonylpropionylamino)-4-klormetyltiazol Smeltepunkt: 135-138°C (dekomp.) ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3275, 3225, 1735, 1695, 1560 cm-<1>. NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 2,69 (4H, s); 3,62 (3H,s); 4,72 (2H, s); 7,22 (1H, s); 12,25 (1H, bred). ;Massespektrum m/e: 2 62 (M<+>) ;Fremstilling 16 ;2-(N-metyl-N-propionylamino)-4-klormetyltiazol ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3100, 1672, 1123, 790, 713 cm-<1>. NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,27 (3H, t, J=8,0Hz); 2,68 (2H, q, J=8,0Hz); 3,72 (3H, s); 4,62 (2H, s); 6,97 (1H, s). ;Fremstiling 17 ;. Til en oppløsning av 0,5 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydro-klorid i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,17 g metylisocyanat i nærvær av 0,24 ml pyridin. Etter 4 timer ble det ytterligere tilsatt 0,1 g metylisocyanat. Etter 1 time ble det igjen tilsatt 0,1 g metylisocyanat og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt ut i 20 ml vann og ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og residuet ble krystallisert frå en blanding av etanol og n-heksan, hvilket ga 230 g 2-(3-metylureido)-4-klormetyltiazol. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 3250, 3100, 1705, 1650 cm"<1>. ;NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 2,67 (3H, d, J=5,0Hz); 4,63 (2H, s); 6,4 (1H, bred s); 7,03 (1H, s); 10,58 (1H, bred s) . ;Massespektrum m/e: 205 (M<+>) ;Fremstilling 18 ;En blanding av 10,0 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)indol, 6,48 g brombenzen, 5,70 g kaliumkarbonat og 0,26 g kobber(II)oksyd i 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med kloroform og det uoppløselige materiale ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 400 g aluminiumoksyd etterfulgt av eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble forenet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 10,19 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-1-fenylindol. ;IR-spektrum (film): v^^g = 1640, 1600, 1500, 1220, 745, ;700 cm-1.;NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,4-3,5 (7H, m); 2,11 (3H, s); 3,93 (1H, bred d, J=13,5Hz); 4,77 (1H, bred d, J=13,5Hz); 7,08 (1H, s); 7,45 (5H, s); 7,0-7,8 (4H, m). ;Massespektrum m/e: ".8 (M<+>) ;Fremstilling 19 ;En blanding av 5,0 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-1-fenylindol og 30 ml 2N vandig natriumhydroksydoppløsning i 30 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7,5 timer. Deretter ble ytterligere 30 ml 2N vandig natriumhydroksyd tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 5 timer. Etanol ble deretter fradestillert og det oljeaktige residuum ble ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (30:1 v/v). Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 500 g aluminiumoksyd, og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (100:1-5:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fradestillert under redusert trykk, hvilket ga 3,0 g l-fenyl-3-(4-piperidyl)indol. Nedenstående fysiske data gjelder for hydfokloridet. ;Smeltepunkt: 279-282°C ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 2800-2300, 1595, 1500, 1230, 780, 750, 700 cm-<1>. ;NMR-spektrum (CF3C00D): S (ppm) = 1,8-4,0 (9H, m); 7,0-8,0 (5H, m) ; 7,45 (5H, m). ;Massespektrum m/e: 276 (M<+> -HC1). ;Fremstilling 20 ;3,0 g 3-(1-acetyl-l,4-dihydro-4-pyridyl)-5-metoksyindol ble oppløst i 150 ml varm etanol og hydrogenering ble utført med 0,25 g Adams-katalysator. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum inneholdende 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-5-metoksyindol. Dette residuum ble fortynnet med 2 2 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 3 0 ml etanol og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etanolen ble deretter fradestillert og residuet avkjølt. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann, hvilket ga 1,92 g 5-metoksy-3(4-piperidyl)indol. ;Smeltepunkt: 173-175°C. ;IR-spektrum (Nujol): vmaJcs = 3310, 1215, 1030, 795 cm-<1>. NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,3-2,1 (4H, m); 2,27 (1H, s); 2,4-3,3 (5H, m); 3, 72 (3H, s); 6,64 (1H, dd, J=3Hz og 9Hz); 6,95 (2H, d, J=l,5Hz); 7,16 (1H, d, J=9Hz); 10,48 (1H, s). ;Massespektrum m/e: 230 (M<+>) ;Fremstilling 21 ;Til en oppløsning av 48,2 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)indol ;i 1 liter eddiksyre ble ved 15-20°C langsomt tilsatt 95 g natriumcyanoborhydrid i løpet av 1,5 timer under omrøring. Blandingen ble ytterligere omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, hvoretter en ytterligere mengde (10 g) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og reaksjonsblandingen ble fortynnet med 500 ml vann, konsentrert under redusert trykk, og fikk lov til å stå natten over. Til denne reaksjonsblanding ble satt 1,5 liter 2N vandig natriumhydroksyd- ;oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med 3x1 liter etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert og residuet ble oppløst i en blanding av 200 ml tetrahydrofuran og 300 ml 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, hvoretter den ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 600 ml etylacetat og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1 ;v/v), hvilket ga 41,1 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)indolin. ;IR-spektrum (film): <v>maks = 3340, 3000, 1640-1605 (bred) cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,04 (3H, s); 1,0-4,8 (13H, m); 6,4-7,2 (4H, m) ;Fremstilling 22 ;En blanding av 41,1 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)indolin og ;300 ml eddikanhydrid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Det overskytende eddikanhydrid ble fradestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 500 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket suksessivt med 100 ml mettet vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat, 100 ml vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (40:1 v/v), hvilket ga 32 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-1-acetylindolin. ;Smeltepunkt: 123-124°C (omkrystallisert fra etanol/diisopropyleter) ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1655, 1640, 1485, 1410, 760 cm-<1>. NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,93 (3H, s); 2,15 (3H, s); 0,9-4,6 (12H, m); 6,8-7,3 (3H, m); 7,94 (1H, d, J=7,4Hz). Massespektrum m/e: 286 (M<+>) ;Fremstilling 23 ;Til en oppløsning av 0,3 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-1-acetylindolin i 5 ml konsentrert svovelsyre ble under omrøring satt 0,12 g kaliumnitrat.. i små posjoner ved en temperatur som ikke oversteg 10°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut på is og fikk lov til å stå ved omgivelsestemperatur i 3 dager. Den vandige oppløsning ble nøytralisert med 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert og residuet ble underkastet kolonnekromatograf i på silikagel, etterfulgt av eluering med en blanding av kloroform og metanol, hvilket ga 0,12 g 3-(l-acety1-4-piperidyl)-5-nitroindolin. ;Smeltepunkt: 174-177°C (omkrystallisert fra etanol/vann) IR-spektrum (Nujol)<:><v>maks = 3240, 1620, 1610, 1310, 1280, ;1260 cm-1.;NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,95 (3H, s); 0,9-4,7 (12H, m); 6,37 (1H, d, J=9,0Hz); 7,16 (1H, s); 7,73 (1H, d, J=2,0Hz); 7,86 (1H, dd, J=9,0Hz og 2,0Hz). ;Massespektrum m/e: 289 (M<+>) ;Fremstilling 24 ;En blanding av 10,0 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-5-nitro-indolin, 17 g mangandioksyd og 100 ml nitrobenzen ble oppvarmet ved 150°C i 1 time, idet det ble boblet nitrogengass gjennom reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen! ble avkjølt og det uoppløselige materiale ble frafiltrertResiduet ble vasket med en blanding av kloroform og metanol (10": 1 v/v) , og vaskevæskene og filtratet ble kombinert og konsentrert. Residuet ble oppløst i en blanding av kloroform og metanol (400 ml; 1:1 v/v) og det uoppløselige materiale ble frafiltrertFiltratet ble konsentrert hvilket ga 4,67 g 3-(l-acetyl-4T-piperidyl)-5-nitroindol. Smeltepunkt; 2 3 8-241°C (omkrystallisertt: f ra metanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks <=> 3250, 1625» 1615, 1515, 1330, 1110, 1000, 740 cm'<1>. ;NMR-spektrum (DMSO-d6): 5 (ppm) = 2,02 (3H, s); 1,2-4,7 (9H, m); 7,3-8,5 (4H, m); 11,49 (1H, bred s) ;Massespektrum m/e: 287 (M<+>) ;Fremstilling 25 ;En blanding av 4 g 3-(l-acetyl-4-piperidyl)-5-nitroindol, ;100 ml 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og 100 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra etanol/- vann, hvilket ga 2,64 g 3-(4-piperidyl)-5-nitroindol. ;Smeltepunkt: 233-239°C (dekomp.) ;IR-spektrum (Nujol): Mmaks =3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100 cm"<1>;NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,3-3,6 (10H, m); 7,28 (1H, s); 7,42 (1H, d, J=9,0Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,0Hz og 9,0Hz); 8,44 ;(1H, d, J=2,0Hz) ;Massespektrum m/e: 245 (M<+>) ;Fremstilling 2 6 ;(1) En blanding av 69 g 2-amino-4-klormetyltiazolhydroklorid og 500 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble justert til pH 7,5 med en oppløsning av 37 g kaliumhydroksyd i 300 ml metanol under isavkjøling og omrøring. Det uoppløselige materiale ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga et residuum omfattende 2-amino-4-hydroksymetyltiazol. Til residuet ble det satt 20 ml pyridin, blandingen ble avkjølt og 81 ml eddiksyre-anhydrid ble dråpevis tilsatt i løpet av 40 minutter ved 7-8°C. Etter å ha fått lov til å stå natten over ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble oppløst i 400 ml kloroform. Den organiske oppløsning ble vasket suksessivt med 150 ml IN saltsyre, 150 ml vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 72,04 g 2-acetylamino-4-acetoksymetyltiazol. ;IR-spektrum (Nujol): <v>maks <=> 3190, 3075, 1741, 1722, 1650, 1580, 1260, 736 cm"<1>. ;NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,08 (3H, s); 2,24 (3H, s); 5,08 (2H, s); 6,90 (1H, s); 10,30 (1H, bred) ;Massespektrum m/e: 214 (M<+>) ;(2) En blanding av 72 g 2-acetylamino-4-acetoksymetyltiazol, 23,2 g kaliumkarbonat, 1,1 liter metanol og 0,1 liter vann ble omrørt i 3 timer og 20 minutter ved omgivelsestemperatur. Et uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet ble nøytralisert med 2N saltsyre og inndampet. Til residuet ble satt en blanding av kloroform og metanol (100 ml; 1:1 v/v), og blandingen ble oppvarmet. Et uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v), hvilket ga 41,11 g 2-acetylamino-4-hydroksymetyltiazol. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 3180, 1658, 1563, 1290, ;730 cm-1.;NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,14 (3H, s); 4,48 (2H, s); 5,12 (1H, bred s); 6,88 (1H, s); 12,0 (1H, bred s). Massespektrum m/e: 172 (M<+>) (3) Til en oppløsning av 41 g 2-acetylamino-4-hydroksymetyl-tiazol i en blanding av 2870 ml kloroform og 164 ml metanol ble tilsatt 410 g mangandioksyd under kraftig omrøring i 1 time og 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet ble satt til en blanding av kloroform og etanol (410 ml; 10:1 v/v). ;Blandingen ble oppvarmet under omrøring og filtert. Residuet ble vasket med en blanding av kloroform og etanol (160 ml; 10:1 v/v). Alle filtrater og vaskevæsker ble kombinert og inndampet, hvilket ga 35,04 g 2-acetylamino-4-formyltiazol. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3180, 3100, 1690, 1670, 1275, ;740 cm-1.;NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,15 (3H, s), 8,23 (1H, s); 9,77 (1H, s); 12,37 (1H, bred s). (4) En blanding av 6,05 g 2-acetylamino-4-formyltiazol, 10,82 g formylmetylidentrifenylfosforan og 360 ml kloroform ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kloroform, hvilket ga 4,52 g 2-acetyl-amino-4-(2-formylvinyl)tiazol. ;Filtratene og vaskevæskene ble kombinert, inndampet og fikk stå, hvilket ga 0,57 g av den samme forbindelse. ;Smeltepunkt: 262,5-263°C (omkrystallisert fra etanol). ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3180, 3080, 1666, 1640, 1623, 1120, 756 cm-1.;NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,20 (3H, s); 6,67 (1H, dd, J=15,0Hz og 8,0Hz); 7,70 (1H, d, J=15,0Hz), 7,80 (1H, ;s); 9,72 (1H, d, J=8,0Hz), 12,30 (1H, bred s) ;(5) Til en oppløsning av 2,24 g 2-acetylamino-4-(2-formylvinyl)-tiazol i N,N-dimetylformamid ble satt 11,2 g 10% palladium-på- ;kull, og hydrogengass ble boblet gjennom oppløsningen i 4,5 ;timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1 ;v/v), hvilket ga 2,06 g 2-acetylamino-4-(2-formyletyl)tiazol. IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3170, 3060, 1724, 1644, 1379, ;718 cm-1.;NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 2,23 (3H, s); 2,6-3,3 (4H, m); ;6,57 (1H, s); 9,80 (1H, d, J=l,0Hz). ;Massespektrum m/e: 198 (M<+>) ;(6) Til en oppløsning av 2,49 g 2-acetylamino-4-(2-formyletyl)-tiazol i 170 ml diisopropyleter ble satt 120 mg natriumborhydrid under isvakjøling og omrøring i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1 v/v), hvilket ga 1,70 g 2-acetyl-amino-4-(3-hydroksypropyl)tiazol. ;IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 3200, 3080, 1660, 1560 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,6-2,2 (2H, m) ; 2,5-3,0 (2H, m) ; 2,12 (3H, s) ; 3,31 (1H, s) ; 3,2-3,7 (2H, m) ; ;6,72 (1H, s); 11,77 (1H, s). ;Massespektrum m/e: 200 (M<+>) ;(7) Til en suspensjon av 1,5 g 2-acetylamino-4-(3-hydroksy-propyl) tiazol i 2 ml kloroform ble satt 1,1 ml tionylklorid og blandingen ble oppvarmet til 60°C. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen helt ut i isvann og nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilkef.ga 1,50 g 2-acetylamino-4-(3-klorpropyl)tiazol. ;Smeltepunkt: 113-115°C. (-omkrystallserttf ra toluen/n-heksan) . IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200, 3060, 1645, 1550 cm-<1>. NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,10 (2H, m) ; 2,23 (3H, s) ; 2,83 (2H, t, J=8,0Hz); 3,54 (2H, t, J=8Hz); 6,55 (1H, s); 9,7 (1H; bred). ;Massespektrum m/e: 218 (M<*>), 176, 114
EKSEMPEL 1
480 mg 2-acetylamino-4-klormetyltiazol, 500 mg 3-(4-piperidyl)indol og 310 mg natriumhydrogenkarbonat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en blanding av 5 ml N,N-dimetylformamid og 7 ml tetrahydrofuran i 1 time og 4 0 minutter. Etter at
reaksjonsblandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur, ble den konsentrert under redusert trykk. Etter tilsetning av 50 ml vann ble residuet ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket med. en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (30:1 v/v). Eluatet ga 270 mg 2-acetylamino-4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl ]tiazol.
Smeltepunkt: 204-207°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-spektrum (Nujol): v^j^ =3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747 cm"1.
NMR-spektrum (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,32 (3H, s); 1,4-3,2 (9H, m); 3,52 (2H, s); 6,8-7,65 (6H, m); 10,70 (1H, s); 12,08 (1H, s).
Massespektrum m/e: 354 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C19<H>22<N>4OS: C, 64,38; H, 6,26; N, 15,81
Funnet: C, 64,40; H, 6,06; N, 15,67
EKSEMPEL 2
1 g 2-acetylamino-4-(2-kloretyl)tiazol, 0,98 g 3-(4-piperidyl)indol, 620 mg natriumhydrogenkarbonat og 810 mg kaliumjodid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en blanding av 14 ml tetrahydrofuran og 10 ml N,N-dimetylformamid i 4 timer og 10 minutter. Deretter ble det tilsatt 3 x 0,5 g 2-acetylamino-4-(2-kloretyl) tifizol, blandingen ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløpskjølifrg i 2 timer og 20 minutter. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under
redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (100 ml; 10:1 v/v), og ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel, og eluering ble utført med en blanding av k3 oroform og metanol (10:1; v/v). Eluatet ga 500 mg 2-acetylamino-4-[2-[4-(3-indolyl)-piperidino]etyl]tiazol.
Smeltepunkt: 203-204°C (omkrystallisert fra etanol).
Massespektrum: 368 (M<+>)
IR-spektrum (Nujol): vma]cs = 3275, 1663, 1560, 1305, 1106,
740 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,13 (3H, s); 1,4-3,4 (13H, m) ; 6,80 (1H, s) ; 6,8-7,7 (5H, m) ; 10,79 (1H, s) , 12,03 (1H, bred s).
Elementær analyse
Beregnet for C2o<H>24N4OS: C, 65,19; H, 6,56; N, 15,20
Funnet: C, 65,30; H, 6,77; N, 15,21
EKSEMPEL 3
En blanding av 0,42 g 2-pivaloylamino-4-klormetyltiazol, 0,3 4 g 3-(4-piperidyl)indol, 0,2 3 g natriumhydrogenkarbonat,
4,2 ml N,N-dimetylformamid og en spormengde natriumjodid ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Det uoppløselige materiale ble frafiltrert og filtratet vasket med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v). Vaskevæskene og filtratet ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 280 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-pivaloyl-aminotiazol.
Smeltepunkt: 93-96°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3235, 1684, 1165, 1148, 1045,
750 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,33 (9H, s); 1,5-3,4 (9H, m); 3,56 (2H, s); 6,73 (1H, s); 6,9-7,8 (5H, m); 8,10 (1H, bred s), 9,00 (1H, bred s).
Elementær analyse
Beregnet for C22H28N4OS.C2H5OH: C, 65,12; H, 7,74; N, 12,65 Funnet: C, 65,11; H, 7,77; N, 12,60
EKSEMPEL 4
En blanding av 0,8 g 2-cyklopropylkarbonylamino-4-klormetyl-tiazol, 0,74 g 3-(4-piperidyl)indol, 0,34 g natriumhydrogenkarbonat og 3,7 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet ved 100°C
i 45 minutter.
Deretter ble fremgangsmåten fra Eksempel 3 fulgt, hvilket ga 0,41 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-cyklopropylkarbonyl-aminotiazol.
Smeltepunkt: 120-132°C (omkrystallisert fra acetonitril) IR-spektrum (Nujol): vmaks =3560, 3420, 1673, 1550, 1270, 1190, 1000 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 0,6-1,3 (4H, m) ; 1,5-3,7 (10H, m); 3,57 (2H, s); 6,8-7,8 (6H, m); 10,90 (1H, s); 12,27 (1H, s).
Massespektrum m/e: 380 (M<+>).
Elementær analyse
Beregnet for C21H24N4OS.H20: C, 63,29; H, 6,58; N, 14,06 Funnet: C, 63,44; H, 6,86; N, 14,00
EKSEMPEL 5
I en strøm av nitrogengass ble en blanding av 1,0 g 2-(3-metylureido)-4-klormetyltiazol, 0,98 g 3-(4-piperidyl)indol, 0,45 g natriumhydrogenkarbonat og 5 ml N,N-dimetylformamid oppvarmet ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel. Eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og koonsentrert under redusert trykk. Residuet ble utfelt med n-heksan, hvilket ga 540 mg 4-[4-(3-indolyl)-piperidinometyl]-2-(3-metylureido)tiazol.
Smeltepunkt: 222-224°C (dekomp.) (omkrystallisert fra vann/- etanol).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3350, 1715, 1680, 1550 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,2 (12H, m); 3,50 (2H, bred s) ; 6,50 (1H, m); 6,8-7,2 (2H, m); 7,05 (1H, d, J=2,0Hz); 7,08 (1H, s); 7,38 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 7,55 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,7 (1H, bred s)
Massespektrum m/e: 369 (M"<1>")
Elementær analyse
Beregnet for <C>19<H>23N5OS: C, 61,76; H, 6,27; N, 18,95
Funnet: C, 62,14; H, 6,16; N, 18,61.
EKSEMPEL 6
En blanding av 5,11 g 2-propionylamino-4-klormetyltiazol,
5 g 3-(4-piperidyl)indol, 2,31 g natriumhydrogenkarbonat og 25 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 102-103°C med boblende nitrogengass og omrørt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble underkastet kolonnekromatograf i på silikagel, og kolonnen ble. eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert, og det ble tilsatt etanol. Oppløsningen ble konsentrert igjen, og residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 6,50 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol. Smeltepunkt: 191,5-195°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3380, 1673, 1540, 1180, 738 cm-<1>. NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,07 (3H, t, J=7,2Hz); 1,2-3,8 (13H, m); 6,8-7,7 (6H, m); 10,66 (1H, bred s); 12,05 (1H, bred s) .
Nedenstående forbindelser (Eksempel 7-51) ble oppnådd på samme måte som forbindelsene i Eksempel 1, 2, 3, 4, 5 og 6.
EKSEMPEL 7
2-acetylamino-4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propy1]tiazol Smeltepunkt: 168,5-170°C (omkrystallisert fra etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,4-3,3 (15H, m); 2,12 (3H, s); 6,70 (1H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,70 (1H, bred s); 12,00 (1H, bred s)
Elementær analyse
Beregnet for <C>2iH26N4OS: C, 65,94; H, 6,85; N, 14,65
Funnet: C, 65,76; H, 6,36; N, 14,46
EKSEMPEL 8
2-acetylamino-4-[4-(3-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-ylmetyl]tiazol
Smeltepunkt: 217-219°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1653, 1310, 1125, 750 <c>m_<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,14 (3H, s); 2,4-3,5 (6H, m); 3,64 (2H, s); 6,10 (1H, bred s); 6,97 (1H, s); 6,9-8,1 (5H, m); 11,05 (1H, bred s); 12,00 (1H, bred s).
