SE442110B - 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur - Google Patents
4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjurInfo
- Publication number
- SE442110B SE442110B SE8107101A SE8107101A SE442110B SE 442110 B SE442110 B SE 442110B SE 8107101 A SE8107101 A SE 8107101A SE 8107101 A SE8107101 A SE 8107101A SE 442110 B SE442110 B SE 442110B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- salts
- sodium
- picolylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
10
8107101-1
användbara som mellanprodukter vid framställning av
cefalosporinderivat i den brittiska patentskriften
1,434,271 (1976). Speciellt beskrives 2-(4-pikolyltio)-
ättiksyra och metyl-2-(4-pikolyltio)acetat. Isomer-2-
-(3-karboxipropyltiometyl)pyridin och motsvarande
alkylesterderivat har också beskrivits (den brittiska
patentskriften 1,213,049). Sistnämnda föreningar an-
gives vara användbara för behandling av inflammationer
hos djur (icke människor) men de kan mycket väl sakna
den önskvärda immunreglerande aktiviteten som känne-
tecknar föreningarna enligt förevarande uppfinning,
enär alkoholderivaten saknar sådan aktivitet vid en
nivå, där alkoholer härrörande från föreliggande för-
eningar har höggradig aktivitet.
Vid de arbeten som ligger tillgrund för förevarande
uppfinning har det helt överraskande visat sig, att
vissa pyridinderivat och deras farmaceutiskt godtag-
bara salter är användbara vid terapeutisk användning
som regulatorer av immunsvaret. De är speciellt använd-
bara vid sådana besvär som reumatoid artrit, där immun-
reglerande medel har använts för terapeutiska ändamål.
De terapeutiska medlen enligt uppfinningen faller under
formeln
/ /°
\ CH; -S-W-C//
__' Z
där W är metylen, osubstituerad eller substituerad
antingen med en metyl- eller en fenylgrupp; och Z
representerar hydroxyl eller (C1-C4)alkoxi; farma-
ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav och
farmaceutiskt godtagbara katjonsalter därav, när Z
representerar hydroxyl.
Föredragna bland dessa föreningar är pyridiner med
formeln I, där W representerar osubstituerad metylen.
íçaaa
8107101-'5
Den immunreglerande aktiviteten uppskattas medelst
det s.k. E-rosettförfarandet på möss, vid vilket man
fastställer testföreningens förmåga att återupprätta
erytrocytrosettbildningen hos tymektomiserade möss.
Dessa prov beskrives i närmare detalj här nedan.
Det finns bekväma metoder att framställa pyridin-
syrorna och estrarna enligt förevarande uppfinning.
Dessa metoder är följande:
(1) Omsättning av 4-pikolylmerkaptan eller 2-(4-
pyridyl)etylmerkaptan med en CL-halogensyra eller
~ester, och, om så önskas, âtföljd av lämplig hydrolys
eller förestring. Exempelvis:
/o /o
/
\ eng-su + cl-cflc
----) N cnz-s-cn-c
-t- \ou -~ -v i on
en; T | CBS
/° / $ /°
N/ \ cflzsn + srcH-c< ----> \ CH2S-CH-C<
__ I __ '
m3 oczas ån: OCzHs
0 o
CHZSCHC
Z
'I \ cnzsa + clcuc
___ \
Q __' OH
C5H5 H ï i C635
l' o
o
/ \ cnzsfl + clcac/ ------> ÜCßQS-CHC/
-- i \ocn, -- I \ocng
C555 C655
//_\ /°
U
CH2~SH + ClCH2COC2H5 se N CHg-S-CI-Ig-C
-'-' __" 0C2H5
z
\\
//
s1o71o1-1 4
(2) Omsättning av 4-pikolylhalogenid eller 2-(4-
pyridyl)-etylhalogenid med en lämpligt substituerad
merkaptan (jfr den under 1 här ovan angivna metoden)
åtföljd, om så önskas, av lämplig hydrolys eller för-
estrinq. Exempelvis:
O O
N/ \}-CH2Cl + HS-CHZC/ í--> F/ \ CñzsCflzf-'lí
v \of1 __' _ on
O ¶xV O
N/- \\>-CH2Cl + HSCH2Cfiíï ~*-vv*->~ N/ \\>'CH2-SCH2Cííå
'"“ OCH3 "_" OCH3
/o /o
N! \ cnzcßzßr + Hscr¶2c< ---J> cnzscszc/
- os -- \oH
(3) Addition av merkaptoestrar till 4-vinylpyridin,
åtföljd, om så önskas, av hydrolys. Exempelvis:
o o
N/ \ cr1=ca2 + Hs-cac/ N/ \ CfizCñz-S-CHC/
___ -- OCH
C635 OCH3 Csfls 3
Utbytesreaktionerna (1) och (2) innefattar en reaktion,
vid vilken halogenen i den organiska halogeniden utby-
tes mot en organisk tio-rest. Reaktionen underlättas
genom användning av en ekvivalent av en stark bas för
omvandling av merkaptanen till anjonsalt, vilket myc-
ket effektivare omvandlar den organiska halogeniden
till tioetern. När ett syrasalt av pyridindelen (exem-
pelvis 4-pikolylklorid-hydroklorid) eller en syra
(exempelvis rt-merkaptopropionsyra) användes som en
av reaktionskomponenterna, tillsättes en kompenserande
mängd bas. Ett stort antal lösningsmedel är lämpliga
för denna reaktion, bl.a. alkoholer, acetonitril,
dimetylformamid etc. Det enda kravet är att lösnings-
medlet är inert gentemot reaktionskomponenterna och
gentemot produkten och att reaktionskomponenterna har
8107101-1
viss grad av löslighet. Företrädesvis bör lösnings-
medlet vara mindre surt än merkaptanen, så att bild-
ningen av tioanjonen underlättas. Den tillämpade
temperaturen för denna reaktion är icke kritisk
(exempelvis O-120oC). Den bör vara tillräckligt hög
för att ge rimlig reaktionshastighet, men icke så hög,
att den orsakar alltför kraftig nedbrytning. Som be-
kant varierar reaktionshastigheten med den organiska
halogenidens natur (jodiden reagerar snabbare än bro-
miden, som i sin tur reagerar snabbare än kloriden) .
