KR910000639B1 - 4-시아노피리다진의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
4-시아노피리다진의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)의 4-시아노피리다진 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, 치환체 R1및 R2중의 하나는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고 다른 하나는 수소; C1-C6알킬기; C3-C7시클로알킬기; 페닐기; 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬기, C1-C6알카노일옥시기, 시아노기, C1-C6알킬리오기, C1-C6알킬술피닐기, C1-C6알킬술포닐기 또는 술파밀기로 단일 치환된 페닐기; 한쪽에는 상기 치환체들중의 하나로 그리고 다른 한쪽에는 염소 또는 불소 원자 또는 메톡시기로 이치환된 페닐기; 나프트-1-일기; 나프트-2-일기; 티엔-2-일기; 티엔-3-일기; 또는 인돌-3-일기를 나타내며, Alk는 에틸렌기, 1, 2-프로필렌기 또는 1, 3-프로필렌기를 나타내며; X는 수소를 나타내며; Y는 수소 또는 β-히드록시메틸기를 나타내거나, 또는
Figure kpo00002
기가 모포린-4-일 또는 3-옥소모포린-4-일기를 나타낸다.
피리다진 유도체는 지난 수년간 약제로서 이용되어 왔다. 대부분의 경우, 이들은 심장 맥 관계, 특히 저혈압 또는 혈관 확장 작용에 효과있는 물질이다. 드물게 피리다진 유도체는 항염증 및 무통증 작용을 지니고 있는 것으로 여겨져 왔다.
프랑스공화국 특허 제2, 141, 697호에는 다음 일반식에 상응하는 화합물이 기재되어 있다.
Figure kpo00003
상기 식에 있어, R1은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고; Ar은 방향족 라디칼을 나타내고; R2는
Figure kpo00004
기(여기서 n은 2 또는 3이고, Y 및 Z는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는
Figure kpo00005
은 헤테로 시클릭라디칼을 형성한다)를 나타낸다.
위의 화합물은 정신긴장성형의 향정신성 활성으로 특징지워진다.
본원에서는 피리다진의 4위치에 시아노기를 도입하여 동일한 위치에 메틸기가 치환되었거나 치환되지 않은 것과 비교할 때 치료 특성이 실질적으로 향상되었음이 현재 알려져 있고, 이것중, 가장 많이 알려진 것은 미나프린(minaprine)(DCI)(Ar=C6H5, R1=CH3, R2=β-모로리노에틸)이다.
본 발명의 생성물을 여러 약리학적 실험에 있어 미나프린과 비교에 의해 향정신성 활성이 입증되었으며, 약제 효과가 우수하고 미나프린과 비교할 때 독성이 현저히 작다. 그러므로 본 발명에 의한 화합물은 미나프린보다 치료지수가 매우 높다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 식(1) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00006
상기 식중, R1, R2, Alk, X 및 Y는 상기 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응이 수행되는 것을 특징으로 한다.
a) 적절히 치환된 4-에톡시카르보닐피리다존(II)을 수성 암모니아로 처리하여 이에 상응하는 피리다존-4-카르복사미드(III)를 얻는다: b) 피리다존-4-카르복사미드를 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 3-클로로-4-시아노피리다진(IV)를 얻는다; c) 아민
Figure kpo00007
과의 반응에 의해 피리다진의 3-위치를 치환시켜 화합물(I)을 얻는다.
제1단계에 있어서, 과농축된 암모니아 수용액을 사용하며 반응은 주위 온도하에 10 내지 15시간 동안 진행시킨다.
제2단계는 약 80℃의 온도에서 수시간 동인 과잉량의 포스포러스옥시클로라이드를 사용하여 진행시킨다.
마지막으로 제3단계는 두 반응물을 n-부탄올과 같은 적절한 용매내에서 가열시켜 진행한다.
대부분의 출발 물질은 공지의 것이다. 예를 들면, 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식(A)의 α-할로게노케톤을 에틸말로네이트와 반응시켜 하기 일반식(B)의 치환된 말로네이트를 얻고, 이를 히드라진으로 처리하여 하기 일반식(C)를 얻은 다음, 이를 아세트산내에서 브롬으로 탈수소 반응시켜 제조할 수 있지만 용이하게 제조되지는 않는다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 식중, Hal은 염소 또는 브롬원자이며; R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 방법에 있어서 중간체(III) 및 (IV)는 치환체 R1및 R2중의 적어도 하나가 수소 또는 메틸기일 경우 신규 생성물이다.
그러므로 다른 양면에 있어서, 본 발명은 중간체로서 사용할 수 있는 신규 생성물인 일반식(III) 및 (IV) 화합물에 관한 것이다.
위의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물에 있어 활성 성분으로서 적절하다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피부 또는 직장 투여용 본 발명의 약제학적 조성물에 있어 일반식(I)의 활성 성분은 인간을 포함한 포유동물에 여러 신경 및 정신 질환:기분 및 행동장애, 신경 및 내생적 의기 소침, 기억장애, 신생아 운동기관 항진 및 성적 불만족등의 치료를 위해 통상의 여러 약제학적 담체와의 혼합물로서 투여 단위 형태로 투여할 수 있다.
투여 단위 형태로 적절한 것으로는 경구 투여로서 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액; 피하 및 구강 투여의 형태; 및 피하, 근육내 또는 정맥 투여의 비경구적 투여의 형태가 있다.
바라는 바의 치료 효과를 얻기 위해서는, 유효 성분의 용량이 체중 kg당 1일 0.1 내지 50mg의 범위내이다.
각 단위 용량은 적절한 약제학적 담체와 결합해서 활성 성분을 1 내지 500mg 함유할 수 있다. 그리고 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
하기에 본 발명을 예시하는 실시예가 제시되지만, 본 발명을 한정하지는 않는다.
[제조예 1]
a) 에틸 펜아실말로네이트
무수 아세톤 2리터에 에틸말로네이트 240.25g, 탄산칼륨 138g, 요오드화칼륨 5g 및 펜아실클로라이드 154g을 용해시키고 환류하에 밤새 가열한다.
무기염을 여과하여 제거한 다음, 여과액을 증발 건조시키고 여분의 에틸 말로네이트를 감압하에 증류시켜 제거한다(압력:0.5밀리바, 온도:약 60℃). 증류 잔여물은 용리액으로서 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물(9/1)을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피 시킨다. 예견한 케토에스테르는 적색 오일의 형태에 있다.
수율:80.3%
b) 4-에톡시카르보닐-6-페닐- 4, 5-디히드로-2H-피리다진-3-온
위에서 얻은 생성물 40.5g을 무수 에탄올 70ml에 용해시키고, 0℃의 온도에서 반응 매질에 히드라진 수화물 7.25g을 교반하며 적가한다. 반응 매질의 온도가 주위 온도로 되었을 때 24시간 교반하여 예견한 피리다지논에 상응하는 침전물을 얻은 다음 이를 여과하여 거른다.
여과액을 히드라진 수화물 3.62g으로 처리한다. 24시간 교반한 다음, 피리다지는 여분을 여과하여 거를 수 있다. 여과액에 대해 동일한 조작을 한번 더 반목한다.
용리액으로 시클로헥산/에틸아세테이트 혼합물(1/1 부피/부피)를 사용하여 실리카 컬럼을 통과시켜 정제하여 예견한 화합물을 얻었다.
수율 37%
c) 4-에톡시카르보닐-6-페닐-2H-피리다진-3-온
(II) R1=C1H5; R2=H
b)에서 얻은 화합물 9g을 아세트산 200ml에 용해시키고, 브롬 11.18g을 교반하며 용액에 가한다. 5분후 매질의 색상이 사라진다. 주위 온도에서 2시간후 교반하며 매질을 물 200ml에 붓고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 유기상은 증발 건조시킨다.
잔류물을 3회 시클로헥산으로 취한다. 얻은 분말을 용리액으로 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(1/1 부피/부피)을 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피 시킨다. 예견한 피리다지논을 얻었다.
수율:51%; 융점:150℃
[제조예 2~8]
제조예 1의 절차를 따라, 파라-클로로페닐클로로메틸케톤, 파라-플루오로페닐클로로메틸케톤, α-나프틸브로모메틸케톤, 시클로헥실클로로메틸케톤, 2, 4-디클로로페닐클로로메틸케톤, 인돌-3-일클로로메틸케톤, 티엔-3-일클로로메틸케톤을 출발 물질로 하여 에틸말로네이트와 반응시키고, 히드라진 수화물로 농축시킨 다음 아세트산 내에서 브롬으로 탈수소 반응시켜 다음 표 1에 기재된 생성물(II)를 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00011
[제조예 9~18]
제조예 1의 절차를 따라, 4-메톡시페닐클로로메틸케톤, 4-히드록시페닐클로로메틸케톤, 3, 4-디메톡시페닐클로로메틸케톤, 4-니트로페닐클로로메틸케톤, 3-메틸페닐클로로메틸케톤, 시클로펜틸클로로메틸케톤, 3-트리플루오로메틸페닐클로로메틸케톤, 페닐 1-클로로에틸케톤, 메틸 α-클로로벤질케톤, α-클로로페닐 아세트알데히드를 출발물질로 하여 에틸말로네이트와 반응시키고, 히드라진 수화물로 농축시키고 아세트산내에서 브롬으로 탈수소 반응시켜 다음 표 2의 화합물을 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00012
[제조예 19~36]
4-메틸티오페닐클로로메틸케톤, 4-메틸술피닐페닐클로로메틸케톤, 4-메틸술포닐페닐클로로메틸케톤, 나프트-2-일클로로메틸케톤, 티엔-2-일클로로메틸케톤, 2-클로로페닐클로로메틸케톤, 3-클로로페닐클로로메틸케톤, 3, 4-디클로로페닐클로로메틸케톤, 시클로프로필클로로메틸케톤, 4-메틸페닐클로로메틸케톤, 2-메틸페닐클로로메틸케톤, 4-트리플루오로메틸페닐클로로메틸케톤, 시클로옥틸클로로메틸케톤, 4-시아노페닐클로로메틸케톤, 4-술파모일페닐클로로메틸케톤, 3, 4-디히드록시페닐클로로메틸케톤, 4-아세톡시페닐클로로메틸케톤, α-브로모데옥시벤조인을 출발물질로 하여 다음의 표 3의 화합물을 제조한다.
[표 3]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 1]
6-페닐-3-옥소-2H-피리다진-4-카르복사미드
(III) R1=C6H5; R2=H
제조예 1에서 얻은 생성물 2g을 진한 암모니아용액 400ml에 가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 교체분을 여과하여 거르고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
수율:86%; 융점:300℃ 이상
[실시예 2~17]
상응하는 에톡시카르보닐 유도체로부터 시작하여 실시예 1의 절차를 따라 다음 표 4의 화합물 III을 얻었다.
[표 4]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 18]
3-클로로-4-시아노-6-페닐피리다진
(IV) R1=C6H5; R2=H
실시예 1에서 얻은 생성물 1.5g을 포스포러스옥시클로라이드 20ml에 용해시키고 용액을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 물 50ml에 붓는다. 침전물을 여과하여 거르고 건조시킨다.
수율:58.3%; 융점:206℃
[실시예 19~34]
다음 표 5의 화합물(IV) 3-클로로-4-시아노피리다진을 일반식(III)의 상응하는 아민으로부터 출발하여 실시예 18의 절차를 따라 얻는다.
[표 5]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[실시예 35]
3- (2-모노폴리노에틸아미노)-4-시아노-6-페닐피리다진 디히드로클로라이드. SR 95 191.
(I) R1=C6H5; R2=H; ALK=(CH2)2;
Figure kpo00020
7.3g의 실시예 19의 염소 화합물을 60ml의 노르말 부탄올에 녹이고, 8g의 N-(2-아미노에틸)-모르폴린을 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고 1000ml의 물에 붓는다. 유기상을 에테르로 추출한 다음 에테르용액을 1N 황산용액으로 추출한다. 수상을 분리한 후, 수산화나트륨을 사용하여 알칼리화하고 에테르로 추출한다. 황산마그네슘을 사용하여 에테르상을 건조시킨 다음 용매를 진공하에 건조 증발시켜서 노란색 고체를 수득한다.
수율:81.3%; 융점:138℃
상기에서 수득된 6.8g의 생성물을 100ml의 무수 메탄올에 녹이고, 염화수소기체를 용액에 버블링한다. 용매를 진공하에 증발 건조시키고 잔류물을 무수 에테르로 취한다.
생성된 침전물 3- (2-모르폴리노에틸아미노)-4-시아노-6-페닐피리다진 디히드로클로라이드를 이소프로판올로 두번 재결정한다.
융점:144℃(분해)
염기로부터 출발하여 같은 방법으로 하기의 동일 화합물의 염을 제조할 수 있다.
모노시트레이트 융점 181℃(수성 에탄올)
디글루타메이트 융점 260℃(수성 에탄올)
모노히드로클로라이드 융점 230℃
모노푸마레이트 융점 204℃(아세톤)
모노말레에이트 융점 168℃(아세톤)
[실시예 36 내지 51]
표 6에 기재된 화합물(I)은 상술한 방법에 따라 일반식(IV)의 대응 염소화 유도체를 N- (2-아미노에틸)-모르폴린과 반응시킴으로써 수득된다.
[표 6]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 52 내지 56]
표 7에 기재된 화합물(I)은 사용 아민 화합물을 변화시키면서 실시예 35의 방법에 따라 여러 3-클로로피리다진으로부터 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00025
[실시예 57]
3- [2-(3-옥소모르폴리노)-에틸아미노]-4-시아노-6-페닐-피리다진히드로클로라이드. SR 95327 A
R1=C6H5; R2=H; Alk=(CH2)2;
Figure kpo00026
a) 4.2g의 수산화나트륨을 54ml의 물에 녹인 용액을 3g의 화합물 95291A(실시예 53)을 54ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 가한다음 교반하면서 -5℃, -10℃로 냉각한다. 1.17g이 클로로아세틸클로라이드를 천천히 가하고, 온도를 20℃로 상승시킨 다음 혼합물을 교반하면서 그 온도에서 15시간 동안 방치한다. 유기상을 분리하고 진공에서 증발 건조켜서 노란색 고체를 수득한다. 수득된 생성물은 하기의 단계에서 그대로 사용한다.
b) 상기에서 수득된 생성물을 27ml의 무수 메탄올에 녹이고, 0.24g의 소듐을 27ml의 메탄올과 반응시켜서 수득한 소듐메틸레이트 용액을 가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하고 증발 건조시킨다. 잔류물을 물에 녹이고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨을 사용하여 증발 건조시킨다. 용리액으로서 에틸아세테이트/메탄올 혼합물(8/2 부피/부피)을 사용하여 실리카 컬럼으로 크로마토그래피 시킴으로써 생성물을 정제한다.
연노란색 오일(1.5g)을 수득하고, 그것을 메탄올에 녹이고, 염화수소기체를 용액에 버블링한다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 최소량의 메탄올에 녹인다. 무수 에테르를 가하고 침전물 히드로클로라이드를 여과한다;
융점:128℃
[실시예 58]
[본초 제제]
본초 제제의 예로서 하기의 성분을 함유하는 젤라틴 캡슐이 있다:
Figure kpo00027
본 발명의 대표적인 화합물, 즉 화합물 SR 95191(실시예 37)의 향정신성 활성은 세가지 약리학적 시험으로 측정하며 미나프린 및 항우울제로 널리 사용되는 이미나프린과 비교한다. 한편, 생성물의 독성을 참고 생성물의 것과 비교한다.
[자포자기 행위]
이 시험은 포르졸트(PORSOLT) (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 327~336)에 기재된 방법에 따라 체중 18 내지 23g의 CDI(챨스 리버) 암컷 생쥐에 수행한다.
이 시험의 원리는 하기와 같다:물이 가득찬 좁은 용기에 생쥐를 넣으면 처음에는 허우적거리다가 2 내지 4분 후면 등을 구부리고 뒷발을 몸에 붙인채 배를 내밀고 물위에 떠서 움직이지 않고 머리를 물 밖으로 내놓는데 필요한 운동만을 간신히 하게 된다. 이것을 소위 자포자기 반응이라 한다.
어떤 향정신성 약제, 특히 항우울제는 생쥐가 허우적거리는 시간을 연장시킨다.
하기의 프로토콜을 사용한다:시험할 생성물을 시험 1시간 전에 복막 내 투여한다. 높이 6cm까지 물이 찬, 온도가 24℃±2℃인 좁은 용기(10×10×10cm)에 동물을 넣는다. 동물을 물속에 6분간 방치하면서 2분과 6분 사이에 동물이 움직이지 않고 그대로 있는 시간을 측정한다. 물질의 활성은 이 시간 내외이다.
각 물질을 10마리 생쥐군에 대해 조사한다. 결과는 2회 이상의 시험의 평균이다.
[리세르핀에 의한 하수증의 상쇄작용]
고우렛(GOURET)(Journal de pharmacologie Paris 1973, 4(1), 105~128)에 기재된 이 시험을 체중 20g±1g의 CDI(챨스 리버) 암컷 생쥐에 수행한다. 레세르핀을 정맥 내 투여하고 1시간 후면 하수증이 발생한다; 어떤 항우울제는 이 하수증을 방해하다.
하기의 프로토콜을 사용한다:
시험할 물질을 복막내 투여하고 동시에 레세트핀을 2mg/kg의 투여량으로 정맥 내 투여한다. 1시간 후, 하수증을 나타내지 않는 동물의 수를 기록한다.
이 시험은 10마리 생쥐군에 대해 수행한다; 결과는 하수증을 나타 내지 않는 동물의 퍼센트로서 나타내며 2회 이상의 실험의 평균이다.
[회전 행위]
이 시험은 프로테이스(PROTAIS)(Journal de pharmacologie, 1976, 7, 251~255)에 기재되어 있다.
먼저 체중 20 내지 24g의 CDI 챨스 리버 암컷 생쥐에 마리당 8㎍의 투여량으로 6-히드록시도파민을 스테레오탁식 주사(stereotaxic injection)하여 선조체의 한쪽 장애를 일으킨다. 1주후, 7마리 생쥐군에 생성물을 복막내 투여한다. 1시간 후, 2분간 회전수를 측정한다. 장애와 같은 쪽의 회전은 양으로 계산하고 반대쪽의 회전은 음으로 계산한다. 처리된 동물군의 회전수의 합을 부형제(생리적 혈청)만을 투여한 대조 동물군의 것과 비교한다.
[급성 독성]
시험할 생성물을 점정 증가하는 투여량으로 10마리 생쥐군에 복막내 투여한다. 24시간 동안 투여하면서 생성물로 인해 죽는 생쥐의 수를 기록한다.
50% 치사량, 즉 시험된 동물의 50%를 죽게하는 투여량을 시험한 각 생성물로 부터 수득한 결과로부터 결정한다.
수득된 결과를 하기의 표 8에 제시한다.
[표 8]
Figure kpo00028
++:p 0.1 학생 시험
n.s.:무시
마찬가지로, 본 발명의 다른 두 대표 화합물, 즉 화합물 SR 95274 A(실시예 42) 및 SR 95294 A(실시예 38)의 향정신성을 두가지 상술한 약리학적 시험:회전 행위 및 레세르핀에 의한 하수증의 상쇄 작용으로 측정한다. 수득된 결과를 상술한 조건하에 복막내 투여한 그들 생성물의 독성과 함께 하기의 표 9에 제시한다.
[표 9]
Figure kpo00029
*p＜0.01, 학생시험

Claims (2)

  1. a) 하기 일반식(II)에 상응하는 적절히 치환된 4-에톡시카르보닐피리다존을
    Figure kpo00030
    (식중, R1및 R2는 하기 정의한 바와 동일하다)
    수성 암모니아로 처리하여 하기 일반식(III)의 피리다존-4-카르복사미드를 수득하고;
    Figure kpo00031
    (식중, R1및 R2는 하기 정의한 바와 동일하다)
    b) 피리다존-4-카르복사미드를 포스포러스옥시클로라이드로 처리하여 하기 일반식(IV)의 3-클로로-4-시아노피리다진을 수득하고;
    Figure kpo00032
    (식중, R1및 R2는 하기 정의한 바와 동일하다)
    c) 상기 3-클로로-4-시아노피리다진을 일반식
    Figure kpo00033
    의 아민과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 필요할 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 4-시아노피리다진 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00034
    상기 식중, 치환체 R1및 R2중 하나는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고 다른 하나는 수소; C1-C6알킬기; C3-C7시클로알킬기; 페닐기; 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬기, C1-C6알카노일옥시기, 시아노기, C1-C6알킬리오기, C1-C6알킬술피닐기, C1-C6알킬술포닐기 또는 술파밀기로 단일 치환된 페닐기; 한쪽에는 상기 치환체들중의 하나로 그리고 다른 한쪽에는 염소 또는 불소 원자 또는 메톡시기로 이치환된 페닐기; 나프트-1-일기; 나프트-2-일기; 티엔-2-일기; 티엔-3-일기; 또는 인돌-3-일기를 나타내며, Alk는 에틸렌기, 1, 2-프로필렌기 또는 1, 3-프로필렌기를 나타내며; X는 수소를 나타내며; Y는 수소 또는 β-히드록시메틸기를 나타내거나, 또는
    Figure kpo00035
    기가 모포린-4-일 또는 3-옥소모포린-4-일기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물은, 하기 일반식(A)의 α-할로게노케톤을 에틸말로네이트와 반응시켜 하기 일반식(B)의 치환된 말로네이트를 얻고, 이를 히드라진과 고리화 반응시켜 하기 일반식(C)의 화합물을 얻은 다음, 이를 탈수소 반응시켜 제조됨을 특징으로 하는 4-시아노피리다진 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00036
    위의 식에서, Hal은 염소 또는 브롬원자이며; R1및 R2는 위의 설명과 같다.
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