CZ20013598A3 - Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů - Google Patents

Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů Download PDF

Info

Publication number
CZ20013598A3
CZ20013598A3 CZ20013598A CZ20013598A CZ20013598A3 CZ 20013598 A3 CZ20013598 A3 CZ 20013598A3 CZ 20013598 A CZ20013598 A CZ 20013598A CZ 20013598 A CZ20013598 A CZ 20013598A CZ 20013598 A3 CZ20013598 A3 CZ 20013598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydropyridazine
methoxyphenyl
carbonylaminobenzoyl
dimethoxyphenyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ20013598A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonas Rochus
Michael Wolf
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Claus Fittschen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20013598A3 publication Critical patent/CZ20013598A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Použití derivátů arylalkanoylpyridazinu
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátu arylalkanoylpyridazinfl obecného vzorce I
kde znamená
B skupinu Ά, OA, NH2, ΝΗΆ, NAAJ nebo aromatickou heterocykl ickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem halogenu, skupinou A a/nebo OA,
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 , R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2 , -NH2 . -NHR5 nebo -NR5R6 ,
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R5 a R6 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu se až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se
až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
A, A’ na sobě nezásisle alkylovou skupinu s 1 až 1O atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva k ošetřování osteoporózy, nádorů, aterosklerózy, reumatoidní artritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředovité kolitidy a AIDS.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 98/06704.
Úkolem vynálezu je nalézt nové možnosti použití sloučenin obecného vzorce I, zvláště pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní brzdění fosfodiesterázy IV, které souvisí s intracelulárním zvýšením cAMP (N. Sonmer a kol., Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV lze doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis CBiochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování astmatických onemocnění, Antiastmatické působení brzdičů PDE
IV popsal například T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a může se stanovit způsobem, který popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP brzdí buňky odbourávající kosti a stimuluje buňky vytvářející kosti (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18tn Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (ΤΝΓ) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reeakce odmítání transplantátů.
Mohou se používat pro ošetřování poruch paměti, nádorů, aterosklerózy, reumatické arthritidy, rozptýlené sklerózy, Crohnovy nemoci, atopické dermatitidy, diabetes mellitus, vředové kolitidy a AIDS.
Působení PDE IV inhibitorů při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spisu číslo EP 779291.
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo reumatická artritida, se mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nátuře Médie i ne 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut. a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Účinnost PDE IV inhibitorů při ošetřování mádrorů je popsána například ve světovém patentovém spise číslo WO 95/
35281, WO 95/17399 nebo WO 96/00215.
Sloučeniny obecného vzorce I se nohou používat jako léčivé působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu je tedy použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva k ošetřování osteoporózy, nádorů, arteriosklerózy, reumatoidní artritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředovité kolitidy a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I mají chirální centrum a mohou být proto v několika stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy (například R a S formy) a jejich směsi (například R,S formy).
Příprava sloučenin obecného vzorce I je popsána ve světovém patentovém spisu číslo V0 98/06704.
Symbol A a A'znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terč-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová nebo isopentylová.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále ta ké skupina cykloheptylová skupina.
Methylencykloalkýlová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová nebo methylencyklobutylová skupina dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová a dále také skupina methy1encyk1ohepty1ová.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, 1-propenylová nebo 2-propenylová, 1-butenylová. isobutenylová. sek-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, isopentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je.to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo butylenová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluornethoxyskupinu, difluormethoxyskupínu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Symbol B znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- ne-
bo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4-
nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo
5-t.hiazoly lovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo
·· ·99 · · 9
4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-t.r iazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,
1,3,4-thiadiázol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-t.hiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,
2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Symbol B znamená dále s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, N-methylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, N-ethylaminoskupinu nebo N,N-diethylaminoskupinu.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až If, kde zvlášť, neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
na sobě nezávisle skupinu Oft, chybí a skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, t-hiazolylovou, imidazoly lovou nebo isoxazolylovou skupinu,
Ia R1 a R2
Q
B
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
Q skupinu methylenovou a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidi-
nylovou, thiazolylovou, imidazolylovou nebo
isoxazolylovou skupinu,
Ic R1 a R2 spolu dohromady skupinu -0 -CH2-O-,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6
atomy uhlíku a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidi-
nylovou, thiazolylovou, imidazolylovou nebo
isoxazolylovou skupinu,
Id R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6
atomy uhlíku a
B skupinu A nebo 0A,
Ie R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu 0A,
Q chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 6
atomy uhlíku a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidi-
nylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, isoxa-
zolylovou, A, 0A nebo NH2 skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mají R1 , R2 a Q shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
·· φ···
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, píValová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí mflže uvolňovat zásadami Cjako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat v humánní a ve veterinární medicíně. Možnými excipienty jsou organické a anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální Cnapříklad orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaselina. Pro orální pou9 ♦ φφφ φφ φφ • ♦ '· · • · φ φ φ
φφ
• φ ·· φ · ♦ ΦΦ žití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátfl se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků- Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky při jatelné soli se mohou používat k léčení nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu CcflMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro ošetřování osteoporózy, nádorů, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí a autoimunních nemocí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání .
Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik asymetrických center. Podle vynálezu jsou zpravidla v racemické ···· formě. Získané racemáty se mohou dělit na své enantiomery mechanicky nebo chemicky o sobě známými způsoby. Přednost, se dává vytváření diastereomerů z racemické směsi reakcí s opticky aktivními dělicími činidly.
Mohou se však získat také opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby při použití výchozích látek, které jsou opticky aktivní.
Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereoizomery a jejich směsi, například racemáty.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS):
El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspenze 4,7 g 3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu (A) ve 150 ml tetrahydrofuranu se smísí se 2,24 g terc-butoxidu draselného a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se 7,3 g 4-nikotinoylaminobenzoylchloridu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1-(4-nikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl>-l ,4,5,6-tetrahydropyridazinhydrochlorid o teplotě tání 239 C (za rozkladu) .
Obdobně se získá reakcí ft se 4-i son i kot i noy1am i nobenzoy1ch1or i dem
1-(4-isonikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6o
-tetrahydropyridazinhydrochlorid o teplotě tání 247 C (za rozkladu).
Příklad 2
Roztok 2,0 g 1-(4-aminobenzoyI)-3-(3,4-dimethoxyfenyl).... o
-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu ό teplotě tání 197 C [připravitelného katalytickou hydrogenací l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 203 o
C ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 1,6 ml pyridinu ve 150 ml acetonitrilu se smíchá s 1,2 g nikotinoylchloridhydrochloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá
1-(4-nikot.inoy 1 aminobenzoy 1 )-3-(3,4- dimethoxyfeny 1 )-1,4,5,6 - «3 tetrahydropyridazinhydrochlorid o teplotě tání 239 C (za rozkladu) .
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu l-(3-aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)- o
1,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 168 C;
1-(2-aminobenzoy1)-3-(3,4-d imethoxyfeny1)12
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxy£eny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 154 °C;
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3-et.hoxy-4-methoxyfenyl )-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-am i nobenzoy1)-3-( 3-cyk1openty1oxy-4-methoxyf eny1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 168 C;
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
s nikotinoy1chloridem níže uvedené sloučeniny
1-(3-nikotinoylami nobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinhydrochlorid, teplota tání 159 C (za rozkladu);
1-(2-nikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-n i kot i noy1am i nobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny 1) 1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
♦ · «*··
-(3-η i kot inoylamí nobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazlnhydrochlorid, teplota tání 235 °C;
— (4—n i kot.inoy lamí nobenzoy 1)-3-(3 -cyk 1 openty 1 oxy-4-methoxyf enyl ) —1, 4,5 , 6-t.etrahydropyridazinhydrochlorid, teplota tání 224 o
C (za rozkladu):
1-(3-n i kot i noy1am1nobenzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyfeny 1) -1,4, 5 , 6-t.etrahydropyridazin;
l-(4-nikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-nikotinoylaminobenzoy1)-3 - (3-met.hoxy-4-methy lsulf ony lf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-nikotinoylaminobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny 1)—1,4,5,6-t.etrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s isonikotinoy1chloridem níže uvedené sloučeniny l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)o
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 247 C (za rozkladu);
1-(3-isonikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinhydrochlorid, 175 C (za rozkladu);
1-(2-isonikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- t.etrahydropyr idazin;
1-(4-i son i kot i noy lam i nobenzoy 1)-3-(3-et.hoxy-4-methoxyf eny 1)o
1.4.5.6- tetrahydropyridazinhydrochlorid,teplota tání 266 C;
i
1-(3-isonikotinoylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)14
-4 v t 4444 • • ·· *4 4 4 • 4 <4 · • 44
• · • • • • · •
• · • 4 • Č' 4 • • · •
·· 444 ··· • 4 «· !>··
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-isonikotinoy laminobenzoyl )-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazlnhydrochlorid, teplota tání o
244 C (za rozkladu);
l-(3-isonikotinoy1aminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-isoni kot i noylamí nobenzoy1)-3-(3,4-methy1end i oxyf eny 1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-i sonikot i noy1am i nobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1sud f ony1f eny1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazin;
1- (4- i son i kot i noy laminobenzoyl ) -3-(3-tr if luormethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s pikolinoylchloridem níže uvedené sloučeniny l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(3-pikolinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dímethoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(2-pi ko1 i noy1am inobenzoy1)-3-(3,4-d imethoxyf eny1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-piko.l inoylaminobenzoyl ) -3 - (3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-pikolinoylam inobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1 )1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-p i ko1 i noy 1 am i nobenzoy 1)-3-( 3 -cyk 1 openty 1 oxy-4-methoxyf eny 1>-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-p i ko1 i noy1am i nobenzoy1)-3-( 3-cyk1openty1oxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahýdropyridazin;
1-(4-pikolinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfenyΟΙ ,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-pikoli noylamí nobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1s u1fony1feny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-pikoli noy1am i nobenzoy1)-3-(3-tr i f1uormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s furan-2-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny l-.C4-f uran-2-karbony lam i nobenzoy 1 )-3-(3,4-dimethoxyf enyl ) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(3-furan-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyr i daz i n;
l-(2-furan-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-f uran-2-karbony1am i nobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-furan-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-furan-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
γ
1-(3-f uran-2-karbony1am i nobenzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyfeny1 )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-furan-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1- (4-f uran-2-karbony lam inobenzoy 1) -3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-f uran-2-karbonylamí nobenzoy1)-3-(3-tr i f1uormethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů' aminu s thiofen-2-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny l-(4-thiofen-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyr i daz i n;
l-(3-thiofen-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(2-thiofen-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-thiof en-2-karbony laminobenzoy 1) -3- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-thiofen-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-thiofen-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-th i ofen-2-karbony lam i nobenzoy 1)-3-(3-cykl openty loxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-thiofen-2-karbonylaninobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyf enyl 5-1.4,5, 6-tetrahydropyridazin;
l-(4-thiofen-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfony1fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-thiof en-2-karbony laminobenzoy 1 5 -3- C3-t_r if luormethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobné se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s pyrazin-2-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny
1-<4-pyrazin-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfehyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 213 C;
1-(3-pyrazin-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 204 C;
1-(2-pyraz i n-2-kárbony1am i nobenzoy1)-3-(3,4-d imethoxyf eny1 ) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1- (4-pyrazin-2-karbony laminobenzoy 1) -3-(3-et.hoxy-4-methoxyo fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 186 C;;
1-(3-pyrazin-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-pyraz i n-2-karbony1am i nobenzoy1)-3-(3-cyklopenty1oxy-4-meto · hoxyf eny 1)-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin, teplota tání 225 C;
1-(3-pyrazin-2-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-pyraz i n-2-karbony1am i nobenzoy1)-3-(3,4-methy1end i oxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-pyrazin-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-pyrazin-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s imidazol-4-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny
1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-imidazol-4-karbonylamínobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyffeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(2-imidazol-4-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (3-imidazol -4-karbony lam i nobenzoy 1) -3- (3-ethoxy-4-met.hoxyfenyl )-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin;
1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (3-imidazol-4-karbony lam i nobenzoy 1 )-3-(3-cyklopent.yloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4- im i dazol-4-karbony lam i nobenzoy 1 )-3-(3,4-met.hy lendioxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-im idazol-4-karbonylamí nobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfony1feny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
·« ·♦··
l-(4-imidazol-4-karbony lam i nobenzoy 1 )-3-(3-t.rif luormethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu” s 2,4-dimethylthiazol-5-karbonylchloridem níže uvedené sloučen i ny l-(4-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylamínobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimet-hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tet.rahydropyridazin;
1-(2-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylaminobenzoy1)-3-(3>4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin;
1-(4-(2,4-d i methy1th i azo1-5-karbony1am i no)benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-(2,4-dimethy 1 thiazol -5-karbony lam i no) benzoy 1 )-3-(3,4-met.hy lendioxyfeny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin;
1-(4-(2,4-dimethy1thiazol-5-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1su1f ony1f eny1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-¢2,4-dlmethy1thiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-C3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny1)-l,4,5,6-t.etrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s isoxazol-5-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny — C4- isoxazo1-5-karbony1aminobenzoy1)-3-¢3,4-dimethoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-¢3-isoxazol-5-karbony1aminobenzoy1)-3-¢3,4-dimethoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- ¢2- i soxazol -5-karbony lam i nobenzoy 1)-3-¢3,4-dimethoxyf jeny 1 )-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- ¢4- i soxazol -5-karbony lam i nobenzoy 1 )-3-<3-ethoxy-4-met.hoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C3-isoxazol-5-karbonylaminobenzoy1)-3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C4-isoxazol-5-karbonylaminobenzoy1)-3-C3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C3-isoxazol-5-karbonylaminobenzoy1)-3-C3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C4-isoxazo1-5-karbonylaminobenzoy1)-3-¢3,4-methylendioxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-<4-isoxazo1-5-karbonylaminobenzoy1)-3-¢3-methoxy-4-methylsul o fony1fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 154 C;
1-<4-isoxazo1-5-karbonylaminobenzoy1)-3-C3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
*
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s pyrimidin-2-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny l-C4-pyr imidin-2-karbony laminobenzoy 1 >-3 - C3,4-dimet.hoxyf eny 1 ) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-<3-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoy1 )-3-C3,4-dimet.hoxyf eny 1 >-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
l-C2-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoy1>-3-<3,4-dimet.hoxyfenyl >-
1.4.5.6- tet.rahydropyr idazin;
- C4-pyr im i d i n-2-karbony 1 am i nobenzoy 1 >-3-C 3 -ethoxy-4-methoxyf eny 1 >-1,4,5,6-t.et.rahydropyr idazin;
- C 3-py r im i d i n-2-karbony 1 am i nobenzoy 1)-3-C 3 -et.hoxy-4-methoxy fenyl >-1,4,5,6-t.etrahydropyr idazin;
1-C4-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoy1)-3-C3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- C3-pyr imidin-2-karbony laminobenzoy 1) -3-C3-cyklopent.yloxy-4-methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C4-pyr imidin-2-karbonylaminobenzoy 1 >-3- C3, 4-met.hy lendioxyf eny 1 >-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin;
- <4-pyr im i d i n-2-karbony 1 am i nobenzoy 1 > - 3 - C 3 --methoxy-4-met.hy 1 o sulfonylfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 154 C;
l-C4-pyr imid i n-2-karbony laminobenzoy 1) -3- C3-t.r if luormet.hoxy-4-methoxyf eny 1 >-1,4,5,6-tet.rahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu s pyrimidin-4-karbonylchloridem níže uvedené sloučeniny • · l-(4-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 196 °C;;
1-(3-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(2-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-pyr imidin-4-karbonylaminobenzoyl )-3-(3-cyklopent.yloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-pyrim idin-4-karbonylam inobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-pyr im i d i n-4-karbony1am i nobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1o sulfonylfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, teplota tání 154 C;
1-(4-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí
1-(4-aminobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyr i daz i nu, φ
φ φ
φ φ φ • φ φφ φ • ·
• φφφ φφφ
1-(3-am i nobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyf eny 1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazinu,
1-(2-aminobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyr idazinu
1-(4-am i nobenzy1karbony1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinu,
1-(3-am i nobenzy1karbony1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinn,
1-(4-am i nobenzy1karbony1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyf eny 1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazinu,
1-(3-am i nobenzy1karbony1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyf eny ΟΙ ,4,5,6-tetrahydropyridazinu,
1-(4-aminobenzy1karbonyl)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinu,
1-(4-aminobenzy1karbony1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfony1feny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyr i daz i nu,
1-(4-aminobenzy1karbony1)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfeny1)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazinu, s nikotinoylchloridem níže uvedené sloučeniny
1-(4-n i kot i noy1am i nobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)o
1.4.5.6- tetrahydropyridazinhydrochlorid, teplota tání 225 C;
1-(3-nikot i noy1am i nobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
000 • · ·
0 0
0 0 ·
0 · · · • 0 * ·
00 0
1-(2-nikotinoylaminobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-nikotinoylamínobenzy1karbony1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-n i kot i noylamí nobenzy1karbony1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-nikotinoylaminobenzy1karbony1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-nikot i noy1am i nobenzy1karbony1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-n i kot i noy1am i nobenzy1karbony1)-3-(3,4-methy1end i oxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydrópyridazin;
1-(4-n i kot i noy lam i nobenzy 1 karbony 1 )-3-(3-met.hoxy-4-methylsulfony1feny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-nikotinoylaminobenzy1karbony1)-3-(3-trifluormethoxy-4met-hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získá reakcí l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu s isonikotinoy1chloridem
1-(4-isonikotinoylaminobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)o
1.4.5.6- tetrahydropyridazinhydrochlorid, teplota tání 209 C;
s ethylchlorformatem
1-(4-ethoxykarbonylaminobenzy1karbony1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)o
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 143 C.
• φ .
φ ·»φ
Příklad 3
Roztok 2 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 197 °C a 0,8 ml pyridinu ve 160 ml dichlormethanu se smísí se 0,6 ml ethylchlorformátu (B) a směs se míchá po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpraduje obvyklým způsobem. Překraysta1ováním ze systému isopropanol/petroleumether se získají 2,2 g l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl ) —1,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 165 C.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(2-aminobenzy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-am i nobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
- (4-am i nobenzoy 1)-3-( 3 -cyk 1 openty loxy-4-met.hoxy feny 1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-am i nobenzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-methoxyf eny1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-am i nobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1s u1f ony1f eny1)- 26 -
• · ···· 99 *
• · • · • • • · -
• · • 9« 9 · · • · •
• · • · • · • · • 9 O
9 · • • · • 9 •
• A ··· ··· *· ···
1.4.5.6- tetrahydropyr i daz i n,
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-
1.4.5.6- tet.rahydropyridazin, s “B níže uvedené sloučeniny
1-(3-ethoxykarbonylaminobenzoy1 )-3-(3,4-dimethoxyfenyl )-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 181 C;
1-(2-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfény1)o
1,4,5,6-tetrahydropyridazin; teplota tání 147 C;
l-(3-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-ethoxykarbony laminobenzoy 1) -3-(3-cyklopent.yloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin; teplota tání 166 C;
1-(3-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-methylendioxyfeny1)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfony1feny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-ethoxykarbony1am i nobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tet.rahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu a methylchlorformátu níže uvedené sloučeniny
-(4-methoxykarbony 1 am i nobenzoy 1)-3-(3,4-d imethoxyfeny 1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 226 °C;
1-(3 -nethoxykar bony lam i nobenzoy 1 )-3-(3,4-dimethoxyfenyl )-
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
1-(2-methoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny 1 )-
1.4.5.6- tetrahydropyri daz i n;
- (4 -methoxy karbony 1 am i nobenzoy 1)-3-(3 -et hoxy-4-methoxyf eny 1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
- ( 3 -methoxy karbony 1 am i nobenzoy 1)-3-( 3 -ethoxy-4-methoxyf eny 1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-methoxy kar bony lam i nobenzoy 1) -3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(3-methoxykarbony1am i nobenzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4 -methoxyfenyl )-1,4,5,6-t.etrahydropyridazin;
- (4 -methoxy karbony 1 am i nobenzoy 1)-3-(3,4-methy 1 end i oxy f eny 1) -
1.4.5.6- tetrahydropyridazin;
- ( 4 -me thoxykarbony lamí nobenzoy 1)-3-(3 -methoxy-4-methy 1 su 1 fony1feny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-methoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí níže uvedených derivátů aminu a acetylchloridu níže uvedené sloučeniny l-(4-acet.amidobenzoyl )-3-(3,4-dimethoxyfenyl )o
1.4.5.6- tetrahydropyridazin, teplota tání 230 C;
• · · · · ·
1-(3-acetamidobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-C2-acet,am.idobenzoy 11-3-C3,4-diifiethoxyfeny ΟΙ, 4, 5, 6-tetrahydropyridazin;
1-(4-acetamidobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1 )-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
- ( 3-acetam i dobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny 1) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
l-(4-acetamidobenzoy1 )-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy f eny1)-1,4,5,6-tetrahydropyri daz i n;
1-(3-acetamidobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1- (4-acetamidobenzoy 1 )-3-(3,4-met.hy lendioxyf eny 1 ) -
1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-acetamidobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin;
1-(4-acetamidobenzoy1)-3-(3-trifluormethoxy-4methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Příklad 4
Roztok 2 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu a 0,8 ml N-ethylisokyanátu ve 160 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpraduje obvyklým způsobem. Překrystalováním ze systému isopropanol/petroleumether se získá 2,1 g l-(4-et.hy 1 ureidobenzoy 1 )-3-(3,4-di
- 29 methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat.riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Č í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formíček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
• · · · · ·
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle; obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí,
00 · • 0 lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavrou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkanoylpyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování osteoporózy, nádorů, aterosklerózy, reumatoidní artritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředovité kolitidy a AIDS.

