FI87212B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra) hydropyridin-1 -ylalkyl/-tiazolfoerening. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra) hydropyridin-1 -ylalkyl/-tiazolfoerening. Download PDF

Info

Publication number
FI87212B
FI87212B FI864879A FI864879A FI87212B FI 87212 B FI87212 B FI 87212B FI 864879 A FI864879 A FI 864879A FI 864879 A FI864879 A FI 864879A FI 87212 B FI87212 B FI 87212B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkanoylamino
formula
salt
compound
same
Prior art date
Application number
FI864879A
Other languages
English (en)
Other versions
FI87212C (fi
FI864879A0 (fi
FI864879A (fi
Inventor
Masaaki Matsuo
Ikuo Ueda
Takashi Manabe
Hiroshi Matsuda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI864879A0 publication Critical patent/FI864879A0/fi
Publication of FI864879A publication Critical patent/FI864879A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87212B publication Critical patent/FI87212B/fi
Publication of FI87212C publication Critical patent/FI87212C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

8721 2
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta [indolyyli-(heksa- tai tetra)hydropyridin-l-yylialkyyli]-tiatsoliyhdis-tettä Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta [indolyyli-(heksa- tai tetra)hydropyridin-l-yy1ialkyy1i]-tiatsoliyhdistettä, jonka kaava on ...
jossa R* on amino, alempi ai kyy1iamino, alempi alkanoyyliamino, alempi aikenoyyliamino, mono-, di- tai trihalogeeni(aiempi )aikanoyyliamino, sykio(ai empiJalkyylikarbonyyliamino, alempi alkoksikarbonyyliamino, hydroksi(aiempi)alkanoyyliamino, alempi alkoksi(aiempiJalkanoyyliamino, alempi alkanoyyli-oksi(alempi)alkanoyyliamino, alempi alkyyliureido, karboksi-substituoitu alempi aikanoyyliamino, alempi alkoksikarbonyyli-(ai empiJalkanoyyliamino, bentsoyyliamino, fenyyli(alempi)-aikanoyyliamino, morfoiiino(ai empi)alkanoyyliamino, alempi alkyylisulfonyyliamino tai N-(ai empi)aikanoyyli-N-(ai empi)-alkyyliamino, on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, R3 on vety, nitro, amino, alempi alkanoyyliamino tai alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, Q on vety tai halogeeni, ja paksu yhtenäinen viiva on yksinkertainen sidos tai kaksois-sidos, . . tai sen suolaa.
2 8721 2
Keksinnön mukaan saaduilla uusilla diatsoliyhdistei11ä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on antial-lergeeninen aktiivisuus.
Tähän mennessä tunnetaan jo eräitä indolyy1ipiperidiiniyhdis-teitä, joilla on antial1ergeeninen aktiivisuus, kuten on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa nro 2.093.455.
Siinä tapauksessa, että kaavan I mukaisen aminotiatsoliosan rakenne vastaa kaavaa:
Q
-—ζ^-ΝΗ-Η1' ^11] 1 9 jossa on vety, alempi alkyyli, alempi alkanoyyli, alempi alkenoyyli, mono-, di- tai trihalogeeni(ai empiJalkanoyy1i, syklo(alempi)alkyylikarbonyyli, alempi aikoksikarbonyyl i, hyroksi(alempi)alkanoyyli, alempi alkoksi(alempi)alkanoyyli, alempi a 1kanoyy1ioksi(ai empi)alkanoyy1i, alempi alkyylikarba-moyyli, karboksi-substituoitu alempi alkanoyyli, alempi alkok-sikarbonyyli(alempi)alkanoyyli, bentsoyyli, fenyyli(ai empi)ai-kanoyyli, morfoiiino(ai empi)alkanoyyli tai alempi alkyylisul-fonyyli, ja Q on edellä määritelty, niin se voi myös esiintyä iminotiatsoliinimuodossa, jonka kaava on :: QvVnh ^s^N-R1’ [III] 8721 2 3 jossa r! ja Q on edellä määritelty, joka on aminotiatsolimuo-don tautomeeri .
Molemmat edellä olevat tautomeeritset isomeerit sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Tässä kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa ne on yksinkertaisuuden vuoksi kuitenkin esitetty 2-aminotiatsolimuodossa.
Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyillä menetelmillä.
.Menetelmä 1 X_A^S^-R[V] A-V3 ""VT * 1 3 f ^IH ^__ R E Γ Jj '_/ tai sen suoj.a ]T Π ^ ^ I 2 I o R R2 (IV) (I) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 2
. . ^ solvolyysi N
l2 - >2
R2 R
(la'l (Ib) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 3 --Ony0^ au.
R2 i2 (Ib') (Ia) : tai sen suola tai sen suola 4
Menetelmä 4 8721 2 ^gjnnr^^l...... vCtr°'^ i2 f>2 (Ie) (Id) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 5 '“tjQr-" <-Ogp ^‘r
O I
R P2 (Id) *' (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 6 alempi alkanoyylioksiryhmän alempi alkanoyyliryhmän O eliminointi -v. _> 0. h <<Qf^ df) dg) tai sen suola tai sen su°la
Menetelmä 7 5 8721 2
,2 -r°isto > R^UQJ W
I 2
R
(Ih) (li) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 8
H
r1^^-jO-a:^V«hco-r5 + Q
i2 (Ij) (XVI) tai sen suola tai sen suola 3 -ΙΓ\- NHCO-Y- n 0 —> R"Ctrly E ^ V= jossa
Ra^ on alempi alkanoyyliamino, alempi alkenoyyliamino, mono-, di- tai trihalogeeni(aiempi)alkanoyyliamino, syklo(alempi)-alkyylikarbonyyliamino, alempi alkoksikarbonyyliamino, hydrok-si(alempi)aikanoyyliamino, alempi alkoksi(alempi)alkanoyyli-amino, alempi alkanoyylioksi(alempi)alkanoyyliamino, alempi alkyyliureido, karboksisubstituoitu alempi alkanoyyliamino, alempi aikoksikarbonyy1i(ai empi)alkanoyyliamino, bentsoyyli-amino, fenyyli(alempi)alkanoyyliamino, morfoiiino(alempi)-alkanoyyliamino, alempi aikyylisulfonyyliamino tai N-(alempi)- alkanoyyli-N-(ai empi)alkyyliamino, 1 · 6 8721 2
Ra1 on alempi aikanoyyliamino, on amino,
Rb1 on amino tai alempi alkyyliamino, RC1 on alempi alkanoyylioksi(aiempi )alkanoyyliamino, R^1 on hydroksi(alempi)alkanoyyliamino,
Re3 on alempi al koksikarbonyy 1 i ( al empi ) al kanoyyl iamino ,
Rfl on karboksisubstituoitu alempi alkanoyyliamino,
Ra3 on alempi alkanoyyliamino, R3 on alempi alkenyyli, X on poistuva ryhmä, Y on alempi alkyleeni, ja r!, R^, r3, a, q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita on käytetty edellä ja myöhemmin tässä kuvauksessa.
Nimitys "alempi” tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli" ja alempi alkyyliosa termissä "alempi alkyy1iamino" voi olla suora tai haarautunut kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli tai vastaava. Näistä parhaana pidetty on C^-C^ alkyyli ja kaikkein parhaana pidetty on metyyli tai etyyli.
Sopiva "alempi alkenyyli" voi olla vinyyli, allyyli, propenyy-li, isopropenyyli, butenyyli, pentenyyli tai vastaava. Näistä parhaana pidetty on C2_C4 alkenyyli ja kaikkein parhaana pidetty on vinyyli tai allyyli.
Sopiva "alempi alkoksi" voi olla suora tai haarautunut kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai vastaava. Näistä 8721 2 7 parhaana pidetty on C^-C^ alkoksi ja kaikkein parhaana pidetty on metoksi tai etoksi.
Sopiva "alempi alkyleeni" voi olla suora tai haarautunut, metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, metyleenietyleeni, tetrame-tyleeni, etyyliety1eeni, propyleeni, pentametyleeni, heksame-tyleeni tai vastaava.
Sopiva "halogeeni" on fluori, kloori, bromi ja jodi.
Sopiva "alempi alkanoyyl" ja alempi a 1kanoyyliosa termissä "alempi aikanoyyliamino" voi olla formyyli, asetyyli, pro-pionyyli, byturyyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli, 3,3-dimetyy1ibutyryyli, tai vastaava.
Sopiva "alempi alkenoyyli" ja alempi a 1kenoyy1iosa termissä "alempi alkenoyyliamino" voi olla akryloyyli, krotonoyyli, isokrotonoyyli, 3-butenoyyli, metakry1oyyli, ja vastaava.
Sopiva "mono-, di- tai trihalogeeni(alempi)alkanoyyli" ja mono-, di- tai trihalogeeni(ai empi)alkanoyyliosa termissä "mono-, di- tai trihalogeeni(alempi)alkanoyyliamino" voi olla klooriasetyyli, trifluoriasetyyli tai vastaava.
Sopiva "syklo(alempi)alkyylikarbonyyli" ja syklo(alempi)alkyy-1ikarbonyyliosa termissä "syklo(alempi)alkyylikarbonyyli" voi olla sykiopropyylikarbonyyli, sykiobutyylikarbonyyli, syklo-pentyylikarbonyyli, sykioheksyylikarbonyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkoksikarbonyyli" ja alempi alkoksikarbonyy-liosa termissä "alempi alkoksikarbonyyliamino" voi olla metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, isopropok-sikarbonyyli, butoksikarbonyy1i, isobutoksikarbonyy1i, tert.-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, heksyy1ioksikar-bonyyli tai vastaava.
8 87212
Sopiva "hydroksi(alempi)alkanoyyli" ja hydroksi (ai empi ) ai kano-yyliosa termissä "hydroksi(ai empi)alkanoyyliamino" voi olla glykoloyyli, laktoyyli, 3-hydroksipropionyy1i, glyseroyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi ai koksi(ai empi)alkanoyyli" ja alempi alkoksi-(alempi)alkanoyyliosa termissä "alempi alkoksi(alempi)alkano-yyliamino" voi olla metoksiasetyy1i, etoksiasetyy1i, metoksi-propionyy1i , etoksipropionyyli, propoksipropionyyli, metoksi-butyryyli tai vastaava.
Sopiva "alempi aikanoyy1ioksi(ai empi)aikanoyy1i" ja alempi ai kanoyylioksi(ai empi)alkanoyyliosa termissä "alempi alkanoyy-1ioksi(alempi)alkanoyyliamino" voi olla asetyy1ioksiasetyyli, asetyylioksipropionyyli, propionyylioksiasetyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkyylikarbamoyyli" voi olla metyy1ikarbamoyy-li, etyylikarbamoyyli, propyylikarbamoyyli, isopropyylikarbamoyyl i, butyylikarbamoyyli, isobutyylikarbamoyyli ja tert.-butyylikarbamoyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkyyliureido" voi olla metyyliureido, etyy-liureido, propyyliureido, isopropyyliureido, butyyliureido, isobutyyliureido, tert.-butyyliureido tai vastaava.
Sopiva "karboksi-substituoitu alempi alkanoyyli" ja karboksi-substituoitu alempi alkanoyyliosa termissä "karboksi-substituoitu alempi alkanoyyliamino" voi olla okshalo, karboksiasetyy-li, 3-karboksipropionyyli, 3-karboksibutyryyli, 4-karboksibu-tyryyli, 4-karboksivaleryyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkanoyyli" ja alempi aikoksikarbonyy1i(ai empi)alkanoyyliosa termissä "alempi alkok-sikarbonyyli(alempi)alkanoyyliamino" voi olla metoksikarbonyy-liasetyyli, etoksikarbonyy1iasetyyli, metoksikarbonyylipropio-nyyli, etoksikarbonyylipropionyyli tai vastaava.
9 8721 2
Sopiva "fenyyli(alempi)alkanoyyli" ja fenyyli(ai empi)alkanoyy-liosa termissä "fenyyli(alempi)alkanoyyliamino" voi olla fenyyliasetyyli, 2-fenyylipropionyyli, 2-fenyylipropionyyli, 4-fenyylibutyryyli tai vastaava.
Sopiva "morfoiino(alempi)alkanoyyli" ja morfoiino(alempi)al-kanoyyliosa termissä "morfolino(alempi)alkanoyyliamino" voi olla morfoiinoasetyyli, morfoiinopropionyyli tai vastaava.
Sopiva "alempi alkyylisulfonyyli" ja alempi alkyylisulfonyyli-osa termissä "alempi alkyylisulfonyyliamino" voi olla mesyyli, metyylisulfonyyli, propyylisulfonyyli, isopropyylisulfonyyli, tert.-butyylisulfonyyli, pentyylisulfonyyli tai vastaava.
Sopiva "N-(ai empi)alkanoyy1i-N-(ai empi)alkyy1iamino" voi olla N-asetyyli-N-metyy1iamino, N-propionyyli-N-metyy1iamino, N-propionyy1i-N-etyyliamino tai vastaava.
Sopiva "poistuva ryhmä" voi olla happotähde kuten halogeeni [esim. kloori, bromi, fluori ja jodi], sulfonyylioksi [esim. mesyylioksi, tosyylioksi, fenyylisulfonyylioksi jne.] tai vastaavat.
Kohdeyhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja ja näihin kuuluvat metallisuoja kuten ai kaiimetal1isuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne.] ja maa-alkalimetal1isuoja [esim. kalsium-'·- suola, magnesiumsuola jne.], ammoniumsuol a, orgaanisen emäksen suola [esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, N,N-dibentsyy1iety1eenidiamidisuola jne.], orgaanisen hapon additiosuola, [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaat-ti, tolueenisulfonaatti jne.], epäorgaanisen hapon additio-suola, [esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.], suola aminohapon kanssa [esim. arginiinisuola, aspara- 8721 2 10 kiinisuola, glutamiinihapposuola jne.], molekyylisisäinen suola ja vastaavat.
Menetelmien 1-8 yhdisteiden (Ia) - (Ik), (Ia') ja (Ib’) suoloista huomattakoon, että nämä yhdisteet sisältyvät yhdisten (I) piiriin. Näiden yhdisteiden suolojen sopivien esimerkkien suhteen viitataan siten kohdeyhdisteen (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin.
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla valmistetaan käsillä olevan keksinnön mukaisia kohde-yhdisteitä (I) .
Menetelmä 1
Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (IV) ja (V) suoloista mainittakoon samanlaiset suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisissa liuotti-missa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoksi jne.), dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa tai missä tahansa muussa tavanomaisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti tähän reaktioon, tai näiden seoksessa.
Reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen, vaikkakin reaktiolämpötila ei ole kriittinen.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös kun mukana on epäorgaanista emästä, esim. ai kaiimetal1ihydroksidia kuten natriumhydrok-sidia tai kaiiumhydroksidia tai aikaiimetal1ikarbonaattia tai 11 8721 2 - vetykarbonaattia kuten natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tai kaiiumvetykarvonaattia, tai kun mukana on orgaanista emästä, esim. tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai N,N-dimetyy1iani1iinia.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös alkalimetal1ihalogenidin kuten natriumjodidin tai kaiiumjodidin läsnäollessa.
Menetelmä 2
Kohdeyhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa suorittamalla yhdisteille (Ia) tai sen suolalle soi voiyysireaktio.
Tämä soi voiyysireaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin tavanomainen hydrolyysi tai aminolyysi.
Aminolyysi voidaan suorittaa esim. käyttämällä hydratsiinia tai ammoniakkia tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa, (esim. metanoli, etanoli jne.), kloroformissa, mety1eenikloridissa tai vastaavassa.
Hydrolyysi voidaan suorittaa hapon kuten suolahapon, rikkihapon, etikkahapon, trif1uorietikkahapon tai p-tolueenisul-fonihapon tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai natriume-toksidin läsnäollessa edellä mainitun kaltaisessa alkoholissa, bentsenissä, vedessä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti tähän reaktioon.
Reakiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä 3
Kohdeyhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ib') tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.
12 8721 2
Sopivia asylointiaineita ovat vastaavat karboksyy1ihappo- tai sul fonihappoyhdisteet, jotka voidaan esittää kaavalla: R^-OH, jossa R6 on alempi alkanoyyli, alempi alkenoyyli, mono-, di- tai trihalogeeni(alempi)alkanoyyli, syklo(alempi)alkyyli-karbonyyli, alempi aikoksikarbonyyli, hydroksi(ai empi)alkano-yyli, alempi ai koksi(ai empi)alkanoyyli, alempi alkanoyylioksi-(alempi)alkanoyyli, alempi ai kyy1ikarbamoyyli, karboksi-subs-tituoitu alempi alkanoyyli, alempi aikoksikarbonyyli(ai empi)-alkanoyyli, bentsoyyli, fenyy1i(aiempi)alkanoyy1i, morfolino-(alempi)alkanoyyli tai alempi aikyylisulfonyyli, asyyli tai sen reaktiiviset johdokset ja vastaavat isosyanaattiyhdisteet.
Sopivina reaktiivisina johdoksina mainittakoon happohalogeni-dit, happoanhydridit, aktiiviset amidit ja aktiiviset esterit. Sopivia esimerkkejä ovat happohalogenidit kuten happokloridi ja happobromidi, sekahappoanhydridit erilaisten happojen kanssa (substituoitu fosforihappo kuten dialkyylifosforihappo, rikkihappo, alifaattinen karboksyylihappo, aromaattinen karboksyy 1 ihappo jne.), symmetriset happoanhydridit, aktiiviset amidit erilaisten imidatsolien kanssa ja aktiiviset esterit kuten syanometyyliesteri, metoksimetyy1iesteri, p-nitrofenyy-liesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, fenyy1iatsofenyyliesteri, karboksimetyy1itioesteri ja N-hyd-roksisukkinimidiesteri. Tällaisten reaktiivisten johdosten laatu voidaan valita riippuen liitettävästä asyyliryhmästä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolu-eenissa, pyridiinissä, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa, asetonissa, asetonitriilissä, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa että asy1ointiaine on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena. Siinä tapauksessa että asy1ointiaineena käytetään karboksyy1ihappo- tai sul-fonihappoyhdisteitä vapaan hapon muodossa tai suolan muodossa, reaktio on suositeltavaa suorittaa tavanomaisen kondensointi- 13 8721 2 aineen kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktiolämpöti1 a ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten kun mukana on epäorgaanista emästä esim. aikaiimetal1ihydroksidia kuten natriumhyddroksi-dia tai kaiiumhydroksidia tai aikaiimetal1ikarbonaattia tai -vetykarbonaattia kuten natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tai kaiiumvetykarbonaattia, tai kun mukana on orgaanista emästä, esim. tertiääristä amiinia kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai N,N-dimetyylianiliinia.
Eräissä reaktio-olosuhteissa ja tapauksissa, joissa lähtöaineina käytetään yhdistettä, jonka kaava on
p3 -7p£~N-A^~ >-NH
R JJ \ / 2 (ib··) N * 2 jossa R2, r3, a, q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan saada sivutuotteena 3-asyyli-imino- 3-asyylitiatsoliini-yhdistettä, jonka kaava on I2 jossa R2, R^, R®, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat samaa kuin edellä. Tällaisessa tapauksessa yhdiste (Ia) voidaan 14 8721 2 helposti valmistaa suorittamalla yhdisteelle (Ia") tavanomainen hydrolyysireaktio, mikä myös sisältyy käsillä olevan menetelmän piiriin.
Menetelmä 4
Kohdeyhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (Ie) tai sen suola.
Pelkistäminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, so. pelkistämällä kemiallisesti tai pelkistämällä katalyyttisesti.
Kemiallisessa pelkistämisessä käytettävä sopiva pelkistin voi olla metalli (esim. tina, sinkki, rauta jne.) ja ammoniumklo-ridin tai emäksen (esim. ammoniakki, natriumhydroksidi jne.) yhdistelmä, edellä mainitun metallin tai metal 1iyhdisteen (esim. kromikloridi, kromiasetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esim. muurahaishappo, etikkahappo, pro-pionihappo, trifluorietikkahappo, p-toiueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.) yhdistelmä, ai kaiimetal1iboo-rihydridi (esim. 1itiumboorihydridi, natriumboorihydridi, kaiiumboorihydridi jne.), ai kaiimetal1isyanoboorihydridi (esim. natriumsyanoboorihydridi jne.) tai ai kaiimetal1ialu-miinihydridi (esim. 1itiumalumiinihydridi jne.) tai vastaava.
Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävät sopivat katalyytit ovat tavanomaisia katalyyttejä kuten platinakatalyytti (esim. platinalevyt, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidalli-nen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), pal 1asiumkata-1yytti (esim. sienimäinen palladium, pal 1adiummusta, palla-diumoksidi, pal 1adium/hii1i, kolloidaalinen palladium, palla-dium/bariumsulfaatti, palladium/kaliumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytti (esim. pelkistettu nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytti (esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytti (esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kuparikatalyytti (esin. pel- 15 87212 kistetty kupari, Raney-kupari, uilman-kupari jne.) tai vastaavat .
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, propanoli jne.), etikkahapossa, dietyylieetterissä, dioksaanissa , tetra-hydrofuraanissa jne.) tai niiden seoksessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 5
Kohdeyhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan asy1ointiaineen kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmän 3 reaktio. Sen vuoksi tämän reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen voidaan viitata vastaaviin kohtiin menetelmässä 3.
Menetelmä 6
Kohdeyhdiste (Ig) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla kohdeyhdisteestä (If) tai sen suolasta alempi alkanoyylioksi-ryhmän alempi alkanoyyliryhmä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmässä 2 esitetty hydrolyysi. Sen vuoksi tämän reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen voidaan viitata menetelmän 2 hydrolyysin vastaaviin kohtiin.
Menetelmä 7
Kohdeyhdiste (li) tai sen suola voidaan valmistaa de-esteröi-mällä yhdiste (Ih) tai sen suola.
8721 2 16 Tämä de-esteröintireaktio voi olla tavanomainen de-esteröinti-reaktio kuten hydrolyysi, pelkistäminen tai vastaava.
Tämä reaktio voidaan parhaiten suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin menetelmän 2 hydrolyysi. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden suhteen viitataan menetelmän 2 hydrolyy-sin vastaaviin kohtiin.
Menetelmä 8
Kohdeyhdiste (Ik) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ij) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XVI) tai sen suolan kanssa.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (XVI) suoloista mainittakoon yhdisteen (I) yhteydessä mainitut happoadditiosuolat.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa kuten vedessä, alkoholissa, esim. metanoli, etanoli jne.), dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyylifor-mamidissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorime-taanissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa että yhdiste (XVI) on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan ta-: : : vallisesti lämmittäen - kuumentaen.
Menetelmän 1 lähtöyhdisteistä (IV) ja (V) eräät ovat uusia. Tällaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaa-vioissa havainnollistetuilla menetelmillä.
* 1 1 · · 17 8721 2
Menetelmä A
Rbt 3~ °-X aSyl°intl > R3-!fs^-X
(Va) (Vb) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä B
N-R4 R2-X [VII] . /Tn-R4 "sCri^ — --Oc^ H R2 a (Via) (VIb) tai sen suola tai sen suola
Me net o 1 m,' i__C
; - N I
• I 1 2
R2 R
(VIII) (VI) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä D
S ^-_ £j--a\ hydraus -f!0N"Ra
H H
(Vic) (IX) tai sen suola tai sen suola 8721 2 18
Aminoryhmän /-\ suojaryhmän n-R^ liittäminen r=^j]-a nitraus -> n vaihe 3 vaihe 2 I „ *b (X) tai sen suola 0 N^^Xl}-Rc ^n.r4 °2N\ 1 J hapetus --.-Λ / c N ---------------- > 02N-{- \j~ fj
I a vaihe 4 N
Rj. 1 /1 d 12 (xi) (vid) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä E
... -- Aminoryhmän f \ : /> N-R4 suojaryhmän .
··· 8 eliminointi ^ .! l2 12
.. · R R
(Vie) (IVa) - tai sen suola tai sen suola -'· j jossa R4 on vety tai aminoryhmän suojaryhmä, R^ fenyyli - 4 4 , : R ja R, ovat kumpikin aminoryhmän suojaryhmä,
’. - cl O
4 4 R ja R, ovat kumpikin vety tai aminoryhmän suojaryhmä " λ n 1 1 ja Rz, R J, R^, Rj^, A, Q ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
19 8721 2
Sopiva "aminoryhmän suojaryhmä" voi olla ryhmä, joka voidaan helposti liittää tai poistaa, kuten asyyli, esim. substituoi-tu tai substituoimaton alempi alkanoyyli (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, trifluoriasetyyli jne.), alempi alkok-sikarbonyyli (esim. tert-butoksikarbonyyli jne.), substituoi-tu tai substituoimaton aralkyylioksikarbonyyli (esim. bent-syylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli jne.), tai vastaava, aralkyyli (esim. trityyli, bentsyyli jne.) tai vastaava.
Seur aavassa on selitetty yks ity iskohtniscst. L menetelmiä, joilla lähtöyhdisteitä valmistetaan.
Menetelmä A
Yhdiste (Vb) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Va) tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteiden (Va) ja ^b) suoloista voidaan mainita samanlaatuiset suolat kuin mitä on mainittu (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin : kuin menetelmän 3 reaktio. Sen vuoksi tämän reaktion tavat ja reaktio-olosuhteiden suhteen voidaan viitata menetelmän 3 vastaaviin kohtiin.
Eräissä reaktio-olosuhteissa tapauksissa, joissa käytetään lähtöainetta, jonka kaava on
N—7y-"Q h2 S
jossa A, Q ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, voidaan saada sivutuotteena 2-asyyli-imino-3-asyylitiatsoliiniyhdistet-tä, jonka kaava on 87212 20 r6\
N—V/ Q
/ A_x (Vb1) r6-n^ s ^ jossa , A, Q, X ja asyyli tarkoittavat kukin samaa kuin edellä. Tällaisissa tapauksissa yhdiste (Vb) voidaan helposti valmistaa suorittamalla yhdisteelle (Vb') tavanomainen hydrolyysi-reaktio, mikä myös sisältyy käsillä olevan menetelmän piiriin.
Menetelmä B
Yhdiste (VIb) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Via) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteiden (Via) ja (VIb) suoloista voidaan mainita samanlaatuiset suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten emäksen kuten epäorgaanisen emäksen, esim. alkalimetallihydroksidin (esim. natriumhyd-roksidi, kaliumhydroksidi jne.) tai alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaat-·'- ti, natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.) tai orgaa- nisen emäksen esim. tertiääristen amiinien (esim. trietyylia-miini, pyridiini, N ,N-dimetyylianiliini jne.) läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin kuten kupari-jauheen, kuparihalogenidin (esim. kupari (I) kloridi, kupari (I)bromidi, kupari (I) jodidi jne.), kuparioksidin (esim.
*. ·: kupari (II) oksidi jne.) , rautahalogenidin (esim. rauta (II) : kloridi jne.) tai vastaavan läsnäollessa.
- Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti- ‘Γ messa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, 21 8721 2 isopropyylialkoholi jne.), dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliforinamidissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä C
Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa hydraamalla yhdiste (VIII) tai sen suola.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (VI) ja (VIII) suoloista voidaan mainita samanlaatuiset suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.
Reaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, so. pelkistämällä kemiallisesti tai pelkistämällä katalyyttisesti.
Kemiallisessa pelkistyksessä käytettyjä sopivia pelkistimiä ovat metallihydridiyhdiste kuten alumiinihydridiyhdiste (esim. litiumalumiinihydridi, natriumalumiinihydridi, alumiinihydri-, . di,litiumtrimetoksialumiinihydridi, litium tri-tert-butoksi- • alumiinihydridi jne.), boorihydridiyhdiste (esim. natriumboo- rihydridi, litiumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, tet-rametyyliammoniumboorihydridi jne.), boraani, diboraani tai vastaava.
Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävät sopivat katalyytit ovat tavanomaisia katalyyttejä kuten platinakatalyytti (esim. platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi (niinkutsuttu Adamsin katalyytti), platinalanka jne.), palladiumkatalyytti (esim. sienimäinen ·.. palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, palla-dium/kaliumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytti (esim.
by 212 22 pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, raney-nikkeli jne.), ko-bolttikatalyytti (esim. pelkistetty koboltti, raney-koboltti jne.), rautakatalyytti (esim. pelkistetty rauta, raney-rauta jne.), kuparikatalyytti (esim. pelkistetty kupari, raney-kupari, ullman-kupari jne.), tai vastaavat.
Tämän menetelmän reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, propano-li jne.), etikkahapossa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktio suoritetaan jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä D
Vaihe 1:
Yhdiste (IX) tai sen suola voidaan valmistaa hydraamalla yhdiste (Vie) tai sen suola.
:: Sopivina esimerkkeinä yhdisteiden (Vie) ja (IX) suoloista voi daan mainita yhdisteen (I) yhteydessä annetunlaiset happoaddi-tiosuolat.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin ! kuin menetelmän C reaktio. Sen vuoksi reaktion tavan ja reak tio-olosuhteiden suhteen voidaan viitata menetelmän C vastaaviin kohtiin.
Vaihe 2:
Yhdiste (X) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä yhdisteeseen (IX) tai sen suolaa aminoryhmän suojaryhmä.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (X) suoloista voidaan mainita yhdisteen (I) mainitut happoadditiosuolat.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden kuten reagenssin (esim. asylointi- 8721 2 23 aine, alkylointiaine, emäs jne.)» liuottimen tai reaktiolämpö-tilan suhteen voidaan viitata aminoryhmän suojaryhmä tavanomaisen liittämisreaktion vastaaviin kohtiin.
Vaihe 3:
Yhdiste (XI) tai sen suola voidaan valmistaa nitraamalla yhdiste (X) tai sen suola.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (XI) suoloista mainittakoon yhdisteen (I) yhteydessä annetut happoadditiosuolat.
Tässä reaktiossa käytettävät sopivat nitrausaineet voivat olla nitriiniyhdisteen tai nitraattiyhdisteen (esim. typpihappo, väkevä typpihappo, savuava typpihappo, typpihappoanhydri-di, natriumnitraatti, kaliumnitraatti jne.) ja hapon (esim. rikkihappo, etikkahappo, propionihappo jne.) yhdistelmä, nit-ryyliyhdiste (esim. nitryylipyrosulfaatti, nitryyli tetrafluo-riboraatti jne.) tai vastaava.
Tämä reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai käyttämällä liuotinta kuten tetrametyylisulfonia, tetrafluorimetaania, metyleenikloridia, etikkahappoa, propionihappoa tai mitä tahansa orgaanista liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa, että edellä mainittu nitrausaine on nestemäinen, sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen - kuumentaen.
Tämän reaktion kuluessa voidaan myös poistaa aminoryhmän suojaryhmä. Tällainen reaktio sisältyy tämän reaktion piiriin.
Vaihe 4:
Yhdiste (VId) tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste (XI) tai sen suola.
24 87212
Sopivina esimerkkeinä yhdisteen (VId) suoloista voidaan mainita yhdisteen (I) yhteydessä annetut happoadditiosuolat.
Hapetusreaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, jota sovelletaan indoliinirenkaan muuntamiseen indolirenkaaksi, esim. käyttämällä hepetinta kuten mangaanidioksidia, nikkeli-peroksidia, rikkijauhetta, 2,3-dikloori-5,6-dicyano-1,4-bent-soqinonia, kaliumpermanganaattia, palladium/hiiltä tai vastaavaa .
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten kloroformissa, pyridiinissä, etyyliasetaatissa, asetonissa, bentsee-nissa, tolueenissa, nitrobentseenissä tai missä tahansa muussa liuottimessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan parhaiten ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä E
Yhdiste (IVa) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Vie) tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä.
Sopivina esimerkkeinä yhdisteiden (IVa) ja (Vie) suoloista voidaan mainita samanlaatuiset suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä poistamisreaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Tämän reaktion tavan(esim. hydrolyysi, pelkistäminen jne.), ja reaktio-olosuhteiden (esim. happo, emäs, katalyytti, liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan viitata aminoryhmän suojaryhmän tavanomaisen poistamisreaktion vastaaviin kohtiin.
Lähtöyhdiste (V), jossa A on trimetyleeni, voidaan myös valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla menetelmillä.
25 87212
Menetelmä F
r!-| ^_Qch2oe haPetus v cho
S vaihe 1 S
(XII) (XIII) tai sen suola t=ii sen suola _s i N "3^- Q pelkistys ? R*-#· CH=CH-CHO ---> vaihe 2 a vs ' vaihe 3 (XIV) tai sen suola pl_# 3C-°(ch ) -OH hal°9enointi no a* S? lCH2}3 0H -> R" (CH.).-X, vaihe 4 a 2 3a (XV) (Vc) tai sen suola tai sen suola jossa X on halogeeni, ja ... cl
Ra ]a Q tarkoittavat samaa kuin edellä.
Vaihe Ί:
Yhdiste (XIII) tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste (XII) tai sen suola.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä hapettamalla hydroksimetyyliryhmä formyyliryhmäksi, esim. hapettamalla käyttäen hapetinta kuten natriummetaperiodaattia, mangaanidioksidia, lyijytetra-asetaattia, kaliumpermanganaattia, kromitrioksidia ja vastaavaa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, tetrahyd- 26 87212 rofuraanissa, etyyliasetaatissa, kloroformissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, tai näiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen.
Vaihe 2:
Yhdiste (XIV) tai sen suola voidaan valmistaa suorittamalla Wittigin reaktio yhdisteille (XIII) tai sen suolalle.
Tässä Wittigin reaktiossa käytetty reagenssi on esim. formyy-limetyylideenitrifenyylifostoraani.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Reaktio-tavan ja reaktio-olosuhteiden suhteen viitataan tavanomaisiin Wittigin reaktion vastaaviin tietoihin.
Vaihe 3:
Yhdiste (XV) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (XIV) tai sen suola.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin menetelmän C reaktio. Sen vuoksi tämän reaktion reaktio-tavan ja reaktio-olosuhteiden (pelkistin, liuotin, reaktio-lämpötila jne.) suhteen voidaan viitata menetelmän C vastaaviin kohtiin.
Eräissä reaktio-olosuhteissa voidaan saada seuraavat yhdisteet välituotteina.
CH=CH-CH2OH Ra"i iCH2J 2~CH0
a >. g/ tai S
jossa ja Q tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
d 27 87212 Tällaisessa tapauksessa yhdiste (XV) voidaan valmistaa edelleen pelkistämällä nämä välituotteet samoissa tai erilaisissa reaktio-olosuhteissa, mikä myös sisältyy tämän reaktion piiriin.
Vaihe 4:
Yhdiste (Vc) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XV) tai sen suola reagoimaan halogenointiaineen kanssa.
Sopivia esimerkkejä halogenointiaineista, joita käytetään tässä menetelmässä, voivat olla tavanomaiset aineet kuten fosfo-rioksihalogenidi (esim. fosforioksibromidi, fosforioksiklori-di jne.), fosforipentahalogenidi (esim. fosforipentabromidi, fosforipentakloridi, fosforipentafluoridi jne.), fosforitri-halogenidi (esim. fosforitribromidi, fosforitrikloridi, fos-foritrifluoridi jne.), tionyylihalogenidi (esim. tionyyliklo-ridi, tionyylibromidi jne.), trifenyylifosfiinidihalogenidi (esim. trifenyylifosfiinidikloridi, trifenyylifosfiinidibromi-di jne.) tai vastaavat.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetra-kloridissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyylifor-mamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa että halogenointiaine on neste-• ·.· mäinen, sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen - kuumentaen.
.. Tässä menetelmässä sopivina esimerkkeinä yhdisteiden (XII) - (XV) ja (Vc) suoloista voidaan mainita samanlaatuiset suolat kuin mitä on annettu yhdisteen (I) yhteydessä.
Edellä olevilla menetelmillä 1 - 8 ja A - F saadut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten 28 87212 muuttamalla jauheeksi, kiteyttämällä uudelleen, pylväskromato-grafisesti, saostamalla uudelleen tai vastaavasti.
Huomattakoon että kukin kohdeyhdiste (I) ja lähtöyhdiste voi käsittää yhden tai useamman stereoisomeerin johtuen asymetri-sestä hiiliatomista (atomeista), ja kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
Uudella tiatsoliyhdisteella (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on antiallergeeninen aktiivisuus ja ne ovat hyödyllisiä sellaisten allergeenisten tautien kuten aller-geenisen astman, allergeenisen riniitin, allergeenisen konjunk-tivitiitin tai kroonisen urticarian terapeuttisessa hoidossa tai profylaksiassa.
Tämän keksinnön mukaista yhdistettä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää tavanomaisina kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä farmaseuttisina valmisteina seoksena tavanomaisten orgaanisten tai epäorgaanisten, oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen applikointiin sopivien kantajien tai apuaineiden kanssa. Aktiiviset ainesosat voidaan sekoittaa tavanomaisten, toksittomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, esim. tableteiksi, pelleteiksi, kapseleiksi, laastareiksi, lääkepuikoiksi, liuoksiksi, ja emulsioksi tai suspensioiksi tai mihin tahansa muuhun käyttökelpoiseen muotoon. Käyttökelpoiset kantajat eivät rajoitu mihinkään tiettyyn ryhmään. Siten voidaan käyttää tavanomaisia kantajia kuten vettä, glukoosia, laktoosia, arabikumia, kela-tiinia, mannitolia, tärkkelystä, magnesiumtrisilikaattia, talkkia, maissitärkkelystä, keratiinia, kolloidaalista silikaa, perunatärkkelystä ja ureaa ja muita kantajia, jotka sopivat kiinteiden, puolikiinteiden tai nestemäisten valmisteiden valmistamiseen. Lisäksi voidaan lisätä apuaineita, stabilointiaineita, sakeutusaineita ja väriaineita sekä aromiaineita.
Tämän keksinnön mukaisten kohdeyhdisteiden (I) annos tai terapeuttisesti tehokas määrä voi vaihdella riippuen kunkin 87 21 2 29 yksittäisen hoidettavan potilaan iästä ja oireista. Yleisesti sanoen aktiivisia ainesosia annetaan taudin hoitoon noin 0,1-100 mg/kg, parhaiten 0,1-10 mg/kg suuruisena päiväannoksena.
Kohdeyhdisteen (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu farmakologisia testiarvoja eräille tyypillisille kaavan (I) mukaisille yhdisteille.
Testattavat yhdisteet
Yhdiste A : 2-Asetyyliamino-4-/4-(3-indolyyli)-piperi- diinometyyli/tiatsoli
Yhdiste B : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- mesyyliaminotiätsoli
Yhdiste C : 4-/2-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/etyyli/- 2-mesyyliaminotiatsoli
Yhdiste D : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- propionyyliaminotiätsoli
Yhdiste E : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- isobutyryyliaminotiätsoli
Yhdiste F : 4-/3-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/propyyli/- 2-aminotiatsoli
Yhdiste G : 4-/3-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/propyyli/ -2-mesyyliaminotiätsoli " Yhdiste H : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- butyryyliaminotiatsoli
Yhdiste I : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- syklopropyylikarbonyyliaminotiatsoli 30 8721 2
Yhdiste J : 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2- etoksikarbonyyliaminotiätsoli
Yhdiste K : 4-/4-(5-Nitro-3-indolyyli)piperidiinometyy- li/-2-propionyyliaminotiatsoli
Testi 1
Antagonistinen vaikutus anafylaktiseen astmaan marsuilla.
Käytettiin Hartley-kannan koirasmarsuja, joiden paino oli 305-400 g. Nämä eläimet herkistettiin injisoimalla intravenöö-sisti eläintä kohti 0,5 ml kaniinin antiseerumia munanvalkuais-albumiinillä (PCA-vasta-ainetiitteri 4000). 24 tunnin jälkeen eläimiä pidettiin yksinään 5,3 litran muovikammioissa. Kaupallisen suihkutuslaitteen avulla suihkutettiin 5 %:sta munanval-kuaisalbumiiniliuosta aerosolina kuhunkin kammioon 0,16 ml/mi-nuutti kahden minuutin ajan. 30 minuuttia ennen munanvalkuais-albumin liuoksen suihkuttamista annettiin testattavaa yhdistettä oraalisesti eri konsentraatioissa. Jokainen annosryhmä käsitti 5 eläintä. Profylaktinen vaikutus anafylaksiaan ilmoitettiin EDj-Q-arvona, joka määritettiin niiden marsujen lukumääränä, jotka jäivät eloon vähintään kahdeksi tunniksi antigeenin suihkuttamisen jälkeen, testatun yhdisteen kullakin annetulla konsentraatilla.
Näin saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa.
87212 31
Koetulokset I ............ ' " - ——— ------- •Testattu yhdiste Profylaktinen vaikutus ED5q (mg/kg) A 0,95 B 0,086 C 0,02 D 0,92 F 0,3 G 0,03
Testi 2
Anti-SRS-A-aktiivisuus.
Glykogeenilla injisoiduista SD-rotista otettiin peritoneaali- 7 siä eksudaattisoluja ja säädettiin konsentraatioon 1x10 solua/ 10 ml Tyrodin liuoksella. 1 ml solususpensiota inkuboitiin indometasiinin (10 mikrogramma/ml) ja testattavan yhdisteen kunkin eri konsentraation kanssa 10 minuutin ajan ja sen jälkeen inkuboitiin edelleen Ca++-jonoforin (A23187, 1 mikrogramma/ml) kanssa 10 minuutin ajan. Supernatantti otettiin talteen sentrifugoimalla ja SRS-A (sow-reacting substance of anaphylaxis) -aktiivisuus määritettiin marsun eristetyn ileumin su-pistuvuutena mepyramiinin, atropiinin ja metysergidin läsnäollessa.
Tulokset ilmoitettiin SRS-A-synteesiä tai peritoneaalisista eksudaattisoluista vapautumista 50 %:sti estävänä konsentraa-tiona.
32 8721 2
Koetulokset_
Testattu yhdiste Inhiboiva konsentraatio IC5Q {mikrogramma/ml) D 0,89 E 0,75 H 0,18 I 0,077 J 0,36 K 0,22
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu käsillä olevan keksinnön havainnollistamiseksi yksityiskohtaisemmin.
Valmistusesimerkki 1 2-Amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin (1 g) ja pivalii-nihappoanhydridin (5 ml) seosta sekoitettiin 2 tuntia 115°C: : ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liukenematon aines pestiin dietyylieetterillä. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alkuaineessa. Jäännös pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-pivaloyyli-amino-4-kloorimetyylitiatsoli (0,47 g).
IR (Nujoli): 3270, 1658, 1535, 1152, 990, 932, 720 cm"1 NMR (CDC13,<5): 1,33 (9H,s), 4,57 (2H,s), 6,90 (1H,s), 9,00 (1H, lev. s)
Valmistusesimerkki 2 2-Amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin (2 g) ja bent-soehappoanhydridin (10 g) seosta sekoitettiin 116°C:ssa 33 8721 2
3 tuntia ja 40 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin n-heksaa-nilla (200 ml) ja refluksoitiin 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin puhdistamatonta tuotetta. Tämä puhdistamaton tuote pylväskromatografoitiin silika-geelillä ja eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 2-bent-soyyliamino-4-kloorimetyylitiatsoli puhtaana tuotteena (1,28g). Sp.: 129-131°C
IN (Nujoli): 3370, 1673, 1293, 710 cm-1 NMR (CDC13,6 ): 4,45 (2H,s), 6,95(1H,s), 7,3-8,3(6H,m)
Valmistusesimerkki 3
Etikkahappo-muurahaishappoanhydridiä (1,7 g) lisättiin hitaasti 0-5°C:ssa samalla sekoittaen 2-amino-4-kloorimetyylitiatso-lihydrokloridi (2 g) vedettömän pyridiinin (3,2 g) ja vedettömän N,N-dimetyyliformamidin (10 ml) seokseen. Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin kylmään veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin 1N suola-hapolla ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois ja jäännös otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-formyy-liamino-4-kloorimetyylitiatsoli (0,94 g).
Sp.: 173-174°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3165, 3120, 1690, 1565, 1288, 850, 720 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 4,74 (2H,2),7,03(1H,s), 8,48(1H,s), 12,30 (1H, lev. s)
Valmistusesimerkki 4 3,3-Dimetyylibutyryylikloridia (4,4 g) lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 0,3°C:ssa 2-amino-4-kloorimetyylitiatsoli-hydrokloridin (5 g), vedettömän pyridiinin (5 ml) ja vedettömän N,N-dimetyyliformamidin (25 ml) seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, 34 8721 2 jolloin saatiin 2-(3,3-dimetyylibutyryyliamino)-4-kloori-metyylitiatsoli (6,62 g).
Sp.s 165-168°C
IR (Nujoli): 3170, 1650, 1275, 1130,960, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,02 (9H,s), 2,32(2H,s), 4,71(2H,s), 7,20 (1H, s) , 12,12 (1H, s)
Valmistusesimerkki 5 2-Amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin (50 g),vedettömän N,N-dimetyyliformamidin (250 ml) ja vedettömän pyridiinin (50 ml) seokseen lisättiin tipottain propionyylikloridia (30 g) samalla sekoittaen ja pitäen lämpötila alle 3°C ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia samassa lämpötilassa. Reak-tioseos kaadettiin jääveteen (1500 ml) ja sekoitettiin. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 2-propionyyliamino-4-kloorimetyylitiatsoli (28,15 g).
IR (Nujoli): 3300, 1698, 1553, 1270, 710 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,23 (3H, t, J=7,2Hz) , 2,53 (2H,q,J=7Hz) , 4,55(2H,s), 6,94(1 H,s) 10,19 (1H, lev.s)
Seuraavat yhdisteet (valmistusesimerkit 6-16) saatiin val-mistusesimerkkien 4 ja 5 mukaisilla tavoilla.
Valmistusesimerkki 6 2-Valeryyliamino-4-kloorimetyylitiatsoli.
Sp.: 111-116°C
IR (Nujoli): 3260,1694, 1 550, 1 165, 710, 663 cm NMR (DMSO-dg, δ): 0,8-2,7 (9H,m), 4,70(2H,s), 7,16(1H,s), 12,23(1H,s)
Valmistusesimerkki 7 2-Fenyyliasetyyliamino-4-kloorimetyylitiätsoli.
Sp.: 100-103°C
35 8721 2 IR (Nujoli): 3180, 3060, 1655, 1335, 1310,1140, 785, 730, 690 cm”1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,79 (2H,s), 4,73 (2H,s), 7,26(1H,s), 7,36 (5H,s) , 12,50 (1H,s)
Massa (m/e): 266 (M+), 268 (M++2)
Valmistusesimerkki 8 2-Butyryyliamino-4-kloorimetyylitiatsoli.
Sp.: 115-117°C
IR (Nujoli): 3260, 1690,1550, 1265, 710, 660 cm-1 NMR (DMSO-dg, fi): 0,90 (3H,t,J=7Hz), 1,63(2H,sekstetti,J=7Hz), 2,40(2H,t,J=7Hz), 4,68(2H,s), 7,16(1H,s), 12,20(1H,s)
Massa (m/e): 218 (M+), 220 (M++2)
Valmistusesimerkki 9 2-Syklopropyylikarbonyyliamino-4-kl-orimetyylitiatsoli.
Sp.: 177-178°C
IR (Nujoli): 3190, 3090, 1657, 1553, 1197, 710 cm-1 NMR (CDC13, 6): 0,8-1,8 (5H,m), 4,57(2H,s), 6,90(1H,s), ... 9,80 (1H, lev. s) • Valmistusesimerkki 10 2-Etoksikarbonyyliamino-4-kloorimetyylitiatsoli.
IR (Nujoli): 3175, 1716, 1573, 1290, 1245, 706 cm”1 :Y: NMR (DMSO-dg, 6): 1,27 (3H,t, (J = 6,6Hz), 4,23(2H,q,J = 6,6Hz), 4,69 (2H,s) , 7,23 (1H,s)
Massa (m/e): 220 (M+)
Valmistusesimerkki 11 2-/(2R)-2-Asetoksipropionyyliamino/-4-kloorimetyylit iatsoli. f"\: IR (Nujoli): 1 744, 1705, 1 547, 1230 cm-1 36 8721 2 NMR (CDClj, δ): 1,55 (3H,d,J=7,2Hz), 2,16(3H,s), 4,54 (2H,s), 5,38 (1H,q, J=7,2Hz), 6,90(1H,s), 9,5 (1H , lev.s) / /£4'5 = 36° (c=0,1, DMF)
Valmistusesimerkki 12 2-/(2S)-2-Asetoksipropionyyliamino/-4-kloorimetyylitiatsoli.
IR (Nujoli): 1744, 1705, 1547, 1230 cm-1
Valmistusesimerkki 13 2-(3-Metoksipropionyyliamino)-4-kloorimetyylitiatsoli.
Sp. : 110-113°C (uudelleenkit. etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3190, 3075, 1658, 1565, 1113, 774 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,76 (2H,t,J=6,3Hz), 3,45(3H,s), 3,76(2H,t, J=6,3Hz), 4,60(2H,s), 6,95(1H,s), 9,87 (1H, lev .s)
Massa (m/e): 234 (M+)
Valmistusesimerkki 14 2-(3-Asetoksipropionyyliamino)-4-kloorimetyylitiatsoli.
Sp. 118-119°C (uudelleenkit. kloroformitetrakloorimetaanista) IR (Nujoli): 3200, 3090, 1740, 1660, 1565 cm"1 : NMR (DMSO-dg, δ): 1,98(3H,s), 2,77 (2H, t, J=6,0Hz), 4,28 (2H,t,J=6,0Hz), 4,70 (2H,s), 7,23(1H,s), 9,27 (1H, lev. s)
Massa (m/e): 262 (M+)
Valmistusesimerkki 15 2-(3-Metoksikarbonyylipropionyyliamino)-4-kloorimetyylitiatsoli.
Sp.: 135-138°C (hajoaa) : IR (Nujoli): 3275, 3225, 1735, 1695, 1560 cm"1 • NMR (DMSO-dg, δ): 2,69 (4H,s), 3,62 (3H,s), 4,72(2H,s), 7,22 (1H,s), 12,25(1H, lev.) „ 87212 37
Massa (m/e): 262 (M+)
Valmistusesimerkki 16 2-(N-Metyyli-N-propionyyliamino)-4-kloorimetyylitiatsoli.
IR (Nujoli) : 3100, 1 672 , 1 12 3’, 790, 713 cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,27 ( 3H,t,J=8,0Hz) , 2,68 ( 2H,q,J = 8,0Hz) , 3,72 ( 3H,s) , 4,62(2H,s) , 6,97(1H,s)
Valmistusesimerkki 17
Metyyli-isosyanaattia (0,17 g) lisättiin pyridiinin (0,24 ml) läsnäollessa 2-amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin (0,5 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml). 4 tunnin kuluttua lisättiin uudelleen metyyli-isosyanaattia (0,1 g). Tunnin kuluttua lisättiin jälleen metyyli-isosyanaattia (0,1 g) ja reaktioseosta kuumennettiin 3,5 tuntia 50°C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin tämän jälkeen veteen (20 ml) ja uutettiin e-tyyliasetaatilla (30 ml x 2). Orgaaninen kerros pestiin nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös kiteytettiin etanolin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 2- (3-metyyliureido)-4-kloorimetyylitiatsoli (230 mg).
: IR (Nujoli): 3400, 3250, 3100, 1705, 1650 cm"1 Γ . NMR (DMSO-dg, 6): 2,67 (3H,d,J=5,0Hz), 4,63(2H,s), 6,4(1H, lev.s), 7,03(1H,s), 10,58 (1H, lev. s)
Massa (m/e): 205 (M+) - - Valmistusesimerkki 18 3- (1-Asetyyli-4-piperidyyli)indolin (10,0 q), bromibentseenin (6,48 g), kaliumkarbonaatin (5,70 g) ja kupari (II) oksidin (0,26 g) seosta vedettömässä N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) refluksoitiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin kloroformilla ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös pylväs-kromatografoitiin alumiinioksidilla (400 g), minkä jälkeen 38 87212 eluoitiin tolueenin ja etyyliasetaatin (20:1 V/V) seoksella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-(1-asetyyli-3-piperi-dyyli)-1-fenyyli-indoli (10,19 g).
IR (kalvo): 1640, 1600,1500, 1220, 745, 700 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,4-3,5 (7H,m), 2,11(3H,s), 3,93(1H, lev.
d, J=13,5Hz), 4,77 (1H, lev. d, J=13,5Hz), 7,08(1H,s), 7,45 (5H,s), 7,0-7,8(4H,m)
Massa (m/e): 318 (M+)
Valmistusesimerkki 19 3-(1-Asetyyli-4-piperidyyli)-1-fenyyli-indolin (5,0 g) ja 2N vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen (30 ml) seosta etanolissa (30 ml) refluksoitiin 7,5 tuntia. Sen jälkeen lisättiin lisää 2N vesipitoista natriumhydroksidia (30 ml) ja seosta refluksoitiin vielä 5 tuntia. Tämän jälkeen etanoli tislattiin pois ja öljymäinen jäännös uutettiin kloroformin ja metanolin (30:1 V/V) seoksella. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväs-kromatografoitiin alumiinioksidilla (500 g) eluoimalla kloroformin ja metanoli (100:1 -5:1 V/V) -seoksella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 1-fenyyli-3-(4-piperidyyli)-indoli (3,0 g). Seuraavat fysikaaliset arvot ovat hydroklori-din arvoja.
Sp. : 279-282°C
IR (Nujoli): 2800-2300, 1595,1500, 1230, 780,750,700cm-1 NMR (CF3COOD, δ): 1,8-4,0 (9H,m), 7,0-8,0 (5H,m), 7,45(5H,s)
Massa (m/e): 276 (M+-HC1)
Valmistusesimerkki 20 3-(1-Asetyyli-1,4-dihydro-4-pyridyy1i) -5-met.oks i - inodolia (3,0 g) liuotettiin kuumaan etanoliin (150 ml) ja hydraus suoritettiin Adamsin katalyytillä (0,25 q). Seos suodatettiin ja 39 8 7 2 1 2 suodos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 3-(1-asetyy-li-4-piperidyyli)-5-metoksi-indolia sisältävä jäännös. Tämä jäännös laimennettiin 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella (22 ml) ja etanolilla (30 ml) ja refluksoitiin 18 tuntia. Tämän jälkeen etanoli tislattiin pois ja jäännös jäähdytettiin. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 5-metoksi-3-(4-piperidyyli)indoli (1,92 g).
Sp.: 173-175°C
IR (Nujoli): 3310, 1215, 1030, 795 cm"1 NMR (DMSO-dg , -5): 1,3-2,1 (4H, m) , 2,27(1H,s), 2,4-3,3 (5II,m), 3,72 (3H,s), 6,64(1H,dd,J=3Hz ja 9Hz), 6,95 (2H,d,J=1,5Hz) , 7,16 (1H,d,J = 9Hz) , 10,48 (1H,s)
Massa (m/e): 230 (M+)
Valmistusesimerkki 21
Natriumsyanoboorihydridiä (95 g) lisättiin 15-20°C:ssa hitaasti 1,5 tunnin aikana ja samalla sekoittaen 3-(1-asetyyli-4-piperidyyli)indolin (48,2 g) liuokseen etikkahapossa (1 1). Seosta sekoitettiin vielä ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin uudelleen natriumsyanoboorihydridiä (10 g). Seosta sekoitettiin 1 tunti ja reaktioseos laimennet-: ' tiin vedellä (500 ml), väkevöitiin alipaineessa ja annettiin ‘V seistä yön yli. Tähän reaktioseokseen lisättiin natriumhydrok- *: sidin 2N vesiliuosta (1,5 1) ja seos uutettiin etyyliasetaa- ; tiliä 3 kertaa (1 litra). Uute pestiin natriumkloridin kylläs- tetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin tetrahydrofu-raaniin (200 ml) ja natriumhydroksidin 2N vesiliuoksen (300 ml) seokseen. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (600 ml) ja uute pestiin natrium-.·.· kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesium- ; sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskroma- 40 87212 tografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metano-lin (50:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 3-(1-asetyyli-4-pi-peridyyli)indoli (41,1 g).
IR (kalvo): 3340, 3000, 1640-1605 (leveä) cm'1 N MR (CDC13, δ): 2,04(3H,s), 1,0-4,8(13H,m) , 6,4-7,2(4H,m)
Valmistusesimerkki 22 3-(1-Asetyyli-4-piperidyyli)indolin (41,1 g) ja etikkahappo-anhydridin (300 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia. Ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml). Liuos pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformi ja metanolin (40:1 V/V)-seoksella, jolloin saatiin 3-(1-asetyyli-4-piperidyyli)-1-asetyyli-indoli (32 g) .
Sp.: 123-124°C (uudelleenkit. etanoli-di-ido- propyylieetteristä) IR (Nujoli): 1655, 1640, 1485, 1410, 760 cm”1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,93 (3H,s), 2,15 (3H,s), 0,9-4,6(12H,m), : 6,8-7,3(3H,m), 7,94 (1H,d,J=7,4Hz)
Massa (m/e): 286 (M+) * Valmistusesimerkki 23 3-(1-Asetyyli-4-piperidyyli)-1-asetyyli-indolin (0,3 g) liuokseen väkevässä rikkihapossa (5 ml) lisättiin pieninä annoksina kaliumnitraattia (0,12 g) lämpötilassa, joka ei ylittänyt 10°C:tta, samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja ympäristön lämpötilassa 7 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin jäihin ja annettiin seistä ympäristön lämpö-: : tilassa 3 päivää. Vesiliuos neutraloitiin 2N vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla.
• * 8721 2 41
Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä, minkä jälkeen eluoitiin kloroformin ja etanolin seoksella, jolloin saatiin 3-(1-asetyyli-4-piperidyyli)-5-nitroindoli (0,12 g).
Sp.: 174-177°C (uudelleenkit. etanöli-vesi-seoksesta) IR (Nujoli): 3240, 1620, 1610, 1310, 1280, 1260 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,95 (3H,s), 0,9-4,7(12H,m),6,37 (1H,d,J= 9,0Hz) , 7,16 (1 H,s) , 7,73(1 H,d,J = 2,0Hz) , 7,68(1H,dd, J=9,9Hz ja 2,0Hz)
Massa (m/e): 289 (M+)
Valmistusesimerkki 24 3-(1-Asetyyli-4-piperidyyli)-5-nitroindolin (10,0 g), mangaanidioksidi (17 g) ja nitrobentseeni (100 ml) seosta kuumennettiin 1 tunti 150°C:ssa samalla kun reaktioseokseen kuplitet-tiin typpikaasua. Reaktioseos jäähdytettiin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Jäännös pestiin kloroformin ja etanolin (10:1 V/V) seoksella ja pesuliuokset ja suodos yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin kloroformin ja metanolin (400 ml, 1:1 V/V) seokseen ja liukenematon aines : : : erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 3-(1-asetyyli-4-piperidyyli)-5-nitroindoli (4,67 g).
