SU1597102A3 - Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1597102A3
SU1597102A3 SU864028638A SU4028638A SU1597102A3 SU 1597102 A3 SU1597102 A3 SU 1597102A3 SU 864028638 A SU864028638 A SU 864028638A SU 4028638 A SU4028638 A SU 4028638A SU 1597102 A3 SU1597102 A3 SU 1597102A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
spectrum
alkanoylamino
multiplet
mixture
Prior art date
Application number
SU864028638A
Other languages
English (en)
Inventor
Уеда Икуо
Мацуо Масааки
Манабе Такаси
Мацуда Хироси
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1597102A3 publication Critical patent/SU1597102A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных тиазола фор-лы 1 @ , где R 1-амино, низший алканоиламино, низший алкеноиламино, цикло /низший/, алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси /низший/ алканоиламино, низший алкокси /низший/ алканоиламино, низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, низший алкилуреидо, или низший алкилсульфониламино
R 2-H или низший алкил
R 3-H, нитро, амино или низший алканоиламино
A - низший алкилен, или их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Цель - вы вление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых соединений ведут из соответсвенно замещенного 3-пиперидилиндола и соответственно аминозамещенного галогеналкилентиазола. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде его аддитивной соли с кислотой. Соединение ф-лы 1, когда R 1 - низший алканоиламино, подвергают сольволизу дл  получени  соединени  ф-лы 1, где R 1 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - нитрогруппа, подвергают восстановлению дл  получени  соединени  ф-лы 1, где R 3 - аминогруппа, или соединение ф-лы 1, когда R 3 - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом дл  получени  соединени  ф-лы 1, где R 3 - низший алканоиламино, или, когда в соединении ф-лы 1 R 1 - низший алканоилокси /низший/ алканоиламино, ацильную группу удал ют элиминированием дл  получени  соединени  ф-лы 1, где R 1 - гидрокси /низший/ алканоиламино. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологических активных химических соединений, а именно
производных тиазола клн их аддитивных солей с кислотами, обладающих противоаллергической активностью. Указанное свойство предлагает возмож ность применени  этих соединений в медицине. Цель изобретени  - получение новых индолопиперидиновых производных тиазола, обладающих улучшенной проти воаллергической активностью в р ду индолопиперидинов. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Препаративные примеры относ тс  к получению исходных соединений. Препаративный пример 1. Смесь 1 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола и 5 мл ангидрида триметилуксусной кислоты перемешивают при в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и Фильтруют, а нерастворимьш материал промывают диэтиловым эфиром Фильтрат и промывные жидкости объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат, получа  2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазол (0,47 г). ИК-спектр (в масле, нуджол), см3270 , 1658, 1535, 1152, 990, 932,720 ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), cf: 1,33 (9Н, синглет) ; 4,57 (2К, син глет); 6,90 (1Н, синглет); 9,00 (1Н, шир. синглет). Препаративный пример 2. К смеси 2 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметил тиазола и 3,2 г безводного пиридина и безводного Н,К-диметилФормамида (10 мл) медленно добавл ют 1,7 г ангидрида муравьиной кислоты при перемещивании и температуре . Спуст  1 ч перемешивани , реакционную смесь выливают в холодную воду и экс трагируют этилацетатом. Экстракт про мывают 1 и. хлористоводородной кисло той и водным раствором хлорида натри  последовательно и сушат над суль фатом магни . Затем растворитель отгон ют , а остаток собирают и высушивают , получа  0,94 г 2-формш1амино-4-хлорметш1тиазола . Т.пл. 173-174 С (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), J: 4,74 (2К, синглет); 7,30 (1Н, синглет); 8,48 (1К, синглет); 12,30 (1К, шир.синглет). Препаративный пример 3. К смеси гидрохлорида 2-амипо-4-хлорметилтиазола (5 г), безводного пиридина (5 мл) и безводного М,Ы-диметилФормамида (25 мл) медленно добавл ют 4,4 г 3,3-диметилбутирилхлорида при перемешивании и при . Через 1 ч перемешивани  реакционную смесь выливают в лед ную воду. Образовавшийс  осадок собирают, промывают водой и сушат, получа  6,62 г 2-(3,3-диметилбутирил амино) -4-хлорметилтиазола . Т.пл. 165-168С. ИК-спектр(нуджол), 3170, 1650, 1275, ИЗО, 960, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксил ),, 1,02 (9Н, синглет), 2,32 (2Н, синглет)4 4,71 (2Н, синглет) 7,20 (1Н, синглет); 12,12 (1Н, синглет ) . Препаративный пример 4. К смеси 50 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола , безводного 1,Н-диметилформамида (250 мл) и безводного пиридина (50 мл) по капл м добавл ют 30 г пропионилхлорида,поддержива  температуру ниже 3°С при перемешивании , и смесь при этой же температуре перемешивают еше 20 мин. Реакционную смесь выливают в лед ную воду (1500 мл) и перемешивают. Кристаллы собирают путем Фильтрации и промывают их водой, получа  28,15 г 2-пропиониламино-4-хлорметилтиазола. ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1698, 1553, 1270, 710. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , i: 1 ,23 (ЗН, триплет, J 7,2 Гц); 2,53 (2Н, квартет, J 7,2 Гц); 4,55 (2Н, синглет); 6,94 (1Н, синглет); 10,19 (1Н, шир.синглет ) . Следующие соединени  (препаративные примеры 5-12) были получены по способам, которые аналогичны описанным в препаративных примерах 3 и 4. Препаративный пример 5. 2-Валериламино-4-хлорметилтиазол . Т.пл.П 116°С . ИК-спектр (нуджол), см: 3260, 1694, 1550, 1165, 710, 663. ЯМР-спектр (лейтеродиметилсульфоксид ), : 0,8-2,7 (9 Н, мультиплет); 4,70 (2И, синглет); 7,16 (1Н, синглет ) , 1 2, 23 ( 1К, синглет). Препаративный пример 6. 2-Бутириламино-4-хлорметилтиазол . Т.пл. 115inc . ИК-спектр (нуджол), см-: 3260, 1690, 1550, 1265, 710, 660. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид) , f ; 0,90 (ЗН, триплет, J 7 Гц); 1.63 (2Н, секстет. J 7 Гц); 2,40 (2Н, триплет, J 7 Гц); 4,68 (2Н, синглет) 7,16 (1Н, синглет) i 12,20 (Ш, синглет). Масс-спектр (м/е): 218 (М ), 220 (М +2). Препаративный пример 7. 2-11иклопропшткарбониламино-4-хлорметилтиазол . Т.Ш1.177-178 С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3190, 3090, 1657, 1553, №7, 710. ЯМР-Спектр (дейтерохлороФорм) , / 0,80-1,8 (5Н, мультиплет); 4,57 (2Н синглет); 6,90 (1Н, синглет); 9,80 (1Н, шир.синглет . Препаративный пример 8. 2-Этокси карбониламино- 4-хлорметилтиазол. ИК-спектр (нуджол), см-: 3175, 1716, 1573, 1290, 1245, 706. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛо ксид) , сР : (ЗН, триплет, J f 6,6 Гц); 4,23 (2Н, квартет, J 6,6 Гц); 4,69 (2Н, синглет); 7,2 ( 1Н, синглет). Масс-спектр (м/е): 220 (N). Препаративный пример 9. 2-(2R)-2-Ацетоксипропиониламино 3-4-хлорметилтиазол . ИК-спектр (нуджол), см: 1744, 1705, 1547, 1230. ЯМР-спектр (дейтерохлоррформ), 1,55 (ЗН, дублет, J 7,2 Гц)j 2,16 (ЗН, синглет)i 4,54 (2Н, синглет); 5,38 (Ш, квартет, J 7,2 Гц); 6,9 ( 1Н, синглет)i 9,5 (1Н, шир.синглет Co(jj 36 (концентраци  0,1 моль в диметилформамиде). Препаративный пример 10. 2-(2S) -2-Ацетоксипропиониламино -4-хлорме тилтиазол. ИК-спектр (нуджол), смЧ 1744, 1705, 1547, 1230. Препаративный пример 11. 2-(3-Ме токсипропиониламино)-4-хлорметилтиаэол . Т.пл. 110-113С (перекристал лизован из этилацетата). ИК-спектр (нуджол), см-: 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид), «Г: 2,76 (2Н, триплет, J 6,3 Гц); 3,46 (ЗН, синглет)-, 3,76 (2Н, триплет, J 6,3 Гц); 4,60 (2Н, синглет); 6,95 (1Н, синглет), 9,87 (Ш, шир.синглет) . Масс-спектр (м/е) : 234 (Mj . . 2 Препаративный пример 12. 2-(3-Адетоксипропиониламино )-4-хлорметилтиазол . Т.пл. И 8-1 19с (после перекристаллизации из смеси хлороформ тетрахлорметан ). ИК-спектр (нуджол), 3200, 3090, 1740, 1660, 1565. ЯНР-спектр(дейтеродиметилсульФоксид ), сГ: 1,9Р (ЗН, синглет); 2,77 (2Н, триплет, J 6,0 Гц)j 4,28 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,70 (2Н, синглет ); 7,23 (Н, синглет); 9,27 (Ш, шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 262 (М ) . Препаративный пример 13. К раствору 0,5 г гидрохлорида 2-амино-4-хлорметилтиазола в 5 мл К,Ы-диметилФормамида добавл ют 0,17 г метилизоцианата в присутствии пиридина (0,24 мл) . Спуст  4 ч снова добавл ют 0,1 г метилизоцианата. Через 1 ч снова добавл ют 0,1 г изоцианата, и реакционную смесь нагревают при в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в 20 мл воды и дважды экстрагируют зтилацетатом (по 30 мл). Органический слой Промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульЛатом магни . Растворитель отгон ют, а остаток кристаллизуетс  из смеси этанола и н-гексана . Получают 230 мг 2-(3-метилуреидо )-4-хлорметилтиазола. ИК-спектр (нуджол), см: 3400, 3250, 3100, 1705, 1650. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ),С : 2,67 (ЗН, дублет, J 5,0 Гц),-, 4,63 (2Н, синглет); 6,4 ( Н, шир.синглет)i 7,03 (1Н, синглет ) 10,58 (Ш, шир.синглет) . Масс-спектр (м/е) : 205 (Н Препаративный пример 14. К раствору 48,2 3(1-ацетил-4-пиперидил )ин- дола в 1 л уксусной кислоты медленно добавл ют 95 г цианоборгидрида натри  при 15-20 С в течение 1,5 ч при перемешивании. Эту смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавл ют дополнительное количество (10 г) цианоборгидрида натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч, и реакционную смесь разбавл ют водой (500 мл) концентрируют при пониженном давлении и выдерживают в течение ночи. К этой реакционной смеси добавл ют 1,5 л 2 и.водного раствора гидроксида натри , и смесь экстрагируют три раза этилацетатом (1 л). Экстракт про iывaют насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют, и остаток раствор ют в смеси 200 мл тетрагидробзурана и 300 мл 2 н.водного раствора гидроксида натри . Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (600 мл), экстракт промывают , насьпценным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом маг-|5 НИН, Растворитель отгон ют, и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагалем; элюирование осуществл ют смесью хлороформа и метанола (50:1 по объему) и получаю 41,1 г 3-(1 ацетил-4-пиперидил)индола . ИК спектр (пленка)- см: 3340, 3000, 1640-1605 (шир.лини ). 51МР-спектр (дейтерохлороФорм) , Г : 2,04 (ЗН, синглет); 1,0-4,8 (13Н, мультиплет); 6,4-7,2 (4Н, мультиплет Препаративный пример 15. Смесь 3- (-ацетил-4-пиперидил)индолина (41,1 г) и уксусного ангидрида (300 мл) кип т т с обратным холодиль ником в течение 3 ч. Избыток уксусного ангидрида отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 500 мл этилацетата. Этот раствор про мывают насьш1енным водным раствором пшрокарбоната натри  (100 мл), водой (100 мл) и насьш1енным водным раствором хлорида натри  в указанной последовательности и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют и остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем; элюирование провод т смесью хлороформа и метанола (40:1 по объему) и получают 32 г 3-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетили долина. Т.пл. 123-124°С (перекристаллизован из смеси этанола и диизопропилового эфира). ИК спектр (нуджол) , 1655, 1640, 1485, 1410, 760. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид) , 1,93 (ЗН, синглет); 2,15 (ЗН, синглет)-, 0,9-4,6 (12Н, мульти плет); 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет); 55 (1Н, дублет, J 7,4 Гц). Масс-спектр (м/е): 286 (М). Препаративный пример 16. В раствор 0,3 г 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-1-ацетилиндолина в 5 мп концентрированной серной кислоты небольшими порци ми добавл ют 0,12 г нитрата кали  при температуре, не превышающей 10 С, и при перемешивании. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь выливают на лед и выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут. Водный раствор нейтрализуют 2 н. раствором гидроксида натри  в воде и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и высушивают над сульфатом магни . Отгон ют растворитель, а остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, при последующем элюировании смесью хлороформа и метанола получают 0,12 г 3-(1 ацетил-4-пиперидил ) 5-нитроиндолина. Т. пл. 174-177С (перекристаллизован из смеси этанола и воды). ИК-спектр (нуджол), смЧ 3200, 1620, 1610, 1310, 1280, 1260. Я№-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ),Г: ,95 (ЗН, синглет); 0,94 ,7 (12Н., мультиплет) i 6,37 (1Н, дублет , J 9,0 Гц);, 7,16 (1Н, синглет ); 7,73 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,86 (1Н, дв.дублет, J 9,0 и 2,0 Гц). Масс-спектр (M/e)j 289 (). Препаративный пример 17. Смесь 10,0 г 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндолина , 17 г диоксида марганца и 100 мл нитробензола нагревают, при 150°С в течение 1 ч, причем через реакционную смесь барботируют газообразньй азот. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимый материал отфильтровывают. Остаток промывают смесью хлороформа.и метанола (10:1 по объему), промывные жидкости и Фильтрат объедин ют и концентрируют. Остаток раствор ют в смеси хлороформа и метанола (400 мл, 1:1 по объему ) , и нерастворимъй материал отфильтровывают . Фильтрат концентрируют , получа  4,67 г 3-(-ацетил-4-пиперидил )-5-нитроиндола. Т.пл. 238-241°С (перекристаллизован из метанола ). ИК-спектр (нуджол), 3250, 1625, 1615, 1515, 1330, 1110, 1000, 740. 9 ЯМР-спектр (дейтеропиметилсульйо ксид), J: 2,02 (ЗН, синглет); 1,24 .7(9Н, мультиплет) , 7,3-8,5 (4Н, мультиплет)i 11,49 (1Н, шир.синглет Масс-спектр (м/е): 287 (М). Препаративный пример 18, Смесь 4 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-5-нитроиндола , 100 мл водного 2 н. раствора гидроксида натри  и 100 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают , и образовавшийс  осадок со бирают Фильтрацией. Это твердое вешество перекристаллизовывашт из сме си этанола и воды, получа  2,64 г 3-(4-пиперидил)-5-нитроиндола. Т.шт. 233-239С (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол) , см -: 3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо ксид), 1,3-3,6 (ЮН, мультиплет) 7,28 (1Н, синглет); 7,42 (1Н, дублет , J 9,0 Гц), 7,89 (Ш, дв.дуб лет, J 2,0 и 9,0 Гц): 8,44 (IH, дублет, J 2,0 Гц). Масс-спектр (м/е): 245 (М-). Препаративный пример 19. 1. Смес гидрохпорида 2-амино-4-хлорметилтиазола (69 г) и 500 мл воды кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют . Остаток подщелачивают до рН7, раствором 37 г гидроксида кали  в 300 мл метанола при охлаждении льдом и перемешивании. Нерастворимый материал отфильтровывают, и Фильтрат кон центрируют, получа  остаток, включаю щий 2-амино-4-гидроксиметилтиазол, К этому остатку добавл ют 20 мл пиридина , смесь охлаждают и к ней по кап л м добавл ют 81 мл уксусного ангидр да в течение 40 мин при 7 . По сле выдерживани  в течение ночи реак ционную смесь концентрируют, о.статок раствор ют в 400 мп хлороформа. Органический раствор промывают 150 мл 1 н. сол ной кислоты, водой (150 мл) и рассолом в указанной последовател ности и сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают, получа  72,04 г 2-ацетиламино-4-ацетоксимети тиазола. ИК-спектр (нуджол), см: 3190, 3075, 1741, 1722, 1650, 1580, 1260, 736. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о: 2.08(ЗН, синглет)-, 2,24 (ЗН, синг210 лет); 5,08 (2Н, синглет), 6,90 (1Н, синглет); 10,30 (1Н, шир.лини ). Масс-спектр (м/е): 214 (М ) . 2. Смесь 72 г 2-ацетиламино-4-ацетоксиметилтиазола , 23,2 г карбоната кали , 1,1 л метанола и 0,1 л воды перемешивают в течение 3 ч и 20 мин при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают, и Фильтрат нейтрализук1т 2н.хлористоводородной кислотой и выпаривают. К остатку добавл ют смесь хлороформа и метанола (100 мл, 1:1 по объему), и смесь нагревают. Нерастворимый материал отфильтровывают и Фильтрат концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем , которую элюируют хлороформа и метанола (10:1 по объему), получа  41,11 г 2-ацетиламино-4-гидроксиметилтиазола . ПК-спектр (нуджол), см 3180, 1658, 1563, 1290, 730. Я ГР-спектр (дейтероднметилсульфоксид ),1Г: 2,li (ЗН. сг.пглег) , 4,48 (2Н, синглет); 5,1 2 ( 1 Н, шир. синглет) 6,88 (1Н, синглет); 12,П (1Н, шир. синглет). Масс-спектр (м/е): 172 (М ) , 3. К раствору 41 г 2 ацетиламино-4-гидроксиметилтиазола в смеси 2870 МП хлороформа и 164 мл метанола добавл ют 410 г диоксида марганца при тщательном перемешивании в течение 1 ч и 20 мин. Реакционную смесь Фильтруют, и остаток добавл ют к смеси хлороформа и этанола (410 т, 10:1 по объему). Смесь на-, гревают при перемешивании и Фильтруют ее. Остаток промьшают смесью хлороформа и этанола (160 мл, 10:1 по объему). Все Фильтраты и промывные жидкости объедин ют и, выпаривают , получа  35,04 г 2-ацетиламино-4-формклтиазола . ИК-спектр (нуджол), 3180, 100, 1690, 1670, 1275, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФосид ), rf: 2,15 (ЗН, синглет)i 8,23 1Н, синглет); 9,77 (1Н, синглет); 2,37 (1Н, шир.синглет). 4. Смесь 2-ацетиламино-4-Формилтизола (6,05 г), Форм1-шметилидентриенилфосфорана (10,82 г) и 360 мп лороформа кип т т с обратным холоильником в течение 4 ч. Осадки соирают путем Фильтрации и промывают
хлороформом, получа  4,52 г 2-ацетиламино-4- (2-6ормилвинил)тиазола.