Claims (4)

  1. Použití derivátu arylalkanoylpyridazinů obecného vzorce I kde znamená
    B skupinu A, OA, NH
  2. 2 , NHA, NAA’ nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem halogenu, skupinou A a/nebo OA,
    Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1, R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5» Hal, -NO2, -NH2. -NHR5 nebo -NR5R6 ,
    R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
    R5 a R6 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkýlovou skupinu se
  3. 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se
  4. 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
    A, A' násobě nezásisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiva k ošetřování osteoporózy, nádorů, aterosklerózy, reumatoidní artritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředovité kolitidy a AIDS.
CZ20013598A 1999-04-06 2000-03-15 Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů CZ20013598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915364A DE19915364A1 (de) 1999-04-06 1999-04-06 Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013598A3 true CZ20013598A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=7903583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013598A CZ20013598A3 (cs) 1999-04-06 2000-03-15 Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1143944A3 (cs)
JP (1) JP2002541095A (cs)
KR (1) KR20020000550A (cs)
CN (1) CN1355702A (cs)
AR (1) AR023261A1 (cs)
AU (1) AU3811600A (cs)
BR (1) BR0009549A (cs)
CA (1) CA2367051A1 (cs)
CZ (1) CZ20013598A3 (cs)
DE (1) DE19915364A1 (cs)
HU (1) HUP0200311A3 (cs)
ID (1) ID30381A (cs)
MX (1) MXPA01010034A (cs)
NO (1) NO20014845D0 (cs)
PL (1) PL350963A1 (cs)
RU (1) RU2001129703A (cs)
WO (1) WO2000059484A2 (cs)
ZA (1) ZA200109120B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040087335A (ko) * 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
EP1640010A1 (en) * 2003-07-01 2006-03-29 Astellas Pharma Inc. Agent inducing increase in bone mass
AR067354A1 (es) 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000059484A2 (de) 2000-10-12
AU3811600A (en) 2000-10-23
AR023261A1 (es) 2002-09-04
ID30381A (id) 2001-11-29
BR0009549A (pt) 2002-03-26
WO2000059484A3 (de) 2001-08-23
EP1143944A3 (de) 2002-09-11
CN1355702A (zh) 2002-06-26
RU2001129703A (ru) 2004-02-20
NO20014845L (no) 2001-10-05
HUP0200311A2 (hu) 2002-11-28
DE19915364A1 (de) 2000-10-12
EP1143944A2 (de) 2001-10-17
MXPA01010034A (es) 2002-04-24
ZA200109120B (en) 2003-11-13
PL350963A1 (en) 2003-02-24
CA2367051A1 (en) 2000-10-12
JP2002541095A (ja) 2002-12-03
HUP0200311A3 (en) 2002-12-28
KR20020000550A (ko) 2002-01-05
NO20014845D0 (no) 2001-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100554876B1 (ko) 아릴알카노일피리다진
US5859008A (en) Arylalkyl diazinones
TW477788B (en) Substituted heteroaromatic compounds and their methods for their preparation and use
TWI339204B (en) Small molecule pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
JP2001526269A (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
SK283870B6 (sk) 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US11034669B2 (en) Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN101537001A (zh) 作为jak-stat3信号通路抑制剂的化合物的应用
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
JP2002528536A (ja) ベンゾイルピリダジン
DE19915365A1 (de) Tetrahydropyridazin-Derivate
CZ20013598A3 (cs) Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů
SK13652001A3 (sk) Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
HUT54983A (en) Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
Branigan Darmstadt, all of Germany
DE19606980A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
MXPA99001386A (en) Arylalkanoyl pyridazines