Sp. : 238-241°C (uudelleenkit. metanolista) M. IR (Nujoli): 3250, 1625, 1615, 1515, 1330, 1110, . 1000, 740 cm ** ;v' NMR (DMSO-d6, ö): 2,02 (3H,s), 1,2-4,7 (9H,m), 7,3-8,5 (4H,m) , 11,49 (1H, lev. s)
Massa (m/e): 287 (M+)
Valmistusesimerkki 25 3-(1-Asetyyli-4-piperidyyli)-5-nitroindoJin (4 q), natriumhyd-roksidin 2N vesiliuoksen (100 ml) ja etanolin (100 ml) seosta ; refluksoitiin 7 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja saatu -·- sakka otettiin talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine kitey- 42 87212 tettiin uudelleen etanoli - vedestä, jolloin saatiin 3-(4-pi-peridyyli)-5-nitroindoli (2,64 g).
Sp.: 233-239°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3350, 3140, 1520, 1340, 1330, 1315, 1260, 1100 cm'1 NMR (DMSO-dg , <5 ): 1 , 3-3,6 (1 OH, m) , 7,28(1 H, s), 7,4 2 (1H,d,J = 9,0Hz) , 7,89 {1 H, dd, J = 2,0Hz ja 9,0Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz)
Massa (m/e): 245 (M+)
Valmistusesimerkk1 26 (1) 2-Amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin (69 g) ja veden (500 ml) refluksoitiin 1 tunti ja reaktioseos väkevöi-tiin. Jäännös säädettiin pH-arvoon 7,5 kaliumhydroksidin (37 g) liuoksella metanolissa (300 ml) samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 2-amino-4-hydroksime-tyylitiatsolia sisältävä jäännös. Jäännökseen lisättiin pyri-diiniä (20 ml), seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin tipot-tain 40 minuutin aikana etikkahappoanhydridiä (81 ml) 7-8°C: ssa. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli,minkä jälkeen se väkevöitiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Orgaaninen liuos pestiin peräkkäin 1N suolahapolla (150 ml), vedellä (150 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin mag-; nesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2- asetyyliamino-4-asetoksimetyylitiatsoli (72,04 g).
IR (Nujoli): 31 90, 3075, 1 741 , 1 722 , 1650, 1 580, 1 260, 736 cm"1 NMR (CDC13, i): 2,08(3H,s), 2,24(3H,s), 5,08(2H,s), 6,90 (1 H,s) , 10,30(1 H, lev.)
Massa (m/e): 214 (M+) ·. (2) 2-Asetyyliamino-4-asetoksimetyylitiatsolin (72 g), ka liumkarbonaatin (23,2 g), metanolin (1,1 Litraa) seosta sekoi-.' tettiin 3 tuntia ja 20 minuuttia ympäristön lämpötilassa.
8721 2 43
Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos neutraloitiin 2N suolahapolla ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin kloroformi ja metanoli (100 ml, 1:1 V/V) seosta ja seosta kuumennettiin. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-graafisesti silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-hyd-roksimetyylitiatsoli (41,11 g).
IR (Nujoli): 3370, 3180, 1658, 1563, 1290, 730 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,14(3H,s), 4,48 (2H,s), 5,12 (1H, lev.s), 6,88 (1H,s), 12,0 (1H, lev.s)
Massa (m/e) : 172 (M+) (3) Mangaanidioksidia (410 g) lisättiin voimakkaasti sekoittaen yhden tunnin ja 20 minuutin aikana 2-asetyyliamino-4-hydroksimetyylitiatsolin (41 g) liuokseen kloroformi (2870 ml) ja metanolin (164 ml) seoksessa. Reaktioseos suodatettiin ja jäännös lisättiin kloroformin ja etanolin (410 ml, 10:1 V/V) seokseen. Seosta kuumennettiin sekoittaen ja suodatti in. Jäännös pestiin kloroformin ja etanolin (160 ml, 10:1 V/V) seoksella. Kaikki suodokset ja pesuliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-formyylitiatso-li (35,04 g).
IR (Nujoli): 3180, 3100, 1690, 1670, 1275, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,15(3H,s), 8,23 (1H,s), 9,77(1H,s), 12,37 (1H, lev. s) (4) 2-Asetyyliamino-4-formyylitiatsolin (6,05 g), formyylime- ‘ ' tyylideenitrifenyylifosforaanin (10,82 g) ja kloroformin (360 ml) seosta refluksoitiin 4 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kloroformilla,jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-(2-formyylivinyyli)tiatsoli (4,52 g).
Suodokset ja pesuliuokset yhdistettiin, haihdutettiin ja annettiin seistä, jolloin saatiin sama yhdiste (0,57 g).
Sp.: 262,5-263°C (uudelleenkit. metanolista) 44 8721 2 IR (Nujoli): 3180, 3080, 1666, 1640, 1623, 1120, 756 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,20 (3H,s), 6,67 (1H, dd, J=15,9 ja 8,0Hz), 7,70 (1H, d, J=15,0Hz), 7,80 (1H,s), 9,72 (1H,d,J=8,0Hz), 12,30 (1H, lev.s) (5) 2-Asetyyliamino-4-(2-formyyliVinyyli) tiatsolin (2,24 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa lisättiin 10 % palladium/ hiiltä (11,2 g) ja seokseen kuplitettiin vetykaasua 4,5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-(2-formyylietyy1i)tiatsoli (2,06 g).
IR (Nujoli) : 3170,3060,1724, 1644, 1379, 718 cm ^ NMR (CDC13, 6): 2,23 (3H,s), 2,6-3,3(4H,m) , 6,57(1H,s) , 9,80(1 H, d, J = 1,0Hz)
Massa (m/e): 198 (M+) (6) 2-Asetyyliamino-4-(2-formyylietyyli)tiatsolin (2,49 g) liuokseen di-isopropyylieetterissä (170 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumboorihydridiä (120 mg) ja sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös • puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (20:1 V/V) seoksella, jolloin saa-tiin 2-asetyyliamino-4-(3-hydroksipropyyli)tiatsoli(1,70 g).
IR (Nujoli): 3400, 3200, 3080, 1 660, 1 560 cm-1 • NMR (DMSO-d,, 6): 1,6-2,2 (2H,m), 2,5-3,0(2H,m), 2,12(3H,s),
I O
3,31 (1H,s) , 3,2-3,7 (2H,m), 6,72(1H,s), 11,77 (1H, s)
Massa (m/e): 200 (M+) (7) 2-Asetyyliamino-4-(3-hydroksipropyy1i)11at soi in (1,5 g) suspensioon kloroformissa (2 ml) lisättiin tionyylikioridia (1,1 ml) ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa. Reaktion tapahdut- • tua loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen ja neutraloitiin I natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Seos uutettiin kloro- • formilla ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi- 45 87212 tiin, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-4-(3-klooripropyyli)-tiatsoli (1,50 g).
Sp.: 113-115°C (uudelleenkit. toluoon i-n-tieksaan i s ta) IR (Nujoli): 3200, 3060, 1645, 1550 cm-1 NMR (CDC13, δ): 2,10(2H,m), 2,23(3H,s), 2,83 ( 2II, t., J = 8,0Hz) , 3,54 ( 2H, t, J = 8Hz) , 6,55 (1H,s), 9,7(1H,lev. ) »Massa (m/e) : 218 (M+) , 176, 114
Esimerkki 1 2-Asetyyliaminö -4-kloorimetyylitiatsoli (480 mg), 3-(4-piperi-dyyli)indolia (500 mg) ja natriumvetykarbonaattia (310 mg) refluksoitiin 1 tunti ja 40 minuuttia N,N-dimetyyliformamidin (5 ml) ja tetrahydrofuraanin (7 ml) seoksessa. Reaktion tapahduttua seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja väkevöi-tiin alipaineessa. Lisättiin vettä (50 ml) minkä jälkeen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla 2 kertaa (50 ml). Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pyl-väskromatografoitiin silikalla eluoimalla kloroformin ]a me-tanolin (30:1 V/V) seoksella. Eluaatista saatiin 2-asetyyli-amino-4-/4-(3-indolyyli) piperidiinometyy1i/1iatsolia (270 mg) .
Sp. : 204-207°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3400, 31 65 , 1686, 1 263, 1 004 , 758, 747 cm*1 NMR (DMSO-dg , 6): 2,32 (311, s), 1,4-3,2 (9H,m), 3,52 (2H,s), 6,8-7,6 5 ( 6 H , m) , 1 0,7 0 ( 1 H , s) , 1 2 , 0 8 ( 1 H , »s) — Massa: 3 5 4 (M+)
Alkuaineanalyysi: C19H22N40S
Laskettu: C 64,38, H 6,26, N 15,81
Saatu: C 64,40, Il 6,06, N 15,67
Esimerkki 2 2-Asetyyliamino-4-(2-kloor ietyyli) t iatsol ia (1 g), 3-(4-pipe- ridyyli)indolia (0,98 g), natriumvetykarbonaattia (620 mg) ja : kaiiumjodidia (810 mg) ref luksoiti in 4 tuntia ja 10 minuuttia 46 87212 tetrahydrofuraanin (14 ml) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (10 ml) seoksessa. Tämän jälkeen seosta refluksoitiin vielä 2 tuntia ja 20 minuuttia lisäämällä 3 kertaa 2-asetyyliamino-4-(2-kloo-rietyyli)tiatsoli (0,5 g). Ympäristön lämpötilan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uutettiin kloroformin ja etanolin (100 ml, 10:1 V/V) seoksella ja uute pestiin peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla Ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin sili- kageelillä eluoimalla kloroformin ja etanolin (10:1 V/V) seoksella. Eluaatista saatiin 2-asetyyliamino-4-(2-/4-(3-indolyy-li)piperidino/etyyli/tiatsolia (500 mg).
Sp.: 203-204°C, (uudelleenkit. etanolista)
Massa: 368 (M+) IR (Nujoli): 3275, 1663, 1560, 1305, 1106, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, S): 2,13 (3H,s), 1,4-3,4 (13H,m), 6,80 (1H,s), 6,8-7,7 (5H, m) , 10,79 (1H,s), 12,03(111, lev. s)
Alkuaineanalyysi: ^20^24^4°^
Laskettu: C 65,19, H 6,56, N 16,20
Saatu: C 65,30, H 6,77, N 15,21 : Esimerkki 3 '. Seosta, joka sisälsi 2-pivaloyyliamino-4-kloorimetyy1 itiatso- lia (0,42 g), 3- (4-piper isyyl i) indol ia (0,34 g), natriumvety-! karbonaattia (0,23 g), N,N-dimetyyliformamidia (4,2 ml) ja ; hivenen natriumjodidia, sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuke nematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella. Pesuliuokset ja suodos yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pyl-väskromatografoitiin silikageelillä, kiteytettiin uudelleen etanolista jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli) piperidiinome-tyyli/-2-pivaloyyliaminotiatsoli (280 mg) .
Sp.: 9 3-96°C
IR (Nujoli): 3235, 1684 , 1 165, 1 148, 1045, 750 cm"1 47 87212 N MR (CDC13, ύ): 1,33 (9H,s), 1 , 5-3 , 4 ( 9 H , ra) , 3,5 6 <2H,s), 6,73 (1H , s) , 6,9-7,8 (5H,m), 8,10(111, lev. s ) , 9,00 (1H, lev. s)
Alkuaineanalyysi: C2 2H2 8N4OS *C2H5OH
Laskettu: C 65,12, H 7,74, N 12,65
Saatu: C 65, 1 1 , H 7,77, N 12,60
Esimerkki 4 2-Syklopropyylikarbonyyliamino-4-kloorime Lyy1i t iät su 1 in (0,8 g), 3-(4-piperidyyli)indolin (0,74 g), natriumvetykarbo-naatin (0,34 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (3,7 ml) seosta kuumennettiin 100°C:ssa 45 minuuttia. Sen jälkeen noudatettiin esimerkin 3 mukaista menettelyä, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-syklopropyylikarbonyyli amino-tiatsolia (0,41 g).
Sp.: 120-132°C (uudelleenkit. asetonitriilistä) IR (Nujoli): 3560, 3420, 1673, 1550, 1270, 1190, I000cm~1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,6-1,3(4H,m) , 1,5-3,7(1 OH,m) , 3,57 (2H,s), 6,8-7,8 (6H,m), 10,90 (1H,s), 12,27(111,s) Massa (m/e): 380 (M+)
Alkuaineanalyysi: C21H24N4OS*H2° ::: Laskettu: C 63,29, H 6,58, N 14,06
Saatu: C 63,44 , H 6,86, N 14,00
Esimerkki 5 2-(3-Metyyliureido)-4-kloorimetyylitiatsolin (1,0 g), j—(4— • piperidyyli) indolin (0,98 g), natr iumvetykarbonaat ι n (0,45 g) ja N,N-dimetyyliformamid in (5 ml) seosta kuumennettiin typpi-kaasuvirrassa 80-90°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöi-tiin ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä. Elu-ointi suoritettiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seok-sella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otcttj in talteen ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös saostettiin n-heksaani]la : · jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyy1i)piper idιinometyy1 i/-2- ( 3- 48 8721 2 metyyliiareido) tiatsol ia (540 mg).
Sp.: 222-224°C (uudelleenkit. vesi-etanolista) IR (Nujoli): 3350, 1715, 1680, 1550 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5-3,2 (12H,m), 3,50 (2H,lev. s) , 6,50 (1H,m), 6,8-7,2(2H,m), 7,05(1H,d, J=2,0Hz), 7,08(1H,s), 7,38 (1H,dd,J=2,0 Hz ja 7,0Hz), 7,55(1H,dd,J = 2,0Hz ja 7,0Hz) ,10,7(1H, lev.s) Massa (m/e): 369 (M+)
Alkuaineanalyysi: C^l^^N^OS
Laskettu: C 61,76, H 6,27, N 18,95
Saatu: C 62,14, H 6,16, N 18,61
Esimerkki 6 2-Propionyyliamino-4-kloorimetyylitiatsolin(5,11 g), 3-(4-piperidyyli)indolin (5 g), natriumvetykarbonaatin (2,31 g) ja N,Ν-dimetyyliformamidin (25 ml) seosta kuumennettiin 102-103°C: ssa kuplittamalla typpikaasua ja sekoitettiin 6 tuntia. Reak-tioseos suoritettiin ja suodos väkevöitiin. Pylväskromatogra-foitiin silikageelillä eluoimalla pylväskloroformin ja meta-nolin (10:a V/V) seoksella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin ja lisättiin etanolia. Liu-: os väkevöitiin jälleen ja jäännös hierrettiin isopropyylieet- terin kanssa, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiino-.·. metyyli/-2-propionyyliaminotiatsolia (6,50 g) .
Sp.: 191 ,5-195°C
IR (Nujoli): 3380 , 1673, 1 540, 1 180 , 738 cm”1 NMR (DMSO-dg , δ): 1,07(3H, t,J=7,2Hz), 1 , 2-3,8 ( 1 3H , m) , 6,8- 7,7(6H,m), 10,66(1H,lev.s) , 12,05(1H,lev.s)
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 7-51) saatiin esimerkkien 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 mukaisella tavalla.
:: Esimerkki 7 2-Asetyyliamino-4-/3-/4-(3-indolyyli)piperid i ino/propyyli/-tiatsoli.
• · • 1 49 87212
Sp.: 168,5-170°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3300, 3100, 1670, 1570, 1300,985,750 cm'1 NMR (DMSO-dg , δ): 1 , 4-3,3 (1 5H ,m) , 2,12 (3H,s), 6,70 ( 11I, s) , 6.8- 7,7(5H,m) , Ί0,70(1H, lev.s) , 12,00(1H, lev. s)
Alkuaineanalyys 1: C21H26N4OS
Laskettu: C 65,94, H 6,85, N 14,65
Saatu: C 65,76, H 6,36, N 14,46
Esimerkki 8 2-Asetyyliamino-4-/4-(3-indolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridii-ni-1-yylimetyyli/tiatsoli.
Sp.: 217-219°C
IR (Nujoli): 3150, 1653, 1310, 1125, 750 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,14 (3H,s), 2,4-3,5(6H,m), 3,64(2H,s), 6,10(1H, lev.s) , 6,9 7(1H,s) , 6,9-8,1 (5H,m), 11,05 (1H, lev.s), 1200(1H, lev .s) Alkuaineanalyysi : V. ql^gN^OS . 1 / 3CIIC1 ^
Laskettu: C 59,20, II 5,22, N 14,28
Saatu: C 58,80, H 5,34, N 14,02 : Esimerkki 9 4-/4 - (3-Indolyvli) piper id iinometyyl i / -2-bent, soy y liaminot iat-soli.
Sp: 104-106°C (uudelleenkit. etanolista) -1 IR (Nujoli): 3150, 1670,1 300,1097, 995,745, 705 cm NMR (CDC13, 6): 1,4-3,3 (9H,m), 3,37(2H,s), 6,78(2H,s), 6.9- 8,4 (12H, m)
Alkuaineanalyysi: ^24^24^4^^2^5°11
Laskettu: C 67,51, H 6,54, N 12,11
Saatu: C67,70, H 6,42, N 12, 13
Esimerkki 10 • » » · • · » 1 · · · • · 87212 50 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3,3-dimetyylibutyyli-amino)tiatsoli.
Sp.: 224,5-226°C
IR (Nujoli): 3390, 3248, 1650, 1548,1327, 740 cm'1 NMR (DMS0-d6, fij: 1,03(9H,s), 2,33(2H,s), 1 , 3-3 , 3 (911 ,m) , 3,5 3(2 H,s) , 6,95(1H,s) , 7,0-7,8 (5H,m), 10,75 (1H,s), 12,03 (1H,s)
Alkuaineanalyysi : C23H30N4OS
Laskettu: C 67,28, H 7,36, N 13,65
Saatu: C 67,58, H 6,95, N 13,54
Esimerkki 11
4-/4-(3-Indolyyli) piperidiinometyyli/-2-valeryyliaminot iatsoli. Sp.: 142-144°C
IR (Nujoli): 3240, 1693, 1553,1105, 745 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,8-3,7 (18H,m), 3,55(2H,s), 6,92(1H,s), 6,9-7,7(5H,m) , 10,73(1H,s), 12,05(1H,lev.s)
Alkuaineanalyysi : C22H28N4OS‘C2H5OH
Laskettu: C 65,13, H 7,74, N 12,66
Saatu: C 64,60, H 7,56, N 12,63
Esimerkki 12
4-/4-(3-Indolyyli) piperidiinometyyli/-2-formyyliaminotiatsoli. Sp.: 217-221°C
IR (Nujoli): 3460, 1690,1562, 1280, 852, 755 cm”1 NMR (DMSO-dg, M: 1,5-3,8(9H,m), 3,51 (2H,s), 6,8-7,7(6H,m), 8,4 5 (1 H, s) , 1 0,70(111, lev. s) , 12,13 (1H, lev.s)
Alkuaineanalyysi : C18H20N4OS
Laskettu: C 63,51, H 5,92, N 16,46
Saatu: C 63,54, H 5,78, N 16,31
Esimerkki 13 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-butyryyliaminotiatsoli.
51 87212
Sp.: 163-165°C (uudelleenkiteytys etanolista) IR (Nujoli): 3200 (leveä), 1690,1555,745 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,90 (3H,t,J=7,5Hz), 1,07(3H,t,J=7,5Hz), 3,53 (2 H,s) , 4,3 3(1H, lev.s) 6,92(lH,s), 6,9-7,7 (5H,m),10,71 (1H,s),12,02(1H,s)
Massa (m/e): 382 (M+-C2H5OH) ‘
Alkuaineanalyysi : C2 iH26N4OS
Laskettu: C 64,45, H 7,52, N 13,07
Saatu: C 64,19, H 7,54, N 13,07
Esimerkki 14 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-fenyyliasetyyliamino-tiatsoli.
Sp.: 190-191°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli ): 3250, 1660, 1555,1545, 735 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,52 (2H,s), 3,74(2H,s), 6,92(1H,s), 7,31 (5H,s), 6,9-7,7 (5H,m), 10,71(1H,s), 12,33 (1H,s)
Massa (m/e): 430 (M+)
Alkuaineanalyysi: C25H26N4OS
Laskettu: C 69,74, H 6,09, N 13,01
Saatu: C 69,48, H 5,93, N 13,16 ; · *: Esimerkki 15 . 4-(4 - (5-Metoksi-3-indolyyli) piperidiinometyyli/-2-asetyyli- aminotiatsoli.
Sp.: 123-133°C
IR (Nujoli): 3420, 1690, 1570,1290,1220, 810 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,3-2,4 (4H,m), 2,11(3H,s), 2,5-3,2(5H,m), 3,3 4 ( 2 H, s) , 3,5 2 (2 H , s) , 3,74(31),s), 6,70 (1H, dd, J=3Hz ja 9Hz) , 6,90 (1H,s), 6,98 :Y: (1H, d, J=3Hz), 7,03(1H,d,J=3Hz), 7,23 (1 H, d,J = 9Hz) , 1 0,5 5 (1 H , s) , 1 2,0 5 (1 H , s)
Massa (m/e) : 384 (M+-H20) 8721 2 52
Alkuaineanalyysi : C20H24N4°2S . H .,0
Laskettu: C 59,68, H 6,51, N 13,92
Saatu: C 59,70, H 6,61, N 13,70
Esimerkki 16 4-/4-(1-Fenyyli-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyliami-notiatsoli.
Sp.: 185-18 7°C
IR (Nujoli) : 3400-3200 (leveä) , 1690,1500,1265, 745 cm”1 NMR (CDC13, δ): 1,6-3,3(9H,m), 2,23(3H,s), 3,59 (2H,s), 6,77 (1H,s) , 7,09(1H,s) , 7,45(5H,s), 7,0- 7,8 (4H ,m) , 10,0 dH,lev.s)
Massa (m/e): 430 (M+)
Alkuaineanalyysi: C25H26N4OS
Laskettu: C 69,74, H 6,09 , N 13,01
Saaru: C 69,78, H 5,92, N 12,72
Esimerkki 17 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-metyyliaminotiatsoli. Sp.: 145-147°C (uudelleenkit. asetonitriilistä) IR (Nujoli): 3370, 3230, 1580, 990, 732 cm”1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,2 (9H,m), 2,86(3H,s), 2,76(1H,s), 3,3 9 ( 2H, s) , 6,39(1H,s), 6,7-7,8 ( 5H , s) , 10,76 (1H, s)
Massa (m/e): 326 (M+) [ Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C 66,23, H 6,79, N 17,16
Saatu: C 66,53, H 6,78, N 17,28
Esimerkki 18 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-etyyliaminotiatsoli.
Sp.: 159-160°C (uudelleenkit. asetonitriilistä) IR (Nujoli): 3380,3210, 1548, 1525, 740, 700 cm"1 87212 53 NMR (DMSO-dg, δ): 1,29(3H, t,J=7,0Hz), 1,5-3,5 (12H,m), 3,40 (2H,s), 6,36(1 H,s), 6,8-7,8(5H,m) , 10,77 (1H,s)
Massa (m/e): 340 (M+)
Alkuaineanalyysi: C19H24N4S
Laskettu: C 67,02, H 7,10, N 16,45
Saatu: C 67,28, H 7,25, N 16,75
Esimerkki 19 4-/4-(3-Indolyyli)piperidi inometyyli/-2-etoks ikarbonyyliami-notiatsoli.
Sp.: 85°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3440, 1725, 1563, 1075, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, 5): 1,27 (3H,t,J=6,4Hz), 1,5-3,5(9M,m) 3,52 (2H,s), 4,23(2H,q, J=6,4Hz), 6,94(1H,s), 7,0-7,8(5H,m) ,10,75(1H,s) , 11,60(1 H,lev.s) Massa (m/e): 384 (M+)
Alkuaineanalyysi : ^20^24^4^2^‘1^1 ^CHCl^
Laskettu: C 60,60, H 6,13, N 14,13
Saatu: C 61,02, H 6,10, N 13,75
Esimerkki 20 . 4-/4-(1-Metyyli-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyli- aminotiatsoli.
Sp.: 176-177°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3150, 1690, 1550, 1279, 743 cm”1 NMR (DMSO-dg, d: 1 , 5-3,7 (9H, m) , 2,16(3H,s), 3,55(2H,s), 3,74 ( 3H,s) , 6,8-7,8(6H,m)
Massa (m/e): 368 (M+)
Alkuaineanalyysi: ^qH^N^OS
Laskettu: C 65,19, H 6,56, N 15,20
Saatu: C 65,24, H 6,22, N 15,08
Esimerkki 21 54 8721 2 4-/4-(5-Nitro-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-prop ionyy1i-aminotiatsoli.
Sp.: 222-224°C
IR (Nujoli): 3290, 1670, 1575,’1520, 1330, 1250, 1100, 735 cm'1 N MR (DMSO-dg , δ ): 1,10 (3H , t, J = 7,5IIz) , 2,40 (211 ,q , J= 7,5Itz) , 1 ,4-3,5(9H,m) , 3,50(211,s), 6,85(111,s), 7,3- 8,5 (4H,m) ,11,48(1H, lev.s) ,11 , 91 (1H.lev.s) Massa (m/e): 413 (M+)
Alkuaineanalyysi: C20H23N5°3S. 1 /5C2H,-OH
Laskettu: C 57,97, H 5,73, N 16,57
Saatu: C 57,78, H 5,49, N 16,38
Esimerkki 22 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-/(2R)-2-asetoksipro-pionyyliamino/tiatsoli.
IR (Nujoli): 3430,1744, 1692,1550, 1463 cm'1 NMR (CDC13, 6): 1,55(3H,d,J=6,9Hz), 1,6-3,3 (9H,m), 2,17 (3H,s), 3,5 5(2H,s) , 5,38(1H,q,J = 6,9Hz) , • 6,8-8,1 (8H,m) /a/p4,5 = 12,0° (C=0,1, DMF)
Massa (m/e): 426 (M+)
Esimerkki 23 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(2S)-2-asetoksipro-pionyyliamino/tiatsoli.
IR (Nujoli): 3430, 1744, 1692,1550, 1463 cm'1
Esimerkki 24 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/ — 2 —(3-metoksipropionyy-1iamino)t iatsoli.
55 8 7 2 1 2
Sp.: 157-158°C (uudelleenkit. metanolista) IR (Nujoli): 3200,1696, 1554, 1106,740 era 1 NMR (DMSO-cL· , 6): 1 , 5-3,5 (9H ,m) , 2,65 ( 2H , t, J = 6 , OIIz) , 3,23 b (3Hs) , 3,52(2H,s) , 3,63 <2H , t, J = 6 , OIIz) , 6,8-7,6(6H,n),10,7(1H,s), 12,06(1H,s)
Massa (m/e): 398 (M+)
Alkuaineanalyysi: C21H26N4°2S
Laskettu: C 63,29, H 6,58, N 14,06
Saatu: C 63,78, H 6,64, N 14,17
Esimerkki 25 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-asetoksipropionyy-liamino)tiatsoli.
Sp.: 73-75°C
IR (Nujoli): 3610,3430,1714, 1680,1565 era'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-2,4(6H,m), 2,0(3H,s), 2,76(2H,t,J=6,0
Hz),2,6-3,25(3H,m), 3,54(2H,s), 4,28(2H,t, J = 6,0Hz) , 6,95(1H,s) , 7,06(1H,d,J=2,0Hz), 6,8-7 , 1 5 ( 2H,m) , 7,33 (1H,dd, J = 2 , OIIz ja 7,0Hz), 7,51(1H,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 10,71(1H, lev.) ,12,17 (1H, lev.)
Alkuaineanalyysi: C22H26N4°3S'2H2°
Laskettu: C 57,12, H, 6,54, N 12,11 : '· Saatu: C 57,38, H 6,57, N 12,07
Esimerkki 26 • - 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metoksikarbonyyli- propionyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 101-107°C (uudelleenkit. vesi-etanoliliuoksesta) IR (Nujoli): 3410, 1735,1695, 1585 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4-2,4(7H,m), 2,8-3,15 (2H,m), 2,69(4H,s), 3,54(2H,s) ,3,62(3 II,s) , 6,9 3 (1 H , s) , 6,8-7,2 (2H,m), 7,O7(1H,d,J=2,0Hz), 7,34(1H,dd,J= 2,0Hz ja 7 , OH z) , 7,53(1H,dd, J=-2,0Hz ja . - 7,0Hz) , 10,71 ( 1Ii,lev. ) , 1 2, 1 (111,lev.) 56 87212
Massa (m/e): 426 (M+), 394
Alkuaineanalyysi: ^22H26N4°3^'H2°
Laskettu: C 59,44, H 6,35, N 12,60
Saatu: C 59,84, H 6,43, N 12,62
Esimerkki 27 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(N-metyylv-N-propio-nyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 167-167,5°C
IR (Nujoli): 3150,1670,1490,1123, 735 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,10(3H,t,J=7,5Hz), 1,4-3,4(9H,m), 2,69 (2H,q,J=7,5Hz), 3,56 (2H,s), 3,63 (3H,s), 6,8-7,7 (6H,m), 10,70 (1H,s)
Massa (m/e): 382 (M+)
Alkuaineanalyysi: C21H26N4OS
Laskettu: C 65,94, H 6,85, N 14,65
Saatu: C 66,44, H 6,92, N 14,74
Esimerkki 28 4-/4-(3-Insolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyliamino-5-kloo-ritiatsoli.
Sp.: 145°C (hajoaa) (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3440, 1685,1574,1300, 740 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,3-3,6 (9H,m), 2,13(3H,s), 3,55(2H,s), 6,8- 7,7(5H,m) , 10,7 7(1 H,s)
Massa (m/e): 390 (M++2), 388 (M+)
Alkuaineanalyysi: C19H21C1N40S.H20.1/2C2H5OH
Laskettu: C 56,07, H 5,78, N 13,62
Saatu: C 56,43, H 5,60, N 13,96
Esimerkki 29 2-Amino-4-/4-(3-insolyyli)piperidiinometyyli/tiatsoli.
Sp.: 195-198°C
b7 212 57 IR (Nujoli): 3300, 1380,1330,1092,980, 735 cm-1 NMR (DMSO-dg, λ): 1,4-3,4(1H,m) , 6,3 0(1H,s) , 6,7 7 (2H,s), 6.8- 7,7 (5H,m), 10,7(1H,s)
Esimerkki 30 2-Amino-4- /2-/4- (3-indolyyli)piperidiino/etyyli/tiatsoli.
Sp.: 173,5-176,0 °C
IR (Nujoli): 3425,3250,1615,1505,1340, 1120, 750 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,3-3,3(13H,m), 6,15(1H,s), 6,74 (2H,s), 6.8- 7,7(5H,m), 10,70 (1H,lev.s)
Esimerkki 31
4-/3-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/propyyli/-2-aminotiatsoli . Sp.: 108-109°C
IR (Nujoli): 3450, 3100, 1635, 1530 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,0(15H,m), 6,03 (1H,s), 6,68 (2H,s), 6.9- 7,5 (5H,m)
Esimerkki 32 4-/4-(3-Indolyyli) piperidi inometyyli/-2-mesyyliaminot iatsoli .
: Sp. : 215-217°C
IR (Nujolia): 3310, 1380,1260,1116, 967, 743 cm'1 X- NMR (DMSO.dg, δ): 1,5-3,3(9H,m), 2,80(3H,s), 3,50 (2H,s), 6,68(1H,s), 6,8-7.7(5H,m), 10,72(1H,s)
Esimerkki 33 4-/2-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/etyyli/-2-mesyyliaminotiat-soli .
Sp.: 141-144°C
IR (Nujoli): 1120,1100, 968, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5-3,4(13H,m), 2,80(3H,s), 6,41 (1H,s), 6,8-7,8 (5H,m), 10,70(1H, lev.s)
Esimerkki 34 58 87212 4-/4-(3-Indolyyli)piper idiinometyyli/-2-isobutyryy1iamino-tiatsoli.
Sp.: 183-187°C
IR (Nujoli): 3280, 3100, 1533, 1100, 758 cm"1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,14(6H,d), 1,2-3,7(12H,m), 6,8-7,7 (6H,m), 10,70 (1H, lev.s), 12,05(1 H,lev.s)
Esimerkki 35 4-/4-(3-Indolyyli) piperidiinometyyli/-2-etyy1isulfonyyli-aminotiatsoli.
Sp.: 181-186°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3270, 1465, 1110, 1017, 738 en"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,22 (3H,t,J=7,6Hz), 1,5-3,7 (11H,m), 3,47 (2H , s) , 6,57(1H,s) , 6,9-7,8 (5H,m), 9,46 (1H,lev.s), 10,78 (1H,s)
Esimerkki 36 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-isopropyy1isulfonyy-liaminotiatsoli-hydrokloridi.
Sp.: 23 0-238°C
IR (Nujolis): 3365, 1540, 1460,1118, 883, 740 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,24 (6H,d,J=4,2Hz), 1,8-3,7 (1211,m), 4,27 (2H,s), 6,3-7,0 (6H,m)
Esimerkki 37 4-/2-/4-( 3-Indolyyli) piperidiino/etyyli/-2-etyyl isulfonyyli-aminotiatsoli-hydrokloridi.
Sp.: 222-228°C
IR (Nujoli): 3250, 2650,1544,1293,1117, 890,743 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,22(3H,t,J=7,8Hz), 1,8-4,0(17H,m), 6,40 (1 H,s) , 6,7-7,8(5H,m) ,10,75 (1H,lev. s)
Esimerkki 38 59 87212 4-/3-/4-( 3-Indolyyli) piperidiino/propyyl i/-2-metyyliäniino- tiatsoli.
Sp.: 210-214°C
IR (Nujoli): 3350, 1535 cm-1' NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,3-(15H,m) , 2,72(3H,s), 5,80(1H,lev.
s), 6,2 5 ( 1 H,s) , 6,9-7,5 (5H,m) ,10,7(1 H. lev.s)
Esimerkki 39 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(2-asetoksiasetyyli- amino)tiatsoli.
Sp.: 14 0-14 4 °C
IR (Nujoli): 3410, 1750,1705,1585 cm-1 NMR (DMSO-dg, ,S) : 1,5-2,4 (SH ,m) , 2,13(311, s), 2,6-3,9 (4H,m) , 3,54 (2H, lev.s),4,75(2H,lev.s), 6-8-7,2 ( 2 H, m) 7,0(111,s), 7,0 8 ( 1 H , d , J = 2,011 z) , 7,35 (1H,dd,J=2,0 ja 7,0 Hz), 7,55 (1H,dd,J= 2,0 ja 7,0Hz).
Esimerkki 40 " 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(2-rnetoksiasetyyli- :amino) tiatsolihydrokloridi .
: Sp.: 190-205°C
: IR (Nujoli): 3400 , 2650,2550, 1 695 , 1 550 cm-1 - NMR (DMSO-dg, 6): 2,08(3H,s), 4,20 (2H,s), 4,33(2H,lev.s), 1,9-3,8(9H,m), 6,8-7,8 (6H,m), 10,88 (1H,lev.s), 12,15 (1H,lev.s)
Esimerkki 41 4-/4- (5-Amino-3-indolyyli) piper id iinometyyl i / -2-propionyyli-; aminotiatsoli.
Sp.: 115-118°C (hajoaa) 87212 60 IR (Nujoli): 3400,3300,3200,1685, 1555, 1350, 1330, 1 275 , 1 2 00 cm 1 NMR (DMSO-dg , δ): 1 , 05 (3H, t, J=7, Ollz) , 2,4 1 ( 2H , q , J= 7Hz) , 1,3- 3,6 (9H,m) , 3,5 0(2H,s) , 4,30(2H, lev .s) , 6,3-7,0{5H,m) , 10,10(1H, lev.s) , 11,88 (1H, lev.s)
Esimerkki 42 4-/4-(5-Asetyyliamino-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-propionyyliaminotiatsoli.
Sp.: 263-267°C
IR (Nujoli): 3370, 1680,1650,1590, 1560 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,08 (3H,d,J=9,0Hz), 2,0 (3H,s), 2,35 (2H, q,J=9,0Hz), 1,4-3,2 (911,m), 3,48 (211,s), 6.8- 9,56 ( 511, m) , 1 0,55 ( 111, lev. s) , 11,93 (1H, lev.s)
Esimerkki 43 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(D-laktoyyliamino)-tiatsoli.
Sp.: 213-216,5°C
IR (Nujoli): 3360, 3190, 1663,1570,1138 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,27(3H,d,J=6,6Hz), 1,4-3,6 (9H,m), 3,52 (2H,s), 4,30(1H,q,J = 6,6Hz) , 5,6(1H, lev .s) , 6.8- 7,7(6H,m) , 10,63(1H,s) ,11 , 50(1H, lev .s) ,w£4'5 = 5° (c “0 , 1 , DMF)
Esimerkki 44 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyl1/-2-(L-laktoyyliamino) .
tiatsoli.
Sp.: 212-216°C
/a/^4,5 = -5° (c — 0,1, DMF)
Esimerkki 45 ei 87212 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-glykoloyyliamino-tiatsoli.
Sp.: 185-188°C
IR (Nujoli) : 3250, 1680, 1530· cm”1 NMR (DMSO-d., Λ ) : 1 , 4-3,4 (9H , m) , 3,5 1 ( 211, s) , 4 , 1 0 ( 2H , s) , 6,8-
O
7,2(2H,m) , 6,96(1 H , s) , 7,07(1 H,d,J = 2,0Hz) , 7,35(1H, dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 7,58 (1H,dd, J = 2,0Hz ja 7,0 Hz), 10,65 (1H,lev.s)
Esimerkki 46 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-trifluoriasetyyliami-notiatsoli.
Sp.: 24 4-24 7°C
IR (Nujoli): 3340, 1594, 1238, 890 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,60-3,8 (10H,m), 4,20(2H,s), 6,8-7,9 (6H,m) , 10,83 (111,s)
Esimerkki 47 4-/4-(3-Insolyyli)piperidiinometyyli/-2-akryyliyyliamino-tiatsoli.
IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1670,1630, 1555 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1 , 3-2,4 (4H, m) , 2,8-3,1 (2H,m), 3,2-3,4 (3H,m) , 3,5 7(2H,s) , 5,87 (1 H,dd,J = 8,0Hz) ja 4,0Hz) , 6,45 (1H ,d, J = 4,0Hz) , 6,47(lH,d, . J=8,0Hz) , 6,8-7,15 (2H,m), 7,0(1H,s), 7,08 (1H , d, J = 2,0Hz) , 7,35 (1H,dd, J = 7,0Hz ja 2,0Hz), 7,53(111, dd,J-7,0Hz ja 2,0Hz), 10,7(111, lev.s), 12,3( 111, Lev.)
Esimerkki 48 4-/4-( 3-Indolyyl i) piper idi inometyyl i / -2-krotonoyyl iami no-tiatsoli.
62 8721 2
Sp.: 115-118°C
IR (Nujoli): 3250, 1690, 1650, 1550 cm NMR (DMSO-dg, .S) : 1 , 4-2,3 5 ( 7H, m) , 1,87 (3H,d, J = 6,0Hz), 2,8- 3,1 ( 2H ,m) , 3,52 (2H , s) , 6,16(111, dd , J = 1,0Kz ja 15,0 Hz), 6,8-7,2 (5H,m), 7,31 (1H,dd,J=8,0Hz 3a 2,0Hz), 7,51 (1H,dd,J= 8,0Hz ja 2,0Hz) , 10,69 (111,lev.s), 12,10 (1H, lev.s)
Esimerkki 49 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-karboks ipropio- nyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 165-175°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3150 (lev.), 2550 (lev.), 1680, 1550 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-2,4 (7H,m), 2,60 (4H,m), 2,8-3,2(2H,m), 3,55(2H,s), 6,93 (1H,s), 6,85-7,20 (2H,m), 7,07(111,d,J=2,0Hz) , 7,33 (1H, dd , J-3,0Hz ja 7,0Hz) , 7,53 (1H, dd, J = 3,0Hz ja 7,0Hz), 10,73 ( 1H, lev.), 12,2(111, lev.)
Esimerkki 50 4-/4- ( 3-Indolyy 1 i) piper i.diinometyy 1 i /-2- ( 3-hydroks ipropio-: nyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 212-218 °C (hajoaa) IR (Nujoli): 3200, 1650, 1550 cm"1 :. NMR (DMSO-dg, 6): 1,3-2,3 (6H,m), 2,55 (2H, t, J=6,0Hz), 2,6-3,1(3H,m), 3,51 (2H,s), 3,70(2H,t,J= : 6,0Hz) , 4,6 (1H, lev.) , 6,90 (1H,s), 7,05 (1H , d , J= 2,0Hz) , 6,8-7,1 (211, m) , 7,30 (1H, dd, J = 7,0Hz ja 2,0Hz) , 7,49 (111, dd , J = 7,0Hz ja 2,0Hz), 10,67 (1H,lev.), 11,9 (1H,lev.)
Esimerkki 51 • · 63 fa 7 21 2 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-morfoli inopropio-nyyliamino)tiatsolidihydrokloridi.
S.: 190-196°C
IR (Nujoli): 3450, 3150,2650,1690, 1545 era"1 NMR (DMSO-dg, ): 3,92 (4H,m), 4,32(2H, lev .) , 6,86-7,16(2H,m) , 7,08 (1H,d,J=2,0Hz), 7,35 (1H, dd,J=2,0Hz ja 8,0 Hz), 7,59 (11I, s) , 7,66 (11I, dd,J = 2,0Hz ja 8,0Hz), 10,9{1H,lev.), 10,15 (1H,lev.) , 10,6 (1H, lev .) ,12,54(1H, lev.)
Esimerkki 52 2-Asetyyliamino-4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/tiato-lia (1,2 g) etanolin (3 ml) ja 10 Imen suolahappo ( 9 ml) seoksessa sekoitettiin 2,5 tuntia 80°C:ssa. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktiosens väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin tipottain 10 %:sta natrium-hydroksidi vesiliuosta (12 ml) jäissä jäähdyttäen. Saadut kiteet otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-Amino-4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/tiatsoli (410 mg).
Sp.: 195-198°C
IR (Nujoli): 3300, 1380, 1330,1092,980, 735 cm'1 NMR (DMSO-dg, 0): 1,4-3,4(11H,m), 6,30 (1H,s) 6,77(2H,s), 6,8-7,7 ( 5H ,m) , 10,7(1H,s)
Alkuaineanalyysi: C-|7H20N4S
Laskettu: C 65,35, H 6,45, N 17,93
Saatu: C 65,46 , H 6,42, N 17,55
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 53 ja 54) saatiin esimerkin 52 mukaisella tavalla.
Esimerkki 53 | 2-Amino-4-/2-/4-( 3-indolyyli) piper idi ino/etyyl ι/t i atsol i .
: : : Sp.: 173,5-176°C (uudelleenkot. etanolista) 87212 64 IR (Nujoli): 3425, 3250, 1615, 1505,1340,1120,750cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,3-3,3 (13H,m), 6,15(1H,s), 6,,74(2H,s), 6,8-7,7 (5H,m), 10,70(111, lev.s)
Massa (m/e): 326 (M+)
Alkuaineanalyysi: C^g H22^4S
Laskettu: C 66,23, H 6,79, N 17,16
Saatu: C 66,03, H 6,67, N 16,79
Esimerkki 54 4-/3-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/propyyli/-2-aminotiatsoli .
Sp.: 108-109°C (uudelleenkiteytys, 60 % etanolista) IR (Nujoli): 3450, 3100, 1635, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dg, S) : 1 , 5-3,0 (1 5H , m) , 6,03(111,s), 6,68(2H,s), 6,9- 7 , 5(5H,m)
Massa (m/e): 340 (M + )
Alkuaineanalyysi : C. QH„ .N. S . C„HcOIl * 1 19244 25
Laskettu: C 25,25, H 7,82, N 14,49
Saatu: C 64,90, H 7,56, N 14,40
Esimerkki 55 2-Amino-4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/tiatsoli (1,73 g) trietyyliamiinia (3,1 ml) ja N,N-dinetyyliformamidia (15 ml) seokseen lisättiin tipottain mesyylikloridiin (0,86 ml) liuos metyleenikloridissä (1 ml) 5-7°C:ssa samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin edelleen tässä lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin mesyylikloridia (0,34 ml) liuos metyleeni-; kloridissa (0,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin edelleen sa massa lämpötilassa 1,5 tuntia. Vesilisäyksen (50 ml) jälkeen reaktioseos uutettiin kaksi kertaa kloroformin ja metanolin (60 ml, 10:1 V/V) seoksella. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin tetrahydro-furaaniin (40 ml) ja sen jälkeen siihen lisättiin vähitellen natriumhydroksidin 10 %:sta vesiliuosta (20 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Reaktioseos säädet- 87212 65 tiin sen jälkeen pH-arvoon 7,0 laimealla suolahapolla ja uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella (100 ml, 10:1 V/V). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä, minkä jälkeen eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella. Elu-aatista saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-mesyy-liaminotiatsoli (480 mg).
Sp.: 215-217°C /uudelleenkit. kloroformi-metanolista (20:1 V/V)/ IR (Nujoli): 3310, 1380, 1260, 1116,967, 743 cm"1
Massa: 390 (M+) NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,3(9H,m), 2,80(3H,s), 3,50(2H,s), 6,68 (1H,s), 6,8-7,7(5H,m) , 10,72 (1H,s)
Alkuaineanalyysi: 8H22N4°2S2
Laskettu: C 55,36, H 5,68, N 14,35
Saatu: C 55,13, H 5,48, N 14,03
Esimerkki 56 4-/4- (3-Indolyyli) piperidiinometyyli/'-2-aminotiatsol in (1 , 5g) trietyyliamiinin (2,68 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (15 ml) seokseen lisättiin tipottain propionyylikloridin (0,63 ml) liuos metyleenikloridissa (1,2 ml) 10 minuutin aikana jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoittaen 4,5 tuntia. Reaktioseos liu-: " otettiin kloroformin ja metanolin (100 ml, 10:1 V/V) seokseen ja liuos pestiin peräkkäin vedellä (50 ml x 3) ja kyllästetyl-lä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
: Liuotin haihdutettiin ja jäännös pylväskromatografoitiin sili- kageelillä eluoimalla pylväskloroformin ja metanolin seoksella (30:1-15:1 V/V). Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin jäännökseksi, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperi-diinometyyli/-2-propionyyliaminotiatsoli (0,72 g).
- Sp.: 191,5-195°C
IR (Nujoli): 3380,1673, 1 540, 1 180, 738 cm'1 a · m · * 1 · 1 66 8 72 1 2 NMR (DMSO-dg, δ): 1,07(3Η,t,J = 7,2Πζ) , 1 ,2-3,8 ( 1 3Η, m) , 6,8-7,7 (6Η,m) , 1 066(1 Η,lev.s) ,12,05 (1H,lev.s)
Massa : 368 (Μ+)
Alkuaineanalyysi : C20H24N4OS . 1 /202^0^1 Laskettu: C 64,42, H 6,95, N 14,31
Saatu: C 64,62, H 6,66, N 14,63
Esimerkki 57 4-/4-( 3-Indolyyli) piperidiinometyyli/'-2-aminotiatsolin (3,0 g) ja trietyyliamiinin (5,4 ml) sekä N,N-dimetyyliformamidin (30 ml) seokseen lisättiin tipottain syklopropyylikarbonyyli-kloridiin (2,18 ml) liuos metyleenikloridissa (2,5 ml) 30 minuutin aikana 0°C:ssa typpikaasuvirrassa samalla sekoittaen. Reaktion tapahduttua reaktioseos suodatettiin ja suodos väke-vöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kalla eluoimalla kloroformin ja metanolin (20:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-syklopropyylikarbonyyliaminotiatsoli (2,9 g).
Sp.: 120-132°C /uudelleenkit. etanoli-vesiliuoksesta (1:1 V/V)/ IR (Nujoli): 3560, 3420,1673,1550,1270,1190, 1000 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,6-1,3(4H,m) , 1,5-3,7 (10H,m), 3,57 (2H, s), 6,8-7,8 (6H,m), 10,90(1H,s), 12,27 ( 1 H , s)
Esimerkki 58 : 2-Amino-4-/2-/4-(3-indolyyli)piperidiino/etyyli/tiatsolin (1,24 g) ja trietyyliamiinin (2,1 ml) seokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (10 ml) lisättiin hitaasti mesyylikloridin (0,6 ml) liuos metyleenikloridissa (2 ml) 0-5°C:ssa ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Tähän lisättiin mesyylikloridia (0,3 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. 1 Tämän jälkeen noudatettiin esimerkin 55 mukaista menettelyä, 87212 67 jolloin saatiin 4-/2-/4-(3-indolyyli)piperidiino/etyyli/-2-raesyyliaminotiatsoli (0,13 g).
Sp.: 141-144°C
IR (Nujoli): 1120, 1100, 968, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,4 (13H,m), 2,80(3H,s), 6,41 (1H,s), 6,8-7,8{5H,m), 10,70 (1H,lev.s)
Massa: 404 (M+)
Alkuaineanalyysi: c19H24N4°2S2*1/4CHC13 Laskettu: C 53,23, H 5,57, N 12,89
Saatu: C 52,95, H 5,65, N 12,69
Esimerkki 59 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-aminotiatsolin(2 g), trietyyliamiinin (0,98 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (20 ml) seokseen lisättiin trifluorietikkahappoanhydridiä (0,99 ml) 25 minuutin aikana 1-3°C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tähän lisättiin trietyyliamiinia (0,18 ml) ja trifluori-etikkaanhydridiä (0,27 ml) ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia. Tähän lisättiin vielä trietyyliamiinia (0,27 ml) ja tri-fluorietikkahappoanhydridiä (0,27 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin ... pylväskromatograafisesti silikageelillä eluoimalla klorofor min ja metanolin (10:1 V/V ) seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-trifluoriastyyliamino-tiatsoli (0,46 g).
Sp.: 244-247°C (uudelleenkit N,N-dimetyyliformamidista) - IR (Nujoli): 3340, 1594, 1238, 890 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,60-3,8 (10H,m), 4,20(2H,s), 6,8-7,9(6H, m),10,83 (1H,s)
Massa (m/e): 408 (M+)
Alkuaineanalyysi: C^H.jgF.^OS -- Laskettu: C 55,87, H 4,69, N 13,72 ' . Saatu: C 56,10, H 4,69, N 13,95
Esimerkki 60 68 8721 2 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-aminotiatsolin (1 g), trietyyliamiinin (1,3 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (10 ml) seokseen lisättiin tipottain 2-asetoksi-asetyylikloridin (0,87 g)liuos metyleenikloridissä ( 1 ml) typpikaasuvirrassa samalla jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 20 minuutin aikana.
3 tunnin kuluttua reaktioseos suoritettiin ja jäännös pestiin suodatinpaperilla N,N-dimetyyliformamidilla (10 ml). Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös pylväskromatografoitiin silika-geelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (20:1 V/V) seoksella. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen veden ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyy-li)piperidiinometyyli/-2-(2-asetoksiasetyyliamino)tiätsoli (0,23 g) .
Sp.: 14 0-1 44°C
IR (Nujoli): 3410, 1750, 1705, 1585 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6 ): 1,5-2,4(5H,m), 2,13 (3H,s), 2,6-3,9(4H,m), 3,54(2H,lev.s), 4,75 (2H,lev.s), 6,8-7,7 (2H,m), 7,0(1 H,s) , 7,08(1H,d,J = 2,0Hz) , 7,35 (lH,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 7,55(1H, dd,J= 2,0Hz ja 7,0Hz),
Massa (m/e): 412 (M+)
Alkuaineanalyysi: C22H24N4°3S·H2°
Laskettu: C 58,58, H 6,09, N 13,01
Saatu: C 58,71, H 6,21, N 12,90
Esimerkki 61 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-aminotiatsolia (1,5g) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (15 ml) ja tähän lisättiin trietyyliamiinia (2,69 ml). Seokseen lisättiin 0°C:ssa 3-metoksikarbonyylipropionyylikloridin liuosta metyleeniklori-dissa samalla sekoittaen, kunnes lähtöaine oli hävinnyt. Reaktioseos suoritettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla S9 ¢:7212 kloroformin ja etanolin (10:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metoksikarbonyyli-propionyyli-imino)-3-(3-metoksikarbonyylipropionyyli)tiatso-liini (1,35 g).
Sp.: 171-173°C (uudelleenkit. etanoli-vesiliuoksesta) IR (Nujoli): 3150, 1745, 168Ό cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-2,4 (6H,m), 2,50 (4H,s), 2,67(4H,s), 2,7-3,1(3H,m), 3,54 (2H,s), 3,60(6H,s), 6,93 (1H,s) , 7,08 (1H,d,J = 2,0Hz) , 6,9-7,15 (2H,m), 7,33(1 H,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 7,52 (1H, dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 10,7(1H, lev.)
Alkuaineanalyysi: C22H32N4°6S’H2°
Laskettu: C 58,05, H 6,13, N 10,03
Saatu: C 58,16, H 6,02, N 10,15
Etanolis (25 ml) ja natriumhydroksidin 1N vesiliuosta (3,2 ml) lisättiin 4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metoksi-karbonyylipropionyyli-imino)-3-(3-metoksikarbonyylipropionyyli)-tiatsoliiniin (700 mg) ja seosta lämmitettiin 50°C:ssa 6,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 1N suolahappoa (3,2 ml) ja liuotin haihdutettiin. Sen jälkeen kun jäännös oli kiteytetty uudelleen etanolin ja veden seoksesta, kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 4-/4-(3-.1 indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-karboksipropionyyliamino)- . tiatsoli (280 mg) .
Sp. : 165-175°C (hajoaa) • IR (Nujoli): 3150(lev.), 2550(lev.), 1680, 1550 cm"1 NMR (DMSO-dg , 6): 1,5-2,4 (7H,m) , 2,60 { 4H ,m) , 2,8-3,2 ( 2H,m) , :V·· 3,55 (2H, s) , 6,93 (1H , s) , 6,85-7,20 (2H,m), 7,07 (1H,d,J = 2,0Hz) , 7,33(1H, dd,J = 3,0Hz ja 7,0Hz) , 7,53 (1H,dd, J = 3,0Hz ja 7,0Hz), 10,73 (1H, lev.), 12,2 (1H,lev.) :·. Massa (m/e) : 394 (M+-18), 312 - Alkuaineanalyys i: C21H24N403S.H20
Laskettu: C 58,58, H 5,62, N 13,01 : Saatu: C 58,32, H 5,87, N 12,91 70 8721 2
Seuraavat yhdisteet (esimerkit 62 - 100) saatiin esimerkkien 55, 56, 57, 58, 59, 60 tai 61 mukaisella tavalla.
Esimerkki 62 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-isobutyryyliamino-tiatsoli.
Sp.: 1 8 3-18 7°C
IR (Nujoli): 3280, 3100, 1533, 1100, 758 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,14(6H,d), 1,2-3,7(12H,m), 6,8-7,7(6H,m), 10,70(1H, lev.s) ,12,05(1H,lev.s)
Massa: 382 (M+)
Alkuaineanalyysi: c21H26N4OS.1/2C2H5OH Laskettu: C 65,16, H 7,21, N 13,81
Saatu: C 65,31, H 7,15, N 13,75
Esimerkki 63 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-etyylisulfonyyliami-notiatsoli.
Sp.: 181-186°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3270, 1465, 1110, 1017, 738 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,22(3H,t,J=7,6Hz), 1,5-3,7(11H,m), 3,47 (2H,s), 6,5 7(1 H,s) , 6,9-7,8(5H,m) , 9,46 (1H,lev.s) , 10,78 (1H,s)
Massa (m/e): 404 (M+)
Alkuaineanalyysi: cigH24N4°2S2
Laskettu: C 56,41, H 5,98, N 13,85
Saatu: C 56,13, H 5,93, N 13,52
Esimerkki 64 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-isopropyylisulfonyy-liaminotiatsoli ja sen hydrokloridi.
Seuraavat fysikaaliset arvot ovat hydrokloridille.
87212 71
Sp:: 230-238°C (uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3365, 1540,1460, 1118, 883, 740 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,24 (6H,d,J=4,2Hz), 1,8-3,7(12H,m), 4,27 (2H,s), 6,8-7,0 (6H,m)
Alkuaineanalyysi: ^20Η26Η4^2^2.HC1.7/1OEtOH Laskettu: C 52,75, H 6,45,‘ N 11,50
Saatu: C 52,52, H 6,17, N 11,81
Esimerkki 65 4-/2-/4-( 3-Indolyyli) piper idiino/e tyyli/'-2-etyylisu If onyyli-aminotiatsoli ja sen hydrokloridi.
Seuraavat fysikaaliset arvot ovat hydrokloridille.
Sp.: 222-228°C (uudelleenkiteytys 70 % etanolista) IR (Nujoli): 3250, 2650, 1544, 1293, 1117, 890, 743 cm-1 NMR (DMSO-dg, 5): 1,22(3H,t,J=7,8Hz), 1,8-4,0(17H,m), 6,40 {1H,s) , 6,7-7,8(5H,m), 10,75(1H, lev.s)
Alkuaineanalyysi : C20H26N4^2^2 1HC^
Laskettu: C 52,79, H 5,98, N 12,31
Saatu: C 52,66, H 5,70, N 12,25
Esimerkki 66 4-/3-/4-(3-Indolyyli)piperidiino/propyyli/-2-mesyyliamino-tiatsoli.
Sp.: 210-214°C (uudelleenkiteytys etanoli-vesiliuoksesta) -: IR (Nujoli): 3350, 1535 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,3(15H,m), 2,72(3H,s), 5,80(1H, lev.s), 6,25(1H,s) , 6,9-7,5(5H,m) , 10,7(1H, lev.s)
Massa (m/e): 418 (M+), 339
Alkuaineanalyysi: C20H26N4°2S2 :-. Laskettu: C 57,39, H 6,26, N 13,39
Saatu: C 56,99, H 6,21, N 12,23 '.·1 Esimerkki 67 72 8721 2 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(2-metoksiasetyyli-amino)tiatsoli ja sen hydrokloridi.
Seuraavat fysikaaliset arvot ovat hydrokloridille.