Фильтраты и промывные жидкости обедин ют , выпаривают и выдерживают, получа  то же самое вещество(О,57 г) Т.пл. 262-263°С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол), 3180, J080, 1666, 1640, 1623,. 1120, 765.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфрксип ),Г: 2,20 (ЗН, синглет) ; 6,67 (1Н, дв.дублет, J 15,0 и 8,0 Гц); 7,70 (1Н, дублет, J 15,0 Гд); 7,80 (1Н,синглет)i 9,72(1F, публет, J 8,0 Гц)12,30 (IK, тир.синглет).
5.К раствору 2,24 г 2-ацетиламино 4- (2-Формилвинил)тиазола в N,Nдиметилформамида добавл ют 11,2 г катализатора - 10% паллади  на угле, и в течение 4,5 ч через раствор пробулькивают газообразный водород. Реакционную смесь отфильтровывают, и Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола (10:1
по объему). Получают 2,06 г 2-ацетиламино 4- (2-формилэтил),тиазола.
ИК-спектр (нуджол), см-: 3170, 3060, 1724, 1644, 1379, 718.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , tf, 2,23 (ЗН, синглет); 2,6-3,3 (4Н, мультиплет) J 6,57 (1Н, синглет)-, 9,80 (1Н, дублет, J 1,0 Гц).
Масс-спектр м/е): 198 (М).
6.К раствору 2,49 г 2-ацетиламино-4- (2-формилэтил)тиазола в диизопропиловом эфире (170. мл) добавл ют 120 мг боргидрида натри  при охлаждении льдом и перемешивании в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем,которую элюируют смесью хлороформа и метанола (20:1 по объему). Получают 1,70 г 2-ацетиламино-4- (3-гидроксипропил)тиазола
ИК-спектр (нуджол), см: 3400, 3200, 3080, 1660, 1560.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсупьфоксид ), сГ : 1,6-2,2 (2Н, мультиплет)-, 2,5-3,0 (2Н,мультиплет); 2,12 (ЗН, синглет), 3,31 (1Н,синглет)i 3,23 ,7 (2Н, мультиплет)-,6,72 (1Н, синглет ); 11,77 (1Н, синглет).
Масс-спектр (м/е): 200 (И).
7.К суспензии 1,5 г 2-ацетиламино-4- (3-гидроксипропил)тиазола в
2 мл хлороформа добавл ют 1,1 мл тионилхлорида , и смесь нагревают при 60°С. После окончани  реакции, реакционную смесь выливают в лед ную воду и нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натри . Смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт сушат сульфатом магни  и концентрируют, полу ча  1,50 г 2-ацетиламино-4-(3-хлорпропил )тиазола. Т.пл. 1 13-115 с (перекристаллизован из смеси толуола и н-гексана).
ИК-спектр (нуджол), см : 4200, 3060, 1645, 1550.
ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , f t 2,10 (2Н, мультиплет) 2,23 (ЗН, синглет)4 2,83 (2Н, триплет, J 8,0 Гц); 3,54 (2Н, триплет, J 8 Гц);, 6,55 (Ш, синглет); 9,7 (1Н, шир. лини ).
Масс-спектр (м/е): 218 (М) 176, 114.
Пример 1. 2-Ацетиламино-45 -хлорметилтиазол (480 мг), 3-(4-пи-перидил )индол (500 мг) и гидрокарбонат натри  (310 мг) кип т т с обратным холодильником в смеси 5 мл N,Nдиметилформамида и 7 мл тетрагидро0 Фурана в течение 1 ч и 40 мин. После того, как реакционнзпо .смесь охлаждают до комнатной температуры, ее концентрируют при пониженном давлении. После добавлени  50 мл воды остаток экстрагируют 50 мл воды, остаток экстрагируют 50 мл этилацетата (дважды ) . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хрома.тографической колонке с силикагелем, которую злюируют смесью хлороформа и метанола (30:1 по объему). Из элю1 ата получают 270 мг 2-ацетиламино-4- 4- (3.-индолил) пиперидинометил тиазола . Т.пл. 204- 207°С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3165, 1686, 1263, 1004, 758, 747.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид ), : 2,32 (ЗН, синглет); 1,43 ,2 (9Н, мультиплет)i 3,52 (2Н, синглет); 6,8-7,65 (6Н, мультиплет)j 10,70 (Ш, синглет); 12,08(1Н, синглет ) .
Масс-спектр: 354 (М +). Вычислено, %:С 64,38 Н 6,26; N 15,81. С,зН„М,05 Найдено,%: С 64,40; Н 6,06; N 15,67. Пример 2. 2-Ацетиламин6-4- (2-хлорэтил)тиазол (I г), 3-(4-пиперидил )индол (0,98 г), гидрокарбонат натри  (620 мг) и иодид кали  (810 мг) кип т т с обратным холодильником в смеси 14 мл тетрагидроЛ рана и 10 мл Н,Н-циметил(Ьормамида в течение 4 ч и 10 мин. После этого при добавлении трех порций (0,5 г) 2-ацетиламино-4-(2-хлорэтил)тиазола смесь дополнительно кип т т в течение 2 ч и 20 мин. После охлаждени  до комнатной температуры реакционну смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороаэорма и метанола (100 .мл, 10:1 по объему), и экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида нат ри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении . Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем и провод т элюирование смесью хлороформа и метанола (lOtI по объему). Из элюата получают 500 мг 2-aцeтилa нo-4- (3-индолил) пиперинино этил тиазола. Т.пл.203-204 С (перекристаллизован из этанола). Масс-спектр: 368 (М) . ИК-спектр (нуджол), см: 3275, 1663, 1560, 1305, , 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксип ),: 2,13 (ЗН, синглет J; 1,43 ,4 (l3H, мультиплет); 6,80 (1Н, син гл е т) ; 6,80-7,7 (5Н, мультиплет); 10,79 (1Н, синглет);12,03 (IK, шир. синглет). Вычислено,%: С 65,19; Н 6,56; N 15,20. C,H,,N,OS . Найдено,%: С 65,30; К 6,77; N 15,21. Пример 3. Смесь 2-пивалоиламино-4-хлорметилтиазола (0,42 г) 3-(4-пиперидил)индола (0,34 г) гидрокарбоната натри  (0,23 г), К,Ы-ди метилФормамида (4,2 мл) и следовое количество йодида натри  перемешивают при в течение 2 ч. Нерастворенный материал отфильтровывают и фильтрат промывают смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Про мывные жидкости и Фильтрат объедин 2 «IT и конпеьтрнруют при пониженном давлении . Остаток попйют на хроматогра-. Фичесгсун колонку с сплпкаг лем, и после псрекристаллитаиии из этанола получан )т 280 мг ( 3-инлолил) пиперидинометил -2-пивалпиламинотиазола . Т.пл. 93-96 С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3235, 1684, 1165, 1148, 1045, 750, Я P-cпeктp (дейтерохлоройорм) , tf, 1,33 (9Н,синглет)j 1,5-3,4 (9Н, мультиплет )i 3,56 (2Н, синглет) 6,73 (Н, синглет); 6,9-7,8 (5Н, мультип .пет) ; 8, О (1Н, шир . синглет) ,- 9,00 (1Н, тир.синглет). Н 7,74, Вычислено,%: С 65,12; 12,65. с,,,к,о .с Найдено,%: С 63,11; Н 7.77; N 12,60. Пример 4. Смесь 2-ииклопропилкарбониламино-4-хлорметилтиазола (0,8 г), 3-(4-пиперидил)индола (0,74 г), гидрокарбопата натри  (0,34 г) и N,N-flHMeTH;ifbopMaMUAa (3,7мл) нагревают при 100 С в течение 45 мин. После этого, следу  метопике примера 3, получают 0,41 г 4-114-(3-индолил ) пиперидинометил -2-ииклопроп1-шкарбониламинотиазола , Т.пл. 20-13 С (перекристаллизован из апето1-ттрила) . ИК-спектр (нуджол), 3560, 3420, 1673, 1550, 1270, 1190, 1000. ЯМР-спектр (дейтерод11мет -шсульфоксид ) , ( : 0,6-1,3 (4Н, млшьтиплет) , 1,5-3,7 (ЮН, м льткплет) ; 3,57 (2Н, синглет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет)-, 10,90 (Н, синглет); 12,27 (1Н, синглет ) . Масс-спектр (м/е) : 380 (М). Вычислено,%: С 63,29; Н 6,58i 14,06. Г Н N ОЯ Р о 11 1 41 С 63,44 Н 6,86; Найдено,%: 14,00. , Нагревают в токе Пример газообразного азота при 80-90 С смесь 2-(3-метилуреидо)4-хлорметилтиазола (1,0 г), 3-(4-пиперидил)индола (0,98 г), гилрокарбоната натри  (0,45 г) и 5 мл N,N-димeтил(bopмaмидa, Затем реакционьгую смесь концентрируют и остаток подвергают разделению на хроматографической колонке с силикагелем . Элюирование провод т смесью хлороформа и метанола (10:1 по
объему). Собирают Фракции, содержащие целевой продукт, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток осаждают н-гексйном, получа  540 г 4-Г(3-индолил)-пиперидинометил} -2- (3 метилуреидо)тиазола. Т.пл. 222224 С (разлагаетс )(перекристаллизован из смеси вода - этанол).
ИК спектр (иуджол),см 3350, 1715, 1680, 1550.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), d 1,5-3,2 (12Н, ь ультиплет) 3,50(2Н, шир.синглет)i 6,50(1Н, мультигшет)j 6,8-7,2 (2Н, мульти- . плат); 7,05 (1Н, дублет, J 2,0 Гц) 7,б8 (Н, синглет) j 7,38 (Ш, да. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,55 (5Н, двсдублет, J 2,0 и 7,0 Гц), 10,7 (1Н, шир.синглет).
Масс-спектр (м/е): .36° (М). . Вычислено,%: С 61,76} Н 6,27 К 18,95,
г р
f.9 1э-5 Найдено ,%: С 62,U-, Н 6,16; N 18,61.
Пример 6. Смесь 2-пиропиониламино-4-хг1орметилтиазола (5,11 г) 3-(4 пиперидил)индола (5 г), гидрокарбоната натри  (2,31 г) и Н,М-диметилформамида (25 мл) нагревают при 102-103°С при перемешивании и барботаже газообразного азота в течение 6 ч. Реакционную смесь Фильтруют , и Фильтрат концентрируют. Остаток раздел ют на хроматографическо колонке с силикагелем, которую элюируют смесью хлороформа и метанола. (10:1 по объему). Фракции, содержащие целевое соединение, объедин ют, концентрируют и добавл ют к остатку этанол. Раствор снова концентрируют, и остаток растирают в порошок с диизопропиловым эфиром, получа  6,50 г 4-С4-(З-индолил)пиперйдинометил J-2-пропиониламинотиазола . Т.пл.191,5195 С.
ИК-спектр (нуджол),см- : 3380, 1673, 1540, 1180, 738.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), (; 1,07 (ЗН, триплет, J 7,2 Гц), 1,2-3,8 (13Н, мультиплет) 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,66 (1Н, шир.синглет)i 12,05 (1Н, шир. синглет) .
Следукшше вещества (примеры 7-38) были получены в соответствии с аналогичными способами, описанными в примерах 1,2,3,4,5 или 6.
Пример 7. 2-Ацетш1амино-4-t (З-индолил) пиперидинов пропил Jтиазол . Т.пл. 168,5-170С (перекристаллизован из этанола).
ИК-спектр (нуджол) , 3300, 3100, 1670, 1570, 1300, 985, 750. Я 1Р-спектр (дейтеродиметилсульфоу ксид) , сГ : 1 ,4-3,3 (15Н, мультиплет) j 2,12 (ЗН, синглет) 6,70 (1Н, синглет ); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,00 (1Н, шир.синглет).
Вычислено,%: С 65,94-, Н 6,85; N 14,65.
-C,H,N,OS
Найдено, %: С 65,76; Н 6,36 N 14,46.
ИК-спектр (нуджол) , 3150, 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705.
ЯМР-спектр (дейтерохлороФорм) , сС : 1,4-3,3 (9Н, fyльтиплeтj, 3,37 (2Н, синглет); 6,78 (2Н, синглет);6,9-8,4 (12Н, мультиплет).
Вычислено,%: С 67,51; Н 6,5,4; N 12,11.
Найдено, %: С 67,70; 6,42; N 12,13.
Пример 8. 4-С4-СЗ-ИНДСЛИЛ (пиперйдинометил) -2j- 3,3-диметилбутириламино Тиазол . Т.пл. 224,5-226 С.
ИК-спектр (нуджол), см : 3390, 3248, 1650, 1548, 1327, 740,
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ),/: 1,08 (9Н, синглет); 2,33 (2Н, синглет); 1,3-3,3 (9Н,мульти-. плет) i 3,53 (2Н, синглет); 6,95 (1Н, синглет); 7,0-7,8 (5Н, мультиплет); 10,75 (1Н, синглет) ; 12,08 (ГН, синглет ) .
Вычислено,%: С 67,28-, Н 7,36; N 13,65.
Найдено,%: С 67,58; Н 6,95; N 13,54.
. Пример 9. 4-С4-(3-Индолил)пиперидинометил -2-валериламинотиазол . Т.пл. 142-144С.
ИК-спектр (нуджол), см : 3240, 1693, 1653, 1105, 745.
ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , : 0,8-3,7 (1 8Н, т гультиплет) , 3,55 (2Н, синглет); 6,92 UH, синглет ); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет); 10,73 (IH, синглет) ; 12,05 (IH, шир. синглет), Вычислено, %: С 65,13-, Н 7,74, N 12,66, НуОН Найдено, %: С 64,60, Н 7,56; N 12,63. Пример 10. 4-С4-(3-Индолил)пиперипинометил 1-2-(Ьормиламинотиазол Т.пл. 217-221с. ИК-спектр (нуджол) , см : 3460, 1690, 1562, 1280, 852, 755. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ) , t : 1,5-3,8 (9К, мультиплет) , 3,51 (2Н, синглет); 6,8-7,7 (6Н, мул типлет); 8,45 (1Н, синглет)i 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,13 (1Н, шир. синглет). С 63,51; Н 5,92 Вычислено,%: N 16,46. C,jH,,N,CS С 63,54; Н 5,78; Найдено, %: N 16,31. 1 1 . (3-Индолил Пример пипepидинoмeтилJ-2-бyтиpилaминoтиaзол . Т.пл. 163-165 С (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см: 3200 (шир.полоса), 1690, 1555, 745. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид ) , сГ : 0,90 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц); 3,53 (2Н, синглет),- 4,33 (1Н, шир.синглет); 6,92 (1Н, синглет ); 6,9-7,7 (5Н, мультиплет) 10,71 (1Н, синглет); 12,02 (1Н, синглет ) . Масс-спектр (м/е): 382 (М, Вычислено,%: С 64,45; Н 7,52; N 13,07. C. Найдено, %: С 64,19; Н 7,54; N 13,07. Пример 12. 4-С4-(3-Индолил) пиперидинометил -2-этоксикарбонилами нотиазол. Т.пл. 85°С (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), см : 3440, 1725, 1563, 1075, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , « : 1,27 (ЗН, триплет, J 6,4 Гц)4 1,5-3,5 (9Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет)ч 4,23 (2Н, квартет , J 6,4 Гц) V 6,94 (1Н, синглет 7,0-7,8 (5Н, мультиплет)i 10,75 (1Н, синглет); 11,60 (1Н, шир.сингле Масс-спектр (м/е); 384 (). 1 Вычислено,%: С 60,60; Н 6,13; N 14,13. C,j Hj N OS 1 / 10 СНС1з Найдено,%: С 61,02; Н 6,10; 13,75. Пример 13. 4-f4-(1-Метил-З-индолил ) пкридиномети:5-2-аиетиламинотиазол . Т.пл. 176-177С (перекристаллизован из этанола), ИК-спектр (нудлюл), см : 3150, 690, 1550, 1279, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , «/ : 1,5-3.7 (9Н, мультиапет) , 2,16 (ЗН, синглет); 3,55 (2Н, синглет ) 3,74 (ЗН, синглет); 6,8-7,8 (6Н, мультиплет). Масс-спектр (м/е) t 368 (). С 65,19; Н 6,56; Вычислено,%; 15,20. 65,24; Н 6,22; Найдено, %: С 15,08. Пример 14. 4-Г4-(5-Нитро-3Пример -индолил)пиперидинометилJ-2-пропиониламинотиазол . Т.пл. 222-224 С. ИК-спектр (нуджол) , см t 3290, 1670, 1575, 1520, 1330, 1250, 1100, 735. , ЯМР-спектр (диметилсуль(Ьоксид d .) , : 1,10 (ЗН,триплет, J 7,5 Гц) 2,40 (2Н, квартет, J 7,5 Гц); 1,43 ,5 (9Н, мультиглет) ; 3,50 (Н, синглет ); 6,85 (1Н, синглет); 7,3-8,5 (4Н, мультиплет)j 11,48 (Н, гаир. синглет); Jl,91 (IH, шир. синглет). Масс-спектр (м/е): 413 (М) . 57,97; Н 5,73; Вычислено, %: N 16,57. C,,S.1/5C,H50H. С 57,78, Н 5,49, Найдено,%: N 16,38. 15. (3-Индолил)Пример пиперидинометил -2-(2R)-2-ацетоксипропиониламино тиазол . ИК-спектр (нуджол), 3430, 1744, 1692, 1550, 1463. ЯМР-спектр (дейтерохлороеЬорм) , tf: 1,55 (ЗН, дублет Л 6,9 Гц); 1,6-3,3 (9Н, мультиплет)i 2,27 (ЗН, синглет)i 3,55(2Н, синглет); 5,38 (1Н, квартет , J 6,9 Гц); 6,8-8,(8Н, 1 льтиплет ) . . ,0(концентраци  0,1 моль/л в диметилформамиде) . Масс-спектр (м/е): 426 (М . 1915 16, 4-ГА-(3-Индолил) Пример пиперндинометил}-2-C(2S)-2-ацетоксипропиониламино тиазол . ИК-спектр (нуджол) , . 3430, 1744, 1692, 1550, 1463. Пример 17. 4-С4-(3-Индолил) пиперидинометил -2-(З-ыетоксипропиониламино )тиазол . Т.пл. (перекристаллизован из метанола). ИК-спектр (нуджол), 3200, 1695, 1554, 1106, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , сГ : 1,5-3,5 (9Н, мультиплет) ; 2,65 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 3,23 ( ЗН, синглет)} 3,52 (2Н, синглет); 3,63 (2Н, триплет, J 6,0 Гц)4 6,87 ,6 (6Н, мультиплег) i 10,7 (1Н, синглет )-, 12,06- (1Н, синглет). Масс-спектр м/е : 398 (W). Вычислено,%: С 65,29,- Н 6,58; N 14,06. Найдено,%s С 63,78; Н 6,64; N 14,17, . Пример 18. (3-Индолил пиперидинометил J-2-(3-ацетоксипропио ниламино)тиазол. Т.пл. 73-75 С. ИК Спектр (нуджол), 3610, 3430, 1714, 1680, 1565. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , «/ г 1,5-2,4 (6Н, мультиплет)-, 2,0 (ЗН, синглет); 2,76 (2Н, триплет J 6,0 Гц)-, 2,6-3,25 (ЗН, мультиплет ) j 3,54 (2Н, синглет),- 4,29 (2Н триплет, J 6,0 Гц),- 6,95 (1Н,синглет ) ; 7,06 (1Н, дублет, J 2,0 Гц 6,8-7,15 (2Н, мультиплет); 7,33 (1Н дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц)-, 7.5 (Ш, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,71 (IP, шир.лини )-, 12,17 (1Н, шир.лини ). Вычислено,%: С 57,12-, Н 6,54; N 12,11. Найдено,%: Н 6,57; С 57,38; N 12,07. Пример 19. 2-A инo-4-L4-- (3-индол1т) пиперидинометил J тиазол. Т.пл. 195-198 С. ИК-спектр (нуджол), 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 735. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ), J; 1,4-3,4 (1Н, мультиплет) 6,30 ОН, синглет), 6,77 (2Н, синглет ); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет)i 10,7 ОН, синглет). 20 Пример 20. 2-АМИНО-4-52- 4- (3-индолил)г:иперидиноЗэтил }-тиазол . Т.пл. 173-176°С. ИК-спектр (нуджол), ск 3250, 1615, 1505, 1340, 1120, 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульйоксид ),Р: 1,3-3,3 (13Н, мультиплет ); 6,15 (1Н, синглет); 6,74 (2Н, синглет)) 6,8-7,7 (5Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет). Пример 21. 4 -3-C4-(3-Индoлил )пипepидинo пpoпил|-2-aминoтиaзoл . Т,пл. 108-109С. ИК-спектр (нуджол), см-: 3450, 3100, 1635, 1530. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид ) , сГ: 1,5-3,0 (15Н, мувьтиплет) 6,08 (1Н, синглет); 6,68 (2Н, синглет ) , 6,9-7,5 (5Н, мультиплет). Пример 22. (3-Индолил)пиперидинометил -2-мезиламинотиазол . Т.пл.215-217 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3310, 1380, 1260, 1116, 967, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ) , Г : 1,5-3,3 (9Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, синглет); 3,50 (2Н, синглет ) j 6,68 (1Н, синглет); 6,8-7,7 (5Н, мультиплет)i 10,72(1Н,синглет). Пример 23. (3-Индолил )пиперидино этил -2-мезиламинотиазол . Т.пл. 141-144°С. ИК-спектр (нуджол), см: 1120, 1100, 968, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ), 1,5-3,4 (13Н, мультиплет); 2,80 (ЗН, синглет); 6,41 (1Н, синглет ); 6,8-7,8 (5Н, мультиплет)i 10,70 (1Н, шир.синглет). Пример 24. 4-С4-(3-Индолил)пиперидиноматил -2-изобутириламинотиазол . Т.пл. 183-187°С. ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 3100, 1533, 1100, 758. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульбоксид ),Г: 1,14 (6Н, дублет); 1,23 ,7 (12Н, мультиплет); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет); 10,70 (1Н, шир.синглет); 12,05 (Ш, тир.синглет) . Пример 25. (3-Индолил)пиперидинометил -2-этилсульФониламинотиазол . Т.пл. 181-186°С (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см-: 3270, 1465, 1110,.1017, 738. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсулыЬоксид ), «Г: 1,22 (ЗН, триплет, J 7,6 Гц); 1,5-3,7 (1IH, мультиплет); 3,47 (2Н, синглет)i 6,57 (IH, синглет ); 6,9-7,8 (5Н, мультиплет)i 9,46 (1Н, шир.синглет); 10,78 (1Н, синглет). Пример 26. (3-Индолш1 пиперидинометил -2-изопропилсульЛониламинотиазолгидрохпорид . Т.гш.230238С . ИК-спектр (нуджол), 3365, 1540, 1460, 1118, 883, 740. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульФоксид ), f: 1,24 (6Н, дублет, J 4,2 Гц 1,8-3,7 (12Н, мультиплет); 4,27 (2Н, синглет); 6,8-7,0 (6Н, мультиплет)k П р и.м е р 27. 4- 2-С4-(3-Инполил ) пиперидине JэтиJт}-2-этилcyльd)OHИл аминотиазолгидрохлорид. Т.пл.222228«С . ИК-спектр (нуджол),см- : 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо;ксид ), f: 1.22 (ЗК, триплет..J 7,8 Гц); 1,8-4,0 (17Н, мультиплет) 6,40 (1Н, синглет); 6,7-7,8 (5Н, . мультиплет);10,75 (1Н, шир.синглет) Пр и м е р 28. (3-Индолил )пиперидинов пропилj-2-мезиламинотиазол . Т.пл. 210-214С. ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 1535. . ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , с/1: 1,5-3,3 (15Н, мультиплет) 2,72 (ЗК, синглет); 5,80 (IF, шир. синглет); 6,25 (1Н, синглет); 6,97 ,5 (5Н, мультиплет); 10,7 (1Н, шир .синглет) . Пример 29. 4-С4-(3-Индолил пиперидинометил- 2-(2-ацетоксиацетиламино )-тиазол. Т.пл. 140-144°С, ИК-спектр (нуджол), 3420, 1750, 1705, 1585. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ), fi 1,5-2,4 (5Н, мультиплет); 2,13 (ЗН, синглет); 2,6-3,9 (4Н, мультиплет); 3,54 (2Н, шир,синглет); 4,75 (2Н, шир.синглет), 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 7,0 (1Н, синглет); 7,08 (1Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,35 (1Н, дв.дублет, J 2 и 7,0 Гц); 7,55 (Ш, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц). Пример 30. (3-Индолил)пиперидинометил J-2-(2-метоксиацетш1аминь )-тиазогидрохлорид. Т.пл. 190-205 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 2650, 2550, 1695, 1550. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсуль Фоксид) , f : 2,OF (ЗН, синглет) i 4,20 ( 2Н, синглет); 4,33 (2Н, шир.синглет ) ; 1,9-3,8 (9Н, мультиплет)i6,87 ,8 (6Н, мультиплет);10,88 (1Н, шир. синглет), 12,15 (1Н, шир.синглет). П р и м е р 31. (5-Амино-3- ; -индолил)пиперидинометил J-2-пропиониламинотиазол . Т.пл. 115-118°С (разлагаетс ) . ИК-спектр (нуджол), см-j 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), f: 1,05 (ЗН триплет, J 7,0 Ги); 2,41 (2Н, квартет, J 7 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет)j 3,50 (2Н, синглет); 4,30 (2Н, шир. синглет)) 6,3-7,0 (5Н, м льтиплет); 10,10 (1Н, шир.синглет)J 11,88 (1Н, шир.синглет), Пример 32. (5-Ацвтиламино-3-индолил )пкперидинометил -2-пропиониламинотиазол . Т.пл. 263267 0 . ИК-спектр (нуджол),см- : 3370, 1680, 1650, 1590, 1560. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , 1,08 (ЗН, дублет, J 9,0 Гц); 2,0 (ЗН, синглет)-, 2,35 (2Н, квартет, J 9,0 Гц); Г,4-3,2 (9Н, м льтиплет); 3,48 (2Н, синглет )-, 6,8-9,56 (5Н, мультиплет); 10,55.(1Н, шир.синглет)i 11,93 (1Н, шир.синглет). Пример 33. (3-Индолил пиперидинометилЗ-2- (D -Т1актоиламино)тиазол . Т.пл. 213-216,5С, ИК-спектр (нуджол), 3360, 3190, 1663, 1570, 1,138, ЯМР-спектр (дейтеропиметилсульфоксид ) , : 1,27 (311, дуЪлет, J 6,6 Гц); 1,4-3,6 (9Н, мультиплет)i 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (Ш, квартет , J 6,6 Гц); 5,6 (1Н; шир.синглет ); 6,8-7,7 (6Н, мультиплет){ 10,68 (Ш, синглет)- 11,50 (1Н, шир. синглет). 5, (концентраци  0,1 моль/л, диметилФормамид). Пример 34. (3-ИндoлшI)пиперидинометил}-2- (L гпактоиламино)тиазол . Т.пл. 212-216 С. jjH5 0 (концентраци  0,1 М, диметилформамид) . Пример 35. .4-С4-(3-Индолил)пиперидинометил3-2-гликолоиламинотиазол . Т.пл. 185-188 С. ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 1680, 1530. 231 Я Р-спектр (пейтеролиметилсуль оксид ) , сР : 1,4-3,Л (9Н, fyльтиплeт) 3,51 (2Н, синглет); 4,О (2Н, синглет ); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет); 6,96 (1Н, синглет)i ,07 (1Н, дублет, J 2,0 Гц)j 7,35 (IH, дв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,38 (Н, дв.публет, J -- 2,0 и 7,0 Гц) i 10,65 (1Н, шир. синглет). . Пример 36 о 4-Г4-(3-Индолил пиперидинометил7-2-акрилоиламинотиазол , ; ИК-спектр (нуджол), см-Ч; 3300 (шир,полоса) , 1670, 1630, 1535, ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульсЬорсид ) , (f : ,1,3-2,4 (4Н, мультиплет) i 2,8-3,1 (2Н, мультиплет); 3,2-3,4 (ЗН. мультиплет); 3,37 (2Н, синглет) 3,87 (1Н, дв.дублет, J 8,0 и 4,0 Гц 6,45 (Н, дублет, J 4,0 Гц); 6,47 ( Н,дублет,J 8,0 Гц); 6,8-77,13 (2Н мультиплет)j 7,0 (1Н, синглет); 7,08 ( Н, дублет, J 2,0 Гц); 7,33 (1Н, дв.дублет, J 7 и 2,0 Гц); 7,53 (Н дв.дублет, J 7 и 2,0 Гц)% 10,7 (1Н, шир.синглет) 12,3 (1Н, шир.лини ). Пример 37. 4-С4-(3-Индолил пипepидинoмeтилJ-2-кpoтoнoилaминoтиазол ,. Т,ш-1. 115-1 84:. ИК-спектр (нуджол) , : 3230, 1690, 1630| 1330, Hf P-спектр (дейтеродиметилсуль±оксид ) 5 « S 1,3-2,35 (7Н, мультиплет) ; 1,87 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц); 2,83 ,1 (2Н,, мультиплет) 4 3,32 (2Н, синглет );, 6,16 (1Н, дв.дублет, J 1,0 и 13,0 Гц); 6.,8-7,2 (ЗН, мультиплет) 7,31 (1FU дв. дублет, J 8,0 и 2.0Гц); 7,51 (1Н, дв.дублет, J 8,0 и 2,0 Гц); 10,69 (1Н, шир. син глет); 12,10 (1Н, шир.синглет). Пример 38. (3-Индолил пипер1щинометш1 J-2- 3-гидррксипропиониламино )тиазол. Т.пл. 212-218°С (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), 3200, 1630, 1330. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) 5 « 1,3-2,3 (6Н, мультиплет) 2,55 (2Н,триплет,Л 6,0 Гц); 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет); 3,31 (2Н, синглет) 3,70 (2Н, триплет.Л 6,0 Гц); 4,6 (1Н, Егир. сигнал); 6,90 (1Н, синглет 7,05 (1Н, дублет, J 2,0 Го); 6,87 .1(2Н, мультиплет); 7,30 (1К, дв. дублет,V J .- 7,0 и 2,0 Ги); 7,49 (IF дв.дублет, J 7,0 и 2,0 Гц); 10,67 (1Н, шир.сигн.), 11,9(1Н, шир.сиги.) Пример 39. 2-Ацетиламино-4- 4- (3 индолил)пиперидинометил}тиазол (1,2 г) в смеси с 3 Ш1 этанола 9 мл 10%-ной хлористоводородной кислоты перемешивают при в теение 2,3 ч. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку по капл м добавл ют 52 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натри  при охлаждении льдом. Образовавииес  кристаллы собирают , промывают водой, сзтиат и перекристаллизовывают из этанола, получа  2-амино-4- 4-(3-индoлил)пипepидинoмeтилJтиaзoл (410 мг). Т.пл. 95-198С. ИК-спектр (нуджол) , см : 3300, 1380, 1330, 1092, 980, 733. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульЛоксид ), сГ : 1,4-3,4 (ПН, мультиплет) 6,30 (1Н, синглет); 6,77 (2Н, синглет );6,8-7,7 (ЗН, мультиплет)i 0,7 (1Н, синглет). Вычислено,: С 65,33; Н 6,45; N 17,9. C,,H, Найдено,%: С 65,46; И 6,42-, N 17,55. Следующие вещества (примеры 40 и 41) были получены по методике, аналогичной методике примера 39. Пример 40. 2-Амино-4- 2-С -(З-индолил)пиперидино этил}тиазол. Т.пл. 173,5-176, (перекристаллизован из этанола). ИК-спектр (нуджол), см: 3425, 3250, 1615, 1503, 1340, 1120, 750. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), 1,3-3,3 (13Н, мультиплет) 6,13 (1Н, синглет); 6,74 (2Н, синглет ); 6,8-7,7 (ЗН, мультиплет); 10,70 (Ш, шир. синглет) . Масс-спектр (м/е): 326 (М). Вычислено,%: С 66,23; Н 6,79,N 17,16. С„ .S Найдено,% : С 66,03.; Н 6,67,N 16,79. Пример 41. 4-{3- 4-(3-Индолил ) пиперидине пропил ,-2-аминотиазол . Т.Ш1,108-109С (перекристаллизован из 60%-ного этанола). ИК-спекгр (нуджол), 3430, 3100, 1633, 1330. ЯМР-спектр (дейтеродиметисульЛоксид ), сР : 1,3-3,0 (13Н, мультиплет) 25 6,08 (IH, синглет)} 6,68 (2Н, синглет )j 6,9-7,5 (ЗН, мультиплет). Масс-спекур (м/е) : (М ), Вычислено, %:С 65,25, Н 7,82; N 14,49. Найдено, %: С 64,90; Н 7,56,N 14,40. Пример 42. Смесь (5нитро-3-индолил ) пиперидинометил J-2пропиониламинотиазола (1,.39 г) и 60 МП этанола добавл ют к раствору хлорида аммони  (1,08 г) в воде (20 мл), после чего перемешивают при . К смеси добавл ют 1,13 г железа и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2ч, после чего ее Фильтруют. Остаток промываю , гор чим этанолом, Фильтрат и промыв ные жидкости объедин ют и концентри руют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают (по лакмусовой бумажке) 2 н. раствором гидроксида натри  в воде и экстрагируют этила1тетатом . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида нат ри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлеНИИ . Остаток подают на хроматографи ческую колонку с силикагелем, и про вод т элюирование смесью хлороформа и метанола, получа  0,92 г 4-L4 -(5-амино-3-индолил)пиперидинометил -2-пропиониламинотиазола. Т.пл.115 (разлагаетс )(перекристаллизован из этанола) . ИК-спектр (нуджол), см : 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200.. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ) , / J 1,05 (ЗН, триплет, J 7,0 Гц)4 2,41 (2Н, квартет, J 7,0 Гц); 1,3-3,6 (9Н, мультиплет) 3,50 (2Н, синглет) i 4,30 (2Н, йир.с глет); 6,3-7,0 (5Н, мультиплет); 10,10 (1Н, шир.синглет))11,88 (1Н, шир,синглет).. . Масс-спектр (м/е): 383 (М) Вычислено,%: С 61,51; Н 7,27, N 16,30. . Найдено, %: С 61,63; Н 6,86,N 15,98. Пример 43. К раствору (5-амино-З-индолил)пиперидинометил J- 2-пропиониламинотиазола (0,5 226 в Ь мл пиридина постепенно добавл ют 0,16 мл ангидрида уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 2,5 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесьюхлороформа и метанола (10:1 по объему). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида йатри , сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем , причем элюирование провод т смесью хлороформа и метанола. Получают 0,27 г 4-f4-(5-aцeтилaминo-3-индолил )пиперидино метил-2 пропиониламинотиазола .Т.пл, 263-267 С (перекристаллизован из водного этанола). ИК-спектр (нуджол) , 3370, 1680, 1650, 1590, 1560. ЯМР-спектр (ГдейтеродиметилсульФоксид ), /: 1,08 (ЗН, дублет, J 9 Гц); 2,0(ЗН, синглет) 2,35 (2Н, квартет, J 9 Гц); 1,4-3,2 (9Н, мультиплет ); (2Н, синглет) 6,89 ,56 (5Н, мультиплет) 10,55 (Ш, шир.синглет)i 11,93 (1Н, шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 425 (М-). Вычислено,%: С 62,09; Н 6,39t N 16,46. ,,М5С,Я Найдено,%: С 61,98; Н 6,23 N 16,16. Пример 44. Раствор ют 1 г 4-С4-(3-индолил)пиперидинометил2-2- (2К)-2-ацетоксипропирниламинотиазола в 5 мл этанола и при охлаждении льдом добавл ют 1 н.раствор гидроксида натри  в воде. Смесь перемешивают 1 ч при той же самой температуре и затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого дополнительно ввод т 0,7 мл 1 н. раствора гидроксида натри  в воде, и смесь перемешивают при комнатной температуре еше в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему) и экстракт промывают насьш1енным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подают на хроматографическую колонку с силикагелем, причем элюирование 1 провод т смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему). Получают О,39 АС СЗ-индолил) пиперипинометил 2- (р-лактоиламино)тиазола. Т.пл.213216 , (перекристаллизован из этилацетата ) . ИК-спектр (нупжол, см-: 3360, 3190. 1663, 1570. 1138. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульбоксид ), сГ: 1,27 (ЗН, дублет, 6,6 Ги) 1,4-3,6 (9Н, мулътиплет) , 3,52 (2Н, синглет); 4,30 (1Н, квартет, J 6,6 Гц)} 5,6 (1Н, шир.синглет)4 6,8-,7 (6Н, мультиплет); 10,68 (1Н, синглет) 11,50 (1Н, шир.синглет). 5° (концентраци  0,1 моль/л, диметилформамид). Масс-спектр (м/е): 384 () Вычислено,%: С 62,48 Н 6,29i N 14,57. CioH54N40,S Найдено,%: С 62,80 Н 6,22 N 14,48. Пример 45. (3-Индолил пиперидинометил J-2-(L- лактоиламино)тиазол был получен, следу  методике аналогичной описанной в примере 44. Т.пл. 212-216 0 (перекристаллизован из этилацетата). D/J -5С (концентраци  0,1 моль/л, диметилЛормамид). Пример 46. К суспензии (3-индолил)пиперидинометил -2- (2-ацетоксиацетш1амино)тиазола(0,9 в 20 мл этанола добавл ют 1 н.водный раствор гидроксида натри  (З мл). Че рез 1 ч перемешивани  реакционную смесь концентрируют, образовавшийс  осадок собирают посредством Фильтрации и перекристаллизовывают его из смеси воды и этанола, получа  0,28 4С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-гл колоидаминотиазола. Т.пл.185-188 С. ИК-спектр (нуджол), см: 3250, 1680, 1580. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфоксид ), о; 1,4-3,4 (9Н, мультиплет) 3,51 (2Н, синглет)i 4,10 (2Н, синглет ); 6,8-7,2 (2Н, мультиплет), 6,96 (1Н, синглет) 7,07 (Ш, дублет , J 2,0 Гц), 7,35 рн, пв.дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 7,58 (1Н, дв. дублет, J 2,0 и 7,0 Гц); 10,65 (1 шир.синглет). Масс-спектр (м/е): 370 (М). Вычислено,% : С 60,86; Н 6,05 N 14,94. 