Vidare varierar reaktionshastigheten med både halo-
genidens och merkaptanens struktur och med lösnings-
medlet. Reaktionstiden bör vara sådan, att reaktionen
är nästan slutförd, dvs omvandlingen exempelvis är
mer än 95 %, när ekvivalenta mängder halogenid och
merkaptan användes, detta för maximering av utbytena
(exempelvis 1 timme upp till flera dagar). Dessa
reaktioner övervakas lätt medelst tunnskiktskromato-
grafering med användning av en av ett flertal i han-
deln tillgängliga kiseldioxidgelplattor innehållande
en ultraviolett indikator. Lämpliga elueringsmedel
är kloroform/metanolblandningar, varvid proportionerna
mellan dessa lösningsmedel varieras med reaktionspro-
duktens polaritet, vilket är välkänt inom här ifråga-
varande omrâde. För de flesta reaktionerna av denna
typ lämpar sig väl ett elueringsmedel bestående av 9
delar och 1 del metanol. För mera polära föreningar
ökas halten metanol (exempelvis 4 kloroform/1 metanol).
Det är ibland fördelaktigt att tillsätta upp till 5 %
ättiksyra till elueringsmedlet, i synnerhet när det är
frågan om syraadditionssalter. Etylacetat och andra
alkoholer (exempelvis butanol) liksom även en proportion
vatten kan också användas i elueringsmedlet. Allt efter-
som reaktionen fortskrider bildas en ekvivalent stark
syra som neutraliserar den mol bas som användes i reak-
tionen. Följaktligen kan man för övervakning av denna
reaktion även betjäna sig av pH.
.ge
i**'
'Now r”
8107101-1
Det under (3) angivna förfarandet, nämligen addition
av merkaptaner till 4-vinylpyrridin, genomföres under
betingelser för temperatur och lösningsmedel, som
svarar mot de ovan diskuterade betingelserna vid ut-
byte av organisk halogen mot organisk tioradikal.
Även i detta fall kan lämpliga reaktionstider bestäm-
mas med användning av samma tunnskiktskromatografiska
system.
Hydrolys av estrarna enligt de under (1), (2) och (3)
beskrivna metoderna genomföras under standardbetingel-
ser som är välkända inom här ifrågavarande område.
Lämpliga betingelser som tillämpas för dessa reaktion-
er är exempelvis vatten, eventuellt utspätt med ett
med vatten blandbart organiskt lösningsmedel och en
sur katalysator eller basisk katalysator vid omgiv-
ningens temperatur under några timmar upp till en dag
eller mer.
Förestring av syror genomföres också under standard-
betingelser som är välkända på här ifrågavarande om-
råde. I typiska fall användes som lösningsmedel ett
överskott av den vattenfria alkoholen eller bis-alko-
holen tillsammans med en sur katalysator, exempelvis
p-toluensulfonsyra eller ett starkt surt jonbytar-
harts. Omgivningens temperatur tillämpas i allmänhet,
ty temperaturen är icke av avgörande betydelse. För
väsentligen fullständig reaktion erfordras en reak-
tionstid av några få timmar upp till en dag eller mer.
De utgångsmaterial, som erfordras för de under (1),
(2) och (3) här ovan angivna metoderna är helt allmänt
tillgängliga i litteraturen eller i handeln. Merkap-
taner kan framställas av motsvarande halogenider genom
omsättning av halogeniden med tiokarbamid till iso-
tiuroniumsalt och efterföljande basisk hydrolys (se
framställningsförfarandena 1 och 2 här nedan), genom
1 8lfi7åÜ1-1
omsättning av organiska halogenider med vätesulfid
eller alkalimetallvätesulfid áexenpelvis Hromatka o.a.,
Monatsh. 78, 32 /1948/) eller genom hydrolys av tiol-
estrar (exempelvis Chapman o.a., J. Chem. Soc., 579
/1950/; Sjoberg, Ber. 75,
75, 1353 /1942/). Organiska halogenider som er-
fordras som utgångsmaterial är också i allmänhet till-
13 /1942/; von Wacek o.a.,
Ber.
gängliga i handeln eller i litteraturen. Typiska sätt
att framställa de erforderliga halogeniderna är direkt
halogenering, eller inverkan av väte eller fosforhalo-
genider på en alkohol.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av
de nya pyridinerna enligt uppfinningen kan lätt fram-
ställas genom att man bringar den fria basen i kontakt
med lämplig mineralsyra eller organisk syra antingen i
vattenlösning eller i ett lämpligt organiskt lösnings-
medel. Saltet kan därefter erhållas genom utfällning
eller genom att man indunstar lösningsmedlet. Farma-
ceutiskt godtagbara syraadditionssalter enligt uppfin-
ningen innefattar de som bildas med saltsyra, bromväte-
syra, salpetersyra, fosforsyra, svavelsyra, bensensul-
fonsyra, citronsyra, laurylsulfonsyra, fumarsyra, oxal-
syra, maleinsyra, metansulfonsyra, vinsyra, p-toluen-
sulfonsyra och bärnstenssyra, ehuru uppfinningen icke
är begränsad till additionssalter av dessa syror. Med
flerbasiska syror kan salterna innefatta fler än en
mol av basen per mol av syran. Emellertid föredrages
de syraadditionssalter som består av en mol syra per
en mol bas. Om så önskas kan dessa salter isoleras
direkt ur reaktionsblandningen genom lämplig modifi-
ering av isoleringsförfarandet, utan isolering av den
som mellanprodukt bildade fria syran.
De farmaceutiskt godtagbara katjonsalterna av fbr-
eningarna enligt uppfinningen kan lätt framställas
genom omsättning av syraformerna med en lämplig bas,
8107101-1
vanligtvis en ekvivalent, i ett gemensamt lösnings-
medel. Med "farmaceutiskt godtagbara katjonsalter"
avses salter sådana som alkalimetallsalter, exempel-
vis natrium- och kaliumsalter; salter av alkaliska
jordartsmetaller, såsom kalcium- och magnesiumsalter;
aluminiumsalter; ammoniumsalter; och salter med orga-
niska baser, exempelvis aminer, såsom bensatin (N,N'-
dibensyletylendiamin), kolin, dietanolamin, etylen-
diamin, neglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-
bensylfenetylamin), dietylamin, piperazin, och trome-
tamin (2-amino-2-hydrmfinetyl-1,3-propandiol). Typiska
baser som användes vid framställningen av dessa katjon-
salter är natriumhydroxid, natriummetoxid, natrium-
etoxid, natriumhydrid, kaliummetoxid, magnesiumhydroxid,
kalciumhydroxid, bensatin, kolin, dietanolamin, etylen-
diamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin och
trometamin. Saltet isoleras genom indunstning till torr-
het eller genom tillsats av ett ickelösningsmedel. I
några fall kan salterna framställas genom sammanbland-
ning av en lösning av syran med en lösning av ett annat
salt av katjonen (exempelvis natriumetylhexanoat, mag-
nesiumoleat), användning av ett lösningsmedel, i vilket
det önskade katjonsaltet utfaller, eller också kan det
isoleras genom indunstning och/eller tillsats av ett
ickelösningsmedel. Om så önskas, isoleras dessa salter
direkt ur reaktionsblandningen genom lämpligt förfaran-
de utan isolering av mellanprodukten, den fria syran.
Användningen av föreningarna enligt uppfinningen vid
syntes av immunreglerande pyridinalkoholer framgår av
den amerikanska patentskriften 4,246,263.
Den immunreglerande aktiviteten hos föreningarna enligt
uppfinningen bedömes medelst dä:s.k. rosettförfarandet
på möss. Hos möss är närvaron av tymus nödvändig för
full utveckling av normal rosettbildninu med fårerytro-
cyter (so exempelvis Bach och Dardennv, Immunol. 25,
81071Ü1-1
353 /1973/). Förfarandet visar förmågan hos en för-
ening att återupprätta azatioprinkänslighet, rosett-
bildande celler hos vuxna tymektomiserade möss till
normala nivåer för djur. Specifikt examineras rosett-
bildning hos möss (CD-1) tymektomiserade vid en ålder
av 4 veckor och lämnade minst 14 dagar efter opera-
tionen före provet (ATX-möss), Pâ ATX-mössen doseras
oralt antingen saltvattenvehikeln eller föreningen.
16 timmar senare prepareras enkla cellsnspensioner i
balanserad saltlösning enligt Hanks (HBSS) från de
förenade mjältarna från tre möss. Till varje provrör
sättes 0,1 ml lymfocyter (6 x 107/ml) i HBSS och an-
tingen O,1 ml HBSS eller 0,1 ml 40 gßgjml azatioprin
1 Hass. Efter 90 minuters inkubation via 37°c tvättas
cellerna med HBSS (2 X 5 ml), utspäddes till 0,2 ml
och försattes med 0,2 ml röda blodkroppar (erytro-
cyter) från får med 1,2 x 108 celler/ml. På hemag-
glutinationsobjektglas pipetteras 10 irl och antalet
rosetter fastställes genom räkning. Testföreningens
förmåga att återupprätta antalet azatioprinsensitiva,
rosettbildande celler till normal eller högre nivå
bestämmes. Hos normala möss âterfinnes 42 % f 12 %
azatioprinsensitivitet. Hos vuxna tymektomiserade
möss âterfinnes 3 É 3 % azatioprinsensitivitet.
Typiskt för förmågan hos föreningarna enligt före-
varande uppfinning att återupprätta azatioprinsensi-
tiva rosettbildande celler till normala eller högre
värden vid olika orala doseringar (mg/kg, dvs mg
föreningen/kg kroppsvikt hos mössen) är den immuno-
reglerande aktiviteten hos 2-(4-pikolyltio)ättiksyra,
som angives i tabell I. Ju högre procenttalet är desto
lägre är den effektiva dosen och desto aktivare är för-
eningen som immunreglerande medel.
. ...-_..-...;.~.--;
__ _; »i _ v_.=»-:§:..I.}n--
8107101-1 w
TABELL I
Immunreglerande aktivitet
Aktiviteten hos 2-(4-pikolvltio)ättiksyra vid rosett-
förfarandet på möss.
Oral dos % rosettbildande celler
0,1 15
0,3 15
1,0 35, 40
3,0 40
Pyridinerna enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt
godtagbara salter är terapeutiskt användbara som medel
för reglering av immunsvaret hos varmblodiga djur. Den
immunreglerande aktiviteten är av speciellt värde vid
behandling av sådana besvär som reumatoid artrit och
andra sjukdomar associerade med bristande immunitet.
Föreningarna enligt uppfinningen lindrar sålunda den
smärta och den svullnad som uppträder vid sådana besvär,
samtidigt som de reglerar immunsvaret hos patienten och
därigenom mildrar den underliggande immunitetsrubbningen
genom att understödja immunkompetens. Följaktligen inne-
fattas i förevarande uppfinning ett sätt att reglera
immunsvaret hos ett varmblodigt djur genom administra-
tion på djuret av en pyridin enligt förevarande uppfin-
ning eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt
därav, i en mängd tillräcklig för reglering av immunsvaret.
Härvid administreras föreningarna enligt uppfinningen på
konventionellt sätt, exempelvis oralt eller parenteralt
i doser mellan ca 0,25 och ca 100 mg/kg kroppsvikt och
dag, företrädesvis mellan ca 0,25 och ca 50 mg/kg kropps-
vikt och dag i enkla eller delade doser. Optimal dosering
-för en enskild individ bestämmes av den person som är
ansvarig för behandlingen och i allmänhet administreras
till att börja med mindre doser och dessa ökas gradvis
i och för bestämning av den lämpligaste dosen, vilken
varierar med den speciella förening som användes och den
individ som behandlas.
SÉGWÜW-l
11
Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar
innehållande föreningen eller ett farmaceutiskt god-
tagbart salt därav i kombination med farmaceutiskt
godtagbara bärare eller utspädningsmedel. Lämpliga
farmaceutiskt godtagbara bärare är bl.a. inerta, fasta
fyllmedel eller utspädningsmedel och sterila vatten-
lösningar eller organiska lösningar, Det aktiva för-
eningen ingår i sådana beredningar i tillräckliga
mängder för den önskade doseringen enligt ovan. Sålunda
kan vid oral administration föreningarna kombineras med
en lämplig fast eller vätskeformig substans som bärare
eller utspädningsmedel och fyllas på kapslar, formas
till tabletter eller användas i form av puder, sirap,
lösningar, suspensioner o.d. De farmaceutiska bered~
ningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare kom-
ponenter, såsom smakämnen, sötmedel, excipienter o.d.
För parenteral administration kan föreningarna kom~
bineras med sterila vattenhaltiga eller organiska
medier till injicierbara lösningar eller suspensioner.
Som exempel kan man använda lösningar i sesam- eller
jordnötsolja, vattenhaltig propylenglykol o.d. liksom
även vattenlösningar av vattenlösliga farmaceutiskt
godtagbara syraadditionssalter av föreningarna. De
injicierbara lösningarna framställda på detta sätt
administreras intravenöst, intraperitonealt, subkutant
eller intramuskulärt, varvid intravenös och intramus-
kulär administration föredrages.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är
givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna
specifika åtgärderna eller detaljerna.
Exemgel 1
Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat
Natriummetoxid (2,16 g, 40 mmol) löstes i 24 ml metanol,
lösningen omrördes under kväve och kyldes i ett isbad.
-fiåflßz-l;
gaia»
-~ ff?
81071014
12
4-pikolylklorid-hydroklorid (3,38 g, 20 mmol) finför-
delad och suspenderad i ungefär 20 ml metanol till-
sattes droppvis under loppet av ungefär 15 minuter.
En lösning av metyl-2-merkaptoacetat (2,12 g, 20 mmol)
i 20 ml metanol tillsattes därefter under loppet av
ungefär 5 minuter. Reaktionsblandningen uppvärmdes
långsamt och omrördes under kväve i få timmar vid
rumstemperaturen. Reaktionsblandningen filtrerades
med diatomacêjord. Fast material âteruppslammades i
ytterligare 75 ml metanol. Metanolfiltraten kombine-
rades och indunstades, varigenom man erhöll rubrik-
föreningen (med "rubrikföreningen" avses här och i
fortsättningen den i rubriken till ifrågavarande
exempel angivna föreningen).
Alternativt framställdes och isolerades rubrikför-
eningen som hydrokloriden, varvid man förfor på sätt
som angives i den brittiska patentskriften 1,434,271.
Vidare omvandlades 4-pikolylklorid-hydroklorid eller
4-pikolylbromid-hydrobromid till den fria basen genom
att saltet gjordes basiskt i etanol, varpå omsättning
med natrium- eller kaliumcyanid (1,05 ekvivalenter)
genomfördes för framställning av den motsvarande
nitrilen. Nitrilen solvoliserades i etanol med en
vattenlösning av HCl och man erhöll etyl-4-pikolyl-
acetat (jfr Rising o.a., J. Am. Chem. Soc. 50, 1211
/1928/). Denna sistnämnda förening reducerades med
"Red-al" i bensen-tetrahydrofuran och isolerades på
sätt som angives i exemplen 9 och 10, varigenom man
erhöll 2-(4-pyridyl)etanol.
Alkoholen omvandlades till den motsvarande kloriden
genom omsättning med tionylklorid i under återflöde
kokande metylenklorid (jfr Gilman o.a., Rec. trav.
chim. S1, 93 /1932/). Genom indunstning isolerades den
bildade 2-(4-pyridyl)etylklorid-hydrokloriden.
__; , _ . _ - ._
ráptatïæitëüülšñïf
8107101-1
13
Med tillämpning av det ovan beskrivna förfarandet
omsattes 2-(4-pyridyl)etylklorid med metyl-2-merkapto-
acetat till metyl-2-Ä2-(4-pyridyl)etyltiošacetat.
Exemgel 2
Etyl-2-(4-pikolvltio)acetat
Under kväve uppvärmdes absolut etanol (120 ml) till
4o°c. Natriummetall 15,18 g, 0,225 moi) tillsattes
portionsvis med sådan hastighet, att mild återflödes-
kokning upprätthölls. Efter en timme kyldes den resul-
terande klara lösningen av natriumetoxid i ett is-
vattenbad. I en dropptratt infördes en uppslamning
av 4-pikolylklorid-hydroklorid (16,4 g, 0,10 mol) i
60 ml etanol och i en annan dropptratt infördes etyl-
merkaptoacetat (13,2 g, 0,11 mol) uppslammat i 30 ml
etanol. Sedan 10 % av den organiska kloriden tillsatts
reaktionsblandningen, tillfördes den återstående klo-
riden och merkaptanen drcppvis och samtidigt. Reaktions-
blandningen uppvärmdes till rumstemperaturen, omrördes
i 16 timmar och filtrerades över diatomacêjord, varpå
tvättning genomfördes med etanol. Filtratet kombinerat
med tvättvätskan indunstades till en olja (26 q). Denna
kromatograferades på 500 g kiseldioxidgel, varvid elue-
ring genomfördes med kloroform och övervakning genom-
fördes medelst tunnskiktskromatografering. Rena frak-
tioner kombinerades och indunstades, varigenom man er-
höll rubrikföreningen i form av en olja (16,4 g; Rf
(9:1 kloroformzmetanol) 0,75; IR (film) 3390, 2976,
1730, 1600, 1410, 1280, 1160, 1120, 1030, 813, 750 cm"1).
Exemgel 3
Natrium-2-(4-pikolyltio)acetat
Rubrikföreningen i föregående exempel (8,0 g, 0,038 mol)
löstes i 77 ml etanol, lösningen försattes med 1N-NaOH
(38 ml) och blandningen omrördes i 48 timmar vid rums-
temperaturen. Blandningen indunstades till torrhet i
FQQR QIEALITY
8107101-1
14
vakuum och återstoden försattes med ny etanol som
avlägsnades under högvakuum, varigenom man erhöll
rubrikföreningen (6,8 g, smältpunkt 15s-16o°c; Rf
(90:5:5 kloroformzmetanolzättiksyra) 0,25).
Samma produkt erhölls vid utbyte av etylestern mot
en ekvivalent av metylestern. Syraformen, 2-(4-
-pikolyl)ättiksyra, erhölls genom hydrolys av metyl-
eller etylestern på sätt som angives i den brittiska
patentskriften 1,434,271.
Exempel 4
Natrium-2-(4-pikolyltio)propionat
Natriummetoxid (5,1 g, 94 mmol) löstes i 50 ml absolut
etanol och lösningen kyldes i ett isbad. En uppslamning
av 4-pikolylklorid-hydroklorid (5,0 g, 30,4 mmol) i
45 ml etanol tillsattes och den kylda reaktionsbland-
ningen omrördes i ungefär 10 minuter. Slutligen löstes
2-merkaptopropionsyra (3,23 g, 30,4 mmol) i 5 ml etanol
och lösningen tillsattes under loppet av 10 minuter.
Blandningens temperatur fick stiga till rumstempera-
turen och omrörning genomfördes över natten (ca 16
timmar). Reaktionsblandningen filtrerades genom ett
filterhjälpmedel för avlägsnande av salter, behand-
lades med kol och indunstades, varigenom man erhöll
rått natrium-2-(4-pikolyltio)propionat (ca 7 g av en
olja, vilken användes direkt i det påföljande steget).
Exempel 5
Natrium-fenyl-(4-pikolyltio)acetat
Natriummetoxid (6,8 g, 0,124 mol) löstes i 150 ml
etanol och lösningen kyldes till OOC. En lösning av
4!-merkaptofenylättiksyra (7,0 g, 0,042 mol) i 50 ml
etanol sattes under loppet av 5 minuter till den kalla
metoxidlösningen. Efter 5 minuter tillsattes under
QUÄIEEY
ä ïïfït" mmm*
8107101-1
loppet av ytterligare 5 minuter 4-pikolylklorid-
-hydroklorid (6,83 g, 0,042 mol) uppslammad i 50 ml
etanol. Reaktionsblandningen avlägsnades från isbadet
och omrördes i ungefär 60 timmar, varpå den filtrera-
des och indunstades. Man erhöll natrium-fenyl-(4-
-pikolyltio)acetat (11,8 g; en vaxartad, fast sub-
stans; IR: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 am), som använ-
des direkt i det efterföljande steget.
På sätt som angives i exemplen 4 och 5 omsattes 4-
-pikolylklorid-hydroklorid med merkaptoättiksyra till
natrium-2-(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 6
Etyl-2-(4-pikolyltio)propionat
Rått natrium-2-(4~pikolyltio)propionat (ca 7 g) upp-
togs i 100 ml absolut etanol och ungefär 5 cm3 av en
molykylsil 3A tillsattes. Torr HCl bubblades genom
reaktionsblandningen, som kokades under återflöde i
75 minuter, medan den oavbrutet mättades med HCl under
de första 15 minuterna. Blandningen kyldes till rums-
temperaturen och omrördes hela natten (ca 16 timmar).
Därefter filtrerades blandningen genom diatomacêjord
och indunstades till en halvfast blandning. Förest-
ringen upprepades genom att blandningen kokades under
âterflöde i en timme, dock utan att blandningen därvid
mättades med HC1. Återflödeskokningen fortsattes över
natten. Reaktionsblandningen kyldes därefter till rums-
temperaturen, filtrerades genom diatomacëjord och in-
dunstades till en olja. Oljan extraherades med kloro-
form och man erhöll som återstod ett filtrerbart salt.
Kloroformen avdrevs och man erhöll etyl-2-(4-pikolyl-
tio)propionat (en vaxartad, fast substans; IR (KBr) 3,0;
3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6 12,25;Am; m.s.: m/e
beräknat:
225;
funnet: 225,
152,
124,
102,
92, 45).
8107101-1 16
Med tillämpning av samma förfarande (etanol-HCl)
omvandlades natrium-2-(4-pikolyltio)acetat till
etyl-2~(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 7
Metyl-2-fenyl-2-(4-pikolyltio)acetat
Natrium-2-fenyl-2-(4-pikolyltio)acetat löstes i
metanol och torr HC1 infördes långsamt, så att mild
återflödeskokning upprätthölls i en timme. Sedan
reaktionsblandningen kallnat och omrörts i ungefär
16 timmar filtrerades den och indunstades, varigenom
man erhöll rubrikföreningen (11,6 g; olja; ms, beräknat:
m/e 273; funnet: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77,
65).
De motsvarande etyl- och propylestrarna framställdes
på samma sätt med utbyte av metanolen mot etanol res-
pektive propanol.
På samma sätt omvandlades natrium-2-(4-pikolyltio)-
-acetat till metyl-2-(4-pikolyltio)acetat.
Exemgel 8
Kagslar
En torr, fast, farmaceutisk beredning framställdes
genom sammanblandning av följande beståndsdelar i de
angivna viktproportionerna:
Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 12
Kalciumkarbonat 20
Polyetylenglykol (medelmolekylvikt 4000) 72
Den så framställda, torkade, fasta blandningen omrör-
des omsorgsfullt till ett likformigt pulver. Mjuka,
elastiska qelatinkapslar innehållande denna beredning
framställdes därefter med följande styrka (ekvivalent
med viktmängden fri bas), nämligen 12,5; 25 respektive
_____._.. .
ç ,,_,._..~---f'*'“'ë_
17
8107101-1
50 mg genom påfyllning av för ändamålet erforderlig
mängd av det likformiga pulvret.
För kapslar med högre styrka, exempelvis 100 mg,
användes en mindre mängd inerta beståndsdelar vid
framställning av det likformiga pulvret för inkaps-
ling.
För framställning av hårda, fyllda gelatinkapslar
injusterades mängden inerta beståndsdelar för bekväm
fyllning av gelatinkapslar av standardstorlek med
beredningen i önskad styrka.
Alternativt framställdes för inkapsling avsedda
blandningar, varvid man sammanblandade laktos och
majsstärkelse i förhållandet 33:1 till 10:1 och
eventuellt en ringa mängd talk och denna blandning
kombinerades med aktiv beståndsdel i tillräcklig
mängd för erhållande av önskad styrka vid påfyllning
i kapslar.
Exemgel 9
Tabletter
En torr, fast, farmaceutisk beredning framställdes
genom sammanblandning av följande beståndsdelar i de
angivna viktproportionerna:
Mety1-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 30
Natriumcitrat 37,5
Alginsyra 15
Polyvinylpyrrolidon 15
Magnesiumstearat 7,5
Efter omsorgsfull sammanblandning av dessa bestånds-
delar pressades av erforderlig mängd av blandningen
tabletter innehållande 25 respektive 50 mg aktiv be-
ståndsdel (som viktekvivalent fri bas). På samma sätt
8107101-1 18
framställdes med variation av halten inerta bestånds-
delar tabletter med styrka 5, 10, 75 respektive 100 mg.
En alternativ tablettbas framställdes genom samman-
blandning av följande beståndsdelar:
Metyl-2-(4-pikolyltio)acetat-hydroklorid 30
Saccaros, U.S.P. 55
Tapiokastärkelse 15
Magnesiumstearat 6,5
Tabletter med önskad styrka pressades därefter av
denna blandning.
Framställningsförfarande 1
4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid
Tiokarbamid (11,42 g, 0,15 mol) suspenderades genom
omrörning i 45 ml absolut etanol. Suspensionen upp-
hettades till återflödeskokning under kväve och en
suspension av finkornig 4-pikolylklorid-hydroklorid
(25,37 g, 0,15 mol) i ungefär 100 ml absolut etanol
tillsattes under loppet av 15 minuter, varvid upp-
hettningen utifrån avbröts när så erfordrades för
undvikande av alltför kraftig återflödeskokning.
Efter 6 timmars ytterligare återflödeskokning kyldes
reaktionsblandningen till rumstemperaturen och filt-
rerades, filteråterstoden tvättades med kall etanol
och man erhöll 4-pikolylisotiouroniumkloridhydro-
klorid (35,8 g; smältpunkt 226-22706 (sönderdelning);
IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 och 12,34}&m).
Analys: % C % H % N
Beräknat för C7H9N3S.2HCl: 35,01 4,62 17,50
Funnet: 35,04 4,61 17,55
Pâ samma sätt omvandlades 2-(4-pyridyl)etylklorin till
2-(4-pyridyl)etylisotiouroniumklorid.
__...
8107101-1
19
Framställningsförfarande 2
Ézgikolzlmerkagtan
4-pikolylisotiouroniumklorid-hydroklorid (32,4 g,
0,135 mol) löstes i 45 ml vatten under omrörning.
En varm lösning av natriumhydroxid (11,02 g, 0,27
mol) i 18 ml vatten tillsattes droppvis under loppet
av ungefär 10 minuter, varunder oljsdroppar började
bildas. Under den milt exotermiska reaktionen omrör-
des reaktionsblandningen i ungefär 30 minuter, varpå
pH höjdes från 7 till 8 genom tillsats av natrium.
Genom långsam tillsats av 6N-HCl sänktes därefter pH
till 6. Den oljeartade produkten extraherades in i
eter (3 x 125 ml). De kombinerade eterextrakten tor-
kades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades
till en fasta beståndsdelar innehållande olja, som
hade en kraftig merkaptanlukt (11,8 g). Genom frak-
tionerad destillation erhölls renad 4-pikolylmerkaptan
(4,47 g, kokpunkt 109-104OC/15 mm Hg; tunnskikskromato-
grafering på kiseldioxidgel: Rf 0,65-0,7 utspädd med
4CHCl3/1CH3OH). Denna merkaptan bildade lätt en fast
disulfid vid kontakt med luft.
På samma sätt omvandlades 2-(4-pyridyl)etylisotiouronium-
klorid till 2-(4-pyridyl)etylmerkaptan.
'w
Framställningsförfarande J
4-Eikolylacetat
4-pikolin-N-oxid (250 g) löstes i en blandning av 2,5 l
ättiksyra och 425 ml ättiksyraanhydrid. Lösningen upp-
hettades långsamt till âterflödeskokning och kokades
under återflöde i ca 22 timmar. Från reaktionsbland-
ningen avdrevs därefter ättiksyra och ättiksyraanhydrid
och den återstående oljan vakuumdestillerades med an-
vändning av en 15 cm fraktioneringskolonn. Material som
kokade vid temperatur i bläsan och kolonnhuvudet av
100°C respektive 82°C/1,2 mm Hg kombinerades och man
erhöll 305,9 g av en blandning av 4-pikolylacetat och
3-acetoxi-4-pikolin 87:13.
roëïï Qgåhm
8107101-1
Framställningsförfarande 4
4-pikolylbromid-hydrobromid
4-pikolylacetat (300 g, renhet 87 %) kombinerades med
3,0 l 48 %-ig bromvätesyra. En spontan exotermisk re-
aktion skedde och temperaturen steg från 26 till 42°C.
Blandningen upphettades till återflödeskokning och ko-
kades under återflöde i ungefär en timme (temperaturen
i blâsan 124oC). Reaktionsblandningen koncentrerades i
vakuum till en gummiartad, fast substans. Denna löstes
i 1500 ml absolut alkohol. Rå hydrobromid (379 g) kris-
talliserade vid avkylning och avfiltrerades. Renad 4-
-pikolylbromid-hydrobromid (33,1 g, smältpunkt T87,5-
-189OC) erhölls genom omkristallisation i absolut al-
kohol av 50 g av råprodukten.
“Trav
A: t; '
-ai
^ ~ m»
i, '?
~<
Claims (3)
1. Föreningar till användning für reglering av immun- svaret hos däggdjur, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln O / Z N/\ CH2 -S-W-C där W är metylen, som är osubstituerad eller substituerad antingen med en metyl- eller en fenylgrupp; företrädesvis osubstituerad metylen; och Z är hydroxyl eller C1-C4-alkoxi; farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav eller famaceutiskt godtagbara katjonsalter därav, när Z repre- senterar hydroxyl.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln O /i N \\ CH2-S-CH;-C /\ där Z har den i kravet 1 angivna betydelsen.
3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Z är hydroxyl, metoxi eller etoxi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/276,242 US4371696A (en) | 1980-07-14 | 1981-06-26 | Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8107101L SE8107101L (sv) | 1982-12-27 |
SE442110B true SE442110B (sv) | 1985-12-02 |
Family
ID=23055809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8107101A SE442110B (sv) | 1981-06-26 | 1981-11-27 | 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4371696A (sv) |
JP (1) | JPS58916A (sv) |
AU (1) | AU528433B2 (sv) |
BE (1) | BE890374R (sv) |
CH (1) | CH648483A5 (sv) |
DE (1) | DE3215648A1 (sv) |
FR (1) | FR2508904B2 (sv) |
GB (1) | GB2100600B (sv) |
GR (1) | GR75753B (sv) |
HK (1) | HK67087A (sv) |
IE (1) | IE51727B1 (sv) |
IL (1) | IL63699A0 (sv) |
IT (1) | IT1200569B (sv) |
KE (1) | KE3458A (sv) |
LU (1) | LU83827A1 (sv) |
MY (1) | MY8500351A (sv) |
NL (1) | NL8105744A (sv) |
NZ (1) | NZ198215A (sv) |
PH (1) | PH17742A (sv) |
SE (1) | SE442110B (sv) |
SG (1) | SG56084G (sv) |
ZA (1) | ZA821139B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6179685U (sv) * | 1984-10-26 | 1986-05-27 | ||
JPS61207304A (ja) * | 1985-03-11 | 1986-09-13 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | 農園芸用殺菌剤 |
JPH0445817Y2 (sv) * | 1988-09-09 | 1992-10-28 | ||
US5610198A (en) * | 1994-03-18 | 1997-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558640A (en) * | 1967-12-20 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives |
GB1434271A (en) * | 1972-09-28 | 1976-05-05 | Squibb & Sons Inc | Cephalosporins |
US4246263A (en) * | 1979-10-15 | 1981-01-20 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions |
-
1981
- 1981-06-26 US US06/276,242 patent/US4371696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-31 GR GR65912A patent/GR75753B/el unknown
- 1981-08-31 IL IL63699A patent/IL63699A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 NZ NZ198215A patent/NZ198215A/en unknown
- 1981-09-16 BE BE0/205976A patent/BE890374R/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-06 GB GB08133616A patent/GB2100600B/en not_active Expired
- 1981-11-17 AU AU77553/81A patent/AU528433B2/en not_active Ceased
- 1981-11-24 IE IE2748/81A patent/IE51727B1/en unknown
- 1981-11-26 FR FR8122143A patent/FR2508904B2/fr not_active Expired
- 1981-11-27 SE SE8107101A patent/SE442110B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 CH CH7697/81A patent/CH648483A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 LU LU83827A patent/LU83827A1/fr unknown
- 1981-12-21 NL NL8105744A patent/NL8105744A/nl not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-01-11 PH PH26722A patent/PH17742A/en unknown
- 1982-01-18 IT IT19162/82A patent/IT1200569B/it active
- 1982-02-05 JP JP57017374A patent/JPS58916A/ja active Pending
- 1982-02-22 ZA ZA821139A patent/ZA821139B/xx unknown
- 1982-04-27 DE DE19823215648 patent/DE3215648A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-08-13 SG SG560/84A patent/SG56084G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3458A patent/KE3458A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY351/85A patent/MY8500351A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK670/87A patent/HK67087A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE51727B1 (en) | 1987-03-04 |
SE8107101L (sv) | 1982-12-27 |
MY8500351A (en) | 1985-12-31 |
ZA821139B (en) | 1983-01-26 |
IT8219162A0 (it) | 1982-01-18 |
AU528433B2 (en) | 1983-04-28 |
LU83827A1 (fr) | 1982-05-07 |
CH648483A5 (fr) | 1985-03-29 |
FR2508904B2 (fr) | 1985-11-29 |
IT1200569B (it) | 1989-01-27 |
GB2100600B (en) | 1983-09-14 |
NL8105744A (nl) | 1983-01-17 |
BE890374R (fr) | 1982-03-16 |
PH17742A (en) | 1984-11-27 |
NZ198215A (en) | 1984-07-06 |
IL63699A0 (en) | 1981-11-30 |
JPS58916A (ja) | 1983-01-06 |
HK67087A (en) | 1987-09-25 |
US4371696A (en) | 1983-02-01 |
DE3215648A1 (de) | 1983-01-13 |
KE3458A (en) | 1984-10-12 |
IE812748L (en) | 1982-12-26 |
FR2508904A2 (fr) | 1983-01-07 |
GB2100600A (en) | 1983-01-06 |
GR75753B (sv) | 1984-08-02 |
SG56084G (en) | 1985-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125051C1 (ru) | Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения | |
KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
KR910000639B1 (ko) | 4-시아노피리다진의 제조방법 | |
BG65967B1 (bg) | Тиенодибензоазуленови съединения като инхибитори на туморен некрозен фактор | |
SE433748B (sv) | Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra | |
JPS62230767A (ja) | アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
CN101481323A (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
US4535084A (en) | Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity | |
SE442110B (sv) | 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur | |
US4246263A (en) | Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions | |
JPS6249270B2 (sv) | ||
JPS6231719B2 (sv) | ||
EP0025109A2 (de) | 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
US5332743A (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
US4006184A (en) | 1- OR 2-[2-Hydroxy-3-amino-propoxy]-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and their salts | |
WO1994008956A1 (en) | N-t-BUTYLANILINE ANALOG AND LIPID LEVEL DEPRESSANT CONTAINING THE SAME | |
JPH0440348B2 (sv) | ||
EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
CA1164862A (en) | Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
US4500535A (en) | Method of regulating the immune response with pyridine derivatives | |
CN116478050B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
DE3726633A1 (de) | Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
JP3902801B2 (ja) | ビフェニル誘導体 | |
KR850001039B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8107101-1 Effective date: 19900706 Format of ref document f/p: F |