Sp.: 190-205°C
IR (Nujoli): 3400,2650, 2550, 1695, 1550 cn"1 NMR (DMSO-dg, 6): 2,08(3H,s), 4,20(2H,s), 4,33(2H, lev.s) , 1,9-3,8 (9H,m), 6,8-7,8(6H,m), 10,88 (1H,lev.s), 12,15 (1H,lev.s)
Massa (m/e): 384 (M+), 266, 199
Alkuaineanalyysi: C20H24N4°2^'HC1.1/3CH2COCH2 Laskettu: C 57,28, H 6,18, N 12,72
Saatu: C 56,75, H 5,96, N 12,45
Esimerkki 68 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-akryylivyliamino-tiatsoli.
IR (Nujoli): 3300(lev.), 1670, 1630, 1555 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,3-2,4(4H,m) , 2,8-3,1(2H,m) , 3,2-3,4(3H,m), 3,57 (2H,s), 5,87(lH,dd,J=8,0Hz ja 4,0Hz), 6,45(1H,d,J=4,0Hz), 6,47(1H,d,J=8,0Hz), 6,8-7,15(2H,m), 7,0(1H,s), 7,08(1H,d,J=2,0Hz), 7,35 (1H, dd,J=7,0Hz ja 2,0Hz), 7,53(1H,dd, J = 7,0Hz ja 2,0Hz) , 10,7 (1H,lev.s) 12,3 (1H, lev.)
Massa (m/e): 366 (M+), 199, 167
Esimerkki 69 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-krotonoyyliaminotiatsoli .
Sp.: 115-118°C
IR (Nujoli): 3250, 1690, 1650, 1550 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,4-2,35(7H,m), 1,87 (3H,d, J=6,0Hz), 2,8- 3,1(2H,m), 3,52 (2H,s), 6,16(1H, dd, 87212 73 J=1,0Hz ja 15,0Hz), 6,8-7,2(5H,m), 7,31 (1H,dd,J=8,0Hz ja 2,0Hz), 7,51(1H,dd,J= 8,OHz ja 2,0Hz),10,69(1H,lev.s), 12,10 (1H,lev. s)
Massa (m/e) : 380 (M+) , 262,.199
Alkuaineanalyysi: C21H24N4OS.EtOH
Laskettu: C 64,76, H 7,08, N 13,13
Saatu: C 64,99, H 6,89, N 13,27
Esimerkki 70
2-Asetyyliamino-4-/4-(3-indolyyli)piperidiinometyyli/tiatsoli. Sp.: 204-207°C
IR (Nujoli): 3400, 3165,1686,1263, 1004,758, 747 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,32(3H,s), 1,4-3,2(9H,m), 3,52(2H,s), 6,8- 7,65(6H,m), 10,70(1H,s), 12,08(1H, s)
Esimerkki 71 2-Asetyyliamino-4-/2-/4-(3-indolyyli)piperidiino/etyyli/tiat-soli.
Sp.: 203-204°C
IR (Nujoli): 3275, 1663, 1560, 1305, 1106, 740 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,13(3H,s), 1,4-3,4(13H,m), 6,80(1H,s),6,8- 7,7(5H,m), 10,79(1H,s), 12,03(1H,lev. s)
Esimerkki 72 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-pivaloyyliaminotiat-soli.
Sp.: 93-96°C
IR (Nujoli): 3235, 1684, 1165, 1148, 1045, 750 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,33(9H,s), 1,5-3,4(9H,m), 3,56(2H,s), 6,73 (1H,s) , 6,9-7,8 (5H,m) , 8,1 0 (1H, lev. s) , 9,00 (1H, lev.s)
Esimerkki 73 74 8721 2 4-/4- (3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metyyliureido) -tiatsoli.
Sp.: 222-224°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3550, 1715, 1680, 1550 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,2 (1 2H ,m) , 3,50(2H,lev. s), 6,50dH,m), 6,8-7,2(2H,m), 7,05(lH,d,J=2,0Hz), 7,08 (1H,s), 7,38(lH,dd,J=2,0Hz . ja 7,0Hz), 7,55 (1H,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 10,7 (1H,lev.s)
Esimerkki 74 2-Asetyyliamino-4-/3-/4-(3-inodlyyli)piperidiino/propyyli/-tiatsoli.
Sp.: 1.68,5-1 70°C
IR (Nujoli): ' 3300, 3100, 1670, 1570, 1300,985, 750 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,4-3,3 (15H,-m) , 2,12(3H,s), 6,70(1H,s), 6,8- 7,7(5H,m), 10,70 (1H,lev.s), 12,00(lH,lev.s)
Esimerkki 75 2-Asetyyliamino-4-/4-(3-indolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridii-ni-l -yylimetyyli/tiatsoli.
Sp.: 217-219°C .
IR (Nujoli): 3150, 1653, 1310, 1125, 750 cm~1 NMR(DMSQ-dc, δ): 2,14(3H,s), 2,4-3,5(6H,m), 3,64 (2H,s),6,10 Ό (1H,lev.s), 6,97 (1H,s), 6,9-8,1(5H,m), 11,05(1H,lev.s), 12,00 (1H, lev.s)
Esimerkki 76
4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-bentsoyyliaminotiatsoli. Sp.: 104-108°C
IR (Nujoli): 31 50,' 1670, 1300, 1097, 995, 745, 705 cm“1 NMR (CDC13, δ): 1,4-3,3(9H,m), 3,37(2H,s), 6,78(2H,s), 6,9- 8,4(12H,m) 75 8721 2
Esimerkki 77 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3,3-dimetyylibuty-ryyliamino)tiatsoli.
Sp.: 224,5-226°C
IR (Nujoli) : 3390, 3248, 1650-, 1548, 1327, 740 cm"1 NMR(DMSO-dg , <S) : 1,03(9H,s), 2,33(2H,s), 1 , 3-3,3 ( 9H, m) , 3,53 (2H,s), 6,95(1H,s) , 7,0-7,8(5H,m) , 10,75 (1H,s), 12,03 (1H,s)
Esimerkki 78
4-/4-( 3-Indolyyli) piperidiinometyyli/'-2-valeryyliaminotiatsolL Sp.: 142-144°C
IR (Nujoli): 3240, 1693, 1553, 1105, 745 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,8-3,7(18H,m) , 3,55(2H,s), 6,92(1H,s) ,6,9- 7,7(5H,m) , 10,73(1H,s) , 12,05(1H,lev.s)
Esimerkki 79
4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-formyyliaminotiätsoli. Sp.: 217-221°C
IR (Nujoli): 3460, 1690, 1562, 1280, 852, 755 cm"1 N MR (DMSO-dg, 6): 1 , 5-3,8 (9H,m) , 3,51 (2H, s), 6,8-7,7 (6H, m) , : " 8,4 5(1H,s) ,10,70(1H,lev.s) , 12,13(1H,lev.s)
Esimerkki 80
4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-butyryyliaminotiatsoli. Sp.: 163-165°C
IR (Nujoli): 3200(leveä), 1690, 1555, 745 cm 1 NMR (DMSO-dg, 6): 0,90 (3H,t,J=7,5Hz), 1,07 (3H,t,J=7,5Hz), 3,53(2H,s) , 4,3 3(1H,lev.s) , 6,92(1H,s), 6,9-7,7(5H,m), 10,71 (1H,s), 12,02 (1H,s
Esimerkki 81 87212 76 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-fenyyliasetyyliamino-tiatsoli.
Sp.: 190-191°C
IR (Nujoli): 3250, 1660, 1555, 1545, 735 cm 1 NMR (DMSO-dg, 6): 3,52(2H,s), 3,74(2H,s), 6,92(1H,s), 7,31 (5H,S), 6,9-7,7(5H,m), 10,71(1H,s),12,33 (1H, s)
Esimerkki 82 4-/4-(5-Metoksi-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyli-aminotiatsoli.
Sp.: 123-133°C
IR (Nujoli): 3420, 1690, 1570, 1290, 1220, 810 cm-1 NMR (DMSO-dg, § ): 1,3-2,4(4H,m) , 2,11 (3H,s), 2,5-3,2(5H,m) , 3,34 (2H,s), 3,52 (2H,s), 3,74(3H,s), 6,70 (1H, dd,J=3Hz ja 9Hz), 6,90(1H,s), 6,98 (1H,d,J=3Hz), 7,03(1H,d,J=3Hz), 7,23(1H,d, J=9Hz), 10,55 (1H,s), 12,05(1H,s)
Esimerkki 83 : 4-/4-(1-Fenyyli-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyli- aminotiatsoli.
Sp.: 185-187°C
IR (Nujoli): 3400-3200 (leveä), 1690, 1500, 1265, 745cm-1 NMR (CDC13, 6): 1,6-3,3(9H,m), 2,23(3H,s), 3,59(2H,s), 6,77(1H,s), 7,09(1H,s), 7,45(5H,s), 7,0-7,8(4H,m), 10,0 (1H, lev.s)
Esimerkki 84 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-etoksikarbonyy1i-aminotiatsoli.
Sp.: 85°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3400, 1725,1563, 1075, 740 cm-1 77 07212 NMR (DMSO-dg, 6): 1,27(3H,t,J=6,4Hz), 1,5-3,5 (9H,m), 3,52 (2H,s), 4,23(2H,q,J=6,4Hz), 6,94(1H,s), 7,0-7,8(5H,m), 10,75(1H,s) , 11,60(1H, lev .s)
Esimerkki 85 4-/4-(1-Metyyli-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyli-aminotiatsoli.
Sp.: 176-177°C
IR (Nujoli): 3150, 1690,1550, 1279, 743 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,7(9H,m), 2,16(3H,s), 3,55(2H,s), 3,74 (3H,s), 6,8-7,8 (6H,m)
Esimerkki 86 4-/4-(5-Nitro-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-propionyyli-aminotiatsoli.
Sp.: 222-224°C
IR (Nujoli): 3290, 1670,1575,1520,1330, 1250,1100, 735cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,10(3H,t,J=7,5Hz), 2,40(2H, q,J=7,5Hz), 1,4-3,5(9H,m), 3,50 (2H,s), 6,85 (1H,s), 7,3-8,5 (4H,m),11,48(1H,lev.s),11,91 (1H, ' * r Lev. s)
Esimerkki 87 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-/(2R)-2-asetoksipro-pionyyliamino/tiatsoli.
IR (Nujoli): 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm-1 NMR (CDC13,6): 1,55 (3H,d,J=6,9Hz), 1,6-3,3 (9H,m) 2,17 (3H,s), 3,55(2H,s), 5,38(1H, q,J=6,9Hz), 6,8-8,1 (8H,m) /a/£4,5 = 12,0° (c=0,1, DMF)
Esimerkki 88 4-/4-(3-Indolyyli)piperidi inometyyli/-2-/(2S)-2-asetoks i- 78 8721 2 propionyyliamino/tiatsoli.
IR (Nujoli): 3430, 1744, 1692, 1550, 1463 cm-1
Esimerkki 89 4-/4-(5-Amino-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-propionyyli-aminotiatsoli.
Sp.: 115-118°C (hajoaa).
IR (Nujoli): 3400, 3300, 3200, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,05(3H,t,J=7,9Hz), 2,41 (2H,q,J=7,0Hz), 1.3- 3,6 (9H,m), 3,50 (2H,s), 4,30(2H, lev.s), 6.3- 7,0 (5H,m), 10,10(1H,lev.s), 11,88 (1H. lev.s)
Esimerkki 90 4-/4-(5-Asetyyliamino-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-pro-pionyyliaminotiatsoli.
Sp.: 26 3-267°C
IR (Nujoli): 3370, 1680, 1650, 1590, 1560 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,08 (3H,d,J=9,0Hz), 2,0(3H,s), 2,35(2H,q, : J=9,0Hz) , 1,4-3,2 (9H,m), 3,48 (2H,s), 6,8- 9,56 (5H,m), 10,55 (1H,lev.s), 11,9 3(1H, lev. s)
Esimerkki 91 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(D-laktoyyliamino)-tiatsoli.
Sp.: 213-216,5°C
IR (Nujoli): 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm"1 NMR (DMSO-dg,δ ): 1,27 (3H,d,J=6,6Hz), 1,4-3,6(9H,m), 3,52 (2H,s), 4,30 (1H, q,J=6,6Hz), 5,6 (1H, lev. s) , 6,8-7,7(6H,m), 10,68(1H,s), 11,50(1H, lev.s) /a/p4'5 = 5° (c = 0,1 , DMF)
Esimerkki 92 „ 87212 4-/4-(3-Indolyyli)piper idiinometyyli/-2-(L-laktoyyliamino)-tiatsoli.
Sp.; 212-216°C
/et/q4,5 = (c=0,1, DMF)
Esimerkki 93 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-glykoloyyliaminotiatsoli .
Sp.: 185-188°C
IR (Nujoli): 3250, 1680, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dg, ö) : 1,4-3,4(9H,m), 3,51 (2H,s), 4,10(2H,s), 6,8- 7,2 (2H,m) 6,96(1 H,s) , 7,07(1H,d,J=2,0Hz) , 7,35(1H,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz), 7,58 (1H,dd, J=2,0Hz ja 7,0Hz), 10,65 (1H,lev.s)
Esimerkki 94 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metoksipropionyy-liamino)tiatsoli.
:T: Sp.: 157-158°C
:·. IR (Nujoli): 3200, 1696, 1554, 1106, 740 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-3,5 (9H ,m) , 2,65 (2H, t, J=6,0Hz) , 3,23 (3H, 7: s), 3,52 (2H, s) , 3,63(2H,t,J=6,0Hz) , 6,8-7,6 ·"! (6H,m), 10,7(1H,s), 12,06(1H,s)
Esimerkki 95 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-asetoksipropionyy-liamino)tiatsoli.
*;·.. Sp.: 7 3-75°C
IR (Nujoli): 3610, 3430,1714, 1680, 1565 cm"1 7 NMR (DMSO-dg, 6): 1,5-2,4(6H,m), 2,0(3H,s), 2,76(2H,t,J=6,0Hz) 2,6-3,25(3H,m), 3,54(2H,s), 4,28(2H,t, 87212 80 J = 6,0Hz) , 6,95 (1H , s) , 7,06 ( 11I, d , J = 2 , OHz) , 6.8- 7,15 (2H,m), 7,33(1H,dd,J=2,OHz ja 7,OHz), 7,51 (1H, dd,J=2,0Hz ja 7,OHz), 10,71 (1H, lev.), 12,17 (1H, lev.)
Esimerkki 96 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-metoksikarbonyyli-propionyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 101-107°C
IR (Nujoli): 3410, 1735, 1695, 1585 cm”1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,4-2,4(7H,m), 2,8-3,15 (2H,m), 2,69(4H,s), 3,54 (2H,s) , 3,62 (3H,s), 6,93(1H,s), 6,8- 7,2 (2H,m), 7,07 {1H,d,J=2,0Hz) , 7,34 (1H, dd, J=2,0Hz ja 7,0Hz), 7,53 (1H,dd,J=2,0Hz ja 7,0Hz),10,71 (1H,lev.), 12,1 (1H,lev.)
Esimerkki 97 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(N-metyyli-N-propio-nyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 167-167,5°C
IR (Nujoli): 3150, 1670,1490, 1123, 735 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,10 (3H,t,J=7,5Hz), 1,4-3,4(9H,m), 2,69 (2H,q, J--7,5Hz) , 3,56(2H,s), 3,63(3H,s), 6.8- 7,7(6H,m), 10,70(1H,s)
Esimerkki 98 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-asetyyliamino-5-klo-rotiatsoli.
Sp.: 145°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3440, 1685, 1574, 1300, 740 cm' NMR (DMSO-d6, δ): 1,3-3,6(9H,m), 2,13 (3H,s), 3,55(2H,s), / 6,8-7,7(5H,m), 10,77(1H,s) 81 g72l2
Esimerkki 99 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/'-2-(3-hydroksipropio-nyyliamino)tiatsoli.
Sp.: 212-218°C (hajoaa) IR (Nujoli): 3200, 1650, 155Ό cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,3-2,3(6H,m), 2,55 (2H,t,J=6,0Hz), 2,6- 3,1(3H,m), 3,51 (2H,s), 3,70(2H,t,J=6,0Hz), 4,6(1H,lev.), 6,90 (1H,s), 7,05(1H,d,J= 2,0Hz), 6,8-7,1 (2H,m), 7,30(1H,dd,J=7,0Hz ja 2,0Hz), 7,49(1H, dd, J=7,0Hz ja 2,0Hz), 10,67 (1H, lev.), 11,9 (lH,lev.)
Esimerkki 100 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-morfoliinopropio-nyyliamino)tiatsolidihydrokloridi.
Sp.: 190-196 °C
IR (Nujoli): 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,92(4H,m), 4,32(2H,lev.) , 6,86-7,16 (2H, m), 7,08(1H,d,J=2,0Hz), 7,35 (1H,dd, J= 2,0Hz ja 8,0Hz), 7,59 (1H,s), 7,66 (1H,dd, ' J=2,0Hz ja 8,0Hz), 10,9 (1H, lev.), 10,15 : (1H,lev.), 10,6 (1H,lev.), 12,54(1H,lev.)
Esimerkki 101 4-/4 - (5-nitro-3-indolyyli) piperidiinometyyli/-2-propionyyli-aminotiatsolin (1,39 g) ja etanolin (60 ml) seos lisättiin ammoniumkloridin (1,08 g) liuokseen vedessä (20 ml), minkä jälkeen· sekoitettiin 80°C:ssa. Tähän lisättiin rautaa (1,13g) ja seosta refluksoitiin 2 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin. Jäännös pestiin kuumalla etanolilla ja suodos ja pesu-liuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös ' tehtiin alkaliseksi 1itmuspaperin suhteen 2N natriumhydroksi- din vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin 87212 82 magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineella. Jäännös pyl-väskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(5-amino-3-indo-lyyli)piperidiinometyyli/-2-propionyyliaminotiatsoli (0,92 g). Sp.: 115-118°C (haj.)(uudelleenkit. etanolista) IR (Nujoli): 3400, 3300, 320Ö, 1685, 1555, 1350, 1330, 1275, 1200 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,05(3H,tJ=7,0Hz), 2,41 (2H, q,J=7,0Hz), 1.3- 3,6(9H,m), 3,50(2H,s), 4,30(2H,lev.s), 6.3- 7,0(5H,m) , 10,10(1H,lev.s) , 11,88 (1 H, lev.s)
Massa (m/e): 383 (M+)
Alkuaineanalyysi: C20H25N5OS,C2H^OH Laskettu: C 61,51, H 7,27, N 16,30
Saatu: C 61,63, H 6,86, N 15,98
Esimerkki 102 4-/4-(5-Amino-3-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-propionyyli-aminotiatsolin (0,5 g) liuokseen pyridiinissä (5 ml) lisättiin vähitellen etikkahappoanhydridiä (0,16 ml) samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella. Uute pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(5-asetyyliamino- 3-indolyyli)piperidiino/-2-propionyyliaminotiatsoli (0,27 g). Sp.: 263-267°C (uudelleenkit. etanoli-vesiliuoksesta) IR (Nujoli): 3370, 1680, 1650, 1590, 1560 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,08(3H,d,J=9,0Hz), 2,0 (3H,s), 2,35(2H, q, J=9,0Hz), 1,4-3,2(9H,m), 3,48 (2H,s), : 6,8-9,56 (5H,m), 10,55 (1H,lev.s), 11,93 (1H, lev.s)
Massa (m/e): 425 (M+) 83 8721 2
Alkuaineanalyysi: C22H27N5°2S
Laskettu: C 62,09, H 6,39, N 16,46
Saatu: C 61,98, H 6,23, N 16,16
Esimerkki 103 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-/(2R)-2-asetoksipro-pionyyliamino/tiatsolia (1 g) liuotettiin etanoliin (5 ml) jäissä jäähdyttäen ja lisättiin natriumhydroksidin 1N vesi-liuosta (2,34 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti samassa lämpötilassa sen jälkeen 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin vielä natriumhydroksidin 1N vesiliuosta (0,7 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vielä 2 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin tämän jälkeen 1N suolahapolla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uutettiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella ja uute pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskroma-tografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)-piperidiinometyyli/-2-(D-laktoyyliamino)tiatsoli (0,39 g).
Sp.: 213-216,5°C (uudelleenkiteyt. etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3360, 3190, 1663, 1570, 1138 cm-1 NMR (DMSO-dg , <5) : 1,27 (3H,d,J = 6,0Hz) , 1,4-3,6 (9H,m) 3,52 (2H, s), 4,30 (1H,q, J=6,6Hz), 5,6(1H,lev.s) , 6,8-7,7(6H,m), 10,68(1H,s), 11,50(1H,lev.s) /α/£4'5 = 5° (c=0'1' DMF> 24assa (m/e) : 384 (M+)
Alkuaineanalyysi: C20H24N4°2S
Laskettu: C 62,48, H 6,29, N 14,57
Saatu: C 62,80, H 6,22, N 14,48 ; ’ · Esimerkki 104 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(L-laktoyyliamino)-tiatsoli saatiin esimerkin 103 mukaisella tavalla.
84 87212
Sp.: 212-216°C (uudelleenkiteyt. etyyliasetaatista) /a/D4,5 = "5° (c=0'1' DMF)
Esimerkki 105 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(2-asetoksiasetyyli-amino)tiatsolin (0,9 g) suspensioon etanolissa (20 ml) lisättiin natriumhydroksidin 1N vesiliuosta (3 ml). Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos väkevöitiin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen veden ja etanolin seoksesta jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)piperi-diinometyyli/-2-glykoloyyliaminotiatsoli (0,28 g).
Sp.: 185-188°C
IR (Nujoli): 3250, 1680, 1530 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4-3,4(9H,m), 3,51 (2H,s), 4,10(2H,s), 6,8- 7,2(2H,m) , 6,96(1 H,s) , 7,07 (1 H,d,J = 2,0Hz) , 7,35(1H,dd,J = 2,0Hz ja 7,0Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,0Hz ja 7,0Hz) , 10,65 (1H,lev.s)
Massa (m/e): 370 (M+)
Alkuaineanalyysi: C19H22N4°2S
Laskettu: C 60,86, H 6,05, N 14,94
Saatu: C 60,56, H 5,90, N 14,59
Esimerkki 106
Etanolis (20 ml) ja natriumhydroksidin 1N vesiliuosta (2,6 ml) lisättiin 4-/4-(4-indolyyli)piperidiinometyyli/-2-(3-asetoksi-propionyyliamino)tiatsoliin (1,1 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3,5 tuntia. Tähän lisättiin 1N suolahappoa (2,6 ml) ja etanoli haihdutettiin. Jäännös uutettiin kloroformin ja metanolin (10:1 V/V)seoksella ja uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (10:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 4-/4- (3-indolyyli) piperidiinometyyli/-2-(3-hydroks ipropionyyli-amino)tiatsoli (290 mg).
85 8721 2
Sp.: 212-218°C (uudelleenkit. etanoli-vesiliuoksesta) IR (Nujoli): 3200, 1650, 1550 cm-^ NMR (DMSO-dg, δ): 1,3-2,3(6H,m), 2,55(2H,t, J=6,0Hz), 2,6- 3,1 (3H,m) , 3,51(2H,s) , 3,70 (2H,t,J = 6,0Hz) , 4.6 (1H, lev.) , 6,90(1H,s), 7,05 (1H,d,J= 2,0Hz), 6,8-7,1(2Ή,m), 7,30(1H,dd,J=7,0Hz ja 2,0Hz), 7,49 (1H,dd,J=7,0Hz ja 2,0Hz), 10,67 (1H,lev.), 11,9 (1H,lev.)
Massa (m/e): 384 (M+), 366, 266, 199
Alkuaineanalyysi: C20H24N4^2S
Laskettu: C 62,48, H 6,29, N 14,57
Saatu: C 62,79, H 6,33, N 14,68
Esimerkki 107 4-/4-(3-Indolyyli)piperidiinometyyli/-2-akryyloyyliamino-tiatsolin(360 mg) ja morfoliinin (870 mg) seosta kuumennettiin 105°C:ssa. Reaktion tapahduttua ylimääräinen morfOliini tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä eluoimalla kloroformin ja metanolin (20:1 V/V) seoksella, jolloin saatiin 4-/4-(3-indolyyli)pipe-ridiinometyyli/-2-(3-morfoliinopropionyyliamino)tiatsoli, ’ joka käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella, jolloin saa tiin sen dihydrokloridi.
- Sp.: 190-196°C (uudelleenkit. asetoni-etanolista) IR (Nujoli): 3450, 3150, 2650, 1690, 1545 cm-1 : NMR (DMSO-dg, δ): 3,92 (4H,m), 4,3 2 (2H, lev. ) 6,86-7,16 (2H, m), 7,08(1 H,d,J = 2,0Hz) , 7,35 (1H,dd,J = 2,0Hz ja 8,0Hz), 7,59 (1H,s), 7,66 (1H,dd,J = 2,0Hz ja 8,0Hz) , 10,9(1 H,lev.) , 10,15(1H.lev.) , 10.6 (1H , lev. ) , 12,54 (UI,lev.)
Massa (m/e): 453 (M+), 366, 199, 56
Esimerkki 108 4-/2-/4-(3-indolyyli)piperidiino/etyyli/-2-mesyyliamino- 8721? 86 tiatsolia (0,5 g) liuotettiin kuumaan etanoliin (80 ml). Liuoksen jäähdyttyä ympäristön lämpötilaan, lisättiin kloori-vedyn 15 %:sta liuosta etanolissa (3 ml) ja tämän jälkeen jäähdytettiin 5°C:een. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla. Tämä sakka kiteytettiin uudelleen vedestä (50 ml), jolloin saatiin 4-/2-/4-(3-indolyy-li)piperidiino/etyyli/-2-metyyliaminotiatsoli-hydrokloridi (0,42 g) .
Sp.: 200-230 °C (hajoaa) IR (Nujoli): 3450, 1525, 1280, 1130, 970, 900, 760 cm"1
Alkuaineanalyysi: C-|9H24N4N402S2*HC1 Laskettu: C 51,75, H 5,71, N 12,70 C 51,76, H 5,43, N 12,67

Claims (2)

87212
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta [indolyyli-(heksa- tai tetra)hydropyridin-l-yy1ialkyy1i]-tiatsoliyhdis-tettä, jonka kaava on jossa R1 on amino, alempi alkyyliamino, alempi aikanoyy1iami-no, alempi aikenoyy1iamino, mono-, di- tai trihalogeeni(ai empi )aikanoyy1iamino, sykio(ai empi)alkyy1ikarbonyy1iamino, alempi aikoksikarbonyy1iamino, hydroksi(ai empi)aikanoyy1iami-no, alempi alkoksi(alempi)alkanoyyliamino, alempi alkanoyyli-oksi(ai empi)alkanoyyliamino, alempi alkyy1iureido, karboksi-substituoitu alempi alkanoyyliamino, alempi alkoksikarbonyyli-(alempi)aikanoyy1iamino, bentsoyyliamino, fenyy1i(ai empi)-alkanoyyliamino, morfoiiino(ai empi)alkanoyyliamino, alempi alkyylisulfonyyliamino tai N-(alempi)alkanoyyli-N-(alempi)-a1 kyy1iamino, on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, R^ on vety, nitro, amino, alempi alkanoyyliamino tai alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, Q on vety tai halogeeni, ja paksu yhtenäinen viiva on yksinkertainen sidos tai kaksois-sidos, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on
2 R 87212 jossa R2, R3 ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on TT jossa X on poistuva ryhmä, ja R^, A ja Q tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I ? R“ jossa R3, R2, R3, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai b) yhdisteelle, jonka kaava on r-QCF=-/ ^ Ί · jossa Rax on alempi alkanoyyliamino, ja R2, R3, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolalle suoritetaan solvolyysireaktio, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 87212 !> jossa Rj^ on amino, ja R2, R3, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai c) yhdiste, jonka kaava on I 2 R Ί I jossa R^-1 on amino tai alempi alkyyl iamino, ja R2 , R3, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on A2 jossa Rgl alempi alkanoyyliamino, alempi alkenoyyliamino, mono-, di- tai trihalogeeni(ai empi)alkanoyyliamino, syklo(a-1 empi)ai kyy1ikarbonyyliamino, alempi a 1koksikarbonyy1iamino, hydroksi(alempi)alkanoyyliamino, alempi alkoksi(alempi)alkano-yyliamino, alempi aikanoyylioksi(aiempi)alkanoyy1iamino, 87212 alempi a 1 kyy 1iureido, karboksisubstituoitu alempi alkanoyy-liamino, alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkanoyyliamino, bentsoyy1iamino, fenyyli(ai empi)alkanoyyliamino, morfo-1iino(ai empi)alkanoyyliamino, alempi alkyylisulfonyyliamino tai N-(ai empi)aikanoyyli-N-(ai empi)alkyyliamino, ja R^, R^, q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai d) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on jossa R* , R^, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on '.’Cjcr" ^ k2 jossa R^, R^, a, q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai e) yhdiste, jonka kaava on „_v Q-_—N , 8721 2 jossa r!, R^, a, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R2 jossa Ra^ on alempi aikanoyyliamino, ja R-^, R^, a, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai f) yhdisteestä, jonka kaava on k2 jossa RC1 on alempi aikanoyylioksi(ai empi)alkanoyyliamino, ja R^, r37 a, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolasta poistetaan alempi aikanoyylioksiryhmän alempi a 1kanoyyliryhmä, jolloin saadaa yhdiste, jonka kaava on Ot i2 jossa R^l on hydroksi(a 1 empi)a 1kanoyyliamino, ja 87212 R^, r3/ pif q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai g) yhdisteellä, jonka kaava on jossa Re* on alempi a 1koksikarbonyy1i(ai empi)aikanoyy1iamino, ja •Λ -5 R , RJ, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suolalle suoritetaan de-esteröintireaktio, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on L2 jossa Rfl on karboksi substituoitu alempi alkanoyyliamino, ja R , R , A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai h) yhdiste, jonka kaava on RL|QpjO -A^-iiHCO-R5 l2 8721 2 jossa R3 on alempi alkenyyli, ja R2, r3, a, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdistee, jonka kaava on H S »X ^ O' tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 3 /^U>Vhhco-y- K o R~kxJ^—/ sy \ / i jossa Y on alempi alkyleeni, ja R2, R3, A, Q ja paksu yhtenäinen viiva tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. 87212 Förfarande för framstäl1ning av farmakologiskt värdefui 1 [indo 1y1 -(hexa- eller tetra)hydropyridin-l-ylalkyl]-tiazol-förening med formel där R·*· är amino, lägre alkylamino, lägre alkanoylamino, lägre aikenoylamino, mono-, di- eller trihalogen(1ägre)alkanoylami-no, cyklo(lägre)alkylkarbonylamino, lägre alkoxikarbonylamino, hydroxi(1ägre)alkanoylamino, lägre alkoxi(lägre)alkanoylamino, lägre a 1kanoyloxi(1ägre)aikanoylamino, lägre alkylureido, karboxisubstituerad lägre alkanoylamino, lägre alkoxikarbonyl-(lägre)aikanoylamino, bensoylamino, fenyl(lägre)aikanoylamino, morfolino(lägre)alkanoylamino, lägre alkylsulfonylamino eller N-(1ägre)aikanoyl-N-(lägre)alkyl amino, är väte, lägre alkyl eller fenyl, R^ är väte, nitro, amino, lägre alkanoylamino eller lägre alkoxi , A är lägre alkylen, Q är väte eller halogen, och det tjocka enhetliga strecket är en enkel bindning eller dubbelbindning, eller dess sait, kännetecknat därav, att a) en förening med formel Ocr0" I 2 R 35 8721 2 där R^, R3 och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, ellei dess sait, omsätts med en förening med formel där X är en avgäende grupp, och R3 , Ä och Q avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, varvid erhälls en förening med formel I o R“ där R3, , R3, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, eller b) en förening med formel 1= där Rg1 är lägre aikanoylamino, och R^, R3, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait utsätts för en soi voiysreaktion, varvid erhälls en förening med formel 8721 2 / \ V-'l i ’•CXr0'^ i2 där Rj^ är amino, och R , R , A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess salt, eller c) en förening med formel I 2 R J * där Rjj-1 är amino eller lägre alkylamino, och R^, R^, a, q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess salt omsätts med ett acy1eringsmedel, varvid er* halls en förening med formel A2 där R-,1 är lägre alkanoylamino, lägre alkenoylamino, mono-, di- eller triha1ogen(1ägre)alkanoylamino, cyklo(1ägre)alkyl-karbonylamino , lägre aikoxikarbony1 amino , hydroxi(1ägre) a 1 -kanoylamino, lägre alkoxi(lägre)alkanoylamino, lägre alkanoyl-oxi(1ägre)a 1kanoylamino, lägre alkylureido, karboxisubsti- 8721 2 tuerad lägre a 1kanoy1 amino, lägre a 1koxikarbony1(1ägre)alkano-ylamino, bensoylamino , fenyl(1ägre)a 1kanoylamino, morfolino-(lägre)alkanoylamino, lägre a 1 ky1sulfony1 amino eller N-(läg-re)alkanoyl-N-(lägre)alkylamino , och R^, R3, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser vat och en det samma som ovan, eller dess salt, eller d) en förening med formel r1 s & där R3-, R^, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess salt, reduceras, varvid erhälls en förening med formel £2 där R^, f A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess salt, eller e) en förening med formel h’<jcx^ 8721 2 där R^, R^, a, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait omsätts med acy1eringsmedel, varvid erhälls en förening med formel R2 där Ra^ är lägre aikanoylamino, och R^, R^, a, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, eller f) ur en förening med formel i2 där Rc^ är lägre alkanoyloxi(lägre)alkanoylamino, och R^, r3f a, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, avlägsnas den lägre alkanoyloxigruppens lägre aikanoylgrupp, varvid erhälls en förening med formel R2 8721 2 där Rj1 är hydroxi(1ägre)aikanoylamino, och R^, r3, a, q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma sora ovan, eller dess sait, eller g) en förening med formel i2 där Rgl är lägre alkoxikarbonyl(lägre)alkanoylamino, och R^, R3, a, q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, utsätts för en de-förestringsreaktion, varvid erhälls en förening med formel i2 där Rj* är karboxisubstituerad lägre alkanoylamino, och R^, r3, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, eller h) en förening med formel rL^jJ—jO -a^Uhc°-R5 l2 8721 2 där R3 är lägre alkenyl, och R2, R3, A, Q och det t jocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, eller dess sait, omsätts med en förening med formel H / N\ eller dess sait, varvid erhälls en förening med formel rl0-jO-a:ö-nhco'v' O där Y är lägre alkylen, och R2, R3, A, Q och det tjocka enhetliga strecket avser var och en det samma som ovan, el 1er dess sait.
FI864879A 1985-12-05 1986-12-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra)hydropyridin-1-ylalkyl/-tiazolfoerening FI87212C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27446585 1985-12-05
JP27446585 1985-12-05
JP23687986 1986-10-03
JP23687986 1986-10-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864879A0 FI864879A0 (fi) 1986-12-01
FI864879A FI864879A (fi) 1987-06-06
FI87212B true FI87212B (fi) 1992-08-31
FI87212C FI87212C (fi) 1992-12-10

Family

ID=26532916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864879A FI87212C (fi) 1985-12-05 1986-12-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra)hydropyridin-1-ylalkyl/-tiazolfoerening

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4742057A (fi)
EP (1) EP0224919B1 (fi)
JP (1) JPS63225374A (fi)
KR (1) KR890003356B1 (fi)
CN (1) CN1017707B (fi)
AR (1) AR242574A1 (fi)
AT (1) ATE66224T1 (fi)
AU (1) AU601911B2 (fi)
CA (1) CA1311754C (fi)
DE (1) DE3680877D1 (fi)
DK (1) DK575386A (fi)
ES (1) ES2040206T3 (fi)
FI (1) FI87212C (fi)
GR (1) GR3002606T3 (fi)
HU (1) HU207315B (fi)
IE (1) IE59624B1 (fi)
IL (1) IL80729A0 (fi)
NO (1) NO165397C (fi)
PH (1) PH23004A (fi)
SU (2) SU1597102A3 (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8726763D0 (en) * 1987-11-16 1987-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5457099A (en) * 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
CZ168896A3 (en) * 1995-06-27 1997-01-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxaindene derivatives and process for preparing thereof
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
GB0328909D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
WO2015015378A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Pfizer Inc. Rorc2 inhibitors and methods of use thereof
US20150315179A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Compounds and methods of treating neurological disorders
WO2016120849A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
JP2018510131A (ja) 2015-01-30 2018-04-12 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２のスルホンアミド置換インドールモジュレーターおよびその使用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
FR2193584B1 (fi) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
FR2426465B1 (fi) * 1978-01-16 1983-04-29 Roussel Uclaf
FR2460947A1 (fr) * 1979-07-13 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO165397C (no) 1991-02-06
ATE66224T1 (de) 1991-08-15
FI87212C (fi) 1992-12-10
NO864879D0 (no) 1986-12-04
EP0224919A3 (en) 1988-03-30
CN1017707B (zh) 1992-08-05
JPS63225374A (ja) 1988-09-20
PH23004A (en) 1989-02-24
SU1753948A3 (ru) 1992-08-07
SU1597102A3 (ru) 1990-09-30
DK575386D0 (da) 1986-11-28
KR890003356B1 (ko) 1989-09-19
ES2040206T3 (es) 1993-10-16
EP0224919A2 (en) 1987-06-10
CN86108205A (zh) 1987-06-17
EP0224919B1 (en) 1991-08-14
DE3680877D1 (de) 1991-09-19
AU6581086A (en) 1987-06-11
NO864879L (no) 1987-06-09
NO165397B (no) 1990-10-29
AU601911B2 (en) 1990-09-20
IL80729A0 (en) 1987-02-27
GR3002606T3 (en) 1993-01-25
HU207315B (en) 1993-03-29
US4742057A (en) 1988-05-03
CA1311754C (en) 1992-12-22
FI864879A0 (fi) 1986-12-01
AR242574A1 (es) 1993-04-30
IE59624B1 (en) 1994-03-09
KR870006039A (ko) 1987-07-08
IE863103L (en) 1987-06-05
DK575386A (da) 1987-06-06
HUT46320A (en) 1988-10-28
FI864879A (fi) 1987-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87212B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull /indolyl-(hexa- eller tetra) hydropyridin-1 -ylalkyl/-tiazolfoerening.
US6414008B1 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US6710055B2 (en) Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU702587B2 (en) New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
NZ272516A (en) Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof
US3574218A (en) 2-aryl- or aralkyl-substituted benzazole derivatives
JP3004727B2 (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
IE59343B1 (en) New 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs
US5714487A (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a!pyrazine derivatives
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
JPH01157982A (ja) チアゾール誘導体およびその製造法
US5753671A (en) Imidazopyridine derivatives as dual histamine (H1) and platelet activating factor (PAF) antagonists
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
DE68926320T2 (de) Pyrazoloacridonderivate mit Antitumoraktivität
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
FI77034C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat.
AU698487B2 (en) Imidazopyridine derivatives
US5336679A (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof
US4625032A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives
NO174670B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1H-pyrido-(4,3-b)indol-1-on-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD