CN1175253A - 作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物 - Google Patents

作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

通式(Ⅰ)的哌嗪二酮及其药物上可接受的盐具有作为多药抗性调节剂的活性,式中R1是(i)的基团,其中P是0或2;(ii)含有至少1个选自O、N和S杂原子的5元或6元杂环基团,该基团可以稠合到苯环上;R2是H、任选地被上述定义的基团－N(R11R12)取代的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、C2－C6链烯基、－COOR11(其中R11的定义同上)或按上面(i)定义的苯基,但当R1是无取代的苯基时R2不是H;且R3和R4中有1个是氢,而另1个是式(A)所示的基团,其中q是1—4的整数,r是0或1,R5和R6可以相同或不同,各是H或C1－C6烷氧基,或者R5和R6一起形成一个亚甲二氧基;……代表双键,或当R1按上面(i)定义时是双键或单键。

Description

作为多药抗性调节剂的 哌嗪-2，5-二酮衍生物
本发明涉及可用作多药抗性(MDR)调节剂的化合物、其制备方法以及含有这类化合物的医药和兽医药组合物。
肿瘤对用某些细胞毒性剂治疗的抗性，是癌症患者的成功化学疗法治疗的一个障碍。肿瘤可能获得对以前治疗中使用的细胞毒性剂的抗性。肿瘤也可能对它以前没有暴露过的细胞毒性剂表现出固有的抗性或交叉抗性，该药剂在结构上或作用机理上与该肿瘤的以前治疗中使用的任何药剂毫无关系。
类似地，某些病原体可能获得对那些病原体所引起的疾病或病症的以前治疗中使用的药剂的抗性。病原体也可能对它们以前没有暴露过的药剂表现出固有的抗性或交叉抗性。这种效应的实例包括疟疾、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式。
以上现象统称为多药抗性(MDR)。如同稍后更充分讨论的，质膜糖蛋白(P-gp)与奠定MDR基础的机理有关。P-gp有约束药物的性质。因此，某些有MDR调节能力的药剂也可用于促进药物穿越血脑屏障的输送，和用于治疗AIDS和与AIDS有关的综合症。
迄今为止用来调节MDR的药物(称为抗性改性剂或RMAs)的缺点在于，它们往往具有不良的药物动力学形象，和/或在MDR调节所需要的浓度时有毒。
现在已经发现，一系列哌嗪二酮衍生物具有作为多药抗性调节剂的活性。因此，本发明提供一种通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其药物上可接受的盐：
其中
R1是(i)下式所示的基团
Figure A9519767200121
其中P是0或2；
Ra-Re中每个可以相同或不同，可独立地选自氢、无取代或被1个或多个卤原子取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤基、羟基、硝基、任选取代的苯基、氰基、-CH2OH-CH2COOH、
-CO2R11，-NHCOR11，-NHSO2R13，-SO2R13，-CON(R11R12)，-SOR13，
-SO2N(R11R12)，-N(R11R12)，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，
-OCOR11，-CH2OCOR11，-CH2NHCOR11，-CH2NHCOOR13，-CH2SR11，
-CH2SCOR11，-CH2S(O)mR13其中m是1或2，
-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-N(R11)COR12，-NHCOCF3，-NHCO(CH2)nCO2R11，
-NHCO(CH2)nOCOR11和-NHCO(CH2)nCO2R11；其中n是0或是1-6的整数，R11和R12每个独立地是H或C1-C6烷基，R13是C1-C6烷基；或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re中的任何一对基团合在一起形成一个亚甲二氧基，或者与它们所连接的碳原子一起形成一个任选取代的苯环；
(ii)含有至少1个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂环基团，该基团可以稠合到苯环上；
(iii)C1-C6烷基或C5-C7环烷基；或
(iv)无取代或被C2-C6链烯基取代的C5-C7环烷基；
R2是H、任选地被如上面所定义的基团-N(R11R12)取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、-COOR11(其中R11如上面所定义)，或按上面(i)定义的苯基，但当R1是无取代的苯基对R2不是H；和
R3和R4中1个是氢，而另一个是式(A)所示的基团：
式中q是1-4的整数，r是0或1，R5和R6可以相同或不同，各是H或C1-C6烷氧基，或者R5和R6一起形成一个亚甲二氧基；
代表双键，或当R1按上面(i)定义时是双键或单键。
C1-C6烷基可以是直链的或枝化的。C1-C6烷基典型地是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。卤素是例如氟、氯、溴或碘。
C1-C6烷氧基典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C2-C6链烯基是例如C2-C4链烯基，例如乙烯基、丙烯-1-基或丙烯-2-基。
杂环基可以是例如吡啶、吡咯、呋喃或噻吩基团。这些基团可以通过其环原子中任何1个连接。例如可以是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
整数q是1-4，优选1或2。
R5和R6较好是相同，且较好是C1-C4烷基，例如甲基。
当R1按上面(i)定义时，苯基是无取代的或在2-6位上有1个或多个取代基。当它是单取代时，它可以在2-6位中任何一位上，例如3位或4位，特别是4位上带取代基。因此，例如Ra-Re中就有1个，较好Rb或Rc，特别是Rc，不是氢。当该苯基为单取代时取代基Ra-Re较好选自卤素，例如氯、溴或氟；C1-C6烷氧基例如OMe；以及乙酰胺基-NHAc，其中Ac表代乙酰基。
苯基也可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二取代的，或2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-或3，4，5-三取代的。当它是二取代时，Ra-Re中有3个是氢，2个不是氢。例如Ra和Rb，或Ra和Rc，或Ra和Rd，或Ra和Re，或Rb和Rc，或Rb和Rd不是氢，而在上述各种情况下Ra-Re中的其余3个基团是氢。
当苯基是三取代时，Ra-Re中有2个是氢，而3个不是氢。例如Ra、Rb和Rc，或Ra、Rb和Rd，或Ra、Rb和Re，或Rb、Rc和Rd不是氢，而在各种情况下Ra-Re中的其余2个是氢。
在一个优选的式(I)化合物系列中，Ra-Re中每个都是氢。在另一个优选的化合物系列中，Ra-Re中有一个选自羟基、C1-C6烷氧基、NHCOR11、-CO2R11、-N(R11R12)、-O(CH2)nN(R11R12)、-SO2R13、-CON(R11R12)、NO2、-SO2N(R11R12)、-SOR13、-N(R11)COR12和卤素，而Ra-Re中的另外4个是H。烷氧基可以是例如OMe或OBun。-NHCOR11典型地是-NHAc。-CO2R11典型地是-COOH或-COOMe。-N(R11R12)典型地是-NMe2。-CON(R11R12)可以是-CONH2。SO2R13典型地是SO2Me，SO2N(R11R12)是例如-SO2NMe2。-SOR13可以是-SOMe，-N(R11)COR12可以是-NMeCOBut。卤素典型地是F或Cl。较好的是，Rc是烷氧基，特别是OMe或OBun；NHCOR11，特别是-NHAc；-CO2R11，特别是-CO2H或-CO2Me；-CON(R11R12)特别是-CONH2；NO2；-NC(R11R12)特别是-NMe2；-SOR13特别是-SOMe；-SO2N(R11R12)特别是SO2NMe2，或卤素，特别是F或Cl；而Ra、Rb、Rd和Re各个都是H。
在上面提到的优选化合物系列中，Ra-Re全都是氢，或者Ra-Re中有1个或2个不是氢，而其它是氢。例如Ra、Rb和Rc中有一个不是氢。或者Ra和Rc，或Rb和Rc不是氢。Ra-Re中的1个或2个不是氢的基团较好的包括C1-C6烷氧基如OMe或OBun，卤素如Cl或F，羟基、-N(R11R12)、
-CO2R11，-CH2SCOR13，-CH2SR11，-NHCOR11，-O(CH2)nN(R11R12)，
-O(CH2)nCO2R11，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCOCH2OR11，
-NHCOCH2OCOR13，-CH2NHCOOR13和CF3.
特别优选的化合物是其中Ra、Rb、Rd和Re各是H，而Rc选自H、OMe、-NHAc、-CO2H、-CO2Me、-CONH2、NO2、-NMe2、SO2Me、-SOMe和-SO2NMe2的那些化合物。也是优选的化合物是其中Ra-Re较好各自独立地选自H、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、-CH2SCOR13、-CH2SR11、-CO2R11、-OCOR13，CF3，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，
     -CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCO(CH2)nOR11，-N(R11R12)，
     -NHCO(CH2)nOCOR11，-NHCO(CH2)nCO2R11和-CH2NHCO2R13
或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re形成一个亚甲二氧基，或与它们所连接的碳原子一起形成一个任选取代的苯环的那些化合物。更优选的是，Ra和Rb独立地是H、硝基或卤素，Rc是H、羟基、-O(CH2)nN(R11R12)、-OCOR13、-O(CH2)nCO2R11、-CH2NHCO(CH2)nCO2R11、C1-C6烷氧基、-NHCO(CH2)nO2R11、-NHCO(CH2)nOCOR11、-N(R11R12)、-CH2NHCOR13、-CH2SR11或-NHCOR11；
Rd是H、卤素、C1-C6烷氧基、-CH2SCOR13、-CH2SR11或-CO2R11；以及Re是H、硝基或卤素。
当Ra-Re中任何两个相邻的基团与它们所连接的碳原子一起形成1个苯环时，该苯环可以是无取代的，或者也可以被上述对Ra-Re所规定的任何一个基团取代。该苯环与苯基一起形成一个任选取代的萘环结构。
在式(I)的一个具体实施方案中，R1是如上所定义的无取代的苯基或在2、3或4位上被Cl或MeO单取代的苯基，或是吡啶基、呋喃基或噻吩基，R2是H、CH3、环丙基或苯基，且R3和R4中有一个是H，而另一个是式(A)所示的基团，其中q是2，而R5和R6各是甲氧基。
在第二个具体实施方案中，R1是无取代的苯基，R2是C1-C4烷基，优选甲基，或者是苯基或环丙基，R3是H，R4是式(A)所示的基团，其中q是2，而R5和R6各是MeO。
在第三个具体实施方案中，R1是如上所定义的苯基，或呋喃基、噻吩基或吡啶基，R2是H，R3是H，R4是式(A)所示的基团，其中q是2，而R5和R6各是MeO。
在第四个具体实施方案中，R1是如上所定义的苯基，或呋喃基、噻吩基或吡啶基，R2是H，R3是式(A)所示的基团，其中q是2，R5和R6各是MeO，R4是H。
在第五个具体实施方案中，R1是无取代的苯基，R2是C1-C4烷基，优选甲基，苯基或环丙基，R3是式(A)所示的基团，其中q是2，R5和R6各是MeO，R4是H。
当上述具体实施方案中R1是呋喃基、噻吩基或吡啶基时，较好是3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基或4-吡啶基。
本发明优选化合物的例子如下。化合物编号附在本说明书中的其它部分。
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9112)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-苄基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9113)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亚苄基-1-环丙甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9114)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-呋喃亚甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9108)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-甲氧亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9109)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9091)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9092)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9093)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-吡啶亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9110)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9111)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(2-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9155)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9160)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9157)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9158)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-呋喃亚甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9159)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-甲氧亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9156)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9139)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-环丙甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9141)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9178)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9179)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9193)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9194)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9195)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9196)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9197)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9198)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9199)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9209)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9210)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9211)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9214)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9215)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-甲氧羟基甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9217)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亚丙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9228)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-环己基亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9229)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-环己基亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9230)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亚戊基-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9231)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亚戊基-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9232)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亚丙基)-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9233)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亚丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9234)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亚丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9235)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-((4s)-4-异丙烯基-1-氯己烯基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9236)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-羧甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9241)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-((4s)-4-异丙烯基-1-环己烯基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9250)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9260)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9261)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亚丙基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9266)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亚丙基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9267)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9272)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9273)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9274)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-(2-二甲氨基乙基)-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9275)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9276)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙氧羰基甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9299)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9300)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9301)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6E)-1-甲基-6-亚戊基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9306)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z)-1-甲基-6-苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9308)
式(I)化合物可按如下方法制备，该方法包括：在有机溶剂中在碱的存在下用式(III)的化合物处理式(II)的化合物：式中R1、R2和
Figure A9519767200202
的定义同上，式中R7和R8中有1个是氢，而另1个是-CHO，q、r、R5和R6的定义同上；而且，如果希望，把所得到的化合物转化成其药物上可接受的盐。
适用的碱包括碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺。
适用的有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，和叔丁醇钾情况下的叔丁醇，及其混合物。
当使用DMF作为溶剂时，温度典型地在0℃与回流温度之间，例如，当用碳酸铯作为碱时是80℃-95℃。
当使用氢化钠或叔丁醇钾作为碱时，反应混合物典型地从0℃升温至室温或40℃。反应可进行1-4小时，例如2-3小时。
式(II)中
Figure A9519767200204
是双键的化合物的制备方法包括：在有机溶剂中在碱的存在下用一种烷基化剂处理式(IV)的化合物：
Figure A9519767200211
式中R1的定义同上。该烷基化剂典型地是一种烷基卤化物R2-CH2X、甲磺酸酯R2CH2OSO2Me或对甲苯磺酸酯R2CH2OSO2C6H4Me、或二烷基硫酸酯(R2CH2O)2SO2，式中R2的定义同上，X是卤素，例如Cl、Br或I。适用的碱和溶剂包括在THF或DMF或其混合物中的氢化钠，和在叔丁醇或THF或DMF或其混合物中的叔丁醇钾。反应混合物一般从0℃加温至室温。
式(II)中 是单键的化合物的制备方法是用乙酸酐处理式(X)的化合物：
Figure A9519767200213
式中R1的定义同前(i)，R2的定义同上。该反应一般在回流下进行例如1-6小时，典型地进行3小时。式(X)化合物的制备方法是在溶剂(典型地在CHCl3)中、在低温下，典型地在-50℃--70℃，优选在-65℃用甘氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺处理式(XI)的化合物1-6小时：
Figure A9519767200214
然后温热至室温过夜。该反应混合物然后在溶剂如甲苯中回流12-18小时，典型地回流16小时，得到所期望的式(X)化合物。
式(XI)的化合物可按如下方法制备，即在THF中在0℃用光气处理式(XII)的化合物，然后温热至室温过夜：
Figure A9519767200221
式(IV)化合物可按如下方法制备，该方法包括在有机溶剂中在碱的存在下用通式R1-CHO所示的醛处理式(V)所示的1，4-二酰基-2，5-哌嗪二酮：
适用的碱和溶剂包括在DMF或THF或其混合物中的三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠，和在DMF或THF或其混合物中的叔丁醇钾。
当使用在DMF中的三乙胺时反应温度典型地为100-140℃，例如120-130℃。当用叔丁醇钾作为碱时反应混合物一般温热到0℃-室温。
1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮可按公开的文献方法制备(S.M.Marcuccio和J.A.Elix，Aust.J.Chem.，(奥大利亚化学杂志)1984，37，1971)。
式(III)化合物可按如下方法制备，该方法包括：
(i)在有机溶剂中在碱的存在下使下面通式(VI)和(VII)的化合物在一起的反应：
Figure A9519767200223
式中q、R5和R6的定义同上，X是卤素；
(ii)将所生成的式(VIII)化合物还原：
(iii)用下述(a)或(b)中所述方法处理所生成的式(IX)化合物：
Figure A9519767200232
式中q、R5和R6的定义同上，r是l，
(a)在偶联剂存在下用3-甲酰基苯甲酸处理，或用3-甲酰基苯甲酸的衍生物处理，其中-COOH已被活化，活化的方法是转化成酰卤基团-COX，式中X是卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl，或转化成混合酸酐基团-CO(OCOR′)，式中R′是C1-C6烷基；在这两种情况下都能得到式(III)的化合物，式中R7是氢，R8是-CHO；或
(b)在偶联剂存在下用4-甲酰基苯甲酸处理，或用4-甲酰基苯甲酸的衍生物处理，其中-COOH已被活化，活化的方法是转化成酰卤基团-COX，式中X是卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl，或转化成混合酸酐基团-CO(OCOR′)，式中R′是C1-C6烷基；在这两种情况下都能得到式(III)的化合物，式中R7是CHO，R8是氢。
当3-或4-甲酰基苯甲酸中的-COOH已通过转化成-COX而活化时，该反应应在有机溶剂中、并在式(IX)的胺过量的条件下进行，或在碱例如叔胺，如Et3N或吡啶存在下进行。所述有机溶剂是惰性有机溶剂，如CH2Cl2。
当3-或4-甲酰基苯甲酸中的-COOH已通过转化成-CO(OCOR′)而活化时，与式(IX)化合物的反应应在惰性有机溶剂如CH2Cl2或THF中进行。
用于(a)或(b)中分别与3-或4-甲酰基苯甲酸偶联的偶联剂可以是例如1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺·甲基对甲苯磺酸盐或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。
3-或4-甲酰基苯甲酸的活化酰卤或混合酸酐衍生物可按常规方法制备。例如，用卤化剂诸如SOCl2、PCl3、草酰氯或PCl5之类的氯化剂处理该羧酸就可制得其酰卤衍生物。在碱如Et3N的存在下用卤甲酸C1-C6烷基酯如iBuOCOCl或EtOCOCl处理该羧酸就可制得其混合酸酐衍生物。
还原步骤(ii)通常用铁粉和浓盐酸在甲醇中进行，反应温度通常为约80℃，反应时间为1-4小时，例如3小时。或者该反应也可以通过用披钯炭在甲醇化HCl、异丙醇或乙酸中进行催化加氢来实现。
其它起始化合物是公知的化合物，或者可用传统方法容易地从已知化合物合成。
通式(I)的化合物可以用常用方法转化成药物上可接受的盐，而且盐也可以用常用方法转化成游离化合物。适用的盐包括与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的盐。无机酸的实例包括盐酸、硫酸或正磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。
显示出多药抗性的癌细胞(简称为MDR细胞)，与对应的药物敏感细胞相比，表现出细胞内药物积累量减少。用离体衍生MDR细胞系进行的研究已经显示，MDR往往与具有药物结合性质的质膜糖蛋白(P-gp)表达增多有关。P-gp被认为起到很多疏水化合物的射出泵的作用，而且用克隆P-gp进行的转移感染研究已经表明，其过度表达会赋予细胞以MDR表现型：参阅，例如，Ann.Rev.Biochem，58，137-171(1989)。
P-gp在正常组织中的主要功能是使细胞内毒素从该细胞中输出。有证据表明，P-gp的过度表达可能扮演多药抗性的临床角色。在人体癌症的许多形式-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌-中已经检测到P-gpmRNA或蛋白水平有所提高。的确，在一些情况下，从化学疗法起，在复发后得到的肿瘤活体检查中已经发现P-gp水平提高了。
P-gp传递的MDR中P-gp功能的抑制，已被显示会导致细胞中抗癌剂的净积累。例如，戊脉安(Verapamil)，即一种已知钙通道阻塞剂，已被证实在离体试验和活体试验中均可使MDR细胞对长春花属(Vinca)生物碱敏化：Cancer Res.，41，1967-1972(1981)。所提出的作用机理包括与该抗癌剂竞争对P-gp的结合。已有人描述了通过这种机理起作用的一系列结构上无关的抗性改性剂，例如三苯氧胺(Nolvades：ICI)和有关化合物，以及环孢多肽A和衍生物。
通式I化合物及其药物上可接受的盐(以下简称“本发明化合物”)已被发现，在生物学试验中有调节多药抗性方面的活性。结果在随后的实例3中列出。因此，本发明化合物可用作多药抗性改性剂，也称为抗性改性剂，或RMAs。本发明化合物能调节如减少或消除多药抗性。
因此，本发明化合物可用于一种对肿瘤细胞有细胞毒性的药剂的细胞毒性增强方法。这样一种方法包括，例如，对该肿瘤细胞施用一种本发明化合物，同时使该肿瘤细胞暴露于所施用的细胞毒性剂。从而可以增强一种化学治疗剂或抗肿瘤剂的疗效。因而可以减少或消除化学疗法期间肿瘤细胞对细胞毒性剂的多药抗性。
本发明化合物也可用于一种其所涉及的病原体显示出多药抗性的疾病，例如疟疾(Plasmodium falciparum)、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式的治疗方法。这样一种方法包括，例如，本发明化合物之一与所涉及病原体对其显示出多药抗性的药剂一起(分别、同时或顺序)给药。这样，可以提高该药剂的疗效。
长有肿瘤的人体或动物患者，可以用一种包括对其施用一种本发明化合物的方法治疗其对化学治疗剂的抗性。本发明化合物是以一种能有效增强所述化学治疗剂的细胞毒性的数量给药的。在本发明范围内较好的化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例，包括长春花属生物碱如长春新碱和长春花碱；蒽环型抗生素如柔毛霉素和阿霉素；米托蒽醌(mitoxantrone)；放线菌素D；红豆杉提取物(taxanes)如红豆杉醇；表鬼臼脂素如鬼臼乙叉甙和普卡霉素(plicamycin)。
此外，患有其责任病原体显示出多药抗性的疾病的人体或动物患者，可以用一种包括对其施用一种本发明化合物的方法治疗其对治疗剂的抗性。
此类疾病的实例包括疟疾(Plasmodium falciparum)、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式。
MDR调节剂在输送药物穿越血脑屏障和治疗AIDS及与AIDS有关的复合病症方面也有效用。因此，本发明化合物可用于促进药物穿越血脑屏障的方法和用于治疗AIDS及与AIDS有关的复合病症。需要此类治疗的人类或动物患者可以用一种包括向其施用一种本发明化合物的方法治疗。
本发明化合物可以以各种各样的剂型，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮液剂等剂型经口或非经肠如经肌内、经静脉内或经皮下给药。因此，本发明化合物可以通过注射或输注给药。
剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、体重和症状以及给药途径。然而，典型地说，当本发明化合物只对成年人给药时每种给药途径所采用的剂量是0.001～50mg/kg、最常用的范围为0.O1～5mg/kg体重。这样一种剂量可以通过团式输注、若干小时内输注和/或重复给药，每天给药1～5次。
通式(I)的哌嗪二酮衍生物或药物上可接受的盐加以配制，以用作也包含医药上可兽医药上可接受的载体或稀释剂的医药或兽医药组合物。这些组合物典型地按照常用方法配制，以医药上或兽医药上适用的剂型给药。因此，提供一种用作包含本发明任何一种化合物的多药抗性调节剂的药剂。
例如，固体经口剂型可以连同该活性化合物一起含有稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；沸腾复合剂；染料，增甜剂；润湿剂，如卵磷脂、缩聚山梨醇油酸酯、硫酸月桂酸盐。这样的制剂可以用已知方式，例如用混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺等，来制造。
经口给药用的分散液剂可以糖浆剂、乳液剂和悬浮液剂。糖浆剂中，作为载体，可以含有诸如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。具体地说，糖尿病患者用的糖浆剂中，作为载体，只能含有不代谢成葡萄糖或只使非常少量代谢成葡萄糖的产品，例如山梨糖醇。悬浮液剂和乳液剂中，作为载体，可以含有诸如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维或聚乙烯醇。
肌内注射用悬浮液剂或溶液剂可以连同该活性化合物一起含有一种药物上可接受的载体，如无菌的水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类如丙二醇，如果希望，还可含有适量利多卡因盐酸盐。本发明的一些化合物是不溶于水的。这样的化合物可以包封在脂质体内。
本发明将用以下实例进一步说明。
参考例1：式(IV)起始化合物的制备
方法A
1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮(25.0g，126mmol)(S.M.Marcuccio和J.A.Elix，loc.cit.)与三乙胺(17.6ml，126mmol)和苯甲醛(13.0ml，126mmol)一起在DMF(200ml)中在120-130℃加热。4小时后将混合物冷却至室温，倒入到EtOAc(1000ml)中，然后用食盐水洗涤3次。滤出在此步骤中生成的固体物。将滤液干燥(MgSO4)、真空脱除溶剂。残留物用EtOAc/己烷重结晶得到11.78g(38％)1-乙酰基-3-亚苄基-2，5-哌嗪二酮。该式(IV)化合物编为1.1，列于下面表1中。
按照同样的程序，但用适当取代的苯甲醛R1-CHO(式中R1列于表1A中)代替苯甲醛，制得了其它起始化合物1.2至1.10：
     表1A：式IV化合物
  化合物号 R1
    1.11.21.31.41.51.61.71.81.91.10 苯基4-氯苯基2-氯苯基3-氯苯基3-呋喃基4-甲氧基苯基3-吡啶基3-噻吩基3-甲氧基苯基2-噻吩基
方法B
在叔丁醇/THF(1∶1)中在叔丁醇钾存在下于0℃用一系列苯甲醛R1-CHO(式中R1列于表1B中)处理1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮。让反应混合物温热至室温，保持表中列出的时间。任选地用指出的溶剂进行重结晶。
                        表1B：式(IV)化合物
Figure A9519767200281
  化合物号 R1   反应时间(小时)   重结晶溶剂(若用)   收率(％)
    1.11 2-萘基     18    98
    1.12 1-萘基     18    67
    1.13 1-萘基     18    67
    1.14 2-呋喃基     12    74
    1.15 2-呋喃基     12    74
    1.16 1-甲基-2-吡咯基     52      EtOAc    80
    1.17 1-甲基-2-吡咯基     52      EtOAc    80
    1.18 2-萘基     18    98
    1.19 1-甲基-3-吲哚基     14    33
    1.20 3-甲基苯并[b]噻吩-2-基     18    72
    1.21 1-甲基-3-吲哚基     14    33
    1.22 3-甲基苯并[b]噻吩-2-基     18    72
    1.23 Me2CH     12      EtOAc    48
    1.24 环己基     2    80
    1.25 环己基     2    80
    1.26 正丁基     14   EtOAc    60
    1.27 正丁基     14   EtOAc    60
    1.28 Me2CH     12   EtOAc    48
    1.29 Me3CCH     18   EtOAc    62
    1.30 Me3CCH     18   EtOAc    62
    1.31 (4s)-4-异丙烯基-1-环己烯基     18
    1.32 (4s)-4-异丙烯基-1-环己烯基     18
    1.33 4-AcOC6H4     3    86
    1.34 3-AcOC6H4     3   EtOAc-己烷    42
    1.35 2-AcOC6H4     3   EtOAc-己烷    31
    1.36 正丁基     14   EtOAc    60
    1.37 ph-(CH2)2     16    60
参考例2：式(II)中
Figure A9519767200291
是双键的起始化合物的制备
方法A
在约0℃在DMF中用乙基溴和KOtBu/t-BuOH处理在参考例1中制得的化合物1-乙酰基-3-亚苄基-2，5-哌嗪二酮，令其温热至室温得到1-乙酰基-3-亚苄基-4-乙基-2，5-哌嗪二酮。该式(II)化合物编为2.1，列于下面表2A中。
将参考例1中制得的化合物1.2至1.10在表2A列出的条件下进行烷基化，制得了其它式(II)化合物。
表2A：式II化合物
Figure A9519767200292
化合物号     R2   起始化合物(IV)   烷基化条件
    2.1     Me     1.1   (a)KOtBu/tBuOH，DMF，EtBr；0℃ to rt；or(b)1.1 eq NaH，DMF∶THF(1∶5)；2 eq EtI，0℃to re；然后柱色谱
    2.2     Ph     1.1   KOtBu/tBuOH，DMF，PhCH2Cl；
    2.3     环丙基     1.1   (a)KOtBu/tBuOH，DMF，C3H5CH2Br，0℃ to rt；or(b)1.1 eq NaH，DMF∶THF(1∶5)；1.3 eqC3H5CH2Br，0℃ to rt ；reflux 6h；然后柱色谱
    2.4     H     1.2   NaH，MeI，THF，DMF0℃至室温
    2.5     H     1.3     ″               ″
    2.6     H     1.4     ″               ″
    2.7     H     1.5     ″               ″
    2.8     H     1.6     ″               ″
    2.9     H     1.7     ″               ″
    2.10     H     1.8     ″               ″
    2.11     H     1.9     ″               ″
2.12 H 1.10 ″               ″
方法B
在0℃在THF/DMF(5∶1)中，用氢化钠和MeI处理参考例1中所述的化合物1.11。让反应混合物温热至室温，保持18小时。产物用EtOAc进行重结晶提纯，得到相应的式(II)化合物，收率40％。按照这一程序，但用参考例1中所述的其它式IV化合物代替化合物1.11，并按需要改变反应时间，制得了表2B所列的化合物。表中指出了进行纯化的方法，闪色谱法或重结晶法，如脚注所说明。
                      表2B：式II化合物
Figure A9519767200311
  化合物号     R2   起始化合物(IV)   反应时间   纯化方法(见脚注)   收率(％)
    2.13     H      1.11     18     a    40
    2.14     H      1.12     18     b    8
    2.15     H      1.13     18     b    8
    2.16     H      1.14     18     a    50
    2.17     H      1.15     18     a    50
    2.18     H      1.16     b    26
    2.19     H      1.17     b    26
    2.20     H      1.18     18     a    40
    2.21     H      1.19     72     b    18
    2.22     H      1.20     16     c    10
    2.23     H     1.21     72     b     18
    2.24     H     1.22     16     c     10
    2.25     H     1.23     18     d     73
    2.26     H     1.24     14     d     86
2.27 H 1.25 14 d 86
    2.28     H     1.26     d     75
    2.29     H     1.27     d     75
    2.30     H     1.28     18     d     73
    2.31     H     1.29     18     d     70
    2.32     H     1.30     18     d     70
    2.33     H     1.31     d     46
    2.34     H     1.32     d     46
    2.35     H     1.33     3     b     33
    2.36     H     1.34     72     b     20
    2.37     H     1.35     3     b     45
    2.38     H     1.36     d     75
    2.44     H     1.37     16     e     37
脚注：
a＝用EtOAc重结晶
b＝用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脱液进行的闪色谱
c＝用CH2Cl2作洗脱液进行的闪色谱
d＝用Et2O/己烷作洗脱液进行的闪色谱
e＝用EtOAc/己烷重结晶
方法C
在0℃在乙腈中用Cs2CO3(2当量)、Me3SiCl(1当量)和烯丙基溴(1当量)处理参考例1中所述的化合物1.1。让反应混合物温热至室温，保持5小时。用20％EtAOc己烷溶液对产品进行闪色谱提纯，得到2.39，收率50％，该产物是R2为-CH＝CH2的一种式(II)化合物。
方法D
在0℃在THF/DMF(5∶1)中用氢化钠和溴乙酸甲酯处理参考例1中所述的化合物1.1。让反应混合物温热至室温，保持3小时。产物用EtOAc/己烷进行重结晶提纯，得到2.40，收率35％，该产物是R2为-CO2Me的一种式(II)化合物。
方法E
在0℃在DMF中用氢化钠和2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐处理参考例1中所述的化合物1.1。在5小时内让反应混合物温热至20℃，然后再温热至80℃。产物用1％MeOH的EtOAc溶液进行重结晶提纯，得到2.41，收率32％，该产物是R2为-CH2NMe2的一种式(II)化合物。
方法F
在-20℃在乙腈中用Cs2CO3和溴乙酸乙酯处理参考例1中所述的化合物1.1。让反应混合物温热至20℃，保持2小时。产物用以EtAOc/己烷(1∶2)为洗脱液的闪色谱法进行纯化，得到2.42，收率35％，该产物是R2为-CO2Et和一种式(II)化合物。
参考例3：式(II)中
Figure A9519767200331
为单健的化合物的制备
在回流下用乙酸酐对1-甲基-6-苄基-2，5-哌嗪二酮进行3小时的处理，得到化合物2.43，收率98％，该产物是式(II)中
Figure A9519767200332
为单键、R1是ph、R2是H的一种式(II)化合物。
参考例4：1-甲基-6-苄基-2，5-哌嗪二酮的制备
Figure A9519767200333
化合物(i)在0℃在THF中用光气处理15分钟。然后使反应混合物的温度升至室温，过夜。所生成的化合物(ii)在-65℃在CHCl3中用甘氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺处理3小时。让反应混合物温热至室温、过夜，然后在甲苯中回流16小时，得到所期望的产物，收率为53％。
参考例5：4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯胺
(a)该标题化合物是一种式(IX)的化合物，它是按如下反应方程式制备的：
Figure A9519767200341
化合物3.1在K2CO3的存在下、在DMF中、在100℃用3.2处理12小时，得到3.3，收率78％。然后将3.3在浓HCl和MeOH中在80℃用铁粉还原3小时，得到3.4，收率51％。或者也可以在30磅/平方英寸压力下用披钯炭催化剂在甲醇盐酸中进行催化加氢3小时使3.3还原，以定量收率得到3.4。
(b)按照(a)中所述的合成路线，但分别用4-溴甲基苯甲酸和4-(3-溴丙基)苯甲酸代替化合物3.1，制得了下列另外2种式(IX)的化合物：
Figure A9519767200351
(c)按照(a)中所述的合成路线，但用1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐代替化合物3.2，制得了下面另外的式(IX)化合物：
(d)按照下面的合成路线制备了r为0的式(IX)的胺，即化合物3.10：
Figure A9519767200353
6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.8)在K2CO3存在下在乙腈中在回流下用氯乙腈处理24小时，得到化合物3.9，收率92％。3.9在乙二醇二甲醚中在室温下再用LiAlH4处理一夜。然后将温度升至40℃，反应继续进行30分钟，得到所希望的胺3.10，收率98％。
实例1：式III化合物的制备
方法1
在约0℃的温度在Et3N存在下在CH2Cl2中用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和3-甲酰基苯甲酸处理按照参考例5制备的化合物3.4，让其温热至室温、过夜，得到下面的式III化合物，收率43％。
Figure A9519767200361
按照同样的程序，但分别用化合物3.5和3.6代替化合物3.4，制备了下列另外2种式III化合物：
方法2
在甲苯中在回流下用亚硫酰氯处理4-甲酰基苯甲酸制得4-甲酰基苯甲酰氯。然后在约0℃的温度在Et3N存在下在CH2Cl2中用按照参考例5制备的化合物3.4处理该化合物，并让其温热至室温，得到下面的化合物4.2，收率53％：
Figure A9519767200371
按照同样的程序，但分别用化合物3.5和3.7代替化合物3.4，制得了下列另外2种式III化合物：
方法3
在-20℃的温度在CH2Cl2中用Et3N处理上面方法2中所述的4-甲酰基苯甲酰氯。然后加入按照参考例5制备的化合物3.10。在含水处理及闪色谱纯化后得到下面的化合物4.7，收率43％：
Figure A9519767200373
按照同样的程序，但用3-甲酰基苯甲酰氯代替4-甲酰基苯甲酰氯，得到下面的化合物4.8，收率48％：
Figure A9519767200381
实例2：式(I)化合物的制备
让参考例2中制得的式(II)化合物与实例1中制得的式(III)化合物在表3A中所列出的条件下一起反应，制得了本发明的下列化合物：
                      表3A：式(I)化合物
化合物(I)号    化合物II    化合物III     条件
    9112     2.1     4.2  KOtBu，tBuOH，THF，0℃至室温
    9113     2.2     4.2        ″
    9114     2.3     4.2        ″
    9091     2.4     4.2  Cs2CO3，DMF，90℃，2-3小时
    9092     2.5     4.2        ″
    9093     2.6     4.2        ″
    9108     2.7     4.2        ″
    9109     2.8     4.2        ″
    9110     2.9     4.2        ″
    9111     2.10     4.2        ″
    9155     2.12     4.1  Cs2CO3，DMF，90℃，2-3小时
    9156     2.11     4.1        ″
    9157     2.6     4.1        ″
    9158     2.5     4.1        ″
    9159     2.7     4.1        ″
    9160     2.10     4.1      ″
    9139     2.1     4.1  Cs2CO3，DMF，80℃，2-3小时
    9141     2.3     4.1      ″
实例3：盐的制备
实例2中制备的化合物在THF中用气态HCl处理就转化成相应的盐酸盐。
实例4：式(I)化合物的制备
使参考例2或3制备的式(II)化合物与实例1中制备的式(III)化合物在DMF中于80℃在Cs2CO3的存在下一起反应一段表4中规定的时间，制得了表中所列出的式(I)化合物。其中某些化合物采用重结晶或闪色谱方法纯化，表4中也加以指明。
表4：式(I)的化合物
   化合物(I)    化合物(II)    化合物(III)  反应时间(小时) 纯化溶剂或洗脱液(见脚注)
    9178     2.39     4.2     3  5％H2O在PrOH(a)中
    9179     2.39     4.1     3  5％H2O在PrOH(a)中
    9193     2.13     4.2     16  EtOAc(a)
    9194     2.14     4.2     5  EtOAc(a)
    9195     2.15     4.1     5  EtOAc(a)
    9196     2.16     4.2     16
    9197     2.17     4.1     16
    9198     2.18     4.2     14  nPrOH(a)
    9199     2.19     4.1     10  iPrOH(a)
    9209     2.20     4.1     10  EtOAc(a)
    9210     2.21     4.2     12  EtOAc-MeOH (a)
    9211     2.22     4.1     14  MeOH，EtOAc，Et2O(a)
    9214     2.23     4.1     18  CH2Cl2-Et2O(a)
    9215     2.24     4.2     4  EtOAc-Et2O (a)
    9217     2.40     4.1     2  EtOAc-己烷 (a)
    9228     2.25     4.2     8  5％MeOH在Et2O(b)中
    9229     2.26     4.2     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9230     2.27     4.1     18  5％MeOH在Et2O(b)中
    9231     2.28     4.2     14
    9232     2.29     4.1     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9233     2.30     4.1     5  5％MeOH在Et2O(b)中
    9234     2.31     4.2     18  5％MeOH在Et2O(b)中
    9235     2.32     4.1     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9236     2.33     4.2     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9250     2.34     4.1     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9260     2.13     4.7     4
    9261     2.13     4.8     4  EtOAc-庚烷  (a)
    9266     2.44     4.8     16  EtOAc-己烷  (a)
    9267     2.44     4.7     16
    9272     2.35     4.1     3  EtOAc-己烷  (a)
    9273     2.36     4.1     2  EtOAc-己烷  (a)
    9274     2.37     4.1     3  EtOAc-己烷  (a)
    9275     2.41     4.1     3  EtOAc-己烷  (a)
    9299     2.42     4.1     3
    9306     2.38     4.1     14  5％MeOH在Et2O(b)中
    9308     2.43     4.1     16  10％MeOH在EtOAc(b)中
脚注：
(a)重结晶所用的溶剂
(b)闪色谱所用的洗脱液。
实例5：盐的制备
实例4中制备的选定的化合物在CH2Cl2中用气态HCl处理就转化成相应的盐酸盐。下面表5中编号后加“HCl”表示盐酸盐，在某些情况下进行了重结晶，如表中所指明。
              表5：盐酸盐
       盐 重结晶溶剂    收率(％)
    9193.HCl
    9144.HCl     EtOAc     21
    9195.HCl     EtOAc     22
    9196.HCl
    9197.HCl     EtOAc     35
    9232.HCl
    9306.HCl
实例6：式(I)化合物的互变
采用传统的合成方法，用适当的试剂处理选定的实例4中制备的化合物就制得了式(I)化合物，具体如下：
1.9217在室温下在含水THF中用LiOH处理2小时得到化合物9241。
2.9272在0℃在MeOH用NaBH处理2小时得到化合物9276，收率73％。
3.在0℃在MeOH和THF中用NaBH3CN处理9274。然后在5小时内将反应混合物加热至50℃，产物用20％EtOH的EtOAc溶液进行重结晶，得到9300，收率58％。
4.9273在MeOH和THF中在回流下用NaBH3CN处理7小时。产物用EtOAc/己烷(1∶5)重结晶，得到化合物9301，收率18％。
实例7：医药组合物
每片重0.15g、含25mg通式(I)化合物或其盐的片剂可按如下方法制造：
10,000片的组成
通式(I)化合物或其盐(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将通式(I)化合物或其盐、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使该混合物强制通过0.5mm目径的筛网。使玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。所形成的膏状物用来将粉末造粒。将颗粒干燥并破碎成1.4mm目径的筛上小碎块。添加剩余数量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，仔细混合，加工成片剂。
实例8：通式(I)化合物及其盐作为MDR调节剂的试验
材料与方法
EMT6小鼠乳腺癌细胞系和MDR抗性亚系AR1.0，在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中，在37℃和5％CO2中培养。在胰酶消化(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)后，在亲本细胞系的情况下细胞传代率为1/200～1/2000，在MDR抗性亚系的情况下细胞传代率为1/20～1/200。
1.药物积累试验
把AR1.0细胞接种到96孔不透明培养板(Canbrra Packard)上。试验培养基含有氚标记柔毛霉素(DNR)、细胞毒性剂和无标记DNR的混合物(0.3μ Ci/ml；2μM)。通式I化合物用试验培养基进行系列稀释，使其浓度范围为5nM～100μM。这些细胞在37℃温育1小时，然后洗涤，测定细胞缔合的放射性。结果表达为％最大积累，其中100％积累是在已知RMA戊脉安的存在下在100μM浓度观察到的积累或作为IC50。
结果列于以下表6中。
                      表6
   化合物号   IC50(μM)积累     最大积累(％)
    9091     2.0
    9092     1.2
    9093     3.0
    9108     0.7
    9109     2.0
    9110     2.0
    9111     1.0
    9112     0.2
    9113     5.0
    9114     0.6
    9139     0.2
    9141     0.5
    9155     0.06
    9156     0.1
    9157     0.2
    9158     0.6
    9159     0.4
    9160     20％
    9178     0.080
    9179     0.170
    9193.HCl     7.0
    9194.HCl     1.800
    9195.HCl     0.210
    9196.HCl     0.140
    9197.HCl     0.025
    9198     0.200
    9199     0.140
    9209     0.600
    9210     0.220
    9211     1.400
    9214     0.070
    9215     1.100
    9217     0.700
    9228     0.350
    9229     0.200
    9230     0.130
    9231     2.000
    9232     0.020
    9233     0.600
    9234     0.500
    9235     0.600
    9236     2.000
    9250     0.800
    9260     0.800
    9261     1.200
    9266     1.200
    9267     5.000
    9272     0.400
    9273     0.070
    9274     0.800
    9275     0.600
    9276     1.900
    9276.HCl     0.700
    9299     0.500
    9300     0.200
    9301     0.200
    9308     3.000
2.阿霉素毒性的增强
对通式(I)化合物考察其在AR1.0细胞中使阿霉素毒性增强的能力。在初期增殖试验中，对于单独存在时对AR1.0细胞无毒的、固定浓度的阿霉素(0.86μM)，滴定各化合物。与阿霉素一起温育4天后，用比色硫氰酸胺(sulphorhodamine)B试验(Skehan等人；J.Natl.CancerInst.，82，1107-1112(1990))测定增殖情况。结果列于表7中。
显示出能使AR1.0细胞对0.86μM阿霉素敏化而内在毒性不高的化合物，挑选出来做进一步研究。在固定浓度的每种式(I)化合物存在下与0.01nM-50μM范围浓度的阿霉素一起将细胞培养4天，。按Skehan等人在上述文献中所述的方法量化增殖情况。推算阿霉素单独和与式(I)化合物一起的IC50(使增殖减少到无处理对照组的50％所需要的浓度)，用来计算增强指数(PI)：
Figure A9519767200451
结果列于表8中：
表7
  化合物号   化合物毒性(IC50μM)   与细胞毒性剂一起时的毒性(IC50μM)
    9091     1.8     0.15
    9092     0.7     0.07
    9093     2.0     0.09
    9108     4.0     0.10
    9109     4.0     0.30
    9110     6.0     1.00
    9111     2.5     0.15
    9112     2.0     0.015
    9113     0.4     0.1
    9114     1.0     0.06
    9139     4     0.3
    9141     2     0.3
    9178     1.50     0.008
    9179     0.50     0.080
    9193.HCl     2.00     0.200
    9194.HCl     6.00     0.050
    9195.HCl     1.00     0.010
    9196.HCl     7.00     0.060
    9197.HCl     28.00     0.010
    9198     8.00     0.020
    9199     40.00     0.050
    9209     45.00     0.070
    9210     40.00     0.080
    9211     50.00     0.080
    9214     100.00     0.008
    9215     10.00     0.030
    9228     0.60     0.100
    9229     0.50     0.070
    9330     0.45     0.100
    9231     2.00     0.120
    9232     3.00     0.060
    9233     3.00     0.400
    9234     1.00     0.080
    9235     0.50     0.100
    9236     0.80     0.130
    9250     2.00     0.080
    9260     3.00     0.350
    9261     5.00     0.400
    9272     9.00     0.200
    9273     20.00     0.020
    9274     40.00     0.050
    9275     1.80     0.700
    9276     30.00     0.500
                       表8
  化合物号    强度指数  PI测定条件(μM)
9108 1000 1
    9109     250     1
    9111     500     1
    9112     1000     1
    9139     500     0.5
    9141     285     0.5
9155 67 0.2
    9156     25     0.2
    9157     40     0.2
    9158     75     0.2
    9159     50     0.2
    9178     7.127.369.8250.0     0.010.030.100.30
    9193.HCl     20.02.0     0.300.10
    9194.HCl     50.07.51.51.2     0.300.100.030.01
    9195.HCl     454.050.02.51.2     0.300.100.030.01
    9196.HCl     37.55.01.51.0     0.300.100.030.10
    9197.HCl     65.04.31.31.3     0.300.100.030.10
    9198     32.53.31.31.3     0.300.100.030.01
    9199     65.02.21.31.3     0.300.100.030.01
    9209     125.015.01.21.2     0.300.100.030.01
    9210     75.08.31.51.3     0.300.100.030.01
    9211     1538.01000.0     1.000.50
    9214     200.0150.020.02.0     0.300.100.030.01
    9215     66.715.03.01.5     0.300.100.030.01
    9217     11.01.00.90.8     0.300.100.030.01
    9231     20.03.00.91.1     0.300.100.030.01
    9232     80.020.03.01.0     0.300.100.030.01
    9234     50.05.0     0.300.10
    9235     37.52.3     0.300.10
    9236     16.72.1     0.300.10
    9250     286.0     0.50
    9260     3.32.0     0.300.10
    9261     2.21.7     0.300.10
    9272     175.05.61.4     1.000.300.10
    9273     100.096.183.329.4     3.001.000.300.10
    9274     100.090.971.425.0     3.001.000.300.10
    9275     25.06.90.7     1.000.300.10
    9276     166.625.00.80.8     3.001.000.300.10
    9299     16.01.8     0.300.10
    9300     133.361.510.0     1.000.300.10
    9301.HCl     133.388.928.6     1.000.300.10
实例9：本发明化合物的表征
实例1和2中制备的化合物和盐用质谱技术和质子核磁共振(nmr)技术表征。结果列于表9和表10中：
                                            表9
化合物号     分子式               质谱数据                     1H nmr数据
    质量(强度)    方式   溶剂/磁场        δ
9091  C39H37ClN4O5.HCl  679(10)，677(10)，208(100)     CI  d6-DMSO/300MHz 2.5-4.7(10H，m)，2.95(3H，s)，3.83(6H，s)，6.88(1H，s)，6.92(1H，s)，6.98(1H，s)，7.15(1H，s)，7.40(2H，d)，7.51(2H，d)，7.59(2H，d)，7.83(2H，d)，7.90(2H，d)，8.12(2H，d)，10.45(1H，s)，10.8(1H，s)，11.1(1H，bs)
9092  C39H37ClN4O5.HCl  679(10)，677(10)，208(100)     CI  d6-DMSO/300MHz 2.5-3.7(8H，m)，2.88(3H，s)，3.84(6H，s)，4.5(2H，m)，6.89(1H，s)，6 93(1H，s)，7.01(1H，s)，7.15(1H，s)，7.40(2H，d)，7.50(3H，m)，7.65(1H，m)，7.82(2H，d)，7.90(2H，d)，8.14(2H，d)，10.47(1H，s)，10.90(1H，s)，11.37(1H，bs)
9093  C39H37ClN4O5.HCl  679(10)，677(5)，208(100)，190(100)     CI  d6-DMSO/300MHz  2.3-4.7(10H，m)，2.94(3H，s)，3.84(6H，s)，6.89(1H，s)，6.93(1H，s)，6.99(1H，s)，7.16(1H，s)，7.40(2H，d)，7.42-7.60(4H，m)，7.82(2H，d)，7.90(2H，d)，8.14(2H，d)，10.45(1H，s)，10.85(1H，s)，11.30(1H，bs)
化合物号     分子式               质谱数据                        1H nmr数据
  质量(强度)    方式   溶剂/磁场             δ
  9108  C37H36N4O6.HCl 633(25)，439(40)，206(85)，91(100)     CI  d6-DMSO/300MHz 3.0-4.7(10H，m)，3.2(3H，s)，3.7(2×3H，s)，6.74(1H，s)，6.90(1H，s)，6.94(2×1H，s)，7.00(1H，s)，7.41(2H，d)，7.80(2H，d)，7.85(1H，s)，7.86(2H，d)，8.08(1H，s)，8.09(2H，d)，10.43(1H，s)
  9109  C40H39N4O6 673(2)，672(5)，246(25)，206(100)，164(90)，91(60)     CI  d6-DMSO/300MHz 2.9-4.0(10H，m)，3.00(3H，s)，3.81(2×3H，s)，3.89(3H，s)，6.81(1H，s)，6.83(1H，s)，6.95(1H，s)，7.09(2H，d)，7.13(1H，s)，7.37(2H，d)，7.41(2H，d)，7.81(2×2H，d)，8.09(2H，d)，10.40(1H，s)
  9110  C38H37N5O5.2HCl  d6-DMSO/300MHz 2.96(3H，s)，3.0-4.7(10H，m)，3.84(2×3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，s)，7.19(1H，s)，7.42(2H，d)，7.83(5H，m)，8.12(3H，m)，8.73(1H，d)，8.85(1H，s)，10.45(1H，s)
  9111  C37H36N4O5S.HCl 649(30)，456(30)，337(50)，208(100)，164(60)     CI  d6-DMSO/300MHz 3.0-4.0(8H，m)，3.07(3H，s)，3.84(2×3H，s)，4.41(2H，bs)，6.88(1H，s)，6.92(1H，s)，6.96(1H，s)，7.14(1H，s)，7.29(1H，d)，7.41(2H，d)，7.71(1H，dd)，7.77(1H，m)，7.81(2H，d)，7.85(2H，d)，8.10(2H，d)，10.45(1H，s)
化合物号     分子式            质谱数据                    1H nmr数据
  质量(强度)    方式   溶剂/磁场        δ
  9112   C40H40N2O5.HCl   657(7)，286(60)，269(100)     CI  d6-DMSO/300MHz 0.99(3H，t)，3.0-4.7(10H，m)，3.67(2H，q)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，s)，7.22(1H，s)，7.42(2H，d)，7.52(5H，m)，7.82(2H，d)，7.90(2H，d)，8.14(2H，d)，10.45(1H，s)，11.20(1H，bs)
  9113   C45H42N4O5.HCl   719(25)，286(60)，269(100)     CI  d6-DMSO/300MHz 3.0-4.7(10H，m)，3.85(2×3H，s)，4.85(2H，s)，6.92(4H，m)，7.04(1H，s)，7.20(1H，s)，7.33(3H，m)，7.40(2H，d)，7.55(5H，m)，7.85(2H，d)，7.91(2H，d)，8.14(2H，d)，10.45(1H，s)，10.83(1H，s)，11.25(1H，bs)
  9114   C42H42N4O5.HCl   683(20)，206(40)，167(80)，149(100)，57(40)     CI  d6-DMSO/300MHz 0.0-1.1(5H，m)，3.0-4.7(12H，m)，3.87(2×3H，s)，6.90(1H，s)，6.94(1H，s)，7.01(1H，s)，7.20(1H，s)，7.40(2H，d)，7.52(5H，m)，7.85(2H，d)，7.90(2H，d)，8.13(2H，d)，10.45(1H，s)，10.80(1H，s)，10.90(1H，bs)
  9139   C40H40N4O5   657(34)，431(57)，206(83)，190(100)     CI  CDCl3/400MHz 0.96(3H，t)，2.72-2.94(8H，m)，3.63(2H，s)，3.67(2H，q)，3.84(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，s)，7.20-7.52(8H，m)，7.55(4H，m)，7.83(1H，d)，7.99(1H，s)，8.13(1H，s)
化合物号     分子式           质谱数据                1H nmr数据
  质量(强度)    方式   溶剂/磁场       δ
  9141  C42H42N4O5 683(8)，614(62)，190(100)     CI  CDCl3/400MHz 0.05(2H，d)，0.35(2H，d)，0.97(1H，m)，2.70-2.90(8H，m)，3.53(2H，d)，3.63(2H，s)，3.83(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.11(1H，s)，7.20-7.65(12H，m)，7.82(1H，d)，8.00(1H，s)，8.13(1H，s)
  9156  C40H40N4O6  CDCl3/400MHz 2.74-2.95(8H，m)，3.01(3H，s)，3.68(2H，s)，3.82-3.85(9H，m)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，6.80(1H，s)，6.82-6.90(2H，m)，7.10(1H，s)，7.20-7.33(5H，m)，7.54-7.60(4H，m)，7.83(1H，m)，7.97(1H，s)，8.08(1H，s)
  9157  C39H37ClN4O5  CDCl3/400MHz 2.73-2.94(8H，m)，3.00(3H，s)，3.66(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，7.12(1H，s)，7.20(1H，s)，7.23-7.28(3H，m)，7.32(d，2H)，7.53-7.60(6H，m)，7.82(1H，m)，7.92(1H，s)，7.97(1H，s)
  9158  C39H37ClN4O5 677(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.73-2.93(11H，m)，3.64(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.56(1H，s)，6.61(1H，s)，7.12(1H，s)，7.19-7.31(7H，m)，7.45(1H，m)，7.54-7.59(4H，m)，7.84(1H，m)，7.96(1H，s)，8.00(1H，s)
化合物号    分子式            质谱数据                  1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场       δ
 9159  C37H36N4O6  633(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.73-2.93(8H，m)，3.18(3H，s)，3.65(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.43(1H，s)，6.56(1H，s)，6.61(1H，s)，7.00(1H，s)，7.06(1H，s)，7.23(2H，d)，7.48(1H，m)，7.52-7.59(4H，m)，7.83(1H，m)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)
 9160  C37H36N4O5S  649(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.72-2.92(8H，m)，3.09(3H，s)，3.68(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.57(1H，s)，6.61(1H，s)，7.06(1H，d)，7.08(1H，s)，7.12(1H，s)，7.22-7.29(4H， m)，7.38(1H，m)，7.55-7.59(4H，m)，7.82(1H，m)，7.97(1H，s)，8.04(1H，s)
 9155  C37H36N4O5S  649(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.72-2.93(8H，m)，3.19(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.04(1H，m)，7.08-7.10(2H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.45(1H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.81(1H，m)，7.95(2H，s)8.38(1H，s)
 化合物号    分子式           质谱数据                1H nmr数据
  质量(强度)     方式   溶剂/磁场       δ
  9178  C41H40N4O5  CDCl3/400MHz 2.70-2.95(8H，m)，3.50(2H，s)，3.70(2×3H，s)，4.20(2H，d)，4.65(1H，d)，4.90(1H，d)，5.45(1H，m)，6.45(1H，s)，6.55(1H，s)，6.95(1H，s)，7.10(2H，d)，7.15(1H，s)，7.15-7.25(5H，m)，7.40(2H，d)，7.55(2H，d)，7.90(1H，s)，7.95(2H，d)，(8.85(1H，s)
  9178.HCl  C41H40N4O5.HCl   669(20)     DCI  CDCl3/400MHz 2.75-3.65(8H，m)，3.70(3H，s)，3.75(2H，s)，3.80(3H，s)，4.25(2H，d)，4.70(1H，d)，5.00(1H，d)，5.55(1H，m)，6.45(1H，s)，6.55(1H，s)，6.90(1H，s)，7.10(2H，d)，7.20-7.50(8H，m)，7.80(2H，d)，8.05(2H，d)，8.50(1H，s)，8.50(1H，s)，9.50(1H，s)
  9179  C41H40N4O5   669(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.70-2.90(8H，m)，3.60(2H，s)，3.80(2×3H，s)，4.30(2H，d)，4.75(1H，d)，5.00(1H，d)，5.50(1H，m)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.15(1H，s)，7.20-7.60(11H，m)，7.70(1H，d)，7.80(1H，s)，7.90(1H，s)，8.65(1H，brs)
化合物号    分子式         质谱数据                        1H nmr数据
  质量(强度)    方式   溶剂/磁场           δ
  9193   C43H40N4O5   CDCl3/400MHz   2.80-2.90(8H，m)，3.05(3H，s)，3.68(2H，s)，3.82(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.65(1H，s)，7.10(1H，s)，7.28(2H，d)，7.41(1H，d)，7.49(1H，s)，7.51-7.60(6H，m)，7.78(2H，d)，7.85(3H，m)，7.95(2H，d)，8.05(1H，s)
  9193.HCl   C43H40N4O5.HCl   d6 DMSO/400MHz   2.90(3H，s)，2.95(2H，bs)，3.10(4H，m)，3.40(2H，bs)，3.75(2×3H，s)，4.25(1H，s)，4.49(1H，bs)，6.78(1H，s)，6.80(1H，s)，6.91(1H，s)，7.25(1H，s)，7.30(2H，d)，7.50(1H，dd)，7.53(2H，m)，7.75(4H，m)，7.95(4H，m)，8.02(2H，d)，10.38(1H，s)，10.58(1H，bs)，10.68(1H，s)
  9194.HCl   C43H40N4O5.HCl   693(100)    ESI   d6-DMSO/400MHz   2.65(3H，s)，2.95(2H，m)，3.12(4H，m)，3.42(2H，m)，3.73(2×3H，s)，4.26(1H，m)，4.50(1H，bd)，6.79(1H，s)，6.82(1H，s)，6.93(1H，s)，7.30(2H，d)，7.48(1H，d)，7.50(1H，s)，7.51-7.62(3H，m)，7.76(4H，m)，7.90-8.02(5H，m)，10.30(1H，s)，10.50(1H，s)，10.69(1H，s)
化合物号    分子式         质谱数据                  1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
  9195  C43H40N4O5  693     ESI  CDCl3/400MHz 2.74-2.94(8H，m)，2.80(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.50(1H，s)，6.60(1H，s)，7.12(1H，s)，7.25(2H，d)，7.30(1H，d)，7.48(1H，t)，7.54(6H，m)，7.68(1H，s)，7.80-7.94(4H，m)，8.0(2H，s)，8.52(1H，bs)
  9195.HCl  C43H40N4O5.HCl  d6 DMSO/400MHz 2.65(3H，s)，2.94(2H，m)，3.12(4H，m)，3.42(2H，m)，3.73(2×3H，s)，4.26(1H，m)，4.50(1H，bd)，6.79(1H，s)，6.80(1H，s)，6.95(1H，s)，7.30(2H，d)，7.49(1H，d)，7.51(1H，s)，7.52-7.64(4H，m)，7.78(2H，d)，7.85-8.00(5H，m)，8.12(1H，s)，10.30(1H，s)，10.50(1H，s)，10.68(1H，s)
  9196  C37H36N4O6  633(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.72-2.90(6H，m)，2.92(2H，m)，3.4(3H，s)，3.62(2H，s)，3.85(6H，s)，6.52(1H，m+1H，s)，6.60(2H，s)，7.08(2H，d)，7.26(2H，m)，7.50(2H，d)，7.54(3H，m)，7.82(1H，s)，7.91(2H，d)，8.00(1H，s)
 化合物号   分子式            质谱数据                   1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9196.HCl  C37H36N4O6.HCl  d6-DMSO/400MHz 2.98(2H，m)，3.12(4H，m)，3.19(3H，s)，3.40(2H，m)，3.75(2×3H，s)，4.26(1H，bs)，4.50(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.82(1H，m+1H，s)，6.88(1H，s)，6.90(1H，s)，7.30(2H，d)，7.70(2H，d)，7.76(2H，d)，7.87(1H，d)，8.01(2H，d)，10.30(1H，s)，10.55(1H，bs)，10.60(1H，s)
 9197.HCl  C37H36N4O6.HCl  633(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.98(2H，bd)，3.15(4H，m)，3.21(3H，s)，3.42(2H，m)，3.75(2×3H，s)，4.28(1H，m)，4.50(1H，bd)，6.62(1H，m)，6.78(1H，s)，6.82(1H，d)，6.83(1H，s)，6.89(2×1H，s)，7.30(2H，d)，7.56(1H，t)，7.71-7.78(3H，m)，7.90(2H，m)，8.10(1H，s)，10.30(1H，s)，10.70(1H，s)，10.76(1H，bs)
 9198  C38H39N5O5  646(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.61(6H，m)，2.81(2H，t)，3.06(3H，s)，3.55(2H，s)，3.65(3H，s)，3.70(6H，s)，6.18(2H，m)，6.65(2×1H，s)，6.82(1H，s)，6.98(1H，s+1H，m)，7.25(2H，d)，7.68(4H，m)，7.98(2H，d)，10.15(1H，s)，10.50(1H，s)
化合物号   分子式        质谱数据                 1H nmr数据
  质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
  9199  C38H39N5O5   646(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.70(6H，m)，2.81(2H，t)，3.06(3H，s)，3.55(2H，s)，3.65(3H，s)，3.70(6H，s)，6.16(2H，m)，6.65(2×1H，s)，6.85(1H，s)，6.98(1H，s+1H，m)，7.25(2H，d)，7.55(1H，t)，7.68(2H，d)，6.71(1H，d)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，10.16(1H，s)，10.60(1H，bs)
  9209  C43H40N4O5   693(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.60(6H，m)，2.80(2H，t)，3.58(3H，s)，3.70(6H，s)，6.62(1H，s)，6.66(1H，s)6.91(1H，s)，7.36(3H，m)，7.50(1H，d)，7.52-7.62(3H，m)，7.70(2H，d)，7.76(1H，d)，7.89(1H，d)，7.90-7.99(4H，m)，8.14(1H，s)，10.20(1H，s)，10.73(1H，s)
  9210  C42H41N5O5   696(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.69(6H，m)，2.82(2H，t)，3.06(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(2×3H，s)，3.88(3H，s)，6.65(2×1H s)，6.85(1H，s)，7.16(1H，t)，7.20-7.29(4H，m)，7.50(1H，d)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.70(2H，d)，7.75(2H，d)，7.99(2H，d)，10.14(1H，s)，10.45(1H，bs)
化合物号   分子式           质谱数据                       1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9211   C42H40N4O5  713     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.3(3H，s)，2.7(6H，m)，2.82(2H，t)，2.98(3H，s)，3.57(2H，s)，3.7(2×3H，s)，6.65(2×1H，s)，6.93(1H，s)，7.12(1H，s)，7.26(2H，d)，7.38-7.48(2H，m)，7.56(1H，t)，7.69(2H，d)，7.78(1H，d)，7.80(1H，d)，7.88(1H，d)，7.95(1H，d)，8.15(1H，s)，10.17(1H，s)，10.79(1H，bs)
 9214   C42H40N4O5  696(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.63-2.73(6H，m)，2.81(2H，t)，3.08(3H，s)，3 55(2H，s)，3.71(2×3H，s)，3.87(3H，s)，6.65(2×1H，s)，6.88(1H，s)，7.18(1H，t)，7.28(4H，m)，7.48-7.57(3H，m)，7.63(1H，s)，7.69(2H，d)，7.75(1H，d)，7.85(1H，d)，8.12(1H，s)，10.20(1H，s)，10.54(1H，s)
 9215   C42H40N4O5S  713(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 2.30(3H，s)，2.70(6H，m)，2.80(2H，t)，2.98(3H，s)，3.55(2H，s)，3.71(6H，s)，6.63(2×1H，s)，6.89(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(2H，d)，7.35-7.45(2H，m)，7.65(2H，d)，7.79(3H，m)，7.97(1H，d)，8.00(2H，d)，10.15(1H，s)，10.72(1H，bs)
化合物号   分子式            质谱数据                   1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9217  C41H40N4O7  701(100)     CI  CDCl3/400MHz 2.70-2.95(8H，m)，3.65(3H，s)，3.70(2H，s)，3.80(2×3H，s)，4.30(2H，s)，6.50(1H，s)，6.60(1H，s)，7.10(1H，s)，7.20-7.55(13H，m)，7.85(1H，s)，7.90(1H，s)，8.10(1H，s)
 9228  C36H40N4O5  609(100)     ESI  D6-DMSO/400MHz 1.08(6H，d)，2.69(6H，m)，2.80(2H，t)，2.88-2.99(1H，m)，3.34(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(6H，s)，5.84(1H，d)，6.62(2×1H，s)，6.78(1H，s)，7.23(2H，d)，7.68(4H，m)，7.98(2H，d)，10.18(1H，s)，10.41(1H，bs)
 9229  C39H44N4O5  649(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 1.10-1.38(5H，m)，1.60-1.73(5H，m)，2.50-2.63(1H，m)，2.63-2.73(6H，m)，2.76-2.83(2H，t)，3.32(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(2×3H，s)，5.86(1H，d)，6.62(2×1H，s)，6.80(1H，s)，7.23(2H，d)，7.67(4H，m)，7.97(2H，d)，10.15(1H，s)，10.39(1H，bs)
化合物号   分子式       质谱数据                    1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
9230  C39H44N4O5  649(100)     ESI  CDCl3/400MHz 1.03-1.35(5H，m)，1.60-1.80(5H，m)，2.49-2.60(1H，m)，2.70-2.94(8H，m)，3.35(3H，s)，3.63(2H，s)，3.83(2×3H，s)，5.93(1H，d)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.02(1H，s)，7.20(2H，d)，7.50-7.60(4H，m)，7.86(1H，m)，7.92(1H，s)，8.50(1H，s)，8.98(1H，bs)
9231  C37H42N4O5  623(100)     ESI  CDCl3/400MHz 0.92(3H，t)，1.40(2H，m)，1.52(2H，m)，2.43 and 2.76(2H，two quartets)2.71-2.92(8H，m)，3.31 and 3.46(3H，two singlets)，3.68(2H，s)，3.85(6H，s)，5.75 and 6.30(1H，t)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.00(1H，twosinglets)，7.28(2H，d)，7.50(2H，d)，7.60(2H，d)，7.80(1H，s)，7.85(1H，bs)，7.93(2H，d)
化合物号   分子式            质谱数据                       1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9232  C37H42N4O5  623     ESI  CDCl3/400MHZ 0.90(3H，t)，1.29-1.50(4H，m)，2.36 and 2.68(2H，two quartets)，2.72-2.94(8H，m)，3.27 and 3.36(3H，two singlets)，3.65(2H，s)，3.83(2×3H，s)，5.68 and 6.12(1H，two triplets)，6.56(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98and 6.90(1H，twosinglets)，7.20(2H，m)，7.52(2H，d)，7.58(2H，m)，7.85(1H，m)，7.94(1H，m)，8.35and 8.40(1H，two singlets)，8.58 and 8.83(1H，two broadsinglets)
 9233  C36H40N4O5  609(100)     ESI  CDCl3/400MHz 1.08(6H，d)，2.71-2.92(9H，m)，3.35(3H，s)，3.65(2H，s)，3.83(2×3H，s)，5.93(1H，d)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.02(1H，s)，7.22(2H，d)，7.54(4H，m)，7.82(1H，m)，7.81(1H，s)，8.37(1H，s)，8.82(1H，bs)
 9234  C38H44N4O5  637(100)     ESI  CDCl3/400MHz 1.01(9H，s)，2.38(2H，d)，2.74-2.98(8H，m)，3.47(3H，s)，3，67(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.42(1H，t)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，7.28(2H，d)，7.52(2H，d)，7.58(2H，d)，7.75(1H，s)，7.82(1H，s)，7.92  (2H，d)
化合物号   分子式          质谱数据                        1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9235  C38H44N4O5  637(100)     ESI  CDCl3/400MHz 0.99(9H，s)，2.31 and 2.70(2H，two doublets)，2.71-2.92(8H，m)，3.32 and 3.40(3H，two singlets)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，5.79and 6.32(1H，two triplets)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.02(1H，two singlets)，7.25(2H，m)，7.56(4H，m)，7.80(1H，m)，7.88(1H，twosinglets)，7.96(1H，s)，8.05(1H，bs)，8.22(1H，bs)
 9236  C42H46N4O5  687(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 1.50(1H，m)，1.73(3H，s)，1.83-1.84(1H，m)，2.10(1H，m)，2.19(3H，m)，2.30(1H，m)，2.70(6H，m)，2.80(2H，m)，3.08(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(6H，s)，4.72(2H，s)，5.67(1H，bs)，6.39(1H，bs)，6.62(2×1H，s)，6.80(1H，two singlets)，7.23(2H，d)，7.68(4H，d)，8.00(2H，d)，10.18(1H，s)，10.55(1H，bs)
 9241  C40H38N4O7  687(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.65-2.90(8H，m)，3.55(2H，s)，3.70(2×3H，s)，4.00(2H，s)，6.60(1H，s)，6.65(1H，s)，6.85(1H，s)，7.10(1H，s)，7.25(2H，d)，7.35-7.45(6H，m)，7.55(1H，t)，7.65(2H，d)，7.70(1H，d)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，10.10(1H，s)，10.70(1H，brs)
化合物号   分子式             质谱数据                        1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9250 C42H46N4O5  687(100)     ESI  d6-DMSO/400MHz 1.50-1.60(1H，m)，1.73(3H，s)，1.82(1H，m)，2.1(1H，m)，2.2(3H，m)，2.31(1H，m)，2.71(6H，m)，2.81(2H，t)，3.10(3H，s)，3.56(2H，s)，3.70(2×3H，s)，4.75(2H，s)，5.68(1H，bs)，6.38(1H，s)，6.65(2×1H，s)，6.85(1H，two singlets)7.25(2H，d)，7.54(1H，t)，7.70(3H，m)，7.85(1H，d)，8.07(1H，s)，10.18(1H，s)，10.55(1H，s)，
 9260 C37H36N4O5  617(100)     CI  CDCl3/400MHz 2.70-2.80(6H，m)，3.05(3H，s)，3.60(2H，s)，3.65(2H，m)，3.75(2×3H，s)，6.50(1H，s)，6.60(1H，s)，7.0-8.1(15H，m)
 9261 C37H36N4O5  617(100)，615(60)     CI  CDCl3/400MHz 2.80(6H，m)，3.05(3H，s)，3.60(2H，s)，3.65(2H，m)，3.80(2×3H，s)，6.50(1H，s)，6.52(1H，s)，7.0-8.10(15H，m)
 9266 C35H38N4O5  595     CI  CDCl3/400MHz 2.80(8H，m)，3.10(2H，q)，3.20(3H，s)，3.60(2H，s)，3.65(2H，t)，3.80(2×3H，s)，5.70(1H，t)，6.50(1H，s)，6.60(1H，s)，6.80(1H，brs)，6.95(1H，s)，7.15-7.90(10H，m)
化合物号    分子式            质谱数据                    1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9267  C35H38N4O5  595     CI  CDCl3/400MHz 2.80(8H，m)，3.10(2H，q)，3.20(3H，s)，3.65(2H，s)，3.70(2H，t)，3.80(2×3H，s)，5.70(1H，t)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)，6.95(1H，s)，7.0(1H，brs)，7.10-8.10(9H，m)
 9272  C41H40N4O7  190(100)     CI  CDCl3/400MHz 2.30(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.00(3H，s)3.65(2H，s)，3.80(2×3H，s)，6.58(1H，s)，6.65(1H，s)，7.05(1H，s)，7.10(2H，d)，7.20-7.30(5H，m)，7.50-7.60(4H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)，8.70(1H，brs)
 9273  CDCl3/400MHz 2.30(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.00(3H，s)，3 60(2H，s)，3.80(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.00(1H，s)，7.00-7.60(10H，m)，7.85(2H，t)，8.05(1H，s)，8.10(1H，s)，8.75(1H，brs)
 9274  CDCl3/400MHz 2.25(3H，s)，2.70-2.90(8H，m)，3.0(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.10(1H，s)，7.10-7.60(11H，m)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)，8.45(12H，brs)
化合物号   分子式          质谱数据                      1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9275  C42H45N5O5  700(100)     ESI  CDCl3/400MHz 2.00(6H，s)，2.20(2H，t)，2.75-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)，3.75(2H，t)，3.85(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.20(1H，s)，7.20-7.60(10H，m)，7.90(1H，d)，7.95(1H，s)，8.00(1H，s)，8.20(1h，brs)
9276 C39H38N4O6 659(100) CI CDCl3/400MHz 2.75-2.95(8H，m)，3.00(3H，s)，3.70(2H，s)，3.90(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.65(1H，s)，6.80(2H，d)，7.00-7.30(6H，m)，7.60(4H，m)，7.80(1H，d).8.00(1H，s)，8.40(1H，s)，8.60(1H，s)
 9299  C42H42N4O7  715(50)     ESI  CDCl3/400MHz 1.20(3H，t)，2.70-2.90(8H，m)，3.65(2H，s)，3.80(2×3H，s)，3.90(2H，q)，4.30(2H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，s)，7.20-7.45(9H，m)，7.55(4H，m)，8.00(1H，s)，8.05(1H，s)，8.45(1H，brs)
 9300  d6-DMSO/400MHz 2.65-2.85(8H，m)，2.85(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(2×3H，s)，6.65(2×1H，s)，6.85(3H，m)，7.05(1H，s)，7.10-7.75(8H，m)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，9.75(1H，s)，10.15(1H，s)，10.60(1H，brs)
 化合物号   分子式            质谱数据                      1H nmr数据
 质量(强度)     方式   溶剂/磁场     δ
 9300.HCl  d6-DMSO/400MHz 2.85(3H，s)，2.90-3.30(8H，m)，3.35(2H，s)，3.70(2×3H，s)，6.80-6.95(5H，m)，7.05(1H，s)，7.10-7.35(6H，m)，7.60(1H，t)，7.75(2H，m)，7.85(1H，d)，8.10(1H，s)，9.90(1H，s)，10.25(1H，s)
 9301  CDCl3/400MHz 2.70-2.85(8H，m)，2.90(3H，s)，3.50(2H，s)，3.65(2×3H，s)，6.65(2×1H，s)，6.70-6.80(3H，m)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，7.20-7.85(9H，m)，8.10(1H，s)，9.50(1H，s)，10.20(1H，s)
 9306.HCl  C37H42N4O5.HCl  d6-DMSO/400MHz 0.90(3H，t)，1.30-1.52(4H，m)，2.68(2H，q)，2.90-3.00(2H，m)，3.10(4H，m)，3.20(3H，s)，3.30(2H，m)，3.75(2×3H，s)，4.25(1H，dd)，4.50(1H，bd)，5.75(1H，t)，6.78(1H，s)，6.81(1H，s)，6.83(1H，s)，7.30(2H，d)，7.52(1H，t)，7.69(1H，d)，7.78(2H，d)，7.85(1H，d)，8.06(1H，s)，10.30(1H，s)，10.42(1H，s)，10.56(1H，bs)
 9308  C39H38N4O5  645     CI  CDCl3/400MHz 2.60-2.95(8H，m)，3.15(3H，s)，3.20(2H，d)，3.70(2H，d)，3.70(2H，s)，3.85(2×3H，s)，4.30(1H，t)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，6.65(1H，s)，7.05-8.50(15H，m)
                                                        表10
  化合物号     分子式              质谱数据                         1H nmr数据
   质量(强度)     方式   溶剂/磁场            δ
    4.1   CDCl3/400MHz   2.70-2.94(8H，m)，3.64(2H，s)，3.83(2×3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.27(2H，d)，7.57(2H，d)，7.68(1H，t)，7.93(1H，s)，8.03(1H，d)，819(1H，d)，8.34(1H，s)，10.09(1H，s)
    4.2   CDCl3/400MHz   2.72-2.96(8H，m)，3.65(2H，s)，3.82(2×3H，s)，6.54(1H，s)，6.61(1H，s)，7.28(2H，d)，7.56(2H，d)，7.82(1H，s)，7.97-8.04(4H，m)，10.11(1H，s)
    4.3     C26H26N2O4    431(80)     CI   CDCl3/400MHz   2.92(4H，m)，3.70(2H，s)，3.82-3.87(8H，m)，6.50(1H，s)，6.61(1H，s)，7.47(2H，d)，7.64(2H，d)，7.70(1H，t)，7.97(1H，s)，8.05(1H，m)，8.37(1H，m)，10.12(1H，s)
    4.4     C28H30N2O4    459(100)，445(60)     CI   CDCl3/400MHz   1.93(2H，m)，2.47-2.85(8H，m)，3.57(2H，s)，3.83(2×3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.24(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(1H，m)，8.04(2H，m)，8.20(1H，m)，8.37(1H，s)，10.09(1H，s)
    4.5     C26H26N2O4    431(3)，192(100)     CI   CDCl3/400MHz   2.86-3.04(4H，m)，3.72(2H，s)，3.84(2×3H，s)，3.88(2H，s)，6.48(1H，s)，6.61(1H，s)，7.40-8.10(8H，m)，10.11(1H，s)
    4.6     C25H24N2O2    385(10)，146(70)130(100)     CI   CDCl3/400MHz   2.76-3.04(8H，m)，3.79(2H，s)，7.00-8.10(13H，m)，10.10(1H，s)

Claims (10)

1.通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其药物上可接受的盐：
其中
R1是(i)下式所示的基团：
其中P是0或2；
Ra-Re中每个可以相同或不同，可独立地选自氢、无取代或被1个或多个卤原子取代的C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤基、羟基、硝基、任选取代的苯基、氰基、-CH2OH、-CH2COOH、
    -CO2R11，-NHCOR11，-NHSO2R13，-SO2R13，-CON(R11R12)，-SOR13，-SO2N(R11R12)，-N(R11R12)，-O(CH2)nN(R11R12)，-O(CH2)nCO2R11，-OCOR11，-CH2OCOR11，-CH2NHCOR11，-CH2NHCOOR13，-CH2SR11，-CH2SCOR11，-CH2S(O)mR13其中m是1或2，-CH2NHCO(CH2)nCO2R11，-N(R11)COR12，-NHCOCF3，-NHCO(CH2)nCO2R11，-NHCO(CH2)nOCOR11和-NHCO(CH2)nCO2R11；其中n是0或是1-6的整数，R11和R12每个独立地是H或C1-C6烷基，R13是C1-C6烷基；或者Ra和Rb、Rb和Rc、Rc和Rd或Rd和Re中的任何一对基团合在一起形成一个亚甲二氧基，或者与它们所连接的碳原子一起形成一个任选取代的苯环；
(ii)含有至少1个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂环基团，该基团可以稠合到苯环上；
(iii)C1-C6烷基或C5-C7环烷基；或
(iv)无取代或被C2-C6链烯基取代的C5-C7环烷基；
R2是H，任选地被如上面所定义的基团-N(R11R12)取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、-COOR11(其中R11如上面所定义)，或按上面(i)定义的苯基，但当R1是无取代的苯基对R2不是H；和
R3和R4中1个是氢，而另一个是式(A)所示的基团：
Figure A9519767200031
式中q是1-4的整数，r是0或1，R5和R6可以相同或不同，各是H或C1-C6烷氧基，或者R5和R6一起形成一个亚甲二氧基；
Figure A9519767200032
代表双键，或当R1按上面(i)定义时是双键或单键。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是按照(i)中定义的苯基，其中Ra-Re中有1个选自羟基、C1-C6烷氧基、NHCOR11、-CO2R11、-N(R11R12)、-O(CH2)nN(R11R12)、-SO2R13、CON(R11R12)、NO2、-SO2N(R11R12)、-SOR13、-N(R11)COR12和卤素，而Ra-Rb中的另外4个是H。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是按照(i)中定义的苯基，其中Ra-Re中每个都是氢，或者Ra、Rb和Rc中有1个是卤素或C1-C6烷氧基，而Ra-Re中的其余基团是氢；或者是一个吡啶基、呋喃基或噻吩基；
R2是H、CH3、环丙基或苯基；以及
R3和R4中有1个是H，而另1个是式(A)所示的基团，式中q是2，R5和R6各个都是甲氧基。
4.按照权利要求1、2或3的化合物，其中R1是4-吡啶基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。
5.一种选自下列的化合物：
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9112)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-苄基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9113)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-亚苄基-1-环丙甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9114)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-呋喃亚甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9108)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-甲氧亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9109)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(4-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9091)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9092)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9093)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-吡啶亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9110)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9111)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(2-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9155)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-噻吩亚甲基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9160)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9157)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-氯亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9158)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-呋喃亚甲基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9159)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-甲氧亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9156)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9139)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-环丙甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9141)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9178)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-烯丙基-6-亚苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9179)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9193)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9194)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9195)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9196)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-呋喃基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9197)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9198)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吡咯基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9199)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9209)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9210)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9211)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(1-甲基-3-吲哚基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9214)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(3-甲基苯并(b)噻吩-2-基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9215)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-甲氧羟基甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9217)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亚丙基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9228)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-环己基亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9229)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-环己基亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9230)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亚戊基-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9231)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-亚戊基-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9232)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-甲基亚丙基)-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9233)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亚丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9234)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3，3-二甲基亚丁基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9235)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-6-((4s)-4-异丙烯基-1-氯己烯基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9236)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-羧甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9241)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-((4s)-4-异丙烯基-1-环己烯基)亚甲基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9250)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9260)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-6-(2-萘基)亚甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9261)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亚丙基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9266)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-4-((3z，6z)-1-甲基-2，5-二氧代-6-(3-苯基亚丙基)-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9267)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9272)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9273)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-乙酰氧基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9274)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-(2-二甲氨基乙基)-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9275)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(4-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9276)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-亚苄基-1-乙氧羰基甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9299)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(2-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9300)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6z)-6-(3-羟基亚苄基)-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9301)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z，6E)-1-甲基-6-亚戊基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9306)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基-3-((3z)-1-甲基-6-苄基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9308)
6.医药或兽医药组合物，该组合物包含医药上可接受的载体或稀释剂，和以上任何一项权利要求中所述的化合物作为其主活性组分。
7.权利要求1定义的化合物的制备方法，该方法包括：在有机溶剂中在碱的存在下用式(III)的化合物处理式(II)的化合物：
Figure A9519767200091
式中R1、R2和 的定义如权利要求1所述，
Figure A9519767200093
式中R7和R8中有1个是氢，而另一个是-CHO，q、r、R5和R6的定义如权利要求1所述；且如希望的话，可将所生成的化合物转化成其药物上可接受的盐。
8.用作多药抗性调节剂的权利要求1-5中任何一项定义的化合物。
9.权利要求1-5中任何一项所定义的化合物用于制造一种用作多药抗性调节剂的药剂的用途。
10.式(III)的化合物：
Figure A9519767200101
式中q、r、R5和R6的定义如权利1所述，R7和R8中有1个是氢，而R7和R8中的另1个是-CHO。
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