DK162218B - 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner - Google Patents
3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner Download PDFInfo
- Publication number
- DK162218B DK162218B DK621589A DK621589A DK162218B DK 162218 B DK162218 B DK 162218B DK 621589 A DK621589 A DK 621589A DK 621589 A DK621589 A DK 621589A DK 162218 B DK162218 B DK 162218B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- cyano
- oxo
- carboxamidopyridazines
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 162218 B
Pyridazinderivater har i mange år været foreslået som lægemidler. I mange tilfælde drejer det sig om stoffer, der er aktive over for det kardiovaskulære system, og som især har en hypotensiv virkning eller karudvidende virkning. Sjældnere har der hos pyridazinderivaterae været nævnt 5 en anti-inflammatorisk og analgetisk virkning. Endelig be skriver fransk patent nr. 2.141.697 en familie af produkter med den almene formel 10 Ar —// \\—NH-R2 \n=n ' hvor R^ er hydrogen eller en lavere alkylgruppe.
Ar er en aromatisk rest, R2 er en gruppe 20 hvor ner lig med 2 eller 3, og Y og Z er lavere alkylgrupper, eller
. Y -N
^ Z 25 er et heterocyklisk radikal.
Disse forbindelser er karakteristiske ved en psykotropisk virkning af psykostimulerende type.
30
Det har nu vist sig, at indføring af cyanogruppen i 4-stillingen i pyridazinen betydeligt forbedrer de terapeutiske egenskaber af disse produkter sammenlignet med produkterne beskrevet for den samme familie af pyridaziner, som er usub-25 stitueret i 4-stillingen eller substitueret i samme stilling med en methylgruppe, og hvoraf det mest kendte eksempel er 2
DK 162218 B
minaprin (DCI) (Ar = CgHg, = CH3, R2 = β-morpho1 inoethy1).
Den foreliggende opfindelse angår 3-oxo-4-carboxamidopyrida-ziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner med den 5 almene formel I
r2 cn 10 R. J >nh-ch9-ch9-/ \ (i) \ / \ / 15 vor R2 en hydrogen, og R^ er en C3-C7 cykloalkylgruppe; en >;heny 1 gruppe; en phenylgruppe monosubstitueret med et halogen-atom, en trifluormethylgruppe, en - Οβ alkoxygruppe, en Cj--•g alkylgruppe, en cyanogruppe eller en nitrogruppe; en phenylgruppe disubsti tueret med et chloratom; en naphth-l-ylgrup-20 pe, en naphth-2-ylgruppe eller en thien-3-ylgruppe, eller deres farmaceutisk anvendelige salte.
Hisse forbindelser har i sammenligning med minaprin ved flere farmakologiske prøver, som viser deres psykotropiske virkning 25 >.ist, at de har en effektiv middeldosis, som er sammenligne-'ig med eller er lavere end af minaprin, samtidig med at deres toksicitet er betydeligt lavere. Forbindelserne har således en terapeutisk koefficient, der er meget bedre end den terapeutiske koefficient af minaprin.
3C
3-oxo-4-carboxamidopyridazinerne ifølge opfindelsen til syntese af ovennævnte forbindelser er ejendommelige ved, at de er forbindelser med formlen III
35 3
DK 162218 B
Ro CONHo
M
R1< >0 (III) 5 Nl·/ •ivor Rj og R2 er som ovenfor defineret.
forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at man 10 behandler en substitueret 4-ethoxycarbony1pyridazon (II) med ammoniak som vist i følgende skema 15 R2\ /COOEt R2\ / CONH2 /— \ NH.OH / \
Ri\\ /=° —--* Ri\\ / °
-NH N NH
(II) (III) 20
Til denne reaktion anvendes en vandig koncentreret ammoniakopløsning i overskud, og reaktionen udføres ved omgivelsernes 25 temperatur i 10 - 15 timer.
De terapeutiske aktive 4-cyanopyridaziner kan fremstilles af forbindelserne ifølge opfindelsen ved følgende reaktioner 30
R2v / C0NH2 R2\ ,CN
J \_Λ Ri-{\ Λ—Cl R,—(\ )= 0 1 \\ // 1 V / N-N ' N NH N 1 (III) (IV) 4
DK 162218 B
E2\_P* s2\_/CN
hri\ /VC1 H2N-CH2-CH2-N ^ o Rj-// \\-HH-CH2-CH2-N ^~\p 5 »-» _)=L XN=N/ “ (IV) (I) I første trin behandles 4-carboxamidopyridazonen med overskud 10 af phosphoroxychl or i d ved en temperatur på ca. 80°C i flere timer, og det andet trin udføres ved opvarmning af de to reagenser i et passende opløsningsmiddel såsom n-butanol.
Udgangsprodukteme er generelt kendt. De, der Ikke er kendt, 1 s kan let fremstilles, f.eks. ud fra en α-halogenketon med formlen R,-C-CH-Hal O É2 <a> 2Q hvor Hal er et chlor- eller bromatom, med ethylmalonat til dannelse af det substituerede malonat: ^COOC~Hq R, -C—CH-CH 3 (B) 25 o«, ^cooc2h5
Dette fører ved behandling med hydrazin til produktet med formlen 30 *2\_/COOC2H5
Kl-/ \=0 (C)
' N-N
H
35 5
DK 162218 B
som ved dehydrogenering, f.eks. ved hjælp af brom i eddikesyre, giver det ønskede produkt II.
5 I de farmaceutiske midler til oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal administration kan de aktive bestanddele af formlen I ovenfor administreres i enhedsform i blanding med traditionelle farmaceutiske bærere til pattedyr, herunder 10 mennesket, til behandling af forskellige neurologiske og psykiatriske lidelser: Sindslidelser og adfærdsvanskelig heder, neurologiske og endogene depressioner, hukommelsesvanskeligheder, infantil hyperkinese, antisme samt sexuel insufficiens af psykogen oprindelse.
15
Blandt de egnede enhedsdosisformer kan nævnes formerne til oral indgift såsom tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner, og sublinguale administrationsformer samt parenterale administrationsformer, 20 der er nyttige til subkutan administration, intramuskulær eller intravenøs administration.
Por at få den ønskede terapeutiske virkning kan dosen af det aktive princip variere mellem 0,1 og 50 mg pr. kg legems-25 vægt pr. dag.
Hver enhedsdosis kan indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel i kombination med en passende farmaceutisk bærer.
Den kan administreres 1-4 gange om dagen.
30
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.· 35 6
DK 162218 B
FREMSTILLING 1: a) Ethylphenacylmalonat.
5
Man opvarmer under tilbagesvaling gennem en nat 240,25 g ethylmalonat, 138 g kaliumcarbonat, 5 g kaliumjodid og 154 g phenacylchlorid i 2 liter vandfri acetone.
10
Efter at have filtreret mineralsaltene inddamper man filtratet til tørhed, og derefter destillerer man under reduceret tryk det overskydende ethylmalonat (tryk 0,5 mbar, temperatur ca. 60°C). Destillationsresten kromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af en blanding af cyklohexan og ethylacetat som eluant (9/1). Den forventede ketoester fremkommer som en rød olie. Udbytte 80,3%.
b) 4-ethoxycarbonyl-6-phenvl-4,5-dihydro-2H-3-pyridazinon.
20 .............. ............
Man opløser 40,5 g af det ovenfor fremstillede produkt i 70 ml absolut ethanol, og til reaktionsmediet sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på ca. 0°C 7,25 g hydrazinhydrat. Når reaktionsmediet har nået omgivelsernes temperatur, omrøres i 24 timer, og derefter filtreres det frem-2 5 komne beige filtrat, svarende til den forventede pyridazinor·.,
Filtratet behandles med 3,62 g hydrazinhydrat. Efter 24 timers omrøring kan en supplerende mængde pyridazinon filtreres. Samme operation gentages endnu en gang på filtra-
o U
- tet.
35 7
DK 162218 B
Efter rensning ved passage gennem en søjle af silicagel under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og 5 ethylacetat (rumf ang/rumfang:· 1/1) får man den forventede forbindelse i et udbytte på 37%.
c) 4-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2H-3-pyridazinon.
10 (II) Rx = C6H5/ R2 = H.
Man opløser 9 g af den under b) fremstillede forbindelse i 200 ml eddikesyre og tilsætter derefter 11,18 g brom til opløsningen under omrøring. Der sker en affarvning af me-15 diet efter 5 minutter. Efter 2 timer ved omgivelsernes temperatur og under omrøring hælder man i 200 ml vand, og derefter ekstraherer man i methylenchlorid og inddamper den organiske fase til tørhed.
20
Remanensen genoptages 3 gange i cyklohexan. Det fremkomne beige pulver kromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse som eluant af en blanding af cyklohexan og ethyl= acetat (rumfang/rumfang: 1/1). Den forventede pyridazinon fås i et udbytte på 51%. Smeltepunkt 150°C.
25 FREMSTILLINGER 2-8.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå 30 ud fra parachlorphenylchlormethylketon, parafluorphenylchlormethylketon, 35 8
DK 162218 B
α-naphthylbrommethylketon, cyklohexylchlormethylketon, 2,4-dichlorphenylchlormethylketon, 3-indolylchlormethylketon eller 3-thienylchlormethylketon 5 ved reaktion med ethylmalonat, kondensation med hydratiseret hydrazin og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de produkter (II) , der er beskrevet i tabel ‘1.
10 TABEL 1.
Forbindelse II
Frem- ---------------------------- stilling R2
15 /——I
2 .Cl-T\- H
3 f—O- h 20
4 H
25 5 o H
/C1
6 Cl H
30 _/
H
_ -/
8 [ } H
\s/ 9
DK 162218 B
FREMSTILLINGER 9-18.
Ved at gå frem som beskrevet i fremstilling 1 og ved at gå ud fra 5 4-methoxyphenylchlormethylketon, 4-hydroxyphenylchlormethylketon, 3,4-dimethoxyphenylchlormethylketon, 4-nitrophenylchlormethylketon, 10 3-methylphenylchlormethylketon, cyklopentylchlormethylketon, 3-trifluormethylphenylchlormethylketon, 1-phenylchlorethylketon, a-methylchlorbenzylketon eller 15 a-chlorphenylacetaldehyd, ved indvirkning af ethylmalonat, kondensation med hydrazinhydrat og dehydrogenering med brom i eddikesyre fås de produkter, der er beskrevet i tabel 2.
20 TABEL 2.
Forbindelse II
Frem- -------------------------- stilling R, R0 25 -----------------------±----------------
9 K3C0 O- H
30 10 °Η·^ν~ H
H3C0
11 H3C0^y~\-. H
W
35 TABEL 2 (forts.)
DK 162218 B
10
12 Ο2Ν^0μ. H
5
13 ζ}~ H
CH3 10 14 O-
15 H
CF3 15 ' ΓΛ 16 CH3 17 CH3 <H)r- 20
18 H
25 FREMSTILLINGER 19-36.
På samme måde, men ved at gå ud fra 30 4-methylthiophenylchlormethylketon, 4-methylsulfinylphenylchlormethylketon, 4-methylsulfonylphenylchlormethylketon, 2-naphthylchlormethylketon, 35 2-thienylchlormethylketon, 2-chlorphenylchlormethylketon,
DK 162218 B
11 3- c hlorphenyIchlormethyIketon, 3.4- dichlorphenylchlormethylketon, cyklopropylchlormethylketon, 4- methylphenylchlormethylketon, 2-methylphenylchlormethylketon, 5 4-trifluormethylphenylchlormethylketon, cyklooctylchlormethylketon, 4-cyanophenylchlormethylketon, 4-sulfamoylphenylchlormethylketon, 3.4- dihydroxyphenylchlormethylketon, 10 4-acetoxyphenylchlormethylketon eller ct-bromdesoxybenzoin fås de produkter, der er nævnt i tabel 3.
15 TABEL 3.
Forbindelse II
Frem- -------------------------- stilling R2 20 19 CH3S-/^ h 20 CH3SO-/^""~\r. g
25 \=S
CH3S0
21 \=/ H
30 22 H
V\/ 23 ΰλ 35 _ // \V_
24 \=/ H
^C1
DK 162218 B
12 TABEL 3 (forts.) f\-
25 y-/ H
5 26 01^3— h
10 27 H
28 H3C^~
15 29 ^3"“ H
^CH3 30 F3C0~ 20
n O
„ » “O- 33 H2NS02^Q- h
30 34 H0—Q- H
HCT
CH3C00u/~V.
35 W/ H
-O -O
13
DK 162218 B
EKSEMPEL 1.
6-phenyl-3-oxo-2H-4-carboxamid-pyridazin.
5 (III) Rx = C6H5, R2 = H.
Til 40 ml af en koncentreret ammoniakopløsning sættes 2 g af det i fremstilling 1 fremkomne produkt, og man henstiller under omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur.
-1-0 Man lufttørrer det faste stof og tørrer til dannelse af det forventede produkt. Udbytte 86%, smeltepunkt højere end 300°C.
EKSEMPLER 2-17.
15 _________________
Ved at gå frem som i eksempel 1, men ved at gå ud fra de tilsvarende ethoxycarbonylderivater fås de i tabel 4 beskrevne forbindelser III.
20 TABEL 4.
25 Forbindelse III
Eksempel R2
2 ci-fy H
30
3 H
35
DK 162218 B
TABEL 4 (forts.) 14 /~V~
4 \ —/ H
5 \y o 10 _SC1 6 a_r\— h * ΪΧ
20 9 H3CO-C3— H
Cl
10 d£)— H
25 ,_\
11 )=/ H
30 12 02N^^,— H
13 H3C^>— H
35 TABEL 4 (forts.) 15
DK 162218 B
14 F3C-0- H
5
15 H
CF3 10 1« O' “£)
17 HC“O” H
15 ___________________________________________ EKSEMPEL 18.
20 3-chlor-4-cyano-6-phenylpyridaz in.
(IV) R± = C6H5, R2 = H.
Man opløser 1,5 g af det i eksempel 1 fremstillede produkt 25 i 20 ml phosphoroxychlorid og opvarmer derefter til 80°C i 5 timer. Man hælder blandingen i 50 ml vand. Der fremkommer et bundfald, som lufttørres og tørres. Udbytte 58,3%, smeltepunkt 206°C.
3Ό EKSEMPLER 19 - 34.
Ved at gå frem som i eksempel 18, men ved at gå ud fra de tilsvarende amider af formlen III, fås de i tabel 5 beskrev-35 ne 3-chlor-4-cyanopyridaziner af formlen IV.
TABEL 5.
DK 162218 B
16
Forbindelse IV
5 Eksempel R2 Smeltepunkt eller R^
ci^TV
19 \_/ H Kromatografi
1Q 20 F—— H Smp. 170°C
21 H Kromatografi 15 22 /\— H Rf 0,9 (hexan-ethylacetat) /C1
20 23 C1 H Smp. 152-154°C
_yC1 ?f °'4 „. ff „ (hexan-ethylacetat 24 W H 2/1) 25 --
25 \sl H Smp* 152°C
26 H3CQ<3— H Smp. 196-198°C
30 Cl
27 C1^— H Smp. 204-206°C
35
DK 162218 B
TABEL 5 (forts.) 17
28 / H Siap. 231-232°C
5 "Q
λ—^ 0,8 02N^ H (hexan-ethylacetat ^==- 2/1)
10 30 H3C^^— H Smp. 191°C
Rf °'7 3"'· h (hexan-ethylacetat ^ 1/1) 15 w—.
32 ^- H Rf 0,8 CP3 (hexan-ethylacetat 1/1) " o o 20 '—1
Rf 0,9 NC-^_H (hexan-ethylacetat 1/1) 25 EKSEMPEL 35. f (2 - (morpholino-3-ethylaminM-cyano-6-phenylpyridazin, di= ^ hydrochlorid (SR 95 191).
35 R1 = CgH5, R2 = H,
DK 162218 B
IB
Man opløser 7,3 g af den chlorerede forbindelse fra eksempel 18 i 60 ml normal butanol og tilsætter 8 g N-(2-aminoethyl)-morpholin. Man opvarmer under tilbagesvaling i 3 timer, og derefter hældes blandingen i 1000 ml vand. Man ekstraherer den organiske fase med ether, og derefter ekstraherer man 5 etheropløsningen med en opløsning af IN svovlsyre. Man fraskiller den vandige fase, gør alkalisk med natriumhydroxid og ekstraherer med ether. Man tørrer etherfasen på magnium= sulfat og afdamper derefter opløsningsmidlet til tørhed under vakuum. Man får et gult fast stof. Udbytte 81,3%, 10 smeltepunkt 138°C.
