CN1355702A - 芳基烷酰基哒嗪的应用 - Google Patents

芳基烷酰基哒嗪的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1355702A
CN1355702A CN00805648A CN00805648A CN1355702A CN 1355702 A CN1355702 A CN 1355702A CN 00805648 A CN00805648 A CN 00805648A CN 00805648 A CN00805648 A CN 00805648A CN 1355702 A CN1355702 A CN 1355702A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydro pyridazine
benzoyl
methoxyphenyl
carbonylamino
dimethoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00805648A
Other languages
English (en)
Inventor
J·罗舒斯
M·沃尔夫
N·贝伊尔
F·W·克鲁逊
C·菲特什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1355702A publication Critical patent/CN1355702A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用,其中R1、R2、Q和B如权利要求1所定义。

Description

芳基烷酰基哒嗪的应用
本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用
Figure A0080564800031
其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原于的芳杂环，该芳杂环可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2还可以一起为-O-CH2-O-，R5和R6彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A、A’彼此独立地是具有1至10个碳原子的烷基，该烷基可以被1至5个氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
该化合物在WO 98/06704中是已知的。
本发明是基于对式I化合物、特别是那些用于制备药物的式I化合物新用途的发现。
已经发现，式I化合物及其盐具有非常有用的药理学性质和良好的耐受性。
尤其是，这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶IV，同时增加细胞内cAMP的水平(N.Sommer等，Nature Medicine，1，244-248(1995))。抑制PDE IV可以例如按照C.W.Davis在Biochim.biophys.Acta 797，354-362(1984)中所述类似的方法证实。
本发明化合物可用于治疗哮喘病。例如，T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中描述了PDE IV抑制剂的抗哮喘作用，并且该作用可以例如通过T.Olsson的方法(Acta allergologica 26，438-447(1971))确定。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(s.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M 682，Abstract of American Society for Bone and MineralResearch 18th annual meeting，1996)，因此本发明化合物可用于治疗骨质疏松。
本发明化合物还显示对TNF(肿瘤坏死因子)的产生具有拮抗作用，因此适用于治疗变应性和炎性疾病、自免疫疾病和移植排斥反应。它们还可以用于治疗记忆障碍、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、特应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS。
PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、肿瘤生长和肿瘤转移中的作用描述于例如EP 779291中。
本发明物质的抗炎作用及其在治疗例如自免疫疾病、多发性硬化或类风湿性关节炎中的功效可以按照与N.Sommer等人(Nature Medicine，1，244-248(1995))或L.Sekut等人(Clin.Exp.Immunol.，100，126-132(1995))所述类似的方法确定。
PDE IV抑制剂在治疗肿瘤中的功效描述于例如WO 9535281、WO9517399或WO 9600215中。
式I化合物可以用作人和兽用药物的药物活性化合物。此外，它们可以用作制备其他药物活性化合物的中间体。
式I化合物可以具有手性中心，因此可以存在几种立体异构形式。所有这些形式(例如R-和S-形式)及其混合物(例如R，S-形式)均包括在式I中。
在WO 98/06704中描述了该化合物的制备方法。
A和A’优选是烷基，还优选被1至5个氟和/或氯原子取代的烷基。
烷基优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选1、2、3、4或5个碳原子，并且优选甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。
环烷基优选具有3-7个碳原子，并且优选环丙基和环丁基，还优选环戊基或环己基，以及环庚基。
亚甲基环烷基优选具有4-8个碳原子，并且优选亚甲基环丙基或亚甲基环丁基，还优选亚甲基环戊基或亚甲基环己基，以及亚甲基环庚基。
链烯基优选乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，还优选1-戊烯基、异戊烯基或1-己烯基。
亚烷基优选为直链的，并且优选亚甲基或亚乙基，还优选亚丙基或亚丁基。
Hal优选是F、Cl或Br，也优选I。
R1和R2基团可以是相同的或是不同的，并且位于苯基环的3-或4-位。它们彼此独立地是例如羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I或者一起为亚甲基二氧基。但是，特别优选的是，它们各自为甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基、或者是氟-、二氟-、三氟甲氧基、1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。
基团B优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-□唑基、3-、4-或5-异□唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-□二唑-4-或-5-基、1，2，4-□二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并□唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异□唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-□二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
基团B还优选甲基，乙基，丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，N-甲基氨基，N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
准确地说，在整个发明中，多次出现的所有基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
因此，本发明尤其提供了式I化合物的应用，其中至少一个上述基团具有一个上述优选的定义。可以用式Ia-Ie表示某些优选的化合物，它们与式I相应，并且其中没有更详细定义的各基团具有式I中所述的含义，但是其中在Ia中R1和R2彼此独立地是OA，
    Q不存在，并且
    B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Ib中R1和R2彼此独立地是OA，
    Q是亚甲基，并且
    B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Ic中R1和R2一起为-O-CH2-O-，
    Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，并且
    B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Id中R1和R2彼此独立地是OA，
    Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，并且
    B是A或OA；在Ie中R1和R2彼此独立地是OA，
    Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，
    B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、异□唑基、A、
    OA或NH2。
式I化合物及制备这些化合物的原料还可以按照本身已知的方法制备，例如按照文献中所述的方法制备(例如，在标准工厂中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知的和适于所述反应的反应条件下进行。还可以应用本身已知的变体，但是在本发明中没有更详细地提及。
在式II和IV化合物中，R1，R2和Q具有上述含义，尤其是具有上述优选的含义。
在式III和IV化合物中，Q优选为亚甲基或亚乙基，还优选亚丙基或亚丁基。
在式III和IV化合物中，B具有上述优选的含义，同时L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基。
如果L是活性酯化羟基，则优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，还优选2-萘磺酰氧基)。
如果需要，也可以就地生成原料，即不将其从反应混合物中分离、而是直接进行下一步反应以生成式I化合物。
另一方面，可以分布进行反应。
优选通过式II化合物与式III化合物反应，制备式I化合物。
某些式II和III原料是已知的。如果它们是未知的，则可以按照本身已知的方法制备。
详细地说，将式II化合物与式III化合物在有或无惰性溶剂存在下、在约-20℃至约150℃、优选20℃-100℃的温度范围内进行反应。
合适的惰性溶剂是例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
还可以通过式IV化合物与式V化合物反应制备式I化合物。
通常，式IV和V的原料是已知的。如果它们是未知的，则可以按照本身已知的方法制备。例如，1-苯甲酰基-四氢哒嗪的制备描述在J.Med.Chem.38，4878(1995)中。
在式V化合物中，基团-CO-L是预先活化的羧酸，优选酰卤。
式IV化合物与式V化合物的反应在和式II化合物与式III化合物反应所述相同的条件下进行，反应时间、温度和溶剂如上述反应中所述。
可以用酸将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如将等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。该反应可能的酸尤其是那些产生生理可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、以及月桂基硫酸。与生理不可接受酸如苦味酸的盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，如果需要，可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾)将式I的游离碱从其盐中释放出来。
这些式I化合物可以在人或兽医中用作药物。可能的赋形剂是适用于肠道(例如口服)或非肠道给药或局部施用并且不与该新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。尤其是，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、粒剂、糖浆、果汁剂(juice)或滴剂适用于口服，栓剂适用于直肠给药，溶液、优选油溶液或水溶液以及悬浮液、乳液或植入物适用于非肠道给药，并且软膏、乳膏或粉末适用于局部施用。还可以将该新化合物冻干，并将所得冻干物用于例如制备注射制剂。可以将所述制剂灭菌和/或这些制剂可以含有助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性物质如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理可接受的盐可用于控制疾病，其中cAMP(环一磷酸腺苷)水平增加导致抑制或预防炎症并使肌肉松弛。尤其是，本发明化合物可用于治疗骨质疏松、肿瘤、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其他皮肤病与自免疫疾病。
为此，通常本发明物质优选以约1-500mg的剂量给药，特别是5-100mg/单位剂量。日剂量优选为约0.02-10 mg/kg体重。当然，每位患者的具体剂量取决于一系列因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速度、药物组合以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心。在这种情况下，它们通常以外消旋形式存在。所得外消旋体可以通过本身已知的方法物理或化学分离成其对映体。优选通过与旋光活性分离剂反应，由外消旋混合物制成非对映体。
当然，还可以通过上述方法，使用旋光活性原料制备旋光活性的式I化合物。
式I包括所有的立体异构体及其混合物，例如外消旋体。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下面的实施例中，“常规的后处理”是指：如果需要，加入水，并且如果需要，根据最终产物的组成，调节混合物的pH至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱纯化和/或结晶。质谱(MS)：
EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+。实施例1
将4.70g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(″A″)在150ml THF中的悬浮液与2.24g叔丁醇钾混合，并搅拌该悬浮液30分钟。加入7.3g 4-烟酰氨基苯甲酰基氯，并在室温搅拌10小时。除去溶剂，对残余物进行常规后处理。得到1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点239℃(分解)。
类似地，将″A″与4-异烟酰氨基苯甲酰氯反应，得到：1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点247℃(分解)。
实施例2
将2.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点197℃，(在3.5g阮内镍存在下、在室温，在150ml四氢呋喃中，通过催化氢化1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(熔点203℃)制得)与1.6ml吡啶在150ml乙腈中的溶液与1.2g烟酰氯盐酸盐混合，并搅拌该混合物2小时。除去溶剂，并对残余物进行常规后处理。重结晶，得到1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点239℃(分解)。
类似地，将下列″胺衍生物″
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点168℃；
1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点154℃；
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点168℃；
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到下列化合物
1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，159℃(分解)；
1-(2-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，235℃；
1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点224℃(分解)；
1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与烟酰氯反应，得到下列化合物
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点247℃(分解)；
1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，175℃(分解)；
1-(2-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点266℃；
1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点244℃(分解)；
1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与吡啶甲酰氯反应，得到下列化合物
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与呋喃-2-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与噻吩-2-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与吡嗪-2-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点213℃；
1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点204℃；
1-(2-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点186℃；
1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点225℃；
1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与咪唑-4-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与2，4-二甲基噻唑-5-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与异噁唑-5-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与嘧啶-2-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与嘧啶-2-羰基氯反应，得到下列化合物
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点196℃；
1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基。
类似地，将下列化合物
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-氨基苄基羰基1)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到下列化合物
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点225℃；
1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与烟酰氯反应，得到
1-(4-异烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点209℃，与氯甲酸乙酯反应，得到
1-(4-乙氧羰基氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点143℃。
实施例3
将2.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(熔点197℃)和0.8ml吡啶在160m二氯甲烷中的溶液与0.6ml氯甲酸乙酯(″B″)混合，并搅拌该混合物2小时。除去溶剂，对残余物进行常规后处理。从异丙醇/石油醚中重结晶，得到2.2g 1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点165℃。
类似地，将下列″胺衍生物″
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与″B″反应，得到
1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点181℃；
1-(2-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点147℃；
1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点166℃；
1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与氯甲酸乙酯反应，得到下列化合物
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点226℃；
1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
-1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与乙酰氯反应，得到下列化合物
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点230℃；
1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
实施例4
将2.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪和0.8ml异氰酸N-乙酯在160ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌2小时。除去溶剂，并对残余物进行常规后处理。从异丙醇/石油醚中重结晶，得到2.1g 1-(4-乙基脲基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
在3升双蒸水中，用2N盐酸将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，装入小瓶中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每只注射小瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合成混合物，倒入模中，并使其冷却。每只栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液
制备1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将其调节至pH6.8，配制成1升，并照射灭菌。该溶液用于制备滴眼剂。
实施例D：软膏
将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、O.2kg滑石和O.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，所得片剂每片含10mg活性化合物。
实施例F：包衣片
按照与实施例E类似的方法压片，然后以常规方式，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣将其包衣。
实施例G：胶囊
将2kg式I活性化合物以常规方式装入硬明胶胶囊中，所得胶囊每粒含20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将1kg式I活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，装入安瓿中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每只安瓿含10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I活性化合物溶解在10升等渗氯化钠溶液中，并将该溶液装入可购买到的带有泵装置的喷雾容器中。可以将该溶液喷入口或鼻中。每一喷雾单位(约0.1ml)相应于约0.14mg剂量。

Claims (1)

1.式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用
Figure A0080564800021
其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原子的芳杂环，该芳杂环可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、 Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2还可以一起为-O-CH2-O-，R5和R6彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A、A’彼此独立地是具有1至10个碳原子的烷基，该烷基可以被1至5个氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
CN00805648A 1999-04-06 2000-03-15 芳基烷酰基哒嗪的应用 Pending CN1355702A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915364.7 1999-04-06
DE19915364A DE19915364A1 (de) 1999-04-06 1999-04-06 Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1355702A true CN1355702A (zh) 2002-06-26

Family

ID=7903583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00805648A Pending CN1355702A (zh) 1999-04-06 2000-03-15 芳基烷酰基哒嗪的应用

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1143944A3 (zh)
JP (1) JP2002541095A (zh)
KR (1) KR20020000550A (zh)
CN (1) CN1355702A (zh)
AR (1) AR023261A1 (zh)
AU (1) AU3811600A (zh)
BR (1) BR0009549A (zh)
CA (1) CA2367051A1 (zh)
CZ (1) CZ20013598A3 (zh)
DE (1) DE19915364A1 (zh)
HU (1) HUP0200311A3 (zh)
ID (1) ID30381A (zh)
MX (1) MXPA01010034A (zh)
NO (1) NO20014845L (zh)
PL (1) PL350963A1 (zh)
RU (1) RU2001129703A (zh)
WO (1) WO2000059484A2 (zh)
ZA (1) ZA200109120B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040087335A (ko) 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
WO2005002590A1 (ja) * 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. 骨量増加誘導剤
AR067354A1 (es) * 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014845D0 (no) 2001-10-05
DE19915364A1 (de) 2000-10-12
CA2367051A1 (en) 2000-10-12
ID30381A (id) 2001-11-29
HUP0200311A2 (hu) 2002-11-28
WO2000059484A2 (de) 2000-10-12
ZA200109120B (en) 2003-11-13
EP1143944A2 (de) 2001-10-17
MXPA01010034A (es) 2002-04-24
JP2002541095A (ja) 2002-12-03
RU2001129703A (ru) 2004-02-20
HUP0200311A3 (en) 2002-12-28
AU3811600A (en) 2000-10-23
AR023261A1 (es) 2002-09-04
CZ20013598A3 (cs) 2002-01-16
BR0009549A (pt) 2002-03-26
EP1143944A3 (de) 2002-09-11
NO20014845L (no) 2001-10-05
PL350963A1 (en) 2003-02-24
KR20020000550A (ko) 2002-01-05
WO2000059484A3 (de) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1041087C (zh) 芳基乙酰胺及其制备方法和应用
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1052227C (zh) 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1294577A (zh) 钾通道抑制剂
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN100339379C (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
CN1018614B (zh) 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1175253A (zh) 作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物
CN1244578C (zh) 取代的苯并呋喃－2－甲酰胺衍生物
CN1206407A (zh) 取代的乙烯基吡啶衍生物和含有它们的药物
CN1304401A (zh) calcilytic化合物
CN1058207A (zh) 新的哌啶化合物及其制备方法
CN1069640C (zh) 噁唑烷酮衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物
CN1055690C (zh) 4－芳氧基和4－芳硫基哌啶衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及其用途
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1023219C (zh) 取代的咪唑衍生物的制备方法
CN1145617A (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1910135A (zh) 氨基醇衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的活性
CN1355702A (zh) 芳基烷酰基哒嗪的应用
CN1849306A (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication