SE442110B - 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur - Google Patents

4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur

Info

Publication number
SE442110B
SE442110B SE8107101A SE8107101A SE442110B SE 442110 B SE442110 B SE 442110B SE 8107101 A SE8107101 A SE 8107101A SE 8107101 A SE8107101 A SE 8107101A SE 442110 B SE442110 B SE 442110B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
reaction
salts
sodium
picolylthio
Prior art date
Application number
SE8107101A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8107101L (sv
Inventor
J G Lombardino
C A Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE8107101L publication Critical patent/SE8107101L/sv
Publication of SE442110B publication Critical patent/SE442110B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

10 8107101-1 användbara som mellanprodukter vid framställning av cefalosporinderivat i den brittiska patentskriften 1,434,271 (1976). Speciellt beskrives 2-(4-pikolyltio)- ättiksyra och metyl-2-(4-pikolyltio)acetat. Isomer-2- -(3-karboxipropyltiometyl)pyridin och motsvarande alkylesterderivat har också beskrivits (den brittiska patentskriften 1,213,049). Sistnämnda föreningar an- gives vara användbara för behandling av inflammationer hos djur (icke människor) men de kan mycket väl sakna den önskvärda immunreglerande aktiviteten som känne- tecknar föreningarna enligt förevarande uppfinning, enär alkoholderivaten saknar sådan aktivitet vid en nivå, där alkoholer härrörande från föreliggande för- eningar har höggradig aktivitet.
Vid de arbeten som ligger tillgrund för förevarande uppfinning har det helt överraskande visat sig, att vissa pyridinderivat och deras farmaceutiskt godtag- bara salter är användbara vid terapeutisk användning som regulatorer av immunsvaret. De är speciellt använd- bara vid sådana besvär som reumatoid artrit, där immun- reglerande medel har använts för terapeutiska ändamål.
De terapeutiska medlen enligt uppfinningen faller under formeln / /° \ CH; -S-W-C// __' Z där W är metylen, osubstituerad eller substituerad antingen med en metyl- eller en fenylgrupp; och Z representerar hydroxyl eller (C1-C4)alkoxi; farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och farmaceutiskt godtagbara katjonsalter därav, när Z representerar hydroxyl.
Föredragna bland dessa föreningar är pyridiner med formeln I, där W representerar osubstituerad metylen. íçaaa 8107101-'5 Den immunreglerande aktiviteten uppskattas medelst det s.k. E-rosettförfarandet på möss, vid vilket man fastställer testföreningens förmåga att återupprätta erytrocytrosettbildningen hos tymektomiserade möss.
Dessa prov beskrives i närmare detalj här nedan.
Det finns bekväma metoder att framställa pyridin- syrorna och estrarna enligt förevarande uppfinning.
Dessa metoder är följande: (1) Omsättning av 4-pikolylmerkaptan eller 2-(4- pyridyl)etylmerkaptan med en CL-halogensyra eller ~ester, och, om så önskas, âtföljd av lämplig hydrolys eller förestring. Exempelvis: /o /o / \ eng-su + cl-cflc ----) N cnz-s-cn-c -t- \ou -~ -v i on en; T | CBS /° / $ /° N/ \ cflzsn + srcH-c< ----> \ CH2S-CH-C< __ I __ ' m3 oczas ån: OCzHs 0 o CHZSCHC Z 'I \ cnzsa + clcuc ___ \ Q __' OH C5H5 H ï i C635 l' o o / \ cnzsfl + clcac/ ------> ÜCßQS-CHC/ -- i \ocn, -- I \ocng C555 C655 //_\ /° U CH2~SH + ClCH2COC2H5 se N CHg-S-CI-Ig-C -'-' __" 0C2H5 z \\ // s1o71o1-1 4 (2) Omsättning av 4-pikolylhalogenid eller 2-(4- pyridyl)-etylhalogenid med en lämpligt substituerad merkaptan (jfr den under 1 här ovan angivna metoden) åtföljd, om så önskas, av lämplig hydrolys eller för- estrinq. Exempelvis: O O N/ \}-CH2Cl + HS-CHZC/ í--> F/ \ CñzsCflzf-'lí v \of1 __' _ on O ¶xV O N/- \\>-CH2Cl + HSCH2Cfiíï ~*-vv*->~ N/ \\>'CH2-SCH2Cííå '"“ OCH3 "_" OCH3 /o /o N! \ cnzcßzßr + Hscr¶2c< ---J> cnzscszc/ - os -- \oH (3) Addition av merkaptoestrar till 4-vinylpyridin, åtföljd, om så önskas, av hydrolys. Exempelvis: o o N/ \ cr1=ca2 + Hs-cac/ N/ \ CfizCñz-S-CHC/ ___ -- OCH C635 OCH3 Csfls 3 Utbytesreaktionerna (1) och (2) innefattar en reaktion, vid vilken halogenen i den organiska halogeniden utby- tes mot en organisk tio-rest. Reaktionen underlättas genom användning av en ekvivalent av en stark bas för omvandling av merkaptanen till anjonsalt, vilket myc- ket effektivare omvandlar den organiska halogeniden till tioetern. När ett syrasalt av pyridindelen (exem- pelvis 4-pikolylklorid-hydroklorid) eller en syra (exempelvis rt-merkaptopropionsyra) användes som en av reaktionskomponenterna, tillsättes en kompenserande mängd bas. Ett stort antal lösningsmedel är lämpliga för denna reaktion, bl.a. alkoholer, acetonitril, dimetylformamid etc. Det enda kravet är att lösnings- medlet är inert gentemot reaktionskomponenterna och gentemot produkten och att reaktionskomponenterna har 8107101-1 viss grad av löslighet. Företrädesvis bör lösnings- medlet vara mindre surt än merkaptanen, så att bild- ningen av tioanjonen underlättas. Den tillämpade temperaturen för denna reaktion är icke kritisk (exempelvis O-120oC). Den bör vara tillräckligt hög för att ge rimlig reaktionshastighet, men icke så hög, att den orsakar alltför kraftig nedbrytning. Som be- kant varierar reaktionshastigheten med den organiska halogenidens natur (jodiden reagerar snabbare än bro- miden, som i sin tur reagerar snabbare än kloriden) .