Elementær analyse
Beregnet for C19H20<N>4OS.1/3CHC13: C, 59,20; H, 5,22; N, 14,28 Funnet: C, 58,80; H, 5,34; N, 14,02
EKSEMPEL 9
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-benzoylaminotiazol Smeltepunkt; 104-106°C (omkrystallisert fra metanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705 cm"1.
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,4-3,3 (9H, m); 3,37 (2H, s); 6,78 (2H, s); 6,9-8,4 (12H; m).
Elementær analyse
Beregnet for C24<H>24N4OS.C2H5OH: C, 67,51; H, 6,54; N, 12,11 Funnet: C, 67,70; H, 6,42; N, 12,13
EKSEMPEL 10
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3,3-dimetylbutyrylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 224,5-226°C
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,03 (9H, s); 2,33 (2H, s); 1,3-3,3 (9H, m); 3,53 (2H, s); 6,95 (1H, s); 7,0-7,8 (5H, m); 10,75 (1H, s); 12,03 (1H, s).
Elementær analyse
Beregnet for C23<H>30<N>4OS: C, 67,28; H, 7,36; N, 13,65
Funnet: C, 67,58; H, 6,95; N, 13,54
EKSEMPEL 11
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-valerylaminotiazol Smeltepunkt: 142-144°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3240, 1693, 1553, 1105, 745 cm-<1>. NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 0,8-3,7 (18H, m); 3,55 (2H, s); 6,92 (1H, s); 6,9-7,7 (5H, m); 10,73 (1H, s); 12,05 (1H, bred s) .
Elementær analyse
Beregnet for C22<H>28N40S•c2H5OH: C, 65,13; H, 7,74; N, 12,66 Funnet: C, 64,60; H, 7,56; N, 12,63
EKSEMPEL 12
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-formylaminotiazol Smeltepunkt: 217-221°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3460, 1690, 1562, 1280, 852, 755 cm"
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,8 (9H, m) ; 3,51 (2H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 8,45 (1H, s); 10,70 (1H, bred s); 12,13 (1H, bred s).
Elementær analyse
Beregnet for <C>18<H>20N4OS: C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46
Funnet: C, 63,54; H, 5,78; N, 16,31
EKSEMPEL 13
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-butyrylaminotiazol Smeltepunkt: 163-165°C (omkrystallisert fra etanol)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200 (bred), 1690, 1555, 745 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7,5Hz); 1,07 (3H, t, J=7,5Hz); 3,53 (2H, s); 4,33 (1H, bred s); 6,92 (1H, s); 6,9-7,7 (5H, m); 10,71 (1H, s); 12,02 (1H, s).
Massespektrum m/e: 382 (M<+> -C2H50H)
Elementær analyse
Beregnet for C21H26N4OS.C2H5OH: C, 64,45; H, 7,52; N, 13,07 Funnet: C, 64,19; H, 7,54; N, 13,07
EKSEMPEL 14
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-fenylacetylaminotiazol Smeltepunkt: 190-191°C (omkrystallisert fra etanol) IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3250, 1660, 1555, 1545, 735 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 3,52 (2H, s); 3,74 (2H, s); 6,92 (1H, s); 7,31 (5H, s); 6,9-7,7 (5H, m); 10,71 (1H, s) ; 12,33 (1H, s).
Massespektrum m/e: 430 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C25H26N4OS: C, 69,74; H, 6,09; N, 13,01 Funnet: C, 69,48; H, 5,93; N, 13,16
EKSEMPEL 15
4-[4-(5-metoksy-3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 123-133°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3420, 1690, 1570, 1290, 1220, 810 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m);
2,11 (3H, s); 2,5-3,2 (5H, m); 3,34 (2H, s); 3,52 (2H, s); 3,74 (3H, s); 6,70 (1H, dd, J=3Hz og 9Hz); 6,90 (1H, s); 6,98 (1H, d, J=3Hz); 7,03 (1H, d, J=3Hz); 7,23 (1H, d, J=9Hz); 10,55 (1H, s);
12,05 (1H, s).
Massespektrum m/e: 384 (M<+> -H20)
Elementær analyse
Beregnet for C20<H>24<N>4O2S.H2O): C, 59,68; H, 6,51; N, 13,92 Funnet: C, 59,70; H, 6,61; N, 13,70
EKSEMPEL 16
4-[4-(1-fenyl-3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 185-187°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400-3200 (bred), 1690, 1500, 1265, 745 cm"1.
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,6-3,3 (9H, m); 2,23 (3H, s);
3,59 (2H, s); 6,77 (1H, s); 7,09 (1H, s); 7,45 (5H, s); 7,0-7,8 (4H, m); 10,0 (1H, bred s).
Massespektrum, m/e: 430 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C25<H>26<N>4OS: C, 69,74; H, 6,09; N, 13,01
Funnet. C, 69,78; H, 5,92; N, 12,72
EKSEMPEL 17 -
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-metylaminotiazol Smeltepunkt: 145-147°C (omkrystallisert fra acetonitril) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 3230, 1580, 990. 732 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): å (ppm) = 1,5-3,2 (9H, m); 2,86 (3H, s); 2,78 (1H, s); 3,39 (2H, s); 6,39 (1H, s); 6,7-7,8 (5H, s) ; 10,76 (1H, S)
Massespektrum m/e: 32 6 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for <C>18H22N4S: C, 66,23; H, 6,79; N, 17,16
Funnet: C, 66,53; H, 6,78; N, 17,28
EKSEMPEL 18
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etylaminotiazol Smeltepunkt: 159-160°C (omkrystallisert fra etanol)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3380, 3210, 1548, 1525, 740,
700 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7,0Hz); 1,5-3,5 (12H, m); 3,40 (2H, s); 6,36 (1H, s); 6,8-7,8 (5H, m); 10,77 (1H, s).
Massespektrum m/e: 340 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for <C>19<H>24N4S: C, 67,02; H, 7,10; N, 16,45
Funnet: C, 67,28; H, 7,25; N, 16,75
EKSEMPEL 19
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etoksykarbonylaminotiazol Smeltepunkt: 85°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): vroaks = 3440, 1725, 1563, 1075, 740 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,27 (3H, t, J=6,4Hz); 1,5-3,5 (9H, m); 3,52 (2H, s); 4,23 (2H, q, J=6,4Hz); 6,94 (1H, s); 7,0-7,8 (5H, m); 10,75 (1H, s); 11,60 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 384 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C20H24<N>4O2S.1/10CHC13: C, 60,60; H, 6,13; N, 14,13 Funnet: C, 61,02; H, 6,10; N, 13,75
EKSEMPEL 20
4-[4-(1-metyl-3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 176-177°C (omkrystallisert fra etanol)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3150, 1690, 1550, 1279, 743 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): å (ppm) = 1,5-3,7 (9H, m) ; 2,16 (3H, s) ; 3,55 (2H, s) ; 3,74 (3H, s) ; 6,8-7,8 (6H, m) ; Massespektrum m/e: 368 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C2o<H>24<N>4OS: C, 65,19; H, 6,56; N, 15,20
Funnet: C, 65,24; H, 6,22; N, 15,08
EKSEMPEL 21
4-[4-(5-nitro-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol Smeltepunkt: 222-2 2 4°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250, 1100, 735 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7,5Hz); 2,40 (2H, q, J=7,5Hz); 1,4-3,5 (9H, m); 3,50 (2H, s); 6,85 (1H, s); 7,3-8,5 (4H, m); 11,48 (1H, bred s); 11,91 (1H, bred s)
Massespektrum m/e: 413 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C20H23<N>5O3S.l/5C2H5OH: C, 57,97; H, 5,73; N, 16,57 Funnet: C, 57,78; H, 5,49; N, 16,38
EKSEMPEL 2 2
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-[(2R)-2-acetoksypropionyl-amino] tiazol
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm-<1>. NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,55 (3H, d, J=6,9Hz); 1,6-3,3 (9H, m); 2,17 (3H, s); 3,55 (2H, s); 5,38 (1H, q, J=6,9Hz); 6,8-8,1 (8H, m)
[a]2,4'5 = 12,0° (c = 0,1 i DMF)
Massespektrum m/e: 426 (M<+>)
EKSEMPEL 2 3
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-[(2S)-2-acetoksypropionyl-amino]tiazol
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm-<1>
EKSEMPEL 24
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 157-158°C (omkrystallisert fra metanol) IR-spektrum (Nujol): vroaks = 3200, 1696, 1554, 1106, 740 cm-1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,5 (9H, m); 2,65 (2H, t, J=6,0Hz); 3,23 (3H, s); 3,52 (2H, s); 3,63 (2H, t, J=6,0Hz); 6,8-7,6 (6H, m), 10,7 (1H, s), 12,06 (1H, s) Massespektrum m/e: 3 98 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C21<H>26<N>402S: C, 63,29; H, 6,58; N, 14,06
Funnet: C, 63,78; H, 6,64; N, 14,17
EKSEMPEL 2 5
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-acetoksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 73-75°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3610, 3430, 1714, 1680, 1565 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-2,4 (6H, m); 2,0 (3H, s) ; 2,76 (2TT t, J=6,0Hz); 2,6-3,25 (3H, m) ; 3,54 (2H, s); 4,28 (2H, t, J=6,0Hz); 6,95 (1H, s); 7,06 (1H, d, J=2,0Hz); 6,8-7,15 (2H, m); 7,33 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 7,51 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,71 (1H, bred ); 12,17 (1H, bred).
Elementær analyse
Beregnet for C22H26N403S.2H20: C, 57,12; H, 6,54; N, 12,11 Funnet: C, 57,38; H, 6,57; N, 12,07
EKSEMPEL 26 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksykarbonylpropionyl-amino)tiazol
Smeltepunkt: 101-107°C (omkrystallisert fra vann/etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3410, 1735, 1695, 1585 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-2,4 (7H, m) ; 2,8-3,15 (2H, m); 2,69 (4H, s); 3,54 (2H, s); 3,62 (3H, s); 6,93 (1H, s), 6,8-7,2 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,34 (1H, dd.
J=2,0Hz og 7,0Hz); 7,53 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,71 (1H, bred); 12,1 (1H, bred)
Massespektrum m/e: 426 (M<+>), 394
Elementær analyse
Beregnet for C22<H>26N403S-H20: c- 59,44; H, 6,35; N, 12,60 Funnet: C, 59,84; H, 6,43; N, 12,62
EKSEMPEL 27
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(N-metyl-N-propionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 167-167,5°C
IR-spektrum (Nujol): ^j,^ = 3150, 1670, 1490, 1123, 735 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7,5Hz); 1,4-3,4 (9H, m); 2,69 (2H, q, J=7,5Hz); 3,56 (2H, s); 3,63 (3H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 10,70 (1H, s).
Massespektrum m/e: 382 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C21<H>26<N>40S: C, 65,94; H, 6,85; N, 14,65
Funnet: C, 66,44; H, 6,92; N, 14,74
EKSEMPEL 28
4-[4-(3-indolyl)piperid i nometyl]-2-acetylamino-5-klortiazol Smeltepunkt: 145°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaJcs = 3440, 1685, 1574, 1300, 740 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): å (ppm) = 1,3-3,6 (9H, m); 2,13 (3H, s); 3,55 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,77 (1H, s).
Massespektrum m/e: 390 (M<+> +2), 388 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C19<H>2iClN4OS.H20.l/2C2H5OH: C, 56,07; H, 5,78;
N, 13,62
Funnet: C, 56,43; H, 5,60;
N, 13,96
EKSEMPEL 29
2-amino-4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]tiazol Smeltepunkt: 195-198°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 1380, 1330, 1092, 980,
735 cm"1
NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,4-3,4 (1H, m); 6,30 (1H, s); 6,77 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,7 (1H, s).
EKSEMPEL 30
2-amino-4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]tiazol Smeltepunkt: 173,5-17 6°C
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3425, 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,3-3,3 (13H, m); 6,15 (1H, s); 6,74 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,70 (1H, bred s)
EKSEMPEL 31
4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-amino-tiazol Smeltepunkt: 108-109°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3450, 3100, 1635, 1530 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,0 (15H, m);
6,03 (1H, s); 6,68 (2H, s); 6,9-7,5 (5H, m)
EKSEMPEL 32
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-mesylaminotiazol Smeltepunkt: 215-217°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3310, 1380, 1260, 1116, 967,
743 cm"1.
NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,5-3,3 (9H, m); 2,80 (3H, s); 3,50 (2H, s); 6,68 (1H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,72 (1H, s).
EKSEMPEL 3 3
4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-mesylaminotiazol Smeltepunkt: 141-144°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1120, 1100, 968, 740 cm-1. NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,5-3,4 (13H, m); 2,80 (3H, s); 6,41 (1H, s); 6,8-7,8 (5H, m); 10,70 (1H, bred s).
EKSEMPEL 34
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-isobutyrylaminotiazol Smeltepunkt: 183-187°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3280, 3100, 1533, 1100, 758 cm-<1>.
NMR-spektrum (DMSO-d6): S (ppm) = 1,14 (6H, d); 1,2-3,7 (12H, m); 6,8-7,7 (6H, m); 10,70 (1H, bred s); 12,05 (1H, bred s)
EKSEMPEL 35
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etylsulfonylaminotiazol Smeltepunkt: 181-186°C (omkrystallisert fra etanol)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3270, 1465, 1110, 1017, 738 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,6Hz); 1,5-3,7 (11H, m); 3,47 (2H, s); 6,57 (1H, s); 6,9-7,8 (5H, m); 9,46 (1H; bred s); 10,78 (1H, s).
EKSEMPEL 36
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-isopropylsulfonylaminotiazol-hydroklorid
Smeltepunkt: 230-238°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3365, 1540, 1460, 1118, 883,
740 cm-1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,24 (6H, d, J=4,2Hz); 1,8-3,7 (12H, m); 4,27 (2H, s); 6,8-7,0 (6H, m).
EKSEMPEL 37
4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-etylsulfonylaminotiazol-hydroklorid
Smeltepunkt: 222-228°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890,
743 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,8Hz); 1,8-4,0 (17H, m); 6,40 (1H, s); 6,7-7,8 (5H, m); 10,75
(1H; bred s)
EKSEMPEL 38
4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-mesylaminotiazol Smeltepunkt: 210-214°C
IR-spektrum (Nujol): vroaks = 3350, 1535 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,3 (15H, m); 2,72 (3H, s); 5,80 (1H, bred s); 6,25 (1H, s); 6,9-7,5 (5H; m); 10,7 (1H, bred s)
EKSEMPEL 39
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl] -2-(2-acetoksyacetylamino)tiazol Smeltepunkt: 140-144°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3410, 1750, 1705, 1585 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): & (ppm) = 1,5-2,4 (5H, m) ; 2,13 (3H, s); 2,6-3,9 (4H, m); 3,54 (2H, bred s); 4,75 (2H, bred s); 6,8-7,2 (2H, m); 7,0 (1H, s); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H; dd, J=2,0Hz og 7,0Hz).
EKSEMPEL 40
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(2-metoksyacetylamino)tiazol-hydroklorid
Smeltepunkt: 190-205°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 2650, 2550, 1695, 1550 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 2,08 (3H, s); 4,20 (2H, s); 4,33 (2H, bred s); 1,9-3,8 (9H, m); 6,8-7,8 (6H, m); 10,88 (1H, bred s); 12,15 (1H, bred s)
EKSEMPEL 41
4-[4-(5-amino-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol Smeltepunkt: 115-118°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,05 (3H, t, J=7,0Hz); 2,41 (2H, q, J=7Hz); 1,3-3,6 (9H, m); 3,50 (2H, s); 4,30 (2H, bred s); 6,3-7,0 (5H, m); 10,10 (1H, bred s); 11,88
(1H, bred s)
EKSEMPEL 42
4-[4-(5-acetylamino-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylamino-tiazol
Smeltepunkt: 263-267°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 1680, 1650, 1590, 1560 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,08 (3H, d, J=9,0Hz); 2,0 (3H, s); 2,35 (2H, q, J=9,0Hz); 1,4-3,2 (9H, m); 3,48 (2H, s); 6,8-9,56 (5H, m); 10,55 (1H, bred s); 11,93 (1H, bred s).
EKSEMPEL 43
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(D-laktoylamino)tiazol Smeltepunkt: 213-216,5°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm"<1 >NMR-spektrum (DMS0-d6): S (ppm) = 1,27 (3H, d, J=6,6Hz); 1,4-3,6 (9H, m); 3,52 (2H, s); 4,30 (1H; q, J=6,6Hz); 5,6 (1H, bred s); 6,8-7,7 (6H, m); 10,68 (1H, s); 11,50 (1H, bred s).
[a]g4,5 =5o (c = o,i i DMF)
EKSEMPEL 44
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(L-laktoyl-amino)tiazol Smeltepunkt: 212-216°C
[a]2)4'5 ="5° (c = 0,1 i DMF)
EKSEMPEL 45
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-glykoloylamino-tiazol Smeltepunkt: 185-188°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1680, 1530 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-3,4 (9H, m); 3,51 (2H, S); 4,10 (2H, s); 6,8-7,2 (2H, m); 6,96 (1H, s); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 7,58 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,65 (1H, bred s).
EKSEMPEL 46
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-trifluoracetylaminotiazol Smeltepunkt: 244-247°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3340, 1594, 1238, 890 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,60-3,8 (10H, m); 4,20 (2H, s); 6,8-7,9 (6H; m); 10,83 (1H, s).
EKSEMPEL 47
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-akryloylaminotiazol IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300 (bred), 1670, 1630, 1555 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m); 2,8-3,1 (2H, m); 3,2-3,4 (3H, m); 3,57 (2H, s); 5,87 (1H, dd, J=8Hz og 4,0Hz); 6,45 (1H, d, J=4,0Hz); 6,47 (1H, d, J=8,0Hz); 6,8-7,15 (2H, m); 7,0 (1H, s); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H,
dd, J=7,0Hz og 2,0Hz); 7,53 (1H, dd, J=7,OHz og 2,0Hz); 10,7 (1H, bred s); 12,3 (1H, bred)
EKSEMPEL 48
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-krotonoylaminotiazol Smeltepunkt: 115-118°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1690, 1650, 1550 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dj: 5 (ppm) = 1,4-2,35 (7H, m); 1,87 (3H, d, J=6,0Hz); 2,8-3,1 (2H, m); 3,52 (2H, s); 6,16 (1H, dd, J=l,0Hz og 15,OHz); 6,8-7,2 (5H, m); 7,31 (1H, dd, J=8,0Hz og 2,0Hz); 7,51 (1H, dd, J=8,0Hz og 2,OHz); 10,69 (1H, bred s); 12,10 (1H, bred s)
EKSEMPEL 4 9
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-karboksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 165-175°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3150 (bred), 2550 (bred), 1680, 1550 cm-<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,5-2,4 (7H, m); 2,60 (4H, m); 2,8-3,2 (2H, m); 3,55 (2H, s); 6,93 (1H, s); 6,85-7,20 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,33 (1H, dd, J=3,0Hz og 7,0Hz); 7,53 (1H, dd, J=3,0Hz og 7,OHz); 10,73 (1H, bred); 12,2 (1H, bred).
EKSEMPEL 50
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-hydroksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 212-218°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): v^^g = 3200, 1650, 1550 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-2,3 (6H, m); 2,55 (2H, t, J=6,0Hz); 2,6-3,1 (3H, m); 3,51 (2H, s); 3,70 (2H, t, J=6,0Hz); 4,6 (1H bred); 6,90 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=2,0Hz); 6,8-7,1 (2H, m); 7,30 (1H, dd, J=7,0Hz og 2,OHz); 7,49 (1H, dd, J=7,0Hz og 2,0Hz);10,67 (1H, bred); 11,9 (1H, bred)
EKSEMPEL 51
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-morfolinopropionylamino)-tiazol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-196°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cm-1 NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 3,92 (4H, m); 4,32 (2H, bred); 6,86-7,16 (2H, m); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,OHz); 7,59 (1H, s); 7,66 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,OHz); 10,9 (1H, bred); 10,15 (1H, bred); 10,6 (1H, bred); 12,54
(1H, bred)
EKSEMPEL 52
1,2 g 2-acetylamino-4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]tiazol i en blanding av 3 ml etanol og 9 ml 10% saltsyre ble omrørt ved 80°C i 2,5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble dråpevis og under isavkjøling tilsatt 12 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløsning. De resulterende krystaller ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 410 mg 2-amino-4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-tiazol.
Smeltepunkt: 195-198°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 1380, 1330, 1092, 980,
735 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-3,4 (11H, m); 6,30 (1H, s); 6,77 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,7 (1H, s).
Elementær analyse
Beregnet for C17H2o<N>4S: C, 65,35; H, 6,45; N, 17,93
Funnet: C, 65,46; H, 6,42; N, 17,55
Nedenstående forbindelser (Eksempel 53 og 54) ble fremstilt på samme måte som forbindelsen i Eksempel 52.
EKSEMPEL 53
2-amino-4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]tiazol Smeltepunkt: 173,5-176,0°C (omkrystallisert fra etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3425, 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-3,3 (13H, m); 6,15 (1H, s); 6,74 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,70 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 326 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C18H22N4S: C, 66,23; H, 6,79; N, 17,16
Funnet: C, 66,03; H, 6,67; N, 16,79
EKSEMPEL 54
4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-aminotiazol Smeltepunkt: 108-109°C (omkrystallisert fra 60% etanol) IR-spektrum (Nujol): Mmaks = 3450, 3100, 1635, 1530 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,0 (15H, m); 6,03 (1H, s); 6,68 (2H, s); 6,9-7,5 (5H, m)
Massespektrum m/e: 340 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for <C>19<H>24N4S.C2H5OH: C, 65,25; H, 7,82; N, 14,49 Funnet: C, 64,90; H, 7,56; N, 14,40
EKSEMPEL 55
Til en oppløsning av 1,73 g 2-amino-4-[4-(3-indolyl)-piperidinometyl]tiazol, 3,1 ml trietylamin og 15 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt en oppløsning av 0,86 ml mesylklorid i 1 ml metylenklorid ved 5-7°C under omrøring. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer ved denne temperatur, hvoretter en oppløsning av 0,34 ml mesylklorid i 0,5 ml metylenklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av 50 ml vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (60 ml, 10:1 v/v) to ganger. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran og det ble deretter gradvis tilsatt 20 ml 10% vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter innstilt på pH 7,0 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (100 ml, 10:1 v/v). Den organiske fase ble separert, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel etterfulgt av eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1, v/v). Eluatet ga 480 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-mesylaminotiazol.
Smeltepunkt: 215-217°C (omkrystallisert fra kloroform/metanol (20:1) v/v)
IR-spektrum (Nujol): vma}cs = 3310, 1380, 1260, 1116, 967,
743 cm-1.
Massespektrum: 390 (M<+>)
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,5-3,3 (9H, m); 2,80 (3H, s); 3,50 (2H, s) ; 6,68 (1H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,72 (1H, s);
Elementær analyse
Beregnet for C18H22N402S2: C, 55,36; H, 5,68; N, 14,35
Funnet: C, 55,13; H, 5,48; N, 14,03
EKSEMPEL 56
Til en blanding av 1,5 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-aminotiazol, 2,68 ml trietylamin og 15 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt en oppløsning av 0,63 ml propionylklorid i 1,2 ml metylenklorid i løpet av 10 minutter og under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i en blanding av kloroform og metanol (100 ml, 10:1 v/v) og oppløsningen ble vasket suksessivt med 3 x 50 ml vann og 50 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og kolonnen ble eluert med en blanding av kloroform og metanol (30:1-15:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble kombinert og konsentrert, hvilket ga et residuum som ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,72 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol.
Smeltepunkt: 191,5-195°C
IR-spektrum (Nujol): Mmaks = 3380, 1673, 1540, 1180, 738 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,07 (3H, t, J=7,2Hz); 1,2-3,8 (13H, m); 6,8-7,7 (6H, m); 10,66 (1H, bred s); 12,05 (1H, bred s)
Massespektrum : 368 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C20<H>24<N>4OS.l/2C2H5OH: C, 64,42; H, 6,95; N, 14,31 Funnet: C, 64,62; H, 6,66; N, 14,63
EKSEMPEL 57
Til en blanding av 3,0 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-aminotiazol, 5,4 ml trietylamin og 30 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt en oppløsning av 2,18 ml cyklopropylkarbonyl-klorid i 2,5 ml metylenklorid i løpet av 30 minutter ved 0°C i en strøm av nitrogengass og under omrøring. Etter at reaksjonen var løpt til ende, ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1 v/v), hvilket ga 2,9 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-cyklopropylkarbonylaminotiazol.
Smeltepunkt: 120-132°C (omkrystallisert fra etanol/vann (1:1 v/v))
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3560, 3420, 1673, 1550, 1270,
1190,
1000 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 0,6-1,3 (4H, m) ; 1,5-3,7 (10H, m); 3,57 (2H, s); 6,8-7,8 (6H, m); 10,90 (1H, s); 12,27 (1H, s).
EKSEMPEL 58
Til en blanding av 1,24 g 2-amino-4-[2-[4-(3-indolyl)-piperidino]etyl]tiazol og 2,1 ml trietylamin i 10 ml N,N-dimetylformamid ble langsomt satt en oppløsning av 0,6 ml mesylklorid i 2 ml metylenklorid ved 0-5°C, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. 0,3 ml mesylklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer.
Deretter ble den i Eksempel 55 beskrevne fremgangsmåte fulgt, hvilket ga 0,13 g 4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-mesylaminotiazol.
Smeltepunkt: 141-144°C
IR-spektrum (Nujol): vma]cs = 1120, 1100, 968, 740 cm-1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6) : S (ppm) = 1,5-3,4 (13H, m); 2,80 (3H, s); 6,41 (1H, s); 6,8-7,8 (5H, m); 10,70 (1H, bred s) Massespektrum: 404 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C19<H>24<N>402S2.1/4CHC13: C, 53,23; H, 5,57; N, 12,89 Funnet: C, 52,95; H, 5,65; N, 12.69
EKSEMPEL 59
Til en blanding av 2 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-aminotiazol, 0,98 ml trietylamin og 20 ml N,N-dimetylformamid ble ved 1-3°C satt 0,99 ml trifluoreddikanhydrid i løpet av 25 minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. 0,18 ml trietylamin og 0,27 ml trifluoreddikanhydrid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 35 minutter. Ytterligere 0,27 ml trietylamin og 0,27 ml trifluoreddikanhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v), hvilket ga 0,46 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-trifluor-acetylaminotiazol.
Smeltepunkt: 244-247°C (omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3340, 1594, 1238, 890 cm"1 NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,60-3,8 (10H, m); 4,20 (2H, s); 6,8-7,9 (6H, m); 10,83 (1H, s).
Massespektrum m/e: 408 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet forC19<H>19<F>3N4OS: C, 55,87; H, 4,69; N, 13,72
Funnet: C, 56,10;, H, 4,69; N, 13,95
EKSEMPEL 60
Til en blanding av 1 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-aminotiazol, 1,3 g trietylamin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis satt en oppløsning av 0,87 g 2-acetoksyacetylklorid i 1 ml metylenklorid i en nitrogengass-strøm under isavkjøling og omrøring i 20 minutter. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og residuet på filterpapiret ble vasket med 10 ml N,N-dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (20:1 v/v). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol, hvilket ga 0,23 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(2-acetoksyacetyl-amino)tiazol.
Smeltepunkt: 140-144°C
IR-spektrum (Nujol): vma]cs = 3410, 1750, 1705, 1585 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-2,4 (5H, m); 2,13 (3H, s); 2,6-3,9 (4H, m); 3,54 (2H, bred s); 4,75 (2H, bred s); 6,8-7,2 (2H, m) ; 7,0 (1H, s); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 7,55 (1H, dd, J=2,OHz og 7,OHz) Massespektrum m/e: 412 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C22<H>24N4O3S.H2O: C, 58,58; H, 6,09; N, 13,01 Funnet: C, 58,71; H, 6,21; N, 12,90
EKSEMPEL 61
1,5 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-aminotiazol ble oppløst i 15 ml N,N-dimetylformamid og 2,69 ml trietylamin ble tilsatt. En oppløsning av 3-metoksykarbonylpropionylklorid i metylenklorid ble satt til blandingen ved 0°C under omrøring inntil utgangsforbindelsen var forsvunnet. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v), hvilket ga 1,35 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksykarbonylpropionyl)-imino)-3-(metoksykarbonylpropionyl)tiazolin.
Smeltepunkt: 171-173°C (omkrystallisert fra etanol/vann) IR-spektrum (Nujol): vmaJcs = 3150, 1745, 1680 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-2,4 (6H, m); 2,50 (4H, s); 2,67 (4H, s); 2,7-3,1 (3H, m); 3,54 (2H, s); 3,60 (6H, s); 6,93 (1H, s); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 6,9-7,15 (2H, m); 7,33 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 7,52(1H, dd, 3=2,OHz og 7,OHz); 10,7 (1H bred)
Elementær analyse
Beregnet for C27H32<N>406S.H20: C, 58,05; H, 6,13; N, 10,03 Funnet: C, 58,16; H, 6,02; N, 10,15
Til 700 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksykarbonylpropionyl imino)-3-(3-metoksykarbonylpropionyl)tiazolin ble satt 25 ml etanol og 3,2 ml IN vandig natriumhydroksydopp-løsning og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 6,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 3,2 ml IN saltsyre og oppløsnings-midlet ble avdampet. Etter at residuet var omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann, ble krystallene oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga 280 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-karboksypropionylamino)tiazol.
Smeltepunkt: 165-175°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): Vj^^ = 3150 (bred), 2550 (bred), 1680, 1550 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-2,4 (7H, m); 2,60 (4H, m); 2,8-3,2 (2H, m); 3,55 (2H, s); 6,93 (1H, s); 6,85-7,20 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,33 (1H, dd, J=3,0Hz og 7,0Hz); 7,53 (1H, dd, J=3,0Hz og 7,OHz); 10,73 (1H, bred); 12,2
(1H, bred)
Massespektrum m/e: 394 (M<+> -18), 312
Elementær analyse
Beregnet for C21<H>24N4O3S.H2O: C, 58,58; H, 5,62; N, 13,01 Funnet: C, 58,32; H, 5,87; N, 12,91
Nedenstående forbindelser (Eksempel 62-100) ble oppnådd på samme måte som Eksempel 55, 56, 57, 58, 59, 60 og 61.
EKSEMPEL 62
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-isobutyrylaminotiazol Smeltepunkt: 183-187°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3280, 3100, 1533, 1100, 758 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,14 (6H, d); 1,2-3,7 (12H, m); 6,8-7,7 (6H, m); 10,70 (1H, bred s); 12,05 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 382 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for <C>2iH26N4OS.l/2C2H5OH: C, 65,16; H, 7,21; N, 13,81 Funnet: C, 65,31; H, 7,15; N, 13,75
EKSEMPEL 63
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etylsulfonylaminotiazol Smeltepunkt: 181-186°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3270, 1465, 1110, 1017, 738 cm-<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,6Hz); 1,5-3,7 (11H, m); 3,47 (2H, s); 6,57 (1H, s); 6,9-7,8 (5H, m); 9,46 (1H, bred s); 10,78 (1H, s).
Massespektrum m/e: 404 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C19H24N402S2: C, 56,41; H, 5,98; N, 13,85 Funnet: C, 56,13; H, 5,93; N, 13,52
EKSEMPEL 64
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-isopropylsulfonylaminotiazol og dets hydroklorid
Nedenstående fysiske data gjelder for hydrokloridet.
Smeltepunkt: 2 3 0-2 3 8°C (omkrystallisert fra etanol)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3365, 1540, 1460, 1118, 883,
740 cm-1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6) : S (ppm) = 1,24. (v6Hi, di,. J=4,2Hz); 1,8-3,7 (12H, m) ; 4,27 (2H, s);; 6;,,8!-7„0) (<6H', mi)) Elementær analyse
Beregnet, for C2ø<Hf>2;6N4:.0;2|S2 . HC1.7/LOiftOH-::: C„ 52: ,..7/5;;: Hi„ 6.,,4'S;;
N„ 11,50.
Funnet:, C„ 52,52;; HL,. 6,r17;
N.,11,81.
EKSEMPEL 65
4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-etylsulfonylaminotiazol og dets hydroklorid
Nedenstående fysiske data gjelder for hydrokloridet. Smeltepunkt: 222-228°C (omkrystallisert fra 70% etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890,
743 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,8Hz); 1,8-4,0 (17H, m); 6,40 (1H, s); 6,7-7,8 (5H, m); 10,75
(1H, bred s)
Elementær analyse
Beregnet for C20H26<N>4°2S2-HC1: c« 52,79; H, 5,98; N, 12,31 Funnet: C, 52,66; H, 5,70; N, 12,25
EKSEMPEL 66
4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]-2-mesylaminotiazol og dets hydroklorid
Smeltepunkt: 210-214°C (omkrystallisert fra etanol/vann) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3350, 1535 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,3 (15H, m);
2,72 (3H, s); 5,80 (1H, bred s); 6,25 (1H, s); 6,9-7,5 (5H, m);
10,7 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 418 (M<+>), 339
Elementær analyse
Beregnet for <C>20<H>26N4O2S2: C, 57,39; H, 6,26; N, 13,39 Funnet: C, 56,99; H, 6,21; N, 12,23
EKSEMPEL 67
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(2-metoksyacetylamino)tiazol
og dets hydroklorid
I Nedenstående fysiske data gjelder for hydrokloridet.
Smeltepunkt: 190-205°C
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3400, 2650, 2550, 1695, 1550 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,08 (3H, s); 4,20 (2H, s); 4,33 (2H, bred s); 1,9-3,8 (9H, m); 6,8-7,8 (6H, m) ;
10,88 (1H, bred s); 12,15 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 384 (M<+>), 266, 199
Elementær analyse
Beregnet for C20<H>24<N>4O2S.HC1.l/3CH3COCH3: C, 57,28; H, 6,18
N, 12,72;
Funnet: C, 56,75; H, 5,96;
N, 12,45
EKSEMPEL 68
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-akryloylaminotiazol IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300 (bred), 1670, 1630, 1555 cm-<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m);
2,8-3,1 (2H, m); 3,2-3,4 (3H, m); 3,57 (2H, s); 5,87 (1H; dd, J=8,0HZ og 4,0Hz); 6,45 (1H, d, J=4,0Hz); 6,47 (1H, d, J=8,0Hz);
6,8-7,15 (2H, m); 7,0 (1H, s); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=7,0Hz og 2,OHz); 7,53 (1H; dd, J=7,0Hz og 2,OHz); 10,7 (1H, bred s); 12,3 (1H, bred)
Massespektrum m/e: 366 (M<+>), 199, 167
EKSEMPEL 69
4-[4-(3-indoly1)p iper id inomety1]-2-krotonoylaminot ia zo1 Smeltepunkt: 115-118°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1690, 1650, 1550 cm-1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-2,35 (7H, m); 1,87 (3H, d, J=6,0Hz); 2,8-3,1 (2H, m); 3,52 (2H, s); 6,16 (1H, dd, J=l,0Hz og 15,OHz); 6,8-7,2 (5H, m); 7,31 (1H, dd, J=8,0Hz og 2,OHz); 7,51 (1H, dd, J=8,0Hz og 2,OHz); 10,69 (1H, bred s); 12,10 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 380 (M<+>), 262, 199
Elementær analyse
Beregnet forC2iH24N4OS.EtOH: C„ 64,76; », 7,.08;; N,„ 13,„13 Funnet: C, 64 ,99;- Hi,. 6,89»;. Ni, 13,27
EKSEMPEL 7'0i
2-acetyIami no - 41,—(i 4" - ((3; -iindtoly I): p iper i ddirømetyl J tia.z o 1 Smeltepunkt.: 20,4-207/o'C
IR-spektrum (Nuj;ol)<i>:: vmaks. = 3 400, 3.165,,. 1686,. 12!63,. 1004, 7'58 , 747 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulf oksyd-d'6J: S (<ppm)i = 2,32 ('3H, s) ; 1,4-3,2 (9H, m) ; 3,52 (2H, s) ; 6,8-7,65 (,6H„ m); ; 10,70 (1H, s) ; 12,08 (1H, s).
EKSEMPEL 71
2-acetylamino-4-[2-[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]tiazol Smeltepunkt: 203-204°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3275» 1663, 1560, 1305, 1106,
740 cm-1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,13 (3H, s); 1,4-3,4 (13H, m); 6,80 (1H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,79 (1H, s); 12,03 (1H, bred s).
EKSEMPEL 72
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-pivaloylaminotiazol Smeltepunkt: 93-96°C
IR-spektrum (Nujol)<:> ^maks = 3235, 1684, 1165, 1148, 1045,
750 cm-1
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,33 (9H, s); 1,5-3,4 (9H, m); 3,56 (2H, s); 6,73 (1H, s); 6,9-7,8 (5H, m); 8,10 (1H, bred s); 9.00 (1H, bred s).
EKSEMPEL 73
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metylureido)tiazol Smeltepunkt: 222-224°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3550, 1715, 1680, 1550 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,2 (12H, m); 3,50 (2H, bred s); 6,50 (1H, m); 6,8-7,2 (2H, m); 7,05 (1H, d, J=2,0Hz); 7,08 (1H, s); 7,38 (1H, dd, J=2,OHz og 7,OHz); 7,55 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 10,7 (1H, bred s).
EKSEMPEL 74
2-acetylamino-4-[3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl]tiazol Smeltepunkt: 168,5-170°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-3,3 (15H, m); 2,12 (3H, s); 6,70 (1H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,70 (1H, bred s); 12,00 (1H, bred s).
EKSEMPEL 7 5
2-acetylamino-4-[4-(3-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-ylmetyl]tiazol
Smeltepunkt: 217-219°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1653, 1310, 1125, 750 cm<-1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 2,14 (3H, s); 2,4-3,5 (6H, m); 3,64 (2H, s); 6,10 (1H, bred s); 6,97 (1H, s); 6,9-8.1 (5H, m); 11,05 (1H, bred s); 12,00 (1H, bred s).
EKSEMPEL 76
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-benzoylaminotiazol Smeltepunkt: 104-106°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,4-3,3 (9H, m); 3,37 (2H, s);
6,78 (2H, s); 6,9-8,4 (12H, m)
EKSEMPEL 77
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3,3-dimetylbutyrylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 224,5-226°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3390, 3248, 1650, 1548, 1327,
740 cm-1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): & (ppm) = 1,03 (9H, s); 2,33 (2H, s); 1,3-3,3 (9H, m); 3,53 (2H, s); 6,95 (1H, s); 7,0-7,8 (5H, m); 10,75 (1H, s); 12,03 (1H, s).
EKSEMPEL 78
4-[4 - (3-indolyl) piperidinometyl] -2-valerylaminotiaz:©!!.
Smeltepunkt: 142-144°C
IR-spektrum (Nujol) : vmaks = 3:2:40',. 1L6S'3 ,. 1553;,. I1.0S,, 7'4<i>5> cm."<1 >NMR-spektrum (dimetylsulf oksyd-dg)1:: $ > Cppmi)) = 0)„&- 3 ,. 7' P8H'„ mj;;, 3,55 (2H, s) ; 6,92 (1H, s) ; fr,9-7„7/ (Stt, m,)); 1.0)„73 (;iHi„ s),;; 12:, 0©
(1H, bred s).
EKSEMPEL 79
4-[ 4- (3-indolyl) piperidinometyl ],-2-formylaminotiazol Smeltepunkt: 217-221°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3460, 1690,. 1562;, 1280, 852,
755 cm-1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,5-3,8 (9H, m) ;
3,51 (2H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 8,45 (1H, s); 10,70 (1H, bred s);
12,13 (1H, bred s)
EKSEMPEL 80
4-[4-(3-indolyl>piperidinometyl]-2-butyrylaminotiazol Smeltepunkt: 163-165°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200 (bred), 1690, 1555, 745 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7,5Hz); 1,07 (3H, t, J=7,5Hz); 3,53 (2H, s); 4,33 (1H, bred s);
6,92 (1H, s); 6,9-7,7 (5H, m); 10,71 (1H, s); 12,02 (1H, s).
EKSEMPEL 81
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-fenylacetylaminotiazol Smeltepunkt: 190-191°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1660, 1555, 1545, 735 cm"1 NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 3,52 (2H, s); 3,74
(2H, s); 6,92 (1H, s); 7,31 (5H, s); 6,9-7,7 (5H, m); 10,71 (1H, s) ; 12,33 (1H, s).
EKSEMPEL 82
4-[4-(5-metoksy-3-indoIyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 123-133°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3420, 1690, 1570, 1290, 810 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m);
2,11 (3H, s); 2,5-3,2 (5H, m); 3,34 (2H, s); 3,52 (2H, s); 3,74 (3H, s); 6,70 (1H, dd, J=3Hz og 9Hz); 6,90 (1H, s); 6,98 (1H, d, J=3Hz), 7,03 (1H, d, J=3Hz); 7,23 (1H, d, J=9Hz); 10,55 (1H, s);
12,05 (1H, s).
EKSEMPEL 83
4-[4-(1-fenyl-3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 185-187°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400-3200 (bred), 1690, 1500, 1265, 745 cm"1
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,6-3,3 (9H, m); 2,23 (3H, s);
3,59 (2H, s); 6,77 (1H, s); 7,09 (1H, s); 7,45 (5H, s); 7,0-7,8 (4H, m); 10,0 (1H, bred s).
EKSEMPEL 84
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-etoksy-karbonylaminotiazol Smeltepunkt: 85°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 1725, 1563, 1075, 740 cm"<1 >NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,27 (3H, t, J=6,4Hz); 1,5-3,5 (9H, m); 3,52 (2H, s); 4,23 (2H, q, J=6,4Hz); 6,94 (1H, s); 7,0-7,8 (5H, m); 10,75 (1H, s); 11,60 (1H, bred s).
EKSEMPEL 85
4-[4-(l-metyl-3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylaminotiazol Smeltepunkt: 176-177°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1690, 1550, 1279, 743 cm<-1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,7 (9H, m); 2,16 (3H, s); 3,55 (2H, s); 3,74 (3H, s); 6,8-7,8 (6H, m).
EKSEMPEL 86
4-[4-(5-nitro-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol Smeltepunkt: 2 22-224°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250, 1100, 735 cm"<1>
NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) =1,10 (3H, t, J=7,5Hz); 2,40 (2H, q, J=7,5Hz); 1,4-3,5 (9H, m); 3,50 (2H, s); 6,85 (1H, s), 7,3-8,5 (4H, m); 11,48 (1H, bred s); 11,91 (1H, bred s).
EKSEMPEL 87
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-[(2R)-2-acetoksypropionyl-amino] tiazol
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm"<1 >NMR-spektrum (CDCl3): § (ppm) = 1,55 (3H, d, J=6,9Hz); 1,6-3,3 (9H, m); 2,17 (3H, s); 3,55 (2H, s); 5,38 (1H, q, J=6,9Hz); 6,8-8,1 (8H, m).
[a]2,4'5 =12o (C = 0>1 £ DMF)
EKSEMPEL 88
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-[(2S)-2-acetoksypropionyl-amino] tiazol
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm"1
EKSEMPEL 89
4-[4-(5-amino-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol Smeltepunkt: 115-118°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,05 (3H, t, J=7,0Hz); 2,41 (2H, q, J=7,0Hz); 1,3-3,6 (9H, m); 3,50 (2H, s); 4,30 (2H, bred s); 6,3-7,0 (5H,m); 10,10 (1H, bred s); 11,88 (1H, bred s).
EKSEMPEL 90
4-[4-(5-acetylamino-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylamino-tiazol
Smeltepunkt: 263+267°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 1680, 1650, 1590, 1560 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): 5 (ppm) = 1,08 (3H, d, J=9,0Hz); 2,0 (3H, s); 2,35 (2H; q, J=9,0Hz); 1,4-3,2 (9H, m); 3,48 (2H, s); 6,8-9,56 (5H, m); 10,55 (1H, bred s); 11,93 (1H, bred s).
EKSEMPEL 91
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(D-laktoylamino)tiazol Smeltepunkt: 213-216,5°C
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,27 (3H, d, J=6,6Hz); 1,4-3,6 (9H, m); 3,52 (2H, s); 4,30 (1H, q, J=6,6Hz); 5,6 (1H, bred s); 6,8-7,7 (6H, m); 10,68 (1H, s); 11,50 (1H, bred s) .
[a]2,4'5 =5° (c = 0,1 i DMF)
EKSEMPEL 92
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(L-laktoylamino)tiazol Smeltepunkt: 212-216°C
[a]2)4,5 ="5° (c = 0,1 i DMF)
EKSEMPEL 93
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-glykolylaminotiazol Smeltepunkt: 185-188°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1680, 1530 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dg): S (ppm) = 1,4-3,4 (9H, m); 3,51 (2H, s); 4,10 (2H, s); 6,8-7,2 (2H, m); 6,96 (1H, s); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,OHz og 7,OHz); 7,58 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,65 (1H, bred s)
EKSEMPEL 94
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 157-158°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200, 1696, 1554, 1106, 740 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-3,5 (9H, m); 2,65 (2H, t, J=6,0Hz); 3,23 (3H, s); 3,52 (2H, s); 3,63 (2H, t, J=6,0Hz); 6,8-7,5 (6H, m); 10,7 (1H, s); 12,06 (1H, s)
EKSEMPEL 95
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-acetoksypropionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 73-75°C
IR-spektrum (Nujol): ^maks = 3610, 3430, 1714, 1680, 1565 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,5-2,4 (6H, m) ;
2,0 (3H, s); 2,76 (2H, t, J=6,0Hz); 2,6-3,25 (3H, m); 3,54 (2H, s); 4,28 (2H, t, J=6,0Hz); 6,95 (1H, s); 7,06 (1H; d, J=2,0Hz); 6,8-7,15 (2H, m); 7,33 (1H, dd, J=2,OHz og 7,OHz); 7,51 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 10,71 (1H, bred); 12,17 (1H, bred)
EKSEMPEL 96
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-metoksykarbonylpropionyl-amino)tiazol
Smeltepunkt: 101-107°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3410, 1735, 1695, 1585 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,4-2,4 (7H, m); 2,8-3,15 (2H, m); 2,69 (4H, s); 3,54 (2H, s); 3,62 (3H, s); 6,93 (1H, s); 6,8-7,2 (2H, m); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,34 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 7,53 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 10,71 (1H, bred); 12,1 (1H, bred)
EKSEMPEL 97
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(N-metyl-N-propionylamino)-tiazol
Smeltepunkt: 167-167,5°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3150, 1670, 1490, 1123, 735 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7,5Hz); 1,4-3,4 (9H, m); 2,69 (2H, q, J=7,5Hz); 3,56 (2H, s); 3,63 (3H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 10,70 (1H, s).
EKSEMPEL 98
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-acetylamino-5-klortiazol
Smeltepunkt: 145°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3440, 1685, 1574, 1300, 740 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-3,6 (9H, m) ; 2,13 (3H, s); 3,55 (2H, s); 6,8-7,7 (5H, m); 10,77 (1H, s).
EKSEMPEL 99
4-[4- (3-indolyl) piperidinometyl] -2- (3-hydroksypropionylami.no) - tiazol
Smeltepunkt: 212-218°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol) : vma)cs = 3200, 1650, 1550 cm"<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,3-2,3 (6H, m) ; 2,55 (2H, t, J=6,0Hz); 2,6-3,1 (3H, m); 3,51 (2H, s); 3,70 (2H, t, J=6,0Hz); 4,6 (1H, bred); 6,90 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=2,0Hz); 6,8-7,1 (2H, m); 7,30 (1H, dd, J=7,OHz og 2,OHz); 7,49 (1H, dd, J=7,0Hz og 2,0Hz); 10,67 (1H, bred);11,9 (1H, bred).
EKSEMPEL 100
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-morfolinopropionylamino)-tiazol-dihydroklorid
Smeltepunkt: 190-196°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 3,92 (4H, m); 4,32 (2H, bred); 6,86-7,16 (2H, m); 7,08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,OHz); 7,59 (1H, s); 7,66 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,OHz); 10,9 (1H, bred), 10,15 (1H, bred); 10,6 (1H, bred); 12,54 (1H, bred).
EKSEMPEL 101
En blanding av 1,39 g 4-[4-(5-nitro-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol og 60 ml etanol ble satt til en oppløsning av 1,08 g ammoniumklorid i 20 ml vann etterfulgt av omrøring ved 80°C. 1,13 g jern ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter den ble filtrert. Residuet ble vasket med varm etanol og filtratet og vaskevæskene ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble gjort alkalisk overfor lakmuspapir med 2N vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrak-ten ble vasket med en mettet vandig oppløsning natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol, hvilket ga 0,92 g 4-[4-(5-amino-3-indolyl)piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol.
Smeltepunkt: 115-118°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 CU-<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,05 (3H, t, J=7,0Hz); 2,41 (2H, q, J=7,0Hz); 1,3-3,6 (9H, m); 3,50 (2H, s); 4,30 (2H, bred s); 6,3-7,0 (5H, m); 10,10 (1H, bred s); 11,88 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 383 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C20H25N5OS.C2H5OH: C, 61,51; H, 7,27; N, 16,30 Funnet: C, 61,63; H, 6,86; N, 15,98
EKSEMPEL 102
Til en oppløsning av 0,5 g 4-[4-(5-amino-3-indolyl)-piperidinometyl]-2-propionylaminotiazol i 5 ml pyridin ble
gradvis satt 0,16 ml eddikanhydrid under omrøring og isavkjøling. Etter omrøring i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v). Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol, hvilket ga 0,27 g 4-[4-(5-acetylamino-3-indolyl)piperidino]-2-propionylaminotiazol.
Smeltepunkt: 263-267°C (omkrystallisert fra etanol/vann) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3370, 1680, 1650, 1590, 1560 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,08 (3H, d, J=9,0Hz); 2,0 (3H, s) ; 2,35 (2H, q, J=9,0Hz); 1,4-3,2 (9H, m) ; 3,48 (2H, s); 6,8-9,56 (5H, m); 10,55 (1H, bred s); 11,93 (1H, bred s).
Massespektrum m/e: 425 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C22H27<N>5O2S: C, 62,09; H, 6,39; N, 16,46
Funnet: C, 61,98; H, 6,23; N, 16,16
EKSEMEPL 103
I 5 ml etanol ble det oppløst 1 g 4-[4-(3-indolyl)-piperidinometyl]-2-[(2R)-2-acetoksypropionylamino]tiazol og under isavkjøling ble satt 2,34 ml IN vandig natriumhydroksydopp-løsning. Blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter ble ytterligere tilsatt 0,7 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter nøytralisert med IN saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v) og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v), hvilket ga 0,39 g 4-[4-(3-indolyl)piperidino-metyl]-2-(D-laktoylamino)tiazol.
Smeltepunkt: 213-216,5°C (omkrystallisert fra etylacetat) IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm"<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 1,27 (3H, d, J=6,6Hz); 1,4-3,6 (9H, m); 3,52 (2H, s); 4,30 (1H, q, J=6,6Hz); 5,6 (1H, bred s); 6,8-7,7 (6H, m); 10,68 (1H, s); 11,50 (1H, bred s) .
[a]2,4'<5> = 5° (c = 0,1 i DMF)
Massespektrum m/e: 384 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for C20<H>24N4O2S: C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Funnet: C, 62,80; H, 6,22; N, 14,48
EKSEMPEL 104
4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(L-laktoylamino)tiazol ble oppnådd ved en fremgangsmåte svarende til den under Eksempel 103 beskrevne.
Smeltepunkt: 212-216°C (omkrystallisert fra etylacetat)
[a]2)4,5 = -5° (c = 0,1 i DMF)
EKSEMPEL 105
Til en suspensjon av 0,9 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(2-acetoksyacetylamino)tiazol i 20 ml etanol ble satt 3 ml IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Etter 1 times omrøring ble reaksjonsblandingen konsentrert og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol, hvilket ga 0,28 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl ]-2-glykoloylaminotiazol.
Smeltepunkt: 185-188°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1680, 1530 cm-<1>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,4-3,4 (9H, m) ; 3,51 (2H, s); 4,10 (2H, s); 6,8-7,2 (2H, m); 6,96 (1H, s); 7,07 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,OHz); 7,58 (1H, dd, J=2,0Hz og 7,0Hz); 10,65 (1H, bred s) .
Massespektrum m/e: 370 (M<+>)
Elementær analyse
Beregnet for <C>19<H>22<N>402S: C, 60,86; H, 6,05; N; 14,94
Funnet: C, 60,56; H, 5,90; N, 14,59
EKSEMPEL 106
Til 1,1 g 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-acetoksy-propiinylamino)tiazol ble satt 20 ml etanol og 2,6 ml IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. 2,6 ml IN saltsyre ble tilsatt og etanol ble avdampet. Residuet ble ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v) og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1 v/v), hvilket ga 290 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-hydroksypropionylamino)tiazol. Smeltepunkt: 212-218°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol/- vann)
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200, 1650, 1550 cm"1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): 5 (ppm) = 1,3-2,3 (6H, m); 2,55 (2H, t, J=6,0Hz); 2,6-3,1 (3H, m); 3,51 (2H, s); 3,70 (2H, t, J=6,0Hz); 4,6 (1H, bred); 6,90 (1H, s); 7,05 (1H, d, J=2,0Hz); 6,8-7,1 (2H, m); 7,30 (1H, dd, J=7,0Hz og 2,OHz); 7,49 (1H, dd, J=7,0HZ og 2,0Hz); 10,67 (1H, bred); 11,9 (1H, bred).
Massespektrum m/é: 384 (M<+>), 366, 266, 199
Elementær analyse
Beregnet for C20<H>24<N>4O2S: C, 62,48; H, 6,29; N, 14,57
Funnet: C, 62,79; H, 6,33; N, 14,68
EKSEMPEL 107
En blanding av 360 mg 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-akryloylaminotiazol og 870 mg morfolin ble oppvramet ved 105°C. Etter at reaksjonen var løpt til ende ble overskytende morfolin avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1 v/v), hvilket ga 4-[4-(3-indolyl)piperidinometyl]-2-(3-morfolinopropionylamino)tiazol som ble behandlet med en etanol-oppløsning av hydrogenklorid, hvilket ga dihydrokloridet derav. Smeltepunkt: 190-196°C (omkrystallisert fra aceton/etanol) IR-spektrum (Nujol): Mma]cs = 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cm-<1 >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-d6): S (ppm) = 3,92 (4H, m); 4,32 (2H, bred); 6,86-7,16 (2H, m); 7, 08 (1H, d, J=2,0Hz); 7,35 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,OHz); 7,59 (1H, s); 7,66 (1H, dd, J=2,0Hz og 8,0Hz); 10,9 (1H, bred); 10,15 (1H, bred); 10,6 (1H, bred); 12,54 (1H; bred).
Massespektrum m/e: 453 (M<+>), 366, 199, 56
EKSEMPEL 108
0,5 g 4-[2[4-(3-indolyl)piperidino]etyl]-2-mesylaminotiazol ble oppløst i 80 ml varm etanol. Etter at oppløsningen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble det tilsatt en 15% oppløsning av hydrogenklorid i 3 ml etanol etterfulgt av av-kjøling til 5°C. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol. Dette bunnfall ble omkrystallisert fra 50 ml vann, hvilket ga 0,42 g 4-[2-[4-(3-indolyl)-piperidino]etyl]-2-mesylaminotiazol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 200-230°C (dekomp.)
IR-spektrum (Nujol): <v>maks = 3450, 1525, 1280, 1130, 970, 900, 760 cm-1
Elementær analyse
Beregnet for C19H24<N>402S2.HC1: C, 51,75; H, 5,71; N, 12,70 Funnet: C, 51,76; H, 5,43; N, 12,67

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv tiazolforbindelse med den almene formel [I]
    hvor
    R<1> er amino, lavere alkylamino, lavere alkenylamino, lavere alkynylamino, lavere alkanoylamino, høyere alkanoylamino, lavere alkenoylamino, lavere alkynoylamino, mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoylamino, cyklo(lavere)-alkylkarbonylamino, cyklo(lavere)alkenylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy-(lavere)alkanoylamino, ureido, lavere alkylureido, amino-substituert alkanoylamino, karboksy-substituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, laverealkoksykarbonyl(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkanoyl(lavere)alkanoylamino, amino- og karboksy-susbtituert alkanoylamino, benzoylamino, nikotinoylamino, fenylalkanoylamino, fenylalkenoylamino, morfolino(lavere)alkanoylamino, lavere alkylsulfonylamino, tosylamino, fenylsulfonylamino, fenylamino, N,N-di(lavere)-alkylsulfonylamino, N-(lavere)alkanoyl-N-(lavere)-alkylamino , N-cyklo(lavere)alkylkarbonyl-N-(lavere)alkylamino eller N-(lavere)alkylsulfonyl-N-(lavere)alkylamino,
    R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,
    R<3> er hydrogen, nitro, amino, lavere alkanoylamino, hydroksy eller lavere alkoksy,
    A er lavere alkylen,
    Q er hydrogen eller halogen, og den kraftig opptrukne linje betegner en enkelt- eller dobbeltbinding,
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den almene formel [IV]
    hvor R<2>, R<3> og den kraftig opptrukne linje har den ovenfor
    definerte betydning
    eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den almene formel [V]
    hvor X er en avspaltbar enhet, og
    R<1>, A og Q hver for seg har den ovenfor definerte betydning, eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den almene formel [I]
    hvor R<1>, R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg
    har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller b) en forbindelse med den almene formel [Ia]
    hvor P^a er lavere alkanoylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning eller et salt derav, underkastes solvolysereaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel [Ib]
    hvor R^ju er amino, ogR<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller c) en forbindelse med den almene formel [Ib] hvor r£' er amino eller lavere alkylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den
    ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med den almene formel [Ia]
    hvor
    Ra' er lavere alkanoylamino, høyere alkanoylamino, lavere
    alkenoylamino, lavere alkynoylamino, mono- eller di- eller trihalogen(lavere)alkanoylamino, cyklo(lavere)alkylkarbonyl-amino, cyklo(lavere)alkenylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoyloksy(lavere)-alkanoylamino, ureido, lavere alkylureido, amino-substituert alkanoylamino, karboksy-substituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylkarbonylamino, lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkanoylamino, lavere alkanoylkarbonylamino, lavere alkanoyl(lavere)alkanoylamino, amino- og karboksy-substituert alkanoylamino, benzoylamino, nikotinoyllamino, fenylalkanoylamino, fenylalkenoylamino, morfolino(lavere)-alkanoylamino, lavere alkylsulfonylamino, tosylamino, fenylsulfonylamino, N,N-di(lavere)alkylsulfonylamino, N-(lavere)alkanoyl-N-(lavere)alkylamino, N-cyklo(lavere)-alkylkarbonyl-N-(lavere)alkylamino eller N-(lavere)alkylsulfonyl-N-(lavere)alkylamino,
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg
    har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller d) en forbindelse med den almene formel [Ic] hvor R<1>, R<2>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, reduseres for dannelse av en forbindelse med den almene formel [Id]
    hvor R<1>, R<2>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller e) en forbindelse med den almene formel [Id]
    hvor R<1>, R<2>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med den almene formel [le]
    hvor R<3>a er lavere alkanoylamino, og
    R<1>, R<2>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller f) en forbindelse med den almene formel [If]
    hvor R^ c er lavere alkanoyloksy(lavere)alkanoylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, underkastes en reaksjon for fjernelse av den lavere alkanoyl-gruppen ved den lavere alkanoyloksy-gruppen for dannelse av en forbindelse med den almene formel [lg]
    hvor R<1>^ er hydroksy(lavere)alkanoylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmasøytisk godtabart salt derav, eller g) en forbindelse med den almene formel [Ih]
    hvor R<1>e er lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkanoylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, underkastes en deforestringsreaksjon for dannelse av en forbindelse med den almene formel [li]
    hvor R<1>f er karboksy-substituert lavere alkanoylamino, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, eller h) en forbindelse med den almene formel [Ij] hvorR<5> er lavere alkenyl, ogR<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har
    den ovenfor definerte betydning,
    eller et salt derav, omsettes med morfolin eller et salt derav for dannelse av en forbindelse med den almene formel [Ik] hvor Y er lavere alkylen, og
    R<2>, R<3>, A, Q og den kraftig opptrukne linje hver for seg har den ovenfor definerte betydning,
    eller et farmsøytisk godtagbart salt derav.
NO864879A 1985-12-05 1986-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser. NO165397C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27446585 1985-12-05
JP23687986 1986-10-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864879D0 NO864879D0 (no) 1986-12-04
NO864879L NO864879L (no) 1987-06-09
NO165397B true NO165397B (no) 1990-10-29
NO165397C NO165397C (no) 1991-02-06

Family

ID=26532916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864879A NO165397C (no) 1985-12-05 1986-12-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4742057A (no)
EP (1) EP0224919B1 (no)
JP (1) JPS63225374A (no)
KR (1) KR890003356B1 (no)
CN (1) CN1017707B (no)
AR (1) AR242574A1 (no)
AT (1) ATE66224T1 (no)
AU (1) AU601911B2 (no)
CA (1) CA1311754C (no)
DE (1) DE3680877D1 (no)
DK (1) DK575386A (no)
ES (1) ES2040206T3 (no)
FI (1) FI87212C (no)
GR (1) GR3002606T3 (no)
HU (1) HU207315B (no)
IE (1) IE59624B1 (no)
IL (1) IL80729A0 (no)
NO (1) NO165397C (no)
PH (1) PH23004A (no)
SU (2) SU1597102A3 (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8726763D0 (en) * 1987-11-16 1987-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
CZ168896A3 (en) * 1995-06-27 1997-01-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxaindene derivatives and process for preparing thereof
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
GB0328909D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
WO2015015378A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Pfizer Inc. Rorc2 inhibitors and methods of use thereof
US20150315179A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Compounds and methods of treating neurological disorders
WO2016120849A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
JP2018510131A (ja) 2015-01-30 2018-04-12 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
FR2193584B1 (no) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR2426465B1 (no) * 1978-01-16 1983-04-29 Roussel Uclaf
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO165397C (no) 1991-02-06
ATE66224T1 (de) 1991-08-15
FI87212C (fi) 1992-12-10
NO864879D0 (no) 1986-12-04
EP0224919A3 (en) 1988-03-30
FI87212B (fi) 1992-08-31
CN1017707B (zh) 1992-08-05
JPS63225374A (ja) 1988-09-20
PH23004A (en) 1989-02-24
SU1753948A3 (ru) 1992-08-07
SU1597102A3 (ru) 1990-09-30
DK575386D0 (da) 1986-11-28
KR890003356B1 (ko) 1989-09-19
ES2040206T3 (es) 1993-10-16
EP0224919A2 (en) 1987-06-10
CN86108205A (zh) 1987-06-17
EP0224919B1 (en) 1991-08-14
DE3680877D1 (de) 1991-09-19
AU6581086A (en) 1987-06-11
NO864879L (no) 1987-06-09
AU601911B2 (en) 1990-09-20
IL80729A0 (en) 1987-02-27
GR3002606T3 (en) 1993-01-25
HU207315B (en) 1993-03-29
US4742057A (en) 1988-05-03
CA1311754C (en) 1992-12-22
FI864879A0 (fi) 1986-12-01
AR242574A1 (es) 1993-04-30
IE59624B1 (en) 1994-03-09
KR870006039A (ko) 1987-07-08
IE863103L (en) 1987-06-05
DK575386A (da) 1987-06-06
HUT46320A (en) 1988-10-28
FI864879A (fi) 1987-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165397B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser.
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4999363A (en) Tricyclic compounds
US6969713B2 (en) Piperidine and piperazine acetamide derivatives
US4904676A (en) Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity
EA017187B1 (ru) Конденсированные производные тиазола в качестве ингибиторов киназ
US4812461A (en) Imide derivatives and their use in the treatment psychosis
CA2195850A1 (en) Substituted indoles
US5242931A (en) Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
NO179007B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av (aza)naftalensultamderivater
EP0316820B1 (en) Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4914099A (en) Hydantoin derivatives as aldose reductase inhibitors
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
US8664397B2 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase
US5434168A (en) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-alpha-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol
US4871739A (en) Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents
JP2000509066A (ja) キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途
NO167031B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
NO175476B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkyltiazolderinvater
JP4199539B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストとしてのｎ−（４−アリールオキシピペリジン−１−イルアルキル）桂皮酸アミド
JPS63301881A (ja) インドリルピペリジン誘導体
CA2395486A1 (en) Saccharin derivatives as orally active elastase inhibitors
US5530011A (en) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-α-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol
USRE34242E (en) Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity