JPH01157982A - チアゾール誘導体およびその製造法 - Google Patents
チアゾール誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JPH01157982A JPH01157982A JP63288119A JP28811988A JPH01157982A JP H01157982 A JPH01157982 A JP H01157982A JP 63288119 A JP63288119 A JP 63288119A JP 28811988 A JP28811988 A JP 28811988A JP H01157982 A JPH01157982 A JP H01157982A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- salt
- compound
- diphenylmethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 diphenylmethoxy group Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- OQAOREVBRZVXDS-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CNCCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OQAOREVBRZVXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC(CCl)=CS1 NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OYKAKWUPUPFHOX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(CN2CCC(CC2)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OYKAKWUPUPFHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFBDPMHISFUFF-GOSISDBHSA-N (2R)-N-[4-[(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C([C@H](O)C)(=O)NC=1SC=C(N=1)CN1CCC(CC1)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 SLFBDPMHISFUFF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SLFBDPMHISFUFF-SFHVURJKSA-N (2S)-N-[4-[(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C([C@@H](O)C)(=O)NC=1SC=C(N=1)CN1CCC(CC1)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 SLFBDPMHISFUFF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKUGBMFPFOPNE-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(CCl)=CS1 QYKUGBMFPFOPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical group OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003745 glyceroyl group Chemical group C(C(O)CO)(=O)* 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SAEBAJRFRUNPOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=NC(CCl)=CS1 SAEBAJRFRUNPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGIOQKPWXNQJU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound S1C(NC(=O)C(C)(O)C)=NC(CN2CCC(CC2)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXGIOQKPWXNQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVYHSGOKVFZSL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-benzhydryloxypiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]propanamide Chemical compound S1C(NC(=O)CC)=NC(CN2CCC(CC2)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BLVYHSGOKVFZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940112824 paste Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は新規なチアゾール誘導体に関するものである
。さらに詳細には、この発明は優れた抗アレルギー作用
および/または5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
新規なチアゾール誘導体およびその塩並びにその製造法
に関するものである。
。さらに詳細には、この発明は優れた抗アレルギー作用
および/または5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
新規なチアゾール誘導体およびその塩並びにその製造法
に関するものである。
[従来の技術]
これまで、抗アレルギー作用を有するある種のナアゾー
ル化合物として、特開昭63−225374号公報記載
のものが知られている。
ル化合物として、特開昭63−225374号公報記載
のものが知られている。
また、抗アレルギー作用を有するある種のピペリジノ化
合物として、欧州特許公開$157420号公報記載の
ものが知られている。
合物として、欧州特許公開$157420号公報記載の
ものが知られている。
[問題点を解決するための手段]
この発明のチアゾール誘導体は次の一般式[I]で示さ
れる化合物およびその塩である。
れる化合物およびその塩である。
[式中 R1はアミン基またはアシルアミノ基、R2は
アル(低級)アルコキシ基、Aは低級アルキレン基をそ
れぞれ意味するコ 目的化合物[I]におけるアミノチアゾール部分が、2
−アミノ−または2−アシルアミノ−チアゾール基であ
る場合、該チアゾール基は、次式に示すようなその互変
異性体である2−イミノ−または2−アシルイミノ−チ
アゾリン基としても存在する。
アル(低級)アルコキシ基、Aは低級アルキレン基をそ
れぞれ意味するコ 目的化合物[I]におけるアミノチアゾール部分が、2
−アミノ−または2−アシルアミノ−チアゾール基であ
る場合、該チアゾール基は、次式に示すようなその互変
異性体である2−イミノ−または2−アシルイミノ−チ
アゾリン基としても存在する。
[1[コ
[■コ[式中、R1はアミノ基またはアシルア
ミノ基、R1′はイミノ基またはアシルイミノ基を意味
する] 上記のいずれの互変異性体もこの発明の範囲に包含され
るが、この発明では便宜上、それらは2−アミノ−また
は2−アシルアミノ−チアゾール基として表現する。
[■コ[式中、R1はアミノ基またはアシルア
ミノ基、R1′はイミノ基またはアシルイミノ基を意味
する] 上記のいずれの互変異性体もこの発明の範囲に包含され
るが、この発明では便宜上、それらは2−アミノ−また
は2−アシルアミノ−チアゾール基として表現する。
この発明のチアゾール誘導体[I]は種々の方法により
合成することができるが、例えば下記の製造法によって
製造することができる。
合成することができるが、例えば下記の製造法によって
製造することができる。
聚産迭ユ
またはその塩
またはその塩
製造法2
またはその塩
またはその塩
製造法3
アシルオキシ
またはその塩
またはその塩
0式中、Rはアシルアミノ基、Rbはアシルオキシで置
換されているアシルアミノ基、R1はヒドロキシで置換
されているアシルアミノ基、Xは脱離基を意味し、R1
、R2およびAはそれぞれ前と同じ意味であるコ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
換されているアシルアミノ基、R1はヒドロキシで置換
されているアシルアミノ基、Xは脱離基を意味し、R1
、R2およびAはそれぞれ前と同じ意味であるコ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
この明細書で使用する1低級」とは、特に断りのない限
り、炭素原子1〜6個を有する基を意味するものとする
。
り、炭素原子1〜6個を有する基を意味するものとする
。
好適なrアシル基」並びに「アシルアミノ基」および「
アシルオキシ基」におけるアシル部分の例としては、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、3゜3−ジメチルブチリル等の直鎖およ
び分枝鎖の低級アルカノイル基、アクリロイル、クロト
ノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、メタクリ
ロイル等の直鎖および分枝鎖の低級アルケノイル基、ク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ、ジまた
はトリハロ(低級)アルカノイル基、シクロプロピルカ
ルボニル ルボニL, シクロペンチルカルボニル、シクロへキシ
ルカルボニル等のシクロ(低級)アルキルカルボニル基
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルホニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、グリコロ
イル、ラクトイル、3−ヒドロキシプロピ才二ル、2−
ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル、グリセロイル等
のヒドロキシ(低級)アルカノイル基、アセトキシアセ
チル、アセトキシプロピ才二ル、2−アセドキシー2−
メチルプロピオニル、プロピオニルオキシアセチル等の
低級アルカノイルオキシ(低級)アルカノイル基、カル
バモイル基、メチルカルバモイル ルカルバモイル チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル三級ブチル
カルバモイル等の低級アルキルカルバモイル基、ベンゾ
イル、トルオイル、キジロイル、ナフトイル等のアロイ
ル基、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル等の複素環カルボニル基、フェニルアセチル、ト
リルアセチル、ナフチルアセデル、2−フェニルプロピ
オニル、3−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチ
リル、トリチルカルボニノし等のアラルカッイル基、メ
シル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル等の低級アルキルスルホニル基、トシル、フ
ェニルスルホニル等のアリールスルホニル基等が挙げら
れる。
アシルオキシ基」におけるアシル部分の例としては、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、3゜3−ジメチルブチリル等の直鎖およ
び分枝鎖の低級アルカノイル基、アクリロイル、クロト
ノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、メタクリ
ロイル等の直鎖および分枝鎖の低級アルケノイル基、ク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ、ジまた
はトリハロ(低級)アルカノイル基、シクロプロピルカ
ルボニル ルボニL, シクロペンチルカルボニル、シクロへキシ
ルカルボニル等のシクロ(低級)アルキルカルボニル基
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルホニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、グリコロ
イル、ラクトイル、3−ヒドロキシプロピ才二ル、2−
ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル、グリセロイル等
のヒドロキシ(低級)アルカノイル基、アセトキシアセ
チル、アセトキシプロピ才二ル、2−アセドキシー2−
メチルプロピオニル、プロピオニルオキシアセチル等の
低級アルカノイルオキシ(低級)アルカノイル基、カル
バモイル基、メチルカルバモイル ルカルバモイル チルカルバモイル、イソブチルカルバモイル三級ブチル
カルバモイル等の低級アルキルカルバモイル基、ベンゾ
イル、トルオイル、キジロイル、ナフトイル等のアロイ
ル基、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル等の複素環カルボニル基、フェニルアセチル、ト
リルアセチル、ナフチルアセデル、2−フェニルプロピ
オニル、3−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチ
リル、トリチルカルボニノし等のアラルカッイル基、メ
シル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル等の低級アルキルスルホニル基、トシル、フ
ェニルスルホニル等のアリールスルホニル基等が挙げら
れる。
好適な1アル(低級)アルコキシ基jの例としては、ベ
ンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメトキシ
、ジフェニルエトキシ、ジフェニルプロポキシ、トリチ
ルオキシ等が挙げられ、そのうち最も好ましいのはジフ
ェニルメトキシである。
ンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメトキシ
、ジフェニルエトキシ、ジフェニルプロポキシ、トリチ
ルオキシ等が挙げられ、そのうち最も好ましいのはジフ
ェニルメトキシである。
好適な1低級アルキレン基」の例としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチ
レン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等が挙げられる。
エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチ
レン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等が挙げられる。
好適な1脱離基」の例としては、塩素、臭素、ふっ素、
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキシ
、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキシ
基等の酸残基が挙げられる。
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキシ
、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキシ
基等の酸残基が挙げられる。
目的化合物[Iコの好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。
この点に関し、製造法2および3における化合物[Ia
]〜[ I d]は、化合物[I]の範囲に包含される
ので、これらの化合物の好適な塩類としては前記目的化
合物[11で例示したものを挙げることができる。
]〜[ I d]は、化合物[I]の範囲に包含される
ので、これらの化合物の好適な塩類としては前記目的化
合物[11で例示したものを挙げることができる。
この発明の目的化合物[1]の製造法を以下詳細に説明
する。
する。
製造法1
目的化合物[I]またはその塩は、化合物[IV]また
はその塩を化合物[V]またはその塩と反応させること
により製造することができる。
はその塩を化合物[V]またはその塩と反応させること
により製造することができる。
化合物[IV]および[V]の好適な塩類の例としては
、化合物[1]について例示したものと同じ塩類が挙げ
られる。
、化合物[1]について例示したものと同じ塩類が挙げ
られる。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類等、その他この反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行
われる。
プロピルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類等、その他この反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行
われる。
反応温度は特に限定されることがなく室温ないし加熱下
で行われる。
で行われる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン
、ピリジン、N.N−ジメチルアニリソ等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うことができ
る。
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン
、ピリジン、N.N−ジメチルアニリソ等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うことができ
る。
この反応はまた、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。
製造法2
目的化合物[Ib]またはその塩は、化合物[Ialま
たはその塩をアシル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。
たはその塩をアシル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。
好適なアシル化剤としては、式、
R3− O H
[式中、R3はアシル基を意味するコ
で示されるカルボン酸またはスルホン酸化合物およびそ
れらの反応性誘導体ならびに対応するイソシアネート化
合物である。
れらの反応性誘導体ならびに対応するイソシアネート化
合物である。
上述の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、
酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。その好適な例としては、酸塩化物、酸臭化物などの
酸ハロゲン化物、各種の酸(例えばジアルキル燐酸など
の置換燐酸、硫酸、j脂肪族カルボン酸、芳香族カルボ
ン酸等)との混合酸無水物、対称酸無水物、各種のイミ
ダゾール類との活性化アミド、例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、p−ニトロフェニルエ
ステル、2.4−ジニトロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル ル との活性化エステル等が挙げられる.これらの反応性誘
導体は導入されるアシル基の種類に応じて適宜選択する
ことができる。
酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。その好適な例としては、酸塩化物、酸臭化物などの
酸ハロゲン化物、各種の酸(例えばジアルキル燐酸など
の置換燐酸、硫酸、j脂肪族カルボン酸、芳香族カルボ
ン酸等)との混合酸無水物、対称酸無水物、各種のイミ
ダゾール類との活性化アミド、例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、p−ニトロフェニルエ
ステル、2.4−ジニトロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル ル との活性化エステル等が挙げられる.これらの反応性誘
導体は導入されるアシル基の種類に応じて適宜選択する
ことができる。
反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどの他、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。更に使
用するアシル化剤が液体の場合には、それらを溶媒を兼
ねて使用することができる。
トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどの他、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。更に使
用するアシル化剤が液体の場合には、それらを溶媒を兼
ねて使用することができる。
アシル化剤として使用するカルボン酸またはスルホン酸
化合物を遊離の酸もしくはその塩の形で反応させる場合
には、N.N’ −ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
化合物を遊離の酸もしくはその塩の形で反応させる場合
には、N.N’ −ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、冷却下、室温ないし加熱下
で反応を行うことができる。
で反応を行うことができる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン
、ピリジン、N.N−ジメチルアニリン等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うこともでき
る。
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン
、ピリジン、N.N−ジメチルアニリン等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うこともでき
る。
反応条件によっては式、
[式中、Acylはアシル基を意味し、R2およびAは
それぞれ前と同じ意味であるコ で示される2−アシルイミノ−3−アシルチアゾリン化
合物が副生成物として得られることがある。この場合、
化合物[Ib]は化合物[1b’]を通常の加水分解反
応に付すことにより容易に製造することができ、それら
の工程もこの製造法の範囲に含まれる。
それぞれ前と同じ意味であるコ で示される2−アシルイミノ−3−アシルチアゾリン化
合物が副生成物として得られることがある。この場合、
化合物[Ib]は化合物[1b’]を通常の加水分解反
応に付すことにより容易に製造することができ、それら
の工程もこの製造法の範囲に含まれる。
製造法3
目的化合物[Id]またはその塩は、化合物[ I c
]またはその塩をアシルオキシ基における脱アシル反応
に付すことにより製造することができる。
]またはその塩をアシルオキシ基における脱アシル反応
に付すことにより製造することができる。
この脱離反応は、通常の加水分解と同様にして行うこと
ができる。
ができる。
加水分解は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の酸または、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下
、メタノール、エタノール等ノアルコール、ベンゼン、
水その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこ
とができる。
酸、p−トルエンスルホン酸等の酸または、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下
、メタノール、エタノール等ノアルコール、ベンゼン、
水その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこ
とができる。
反応温度は特に限定されず、冷却下、室温ないし加熱下
に反応を行うことができる。
に反応を行うことができる。
上記の製造法1〜3により製造される化合物およびそれ
らの塩類は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈
殿等の常法により、単離、精製することができる。
らの塩類は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈
殿等の常法により、単離、精製することができる。
目的化合物[I]および原料化合物は、分子内の不斉炭
素による一以上の光学異性体を含む場合があり、そのよ
うな異性体およびそれらの混合物は、すべてこの発明の
範囲に包含される。
素による一以上の光学異性体を含む場合があり、そのよ
うな異性体およびそれらの混合物は、すべてこの発明の
範囲に包含される。
この発明のチアゾール誘導体[1]およびその塩は、経
口、非経口または外用適用に適した慣用の有機もしくは
無機担体もしくは賦形剤と混合して固体状、半固体状ま
たは液状の慣用の医薬製剤の形で使用することができる
。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、バッ
チ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に
適したその他のあらゆる形状のための通常の無毒性の、
医薬として許容される担体と混合すればよい。使用きれ
る担体は特に限定きれることなく、慣用の水、ぶどう糖
、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スタ
ーチ・ペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク
、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト
・スターチ、尿素およびその他の固体状、半固体状また
は液状の製剤の製造に適した担体を使用でき、さらに助
剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香剤を添
加してもよい。
口、非経口または外用適用に適した慣用の有機もしくは
無機担体もしくは賦形剤と混合して固体状、半固体状ま
たは液状の慣用の医薬製剤の形で使用することができる
。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、バッ
チ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に
適したその他のあらゆる形状のための通常の無毒性の、
医薬として許容される担体と混合すればよい。使用きれ
る担体は特に限定きれることなく、慣用の水、ぶどう糖
、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スタ
ーチ・ペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク
、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト
・スターチ、尿素およびその他の固体状、半固体状また
は液状の製剤の製造に適した担体を使用でき、さらに助
剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香剤を添
加してもよい。
この発明の目的化合物[I]の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分約0、1〜1100r
n/ kg更に好ましくは0 、1〜10mg/ kg
が1日当りの投与量として患者の治療のために投与され
る。
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分約0、1〜1100r
n/ kg更に好ましくは0 、1〜10mg/ kg
が1日当りの投与量として患者の治療のために投与され
る。
[発明の効果コ
この発明のチアゾール誘導体[I]およびその塩類は、
抗アレルギー作用および/または5−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、人または動物のアレルギー症の治療と
予防に有用である。
抗アレルギー作用および/または5−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、人または動物のアレルギー症の治療と
予防に有用である。
チアゾール誘導体CI]の有用性を示すために、その薬
理試験結果を以下に説明する。
理試験結果を以下に説明する。
試験化合物
化合物A:2−メシルアミノ−4−[4−(ジフェニル
メトキシ)ピベリジノメチ ルコチアゾール 化合物B:2−プロピオニルアミノ−4−[4−(ジフ
ェニルメトキシ)ピペリジノメ チルコチアゾール 化合物C:2−ブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノメチ ル]チアゾール 化合物D=2−シクロプロピルカルボニルアミノ−4−
[4−(ジフェニルメトキシ) ビペリジノメチルコチアゾール 化合物E:2−CD−ラクトイルアミノ)−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリ ノノメチルコチアゾール 化合物F:2−エトキシカルボニルアミノ−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリ ジノメチルコチアゾール 化合物G:2−C3−メチルウレイド)−4−[4−(
ジフェニルメトキシ)ビペリ ンノメチルコチアゾール 試験1 モルモットのアナフィラキシ−性喘息に対する拮抗作用 体重305〜400gの雄ハートレイ系モルモットを用
い、これらの動物を、卵白アルブミンに対する家兎抗血
清(PCA抗体価4000 ) 0.5mQ /動物を
静脈注射することにより感作した。24時間後、動物を
53!容のプラスチック室に個々に入れた。市販噴霧器
を用いて、室内に5%卵白アルブミン溶液のエーロゾル
を、0.16mΩ/分の割合で2分間噴霧した。卵白ア
ルブミン溶液の噴?!30分前に、試験化合物を各種の
濃度で経口投与した。各投与群は1群5匹を用いた。ア
ナフィラキシ−の予防効果は、試験化合物の各種濃度投
与下での抗原噴霧後2時間以上生存するモルモットの頭
数からED50値を求め下記の表に表わした。
メトキシ)ピベリジノメチ ルコチアゾール 化合物B:2−プロピオニルアミノ−4−[4−(ジフ
ェニルメトキシ)ピペリジノメ チルコチアゾール 化合物C:2−ブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノメチ ル]チアゾール 化合物D=2−シクロプロピルカルボニルアミノ−4−
[4−(ジフェニルメトキシ) ビペリジノメチルコチアゾール 化合物E:2−CD−ラクトイルアミノ)−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリ ノノメチルコチアゾール 化合物F:2−エトキシカルボニルアミノ−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリ ジノメチルコチアゾール 化合物G:2−C3−メチルウレイド)−4−[4−(
ジフェニルメトキシ)ビペリ ンノメチルコチアゾール 試験1 モルモットのアナフィラキシ−性喘息に対する拮抗作用 体重305〜400gの雄ハートレイ系モルモットを用
い、これらの動物を、卵白アルブミンに対する家兎抗血
清(PCA抗体価4000 ) 0.5mQ /動物を
静脈注射することにより感作した。24時間後、動物を
53!容のプラスチック室に個々に入れた。市販噴霧器
を用いて、室内に5%卵白アルブミン溶液のエーロゾル
を、0.16mΩ/分の割合で2分間噴霧した。卵白ア
ルブミン溶液の噴?!30分前に、試験化合物を各種の
濃度で経口投与した。各投与群は1群5匹を用いた。ア
ナフィラキシ−の予防効果は、試験化合物の各種濃度投
与下での抗原噴霧後2時間以上生存するモルモットの頭
数からED50値を求め下記の表に表わした。
試験結果
囚をユ
抗5R5−A作用(5−リポキシゲナーゼ阻害作用)腹
腔浸出細胞をグリコーゲン注入SDラットから得て、タ
イロード液で1×107個/l1IQに調整した。細胞
浮遊液1rnQをインドメタシン(10x/mll>お
よび各種濃度の試験化合物と共に10分間培養し、さら
に10分間C−イオノフオア(A23187、1</賊
)と培養した。上清を遠心分離して集め、5R5−A(
アナフィラキシ−の遅反応物質)活性を、メビラミン、
アトロピンおよびメチセルギドの存在下での摘出モルモ
ット回腸の収縮活性として測定した。
腔浸出細胞をグリコーゲン注入SDラットから得て、タ
イロード液で1×107個/l1IQに調整した。細胞
浮遊液1rnQをインドメタシン(10x/mll>お
よび各種濃度の試験化合物と共に10分間培養し、さら
に10分間C−イオノフオア(A23187、1</賊
)と培養した。上清を遠心分離して集め、5R5−A(
アナフィラキシ−の遅反応物質)活性を、メビラミン、
アトロピンおよびメチセルギドの存在下での摘出モルモ
ット回腸の収縮活性として測定した。
結果は腹腔浸出細胞からの5R5−A合成または遊離の
50%抑制濃度として表わした。
50%抑制濃度として表わした。
試験結果
上記試験結果から明らかなように、この発明のチアゾー
ル誘導体[I]は抗アレルギー作用および/または5−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、各種のアレルギー性
疾患、例えばアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結核炎、慢性しん麻疹等の治療および予防に有
用である。
ル誘導体[I]は抗アレルギー作用および/または5−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、各種のアレルギー性
疾患、例えばアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結核炎、慢性しん麻疹等の治療および予防に有
用である。
[実施例コ
以下、実施例によりこの発明をより詳細に説明する。
X厘贋ユ
2−アミノ−4−クロロメチルチアゾールφ塩厳塩(0
,7g)、4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジン(0
,78g)およびトリエチルアミン(1,821)のN
、N−ジメチルホルムアミド(7,8戚)中温合物を攪
拌下40℃ないし45℃に5時間加熱する。常温に冷却
後、反応混合物を濾過する。濾液を水(50mQ )中
に注ぎ酢酸エチル(8011LQ )で2回抽出する。
,7g)、4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジン(0
,78g)およびトリエチルアミン(1,821)のN
、N−ジメチルホルムアミド(7,8戚)中温合物を攪
拌下40℃ないし45℃に5時間加熱する。常温に冷却
後、反応混合物を濾過する。濾液を水(50mQ )中
に注ぎ酢酸エチル(8011LQ )で2回抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液(30m11 )で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する0m媒を留去して
残渣をシリカゲル(30g)を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液
(10: 1 、v/v )で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮して、2−アミノ−4−[
4−(ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾ
ール(0,78g)を得る。
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する0m媒を留去して
残渣をシリカゲル(30g)を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液
(10: 1 、v/v )で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮して、2−アミノ−4−[
4−(ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾ
ール(0,78g)を得る。
IR(スジョール) : 3250. 1650.
1535. 1450゜1068 am−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 1.6−3−7
(9H1m) 、3.40(2H,s)、 5.12
(2H,br s)、 5.51 <11(、s)。
1535. 1450゜1068 am−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 1.6−3−7
(9H1m) 、3.40(2H,s)、 5.12
(2H,br s)、 5.51 <11(、s)。
6.31 (LH,s)、 7.1−7.5 (IOH
,m)実施例2 4−クロロメチル−2−プロピオニルアミノチアゾール
(0,64g)、4−(ジフェニルメトキン)ピペリジ
ン(0,8g)および炭酸水素ナトリウム(0,3g)
のN、N−ジメチルホルムアミド(13mQ)中温合物
を攪拌下80°Cないし90°Cに2時間加熱する。反
応混合物を氷水中に注ぎ、生成する沈殿を濾取、水洗、
真空乾燥する。沈殿をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの
混液(10:1、v/v )で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して白色結晶を得る。この結晶をトル
エンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶し
、減圧乾燥して、2−プロピオニルアミノ−4−(4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール
(0,35g)を得る。
,m)実施例2 4−クロロメチル−2−プロピオニルアミノチアゾール
(0,64g)、4−(ジフェニルメトキン)ピペリジ
ン(0,8g)および炭酸水素ナトリウム(0,3g)
のN、N−ジメチルホルムアミド(13mQ)中温合物
を攪拌下80°Cないし90°Cに2時間加熱する。反
応混合物を氷水中に注ぎ、生成する沈殿を濾取、水洗、
真空乾燥する。沈殿をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの
混液(10:1、v/v )で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して白色結晶を得る。この結晶をトル
エンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶し
、減圧乾燥して、2−プロピオニルアミノ−4−(4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール
(0,35g)を得る。
mp : 86−88℃
IR(スジ3−ル) ’ 3200. 1685.
1575. 1492 cm−’NMR(CDC1
3,8) ’ 1.28 (3H1t、J=7.0Hz
>、1.6−3.0 (11H,m)、 2.45 (
2H,q、J=7.0Hz)、 3.50(38,m)
、 5.50 (LH,s)、 6.72 (IH,s
)、 7.2−7.5 (10H,m) MASS (m/a) : 435 (M”)、 16
7元素分析 C2,N2.N30□5−N20として、
計算値: C66,20,H6,89,N 9.26実
測値: C66,33,H6,88,N 9.15実施
例3 実施例2と同様にして下記化合物を得る。
1575. 1492 cm−’NMR(CDC1
3,8) ’ 1.28 (3H1t、J=7.0Hz
>、1.6−3.0 (11H,m)、 2.45 (
2H,q、J=7.0Hz)、 3.50(38,m)
、 5.50 (LH,s)、 6.72 (IH,s
)、 7.2−7.5 (10H,m) MASS (m/a) : 435 (M”)、 16
7元素分析 C2,N2.N30□5−N20として、
計算値: C66,20,H6,89,N 9.26実
測値: C66,33,H6,88,N 9.15実施
例3 実施例2と同様にして下記化合物を得る。
(1)2−ブチリルアミノ−4−(4−(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
トキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
IR(スジヲール) : 3180. 1680.
740. 700 cm−’(2) 2−シクロプ
ロピルカルボニルアミノ−−[4−(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノメチルコテアゾール。
740. 700 cm−’(2) 2−シクロプ
ロピルカルボニルアミノ−−[4−(ジフェニルメトキ
シ)ピペリジノメチルコテアゾール。
IR (スh−ル) : 3180. 168
0. 1545, 1280。
0. 1545, 1280。
700 cm””
(3〉2−イソブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
ルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
IR (ス九−ル> : 3440. 169
3, 1550. 1260。
3, 1550. 1260。
700cI11−1
(4)2−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニル
アミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール。
アミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール。
MASS (m/a) : 507 (M”)、 16
7(5) 2−エトキシカルボニルアミノ−−(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
7(5) 2−エトキシカルボニルアミノ−−(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
IR (スジ3−ル) : 3450. 17
20, 1547, 1230。
20, 1547, 1230。
700 am−1
(6)2−メシルアミノ−4−[4−(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
キシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
IR (スジ1−ル) ’ 1440. 12
85. 1120 cm−1(7)2−(D−ラク
トイルアミノ)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジノメチルコテアゾール。
85. 1120 cm−1(7)2−(D−ラク
トイルアミノ)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジノメチルコテアゾール。
MASS : 451 (M”)
(8)2−(L−ラクトイルアミノ)−4−[ 4−(
ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
MASS (m/e) : 451 (M”)(9>
2−[(2R)−2−アセトキシプロピオニルアミノ]
−4−[4−(’;フェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール。
2−[(2R)−2−アセトキシプロピオニルアミノ]
−4−[4−(’;フェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール。
(10)2−[(2S)−2−アセトキシプロピオニル
アミノコ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノメチルコテアゾール。
アミノコ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノメチルコテアゾール。
(11)2 − ( 2−ヒドロキシ−2−メチルプロ
ピオニルアミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ
)ピペリジノメチルコテアゾール。
ピオニルアミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ
)ピペリジノメチルコテアゾール。
MASS (m/e) : 465 (M”)(12)
2 − ( 3−メチルウレイド)−4−[ 4−(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
2 − ( 3−メチルウレイド)−4−[ 4−(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
MASS : 436 (M”)、 167(13)
2−エチルスルホニルアミノ−4−[4−(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
2−エチルスルホニルアミノ−4−[4−(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
MASS (m/e) : 471 (M”)叉1コ」
− 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール(8.04g)およびピリジン
( 7. 72mA )の乾燥N.Nージメチルホルム
アミド( somQ)中温合物に、攪拌下塩化プロピオ
= ル( 2. 76mQ )のジクロロメタン(zm
Q)溶液を5℃未満の温度で徐々に加える。30分後、
反応混合物を氷水( 800mu )中に注いで酢酸エ
チル( 400mA )で抽出し、抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する.溶媒を留去し、シリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−プロ
ピオニルアミノ−4−C4−(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジノメチルコテアゾール(8.9g)を得る。
− 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール(8.04g)およびピリジン
( 7. 72mA )の乾燥N.Nージメチルホルム
アミド( somQ)中温合物に、攪拌下塩化プロピオ
= ル( 2. 76mQ )のジクロロメタン(zm
Q)溶液を5℃未満の温度で徐々に加える。30分後、
反応混合物を氷水( 800mu )中に注いで酢酸エ
チル( 400mA )で抽出し、抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する.溶媒を留去し、シリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−プロ
ピオニルアミノ−4−C4−(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジノメチルコテアゾール(8.9g)を得る。
この化合物はその物性値より、実施例2で得られた化合
物と同一であると確認きれた。
物と同一であると確認きれた。
笈臭±1
実施例4と同様にして下記化合物を得る。
(1)2−ブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
トキシ)ピペリジノメチルコテアゾール。
mp : 84−88℃(60%エタノールから再結晶
)IR (スジヲール) : 3180. 1
680. 740, 700 am−1HMR
(DMSO−d6. l; ) : 0.9 (3H,
t.、J=6.6Hz)、 1.2−3、6 (13H
,m)、 3.47 (2H,s)、 5.64 (I
H.s)。
)IR (スジヲール) : 3180. 1
680. 740, 700 am−1HMR
(DMSO−d6. l; ) : 0.9 (3H,
t.、J=6.6Hz)、 1.2−3、6 (13H
,m)、 3.47 (2H,s)、 5.64 (I
H.s)。
6、90 (IH.s)、 7.2−7.6 (10H
.m)、 11.87(IH,s) MASS (m/e) : 450 (M”)、 16
7元素分析 C26H3□N30□5−N20として、
計算値: C66,78,H7,11,N 8.99実
測値: C66,50,H7,03,N 8.95(2
)2−シクロプロピルカルボニルアミノ−=[4−(ジ
フェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾール。
.m)、 11.87(IH,s) MASS (m/e) : 450 (M”)、 16
7元素分析 C26H3□N30□5−N20として、
計算値: C66,78,H7,11,N 8.99実
測値: C66,50,H7,03,N 8.95(2
)2−シクロプロピルカルボニルアミノ−=[4−(ジ
フェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾール。
mp : 82−88℃(60%エタノールから再結晶
)IR (スジ9−ル) : 3180. 1
680. 1545. 1280。
)IR (スジ9−ル) : 3180. 1
680. 1545. 1280。
700 am−’
NMR (DMSO−d6,δ) : 0.8−1.0
(4H,m)、 1.5−3.9(10H.m>、
3.66 (2H.s)、 5.64 (IH,s)、
7.02(IH,s)、 7.2−7.6 (10H
.m>、 12.2 (IH.s)元素分析 C26H
29N30□S・415H20として、計算値: C
67、59. H 6.73, N 9.10実測値:
C 67、62. H 6.53. N 9.00(
3)2−インブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール。
(4H,m)、 1.5−3.9(10H.m>、
3.66 (2H.s)、 5.64 (IH,s)、
7.02(IH,s)、 7.2−7.6 (10H
.m>、 12.2 (IH.s)元素分析 C26H
29N30□S・415H20として、計算値: C
67、59. H 6.73, N 9.10実測値:
C 67、62. H 6.53. N 9.00(
3)2−インブチリルアミノ−4−[4−(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール。
mp : 81−93℃(80%エタノールから再結晶
)IR (スジタール) : 3440, 1
693, 1550. 1260。
)IR (スジタール) : 3440, 1
693, 1550. 1260。
700 am−1
NMR (DMSO−ds,l; ) ’ 1− 10
(6H,t,J=6.8Hz)。
(6H,t,J=6.8Hz)。
1、2−3.7 (IOH,m)、 3、46 (2H
.s)、 5.64 (IH。
.s)、 5.64 (IH。
s)、 6.90 (IH.s)、 7.1−7.
6 (10H.m)MASS (m/e) : 449
(M”)、 167元素分析 C26H3、N30□
S−H2Oとして、計算値: C 66、78. H
7.11. N 8.99実測値: C 66、70.
H 7.09. N 8.90(4)2−(2−アセ
トキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)−4−[ 4
−(ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾー
ル。
6 (10H.m)MASS (m/e) : 449
(M”)、 167元素分析 C26H3、N30□
S−H2Oとして、計算値: C 66、78. H
7.11. N 8.99実測値: C 66、70.
H 7.09. N 8.90(4)2−(2−アセ
トキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)−4−[ 4
−(ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾー
ル。
NMR (DMSO−ds,8 ) ’ 1− 53
<6H,s)、2. 03 (3H。
<6H,s)、2. 03 (3H。
s)、 1.4−3.6 (9H.m)、 3.43
(2H.s)、 5.62(LH.s)、 6.93
(IH.s)、 7.1−7.6 (10H.m)。
(2H.s)、 5.62(LH.s)、 6.93
(IH.s)、 7.1−7.6 (10H.m)。
11、9 (LH.s)
MASS (m/e) : 507 (M”)、 16
7(5) 2−エトキシカルボニルアミノ−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコチアゾール
。
7(5) 2−エトキシカルボニルアミノ−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコチアゾール
。
LR (zジt−ル〉 : 3450. 172
0. 1547. 1230。
0. 1547. 1230。
700 cm’
NMR (CDC13.8 ) ’ 1.31 (3H
,t,J=7.4Hz)、 1.5−3、7 (9H,
m)、 3.53 (2H,s)、 4.30 (2H
.q。
,t,J=7.4Hz)、 1.5−3、7 (9H,
m)、 3.53 (2H,s)、 4.30 (2H
.q。
J=7.4Hz)、 5.51 (IH,s)、 6.
72 (18,s)、 7.1−7.6 (IOH,m
) MASS (m/e) : 451 (M”
)、 167(6) 2 − [ ( 2 R )
− 2−アセトキシプロピオニルアミノ]−4−[4
−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾー
ル。
72 (18,s)、 7.1−7.6 (IOH,m
) MASS (m/e) : 451 (M”
)、 167(6) 2 − [ ( 2 R )
− 2−アセトキシプロピオニルアミノ]−4−[4
−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾー
ル。
NMR (CDC13.E ) ’ 1. 55 (3
H,d,Jニア、 5Hz>、1. 5−3、6 (9
)1,m)、 2.17 (3H,s)、 3.53
(2H,s)。
H,d,Jニア、 5Hz>、1. 5−3、6 (9
)1,m)、 2.17 (3H,s)、 3.53
(2H,s)。
5、40 (LH,q.J=7.5Hz)、 5.47
(LH.s)、 6.77(IH.s)、 7.1−
7.4 (10H.m)(7) 2 − [ ( 2
S ) − 2−アセトキシプロピオニルアミノ]−4
−[4−(ジフェニルメトキシ)ビベリジノメテルコチ
アゾール。
(LH.s)、 6.77(IH.s)、 7.1−
7.4 (10H.m)(7) 2 − [ ( 2
S ) − 2−アセトキシプロピオニルアミノ]−4
−[4−(ジフェニルメトキシ)ビベリジノメテルコチ
アゾール。
NMR (CDC13,S ) ’ 1. 55 (3
H,d.J=7. 5Hz)、1. 5−3、6 (9
)1,m)、 2.17 (3H,s)、 3.53
(2H.s)。
H,d.J=7. 5Hz)、1. 5−3、6 (9
)1,m)、 2.17 (3H,s)、 3.53
(2H.s)。
5、40 (IH.q.J=7.5Hz)、 5.47
(IH,s)、 6.77(IH.s)、 7.1
−7.4 (10H.m)(8)2−(D−ラクトイル
アミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ)ビペリ
ジノメチルコチアゾール。
(IH,s)、 6.77(IH.s)、 7.1
−7.4 (10H.m)(8)2−(D−ラクトイル
アミノ)−4−[ 4−(ジフェニルメトキシ)ビペリ
ジノメチルコチアゾール。
MASS : 451 (M”)
(9)2−(L−ラクトイルアミノ)−4−[ 4−(
ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾール。
ジフェニルメトキシ)ビペリジノメチルコチアゾール。
MASS (m/e) : 451 (M”)(10)
2 − ( 2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル
アミノ)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノメチル]チアゾール。
2 − ( 2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル
アミノ)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノメチル]チアゾール。
MASS (m/e) : 465 (M”)X直i1
M 6 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ビペリ
ジノメチルコチアゾール(0.78g)およびN−メチ
ルモルホリン( L tsllll )のN.N−ジメ
チルホルムアミド(8mQ)中温合物に、攪拌下塩化メ
タンスルホニル(0.5g)のジクロロメタン(0,5
mN)溶液を水浴中冷却下に滴下する。
M 6 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ビペリ
ジノメチルコチアゾール(0.78g)およびN−メチ
ルモルホリン( L tsllll )のN.N−ジメ
チルホルムアミド(8mQ)中温合物に、攪拌下塩化メ
タンスルホニル(0.5g)のジクロロメタン(0,5
mN)溶液を水浴中冷却下に滴下する。
1時間後、反応混合物を濾過する。濾液をIN水酸化ナ
トリウム水溶液(1zmQ)で塩基性にする。
トリウム水溶液(1zmQ)で塩基性にする。
30分間攪拌後、混合物をIN塩酸で中和してジクロロ
メタン(40+11 )で2回抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとのi液(10:1、v/v )で溶出する。目的
化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して白色結晶を得
る。結晶をエタノールから再結晶して、2−メシルアミ
ノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール(0,32g)を得る。
メタン(40+11 )で2回抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとのi液(10:1、v/v )で溶出する。目的
化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して白色結晶を得
る。結晶をエタノールから再結晶して、2−メシルアミ
ノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール(0,32g)を得る。
IR(スジタール) ’ 1440. 1285.
1120 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 1.5−2.9 (8H,m)、 2.96(3
H,s)、 3.38 (3H,br s)、 5.6
2 (LH,s)。
1120 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 1.5−2.9 (8H,m)、 2.96(3
H,s)、 3.38 (3H,br s)、 5.6
2 (LH,s)。
6.55 (IH,s)、 6.9−7.4 (IIH
,m)MASS (m/e) : 457 (M”)、
167元素分析 C23H27N303S2として、
計算値: C60,37,H5,95,N 9.18実
測値、 C60,24,H5,94,N 9.11実」
C乳ヱ 実施例6と同様にして、2−エチルスルホニルアミノ−
4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコ
テアゾールを得る。
,m)MASS (m/e) : 457 (M”)、
167元素分析 C23H27N303S2として、
計算値: C60,37,H5,95,N 9.18実
測値、 C60,24,H5,94,N 9.11実」
C乳ヱ 実施例6と同様にして、2−エチルスルホニルアミノ−
4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコ
テアゾールを得る。
oIp : 190−191℃
IR(スジ1−ル) ’ 1294. 1114.
907. 700 cm−’NMR(DMSO−d
6.δ) : 1.22 (3H,t、J=7.8Hz
)。
907. 700 cm−’NMR(DMSO−d
6.δ) : 1.22 (3H,t、J=7.8Hz
)。
1.3−2.8 (8H,m)、 2.95 (28,
q、J=7.8Hz)。
q、J=7.8Hz)。
3.32 (2H,s)、 3.40 (IH,m>、
5.60 (IH,s)。
5.60 (IH,s)。
6.50 (IH,s)、 7.0−7.5 (10H
,m)MASS (m/a) : 471 (M”)元
素分析 C24H2,N303S2として、計算値:
C61,12,H6,20,N 8.91実測値: C
61,24,H6,02,N 8.88X皇遭1 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール(1,Og)の乾燥テトラヒド
ロフラン(l0IIIQ )溶液に、攪拌下イソシアン
酸メチル(0,34uQ )を常温で滴下する。滴下終
了後、反応混合物を3時間攪拌する。
,m)MASS (m/a) : 471 (M”)元
素分析 C24H2,N303S2として、計算値:
C61,12,H6,20,N 8.91実測値: C
61,24,H6,02,N 8.88X皇遭1 2−アミノ−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノメチルコテアゾール(1,Og)の乾燥テトラヒド
ロフラン(l0IIIQ )溶液に、攪拌下イソシアン
酸メチル(0,34uQ )を常温で滴下する。滴下終
了後、反応混合物を3時間攪拌する。
これにIN水酸化ナトリウム水溶液(31uQ)を加え
、30分間攪拌を続ける。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液でfcillして硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールと
のi液(20:1、v/v )で溶出する。目的化合物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣を70%エタ
ノールで粉砕して白色粉末を得る。70%エタノールか
ら再結晶して、2−(3−メチルウレイド)−4−[4
−(′;フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾ
ール(0,3g)を得る。
、30分間攪拌を続ける。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液でfcillして硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールと
のi液(20:1、v/v )で溶出する。目的化合物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣を70%エタ
ノールで粉砕して白色粉末を得る。70%エタノールか
ら再結晶して、2−(3−メチルウレイド)−4−[4
−(′;フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコテアゾ
ール(0,3g)を得る。
mp : 181(84℃
NMR(CDC13,8) ’ 1.5−3.6 (9
H1m)、2.86 (3H1d、J=6.0Hz)、
3.46 (3H,s)、 5.49 (LH,s)
。
H1m)、2.86 (3H1d、J=6.0Hz)、
3.46 (3H,s)、 5.49 (LH,s)
。
6.54 (IH,s)、 7.0−7.5 (108
,m)、 10.9(IH。
,m)、 10.9(IH。
brs)
IR(スジヲール) : 3300 (br)、
1720. 1068゜740 am’ MASS : 436 (M”)、 167元素分析
C24H28N402Sとして、計算値: C66,0
3,H6,46,N 12.83実測値: C65,6
4,H6,23,N 12.67実m(M且 2−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニルアミノ
)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール(1,1g)、IN水酸化ナトリウム(
2,211111)およびエタノール(23mll)の
混合物を攪拌下40℃に6時間加温する0反応混合物を
減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとメタノールとの混合
物(10: 1 、v/v)で抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣を70%エタノールで粉砕
して濾取する。
1720. 1068゜740 am’ MASS : 436 (M”)、 167元素分析
C24H28N402Sとして、計算値: C66,0
3,H6,46,N 12.83実測値: C65,6
4,H6,23,N 12.67実m(M且 2−(2−アセトキシ−2−メチルプロピオニルアミノ
)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ルコテアゾール(1,1g)、IN水酸化ナトリウム(
2,211111)およびエタノール(23mll)の
混合物を攪拌下40℃に6時間加温する0反応混合物を
減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとメタノールとの混合
物(10: 1 、v/v)で抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣を70%エタノールで粉砕
して濾取する。
70%エタノールから再結晶して、2−(2−ヒドロキ
シ−2−メチルプロピオニルアミノ)−4−[4−(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコチアゾール(0
,65g)を得る。
シ−2−メチルプロピオニルアミノ)−4−[4−(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノメチルコチアゾール(0
,65g)を得る。
mp : 180−181℃
IR(スジリール) : 3310. 1705.
1180. 738゜697 am−1 NMR(DMSO−ds、l; ) ’ 135 (
6H,s)、 1.4−3.4(9H,m)、 3.
41 (2H,s)、 5.58 (LH,s)、 6
.91(18,s)、 7.1−7.5 (10H,m
)MASS (m/e) : 465 (M”)元素分
析 C26H3□N303Sとして、計算値: C67
,07,H6,71,N 9.02実測値: C67,
02,H6,54,N 8.92X直叢り 2−[(2R)−2−アセトキシプロピオニルアミノ−
4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコ
チアゾール(2,1g)、水(4111m>およびメタ
ノール(171M )の水冷混合物に、IN水酸化ナト
リウム水溶液(3mQ)を滴下する。滴下終了後、反応
混合物を5℃で1時間放置し、常温まで温度を上昇せし
める。同温で一夜放置後、反応混合物を減圧濃縮する。
1180. 738゜697 am−1 NMR(DMSO−ds、l; ) ’ 135 (
6H,s)、 1.4−3.4(9H,m)、 3.
41 (2H,s)、 5.58 (LH,s)、 6
.91(18,s)、 7.1−7.5 (10H,m
)MASS (m/e) : 465 (M”)元素分
析 C26H3□N303Sとして、計算値: C67
,07,H6,71,N 9.02実測値: C67,
02,H6,54,N 8.92X直叢り 2−[(2R)−2−アセトキシプロピオニルアミノ−
4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチルコ
チアゾール(2,1g)、水(4111m>およびメタ
ノール(171M )の水冷混合物に、IN水酸化ナト
リウム水溶液(3mQ)を滴下する。滴下終了後、反応
混合物を5℃で1時間放置し、常温まで温度を上昇せし
める。同温で一夜放置後、反応混合物を減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液(30:1、v/v )で溶出する。目的化合物を含
む画分を合わせて減圧濃縮する。残渣を70%エタノー
ルで粉砕して白色粉末を得る。70%エタノールから再
結晶して、2−(D−ラクトイルアミノ)−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール
(1,13g)を得る。
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液(30:1、v/v )で溶出する。目的化合物を含
む画分を合わせて減圧濃縮する。残渣を70%エタノー
ルで粉砕して白色粉末を得る。70%エタノールから再
結晶して、2−(D−ラクトイルアミノ)−4−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチル]チアゾール
(1,13g)を得る。
mp : 75−83°C
[α]22=−59,8°(C=1.0. CHCl3
)MASS : 454 (M ) IR(、スジリール) : 3300. 1680
. 1330. 1168゜697c111−1 NMR(CDCI & ) : L、45 (3H,
d、J=7.2Hz)、 1.5−3.9 (13H
,m)、 4.40 <11.q、J=7.2Hz
)、 5.43(IH,s)、 6.60 (ILs
)、 7.0−7.5 (10H,m)。
)MASS : 454 (M ) IR(、スジリール) : 3300. 1680
. 1330. 1168゜697c111−1 NMR(CDCI & ) : L、45 (3H,
d、J=7.2Hz)、 1.5−3.9 (13H
,m)、 4.40 <11.q、J=7.2Hz
)、 5.43(IH,s)、 6.60 (ILs
)、 7.0−7.5 (10H,m)。
12.10 (ILbr s)
元素分析 C2,H2,N5o3s−八c2H5oHと
シテ、計算値: C65,28,l(6,56,N 8
.91実測値: C66,02,)l 6.69. N
9.00衷】i」。
シテ、計算値: C65,28,l(6,56,N 8
.91実測値: C66,02,)l 6.69. N
9.00衷】i」。
実施例10と同様にして、2−(L−ラクトイルアミノ
)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ル]チアゾールを得る。
)−4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノメチ
ル]チアゾールを得る。
mp : 82−87℃
[a ]:2=s3.3°(C=1.0. C)HCl
3)MASS (m/e) : 451 (M”)元x
分析 Czs)Iz9N30aS’1C2HsOHトシ
テ、計算値、 C64,66、H6,79,N 8.8
8実測値:C64,91,H6,73,N 8.94特
許出願人:藤沢薬品工業株式会社
3)MASS (m/e) : 451 (M”)元x
分析 Czs)Iz9N30aS’1C2HsOHトシ
テ、計算値、 C64,66、H6,79,N 8.8
8実測値:C64,91,H6,73,N 8.94特
許出願人:藤沢薬品工業株式会社
Claims (4)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアミノ基またはアシルアミノ基、R^
2はアル(低級)アルコキシ基、Aは低級アルキレン基
をそれぞれ意味する] で示されるチアゾール誘導体およびその塩。 - (2)R^1が低級アルカノイルアミノ基、低級アルケ
ノイルアミノ基、モノ、ジまたはトリハロ(低級)アル
カノイルアミノ基、シクロ(低級)アルキルカルボニル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロ
キシ(低級)アルカノイルアミノ基、低級アルカノイル
オキシ(低級)アルカノイルアミノ基、低級アルキルウ
レイド基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基
、複素環カルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基またはアリールスルホニルアミノ基であり、R
^2がジフェニルメトキシ基である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 - (3)R^1が低級アルカノイルアミノ基または低級ア
ルキルスルホニルアミノ基である特許請求の範囲第2項
記載の化合物。 - (4) イ)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2はアル(低級)アルコキシ基を意味する
] で示される化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアミノ基またはアシルアミノ基、Aは
低級アルキレン基、Xは脱離基をそれぞれ意味する] で示される化合物またはその塩と反応させて式▲数式、
化学式、表等があります▼ [式中、R^1、R^2およびAはそれぞれ前と同じ意
味] で示される化合物またはその塩を得るか、またはロ)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2およびAはそれぞれ前と同じ意味]で示
される化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1_aはアシルアミノ基を意味し、R^2
およびAはそれぞれ前と同じ意味である] で示される化合物またはその塩を得るか、またはハ)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1_bは、アシルオキシで置換されている
アシルアミノ基を意味し、R^2およびAはそれぞれ前
と同じ意味である] で示される化合物またはその塩をアシルオキシ基におけ
る脱アシル反応に付して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1_cはヒドロキシで置換されているアシ
ルアミノ基を意味し、R^2およびAはそれぞれ前と同
じ意味である] で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
特許請求の範囲第1項記載のチアゾール誘導体またはそ
の塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8726763 | 1987-11-16 | ||
GB878726763A GB8726763D0 (en) | 1987-11-16 | 1987-11-16 | Thiazole compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01157982A true JPH01157982A (ja) | 1989-06-21 |
Family
ID=10627017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63288119A Pending JPH01157982A (ja) | 1987-11-16 | 1988-11-15 | チアゾール誘導体およびその製造法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4921887A (ja) |
EP (1) | EP0316820B1 (ja) |
JP (1) | JPH01157982A (ja) |
AT (1) | ATE71944T1 (ja) |
DE (1) | DE3868013D1 (ja) |
ES (1) | ES2045067T3 (ja) |
GB (1) | GB8726763D0 (ja) |
GR (1) | GR3003720T3 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04356462A (ja) * | 1990-03-28 | 1992-12-10 | Du Pont Merck Pharmaceut Co | 向精神薬または植物の真菌殺菌剤としてのピペリジンエーテル誘導体 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
US5256675A (en) * | 1989-08-07 | 1993-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
US20150315179A1 (en) | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Compounds and methods of treating neurological disorders |
TWI654978B (zh) | 2017-01-27 | 2019-04-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 5-甲基-1,2,4-二唑-3-基化合物 |
TWI669302B (zh) | 2017-05-25 | 2019-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 5-甲基-1,3,4-<img align="absmiddle" height="18px" width="27px" file="d10999.TIF" alt="其他非圖式 ed10999.png" img-content="tif" orientation="portrait" inline="yes" giffile="ed10999.png"></img>二唑-2-基化合物 |
TWI726329B (zh) | 2018-06-22 | 2021-05-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶化合物 |
US11999726B2 (en) | 2018-07-31 | 2024-06-04 | Eli Lilly And Company | 5-methyl-4-fluoro-thiazol-2-yl compounds |
JP2021530552A (ja) | 2018-07-31 | 2021-11-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | 併用療法 |
TWI716107B (zh) | 2018-09-26 | 2021-01-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2636037A (en) * | 1947-10-10 | 1953-04-21 | Sharp & Dohme Inc | 2-amino-4-piperidinoethyl-thiazole |
JPS5995281A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Kotobuki Seiyaku Kk | チアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
US4673684A (en) * | 1984-04-04 | 1987-06-16 | Terumo Corporation | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
-
1987
- 1987-11-16 GB GB878726763A patent/GB8726763D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-12 EP EP88118882A patent/EP0316820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-12 ES ES88118882T patent/ES2045067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-12 DE DE8888118882T patent/DE3868013D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-12 AT AT88118882T patent/ATE71944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-14 US US07/270,628 patent/US4921887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-15 JP JP63288119A patent/JPH01157982A/ja active Pending
-
1992
- 1992-02-05 GR GR910400297T patent/GR3003720T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04356462A (ja) * | 1990-03-28 | 1992-12-10 | Du Pont Merck Pharmaceut Co | 向精神薬または植物の真菌殺菌剤としてのピペリジンエーテル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4921887A (en) | 1990-05-01 |
EP0316820B1 (en) | 1992-01-22 |
ES2045067T3 (es) | 1994-01-16 |
GR3003720T3 (ja) | 1993-03-16 |
EP0316820A1 (en) | 1989-05-24 |
DE3868013D1 (de) | 1992-03-05 |
GB8726763D0 (en) | 1987-12-23 |
ATE71944T1 (de) | 1992-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4742057A (en) | Antiallergic thiazole compounds | |
US6414008B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
US6710055B2 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
JPH01157982A (ja) | チアゾール誘導体およびその製造法 | |
AU2001253538B2 (en) | Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion | |
WO1992016552A1 (en) | 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity | |
NZ236678A (en) | Di- or tri- heterocyclic ring derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0266989B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
SE433748B (sv) | Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra | |
JP2000509066A (ja) | キノリン誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの用途 | |
US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ44593A3 (en) | 7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine -6-carboxylic acids and esters thereof | |
US5753671A (en) | Imidazopyridine derivatives as dual histamine (H1) and platelet activating factor (PAF) antagonists | |
JPH07242666A (ja) | 複素環化合物 | |
CA2577446C (en) | 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors | |
JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
US4885297A (en) | Thiazolopyridine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
EP0397169B1 (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
JPH03128375A (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
JPS63301881A (ja) | インドリルピペリジン誘導体 | |
JPS62174062A (ja) | 1,5−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 | |
US20030114449A1 (en) | Saccharin derivatives as orally active elastase inhibitors | |
US4625032A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives | |
US5843948A (en) | Piperazinophenyl- and piperazinophenyloxycarboxylic acid derivatives, and processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |