MXPA01010034A - Uso de arilalcanoilpiridazinas. - Google Patents

Uso de arilalcanoilpiridazinas.

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MXPA01010034A
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methoxyphenyl
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carbonylamino
dimethoxyphenyl
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Abstract

El uso de los compuestos de formula I (ver formula) en donde R1, R2, Q y B tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiologico, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la osteoporosis, los tumores, la aterosclerosis, la artritis reumatoidea, la esclerosis multiple, la diabetes mellitus, colitis ulcerativa y SIDA.

Description

USO DE ARILALCANOILPIRIDAZINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I en donde B representa A, OA, NH¿, NHA, NAA' o un heterociclo — aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o. S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A y/o OA, Q está ausente o representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, R1, R¿ representan independientemente -OH, OR"1, -S-R% -SO-R5, Hal, -NO¿, -NH,, -NHR o -NB'Rb, R1 y R" juntos, también representan -0-CH¿-0-, R y Rb representan independientemente A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, metilencicloalquilo de 4 a 8 átomos de C o alquenilo de 2 a 8 átomos de C, REF. 132514 A, A' representan independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de C, que puede estar sustituido con 1 a 5 átomos de F y/o Cl, y Hal representa F, Cl, Br o I, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la osteoporosis, los tumores, la aterosclerosis, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerativa y el SIDA. Los compuestos ya se han dado a conocer en la patente mundial No. 98/06704. El objetivo de la invención era descubrii nuevos usos de—los compuestos de fórmula I, en particular aquellos que están relacionados con la elaboración de medicamentos. Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y se toleran bien. En particular, estos compuestos inhiben selectivamente la fosfodiesterasa IV, lo cual está acompañado por un aumento intracelular de AMPc (N.Sommer y col, Nature Medicine, 1, págs. 244 a 248 (1995)). La inhibición de la PDE IV puede ser determinada, por ejemplo, de manera análoga a la descrita por C. . Davis en Biochim. Biophys. Acta 797, págs. 354 a 362 (1984).
Los compuestos de la invención pueden ser empleados para el tratamiento de las enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la FE>E IV se describe, por ejemplo, por T.J.Torphy y col. en Thorax, 46, págs. 512 a 523 (1991) y puede ser determinado, por ejemplo, según el método de T. Olson, Acta allergologica, 26, págs. 438 a 447 (1971) . Dado que el AMPc inhibe las células osteoclásticas y estimula las células osteogénicas (S. Kasugai y col., M681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstract of the American Society for Bone and Mineral Research 18th annual meeting, 1996) , los compuestos de la invención también pueden ser empleados para el tratamiento de la osteoporosis. — Además, los compuestos exhiben una acción antagonista sobre la formación del FNT (factor de necrosis tumoral) y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias, de las autoinmunodeficiencias y de las reacciones de rechazo a trasplantes . Pueden ser empleados para el tratamiento de los trastornos de la memoria, de los tumores, de la aterosclerosis, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, Morbus Crohn, dermatitis atópica, diabetes mellitus, colitis ulcerativa y SIDA.
El efecto de los inhibidores de la FDE IV durante el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la psoriasis, del SIDA, del crecimiento o de la metástasis de tumores se describe, por ejemplo, en la patente europea no. 779.291. El efecto antiinflamatorio de los compuestos de la invención y la eficacia de los mismos para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades autoinmunes, de la esclerosis múltiple o de la artritis reumatoidea se puede determinar de manera análoga a la de los métodos de N.Sommer y col, Nature Medicine, 1, págs. 244 a 248 (1995), o de L. Sekut y col., Clin. Exp. Immunol., 100, págs. 126 a 132 (1995). — La eficacia de los inhibidores de _la FDE IV durante el tratamiento de los tumores se describe, por ejemplo, en la WO 95 35 281, WO 95 17 399 o WO 96 00 215. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados en la medicina y veterinaria en calidad de sustancias activas de medicamentos. También pueden ser empleados como productos intermedios para preparar otras sustancias activas de medicamentos. Los compuestos de fórmula I pueden tener un centro quiral y, por lo tanto, presentar varias formas estereoisómeras. En la fórmula I se incluyen todas estas formas (por ejemplo, las formas R y S) y sus mezclas (por ejemplo, las formas R, S) . La preparación de los compuestos se describe en la patente mundial No. 98/06704. A y A' representan preferentemente alquilo, luego preferentemente alquilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor y/o cloro. El grupo alquilo tiene preferentemente una cadena recta de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, preferentemente de 1 , 2 , 3, 4 o 5 átomos de C, y representa preferentemente metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, luego preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, pero también -n-pentilo, neopentilo o isopentilo. El grupo cicloalquilo tiene preferentemente 3 a 7 átomos de C y representa preferentemente ciclopropilo o ciclobutilo, luego preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo, y también cicloheptilo . El grupo metilencicloalquilo tiene preferentemente 4 a 8 átomos de C y representa preferentemente metilenciclopropilo o metilenciclobutilo, luego preferentemente metilenciclopentilo o metilenciclohexilo, y también metilencicloheptilo . El grupo alquenilo representa preferentemente vinilo, 1- o 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, sec- butenilo, luego preferentemente 1-pentenilo, isopentenilo o 1-hexenilo . El grupo alquileno es preferentemente de cadena recta y representa preferentemente metileno o etileno, luego preferentemente propileno o butileno. Hal representa preferentemente F, Cl o Br, pero también I . Los radicales R1 y R¿ pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en la posición 3 ó 4 del anillo del fenilo. Independientemente uno del otro representan, por ejemplo, hidroxi, -S-CH3, -SO-CHi, -SO CH?, F, Cl, Br o I, o bien juntos representan metilendioxi. En particular, cada uno representa preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, ciclopen-toxi, o bien también fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1/2-difluoroetoxi, 2, 2-cifluoroetoxi, 1, 2, 2-trifluoroetoxi ó 2,2, 2-tr?fluoroetoxi . El radical B representa preferentemente 2- ó 3-fuplo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, luego preferentemente, 1, 2, 3-triazol-l-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1 , 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 - ó 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, S-, ?- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzoimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinole?lo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, S-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo . El radical B también representa preferentemente metilo, —etilo, propilo, n-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, N-metilamino, N, N-dimetilamino, N-etalamino o N, N-dietilamino . Todos los radicales de la presente invención que aparecen varias veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre si. Por lo tanto, el objeto particular de la invención es el uso de aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente.
Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar representados por las subfórmulas la a le que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales ios restos que no se detallan expresamente tienen los significados indicados para la fórmula I, a saber: en la R1 y R2 representan independientemente OA, Q esta ausente y B representa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo; en Ib R1 y R2 representan independientemente OA, Q representa metileno y B representa piridinilo, pirazinilo, _ pirimidinilo, tiazolilo, imldazolilo o isoxazolilo; en le R1 y R2 representan juntos -0-CH2-0, Q está ausente o representa alquileno de 1 a 6 átomos de C y B representa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo; en Id R1 y R2 representan independientemente OA, -frJr~".- Q está ausente o representa alquileno de 1 a 6 átomos de C y B representa A u OA; en le R1 y R2 representan independientemente OA, Q está ausente o representa alquileno de 1 a 6 átomos de C y B representa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, A, OA ó NH2. Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como los que se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos estándar» como los de Houben-Weyl, "Methoden der _organischen CEIME" (Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thie e-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de las variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. En los compuestos de fórmulas II y IV, los restos R1, R2 y Q tienen los significados indicados, en particular los significados preferidos. En los compuestos de fórmulas III y IV, Q representa preferentemente metileno o etileno, luego preferentemente propileno o butileno.
En los compuestos de fórmulas III y V, B tiene los significados preferidos que se indicaron anteriormente, mientras que L representa Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo y esterificado. Cuando L representa un grupo OH reactivo y esterificado, este suele ser preferentemente un grupo de alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi) o de arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi, luego también naftalenosulfoniloxi) . Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los deja reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I . Por el contrario, también es posible llevar a cabo la reacción en etapas. Los compuestos de fórmula I se pueden obtener preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III. Por lo general, las sustancias de partida de fórmulas II y III son conocidas, de lo contrario pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos. La reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III se puede llevar a cabo tanto en presencia como en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150°, preferentemente entre 20 y 100°. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los éteres tales como el éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetileter (diglime ; ias cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetiisulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxilicos tales como el ácido fórmico o acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo, o bien las mezclas de estos disolventes . Los compuestos de fórmula I también pueden ser obtenidos por reacción de compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula V.
Por lo general, las sustancias de partida de fórmulas IV y V son conocidas. De no serlo, pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos. Asi, la preparación de 1-benzoil-tetrahidropiridazina se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem., 38, 4878 (1995). El radical -CO-L de los compuestos de fórmula V representa un ácido carboxilico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxilico. Las condiciones de la reacción de los compuestos de fórmula IV con los compuestos de fórmula V son similares, en lo que respecta al tiempo de reacción, a la temperatura y al disolvente, a las descritas para la reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III. — Una base de fórmula I puede ser convertida en su sal asociada por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol, y luego concentrando por evaporación. Los ácidos particularmente apropiados para esta reacción son los que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhidrico, los ácidos fosfóricos tales como el ortofosfórico, el ácido sulfámico, y también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietaiacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosul fónico, naftalenodisulfónico y laurilsulfúrico . Las sales de ácidos que no son aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. — Por el contrario, si se desea, también se pueden liberar las bases libres de fórmula I a partir de sus sales, para lo cual se emplean bases (por ejemplo, el hidroxido de sodio o potasio o el carbonato de sodio o potasio) . Estos compuestos de fórmula I pueden ser empleados en la medicina y en la veterinaria en calidad de medicamentos. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, por vía oral), parenteral o para la aplicación tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, siendo ejemplos de estos excipientes el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas; para la aplicación rectal se emplean los supositorios; para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes; y para la aplicación tópica los ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para 1a- elaboración de preparaciones inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sabores y/o una o varias sustancias activas adicionales, por ejemplo, una o varias vitaminas. Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados para controlar enfermedades en las cuales un aumento del nivel de sMPc (monofosfato de adenosina cíclico) inhibe o impide la inflamación y conduce a la relajación muscular. En particular, los compuestos de la invención pueden ser empleados en el tratamiento de la osteoporosis, los tumores, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel y autoimunodeficiencias . Por lo general, las sustancias de la invención se administran preferentemente en dosis comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria esta comprendida preferentemente entre aprox. 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular de cada paciente depende de distintos factores, por ejemplo, de la eficacia- del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la alimentación, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración por vía oral. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o varios centros asimétricos. En estos casos suelen estar en forma de mezcla racémica. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos. A partir de la mezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Desde luego que también es posible obtener compuestos ópticamente activos de fórmula I siguiendo los métodos descritos anteriormente y empleando sustancias de partida ópticamente activas. La fórmula I abarca todos los estereoisómeros y sus mezclas tales como, por ejemplo, los racematos. Todas las temperaturas que se indican en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario se agrega agua, se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, y se extrae con acetato de etilo o diclorometano,- se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Espectrometría de masa (EM) : IE (ionización por impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos; wFast Atom Bombardment" ) (M+H) + Ejemplo 1 A una suspensión de 4.70 g de 3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetranidropiridazina ("A") en 150 ml de THF se agregan 2.24 g de terbutóxido de potasio y se agita la mezcla durante 30 minutos. Luego se agregan 7.3 g de cloruro de 4-nicotinoilaminobenzoilo y se agita la mezcla durante 10 horas a temperatura ambiente. Se separa el disolvente y se trabaja el producto de manera usual. Se obtiene la 1- (4-nicti-noilaminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 239° (descomposición).
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A" cloruro de 4-isonicotinoilamino-benzoilo : la 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3, - dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-piridazina, _ clorhidrato, p.f. 247° (descomposición)^ Ejemplo 2 A una solución de 2,0 g de 1- (4-aminobenzoil) -3- (3, -dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazina, p.f. 197° [obtenida por hidrogenación catalítica a temperatura ambiente de 1- (4-nitrobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 203°, en 150 ml de tetrahidrofurano y en presencia de 3.5 g de níquel-Raney] y 1.6 ml de piridina en 150 ml de acetonitrilo se agregan 1.2 g de clorhidrato del cloruro de nicotinoilo, y se agita la mezcla durante dos horas. Se separa el disolvente y se trabaja el producto de manera usual. Después de recristalizar se obtiene la 1- (4-nicotinonlamino-benzoil) -3- (3, -dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 239° (descomposición). 5 De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados aminados" siguientes: 1- (3-aminobenzoil) -3- (3, -dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropirizazina, p.f. 168°; 1- (2-aminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6- 10 tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1, , 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 154°; 1- (3-aminobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 15 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxi fenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 168°; 1- (3-aminobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 20 1- (4-aminobenzoil) -3- (3, 4-metilendioxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonirfenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina; 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-trifluorometoxi-4- 25 metoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, " * >* J-^.^y. con cloruro de nicotinoilo, se obtienen los compuestos siguientes : 1- (3-nicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahídropiridazina, clorhidrato, p.f. 159° (descomposición); 1- (2-nicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-nicotinoilaminobenzoil) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-nicotinoilaminobenzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 235°; _ 1- (4-nicotinoilaminobenzoil ) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 224° (descomposición) ; 1- (3-nicotinoilammobenzoil) -3- (3- ciclopenti loxi-4-metoxifenil ) -1 , , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-nicotinolaminobenzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4-nicotinoilaminobenzoil ) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonil fenil ) -1 , 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4-nicotinoilaminobenzoil ) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina . De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de isonicotinoilo : 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p. f 247° (descomposición) ; 1- (3-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- _ dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 175° (descomposición); 1- (2-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina; 1- (4-isonicotincilaminobenzoil) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 266°; 1- (3-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 244° (descomposición) ; 1- (3-isonicotinolaminobenzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina; 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-isonicotinoilaminobenzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1, , 5, 6- tetrahidropiridazina . _ De manera análoga se obtienen los _ compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de picolinoilo: 1- (4-picolinoilaminobenzoil ) -3- ( 3 , 4- dimetoxi fenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 3-picolinoilaminobenzoil ) -3- ( 3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2-picolinoilaminobenzoil ) -3- ( 3, 4- di etoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 4-picolinoilaminobenzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-picolinoilamino-benzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-picolinoilaminobenzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3-picolinoilaminobenzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-picolinoilaminobenzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-pzzolinoilaminobenzoil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonil fenil) -1 , 4 , 5, 6- • tetrahidropiridazina, 1- (4-picolinoilaminobenzoil ) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de furano-2-carbonilo : 1- (4- (furano-2-carbonilamino) berzoil) -3- (3,4- dimetoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (furano-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, -» *. * -a~?& t*i 1- (2- (furano-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina; 1- (4- (furano-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3-etoxi- 4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina; 1- ( 3- ( furano-2 -carboni lamino) benzoil) -3- (3-etoxi-4 -metoxi fenil) -1,4,5,6-tetrahidropiridazina; 1- (4- ( furano-2 -carbóni lamino) enzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina; 1- (3- ( furano-2 -carboni lamino) enzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- ( furano-2-carboni lamino) benzoil )^-3- (3, 4-metilendioxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropíridazina, 1- (4- ( furano-2 -carboni lamino) benzoil) -3- (3-metoxi-4-metilsulfonilfenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- ( furano-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3-trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de tiofeno-2-carbonilo: 1- (4- (tiofeno-2-carbóni lamino) benzoil ) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (tiofeno-2 -carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2- (tiofeno-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- di etoxi fenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (tiofeno-2 -carbóni lamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3- ( tiofeno-2-carbonilamino) benzoil ) -3- (3- _ etoxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (tiofeno- 2-carboni lamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3- ( tiofeno-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (tiofeno-2- carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4- ( tiofeno-2-carboni lamino) benzoil) -3- ( 3- etoxi- -metilsulfonil fenil ) -1 , 4 , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- ( tiofeno-2-carboni lamino) benzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de pirazino-2-carbonilo : 1- (4- (pirazino-2-carboni lamino) benzoil) -3- (3, - dimetoxi fenil ) -1,4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 213°; - 1- (3- (pirazino-2-carbonilamino ) benzoil ) -3- (3, - dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 204°; 1- (2- (pirazino-2 -carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxi fenil ) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 4- (pirazino-2 -carboni lamano ) benzoil) -3- ( 3- etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, p.f. 186°; 1- ( 3- (pirazino-2 -carboni lamino ) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxi fenil ) -1 , , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirazino-2-carbóni lamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, p.f. 225°; 1- ( 3- (pirazino-2-carbonilamino )benzoil)-3-(3- ciclopentiloxi-4-metoxi fenil ) -1 , 4 , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirazino-2 -carbóni lamino )benzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirazino-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- metoxi- 4-metilsulfonil fenil ) -1 , 4 , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirazino-2-carbonilamino ) -benzoil) -3- (3- - trifluorometoxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5^6- tetrahidropiridazina.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de imidazol-4-carbonilo : 1- (4- ( imidazol- 4-carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (imidazol-4-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2- (imidazol- 4 -carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (imidazol- -carbonilamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (imidazol-4-carbonilamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1, , 5, ß-tetrahidropiridazina, 1- (4- (imidazol-4-carbonilamino)benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3- (imidazol-4-carbonilamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (imidazol-4-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (imidazol-4-carbonilamino)benzoil) -3- (3- _ metoxi-4-metilsulfonilfenil) -1, , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (imidazol-4-carbonilamino) enzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxitenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de 2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilo: 1- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil; 3- (3, -dimetoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- (3, 4 -dimetoxi fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- ( 3-etoxi- 4 -metoxi fenil) -1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- ( 3-etoxi-4-metoxi fenil ) -1 ,_4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- ( 3-ciclopentoloxi-4-metoxifenil ) - 1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) -benzoil) -3- (3, 4 -metilendioxi fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (2, 4-dimetiltiazol-5-carbonilamino) - benzoil) -3- (3-metoxi-4-metilsulfonilfenil ) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (2, -dimetiltiazol-5-carbonilamino) - benzoil) -3- ( 3-trifluorometoxi-4-metoxifenil ) - 1, , 5, 6-tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de isoxazol-5-carbonilo : 1- (4- (isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- _ dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil ) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3- ( isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3- metoxi-4-metilsulfonilfenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (isoxazol-5-carbonilamino) benzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados. aminados" indicados anteriormente con cloruro de pirimidin-2-carbonilo: 1- (4- (pirimidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3,4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (pirimidin-2-carbonilamino) enzoil) -3- (3,4- dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2- (pirimidin-2-carbonilamino) enzoil) -3- (3,4- dimetoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3- (pirimidin-2-carbonilamino) enzoil) -3- (3- etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-2-carbonilamino)benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (3- (pirimidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3, 4- metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirmidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- metoxi-4-metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-2-carbonilamino) benzoil) -3- (3- _ trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-_ tetrahidropiridazina.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados anteriormente con cloruro de pirimidin-4-carbonilo: 1- (4- (pirimidin- 4-carbonilamino) benzoil) -3- (3, -dimetoxi fenil) -1, 4, 5, 5- tetrahidropiridazina, p.f. 196°; 1- (3- (pirimidin-4 -carboni lamino) benzoil ) -3- (3, 4 -dimetoxi fenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina; 1- (2- (pirimidin- -carboni lamino) benzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin- 4 -carboni lamino) benzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 3- (pirimidin- 4 -carbóni lamino) benzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifení 1 ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 4- (pirimidin-4 -carboni lamino) benzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6_-tetrahidropiridazina, 1- ( 3- (pirimidin-4 -carboni lamino) benzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-4-carbonilamino) benzoil ) -3- (3, 4-metilendioxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiri azina, 1- (4- (pirimidin- 4-carboni lamino) benzoil) -3- (3-metoxi-4-metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4- (pirimidin-4-carbonilamino) benzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil ) . a análoga se obtiene, por reacción de 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-aminobencilcarbonil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2-aminobencilcarbonil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetranidropiridazina, 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-aminobencilcarbonil) -3- (3-etoxi-4-— metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-aminobencilcarbonil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3, 4- metilendioxífenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3-trifluorometoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, o de nicotinoilo, los compuestos siguientes: 1- ( 4-nicotinoilaminobencilcarbonil ) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 225°; 1- (3-nicotinoilaminobencilcarbonil ) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3, 4-dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 4-nicotinoilamino-bencilcarbonil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-nicotinoilamino-bencilcarbonil ) -3- (3-etoxi-4metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidr?>-piradazina, 1- (4-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1 , 4 , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3-ciclopent i loxi- 4 -metoxi f eni l ) - 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3, 4-metilendioxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3- metoxi-4-metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-nicotinoilaminobencilcarbonil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtiene, por reacción de 1- (4-aminobencilcarbonil) -3- (3, 4-dimetox?fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina con cloruro de isonicotinoilo, 1- (4-isonicotinoilaminobencilcarbonil) -3 (3, 4- dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, clorhidrato, p.f. 209° y con cLoroformiato de etilo, 1- (4-etoxicarbonilaminobenc?lcarbonil) -3- (3, - dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazina, p.f. 143°.
Ejemplo 3 A una solución de 2.0 g de 1- (4-aminobenzoil) -3- (3, -dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 197°, y 0.8 ml de piridina en 160 ml de diclorometano se agrega 0.6 ml de cloroformiato de etilo ("B") y se agita la mezcla durante dos horas. Se separa el disolvente y se trabaja el producto de manera usual. Después de recristalizar isopropanol/éter de petróleo se obtiene 2.2 g de l-(4-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4,5,6-tetrahidropiridazina, p f. 165°. Por reacción análoga de los "derivados aminados' siguientes: 1- (3-aminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- (2-aminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-aminobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, _ 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-aminobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzoil) -3- (3, 4-metilendioxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzzil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-aminobenzoil) -3- (3-trifluorometoxi-4- metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, con "B", se obtiene los compuestos que se indican continuación 1- (3-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4- di etoxifenil ) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, p . f . 181 ° ; 1- (2-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 4-etoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p. f 147°, 1- (3-etoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3- _ ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, p f 166°; 1- (3-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3- ciclopenti loxi -4 -metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4- metilendioxafenil ) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-etoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- (4-etoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3- trifluorometoxi-4-metoxifenil ) -1,4,5,6- tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados más arriba con cloroformiato de metilo: 1- ( 4-metoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3, 4- dimetoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 226°; 1- (3-metoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4- dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2-metoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3, 4- _ dimetoxifenil ) -1, 4, 5, 6-tetrahidropir?xiazina, 1- (4-metoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- ( 3-metoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-metoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4,5,6- tetrahidropiradazina, 1- ( 3-metoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4-metoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3, 4- metilendioxifenil ) -1 , , 5, 6- tetrahidropiridazina, 1- ( 4-metoxicarbonilaminobenzoil ) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1,4,5, 6-tetrahidro- piridazina, 1- (4-metoxicarbonilaminobenzoil) -3- (3- tri f luorott?etoxi-4-metoxi f eni l ) - 1 , 4 , 5, 6- tetrahidropiridazina .
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes, por reacción de los "derivados aminados" indicados más arriba con cloruro de acetilo: _ 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, p.f. 230°; 1- (3-acetamidobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (2-acetamidobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) - 1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-acetamidobenzoil) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (3-acetamidobenzoil) -3- (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3, 4-metilendioxifenil) - 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3-metoxi-4- metilsulfonilfenil) -1,4,5, 6-tetrahidropiridazina, 1- (4-acetamidobenzoil) -3- (3-trifluorometoxi-4- metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina.
Ejemplo 4 Se agita una solución de 2.0 g de l-(4-aminobenzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-piridazina y 0.8 ml de isocianato de N-etilo en 160 ml de diclorometano durante dos horas a temperatura ambiente. Se separa el disolvente y se trabaja el producto de manera usual. Después de recristalazar isopropanol/éter de petróleo se obtienen 2.1 g de 1- (4-etilureido-benzoil) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidropiridazina . Los ejemplos que siguen se refieren a las composiciones farmacéuticas: Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se llenan los frascos con la solución, se liofiliza y se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.
Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, luego se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C: solución _ Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2H20, 28.48 g de Na2HP04 x 12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: ungüento En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 g de vaselina. ^3^g&^ Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa. Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante, Ejemplo G: cápsulas _ Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa. w.^&aafe Ejemplo I: solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aprox. 0.1 ml) corresponde a una dosis de aprox. 0.14 mg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Uso de los compuestos de fórmula I caracterizado porque: B representa A, OA, NH , NHA, NAA' o un heterociclo aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A y/o OA, Q está ausente o representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, R1, R2 representan independientemente -OH, ORr', -S-R% Hal, -UO¿ , -NH¿, -NHR"' O -NRG'R6, R1 y R2 juntos, también representan -0-CH -0-, R5 y R6 representan independientemente A, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de C, metilencicloalquilo de 4 a 8 átomos de C o alquenilo de 2 a 8 átomos de C, A, A' representan independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de C, que puede estar sustituido con 1 a 5 átomos de F y/o Cl, y Hal representa F, Cl, Br o I, 5 y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la osteoporosis, los tumores, la aterosclerosis, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerativa y el 10 SIDA. ^^^H^j^g^jgj^gd
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