Vidare varierar reaktionshastigheten med både halo- genidens och merkaptanens struktur och med lösnings- medlet. Reaktionstiden bör vara sådan, att reaktionen är nästan slutförd, dvs omvandlingen exempelvis är mer än 95 %, när ekvivalenta mängder halogenid och merkaptan användes, detta för maximering av utbytena (exempelvis 1 timme upp till flera dagar). Dessa reaktioner övervakas lätt medelst tunnskiktskromato- grafering med användning av en av ett flertal i han- deln tillgängliga kiseldioxidgelplattor innehållande en ultraviolett indikator. Lämpliga elueringsmedel är kloroform/metanolblandningar, varvid proportionerna mellan dessa lösningsmedel varieras med reaktionspro- duktens polaritet, vilket är välkänt inom här ifråga- varande omrâde. För de flesta reaktionerna av denna typ lämpar sig väl ett elueringsmedel bestående av 9 delar och 1 del metanol. För mera polära föreningar ökas halten metanol (exempelvis 4 kloroform/1 metanol).
Det är ibland fördelaktigt att tillsätta upp till 5 % ättiksyra till elueringsmedlet, i synnerhet när det är frågan om syraadditionssalter. Etylacetat och andra alkoholer (exempelvis butanol) liksom även en proportion vatten kan också användas i elueringsmedlet. Allt efter- som reaktionen fortskrider bildas en ekvivalent stark syra som neutraliserar den mol bas som användes i reak- tionen. Följaktligen kan man för övervakning av denna reaktion även betjäna sig av pH. .ge i**' 'Now r” 8107101-1 Det under (3) angivna förfarandet, nämligen addition av merkaptaner till 4-vinylpyrridin, genomföres under betingelser för temperatur och lösningsmedel, som svarar mot de ovan diskuterade betingelserna vid ut- byte av organisk halogen mot organisk tioradikal. Även i detta fall kan lämpliga reaktionstider bestäm- mas med användning av samma tunnskiktskromatografiska system.
Hydrolys av estrarna enligt de under (1), (2) och (3) beskrivna metoderna genomföras under standardbetingel- ser som är välkända inom här ifrågavarande område.
Lämpliga betingelser som tillämpas för dessa reaktion- er är exempelvis vatten, eventuellt utspätt med ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel och en sur katalysator eller basisk katalysator vid omgiv- ningens temperatur under några timmar upp till en dag eller mer.
Förestring av syror genomföres också under standard- betingelser som är välkända på här ifrågavarande om- råde. I typiska fall användes som lösningsmedel ett överskott av den vattenfria alkoholen eller bis-alko- holen tillsammans med en sur katalysator, exempelvis p-toluensulfonsyra eller ett starkt surt jonbytar- harts. Omgivningens temperatur tillämpas i allmänhet, ty temperaturen är icke av avgörande betydelse. För väsentligen fullständig reaktion erfordras en reak- tionstid av några få timmar upp till en dag eller mer.
De utgångsmaterial, som erfordras för de under (1), (2) och (3) här ovan angivna metoderna är helt allmänt tillgängliga i litteraturen eller i handeln. Merkap- taner kan framställas av motsvarande halogenider genom omsättning av halogeniden med tiokarbamid till iso- tiuroniumsalt och efterföljande basisk hydrolys (se framställningsförfarandena 1 och 2 här nedan), genom 1 8lfi7åÜ1-1 omsättning av organiska halogenider med vätesulfid eller alkalimetallvätesulfid áexenpelvis Hromatka o.a., Monatsh. 78, 32 /1948/) eller genom hydrolys av tiol- estrar (exempelvis Chapman o.a., J. Chem. Soc., 579 /1950/; Sjoberg, Ber. 75, 75, 1353 /1942/). Organiska halogenider som er- fordras som utgångsmaterial är också i allmänhet till- 13 /1942/; von Wacek o.a., Ber. gängliga i handeln eller i litteraturen. Typiska sätt att framställa de erforderliga halogeniderna är direkt halogenering, eller inverkan av väte eller fosforhalo- genider på en alkohol.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av de nya pyridinerna enligt uppfinningen kan lätt fram- ställas genom att man bringar den fria basen i kontakt med lämplig mineralsyra eller organisk syra antingen i vattenlösning eller i ett lämpligt organiskt lösnings- medel. Saltet kan därefter erhållas genom utfällning eller genom att man indunstar lösningsmedlet. Farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter enligt uppfin- ningen innefattar de som bildas med saltsyra, bromväte- syra, salpetersyra, fosforsyra, svavelsyra, bensensul- fonsyra, citronsyra, laurylsulfonsyra, fumarsyra, oxal- syra, maleinsyra, metansulfonsyra, vinsyra, p-toluen- sulfonsyra och bärnstenssyra, ehuru uppfinningen icke är begränsad till additionssalter av dessa syror. Med flerbasiska syror kan salterna innefatta fler än en mol av basen per mol av syran. Emellertid föredrages de syraadditionssalter som består av en mol syra per en mol bas. Om så önskas kan dessa salter isoleras direkt ur reaktionsblandningen genom lämplig modifi- ering av isoleringsförfarandet, utan isolering av den som mellanprodukt bildade fria syran.
De farmaceutiskt godtagbara katjonsalterna av fbr- eningarna enligt uppfinningen kan lätt framställas genom omsättning av syraformerna med en lämplig bas, 8107101-1 vanligtvis en ekvivalent, i ett gemensamt lösnings- medel. Med "farmaceutiskt godtagbara katjonsalter" avses salter sådana som alkalimetallsalter, exempel- vis natrium- och kaliumsalter; salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium- och magnesiumsalter; aluminiumsalter; ammoniumsalter; och salter med orga- niska baser, exempelvis aminer, såsom bensatin (N,N'- dibensyletylendiamin), kolin, dietanolamin, etylen- diamin, neglumin (N-metylglukamin), benetamin (N- bensylfenetylamin), dietylamin, piperazin, och trome- tamin (2-amino-2-hydrmfinetyl-1,3-propandiol). Typiska baser som användes vid framställningen av dessa katjon- salter är natriumhydroxid, natriummetoxid, natrium- etoxid, natriumhydrid, kaliummetoxid, magnesiumhydroxid, kalciumhydroxid, bensatin, kolin, dietanolamin, etylen- diamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin och trometamin. Saltet isoleras genom indunstning till torr- het eller genom tillsats av ett ickelösningsmedel. I några fall kan salterna framställas genom sammanbland- ning av en lösning av syran med en lösning av ett annat salt av katjonen (exempelvis natriumetylhexanoat, mag- nesiumoleat), användning av ett lösningsmedel, i vilket det önskade katjonsaltet utfaller, eller också kan det isoleras genom indunstning och/eller tillsats av ett ickelösningsmedel. Om så önskas, isoleras dessa salter direkt ur reaktionsblandningen genom lämpligt förfaran- de utan isolering av mellanprodukten, den fria syran.
Användningen av föreningarna enligt uppfinningen vid syntes av immunreglerande pyridinalkoholer framgår av den amerikanska patentskriften 4,246,263.
Den immunreglerande aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen bedömes medelst dä:s.k. rosettförfarandet på möss. Hos möss är närvaron av tymus nödvändig för full utveckling av normal rosettbildninu med fårerytro- cyter (so exempelvis Bach och Dardennv, Immunol. 25, 81071Ü1-1 353 /1973/). Förfarandet visar förmågan hos en för- ening att återupprätta azatioprinkänslighet, rosett- bildande celler hos vuxna tymektomiserade möss till normala nivåer för djur. Specifikt examineras rosett- bildning hos möss (CD-1) tymektomiserade vid en ålder av 4 veckor och lämnade minst 14 dagar efter opera- tionen före provet (ATX-möss), Pâ ATX-mössen doseras oralt antingen saltvattenvehikeln eller föreningen. 16 timmar senare prepareras enkla cellsnspensioner i balanserad saltlösning enligt Hanks (HBSS) från de förenade mjältarna från tre möss. Till varje provrör sättes 0,1 ml lymfocyter (6 x 107/ml) i HBSS och an- tingen O,1 ml HBSS eller 0,1 ml 40 gßgjml azatioprin 1 Hass. Efter 90 minuters inkubation via 37°c tvättas cellerna med HBSS (2 X 5 ml), utspäddes till 0,2 ml och försattes med 0,2 ml röda blodkroppar (erytro- cyter) från får med 1,2 x 108 celler/ml. På hemag- glutinationsobjektglas pipetteras 10 irl och antalet rosetter fastställes genom räkning. Testföreningens förmåga att återupprätta antalet azatioprinsensitiva, rosettbildande celler till normal eller högre nivå bestämmes. Hos normala möss âterfinnes 42 % f 12 % azatioprinsensitivitet. Hos vuxna tymektomiserade möss âterfinnes 3 É 3 % azatioprinsensitivitet.
Typiskt för förmågan hos föreningarna enligt före- varande uppfinning att återupprätta azatioprinsensi- tiva rosettbildande celler till normala eller högre värden vid olika orala doseringar (mg/kg, dvs mg föreningen/kg kroppsvikt hos mössen) är den immuno- reglerande aktiviteten hos 2-(4-pikolyltio)ättiksyra, som angives i tabell I. Ju högre procenttalet är desto lägre är den effektiva dosen och desto aktivare är för- eningen som immunreglerande medel. . ...-_..-...;.~.--; __ _; »i _ v_.=»-:§:..I.}n-- 8107101-1 w TABELL I Immunreglerande aktivitet Aktiviteten hos 2-(4-pikolvltio)ättiksyra vid rosett- förfarandet på möss.
Oral dos % rosettbildande celler 0,1 15 0,3 15 1,0 35, 40 3,0 40 Pyridinerna enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt godtagbara salter är terapeutiskt användbara som medel för reglering av immunsvaret hos varmblodiga djur. Den immunreglerande aktiviteten är av speciellt värde vid behandling av sådana besvär som reumatoid artrit och andra sjukdomar associerade med bristande immunitet.
Föreningarna enligt uppfinningen lindrar sålunda den smärta och den svullnad som uppträder vid sådana besvär, samtidigt som de reglerar immunsvaret hos patienten och därigenom mildrar den underliggande immunitetsrubbningen genom att understödja immunkompetens. Följaktligen inne- fattas i förevarande uppfinning ett sätt att reglera immunsvaret hos ett varmblodigt djur genom administra- tion på djuret av en pyridin enligt förevarande uppfin- ning eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i en mängd tillräcklig för reglering av immunsvaret.
Härvid administreras föreningarna enligt uppfinningen på konventionellt sätt, exempelvis oralt eller parenteralt i doser mellan ca 0,25 och ca 100 mg/kg kroppsvikt och dag, företrädesvis mellan ca 0,25 och ca 50 mg/kg kropps- vikt och dag i enkla eller delade doser. Optimal dosering -för en enskild individ bestämmes av den person som är ansvarig för behandlingen och i allmänhet administreras till att börja med mindre doser och dessa ökas gradvis i och för bestämning av den lämpligaste dosen, vilken varierar med den speciella förening som användes och den individ som behandlas.
SÉGWÜW-l 11 Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar innehållande föreningen eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel. Lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare är bl.a. inerta, fasta fyllmedel eller utspädningsmedel och sterila vatten- lösningar eller organiska lösningar, Det aktiva för- eningen ingår i sådana beredningar i tillräckliga mängder för den önskade doseringen enligt ovan. Sålunda kan vid oral administration föreningarna kombineras med en lämplig fast eller vätskeformig substans som bärare eller utspädningsmedel och fyllas på kapslar, formas till tabletter eller användas i form av puder, sirap, lösningar, suspensioner o.d. De farmaceutiska bered~ ningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare kom- ponenter, såsom smakämnen, sötmedel, excipienter o.d.
För parenteral administration kan föreningarna kom~ bineras med sterila vattenhaltiga eller organiska medier till injicierbara lösningar eller suspensioner.
Som exempel kan man använda lösningar i sesam- eller jordnötsolja, vattenhaltig propylenglykol o.d. liksom även vattenlösningar av vattenlösliga farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av föreningarna. De injicierbara lösningarna framställda på detta sätt administreras intravenöst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulärt, varvid intravenös och intramus- kulär administration föredrages.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna specifika åtgärderna eller detaljerna.
Exemgel 1 Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat Natriummetoxid (2,16 g, 40 mmol) löstes i 24 ml metanol, lösningen omrördes under kväve och kyldes i ett isbad. -fiåflßz-l; gaia» -~ ff? 81071014 12 4-pikolylklorid-hydroklorid (3,38 g, 20 mmol) finför- delad och suspenderad i ungefär 20 ml metanol till- sattes droppvis under loppet av ungefär 15 minuter.
En lösning av metyl-2-merkaptoacetat (2,12 g, 20 mmol) i 20 ml metanol tillsattes därefter under loppet av ungefär 5 minuter. Reaktionsblandningen uppvärmdes långsamt och omrördes under kväve i få timmar vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen filtrerades med diatomacêjord. Fast material âteruppslammades i ytterligare 75 ml metanol. Metanolfiltraten kombine- rades och indunstades, varigenom man erhöll rubrik- föreningen (med "rubrikföreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna föreningen).
Alternativt framställdes och isolerades rubrikför- eningen som hydrokloriden, varvid man förfor på sätt som angives i den brittiska patentskriften 1,434,271.
Vidare omvandlades 4-pikolylklorid-hydroklorid eller 4-pikolylbromid-hydrobromid till den fria basen genom att saltet gjordes basiskt i etanol, varpå omsättning med natrium- eller kaliumcyanid (1,05 ekvivalenter) genomfördes för framställning av den motsvarande nitrilen. Nitrilen solvoliserades i etanol med en vattenlösning av HCl och man erhöll etyl-4-pikolyl- acetat (jfr Rising o.a., J. Am. Chem. Soc. 50, 1211 /1928/). Denna sistnämnda förening reducerades med "Red-al" i bensen-tetrahydrofuran och isolerades på sätt som angives i exemplen 9 och 10, varigenom man erhöll 2-(4-pyridyl)etanol.
Alkoholen omvandlades till den motsvarande kloriden genom omsättning med tionylklorid i under återflöde kokande metylenklorid (jfr Gilman o.a., Rec. trav. chim. S1, 93 /1932/). Genom indunstning isolerades den bildade 2-(4-pyridyl)etylklorid-hydrokloriden. __; , _ . _ - ._ ráptatïæitëüülšñïf 8107101-1 13 Med tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet omsattes 2-(4-pyridyl)etylklorid med metyl-2-merkapto- acetat till metyl-2-Ä2-(4-pyridyl)etyltiošacetat.
Exemgel 2 Etyl-2-(4-pikolvltio)acetat Under kväve uppvärmdes absolut etanol (120 ml) till 4o°c. Natriummetall 15,18 g, 0,225 moi) tillsattes portionsvis med sådan hastighet, att mild återflödes- kokning upprätthölls. Efter en timme kyldes den resul- terande klara lösningen av natriumetoxid i ett is- vattenbad. I en dropptratt infördes en uppslamning av 4-pikolylklorid-hydroklorid (16,4 g, 0,10 mol) i 60 ml etanol och i en annan dropptratt infördes etyl- merkaptoacetat (13,2 g, 0,11 mol) uppslammat i 30 ml etanol. Sedan 10 % av den organiska kloriden tillsatts reaktionsblandningen, tillfördes den återstående klo- riden och merkaptanen drcppvis och samtidigt. Reaktions- blandningen uppvärmdes till rumstemperaturen, omrördes i 16 timmar och filtrerades över diatomacêjord, varpå tvättning genomfördes med etanol. Filtratet kombinerat med tvättvätskan indunstades till en olja (26 q). Denna kromatograferades på 500 g kiseldioxidgel, varvid elue- ring genomfördes med kloroform och övervakning genom- fördes medelst tunnskiktskromatografering. Rena frak- tioner kombinerades och indunstades, varigenom man er- höll rubrikföreningen i form av en olja (16,4 g; Rf (9:1 kloroformzmetanol) 0,75; IR (film) 3390, 2976, 1730, 1600, 1410, 1280, 1160, 1120, 1030, 813, 750 cm"1).
Exemgel 3 Natrium-2-(4-pikolyltio)acetat Rubrikföreningen i föregående exempel (8,0 g, 0,038 mol) löstes i 77 ml etanol, lösningen försattes med 1N-NaOH (38 ml) och blandningen omrördes i 48 timmar vid rums- temperaturen. Blandningen indunstades till torrhet i FQQR QIEALITY 8107101-1 14 vakuum och återstoden försattes med ny etanol som avlägsnades under högvakuum, varigenom man erhöll rubrikföreningen (6,8 g, smältpunkt 15s-16o°c; Rf (90:5:5 kloroformzmetanolzättiksyra) 0,25).
Samma produkt erhölls vid utbyte av etylestern mot en ekvivalent av metylestern. Syraformen, 2-(4- -pikolyl)ättiksyra, erhölls genom hydrolys av metyl- eller etylestern på sätt som angives i den brittiska patentskriften 1,434,271.
Exempel 4 Natrium-2-(4-pikolyltio)propionat Natriummetoxid (5,1 g, 94 mmol) löstes i 50 ml absolut etanol och lösningen kyldes i ett isbad. En uppslamning av 4-pikolylklorid-hydroklorid (5,0 g, 30,4 mmol) i 45 ml etanol tillsattes och den kylda reaktionsbland- ningen omrördes i ungefär 10 minuter. Slutligen löstes 2-merkaptopropionsyra (3,23 g, 30,4 mmol) i 5 ml etanol och lösningen tillsattes under loppet av 10 minuter.
Blandningens temperatur fick stiga till rumstempera- turen och omrörning genomfördes över natten (ca 16 timmar). Reaktionsblandningen filtrerades genom ett filterhjälpmedel för avlägsnande av salter, behand- lades med kol och indunstades, varigenom man erhöll rått natrium-2-(4-pikolyltio)propionat (ca 7 g av en olja, vilken användes direkt i det påföljande steget).
Exempel 5 Natrium-fenyl-(4-pikolyltio)acetat Natriummetoxid (6,8 g, 0,124 mol) löstes i 150 ml etanol och lösningen kyldes till OOC. En lösning av 4!-merkaptofenylättiksyra (7,0 g, 0,042 mol) i 50 ml etanol sattes under loppet av 5 minuter till den kalla metoxidlösningen. Efter 5 minuter tillsattes under QUÄIEEY ä ïïfït" mmm* 8107101-1 loppet av ytterligare 5 minuter 4-pikolylklorid- -hydroklorid (6,83 g, 0,042 mol) uppslammad i 50 ml etanol. Reaktionsblandningen avlägsnades från isbadet och omrördes i ungefär 60 timmar, varpå den filtrera- des och indunstades. Man erhöll natrium-fenyl-(4- -pikolyltio)acetat (11,8 g; en vaxartad, fast sub- stans; IR: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 am), som använ- des direkt i det efterföljande steget.
På sätt som angives i exemplen 4 och 5 omsattes 4- -pikolylklorid-hydroklorid med merkaptoättiksyra till natrium-2-(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 6 Etyl-2-(4-pikolyltio)propionat Rått natrium-2-(4~pikolyltio)propionat (ca 7 g) upp- togs i 100 ml absolut etanol och ungefär 5 cm3 av en molykylsil 3A tillsattes. Torr HCl bubblades genom reaktionsblandningen, som kokades under återflöde i 75 minuter, medan den oavbrutet mättades med HCl under de första 15 minuterna. Blandningen kyldes till rums- temperaturen och omrördes hela natten (ca 16 timmar).
Därefter filtrerades blandningen genom diatomacêjord och indunstades till en halvfast blandning. Förest- ringen upprepades genom att blandningen kokades under âterflöde i en timme, dock utan att blandningen därvid mättades med HC1. Återflödeskokningen fortsattes över natten. Reaktionsblandningen kyldes därefter till rums- temperaturen, filtrerades genom diatomacëjord och in- dunstades till en olja. Oljan extraherades med kloro- form och man erhöll som återstod ett filtrerbart salt.
Kloroformen avdrevs och man erhöll etyl-2-(4-pikolyl- tio)propionat (en vaxartad, fast substans; IR (KBr) 3,0; 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6 12,25;Am; m.s.: m/e beräknat: 225; funnet: 225, 152, 124, 102, 92, 45). 8107101-1 16 Med tillämpning av samma förfarande (etanol-HCl) omvandlades natrium-2-(4-pikolyltio)acetat till etyl-2~(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 7 Metyl-2-fenyl-2-(4-pikolyltio)acetat Natrium-2-fenyl-2-(4-pikolyltio)acetat löstes i metanol och torr HC1 infördes långsamt, så att mild återflödeskokning upprätthölls i en timme. Sedan reaktionsblandningen kallnat och omrörts i ungefär 16 timmar filtrerades den och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen (11,6 g; olja; ms, beräknat: m/e 273; funnet: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65).
De motsvarande etyl- och propylestrarna framställdes på samma sätt med utbyte av metanolen mot etanol res- pektive propanol.
På samma sätt omvandlades natrium-2-(4-pikolyltio)- -acetat till metyl-2-(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 8 Kagslar En torr, fast, farmaceutisk beredning framställdes genom sammanblandning av följande beståndsdelar i de angivna viktproportionerna: Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 12 Kalciumkarbonat 20 Polyetylenglykol (medelmolekylvikt 4000) 72 Den så framställda, torkade, fasta blandningen omrör- des omsorgsfullt till ett likformigt pulver. Mjuka, elastiska qelatinkapslar innehållande denna beredning framställdes därefter med följande styrka (ekvivalent med viktmängden fri bas), nämligen 12,5; 25 respektive _____._.. . ç ,,_,._..~---f'*'“'ë_ 17 8107101-1 50 mg genom påfyllning av för ändamålet erforderlig mängd av det likformiga pulvret.
För kapslar med högre styrka, exempelvis 100 mg, användes en mindre mängd inerta beståndsdelar vid framställning av det likformiga pulvret för inkaps- ling.
För framställning av hårda, fyllda gelatinkapslar injusterades mängden inerta beståndsdelar för bekväm fyllning av gelatinkapslar av standardstorlek med beredningen i önskad styrka.
Alternativt framställdes för inkapsling avsedda blandningar, varvid man sammanblandade laktos och majsstärkelse i förhållandet 33:1 till 10:1 och eventuellt en ringa mängd talk och denna blandning kombinerades med aktiv beståndsdel i tillräcklig mängd för erhållande av önskad styrka vid påfyllning i kapslar.
Exemgel 9 Tabletter En torr, fast, farmaceutisk beredning framställdes genom sammanblandning av följande beståndsdelar i de angivna viktproportionerna: Mety1-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 30 Natriumcitrat 37,5 Alginsyra 15 Polyvinylpyrrolidon 15 Magnesiumstearat 7,5 Efter omsorgsfull sammanblandning av dessa bestånds- delar pressades av erforderlig mängd av blandningen tabletter innehållande 25 respektive 50 mg aktiv be- ståndsdel (som viktekvivalent fri bas). På samma sätt 8107101-1 18 framställdes med variation av halten inerta bestånds- delar tabletter med styrka 5, 10, 75 respektive 100 mg.
En alternativ tablettbas framställdes genom samman- blandning av följande beståndsdelar: Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 30 Saccaros, U.S.P. 55 Tapiokastärkelse 15 Magnesiumstearat 6,5 Tabletter med önskad styrka pressades därefter av denna blandning.
Framställningsförfarande 1 4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid Tiokarbamid (11,42 g, 0,15 mol) suspenderades genom omrörning i 45 ml absolut etanol. Suspensionen upp- hettades till återflödeskokning under kväve och en suspension av finkornig 4-pikolylklorid-hydroklorid (25,37 g, 0,15 mol) i ungefär 100 ml absolut etanol tillsattes under loppet av 15 minuter, varvid upp- hettningen utifrån avbröts när så erfordrades för undvikande av alltför kraftig återflödeskokning.
Efter 6 timmars ytterligare återflödeskokning kyldes reaktionsblandningen till rumstemperaturen och filt- rerades, filteråterstoden tvättades med kall etanol och man erhöll 4-pikolylisotiouroniumkloridhydro- klorid (35,8 g; smältpunkt 226-22706 (sönderdelning); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 och 12,34}&m).
Analys: % C % H % N Beräknat för C7H9N3S.2HCl: 35,01 4,62 17,50 Funnet: 35,04 4,61 17,55 Pâ samma sätt omvandlades 2-(4-pyridyl)etylklorin till 2-(4-pyridyl)etylisotiouroniumklorid. __... 8107101-1 19 Framställningsförfarande 2 Ézgikolzlmerkagtan 4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid (32,4 g, 0,135 mol) löstes i 45 ml vatten under omrörning.
En varm lösning av natriumhydroxid (11,02 g, 0,27 mol) i 18 ml vatten tillsattes droppvis under loppet av ungefär 10 minuter, varunder oljsdroppar började bildas. Under den milt exotermiska reaktionen omrör- des reaktionsblandningen i ungefär 30 minuter, varpå pH höjdes från 7 till 8 genom tillsats av natrium.
Genom långsam tillsats av 6N-HCl sänktes därefter pH till 6. Den oljeartade produkten extraherades in i eter (3 x 125 ml). De kombinerade eterextrakten tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till en fasta beståndsdelar innehållande olja, som hade en kraftig merkaptanlukt (11,8 g). Genom frak- tionerad destillation erhölls renad 4-pikolylmerkaptan (4,47 g, kokpunkt 109-104OC/15 mm Hg; tunnskikskromato- grafering på kiseldioxidgel: Rf 0,65-0,7 utspädd med 4CHCl3/1CH3OH). Denna merkaptan bildade lätt en fast disulfid vid kontakt med luft.
På samma sätt omvandlades 2-(4-pyridyl)etylisotiouronium- klorid till 2-(4-pyridyl)etylmerkaptan. 'w Framställningsförfarande J 4-Eikolylacetat 4-pikolin-N-oxid (250 g) löstes i en blandning av 2,5 l ättiksyra och 425 ml ättiksyraanhydrid. Lösningen upp- hettades långsamt till âterflödeskokning och kokades under återflöde i ca 22 timmar. Från reaktionsbland- ningen avdrevs därefter ättiksyra och ättiksyraanhydrid och den återstående oljan vakuumdestillerades med an- vändning av en 15 cm fraktioneringskolonn. Material som kokade vid temperatur i bläsan och kolonnhuvudet av 100°C respektive 82°C/1,2 mm Hg kombinerades och man erhöll 305,9 g av en blandning av 4-pikolylacetat och 3-acetoxi-4-pikolin 87:13. roëïï Qgåhm 8107101-1 Framställningsförfarande 4 4-pikolylbromid-hydrobromid 4-pikolylacetat (300 g, renhet 87 %) kombinerades med 3,0 l 48 %-ig bromvätesyra. En spontan exotermisk re- aktion skedde och temperaturen steg från 26 till 42°C.
Blandningen upphettades till återflödeskokning och ko- kades under återflöde i ungefär en timme (temperaturen i blâsan 124oC). Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum till en gummiartad, fast substans. Denna löstes i 1500 ml absolut alkohol. Rå hydrobromid (379 g) kris- talliserade vid avkylning och avfiltrerades. Renad 4- -pikolylbromid-hydrobromid (33,1 g, smältpunkt T87,5- -189OC) erhölls genom omkristallisation i absolut al- kohol av 50 g av råprodukten.
“Trav A: t; ' -ai ^ ~ m» i, '? ~<

Claims (3)

10 15 20 21 PATENTKRAV
1. Föreningar till användning für reglering av immun- svaret hos däggdjur, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln O / Z N/\ CH2 -S-W-C där W är metylen, som är osubstituerad eller substituerad antingen med en metyl- eller en fenylgrupp; företrädesvis osubstituerad metylen; och Z är hydroxyl eller C1-C4-alkoxi; farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav eller famaceutiskt godtagbara katjonsalter därav, när Z repre- senterar hydroxyl.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln O /i N \\ CH2-S-CH;-C /\ där Z har den i kravet 1 angivna betydelsen.
3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Z är hydroxyl, metoxi eller etoxi.
SE8107101A 1981-06-26 1981-11-27 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur SE442110B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/276,242 US4371696A (en) 1980-07-14 1981-06-26 Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8107101L SE8107101L (sv) 1982-12-27
SE442110B true SE442110B (sv) 1985-12-02

Family

ID=23055809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8107101A SE442110B (sv) 1981-06-26 1981-11-27 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4371696A (sv)
JP (1) JPS58916A (sv)
AU (1) AU528433B2 (sv)
BE (1) BE890374R (sv)
CH (1) CH648483A5 (sv)
DE (1) DE3215648A1 (sv)
FR (1) FR2508904B2 (sv)
GB (1) GB2100600B (sv)
GR (1) GR75753B (sv)
HK (1) HK67087A (sv)
IE (1) IE51727B1 (sv)
IL (1) IL63699A0 (sv)
IT (1) IT1200569B (sv)
KE (1) KE3458A (sv)
LU (1) LU83827A1 (sv)
MY (1) MY8500351A (sv)
NL (1) NL8105744A (sv)
NZ (1) NZ198215A (sv)
PH (1) PH17742A (sv)
SE (1) SE442110B (sv)
SG (1) SG56084G (sv)
ZA (1) ZA821139B (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6179685U (sv) * 1984-10-26 1986-05-27
JPS61207304A (ja) * 1985-03-11 1986-09-13 Toyo Soda Mfg Co Ltd 農園芸用殺菌剤
JPH0445817Y2 (sv) * 1988-09-09 1992-10-28
US5610198A (en) * 1994-03-18 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
GB1434271A (en) * 1972-09-28 1976-05-05 Squibb & Sons Inc Cephalosporins
US4246263A (en) * 1979-10-15 1981-01-20 Pfizer Inc. Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE51727B1 (en) 1987-03-04
SE8107101L (sv) 1982-12-27
MY8500351A (en) 1985-12-31
ZA821139B (en) 1983-01-26
IT8219162A0 (it) 1982-01-18
AU528433B2 (en) 1983-04-28
LU83827A1 (fr) 1982-05-07
CH648483A5 (fr) 1985-03-29
FR2508904B2 (fr) 1985-11-29
IT1200569B (it) 1989-01-27
GB2100600B (en) 1983-09-14
NL8105744A (nl) 1983-01-17
BE890374R (fr) 1982-03-16
PH17742A (en) 1984-11-27
NZ198215A (en) 1984-07-06
IL63699A0 (en) 1981-11-30
JPS58916A (ja) 1983-01-06
HK67087A (en) 1987-09-25
US4371696A (en) 1983-02-01
DE3215648A1 (de) 1983-01-13
KE3458A (en) 1984-10-12
IE812748L (en) 1982-12-26
FR2508904A2 (fr) 1983-01-07
GB2100600A (en) 1983-01-06
GR75753B (sv) 1984-08-02
SG56084G (en) 1985-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125051C1 (ru) Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR910000639B1 (ko) 4-시아노피리다진의 제조방법
BG65967B1 (bg) Тиенодибензоазуленови съединения като инхибитори на туморен некрозен фактор
SE433748B (sv) Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
JPS63290868A (ja) ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
CN101481323A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
SE442110B (sv) 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur
US4246263A (en) Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions
JPS6249270B2 (sv)
JPS6231719B2 (sv)
EP0025109A2 (de) 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
US4006184A (en) 1- OR 2-[2-Hydroxy-3-amino-propoxy]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and their salts
WO1994008956A1 (en) N-t-BUTYLANILINE ANALOG AND LIPID LEVEL DEPRESSANT CONTAINING THE SAME
JPH0440348B2 (sv)
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
CA1164862A (en) Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
DE3726633A1 (de) Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
KR850001039B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8107101-1

Effective date: 19900706

Format of ref document f/p: F