Man opløser 6,8 g af det således fremkomne produkt i 100 ml tør methanol og gennembobler en strøm af hydrochloridgas.
Man afdamper opløsningsmidlet til tørhed i vakuum og genopta-15 ger remanensen i vandfri ether.
Der dannes et bundfald af dihydrochloridet af 3-(2-morpholino= ethylamino)-4-cyano-6-phenylpyridazin, som omkrystalliseres 2 gange af isopropanol. Smeltepunkt 144°C (under dekompone-20 ring) .
Ud fra basen kan man ligeledes fremstille følgende salte af samme forbindelse: 25 Monocitrat smp. 181°C (vandig ethanol),
Diglutamat smp. over 260°C (vandig ethanol),,
Monohydrochlorid smp. 230°C,
Monofumarat smp. 204°C (acetone),
Monomaleat smp. 168°C (acetone).
30 EKSEMPLER 36 - 51.
Ved at gå frem som ovenfor beskrevet får man ved reaktion af 35
DK 162218 B
19 det tilsvarende chlorerede derivat af formlen IV med N-(2-aminoethyl)morpholin de forbindelser (I) som er beskrevet i tabel 6.
TABEL 6.
5
R~ CN
)=( ΛΛ 10 1 \\ V 22 \ _ _ / N-N '-'
Kode- Salt eller base,
Eksem- nummer ___ on 15 ^ c _ _ -n smp. u
Pei SR _ _1_________2__(opløsningsmiddel^
36 95276 A Cl—Q_ H
(dekomponering)
20 37 95306 F—^o)-- h Base, 208°C
r Dihydrochlorid,
H 130-140°C
(dekomponering, isopropanol) 25 ,_. Dihydrochlorid, 39 95331 A (j~ H (Skomponering
Fumarat (2/3), 30 40 42632 A Cl-( \>_ E tacelon^med 0,5 .
w h20) C1 . Dihydrochlorid,
41 95324 A H 228°C
\—/ (isopropanol) 1 (forts,) TABEL 6 (forts.)
DK 162218 B
20 ιΠ Dihydrochlorid,
5 42 95274 A J H 170bC
\ g / (methanol) /ΤΓ\ Fumarat (1/1) ,
43 42595 A H 240-242°C
(acetone)
10 C1X
r 1__ATV Maleat (1/1)
44 42638 A / H 240-242°C
(acetone) 0Base
H 184-186°C
(isopropanol) j—Dihydrochlorid,
46 95323 A 02N__/q)- H 260°C
\__-·· (dekomponering
47 42639 H 150-151oC
(isopropanol) —— Dihydrochlorid, 48 95330 A F3C—\OV H 278°C, ' base,
,_( 159°C
25 <£>-
49 9532B CF3>“ H
Monohydrochlorid,
50 95071 A <0V- <0 V 210°C
Vi v_/ (dekomponering) 30 p . Base
51 95329 NC—\0/““ H 205°C
(methanol 35 21
DK 162218 B
EKSEMPEL . 52 Galenisk præparat.
5 Som eksempel på et galenisk præparat kan vises følgende kapsel indeholdende:
Aktivt princip 50 mg,
Aerosil 0,5 mg,
Magniumstearat 1,5 mg, 10 Stivelse STA RX 1500 48 mg.
100 mg.
Den psykotropiske virkning af en forbindelse med formlen I, 15 nemlig forbindelsen SR 95191 (eksempel 37), er blevet målt ved 3 farmakologiske prøver sammenlignet med minaprin og imipra min, som er meget anvendte antidepressorer. Ligeledes er toksiciteten af produktet sammenlignet med toksiciteten af sammen! igningsprodukterne.
20
Desperations-adfærd.
Denne prøve er udført med hunmus GDI (Charles River) med en vægt på 18 - 23 g ved den af Porsolt beskrevne fremgangsmåde 25 (Archives Internationales de Pharmacodynamie 1977, 327-336) .
Princippet i denne prøve er følgende: Når en mus anbringes i en snæver beholder med vand, kæmper den imod, men efter 2-4 minutter bliver den ubevægelig og flyder på bugen med krummet ryg og bagpoterne trukket ind under kroppen, og den gør kun nogle nødvendige bevægelser for at holde hovedet over vandet. Det er denne reaktion, der kaldes desperation.
35
DK 162218 B
22
Visse psykotroper, især antidepressorerne, forlænger den tid, hvori musen kæmper.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 5 Produkterne, der skulle undersøges, blev administreres i.p.
1 time før prøven. Til prøven anbringes dyrene i en snæver beholder (10 x 10 x 10 cm) fyldt med vand til en højde af 6 cm og med en temperatur på 24 - 2°C. Dyrene overlades i 6 minutter i vandet, og man måler den tid, hvor dyret for-10 bliver ubevægeligt mellem det 2. og det 6.minut. Jo kortere denne tid er, des mere aktivt er stoffet.
Hvert stof er blevet undersøgt på grupper på 10 mus. Resultaterne er gennemsnit af mindst 2 forsøg.
15
Antagonisme mod ptosis induceret med reserpin.
Denne prøve, der er beskrevet af Gouret (Journal de Pharma-cologie, Paris 1973, 4 (1), 105-128) er blevet udført på hun-20 mus CDX (Charles River) med en vasgt på 20 - 1 g. Reserpinen medfører en ptosis 1 time efter den intravenøse administration. Visse antidepressorer modvirker denne ptosis.
Der blev valgt følgende fremgangsmåde: 25
Stofferne, der skulle undersøges, blev administreret i.p. Reserpinen administreres samtidig ad intravenøs vej i en dosis på 2 mg/kg. 1 time efter administrationen af reserpin noteres det antal dyr, der ikke udviser ptosis.
30
Denne prøve er udført på grupper på 10 mus, og resultaterne er udtrykt i procent dyr, der ikke udviser ptosis og er gennemsnittet af mindst 2 forsøg.
35
DK 162218 B
23
Drejnings-adfærd.
Denne prøve er beskrevet af Protais og kolleger i Journal de Pharmacologie 1976, 7,251-255.
5
Hunmus, Charles River CDI, med en vægt på 20 - 24 g får først påført en ensidig læsion af striatum ved stereotak§isk injektion af 6-hydroxydopamin i en mængde af 8 yug pr. dyr.
1 uge efter denne operation administreres produktet i.p.
-1-0 til grupper på 7 mus. Antallet af drejninger bedømmes i 2 minutter en time efter administrationen af produktet.
Ipsilaterale drejninger i forhold til læsionen betragtes som positivt, og kontralaterale betragtes som negativt. Den algebraiske sum af drejninger for en gruppe behandlede dyr sammen-*·5 lignes med antal drejninger for en gruppe kontroldyr, der kun har fået bæreren (fysiologisk serum).
Akut toksicitet.
20 Produkterne, der skulle undersøges, blev administreret ad intraperitoneal vej i voksende doser til grupper på 10 mus.
Den af de undersøgte produkter fremkaldte dødelighed noteredes i 24 timer efter administrationen af produktet.
2^ Ud fra de opnåede resultater bestemmer man for hvert af de undersøgte produkter den dødelige dosis 50, d.v.s. den dosis, som fremkalder død for 50% af de undersøgte dyr.
De fremkomne resultater er vist i tabel 8.
30 35 TABEL 8.
24
DK 162218B
Ptosis Toksi- med citet, reserpin, Desperations- 5 Forbin- i.p., i.p., adfærd, Drejnings-adfærd, delse LD5q DE50 i.p. i.p.
SR 95191 250 mgAg 3,9 mgAg 5 mgAg: 26%++ 0,1 mg/kg: 60%++ 2 mgAg: 107%++ 10 Minaprin 63 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg: 31%++ 0,125 mg/kg: 53%++ 2 mg/kg: 82%++
Lnipramin 89 mg/kg 2,4 mg/kg 10 mg/kg: 38%++ 3 mg/kg: 6 n.s.
++: p <0,1, Student' s prøve.
15 n.s.: ikke signifikant.
På samme måde har man bestemt den psykotrope aktivitet af 2 andre forbindelser med formlen I, nemlig forbindelser-20 ne SR 95274 A (eksempel 42) og SR 95294 A (eksempel 38) ved 2 af de ovenfor beskrevne farmakologiske prøver: Drejnings adfærd og antagonisme mod ptosis induceret med reserpin. De fremkomne resultater er vist i nedenstående tabel 9 sammen med toksiciteten af disse produkter administreret ad intra- 2 5 peritoneal vej under de ovenfor viste betingelser.
TABEL 9.
Antagonisme 3Q Toksicitet, mod ptosis af Drejnings-adfærd
Produkt i.p. reserpin, i.p. hos mus, i.p.
SR 95274 A DLcn > 300 mg/kg ΠΕςη - 2,6 ng/kg 0,5 mg/kg: 60% x 2 mg/kg: 82% x SR 95294 A ΟΕςη = 10 mg/kg 0,5 mgAg: 74% x 2 mg/kg: 92% x 3 5
Minaprin DL^q = 63 mgAg DE^q = 5 mgAg 2 mgAg: 82% x x: p < 0,1, Student's prøve.
Claims (1)
- 25 DK 162218 B 5 Patentkrav. 3- oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4- cyanopyridaziner med den almene formel I 10 r2 CN B,-f >NH-CH,-CH,-l/\ (I) \ / \ / N==N '-' 15 vor R2 er hydrogen, og Rj er en C3-C7 cykloalkylgruppe; en :henylgruppe; en phenylgruppe monosubstitueret med et halogen- atom, en trif1uormethylgruppe, en alkoxygruppe, en 6 alkylgruppe, en cyanogruppe eller en nitrogruppe; en phe-20 nylgruppe disubsti tueret med et chloratom; en naphth-l-ylgrup-ne, en naphth-2-ylgruppe eller en thien-3-ylg.ruppe, eller deres farmaceutisk anvendelige salte, kendetegnet v.ed, at de er forbindelser med formlen III 25 r2 conh2 R^ VO (III) 30 'N—NH' hvor Ri og R2 er som ovenfor defineret. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301366 | 1983-01-28 | ||
| FR8301366A FR2540115B1 (fr) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8318433A FR2555178B1 (fr) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Derives cyanes de la pyridazine ayant une action psychotrope, leur mode de preparation et les medicaments en contenant |
| FR8318433 | 1983-11-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK621589D0 DK621589D0 (da) | 1989-12-08 |
| DK621589A DK621589A (da) | 1989-12-08 |
| DK162218B true DK162218B (da) | 1991-09-30 |
| DK162218C DK162218C (da) | 1992-03-02 |
Family
ID=26223263
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK025984A DK159969C (da) | 1983-01-28 | 1984-01-20 | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem |
| DK621589A DK162218C (da) | 1983-01-28 | 1989-12-08 | 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner |
| DK621689A DK162219C (da) | 1983-01-28 | 1989-12-08 | 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK025984A DK159969C (da) | 1983-01-28 | 1984-01-20 | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK621689A DK162219C (da) | 1983-01-28 | 1989-12-08 | 3-chlor-4-cyanopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyanopyridaziner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4565814A (da) |
| EP (1) | EP0116494B1 (da) |
| KR (1) | KR910000639B1 (da) |
| AU (1) | AU566352B2 (da) |
| CA (1) | CA1218655A (da) |
| CS (1) | CS274405B2 (da) |
| DD (1) | DD215542A5 (da) |
| DE (1) | DE3469026D1 (da) |
| DK (3) | DK159969C (da) |
| ES (1) | ES8500253A1 (da) |
| FI (1) | FI77453C (da) |
| GR (1) | GR81682B (da) |
| HU (1) | HU192975B (da) |
| IE (1) | IE56750B1 (da) |
| IL (1) | IL70755A (da) |
| MA (1) | MA20019A1 (da) |
| NO (1) | NO840329L (da) |
| NZ (1) | NZ206957A (da) |
| OA (1) | OA07645A (da) |
| PH (1) | PH21476A (da) |
| PL (1) | PL143994B1 (da) |
| PT (1) | PT77994B (da) |
| SG (1) | SG9389G (da) |
| SU (1) | SU1274623A3 (da) |
| YU (1) | YU14184A (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| ES8707201A1 (es) * | 1985-06-14 | 1987-07-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de una serie de piridazinas |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| NZ509748A (en) * | 1998-08-20 | 2003-01-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts useful as antiviral agents |
| NZ529822A (en) * | 1999-01-22 | 2005-11-25 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| AU2005260102A1 (en) * | 2004-05-08 | 2006-01-12 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
| EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| CN101273035A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 伊兰制药公司 | 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物 |
| DK1940826T3 (da) | 2005-09-29 | 2011-04-18 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4 |
| MX2008010988A (es) | 2006-02-27 | 2008-10-20 | Elan Pharm Inc | Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4. |
| CA2760151A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2539739B1 (fr) * | 1983-01-24 | 1985-11-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |
-
1984
- 1984-01-18 CA CA000445482A patent/CA1218655A/en not_active Expired
- 1984-01-18 US US06/571,696 patent/US4565814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-20 DK DK025984A patent/DK159969C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 PH PH30136A patent/PH21476A/en unknown
- 1984-01-23 PT PT77994A patent/PT77994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 IL IL70755A patent/IL70755A/xx unknown
- 1984-01-23 IE IE148/84A patent/IE56750B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 GR GR73586A patent/GR81682B/el unknown
- 1984-01-24 ES ES529108A patent/ES8500253A1/es not_active Expired
- 1984-01-24 AU AU23728/84A patent/AU566352B2/en not_active Ceased
- 1984-01-25 DE DE8484400157T patent/DE3469026D1/de not_active Expired
- 1984-01-25 EP EP84400157A patent/EP0116494B1/fr not_active Expired
- 1984-01-26 MA MA20240A patent/MA20019A1/fr unknown
- 1984-01-26 OA OA58217A patent/OA07645A/xx unknown
- 1984-01-27 NO NO840329A patent/NO840329L/no unknown
- 1984-01-27 NZ NZ206957A patent/NZ206957A/en unknown
- 1984-01-27 CS CS61484A patent/CS274405B2/cs unknown
- 1984-01-27 PL PL1984245932A patent/PL143994B1/pl unknown
- 1984-01-27 SU SU843697653A patent/SU1274623A3/ru active
- 1984-01-27 DD DD84259679A patent/DD215542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 HU HU84378A patent/HU192975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 FI FI840349A patent/FI77453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 YU YU00141/84A patent/YU14184A/xx unknown
- 1984-01-28 KR KR1019840000387A patent/KR910000639B1/ko active IP Right Grant
-
1985
- 1985-05-20 US US06/735,580 patent/US4631280A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-14 SG SG93/89A patent/SG9389G/en unknown
- 1989-12-08 DK DK621589A patent/DK162218C/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 DK DK621689A patent/DK162219C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162218B (da) | 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner | |
| AU2004233835B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
| US5066653A (en) | Chemical compounds | |
| AU2005233584B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
| EP1206474B1 (en) | Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors | |
| KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
| RU2249593C2 (ru) | Пиразолбензодиазепины в качестве ингибиторов cdk2, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
| JP2008069178A (ja) | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン | |
| CN109153649A (zh) | 烟碱乙酰胆碱受体的变构调节剂 | |
| JP2007513184A5 (da) | ||
| EP1827436A2 (en) | Inhibitors of akt activity | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| PL130647B1 (en) | Process for preparing substituted derivatives of pyridazine | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| JPH02250871A (ja) | 新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| PT754682E (pt) | Derivado de aminostilbazol e medicamento | |
| US4560686A (en) | Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives | |
| US3849410A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPH04312580A (ja) | アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 | |
| CN110177784A (zh) | 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP6069485B2 (ja) | （ｌ、２、３−トリアゾリル）スルホニル誘導体 | |
| AU2004221966A1 (en) | Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same | |
| MXPA01010034A (es) | Uso de arilalcanoilpiridazinas. | |
| JPS60246377A (ja) | 新規な複素環化合物を含有する組成物 | |
| WO1983000863A1 (en) | Antiinflammatory and analgetic 4-pyridylpyridazin(2h)-3-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |