WO2000059484A2 - Verwendung von arylalkanoylpyridazinen - Google Patents

Verwendung von arylalkanoylpyridazinen Download PDF

Info

Publication number
WO2000059484A2
WO2000059484A2 PCT/EP2000/002280 EP0002280W WO0059484A2 WO 2000059484 A2 WO2000059484 A2 WO 2000059484A2 EP 0002280 W EP0002280 W EP 0002280W WO 0059484 A2 WO0059484 A2 WO 0059484A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzoyl
tetrahydro
pyridazine
methoxyphenyl
carbonylamino
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/002280
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000059484A3 (de
Inventor
Jonas Rochus
Michael Wolf
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Claus Fittschen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PL00350963A priority Critical patent/PL350963A1/xx
Priority to KR1020017011993A priority patent/KR20020000550A/ko
Priority to EP00916949A priority patent/EP1143944A3/de
Priority to MXPA01010034A priority patent/MXPA01010034A/es
Priority to CA002367051A priority patent/CA2367051A1/en
Priority to SK1365-2001A priority patent/SK13652001A3/sk
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2000609048A priority patent/JP2002541095A/ja
Priority to AU38116/00A priority patent/AU3811600A/en
Priority to BR0009549-4A priority patent/BR0009549A/pt
Publication of WO2000059484A2 publication Critical patent/WO2000059484A2/de
Publication of WO2000059484A3 publication Critical patent/WO2000059484A3/de
Priority to NO20014845A priority patent/NO20014845L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • he invention relates to the use of compounds of the formula I.
  • a and / or OA can be,
  • Q is absent or alkylene with 1-6 C atoms
  • RR 2 each independently of one another -OH, OR 5 , -SR 5 ,
  • R 1 and R 2 together also -0-CH 2 -0-,
  • R and R are each independently A, cycloalkyl with 3-7
  • the invention was based on the task of finding new uses of the compounds of the formula I, in particular those which can lead to the production of medicaments.
  • PDE IV inhibition can e.g. analogous to C.W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of asthmatic diseases.
  • the anti-asthmatic effect of the PDE IV inhibitors is e.g. by T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) and can e.g. B. by the method of T. Olson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971) can be determined.
  • the inventive compounds can used to treat osteoporosis.
  • the compounds also have an inhibitory effect on the formation of TNF (tumor necrosis factor) and are therefore suitable for the treatment of treatment of allergic and inflammatory diseases, autoimmune diseases and graft rejection reactions.
  • TNF tumor necrosis factor
  • PDE IV inhibitors in the treatment of asthma, inflammatory diseases, diabetes mellitus, atopic dermatitis, psoriasis, AIDS, tumor growth or tumor metastases is e.g. in EP 77
  • the anti-inflammatory effect of the substances according to the invention and their effectiveness for the treatment of e.g. Autoimmune diseases, multiple sclerosis or rheumatoid arthritis can be analogous to the methods of N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995) or L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995).
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. Furthermore, they can be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • the compounds of formula I can have a chiral center and can therefore occur in several stereoisomeric forms. All of these forms (e.g. R and S forms) and their mixtures (e.g. the R, S forms) are included in Formula I.
  • a and A ' is preferably alkyl, more preferably alkyl substituted by 1 to 5 fluorine and / or chlorine atoms.
  • Alkyl is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neopentyl or isopentyl.
  • Cycloalkyl preferably has 3-7 C atoms and is preferably cyclopropyl and cyclobutyl, further preferably cyclopentyl or cyclohexyl, and also cycloheptyl.
  • Methylene cycloalkyl preferably has 4-8 C atoms and preferably represents methylene cyclopropyl and methylene cyclobutyl, further preferably methylene cyclopentyl and methylene cyclohexyl, and also methylene cycloheptyl.
  • Alkenyl is preferably vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 1-pentenyl, isopentyl or 1-hexenyl.
  • Alkylene is preferably unbranched and is preferably methylene or ethylene, more preferably propylene or butylene.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also l.
  • the radicals R and R can be the same or different and are in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They mean, for example, independently of one another hydroxy, -S-CH 3 , -SO-CH 3 , -S0 2 CH 3 , F, CI, Br or I or together methylenedioxy. However, they are particularly preferably each methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy, or else fluorine, difluoro, trifluoromethoxy, 1-fluorine, 2-fluorine, 1, 2-difluoro, 2,2-difluoro, 1, 2.2-
  • the radical B is preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or
  • the radical B is preferably also methyl, ethyl, propyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, N-methylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino or N, N-diethylamino.
  • the invention relates in particular to the use of those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 and R 2 each independently of one another OA, Q methylene and B is pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazo.yl, imidazolyl or isoxazolyl;
  • Ic R 1 and R 2 together are -0-CH 2 -0-, Q is absent or are alkylene with 1-6 C atoms and B are pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl or isoxazolyl;
  • R 1 and R 2 are each independently OA
  • Q is missing or alkylene with 1-6 C atoms
  • B is A or OA
  • R 1 and R 2 are each independently of one another OA, Q missing or alkylene with 1-6 C atoms,
  • Isoxazolyl, A, OA or NH 2 mean.
  • R 1 , R 2 and Q have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • Q is preferably methylene or ethylene, more preferably propylene or butylene.
  • B has the preferred meanings given in the compounds of the formulas III and V, while L means CI, Br, OH or a reactive esterified OH group.
  • L is a reactive esterified OH group, this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy, further also 2- Naphthalenesulfonyloxy).
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mono- methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as aceto ⁇ or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DM
  • Nitromethane or nitrobenzene Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • the starting compounds of the formulas IV and V are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • the radical -CO-L is a preactivated carboxylic acid, preferably a carboxylic acid halide.
  • Formula V is carried out under the same conditions, with regard to the reaction time, temperature and solvent, as described for the reaction of the compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • sensic acid acetic acid, propionic acid, pivaiic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, 2-ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, ethanedisulfonic acid, ethanediol sulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-ethanesulfonic acid, ethanediol sulfonic acid, ethanediol sulfonic acid, 2-ethanesulfonic acid, ethanediol sulfonic acid, 2-ethanesulfonic acid, ethanediol sulfonic acid
  • the free bases of formula I can be liberated from their salts with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate).
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or one or more further active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or one or more further active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • Salts can be used to combat diseases in which an increase cAMP (cyclo-adenosine monophosphate) levels can be used to inhibit or prevent inflammation and to relax muscles.
  • the compounds according to the invention can be used particularly in the treatment of osteoporosis, tumors, asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, psoriasis and other skin diseases and autoimmune diseases.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and on the combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Compounds of formula I can contain one or more centers of asymmetry. In this case, they are usually in racemic form. Racemates obtained can be separated into their enantiomers mechanically or chemically by methods known per se. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent.
  • optically active compounds of the formula I by the methods described above by using starting materials which are already optically active.
  • Formula I encompasses all stereoisomers and their mixtures, e.g. the racemate.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried, the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • a suspension of 4.70 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1, 4,5,6-tetrahydropyridazine ("A") in 150 ml of THF is mixed with 2.24 g of potassium tert-butoxide and stirred for 30 minutes.
  • 7.3 g of 4-nicotinoylaminobenzoyl chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 10 hours. The solvent is removed and worked up as usual.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection gias contains 5 mg of active ingredient.
  • each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verwendung von Verbindungen der Formel (I), worin R<1>, R<2>, Q und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis und AIDS.

Description

Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
ie Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
B A, OA, NH2, NHA, NAA' oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R R2 jeweils unabhängig voneinander -OH, OR5, -S-R5,
-SO-R5, -S02-R5, Hai, -N02, -NH2, -NHR5 oder -NR5R6,
R1 und R2 zusammen auch -0-CH2-0-,
«5 6
R und R jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7
C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hai F, CI, Br oder I
bedeuten, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis und AIDS.
Die Verbindungen sind bekannt aus der WO 98/06704.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen der Verbindungen der Formel I aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln führen können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). Die PDE IV-Hemmung kann z.B. analog C.W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wirkung der PDE IV-Hemmer ist z.B. von T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Ols- son, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.
Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knocheπaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab- stract der American Society for Bone and Mineral Research 18th annual meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen außerdem eine hemmende Wirkung auf die Bil- düng von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behand- lung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Transplantatabstoßungsreaktionen.
Sie können zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, atopi- sehe Dermatitis, Diabetes mellitus, Ulzerative Kolitis und AIDS eingesetzt werden.
Die Wirkung von PDE IV-Hemmem bei der Behandlung von Asthma, entzündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Pso- riasis, AIDS, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z.B. in der EP 77
92 91 beschrieben.
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z.B. Autoimmunerkrankungen, Multiplesklerose oder rheumatoider Arthritis kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine, 1 , 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.
Die Wirkung von PDE IV-Hemmem bei der Tumorbehandlung ist z.B. in der WO 95 35 281 , WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge- setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können ein chirales Zentrum aufweisen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. R- und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die R,S- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.
Die Herstellung der Verbindungen ist in der WO 98/06704 beschrieben.
A und A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Flu- or- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl. Alkyl ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifiuormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder isopentyl.
Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclo- propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl, ferner auch für Cycloheptyl.
Methylencycloalkyl hat vorzugsweise 4-8 C-Atome und steht bevorzugt für Methylencyclopropyl und Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Me- thylencyclopentyl und Methylencyclohexyl, ferner auch für Methylen- cycloheptyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, Iso- butenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1- Hexenyl.
Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, femer bevorzugt Propylen oder Butyien.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch l.
1 Die Reste R und R können gleich oder verschieden sein und stehen in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise unabhängig voneinander Hydroxy, -S-CH3, -SO-CH3, -S02CH3, F, CI, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Besonders bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1 -Fluor-, 2-Fluor-, 1 ,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1 ,2,2-
Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
Der Rest B ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder
5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chiπazolinyl. Der Rest B bedeutet vorzugsweise weiterhin Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethyl- amino oder N,N-Diethylamino.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, Q fehlt und B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl midazolyl oder Isoxazolyl bedeuten;
in Ib R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, Q Methylen und B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazo.yl,lmidazolyl oder Isoxazolyl bedeuten;
in Ic R1 und R2 zusammen -0-CH2-0-, Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl.lmidazolyl oder Isoxazolyl bedeuten;
in ld R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OA,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
B A oder OA bedeuten;
in le R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander OA, Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
B Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Imidazolyl,
Isoxazolyl, A, OA oder NH2 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
In den Verbindungen der Formeln II und IV haben R1, R2 und Q die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen. In den Verbindungen der Formeln III und IV steht Q vorzugsweise für Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt für Propylen oder Butylen.
B hat in den Verbindungen der Formeln III und V die angegebenen bevor- zugten Bedeutungen, während L CI, Br, OH oder eine reaktionsfähige ve- resterte OH-Gruppe bedeutet.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um- setzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, lsopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- giykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Acetoπ oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So ist z.B. die Herstellung von 1-Benzoyl-tetrahydropyridazin in J. Med. Chem. 38, 4878 (1995) beschrieben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest -CO-L eine voraktivierte Carbonsäure, vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der
Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reaktionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, femer organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivaiinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder - carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
Diese Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in der Humanoder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, bei denen eine Erhö- hung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzündungshemmung oder -Verhinderung und Muskelentspannung führt, eingesetzt werden. Besondere Verwendung können die erfmdungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten und Autoimmunerkrankungen finden.
Dabei werden die erfmdungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- sehen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem op- tisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.
Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Formel I umschließt alle Stereoisomeren und deren Gemische, z.B. die Racemate.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
Eine Suspension von 4,70 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin ("A") in 150 ml THF wird mit 2,24 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Man gibt 7,3 g 4-Nicotinoylaminobenzoylchlohd dazu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(4-Nicotinoyl- amino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 239° (Zersetzung).
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-lsonicotinoylamino-benzoylchlorid:
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid , F. 247° (Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° [erhältlich durch katalytische Hydrierung von 1-(4-Nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin, F. 203°, in 150 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3,5 g Ra- ney-Nickel bei Raumtemperatur] und 1 ,6 ml Pyridin in 150 ml Acetonitril wird mit 1 ,2 g Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation erhält man 1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 239° (Zersetzung). Analog erhält man durch Umsetzung der nachstehenden "Aminderivate"
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin, F. 168°;
1 -(2-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin, F. 154°;
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 168°;
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-1 , 4,5,6- tetra hyd ro-pyrid azi n ,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetra hyd ro-pyrid azi n,
mit Nicotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 159° (Zersetzung); 1-(2-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoyiamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 235°;
1 -(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 224° (Zersetzung);
1-(3-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 , 4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Isonicotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 247° (Zersetzung);
1-(3-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 , 4,5,6- tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, 175° (Zersetzung);
1-(2-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 , 4,5,6- tetrahydro-pyridazin, 1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 266°;
1-(3-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 244° (Zersetzung);
1-(3-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyi- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-lsonicotinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifiuormethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Picolinsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 , 4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, 1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyioxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Picolinoylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Furan-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Furan-2-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)- 1 ,4,5, 6-tetrahyd ro-pyridazin .
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin- derivate" mit Thiophen-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahyd ro-pyridazin,
1 -(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl- sulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Thiophen-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Pyrazin-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyi)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 213°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 204°;
1-(2-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- ρhenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 186°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 225°;
1-(3-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsuifonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrazin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifiuormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit lmidazol-4-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin,
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(3-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin,
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl- sulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lmidazol-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Amin- derivate" mit 2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonsäurechlorid die nachstehenden
Verbindungen
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(3-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3- trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit lsoxazol-5-carbonsäurechlohd die nachstehenden Verbin- düngen
1-(4-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(lsoxazol-5-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lsoxazol-5-carbonyiamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl- sulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(lsoxazol-5-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Pyrimidin-2-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1 -(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin, 1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy~4-methyl- sulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-2-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man durch Umsetzung der oben aufgeführten "Aminderivate" mit Pyrimidin-4-carbonsäurechlorid die nachstehenden Verbindungen
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 196°;
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methyl- sulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-(Pyrimidin-4-carbonylamino)-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl.
Analog erhält man durch Umsetzung von
1 -(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetra hyd ro-pyrid azi n ,
1-(3-Aminobenzy!carbonyll)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1 -(2-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahyd ro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahyd ro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin,
1-(3-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-Aminobenzyicarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahyd ro-pyrid azi n ,
1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-methoxy-4-methyisulfonylphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, -(4-Aminobenzylcarbonyl)-3-(3-thfluormethoxy-4-methoxyphenyl)- ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
cotinoylchlorid die nachstehenden Verbindungen
-(4-Nicotinoyiamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 225°;
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Nicotinoylamino-benzyicarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-Nicotinoyiamino-benzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1 -(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-methoxy-4- methylsulfonylphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin,
1-(4-Nicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin. Analog erhält man durch Umsetzung von 1-(4-Aminobenzylcarbonyl)-3 (3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin
mit Isonicotinoylchlorid 1-(4-lsonicotinoylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, Hydrochlorid, F. 209°
und mit Chlorameisensäureethylester
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzylcarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 143°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 197° und 0,8 ml Pyridin in 160 ml Dichlor- methan wird mit 0,6 ml Chlorameisensäureethylester ("B") versetzt und zwei Stunden nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanoi/Petrolether erhält man 2,2 g 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 165°.
Analog erhält man durch Umsetzung der nachstehenden "Aminderivate"
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1-(2-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin,
1 -(3-Aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin, 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 , 4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Aminobenzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1 -(4-Aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-1 ,4,5,6- tetra hyd ro-pyrid azi n ,
1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3-thfluormethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahyd ro-pyrid azi n ,
"
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin, F. 181°;
1-(2-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonyiamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 147°;
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 166°;
1-(3-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Ethoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4- methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man mit den oben aufgeführten "Amindehvaten" und Chlorameisensäuremethylester die nachstehenden Verbindungen
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, F. 226;
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(2-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyhdazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonyl- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Methoxycarbonylamino-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxy- phenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Analog erhält man mit den oben aufgeführten "Amindehvaten" und Ace- tylchlorid die nachstehenden Verbindungen
1 -(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin, F. 230°;
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1-(2-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro- pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin,
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetra- hydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-
1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(3-Acetamido-benzoyl)-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 ,4,5,6- tetrahydro-pyridazin,
1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, 1-(4-Acetamido-benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyphenyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 2,0 g 1-(4-Aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyi)- 1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin und 0,8 ml N-Ethylisocyanat in 160 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemeratur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Nach Umkristallisation aus Isopropanoi/Petrolether erhält man 2,1 g 1-(4-Ethylureido-benzoyl)-3-
(3,4-dimethoxyphenyl)-1 ,4,5,6-tetrahydro-pyridazin.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsgias enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentanspruch
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000033_0001
worin
B A, OA, NH2, NHA, NAA' oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A und/oder OA substituiert sein kann,
Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander -OH, OR , -S-R ,
-SO-R5, -S02-R5, Hai, -N02, -NH2, -NHR5 oder -NR5R6,
R1 und R2 zusammen auch -0-CH2-0-,
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Methylencycloalkyl mit 4-8 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-
Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und
Hai F, CI, Br oder I
bedeuten, und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Tumoren, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Diabetes mellitus, ulzerative Kolitis und AIDS.
PCT/EP2000/002280 1999-04-06 2000-03-15 Verwendung von arylalkanoylpyridazinen WO2000059484A2 (de)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020017011993A KR20020000550A (ko) 1999-04-06 2000-03-15 아릴알카노일피리다진의 용도
EP00916949A EP1143944A3 (de) 1999-04-06 2000-03-15 Verwendung von arylalkanoylpyridazinen
MXPA01010034A MXPA01010034A (es) 1999-04-06 2000-03-15 Uso de arilalcanoilpiridazinas.
CA002367051A CA2367051A1 (en) 1999-04-06 2000-03-15 Use of arylalkanoylpyridazines
SK1365-2001A SK13652001A3 (sk) 1999-04-06 2000-03-15 Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu
PL00350963A PL350963A1 (en) 1999-04-06 2000-03-15 Use of arylalkanoylpyridazines
JP2000609048A JP2002541095A (ja) 1999-04-06 2000-03-15 アリールアルカノイルピリダジンの使用
AU38116/00A AU3811600A (en) 1999-04-06 2000-03-15 Use of arylalkanoylpyridazines
BR0009549-4A BR0009549A (pt) 1999-04-06 2000-03-15 Uso das arilalcanoil piridazinas
NO20014845A NO20014845L (no) 1999-04-06 2001-10-05 Anvendelse av arylalkanoylpyridaziner

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915364.7 1999-04-06
DE19915364A DE19915364A1 (de) 1999-04-06 1999-04-06 Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000059484A2 true WO2000059484A2 (de) 2000-10-12
WO2000059484A3 WO2000059484A3 (de) 2001-08-23

Family

ID=7903583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/002280 WO2000059484A2 (de) 1999-04-06 2000-03-15 Verwendung von arylalkanoylpyridazinen

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1143944A3 (de)
JP (1) JP2002541095A (de)
KR (1) KR20020000550A (de)
CN (1) CN1355702A (de)
AR (1) AR023261A1 (de)
AU (1) AU3811600A (de)
BR (1) BR0009549A (de)
CA (1) CA2367051A1 (de)
CZ (1) CZ20013598A3 (de)
DE (1) DE19915364A1 (de)
HU (1) HUP0200311A3 (de)
ID (1) ID30381A (de)
MX (1) MXPA01010034A (de)
NO (1) NO20014845L (de)
PL (1) PL350963A1 (de)
RU (1) RU2001129703A (de)
WO (1) WO2000059484A2 (de)
ZA (1) ZA200109120B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1481977A1 (de) * 2002-03-01 2004-12-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung
JP2005533050A (ja) * 2002-06-10 2005-11-04 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アリールオキシム
JP2005534660A (ja) * 2002-06-05 2005-11-17 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ピリダジン誘導体

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. 骨量増加誘導剤
AR067354A1 (es) * 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006704A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
WO1999065880A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
WO2000026201A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
WO2000059890A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-derivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006704A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
WO1999065880A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
WO2000026201A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
WO2000059890A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-derivate

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1481977A1 (de) * 2002-03-01 2004-12-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung
EP1481977A4 (de) * 2002-03-01 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Stickstoffhaltige heterocyclische verbindung
US7173033B2 (en) 2002-03-01 2007-02-06 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2005534660A (ja) * 2002-06-05 2005-11-17 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ピリダジン誘導体
JP2005533050A (ja) * 2002-06-10 2005-11-04 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アリールオキシム

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014845D0 (no) 2001-10-05
DE19915364A1 (de) 2000-10-12
CA2367051A1 (en) 2000-10-12
ID30381A (id) 2001-11-29
HUP0200311A2 (hu) 2002-11-28
CN1355702A (zh) 2002-06-26
ZA200109120B (en) 2003-11-13
EP1143944A2 (de) 2001-10-17
MXPA01010034A (es) 2002-04-24
JP2002541095A (ja) 2002-12-03
RU2001129703A (ru) 2004-02-20
HUP0200311A3 (en) 2002-12-28
AU3811600A (en) 2000-10-23
AR023261A1 (es) 2002-09-04
CZ20013598A3 (cs) 2002-01-16
BR0009549A (pt) 2002-03-26
EP1143944A3 (de) 2002-09-11
NO20014845L (no) 2001-10-05
PL350963A1 (en) 2003-02-24
KR20020000550A (ko) 2002-01-05
WO2000059484A3 (de) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0763534B1 (de) Arylalkyl-diazinone als Phosphodiesterase IV-Hemmer
EP0922036B1 (de) Arylalkanoylpyridazine
WO1998016521A1 (de) Aminothiophencarbonsäureamide und ihre verwendung als phosphodiesterase inhibitoren
EP1226143B1 (de) Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
EP1087946B1 (de) Arylalkanoylpyridazine
EP1124809B1 (de) Benzoylpyridazine
EP1228073B1 (de) Imidazolverbindungen als phosphodiesterase vii-hemmer
EP0738715A2 (de) Arylalkyl-pyridazinone
DE19604388A1 (de) Arylalkyl-diazinone
WO2000059890A1 (de) Tetrahydropyridazin-derivate
EP0723962B1 (de) Arylalkyl-thiadiazinone
EP1143944A2 (de) Verwendung von arylalkanoylpyridazinen
DE10064997A1 (de) Benzoylpyridazine
EP1194411B1 (de) Benzoylpyridazine
EP1406878A1 (de) 4-(benzyliden-amino)-3-(methylsulfanyl) -4h-(1, 2, 4) triazin-5-on derivate mit pde -iv hemmender und tnf-antagonistischer wirkung zur behandlung von herzkrankheiten und allergien
WO2003008373A1 (de) Tyrosinhydrazide
DE19653024A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE10156230A1 (de) Tyrosinhydrazide
DE10156229A1 (de) Triazinderivate
DE10135009A1 (de) Triazinderivate
DE10135248A1 (de) Tyrosinhydrazide
EP0647627A1 (de) 1,2-Dihydro-2-oxo-3-Methylsulfonylaminomethyl-Pyridine als Angiotensin II Antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00805648.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000916949

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017011993

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13652001

Country of ref document: SK

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2367051

Country of ref document: CA

Ref document number: 2367051

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/010034

Country of ref document: MX

Ref document number: 09958121

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-3598

Country of ref document: CZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 609048

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000916949

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/1142/KOL

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001/09120

Country of ref document: ZA

Ref document number: 38116/00

Country of ref document: AU

Ref document number: 200109120

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200101073

Country of ref document: VN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017011993

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-3598

Country of ref document: CZ

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000916949

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2001-3598

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017011993

Country of ref document: KR