SE433748B

SE433748B - Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra

Info

Publication number: SE433748B
Application number: SE7804400A
Authority: SE
Inventors: M Gregson
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1978-04-18
Publication date: 1984-06-12
Also published as: IT7848941A0; YU90978A; IE46726B1; GB1598568A; FR2387988B1; IL54531A; KR840000081B1; ZA782211B; BE866093A; KR830000246A; DK168778A; AT363183B; CH639096A5; SE7804400L; JPS53132592A; ATA274878A; FR2387988A1; IL54531A0; CA1093068A; DK147513C

Description

vsouano-5 2 *undersökningar beträffande resultatet av att administrera olika derivat av cefuroxim på oral väg, eftersom utvecklingen av derivat som absorberas från det gastrointestinala området och i kroppssera överföres till 'moderantibiotikumet efter oral administration ytterligare skulle utvidga den värdefulla terapeutiska potentialen hos cefuroxim.

Det är känt från litteraturen avseende B-laktamantibiotika att absorptionen från det gastrointestinala området efter oral admini- stration av vissa penicillin- och cefalosporinantibiotika kan förbättras (i förhållande till moderantibiotikumet) genom överföring av den fria 3-karboxigruppen vad beträffar penicillinföreningar eller den fria 4-karboxigruppen vad beträffar cefalosporinföreningar till speciella förestrade karboxigrupper. Således kan exempelvis penicillin G överföras till dess acetoximetylester för att ge en förening med förbättrad absorp- tion från det gastrointestinala området efter oral administration i jämförelse med penicillin G självt.

Man förmodar att närvaron av en lämplig förestrad grupp befrämjar absorptionen av moderantibiotikumet från det gastrointestinala området, varvid den förestrade gruppen hydrolyseras efter absorption av enzymer i exempelvis serum och kroppsvätskor under bildning av den antibiotiskt aktiva modersyran. Det bör inses att den exakta karaktären av den för- estrande gruppen är kritisk eftersom det är nödvändigt att estern bör vara tillräckligt beständig för att möjliggöra för estern att nå absorptionsstället utan att undergå någon signifikant nedbrytning, såsom i magen, medan estern å andra sidan måste vara tillräckligt känslig för överföring till den antibiotiskt aktiva modersyran inom den korta tid- rymd vid vilken estern absorberas. * Den omfattning med vilken den speciella estergruppen vidare befrämjar den orala absorptionen av S-laktamantibiotikumet är slumpvis och går icke att förutsäga och är beroende på karaktären av den valda modersyran. Således kan exempelvis en förestrande grupp som visat sig vara effektiv beträffande förbättring av användbarheten av ett penicillin- antibiotikum icke nödvändigtvis förläna liknande fördelar till ett antibiotikum av cefalosporinserien och divergerande resultat har obser- verats inom var och en av dessa speciella serier av 8-laktamantibiotika.

Det har nu helt oväntat visat sig att cefuroxim kan förestras vid 4-karboxigruppen med vissa förestrande grupper (såsom definieras i det följande) för bildning av föreningar som uppvisar en hög nivå av absorption från det gastrointestinala området och som med lätthet ned- brytes efter absorption för bildning av moderantibiotikumet. 7804400-5 3 De nya cefuroximestrarna som framställes enligt föreliggande uppfinning kan åskådliggöras med formeln u\\ Ü- cLcolNH O ll H H (I) N\ caïdcoimz OCH3 O fi: .. . 1 co;o.cH.o.co.oR åz vari Rl är alkylned l-6 kolatomer, R2 är väte eller alkyl med 1-6 kol- atomer och asterisken betecknar en asymmetrisk kolatom, när R2 icke är väte. Dessa estrar uppvisar egenskaper som förlänar föreningarna ett signifikant potentiellt värde såsom oral administrerbara antibiotika.

Individuella diastereoisomerer såväl som blandningar därav omfattas av uppfinningen. _ Estrarna (I) uppvisar en rimlig beständighet såsom framgår av att de uppvisar en låg antibakteriell aktivitet in vitro vid jämförelse med cefuroxim (detta indikerar att en hög esterhalt förblir oförändrad under in vitro-testerna och bekräftar estrarnas beständighet). Estrarna är å andra sidan extremt känsliga för esterashydrolys som leder till bildning av cefuroxim, såsom framgår exempelvis av in vitro-tester med användning av esteraser härledda från råttlever, människolever eller människoserum.

In vivo-testning på råttor bekräftar att oral administration av estrarna (I) leder till en signifikant högre absorption av cefuroxim, såsom framgår av högre serumniväer och förhöjd urinär återvinning än vad fallet är vid oral administration av cefuroxim självt.

Föreningar med formeln (I) vari Rl är en Cl_3-alkyl och R2 är en väteatom eller en metylgrupp har visat sig ge en särskilt god absorp~ tion av cefuroxim, såsom framgår av försök på djur. Exempel på sådana föreningar omfattar: metoxikarbonyloximetyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- 2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat; 1-(etoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- ~2-metoxiiminoacetamido]-cef~3-em-4-karboxylat; och l-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yly -2~metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat. vaouanß-5 4 Estrarna med formeln (I) kan användas för behandling av ett flertal olika sjukdomar förorsakade'av patogena bakterier hos människa I och djur, såsom infektioner i andnings- och urineringsorganen.

Föreningarna (I) kan framställas på konventionellt sätt, såsom genom omsättning av oefuroxim, ett salt därav (såsom ett alkali- metallsalt, exempelvis natrium- eller kaliumsaltet, eller ett oniumsalt, såsom ett ammoniumsalt, exempelvis ett kvaternärt ammoniumsalt) eller en motsvarande 1-oxid med en halogenester med formeln X.åH.o.co.oR1 (II) å2 vari Rl, R2 och asterisken har den angivna betydelsen och X är halogen, såsom klor, brom.eller jod, och, när en l~oxid bildas, reduktion av den bildade produkten, såsom genom behandling med acetylklorid och kalium- jodid för bildning av den önskade föreningen med formeln I. Reaktionen utföres företrädesvis i lösning i ett inert organiskt lösningsmedel (såsom en N,N~disubstituerad amid, exempelvis N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, en keton, såsom aceton, en sulfoxid, såsom dimetyl- sulfoxid, en nitril, såsom acetonitril, eller hexametylfosforsyratri- amid) vid en temperatur inom intervallet -50 till +l50°C, såsom från -10 till +5OOC, speciellt mellan OOC och rumstemperatur. När ett cefuroximsalt, exempelvis kaliumsaltet, användes såsom utgångsmaterial och reaktionen utföres i ett nitrillösningsmedel, kan en kroneter, såsom 18-kron-6 eventuellt användas. När cefuroximsyra användes såsom utgångsmaterial, kan det vara fördelaktigt att utföra reaktionen i närvaro av en bas, såsom en svag oorganisk bas, exempelvis natrium- karbonat eller kaliumkarbonat; det är lämpligt att sätta basen till det cefuroximhaltiga reaktionssystemet före tillsats av halogenester (II). Användningen av kaliumkarbonat såsom bas i kombination med en förening (II), vari X är brom eller jod, har visat sig vara fördelaktig genom att under dessa betingelser bildningen av en cef-2-em-esterprodukt hålles vid ett minimum. Det är lämpligt att använda i huvudsak ekvi- valenta mängder cefuroxim och bas, såsom ungefär 0,5 mol av en tvåvärd bas, såsom kaliumkarbonat, per mol cefuroxim. Halogenestern (II) an- vändes lämpligen i ett ringa överskott, såsom i en mängd av l-1,5 mol per mol cefuroxim. 'ïßﬂlælrüikš Reaktionsförloppet kan med lätthet övervakas med tlc, eftersom förfarandet omfattar överföring av ett polärt_syra- eller saltutgångs- material till en neutral esterprodukt.

Om den önskade esterprodukten är signifikant förorenad av motsvarande cef-2-em-isomer kan produkten oxideras (genom behandling med en persyra, såsom metaperjodsyra, perättiksyra, monoperftalsyra eller m-klorperbensoesyra eller med t-butylhypoklorit i närvaro av en svag bas, såsom pyridin) för bildning av cef-3-em-1-oxidestern, vilken sedan kan reduceras (såsom genom behandling med acetylklorid och kaliumjodid) för bildning av i huvudsak ren cef~3~em~ester.

De individuella diastereoisomererna kan isoleras ur den isomera blandningen genom kristallisation.

Estrarna med formeln I kan beredas såsom kompositioner för oral administration på konventionellt sätt med hjälp av vilka som helst lämpliga farmaceutiska bärare eller excipienter. Kompositionerna be- redes lämpligen såsom tabletter, kapslar eller sacketter, företrädesvis i enhetsdoseringsform, och kan innehålla konventionella excipienter, såsom bindemedel, fyllmedel, smörjmedel, desintegreringsmedel och vät~l medel. Tabletter kan beläggas på konventionellt sätt. Kompositionerna kan alternativt beredas såsom flytande preparat, exempelvis suspensioner eller emulsioner, vilka kan innehålla ätliga oljor, såsom jordnötsolja.

De aktiva föreningarna kan vidare beredas i rektala kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang.

Kompositionerna kan innehålla från 0,1 % och uppåt, såsom 0,1- 99 %, lämpligen 10-60 % av den aktiva komponenten (I), alltefter administrationssättet. Kompositioner i doseringsenhetsform innehåller lämpligen 50-500 mg aktiv komponent (beräknad såsom cefuroxim). Doser avsedda för behandling av en vuxen människa utgör typiskt 500-5000 mg per dag, såsom 1500 mg per dag (beräknad såsom cefuroxim), ehuru den exakta dosen bl.a. är beroende på administrationsfrekvensen.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Smältpunkterna bestämdes i en Mettler-apparat och fastställdes i form av (Mä), vari x är hastigheten för upphettningen (i OC per minut) och y är införingstemperaturen.

Den använda N,N-dimetylformamiden torkades medelst passage genom sur aluminiumoxid.

'NOÄWO-S Organiska lösningar torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.

TLC-plattor framkallades i kloroform:metanol:myrsyra (45:8:l) och föreningarna lokaliserades under UV-ljus vid 254 nm och genom 'exponering mot jodånga eller genom sprejning med ninhydrin och upphett- ning till 12o°c.

Pregaration l.

Jodmetylmetylkarbonat - En lösning av 7,07 g (56,76 mmol) klormetylmetylkarbonat i 5 ml aceton behandlades med en lösning av 8,51 g (56,75 mmol) natriumjodid i 30 ml aceton. Den erhållna suspensionen omrördes 2,25 timmar vid 22°, varefter den indunstades i vakuum till en fast substans. Denna för- delades mellan 75 ml eter och 75 ml vatten. Vattenfasen extraherades med ytterligare 2 x 75 ml eter och de kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 3 x 75 ml vatten, 50 ml natriummetabisulfit- lösning i vatten och lOO ml mättad natriumkloridlösning. Lösningen d torkades och indunstades i vakuum för bildning av titelestern (6,45 g).

Pregaration 2. I (R,S)-l-kloretylklorformiat 100 ml etylklorformiat behandlades med klor vid rumstemperatur under fem timmar och reaktionsblandningen förvarades 5 dagar. Destilla- tion av blandningen vid atmosfärstryck gav titelestern (7l,8 g), kok- punkt Lzo-13o°. ' ' Pregaration 3.

(R,S)-l-kloretylmetylkarbonat ,0 g (70 mmol) (R,S)-1-kloretylklorformiat och 25 ml metanol omrördes en time; reaktionen var från början exoterm, men reaktions- blandningen kyldes till ungefär 2O°J Överskottet metanol avlägsnades i vakuum för bildning av titelföreningen (ll,37 g).

Pregaration 4.

(R,S)-l-kloretylisonropylkarbonat ,14 g (71 mol) (R,S)-l-kloretylklorformiat återflödesupphetta- des 30 minuter tillsammans med 35 mol propan-2-ol och 8 droppar trietyl- amin tillsattes och återflödesupphettningen fortsattes 20 minuter.

Lösningen mörknade hastigt och den destillerades för bildning av två fraktioner: (1) fraktion 1: kokpunkt eo-9o°/760 mm Hg (ao ml) (ii) fraktion 2: kokpunkt 60-700/15 mm Hg (5,93 g), som utgjordes av titelestern. 1 veøuaoo-5 Exempel 1.

Metcxikarbonyloximetyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-I(Z)~2-(fur-2-vl)- -2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat 0,93 c (4,3 mmol) jodmetylmetylkarbcnat i 3 ml N,N~dimetylfcrma- mid sattes till en lösning av 1,00 g (2,2 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karba- moyloximetyl-7-i(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidol~cef-3-em-4- karboxylat i l0 ml N,N-dimetylformamid och lösningen omrördes 45 minuter vid 220 (tlc indikerade i huvudsak fullständig reaktion efter 30 minu- ter).

Nämnda lösning fördelades mellan 80 ml etylacetat och 80 ml ZN saltsyra och Vattenfasen extraherades med 2 x l00 ml etylacetat.

De kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 100 ml vatten, 2 x 75 ml 3%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, 75 ml vatten, 50 ml vattenlösning av natriummetabisulfit, 50 ml vatten, 4 x 50 ml ZN saltsyra, 50 ml vatten och 50 ml mättad natriumkloridlösning.

Lösningen torkades och indunstades i vakuum till ett skum (l,l9 g).

Detta triturerades med 50 ml vattenfri eter; den erhållna fasta substanß sen avfiltrerades och tvättades med 2 x 20 ml vattenfri eter och torka~ des i vakuum för bildning av titelestern (0,93 g), smältpunkt (Mâo) 1oo°, [OQÉO +41° (c 0,71, nnso).

Exemgel 2.

(R och»S)-1-(etoxikarbonyloxi)~etyl~(6R,7R)-3~karbamoyloximety1-7- ~[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat (a) (R,S)-1-jodetyletylkarbonat En lösning av 13,14 g (86,4 mmol) (R,S)-1-kloretyletylkarbonat och 14,8 g (99 mmol) natriumjodid i 100 ml aceton återflödesupphettades minuter. Acetonen avlägsnades i vakuum och återstoden fördelades nællan 150 ml eter och 150 ml vatten. Den organiska fasen avskildes och tvättades successivt med vatten, natriummetabisulfitlösning i vatten, 3 gånger med vatten och med mättad natriumkloridlösning och torkades. Etern avlägsnades i vakuum för bildning av titelestern. (b) (R och S)-1-(etoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoy1oximety1- -7~[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat och §§§§_¿?-isomer Produkten från (a) löstes omedelbart i 20 ml N,N-dimetylformamid och sattes till en lösning av 8,58 g (18,5 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karba- moyloximetyl-7~[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4- karboxylat i 50 ml N,N-dimetylformamid. Reaktionsblandningen omrördes en timme vid 250 och fördelades sedan mellan 150 ml etylacetat och 200 ml 2N saltsyra. Vattenskiktet extraherades med ytterligare 3 x 100 ml etylacetat och de kombinerade organiska extrakten tvättades successivt Narnia-ev... vsoaaoo-5 8 med 2 x 200 ml vatten, 200 ml 3%-ig natriumvätekarbonatlösning i vatten, 3 x 200 ml vatten och 200 ml mättad natriumkloridlösning och torkades och lösningsmálet avlägsnades i vakuum för bildning av ett glas (5,64 g). Triturering av detta glas med eter gav titelföre- ningen (5,5l g) i form av ett gel (detta innehöll ungefär 20 % av ﬁg-isomeren). _ I (c) (R och S)-l-(etoxikarbonyloxi)-etyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-{(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat- -l-oxid En lösning av 1,985 g (3,65 mmol)_av produkten från (b) i 40 ml torr diklormetan behandlades med en lösning av 0,8 g (465 mmol) m~klor- 'perbensoesyra i 40 ml diklormetan för omedelbar bildning av en gelatinös fällning. Reaktionsblandningen omrördes 45 minuter vid 2l° och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum för bildning av en fast substans.

Triturering av denna med 2 x 100 ml eter gav titelestersulfoxiden (l,47 g) som sönderdelades utan att smälta vid ungefär 200°;§{max (Et0H) l% 275,5 nm (Elcm 356). (d) (R och S)-l-(etoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl- -7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat En lösning av l,l8 g (2,l2 mmol) av produkten från (c) i 20 ml N,N-dimetylformamid kyldes till -100 och behandlades med l,38 g (8,3 mmol) kaliumjodid och därefter med 0,3l ml (0,34 g, 4,35 mmol) acetyl- klorid. Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid_-l0° och fick sedan uppvärmas under de följande 45 minuterna, varefter tlc indikerade frånvaro av sulfoxidutgångsmaterial.

Reaktionsblandningen fördelades mellan 80 ml etylacetat och 80 ml ZN saltsyra och vattenlösningen extraherades med ytterligare 80 ml etyl- acetat. De kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med natriummetabisulfitlösning, vatten och mättad natriumkloridlösning och torkades därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum för bild- ning av ett skum (l,35 g), som vid triturering med 30 ml eter gav titel- estern (l,00 g), smältpunkt (Mšo) 1030, [d]D +l2,8° (c 1,09, DMSO).

Exemgel 3.

(R och S)-1-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-karbamoyloximetyl-7-[(Z)- -2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat A. (R och S)-l-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloximetyl- -7-I(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-eef-3~em-4-karboxylat-l- sååå Metod-I 7804400-5 (a) (R och S)-l-(metoxikarbonyloxiï-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl- -7-[(Z1-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat och dess Af-isomer En lösning av ll,37 g (R,S)-1-kloretylmetylkarbonat i l0 ml ace- ton behandlades med en lösning av 17,0 g (ll3 mmol) natriumjodid i 50 ml aceton. En fällning bildades omedelbart och efter 5 minuters om- röring indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden för- delades mellan 150 ml eter och 100 ml vatten och vattenfasen extrahera- des med 3 x 50 ml eter.

De kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 100 ml vatten, 75 ml natriummetabisulfitlösning, 75 ml vatten och 70 ml mättad natriumkloridlösning och torkades och indunstades i vakuum till torrhet för bildning av 5,5 g (R,S)-l-jodetylmetylkarbonat såsom en fast substans.

En lösning av 5,50 g (24 mmol) (R,S)-l-jodetylmetylkarbonat i ml N,N-dimetylformamid sattes till en lösning av 4,0 g (8,6 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimino- acetamido]-cef-3-em-4-karboxylat i 15 ml N,N-dimetylformamid. Reaktions- blandningen omrördes 4 timmar vid 220 och förvarades sedan över natten.

Blandningen fördelades sedan mellan 75 ml etylacetat och 75 ml 2N saltsyra.

Vattenfasen extraherades med ytterligare 3 x 50 ml etylacetat och de kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 50 ml vatten, 2 x 50 ml 3%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, 2 x 50 ml vatten och 50 ml mättad natriumkloridlösning och torkades och indunsta- des i vakuum till torrhet. Triturering av återstoden (3,8 g) med 100 ml diisopropyleter gav en fast substans, som avfiltrerades och torkades i vakuum för bildning av titelestern (2,7 g), smältpunkt (Mâo) 4700 (sön- aeraelning), m? +1s3° (c 0,84, nnsohnmax (atom 281 nn (aåïm 278) med en inflexion vid 260 nm (Eââm 219). (b) (R och S)-1-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-I(z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat- -l-Oxid En lösning av 2,59 g (4,92 mmol) av produkten från (a) i 20 ml diklormetan behandlades med 1,06 g (6,l4 mmol) m-klorperbensoesyra.

Reaktionsblandningen omrördes en timme vid 210 och utspäddes sedan med 20 ml vattenfri eter. Den erhållna fasta substansen avfiltrerades, tvättades med eter och torkades i vakuum för bildning av titelester- sulfoxiden. ?8G4&Û0-5 Filtratet índunstades till torrhet och återstoden triturerades med 100 ml vattenfri eter och den bildade fasta substansen upparbetades på ovan beskrivet sätt för bildning av en ytterligare fraktion av titel- estersulfoxiden. De båda fraktionerna av sulfoxidester kombinerades för bildning av 2,26 g produkt, smältpunkt (Mï40) 1650, [d]š2 +44,7° (c 0,91; DMSO).

Metod II _ (a) Kalium-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7~[(Z)-2-(fur-2-yl)-2- metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat-l-oxid En lösning av 0,216 g (2,2 mmol) kaliumacetat i 15 ml etanol sattes till en lösning av 0,88 g (2 mmol) (lS,6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-[(Z)-2~(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em~4-karbonsyra- 1-oxid i 15 ml torr N,N-dimetylformamid och ytterligare l0 ml etanol tillsattes.

Den bildade suspensionen kyldes och den fasta substansen avfilt- rerades och_torkades för bildning av titelsaltet i form av ett DMF- salva: (o,94e g, ss shxmax (pH e-buffert), 263 mn (Eåâm 312) med en inflexion vid 280 nm (Eââm 278). (b) (Roch S)-1-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloximetyl- -7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat- -1-oxid ° 1,07 g (7,7 mmol) (R,S)-l-kloretylmetylkarbonat i 5 ml N,Nfdi- metylformamid sattes till en upphettad (40°) suspension av 2,76 g (5 mmol) kalium~(lS,6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2- metoxiiminoacetamido]-eef-3-em-4-karboxylat-l-oxid-N,N-dimetylformamid- solvat i 45 ml torr N,N-dimetylformamid. Efter 2,25 timmar hälldes reaktionsblandningen i 100 ml 2N saltsyra och 100 ml etylacetat. vatten- skiktet och den fasta substansen extraherades med 2 x 100 ml etylacetat och de organiska lösningarna kombinerades och tvättades successivt med 3 x 100 ml ZN saltsyra, 100 ml vatten, 2 x 100 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, 100 ml vatten och 2 x 100 ml mättad natrium- kloridlösning. Lösningen behandlades med kol, torkades sedan över mag- nesiumsulfat och indunstades till en gul fast substans (0,64 g). Triturå- ring av detta material med eter gav titelsulfošidestern (0,06 g), [a]šl +4o° (c o,ss i nnsohzmax (cHc13> 277,5 nm (såäm 289).

(B) (R och S)-l-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximet\l- -7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido1-cef-3-em-4-karboxylat En kyld lösning av 2,12 g (3,9 mmol) (R och S)-l-(metoxikarbonyl- oxi)-etyl-(lS,6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2~(fur-2-yl)-2-metoxi~ iminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat-l-oxid i l0 ml N,N-dimetylform- .w».._~,_a..,....,.. _,.,... w-" . _ _V....._...............,..........e......_ . V '78G4Å00-5 ll amid behandlades successivt med 2,59 g (l5,6 mmol) kaliumjodid och 0,55 ml acetylklorid och blandningen omrördes en timme vid ungefär 40 och fördelades sedan mellan 60 ml etylacetat och 60 ml 2N saltsyra.

Vattenfasen extraherades med 3 x 40 ml etylacetat och de kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 40 ml vatten, 40 ml 3%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, 40 ml vatten, 50 ml natriummeta- bisulfitvattenlösning, 40 ml vatten och 50 ml mättad natriumkloridlös- ning. Den organiska lösningen torkades och indunstades i vakuum till torrhet.

Triturering av återstoden (2,1 g) med 50 ml diisopropyleter gav en fast substans, som avfiltrerades, tvättades med en ytterligare mängd diisopropyleter och torkades i vakuum.

Denna fasta substans (l,99 g) omrördes två timmar tillsammans med ml vattenfri eter och filtrerades, tvättades med en ytterligare mängd eter, avfiltrerades och torkades i vakuum för bildning av titel- estern (1,6 g), smältpunkt (Mšo) l2l° (sönderdelning), [a]D +ll,8° (c 0,91, DMSO) .

Exemgel 4.

(R och S)-1-(isopropoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetgl- -7-[(Z)-2-(Eur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat (a) (R och S)-l-(isopropoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl“2~[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em~4-karboxylat och dess Az-isomer En lösning av 1,0 g (6 mmol) (R,S)~1-kloretylisopropylkarbonat i 5 ml aceton omrördes 4 timmar tillsammans med en lösning av 1,50 g (10 mmol) natriumjodid i 20 ml aceton.

Blandningen indunstades till torrhet i vakuum och återstoden sattes till en lösning av 2,50 g (5,4 mmol) kalium-(6R,7R)-3-karbamoyl- oximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)~2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxy- lat i 20 ml N,N-dimetylformamid, som omrördes 2 timmar. Ytterligare portioner (1,0 g, 1,0 g och l,5 g; 6, 6 och 9 mmol) (R,S)-l-klor- etylisopropylkarbonat tillsattes efter 0, 16 och 22 timmar och reak- tionsblandningen omrördes ytterligare 16 timmar, varunder reaktionen i huvudsak fullbordades (tlc). Reaktionsblandningen fördelades mellan 70 ml etylacetat och 80 ml ZN saltsyra. Vattenfasen extraherades med 3 x 40 ml etylacetat och de kombinerade organiska extrakten tvättades successivt med 2 x 50 ml vatten, 50 ml natriumvätekarbonatlösning i vatten, 50 ml vatten och 50 ml mättad natriumkloridlösning och torkades och indunstades i vakuum till torrhet. Triturering av återstoden med 50 ml diisopropyleter gav en blandning av de båda titelesterna. Denna blandning uppvisade följande fysikaliska egenskaper:åhaX(EtoH), 277,5 nm âaoaunn-5 12 1% lc (b) (R och S)-l-(isopropoxikarbonyloxi)-etyl-(l$,6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl¥7-I(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em~4-karboxylat- (E m 303). -l-oxid En lösning av l,90 g (3,43 mmol) av produkten från (a) i 20 ml diklormetan behandlades med 0,74 g (4,3 mmol) m-klorperbensoesyra.

Blandningen omrördes en timme vid 220 och indunstades sedan i vakuum till torrhet. Triturering av återstoden med 80 ml vattenfri eter gav en fast substans, som avfiltrerades, tvättades med vattenfri eter och torkades i vakuum för bildning av titelestersulfoxiden (l,50 g), smäitpunkt (Mâ4O) 17s° (sönaeraeining), talšz +5s,4° (C 1,0, nnso). (c) (R och S)-l-(isopropoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxi- metyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat En till ungefär 40 kyld lösning av 1,37 g (2,4 mmol) av produkten från (b) i 20 ml N,N-dimetylformamid behandlades med 1,60 g (9,64 mmol) kaliumjodid och 0,34 ml acetylklorid och reaktionsblandningen omrördes en timme vid 4°.

Blandningen fördelades sedan mellan 70 ml etylacetat och 80 ml 2N saltsyra.

Vattenfasen extraherades med 3 x 50 ml etylacetat och de kombi- nerade organiska extrakten tvättades successivt med 2 x 50 ml vatten, 50 ml vattenlösning av natriummetabisulfit, 50 ml vatten och 50 ml mättad natriumkloridlösning och torkades och indunstades till torrhet i vakuum. Den bildade återstoden triturerades med 100 ml vattenfri eter, avfiltrerades och torkades i vakuum för bildning av titelestern (O,86 g), smältpunkt (Mšo) 1090 (sönderdelning),.[a]D + 18,20 (c l,O, DMSO).

Farmaceutiska exemgel .

A. Pulver för oral suspension (i sachét) Sammansättning per sachét h s -1- t 'k b 1 ' - t 1- en 7 -3- . fïaïﬁamošloxilåïtâïfvÉÉZÉ°ÉÉÖÉÉÉÅÉÉš1>fz-åeïåxi- ekvlvaleﬂt med 250 mg iminoacetamido1-cef-3-em-4-karboxylat (malt) cefuroxim (produkt från exempel 3) Natriumkarboximetylcellulosa (låg viskositet) 90 mg "Sunset Yellow FCF" 5 mg Sprejtorkad apelsinarom 150 mg Caster-socker 2,2 g 780440921-5 13 Produkten från exempel 3 males (med användning av en flytande energi-kvarn) och blandas intimt med natriumkarboximetylcellulosan, aromen och färgämnet. Denna blandning blandas ytterligare med Caster~ socker, som tillsättes i två steg. Den erforderliga vikten överföres till en papper/aluminium/polyeten-sackét och förseglas genom upphett- ning. Innehållet i varje sachét är avsett för konstitution i ungefär ml vatten kort före administrationen.

B. Produkt från exempel 3, mikroniserad (250 mg syra) _ 338,4 mg Natriumstärkelseglykolat 8,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg Mikrokristallin cellulosa a 51,6 mg Totalvikt 400,0 mg lleiﬂßš.

Komponenterna blandas i nedåtgående viktmängd och blandningen pressas på en F3-enkelstämpelmaskin med användning av en 10,3 mm normal konkav stämpel för framställning av den erforderliga tabletten.

Claims

WÜMÜÛ-S IW PATENTKRÄV

1. l. Förfarande för framställning av föreningar med formeln IE OJ.. denna N \\ - (I) 3 _ CH2.O.CO.NH2 * C0.0.CH.O.C0.0Rl I R2 vari Rl är alkyl med l-6 kolatomer, R2 är väte eller alkyl med l-6 kolatomer och asterisken betecknar en asymmetrisk kolatom, när R2 icke är väte, k ä n n e t e c k n a t därav, att man antingen omsätter (6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)- -2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsyra (dvs. cefuroxim), lett salt därav eller en motsvarande l-oxid med en halogenester med formeln * 1 x.cH.o.co.oR I R2 (II) vari Rl och R2 har den angivna betydelsen och X är halogen, och, när l-oxid bildas, reducerar den erhållna produkten för bildning av den önskade föreningen med formeln (I).

2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av metoxikarbonyloximetyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7[(Z)-2-(fur- -2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karboxylat.

3. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 1-(etoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3-karbamoyloximetyl-7f(Z)-2-(fur- -2-yl)-2-metoxiiminoacetamido]~cef-3-em-Åëkarboxylat. 7804400-5 IS

4. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av l-(metoxikarbonyloxi)-etyl-(6R,7R)-3~karbamoyloximetyl-7[(Z)-2- -(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidç]-cef~3-em-4-karboxylat.'

5. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att cefuroxim eller ett salt därav omsättes med en halogen- ester med formeln II, vari X är klor, brom eller jod.

6. Förfarande enligt patentkravet l eller 5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att ett alkalimetallsalt eller oniumsalt av cefuroxim omsättes med nämnda halogenester med formeln II.

7. Förfarande enligt patentkravet l eller 5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att cefuroxim omsättes med nämnda halogenester med formeln II i närvaro av en bas.