JPH01157982A

JPH01157982A - チアゾール誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH01157982A
Application number: JP63288119A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Matsuo; 松尾　昌昭; Koji Manabe; 真鍋　孝司; Shinji Shigenaga; 信次重永; Hiroshi Matsuda; 博松田
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-15
Publication date: 1989-06-21
Also published as: EP0316820A1; ATE71944T1; EP0316820B1; ES2045067T3; GB8726763D0; DE3868013D1; GR3003720T3; US4921887A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は新規なチアゾール誘導体に関するものである
。さらに詳細には、この発明は優れた抗アレルギー作用
および／または５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する
新規なチアゾール誘導体およびその塩並びにその製造法
に関するものである。

［従来の技術］これまで、抗アレルギー作用を有するある種のナアゾー
ル化合物として、特開昭６３−２２５３７４号公報記載
のものが知られている。

また、抗アレルギー作用を有するある種のピペリジノ化
合物として、欧州特許公開＄１５７４２０号公報記載の
ものが知られている。

［問題点を解決するための手段］この発明のチアゾール誘導体は次の一般式［Ｉ］で示さ
れる化合物およびその塩である。

［式中　Ｒ１はアミン基またはアシルアミノ基、Ｒ２は
アル（低級）アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基をそ
れぞれ意味するコ目的化合物［Ｉ］におけるアミノチアゾール部分が、２
−アミノ−または２−アシルアミノ−チアゾール基であ
る場合、該チアゾール基は、次式に示すようなその互変
異性体である２−イミノ−または２−アシルイミノ−チ
アゾリン基としても存在する。

［１［コ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　［■コ［式中、Ｒ１はアミノ基またはアシルア
ミノ基、Ｒ１′はイミノ基またはアシルイミノ基を意味
する］上記のいずれの互変異性体もこの発明の範囲に包含され
るが、この発明では便宜上、それらは２−アミノ−また
は２−アシルアミノ−チアゾール基として表現する。

この発明のチアゾール誘導体［Ｉ］は種々の方法により
合成することができるが、例えば下記の製造法によって
製造することができる。

聚産迭ユまたはその塩またはその塩製造法２またはその塩またはその塩製造法３アシルオキシまたはその塩またはその塩０式中、Ｒはアシルアミノ基、Ｒｂはアシルオキシで置
換されているアシルアミノ基、Ｒ１はヒドロキシで置換
されているアシルアミノ基、Ｘは脱離基を意味し、Ｒ１
、Ｒ２およびＡはそれぞれ前と同じ意味であるコこの明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。

この明細書で使用する１低級」とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする
。

好適なｒアシル基」並びに「アシルアミノ基」および「
アシルオキシ基」におけるアシル部分の例としては、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、３゜３−ジメチルブチリル等の直鎖およ
び分枝鎖の低級アルカノイル基、アクリロイル、クロト
ノイル、イソクロトノイル、３−ブテノイル、メタクリ
ロイル等の直鎖および分枝鎖の低級アルケノイル基、ク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ、ジまた
はトリハロ（低級）アルカノイル基、シクロプロピルカ
ルボニルルボニＬ，　シクロペンチルカルボニル、シクロへキシ
ルカルボニル等のシクロ（低級）アルキルカルボニル基
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルホニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、グリコロ
イル、ラクトイル、３−ヒドロキシプロピ才二ル、２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル、グリセロイル等
のヒドロキシ（低級）アルカノイル基、アセトキシアセ
チル、アセトキシプロピ才二ル、２−アセドキシー２−
メチルプロピオニル、プロピオニルオキシアセチル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルカノイル基、カル
バモイル基、メチルカルバモイルルカルバモイルチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル三級ブチル
カルバモイル等の低級アルキルカルバモイル基、ベンゾ
イル、トルオイル、キジロイル、ナフトイル等のアロイ
ル基、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル等の複素環カルボニル基、フェニルアセチル、ト
リルアセチル、ナフチルアセデル、２−フェニルプロピ
オニル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチ
リル、トリチルカルボニノし等のアラルカッイル基、メ
シル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル等の低級アルキルスルホニル基、トシル、フ
ェニルスルホニル等のアリールスルホニル基等が挙げら
れる。

好適な１アル（低級）アルコキシ基ｊの例としては、ベ
ンジルオキシ、フェネチルオキシ、ジフェニルメトキシ
、ジフェニルエトキシ、ジフェニルプロポキシ、トリチ
ルオキシ等が挙げられ、そのうち最も好ましいのはジフ
ェニルメトキシである。

好適な１低級アルキレン基」の例としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチ
レン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン等が挙げられる。

好適な１脱離基」の例としては、塩素、臭素、ふっ素、
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキシ
、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキシ
基等の酸残基が挙げられる。

目的化合物［Ｉコの好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。

この点に関し、製造法２および３における化合物［Ｉａ
］〜［　Ｉ　ｄ］は、化合物［Ｉ］の範囲に包含される
ので、これらの化合物の好適な塩類としては前記目的化
合物［１１で例示したものを挙げることができる。

この発明の目的化合物［１］の製造法を以下詳細に説明
する。

製造法１目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］また
はその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させること
により製造することができる。

化合物［ＩＶ］および［Ｖ］の好適な塩類の例としては
、化合物［１］について例示したものと同じ塩類が挙げ
られる。

この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類等、その他この反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中またはそれらの混合物中で行
われる。

反応温度は特に限定されることがなく室温ないし加熱下
で行われる。

この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリソ等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うことができ
る。

この反応はまた、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。

製造法２目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａｌま
たはその塩をアシル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。

好適なアシル化剤としては、式、Ｒ３−　Ｏ　Ｈ［式中、Ｒ３はアシル基を意味するコで示されるカルボン酸またはスルホン酸化合物およびそ
れらの反応性誘導体ならびに対応するイソシアネート化
合物である。

上述の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、
酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ
る。その好適な例としては、酸塩化物、酸臭化物などの
酸ハロゲン化物、各種の酸（例えばジアルキル燐酸など
の置換燐酸、硫酸、ｊ脂肪族カルボン酸、芳香族カルボ
ン酸等）との混合酸無水物、対称酸無水物、各種のイミ
ダゾール類との活性化アミド、例えばシアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステルルとの活性化エステル等が挙げられる．これらの反応性誘
導体は導入されるアシル基の種類に応じて適宜選択する
ことができる。

反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの他、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。更に使
用するアシル化剤が液体の場合には、それらを溶媒を兼
ねて使用することができる。

アシル化剤として使用するカルボン酸またはスルホン酸
化合物を遊離の酸もしくはその塩の形で反応させる場合
には、Ｎ．Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応温度は特に限定されず、冷却下、室温ないし加熱下
で反応を行うことができる。

この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミ
ン類のような有機塩基の存在下に反応を行うこともでき
る。

反応条件によっては式、［式中、Ａｃｙｌはアシル基を意味し、Ｒ２およびＡは
それぞれ前と同じ意味であるコで示される２−アシルイミノ−３−アシルチアゾリン化
合物が副生成物として得られることがある。この場合、
化合物［Ｉｂ］は化合物［１ｂ’］を通常の加水分解反
応に付すことにより容易に製造することができ、それら
の工程もこの製造法の範囲に含まれる。

製造法３目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［　Ｉ　ｃ
］またはその塩をアシルオキシ基における脱アシル反応
に付すことにより製造することができる。

この脱離反応は、通常の加水分解と同様にして行うこと
ができる。

加水分解は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸または、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下
、メタノール、エタノール等ノアルコール、ベンゼン、
水その他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこ
とができる。

反応温度は特に限定されず、冷却下、室温ないし加熱下
に反応を行うことができる。

上記の製造法１〜３により製造される化合物およびそれ
らの塩類は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈
殿等の常法により、単離、精製することができる。

目的化合物［Ｉ］および原料化合物は、分子内の不斉炭
素による一以上の光学異性体を含む場合があり、そのよ
うな異性体およびそれらの混合物は、すべてこの発明の
範囲に包含される。

この発明のチアゾール誘導体［１］およびその塩は、経
口、非経口または外用適用に適した慣用の有機もしくは
無機担体もしくは賦形剤と混合して固体状、半固体状ま
たは液状の慣用の医薬製剤の形で使用することができる
。有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、バッ
チ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に
適したその他のあらゆる形状のための通常の無毒性の、
医薬として許容される担体と混合すればよい。使用きれ
る担体は特に限定きれることなく、慣用の水、ぶどう糖
、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スタ
ーチ・ペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク
、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト
・スターチ、尿素およびその他の固体状、半固体状また
は液状の製剤の製造に適した担体を使用でき、さらに助
剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香剤を添
加してもよい。

この発明の目的化合物［Ｉ］の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分約０、１〜１１００ｒ
ｎ／　ｋｇ更に好ましくは０　、１〜１０ｍｇ／　ｋｇ
が１日当りの投与量として患者の治療のために投与され
る。

［発明の効果コこの発明のチアゾール誘導体［Ｉ］およびその塩類は、
抗アレルギー作用および／または５−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、人または動物のアレルギー症の治療と
予防に有用である。

チアゾール誘導体ＣＩ］の有用性を示すために、その薬
理試験結果を以下に説明する。

試験化合物化合物Ａ：２−メシルアミノ−４−［４−（ジフェニル
メトキシ）ピベリジノメチルコチアゾール化合物Ｂ：２−プロピオニルアミノ−４−［４−（ジフ
ェニルメトキシ）ピペリジノメチルコチアゾール化合物Ｃ：２−ブチリルアミノ−４−［４−（ジフェニ
ルメトキシ）ピペリジノメチル］チアゾール化合物Ｄ＝２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４−
［４−（ジフェニルメトキシ）ビペリジノメチルコチアゾール化合物Ｅ：２−ＣＤ−ラクトイルアミノ）−４−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリノノメチルコチアゾール化合物Ｆ：２−エトキシカルボニルアミノ−４−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチルコチアゾール化合物Ｇ：２−Ｃ３−メチルウレイド）−４−［４−（
ジフェニルメトキシ）ビペリンノメチルコチアゾール試験１モルモットのアナフィラキシ−性喘息に対する拮抗作用体重３０５〜４００ｇの雄ハートレイ系モルモットを用
い、これらの動物を、卵白アルブミンに対する家兎抗血
清（ＰＣＡ抗体価４０００　）　０．５ｍＱ　／動物を
静脈注射することにより感作した。２４時間後、動物を
５３！容のプラスチック室に個々に入れた。市販噴霧器
を用いて、室内に５％卵白アルブミン溶液のエーロゾル
を、０．１６ｍΩ／分の割合で２分間噴霧した。卵白ア
ルブミン溶液の噴？！３０分前に、試験化合物を各種の
濃度で経口投与した。各投与群は１群５匹を用いた。ア
ナフィラキシ−の予防効果は、試験化合物の各種濃度投
与下での抗原噴霧後２時間以上生存するモルモットの頭
数からＥＤ５０値を求め下記の表に表わした。

試験結果囚をユ抗５Ｒ５−Ａ作用（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）腹
腔浸出細胞をグリコーゲン注入ＳＤラットから得て、タ
イロード液で１×１０７個／ｌ１ＩＱに調整した。細胞
浮遊液１ｒｎＱをインドメタシン（１０ｘ／ｍｌｌ＞お
よび各種濃度の試験化合物と共に１０分間培養し、さら
に１０分間Ｃ−イオノフオア（Ａ２３１８７、１＜／賊
）と培養した。上清を遠心分離して集め、５Ｒ５−Ａ（
アナフィラキシ−の遅反応物質）活性を、メビラミン、
アトロピンおよびメチセルギドの存在下での摘出モルモ
ット回腸の収縮活性として測定した。

結果は腹腔浸出細胞からの５Ｒ５−Ａ合成または遊離の
５０％抑制濃度として表わした。

試験結果上記試験結果から明らかなように、この発明のチアゾー
ル誘導体［Ｉ］は抗アレルギー作用および／または５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、各種のアレルギー性
疾患、例えばアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結核炎、慢性しん麻疹等の治療および予防に有
用である。

［実施例コ以下、実施例によりこの発明をより詳細に説明する。

Ｘ厘贋ユ２−アミノ−４−クロロメチルチアゾールφ塩厳塩（０
，７ｇ）、４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（０
，７８ｇ）およびトリエチルアミン（１，８２１）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７，８戚）中温合物を攪
拌下４０℃ないし４５℃に５時間加熱する。常温に冷却
後、反応混合物を濾過する。濾液を水（５０ｍＱ　）中
に注ぎ酢酸エチル（８０１１ＬＱ　）で２回抽出する。

抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍ１１　）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する０ｍ媒を留去して
残渣をシリカゲル（３０ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液
（１０：　１　、ｖ／ｖ　）で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮して、２−アミノ−４−［
４−（ジフェニルメトキシ）ビペリジノメチルコチアゾ
ール（０，７８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３２５０．　１６５０．
　１５３５．　１４５０゜１０６８　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　１．６−３−７
　（９Ｈ１ｍ）　、３．４０（２Ｈ，ｓ）、　５．１２
　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．５１　＜１１（、ｓ）。

６．３１　（ＬＨ，ｓ）、　７．１−７．５　（ＩＯＨ
，ｍ）実施例２４−クロロメチル−２−プロピオニルアミノチアゾール
（０，６４ｇ）、４−（ジフェニルメトキン）ピペリジ
ン（０，８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０，３ｇ）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＱ）中温合物
を攪拌下８０°Ｃないし９０°Ｃに２時間加熱する。反
応混合物を氷水中に注ぎ、生成する沈殿を濾取、水洗、
真空乾燥する。沈殿をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの
混液（１０：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。目的化合物を
含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して白色結晶を得る。この結晶をトル
エンとジイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶し
、減圧乾燥して、２−プロピオニルアミノ−４−（４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチル］チアゾール
（０，３５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　８６−８８℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　３２００．　１６８５．
　１５７５．　１４９２　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，８）　’　１．２８　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
＞、１．６−３．０　（１１Ｈ，ｍ）、　２．４５　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　３．５０（３８，ｍ）
、　５．５０　（ＬＨ，ｓ）、　６．７２　（ＩＨ，ｓ
）、　７．２−７．５　（１０Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ａ）　：　４３５　（Ｍ”）、　１６
７元素分析　Ｃ２，Ｎ２．Ｎ３０□５−Ｎ２０として、
計算値：　Ｃ６６，２０，Ｈ６，８９，Ｎ　９．２６実
測値：　Ｃ６６，３３，Ｈ６，８８，Ｎ　９．１５実施
例３実施例２と同様にして下記化合物を得る。

（１）２−ブチリルアミノ−４−（４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＩＲ（スジヲール）　　：　　３１８０．　１６８０．
　７４０．　７００　　ｃｍ−’（２）　２−シクロプ
ロピルカルボニルアミノ−−［４−（ジフェニルメトキ
シ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＩＲ　　（スｈ−ル）　　：　　３１８０．　　１６８
０．　　１５４５，　　１２８０。

７００　ｃｍ”” （３〉２−イソブチリルアミノ−４−［４−（ジフェニ
ルメトキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＩＲ　　（ス九−ル＞　　：　　３４４０．　　１６９
３，　　１５５０．　　１２６０。

７００ｃＩ１１−１（４）２−（２−アセトキシ−２−メチルプロピオニル
アミノ）−４−［　４−（ジフェニルメトキシ）ピペリ
ジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ａ）　：　５０７　（Ｍ”）、　１６
７（５）　２−エトキシカルボニルアミノ−−（ジフェ
ニルメトキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　３４５０．　　１７
２０，　　１５４７，　　１２３０。

７００　ａｍ−１（６）２−メシルアミノ−４−［４−（ジフェニルメト
キシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　’　　１４４０．　　１２
８５．　　１１２０　　ｃｍ−１（７）２−（Ｄ−ラク
トイルアミノ）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピ
ペリジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　：　４５１　（Ｍ”）（８）２−（Ｌ−ラクトイルアミノ）−４−［　４−（
ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４５１　（Ｍ”）（９＞　
２−［（２Ｒ）−２−アセトキシプロピオニルアミノ］
−４−［４−（’；フェニルメトキシ）ピペリジノメチ
ルコテアゾール。

（１０）２−［（２Ｓ）−２−アセトキシプロピオニル
アミノコ−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ノメチルコテアゾール。

（１１）２　−　（　２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオニルアミノ）−４−［　４−（ジフェニルメトキシ
）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４６５　（Ｍ”）（１２）
２　−　（　３−メチルウレイド）−４−［　４−（ジ
フェニルメトキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　：　４３６　（Ｍ”）、　１６７（１３）　
２−エチルスルホニルアミノ−４−［４−（ジフェニル
メトキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４７１　（Ｍ”）叉１コ」
− ２−アミノ−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリ
ジノメチルコテアゾール（８．０４ｇ）およびピリジン
（　７．　７２ｍＡ　）の乾燥Ｎ．Ｎージメチルホルム
アミド（　ｓｏｍＱ）中温合物に、攪拌下塩化プロピオ
＝　ル（　２．　７６ｍＱ　）のジクロロメタン（ｚｍ
Ｑ）溶液を５℃未満の温度で徐々に加える。３０分後、
反応混合物を氷水（　８００ｍｕ　）中に注いで酢酸エ
チル（　４００ｍＡ　）で抽出し、抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥する．溶媒を留去し、シリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−プロ
ピオニルアミノ−４−Ｃ４−（ジフェニルメトキシ）ピ
ペリジノメチルコテアゾール（８．９ｇ）を得る。

この化合物はその物性値より、実施例２で得られた化合
物と同一であると確認きれた。

笈臭±１実施例４と同様にして下記化合物を得る。

（１）２−ブチリルアミノ−４−［４−（ジフェニルメ
トキシ）ピペリジノメチルコテアゾール。

ｍｐ　：　８４−８８℃（６０％エタノールから再結晶
）ＩＲ　　（スジヲール）　　：　　３１８０．　　１
６８０．　　７４０，　　７００　　ａｍ−１ＨＭＲ　
（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　：　０．９　（３Ｈ，
ｔ．、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　１．２−３、６　（１３Ｈ
，ｍ）、　３．４７　（２Ｈ，ｓ）、　５．６４　（Ｉ
Ｈ．ｓ）。

６、９０　（ＩＨ．ｓ）、　７．２−７．６　（１０Ｈ
．ｍ）、　１１．８７（ＩＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４５０　（Ｍ”）、　１６
７元素分析　Ｃ２６Ｈ３□Ｎ３０□５−Ｎ２０として、
計算値：　Ｃ６６，７８，Ｈ７，１１，Ｎ　８．９９実
測値：　Ｃ６６，５０，Ｈ７，０３，Ｎ　８．９５（２
）２−シクロプロピルカルボニルアミノ−＝［４−（ジ
フェニルメトキシ）ビペリジノメチルコチアゾール。

ｍｐ　：　８２−８８℃（６０％エタノールから再結晶
）ＩＲ　　（スジ９−ル）　　：　　３１８０．　　１
６８０．　　１５４５．　　１２８０。

７００　ａｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　０．８−１．０
　（４Ｈ，ｍ）、　１．５−３．９（１０Ｈ．ｍ＞、　
３．６６　（２Ｈ．ｓ）、　５．６４　（ＩＨ，ｓ）、
　７．０２（ＩＨ，ｓ）、　７．２−７．６　（１０Ｈ
．ｍ＞、　１２．２　（ＩＨ．ｓ）元素分析　Ｃ２６Ｈ
２９Ｎ３０□Ｓ・４１５Ｈ２０として、計算値：　Ｃ　
６７、５９．　Ｈ　６．７３，　Ｎ　９．１０実測値：
　Ｃ　６７、６２．　Ｈ　６．５３．　Ｎ　９．００（
３）２−インブチリルアミノ−４−［４−（ジフェニル
メトキシ）ピペリジノメチル］チアゾール。

ｍｐ　：　８１−９３℃（８０％エタノールから再結晶
）ＩＲ　　（スジタール）　　：　　３４４０，　　１
６９３，　　１５５０．　　１２６０。

７００　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　’　１−　１０
　（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

１、２−３．７　（ＩＯＨ，ｍ）、　３、４６　（２Ｈ
．ｓ）、　５．６４　（ＩＨ。

ｓ）、　　６．９０　（ＩＨ．ｓ）、　　７．１−７．
６　（１０Ｈ．ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４４９
　（Ｍ”）、　１６７元素分析　Ｃ２６Ｈ３、Ｎ３０□
Ｓ−Ｈ２Ｏとして、計算値：　Ｃ　６６、７８．　Ｈ　
７．１１．　Ｎ　８．９９実測値：　Ｃ　６６、７０．
　Ｈ　７．０９．　Ｎ　８．９０（４）２−（２−アセ
トキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）−４−［　４
−（ジフェニルメトキシ）ビペリジノメチルコチアゾー
ル。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，８　）　’　１−　５３　
＜６Ｈ，ｓ）、２．　０３　（３Ｈ。

ｓ）、　１．４−３．６　（９Ｈ．ｍ）、　３．４３　
（２Ｈ．ｓ）、　５．６２（ＬＨ．ｓ）、　６．９３　
（ＩＨ．ｓ）、　７．１−７．６　（１０Ｈ．ｍ）。

１１、９　（ＬＨ．ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　５０７　（Ｍ”）、　１６
７（５）　２−エトキシカルボニルアミノ−４−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチルコチアゾール
。

ＬＲ　　（ｚジｔ−ル〉　：　　３４５０．　　１７２
０．　　１５４７．　　１２３０。

７００　ｃｍ’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．８　）　’　１．３１　（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　１．５−３、７　（９Ｈ，
ｍ）、　３．５３　（２Ｈ，ｓ）、　４．３０　（２Ｈ
．ｑ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　５．５１　（ＩＨ，ｓ）、　６．
７２　（１８，ｓ）、　７．１−７．６　（ＩＯＨ，ｍ
）ＭＡＳＳ　　（ｍ／ｅ）　　　：　　４５１　　（Ｍ”
）、　　　１６７（６）　２　−　［　（　２　Ｒ　）
　−　２−アセトキシプロピオニルアミノ］−４−［４
−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチル］チアゾー
ル。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．Ｅ　）　’　１．　５５　（３
Ｈ，ｄ，Ｊニア、　５Ｈｚ＞、１．　５−３、６　（９
）１，ｍ）、　２．１７　（３Ｈ，ｓ）、　３．５３　
（２Ｈ，ｓ）。

５、４０　（ＬＨ，ｑ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．４７
　（ＬＨ．ｓ）、　６．７７（ＩＨ．ｓ）、　７．１−
７．４　（１０Ｈ．ｍ）（７）　２　−　［　（　２　
Ｓ　）　−　２−アセトキシプロピオニルアミノ］−４
−［４−（ジフェニルメトキシ）ビベリジノメテルコチ
アゾール。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１．　５５　（３
Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、１．　５−３、６　（９
）１，ｍ）、　２．１７　（３Ｈ，ｓ）、　３．５３　
（２Ｈ．ｓ）。

５、４０　（ＩＨ．ｑ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　５．４７
　（ＩＨ，ｓ）、　６．７７（ＩＨ．ｓ）、　　７．１
−７．４　（１０Ｈ．ｍ）（８）２−（Ｄ−ラクトイル
アミノ）−４−［　４−（ジフェニルメトキシ）ビペリ
ジノメチルコチアゾール。

ＭＡＳＳ　：　４５１　（Ｍ”）（９）２−（Ｌ−ラクトイルアミノ）−４−［　４−（
ジフェニルメトキシ）ビペリジノメチルコチアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４５１　（Ｍ”）（１０）
２　−　（　２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル
アミノ）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジ
ノメチル］チアゾール。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４６５　（Ｍ”）Ｘ直ｉ１
Ｍ　６２−アミノ−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ビペリ
ジノメチルコチアゾール（０．７８ｇ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（　Ｌ　ｔｓｌｌｌｌ　）のＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（８ｍＱ）中温合物に、攪拌下塩化メ
タンスルホニル（０．５ｇ）のジクロロメタン（０，５
ｍＮ）溶液を水浴中冷却下に滴下する。

１時間後、反応混合物を濾過する。濾液をＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液（１ｚｍＱ）で塩基性にする。

３０分間攪拌後、混合物をＩＮ塩酸で中和してジクロロ
メタン（４０＋１１　）で２回抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとのｉ液（１０：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。目的
化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して白色結晶を得
る。結晶をエタノールから再結晶して、２−メシルアミ
ノ−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチ
ルコテアゾール（０，３２ｇ）を得る。

ＩＲ（スジタール）　　’　　１４４０．　１２８５．
　１１２０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　１．５−２．９　（８Ｈ，ｍ）、　２．９６（３
Ｈ，ｓ）、　３．３８　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．６
２　（ＬＨ，ｓ）。

６．５５　（ＩＨ，ｓ）、　６．９−７．４　（ＩＩＨ
，ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４５７　（Ｍ”）、
　１６７元素分析　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３０３Ｓ２として、
計算値：　Ｃ６０，３７，Ｈ５，９５，Ｎ　９．１８実
測値、　Ｃ６０，２４，Ｈ５，９４，Ｎ　９．１１実」
Ｃ乳ヱ実施例６と同様にして、２−エチルスルホニルアミノ−
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチルコ
テアゾールを得る。

ｏＩｐ　：　１９０−１９１℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１２９４．　１１１４．
　９０７．　７００　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６．δ）　：　１．２２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
）。

１．３−２．８　（８Ｈ，ｍ）、　２．９５　（２８，
ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

３．３２　（２Ｈ，ｓ）、　３．４０　（ＩＨ，ｍ＞、
　５．６０　（ＩＨ，ｓ）。

６．５０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０−７．５　（１０Ｈ
，ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ａ）　：　４７１　（Ｍ”）元
素分析　Ｃ２４Ｈ２，Ｎ３０３Ｓ２として、計算値：　
Ｃ６１，１２，Ｈ６，２０，Ｎ　８．９１実測値：　Ｃ
６１，２４，Ｈ６，０２，Ｎ　８．８８Ｘ皇遭１２−アミノ−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリ
ジノメチルコテアゾール（１，Ｏｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（ｌ０ＩＩＩＱ　）溶液に、攪拌下イソシアン
酸メチル（０，３４ｕＱ　）を常温で滴下する。滴下終
了後、反応混合物を３時間攪拌する。

これにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（３１ｕＱ）を加え
、３０分間攪拌を続ける。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液でｆｃｉｌｌして硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールと
のｉ液（２０：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。目的化合物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残渣を７０％エタ
ノールで粉砕して白色粉末を得る。７０％エタノールか
ら再結晶して、２−（３−メチルウレイド）−４−［４
−（′；フェニルメトキシ）ピペリジノメチルコテアゾ
ール（０，３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８１（８４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．５−３．６　（９
Ｈ１ｍ）、２．８６　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
　３．４６　（３Ｈ，ｓ）、　５．４９　（ＬＨ，ｓ）
。

６．５４　（ＩＨ，ｓ）、　７．０−７．５　（１０８
，ｍ）、　１０．９（ＩＨ。

ｂｒｓ）ＩＲ（スジヲール）　　：　　３３００　　（ｂｒ）、
　　１７２０．　１０６８゜７４０　ａｍ’ ＭＡＳＳ　：　４３６　（Ｍ”）、　１６７元素分析　
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４０２Ｓとして、計算値：　Ｃ６６，０
３，Ｈ６，４６，Ｎ　１２．８３実測値：　Ｃ６５，６
４，Ｈ６，２３，Ｎ　１２．６７実ｍ（Ｍ且２−（２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルアミノ
）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチ
ルコテアゾール（１，１ｇ）、ＩＮ水酸化ナトリウム（
２，２１１１１１）およびエタノール（２３ｍｌｌ）の
混合物を攪拌下４０℃に６時間加温する０反応混合物を
減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとメタノールとの混合
物（１０：　１　、ｖ／ｖ）で抽出する。抽出液を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣を７０％エタノールで粉砕
して濾取する。

７０％エタノールから再結晶して、２−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオニルアミノ）−４−［４−（ジ
フェニルメトキシ）ピペリジノメチルコチアゾール（０
，６５ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８０−１８１℃ ＩＲ（スジリール）　　：　　３３１０．　１７０５．
　１１８０．　７３８゜６９７　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　）　　’　１３５　（
６Ｈ，ｓ）、　　１．４−３．４（９Ｈ，ｍ）、　３．
４１　（２Ｈ，ｓ）、　５．５８　（ＬＨ，ｓ）、　６
．９１（１８，ｓ）、　７．１−７．５　（１０Ｈ，ｍ
）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４６５　（Ｍ”）元素分
析　Ｃ２６Ｈ３□Ｎ３０３Ｓとして、計算値：　Ｃ６７
，０７，Ｈ６，７１，Ｎ　９．０２実測値：　Ｃ６７，
０２，Ｈ６，５４，Ｎ　８．９２Ｘ直叢り２−［（２Ｒ）−２−アセトキシプロピオニルアミノ−
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチルコ
チアゾール（２，１ｇ）、水（４１１１ｍ＞およびメタ
ノール（１７１Ｍ　）の水冷混合物に、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（３ｍＱ）を滴下する。滴下終了後、反応
混合物を５℃で１時間放置し、常温まで温度を上昇せし
める。同温で一夜放置後、反応混合物を減圧濃縮する。

残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混
液（３０：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。目的化合物を含
む画分を合わせて減圧濃縮する。残渣を７０％エタノー
ルで粉砕して白色粉末を得る。７０％エタノールから再
結晶して、２−（Ｄ−ラクトイルアミノ）−４−［４−
（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチル］チアゾール
（１，１３ｇ）を得る。

ｍｐ　：　７５−８３°Ｃ［α］２２＝−５９，８°（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣｌ３
）ＭＡＳＳ　：　４５４　（Ｍ　）ＩＲ（、スジリール）　　：　　３３００．　１６８０
．　１３３０．　１１６８゜６９７ｃ１１１−１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　＆　）　：　Ｌ、４５　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．５−３．９　　（１３Ｈ
，ｍ）、　　４．４０　　＜１１．ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、　　５．４３（ＩＨ，ｓ）、　６．６０　（ＩＬｓ
）、　７．０−７．５　（１０Ｈ，ｍ）。

１２．１０　　（ＩＬｂｒ　　ｓ）元素分析　Ｃ２，Ｈ２，Ｎ５ｏ３ｓ−八ｃ２Ｈ５ｏＨと
シテ、計算値：　Ｃ６５，２８，ｌ（６，５６，Ｎ　８
．９１実測値：　Ｃ６６，０２，）ｌ　６．６９．　Ｎ
　９．００衷】ｉ」。

実施例１０と同様にして、２−（Ｌ−ラクトイルアミノ
）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジノメチ
ル］チアゾールを得る。

ｍｐ　：　８２−８７℃ ［ａ　］：２＝ｓ３．３°（Ｃ＝１．０．　Ｃ）ＨＣｌ
３）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ）　：　４５１　（Ｍ”）元ｘ
分析　Ｃｚｓ）Ｉｚ９Ｎ３０ａＳ’１Ｃ２ＨｓＯＨトシ
テ、計算値、　Ｃ６４，６６、Ｈ６，７９，Ｎ　８．８
８実測値：Ｃ６４，９１，Ｈ６，７３，Ｎ　８．９４特
許出願人：藤沢薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ＾
２はアル（低級）アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基
をそれぞれ意味する］で示されるチアゾール誘導体およびその塩。
（２）Ｒ＾１が低級アルカノイルアミノ基、低級アルケ
ノイルアミノ基、モノ、ジまたはトリハロ（低級）アル
カノイルアミノ基、シクロ（低級）アルキルカルボニル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロ
キシ（低級）アルカノイルアミノ基、低級アルカノイル
オキシ（低級）アルカノイルアミノ基、低級アルキルウ
レイド基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基
、複素環カルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基またはアリールスルホニルアミノ基であり、Ｒ
＾２がジフェニルメトキシ基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
（３）Ｒ＾１が低級アルカノイルアミノ基または低級ア
ルキルスルホニルアミノ基である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。
（４）イ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はアル（低級）アルコキシ基を意味する
］で示される化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ａは
低級アルキレン基、Ｘは脱離基をそれぞれ意味する］で示される化合物またはその塩と反応させて式▲数式、
化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡはそれぞれ前と同じ意
味］で示される化合物またはその塩を得るか、またはロ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２およびＡはそれぞれ前と同じ意味］で示
される化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ａはアシルアミノ基を意味し、Ｒ＾２
およびＡはそれぞれ前と同じ意味である］で示される化合物またはその塩を得るか、またはハ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ｂは、アシルオキシで置換されている
アシルアミノ基を意味し、Ｒ＾２およびＡはそれぞれ前
と同じ意味である］で示される化合物またはその塩をアシルオキシ基におけ
る脱アシル反応に付して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ｃはヒドロキシで置換されているアシ
ルアミノ基を意味し、Ｒ＾２およびＡはそれぞれ前と同
じ意味である］で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のチアゾール誘導体またはそ
の塩の製造法。