2 C,,,0,S Найдено, %: С 60,56,- Н 5,90j N 14,59. Пример 47. К (3-Индо; ил пиперидинометил J-2-(З-ацетоксипропИониламино )тиазолу (1,1 г) добавл ют 20 мл этанола и 1 н. водный раствор гидроксида натри  (2,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси добавл ют 2,6 мл 1 н.хлористоводородной кислоты, и этанол выпаривают. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10:1 по объему), и экстракт сушат над сулыЬатом магни  и концентрируют. Остаток очишают на хроматографической колонке с силикагелем ,которую элюируют смесью хлоро- форма и метанола (10:1 по объему). Получают 290 мг 4-fi-(3-индoлил)пйпepидинoмeтилJ-2- (3-гидpoкcипpoпиoнилaминo )тиaзoл . Т.пл. 212-218 С ( разлагаетс ) (.перекрибталлизован из водного этанола). ИК-спектр (нуджол) , 3200, 1650, 1550. ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфо|ссид ),«Г: 1,3-2,3 (6Н, муль.типлет) i 2,55 (2Н, триплет, J 6,0 Гц) 2,6-3,1 (ЗН, мультиплет) 3,51 (2Н, синглет) 3,70 (2Н, триплет, J 6,0 Гц); 4,6 (1Н, шир.сиги.) 6,90 (1Н, синглет)i 7,05 (1Н, дублет. J 2,0 Гц); 6,8-7,1 (2Н, мультиплет); 7,30 (1Н, дв.дублет, J 7,0 и2,ОГц)) 7,49 (1Н, дв.дублет, J 7,0 и 2,0 Гц) i 10,67 (1Н, шир. сигн.); 11,9 (1Н, шир.сигнал). Масс-гпектр(м/е): 384 (М) 366, 266, 199. Вычислено,%С 62,48; Н 6.29, N 14,57.- Ci . С 62,79; Н 6,33i Найдено,%: 48. В гор чем этаПример ноле (80 мл) раствор ют 0,5 г (4-(3-индoлил)пипepидинoJэтилj 2-мезиламинотиазола . После охлаждени  раствора до комнатной температуры добавл ют 3 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в этаноле, после чего охлаждают до . Образовавшийс  осадок собирают Фильтрацией и промывают его этанолом. Этот осадок подвергают перекристаллизации из воды f50 мл), получа  0,42 г 4-{2-t4- (3-индолил)пиперидино7этилJ-2-мези аминотиазолгидрохлорида, Т.пл.200ZSO C (разлагаетс ). ИК-спектр (нуджол), см Ч ЗД50, 1515, 1280, ИЗО, 970, 900, 760. Вычислено, %: С 51,75; Н 5,71 12,70. ..S %: НС1 С 51,76; Н 5,43,Найдено , N 12,67. Новые производные тиазола и их фармацевтически приемлемые соли обладают противоаллергической активностью и  вл ютс  полезными дл  те . рапевтического лечени  или профилак тики аллергических заболеваний, таких как аллергическа  астма, аллергические риниты, аллергические кон юнктивиты или хроническа  крапивна  , лихорадка. Производные тиазола и их Фармаце тически приемлемые соли могут быть использованы в Форме традиционных жидких, полутвердых или твердых фар мацевтических препаратов в смеси с обычнь ми органическими или неоргани ческими носител ми или эксипиентами пригодными дл  введени  через рот, наружного и внутреннего применени . Активные ингредиенты могут быть использованы в смеси с традиционными нетоксичными. Фармацевтически прием лемыми носител ми, имеющими Форму, например, таблеток, шариков, капсул пластырей, свечей, растворов, эмуль сий или суспензий или в любой другой Форме, пригодной дл  использовани . Полезные носители не ограничены каки ми-либо особыми группами. Так традиционные носители, такие как вода, глюкоза, лактоза, аравийска  камедь маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магни , тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидна  двуокись кремни , картофельный крахмал и мочевина и другие носители, могут быть использованы дл  приготовлени  твердых,полутвердых или жидких препаратов . Кроме того, могут быть до бавлены вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители и красители , а также ароматические вещества Доза терапевтически эффективного количества целевых соединений может варьироватьс  в зависимости от возраста и симптомов каждог.о отдельного пациента, который подвергаетс  лечению , в общем, активные ингредиенты ввод тс  дл  лечени  заболеваний в дневной дозе от 0,1-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг. С целью проиллюстрировать полезность целевьк соединений ниже показаны результаты Фармакологических испытаний некоторых представителей предлагаемых соединений. Испытываемые соединени : Соединение А: 2-ацетиламино-4-СА-(3-индолил )пиперидинометил тиазол Соединение В: (3-индолил)пипepидинoмeтилJ-2-мesилaминотиазол Соединение С: 4-(2-С4-(3-индолил)пип еридино J э тил j-2-метиламинотиазол Соединение D: (3-индолил)пиперидинoмeтилJ-2-пpoпиoниламт-шотиазол Соединение Е: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-изoбyтиpилaминoтиaзoл Соединение-F: 4- 3-f4-С3-индолил)пипepидинoJ-пропилJ-2-аминотиазол Соединение G: 4- 3-С4-(3-индолил)пиперидино}пропилj-2-ме- зиламинотиазол Соединение Н: 4-(4-(3-индолил) пипёридинoмeтилJ-2-бутириламинотиазол Соединение I: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометил J-2-циклопропилкарбониламинотиазол Соединение J: 4-С4-(3-индолил)пиперидинометилJ-2-зтоксикарбониламинотиазол Соединение К: 4-С4-(5-нитро-3-индолил )пиперидинометилЗ-2-пропиониламинотиазол Соединение а: 4-{2-С4-(3-индолил)-пипepидинoJ этил -2-этилсульфониламинотиаэол гидрохлорид Соединение h (3-индолил)пиперидинометил 3-2-(3-метилуреидо )тиазол 4-Г4-(3-индолил)пипериоединение с: динометил | 2-хротонош1аминотиазол 4-14-(3-индолил)пипериоединение d: динометил }-2-(В-лактоиламино )тиазол 311 4-f4-(3-индолилj пипери Соединение е: динометил J-2-(L- актоиламино )тиазол 4-Г4-(З-индолил)пипери Соединение f: динометилJ-2-(3-MeToксипропиониламино )тиаэол 4-С4-(1-метил-3-индоСоединение g: лил)пипepидинoмeтил7-2 -aцeтилaминoтиaзoл (5-амино-З-индоСоединение h лил) пиперидинометил J-2 пропиониламинотиазол 4-Г4-(5-ацетиламино-3Соединение i -индолил)пиперидинометил -2-пропиониламинотиазолN-f 2-С4-(З-индолил)пиСоединение j j перидино этилЗбензимид золон (известнре). Тест 1. Антагонистическое действи на анафилактическут астму у морских свинок. В эксперименте использовали самцов морских свинок линии Хартлей мас сой 305-400 г. Эти животные были сен сибилизированы внутривенной инъекцией 0,5 мл/животное антисыворотки кро лика на альбумине  ичного белка (RCA титр антител 4000). Через 24 -ч животных поместили в отдельные камеры из пластика объемом 5,3 л. Использу  выпускаемый промьщшенностью распылитель , в каждую камеру в течение 2 ми распьт ли 5%-ный раствор альбумина  ичного белка со скоростью 0,16 мл/ми За 30 мин до распьшени  раствора аль бумина  ичного белка животным через рот вводили испытываемое соединение в различных концентраци х. Кажда  дознал группа насчитывала 5 зверьков Профилактическое действие на анафилаксию бьшо выражено в значени х 50%-ной эффективной дозы ЭД , определенной на основании оличества мор ских свинок, выживщих не менее через 2 ч после распылени  антигена дл  каждой введенной концентрации ис пытываемого соединени . Результаты испытаний новых производных тиазол а по тесту 1 представлены ниже: Испытываемое Профилактическое действие, ЭД j,, соединение 2 Тест 2. Активность против медленно реагирующего вещества анаЛилаксии (SRS-A). Клетки перитонеального эксудата собирали у инъецированных гликогеном стандартных крыс и доводили до концентрации 1 -10 клеток/мл раствором Тирода. 1 мл суспензии клеток выращивали с индометацином (10 мкг/мл) и с каждой различной концентрацией испытываемого соединени  в течение 10 мин, а затем далее выращивали с Са -ионоЛором (А 23187, 1 мкг/мл) в 1,.°. Отсто вшийс  верхний слой собирали центрифугированием и активность против медленно реагирующего вещества анафилаксии определ ли в значени х способности сокращатьс  изолированной подвздощной кишки морских свинок в присутствии мепирамина , атропина и метизергида. Результаты ингибирующей концентрации ИК подавл ющей на 50% синтез медленно реагируютего вещества анафилаксии или секрецию из клеток перитонеального эксудата, представлены ниже: Испытываемое Ингибируюша  консоединение центраци , ИК. , мкг/wi j (известное) Как следует из данных ,предлагаемые соединени  имеют более сильную антиаллергическую активность, чем известное производное индолоииперидина . Предлагаемые соединени  в испытуe в IX дозах не про вили признаков

Claims (1)

  1. .Формула изобретения низший алканоиламино, алкеноиламино,цикло
    Способ получения производных тиа- . зола Формулы
    R, R>
    амино, низший (низший)' алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси (низший) алканоиламино, низший алкокси (низший) алканоиламино, низший алканоилокси (низший) алканоиламино, низший алкилуреидо или низший алкилсульфониламино;
    - водород или низший алкил,'
    - водород, нитро,' амино или низший алканоиламино;
    - низший алкилен аддитивных , где Rj или, когда в R, - низший f
    алканоиламино,
    А их лич а ю щ и или о т динение Формулы ♦
    солей с кислотами, йен тем, что сое- где R^ и R3 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением Формулы ъг где Rt и А имеют указанные значенияί
    X - галоген, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его аддитивной соли с кислотой, и соединение Формулы I, когда R1 - низший алканоиламино, подвергают сольволизу для получения соединения Формулы I, где R1 - аминогруппа, или соединение Формулы I, когда R3 - нитрогруппа, подвергают восстановлению для получения соединения формулы I, где Р.3 - аминогруппа, или соединение Формулы I , когда Р. 3 аминогруппа, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом для получения соединения Формулы I низший алканоиламино, соединении Формулы I алканоилокси (низший) ацильную группу удаляют элиминированием для получения соединения Формулы I, где R - гидрокси (низший) алканоиламино.
    Приоритет по признакам:
    05.12.85 при Р. 1 - амино, низший алканоиламино или низший алкилсульФониламино, Р'2 - водород, Rj - водород или нитро, А - низший алкилен.
    03.10.86 при Р-7 - никло (низший) алкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламино, гидрокси (низший) алканоиламино, низший алкокси (низший) алканоиламино, низший алканоилокси (низший) алканоиламино, или низший алкилуреидо, R^ - водород или низший алкил, R3 - водород, нитро, амино или низший алканоиламино, ’А - низший алкилен; или R1 - амино, низший алканоиламино или низший алкилсульфониламино; Rj.-· водород, Р. 3 - амино или низший алканоиламино, А - низший алкилен; или R1 - амино, низший алканоиламино или низший алкилсульФониламино, R7 - низший алкил, R водород, нитро, амино или низший алканоиламино, А - низший алкилен.
SU864028638A 1985-12-05 1986-12-04 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами SU1597102A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27446585 1985-12-05
JP23687986 1986-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1597102A3 true SU1597102A3 (ru) 1990-09-30

Family

ID=26532916

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028638A SU1597102A3 (ru) 1985-12-05 1986-12-04 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами
SU884356048A SU1753948A3 (ru) 1985-12-05 1988-07-12 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356048A SU1753948A3 (ru) 1985-12-05 1988-07-12 Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4742057A (ru)
EP (1) EP0224919B1 (ru)
JP (1) JPS63225374A (ru)
KR (1) KR890003356B1 (ru)
CN (1) CN1017707B (ru)
AR (1) AR242574A1 (ru)
AT (1) ATE66224T1 (ru)
AU (1) AU601911B2 (ru)
CA (1) CA1311754C (ru)
DE (1) DE3680877D1 (ru)
DK (1) DK575386A (ru)
ES (1) ES2040206T3 (ru)
FI (1) FI87212C (ru)
GR (1) GR3002606T3 (ru)
HU (1) HU207315B (ru)
IE (1) IE59624B1 (ru)
IL (1) IL80729A0 (ru)
NO (1) NO165397C (ru)
PH (1) PH23004A (ru)
SU (2) SU1597102A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA000025B1 (ru) * 1995-06-27 1998-02-26 Эгиш Дьодьсердьяр Рт. Производные оксаиндена, способ их получения (варианты), фармацевтический состав на их основе, их применение и способ лечения с их использованием

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8726763D0 (en) * 1987-11-16 1987-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
GB0328909D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
WO2015015378A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Pfizer Inc. Rorc2 inhibitors and methods of use thereof
US20150315179A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Compounds and methods of treating neurological disorders
WO2016120849A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
JP2018510131A (ja) 2015-01-30 2018-04-12 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
FR2193584B1 (ru) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR2426465B1 (ru) * 1978-01-16 1983-04-29 Roussel Uclaf
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2093455, кл. С 07 D 401/14, опублик. 1982. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA000025B1 (ru) * 1995-06-27 1998-02-26 Эгиш Дьодьсердьяр Рт. Производные оксаиндена, способ их получения (варианты), фармацевтический состав на их основе, их применение и способ лечения с их использованием

Also Published As

Publication number Publication date
NO165397C (no) 1991-02-06
ATE66224T1 (de) 1991-08-15
FI87212C (fi) 1992-12-10
NO864879D0 (no) 1986-12-04
EP0224919A3 (en) 1988-03-30
FI87212B (fi) 1992-08-31
CN1017707B (zh) 1992-08-05
JPS63225374A (ja) 1988-09-20
PH23004A (en) 1989-02-24
SU1753948A3 (ru) 1992-08-07
DK575386D0 (da) 1986-11-28
KR890003356B1 (ko) 1989-09-19
ES2040206T3 (es) 1993-10-16
EP0224919A2 (en) 1987-06-10
CN86108205A (zh) 1987-06-17
EP0224919B1 (en) 1991-08-14
DE3680877D1 (de) 1991-09-19
AU6581086A (en) 1987-06-11
NO864879L (no) 1987-06-09
NO165397B (no) 1990-10-29
AU601911B2 (en) 1990-09-20
IL80729A0 (en) 1987-02-27
GR3002606T3 (en) 1993-01-25
HU207315B (en) 1993-03-29
US4742057A (en) 1988-05-03
CA1311754C (en) 1992-12-22
FI864879A0 (fi) 1986-12-01
AR242574A1 (es) 1993-04-30
IE59624B1 (en) 1994-03-09
KR870006039A (ko) 1987-07-08
IE863103L (en) 1987-06-05
DK575386A (da) 1987-06-06
HUT46320A (en) 1988-10-28
FI864879A (fi) 1987-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1597102A3 (ru) Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами
US5674889A (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
JPH06506925A (ja) キノリン誘導体
IE58566B1 (en) 1-Substituted oxindole-3-carboxamides as antiinflammatory and analgesic agents
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
FI71558C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner.
JPS62175461A (ja) コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤
US4704387A (en) N-benzyl, phenethyl, methoxyethyl or allyl substituted benzylphthalazinones having antiallergic and antihistamine action
BRPI0713784A2 (pt) compostos orgánicos
DE69619702T2 (de) Pyrido (2,3-b) pyrazinderivate
US4293549A (en) Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity
BRPI0619835A2 (pt) compostos orgánicos
US4691018A (en) Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents
JPH0378854B2 (ru)
JPS63179869A (ja) ピペリジン誘導体
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
WO1997013751A1 (en) Indole carbamates as leukotriene antagonists
JPS63301860A (ja) 芳香族複素環化合物
PT92507B (pt) Processo para a preparacao de alfa-ciano-beta-oxopropionamidas
JPS63150278A (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
WO2004080411A2 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
JPH05506440A (ja) アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides