KR100831400B1 - 세포분열 저해제 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디히드로페닐라히스틴을 비롯한 여러 가지 디히드로디케토피페라진류 또는 그의 유연체를 활성 성분으로서 함유하는 세포분열 저해제, 및 이들을 제조하기 위한 탈수소효소 및 방법에 관한 것이다.
디히드로페닐라히스틴, 디히드로디케토피페라진, 탈수소효소, 세포분열 저해제, 항종양제
Description
본 발명은 세포분열 저해제(세포주기 저해제) 및 항종양제, 그리고 효소를 사용한 이들의 제조방법에 관한 것이다.
인체를 구성하는 세포는 항상성을 유지하기 위하여 그 증식과 분화는 엄밀하게 제어되고 있다. 세포는, M기, G1기, S기, G2기라고 하는 일련의 과정으로 구성되는 세포주기를 회전함으로써 분열, 증식을 행한다. 이 세포주기의 제어 기능에 이상이 생기면 암이나 면역질환으로 된다.
최근에는, 세포주기의 조절기능이 분자 레벨에서 해명되고 있고, 세포주기를 조절하는 물질로는, 항종양제, 면역제어제의 가능성이 알려지고 있다. 최근에는, 세포분열 시에 복제된 유전자의 딸세포로의 정확한 분배에 중심적인 역할을 수행하는 세포골격 단백질의 하나인 튜불린(tubulin)의 기능을 저해하는 패크리탁셀(pacritaxel), 빈크리스틴(vincristine) 또는 빈블래스틴(vinblastine)과 같은 물질이 항종양제 또는 항종양제의 리드(lead) 화합물로서 주목받고 있다.
Fukushima et al.은 알보노르신(albonoursin)이 항종양 활성 및 항균 활성이 있는 것을 발견하였으며(Fukushima et al., J. Antibiotics, Vol.26, pp.175, 1973), Kobayashi et al.는 알보노르신에 자핵(雌核)웅핵(雄核) 융합 저해작용이 있는 것을 발견하였다(Kobayashi et al., 천연유기화합물토론회 강연요지집 제51쪽, 1989년). 또, Kanzaki et al.은 테트라디히드로시클로(Phe-Phe)가 성게(sea urchin)의 배(胚) 분열 저해활성을 나타내는 것을 발견하였다(일본방선균학회 강연요지집 제42쪽, 1999년).
Kanoh et al.은 일본국 가나가와(神奈川)현 내 토양으로부터 분리한 사상균(絲狀菌) 아스퍼질러스 우스투스(Aspergillus ustus) NSC-F037주 및 같은 NSC-F038주가 새로운 항종양 물질 페닐라히스틴(Phenylahistin)을 생산하는 것을 발견하고 이 물질의 구조 결정을 행하였다. 페닐라히스틴은 분자 내에 키랄(chiral) 탄소 원자를 가지며, 상세한 검사 결과, 상기 생산균이 생산하는 페닐라히스틴은 (-)-페닐라히스틴과 (+)-페닐라히스틴의 혼합물이고, (-)-페닐라히스틴의 항종양 활성이 (+)-이성질체의 약 30~100 배 강력한 것을 발견하였다(일본 특개평10-130266호 공보; Kanoh et al., Bioorganic & Medicine & Medicinal Chemistry Letters, Vol.7, No.22, pp.2847-2852, 1997; Kanoh et al., Bioscience Biotechnology Biochemistry, Vol.63, No.6, pp.1130-1133, 1999). 또, (-)-페닐라히스틴이 튜불린의 중합을 저해하는 것을 밝혀내었다(Kanoh et al., The Journal of Antibiotics, Vol.52, No.2, pp.134-141, 1999). 또한, 암세포를 이식한 모델 동물을 사용하여 (-)-페닐라히스틴의 항종양 효과를 검토하여 (-)-페닐라히스틴이 어느 정도의 항종양 활성을 가지는 것을 밝혔다(Kanoh et al., Bioscience Biotechinology Biochemistry, Vol.63, No.6, pp.1130-1133, 1999). 그러나, 임상 의 입장으로는, (-)-페닐라히스틴의 항종양 효과보다도 강력한 항종양 활성을 가지는 약제가 요구되고 있다.
발명의 개시
본 발명은 보다 강력한 세포주기 저해활성, 특히, 항종양 활성을 가지는 세포분열 저해제, 및 효소를 이용한 그의 제조방법의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제의 해결을 위하여 예의 검토한 결과, 디히드로페닐라히스틴을 비롯한 다양한 디히드로디케토피페라진류 또는 그의 유연체(類緣體)가 (-)-페닐라히스틴보다 강력한 세포주기 저해활성을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 이하의 발명을 포함한다.
(1) 하기 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 세포분열 저해제:
상기 식 중,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소원자 또는 유황(sulfur)원자를 나타내고;
Y3는 산소원자, 유황원자, -NR3- 또는 -CR31R32-를 나타내고;
Y4는 산소원자, 유황원자, -NR4- 또는 -CR41R42-를 나타내고;
R10은 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R20은 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수도 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25
알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R31, R32, R41 및 R42는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋 고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있고;
R10 과 R3, R31 및 R32 중 임의의 것은 고리를 형성할 수 있고;
R20 과 R4, R41 및 R42 중 임의의 것은 고리를 형성할 수 있고;
(B1) 및 (B2)는 각각 독립적으로 탄소-탄소 단일결합 또는 탄소-탄소 이중결합을 나타내며, 여기서 적어도 하나는 탄소-탄소 이중결합이되 그 입체배치는 E 또는 Z의 어떤 것이라도 좋고;
상기 기들 중 적어도 하나는 생체 내에서 분해될 수 있는 보호기를 가질 수 있으나, 다만, X1 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3 및 Y4 가 모두 -NH- 이고, R10이 벤질기이고, (B1) 및 (B2)가 모두 탄소-탄소 이중결합이고, R20이 이소부틸기 또는 벤질기인 경우, 및 X1 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3 및 Y4가 모두 -NH-이고, R10이 벤질기이고, (B1)이 탄소-탄소 단일결합이고, (B2)가 탄소-탄소 Z-이중결합이고, R20 이 하기 식(a)로 나타나는 기인 경우는 제외한다:
(식 중 *는 결합 위치를 나타낸다.)
(2) 상기 식(I)에 있어서, (B1) 및 (B2)가 모두 탄소-탄소 이중결합인 상기 (1)에 기재된 세포분열 저해제.
(3) 상기 식(I)에 있어서, X1 및 X2 가 모두 산소원자이고, Y3 가 -NR3
-, Y4 가 -NR4-인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 세포분열 저해제.
(4) 상기 식(I)에 있어서, Y3 및 Y4 가 모두 -NH-인 상기 (3)에 기재된 세포분열 저해제.
(5) 하기 식(II) 또는 그의 E-이성질체로 나타나는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, R1은 하나의 원자 또는 기일 수도 있거나, 또는 5개 이하의 동일하거나 다른 원자들 또는 기들일 수도 있으며, 상기 원자 또는 기들은 서로 고리를 형성할 수도 있고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25
알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수도 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R5는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25
알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있고;
R6는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R2와 R3는 고리를 형성할 수 있고;
R4와 R5, R6, R7 및 R8 중 임의의 것은 고리를 형성할 수 있고;
(B2)는 탄소-탄소 단일결합 또는 탄소-탄소 이중결합을 나타내며;
상기 기들 중 적어도 하나는 생체 내에서 분해될 수 있는 보호기를 가질 수도 있다.
(6) 상기 식(II)에 있어서, (B2)가 탄소-탄소 이중결합인 상기 (5)에 기재된 세포분열 저해제.
(7) 상기 식(II)에 있어서, R7 및 R8 중 적어도 하나가 1,1-디메틸-2-프로페닐기인 상기 (6)에 기재된 세포분열 저해제.
(8) 항종양제인 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 세포분열 저해제.
(9) 상기 식(I)에 있어서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 단일결합인 화합물 또는 상기 식(II)에 있어서 (B2)가 탄소-탄소 단일결합인 화합물의 당해 탄소-탄소 단일결합을 탄소-탄소 이중결합으로 변환하는 활성을 가지는 탈수소 효소.
(10) 분자량이 700kDa 내지 800kDa인 상기 (9)에 기재된 탈수소효소.
(11) 스트렙토마이세스 알불루스(Streptomyces albulus)가 생산하는 상기 (9) 또는 (10)에 기재된 효소.
(12) 상기 식(I)에 있어서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 단일결합인 화합물, 또는 상기 식(II)에 있어서 (B2)가 탄소-탄소 단일결합인 화합물을 기질로 사용하고, 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 탈수소효소를 포함하는 세포, 무세포 추출액 또는 효소액을 사용하여, 당해 탄소-탄소 단일결합을 탄소-탄소 이중결합으로 변환하는 것을 포함하는 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 세포분열 저해제의 제조방법.
(13) 상기 (11)에 기재된 탈수소효소를 사용한 상기 (12)에 기재된 방법.
(14) 미생물 감염, 자기 면역질환, 또는 만성 관절 류머티즘 치료에의 용도를 가지는 하기 식(II) 또는 그의 E-이성질체로 나타나는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 약학적 조성물:
상기 식 중,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, R1은 하나의 원자 또는 기일 수도 있거나, 또는 5개 이하의 동일하거나 다른 원자들 또는 기들일 수도 있으며, 상기 원자 또는 기들은 서로 고리를 형성할 수도 있고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25
알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수도 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R5는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25
알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기이며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있고;
R6는 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기이며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 또는 아릴기를 나타내며, 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄 중 일부는 분지되거나 고리화될 수 있고, 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며;
R2 및 R3는 고리를 형성할 수 있고;
R4와 R5, R6, R7 및 R8 중 임의의 것은 고리를 형성할 수 있고;
(B2)는 탄소-탄소 단일결합 또는 탄소-탄소 이중결합을 나타내며;
상기 기들 중 적어도 하나는 생체 내에서 분해될 수 있는 보호기를 가질 수도 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명의 범위 내에 포함되는 여러 가지 정의의 적당한 예와 설명을 아래에서 기술한다.
상기 식(I) 및 (II)에 있어서, "할로겐원자"라는 용어는 달리 나타내지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 C1-25 알킬기는 탄소원자 1-25개를 가지는 알킬기이고, 직쇄형, 분지형 또는 고리형의 어떤 것이어도 좋고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐, 이소펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐을 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-10 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬이다. 이들 알킬기는 다른 치환기에 의하여 치환될 수도 있고, 할로겐, 산소, 유황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 C2-25 알케닐기는 탄소원자 2-25개를 가지는 알케닐기이고, 직쇄형, 분지형 또는 고리형의 어떤 것이어도 좋고, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부틸기를 들 수 있으며, 바람직하게는 C2-10 알케닐이고, 더욱 바람직하게는 C2-6 알케닐이다. 이들 알케닐기는 다른 치환기에 의하여 치환될 수도 있고, 할로겐, 산소, 유황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 C2-25 알키닐기는 탄소원자 2-25개를 가지는 알키닐기이고, 직쇄형, 분지형 또는 고리형의 어떤 것이어도 좋고, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐을 들 수 있으며, 바람직하게는 C2-10 알키닐이고, 더욱 바람직하게는 C2-6 알키닐이다. 이들 알키닐기는 다른 치환기에 의하여 치환될 수도 있고, 할로겐, 산소, 유황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 C1-25 알콕시기는 탄소원자 1-25개를 가지는 알콕시기이고, 직쇄형, 분지형 또는 고리형의 어떤 것이어도 좋고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로헥실옥시, 헵틸옥시, 5-메틸헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 옥틸, 6-메틸헵틸옥시, 노닐옥시, 7-메틸옥틸옥시, 데실옥시, 8-메틸노닐옥시를 들 수 있으며, 바람직하게는 C1-10 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알콕시이다. 이들 알콕시기는 다른 치환기에 의하여 치환될 수도 있고, 할로겐, 산소, 유황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 아릴기는 모노시클릭(monocyclic) 또는 폴리시클릭(polycyclic) 방향족 탄화수소기이고, 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트라닐을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다. 이들 아릴기는 다른 치환기, 예를 들어 C1-6 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필기), C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 히드록시-C1-6알킬, 히드록시, 보호된 히드록시에 의하여 치환될 수도 있고, 고리를 구성하는 원으로서, 산소, 유 황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 아랄킬기는 상기 아릴기에 의해 치환된 C1-6 알킬이고, 예를 들면 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 안트라닐메틸을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질이다. 이들 아랄킬기는 다른 치환기, 예를 들어 C1-6 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필), C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복실, 히드록시-C1-6 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시에 의하여 치환되어도 좋고, 고리를 구성하는 원으로서 산소, 유황, 질소 등의 헤테로 원자를 포함하여도 좋다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R20, R31, R32, R41 또는 R
42로 표시되는 치환 아미노기에 있어서 치환기로서는, 예를 들어 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 카르복실, 히드록시-C1-6 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시를 들 수 있다.
상기 식(I)에서, R10 과 R3, R31, R32
중 어느 하나는 고리를 형성하여도 좋고, R20 와 R4, R41 및 R42 중 어느 하나는 고리를 형성하여도 좋고, 상기 식(II)에 있어서, R2와 R3는 고리를 형성하여도 좋고, R4와 R5, R6, R7 및 R8 중 어느 하나는 고리를 형성하여도 좋다.
R7 또는 R8로 표시되는 C2-25 알케닐기로서는, 탄소원자 5개로 이루어지는 이 소프렌 단위에 상당하는 알케닐기, 즉, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐기, 및 이들의 이소프렌 단위에 상당하는 알케닐기가 다수개, 바람직하게는 3개까지의 유니트로서 (탄소원자수 15개까지) 결합한 것이 바람직하다.
상기 식(I) 및 (II) 중의 치환기는 생체 내에서 분해 가능한 보호기를 가질 수도 있다. 이러한 보호기 중, 예를 들어 아미노기의 보호기로는, 구체적으로는 「의약품의 개발」 제13권, 「약물송달법」(Hitoshi SEZAKI 편집, Hirokawa Shoten, 1989년 7월 발행) 제116쪽의 표2.29에 기재되어 있는 것과 같은 산(酸) 아미드, 카르바메이트 등의 결합 양식을 가지는 보호기이면 좋고, 아세틸기 등의 지방족 유래의 아실기가 바람직하다.
상기 식(I) 또는 (II)에서 나타내는 화합물의 이중결합은, 어떤 것이라도, Z 배치라도 좋고 E 배치라도 좋으나, Z 배치인 것이 바람직하다.
(B1) 및/또는 (B2)가 탄소-탄소 이중결합인 경우, 당해 탄소-탄소 이중결합에 결합하는 상기의 치환기는, 대응하는 2가의 기로 된다. 예를 들면, 메틸기는 메틸렌기, 벤질기는 페닐메틸렌(벤질리덴)기로 된다.
상기 식(I)에서 나타내는 화합물 중, X1
및 X2가 모두 산소원자이고, Y
3 및 Y4 가 모두 -NH-이고, R10이 벤질기이고, (B1) 및 (B2)가 모두 탄소-탄소 이중결합이고, 또한 R20가 이소부틸기인 화합물(일반명: 알보노르신, 화합물명: 3-(Z)-벤질리덴-6-(Z)-이소부틸리덴-2,5-피페라진 디온)은 Fukushima et al., J. Antibiotics, Vol.26, pp.175, 1973에 기재되어 있는 공지의 항종양제, 및 천연유기화합물토론회 강연요지집 제51쪽, 1989년에 기재되어 있는 공지의 자핵웅핵 융합저해제이고, 본 발명의 세포분열 저해제는 이들을 제외하는 것이다. 또한, X1a 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3 및 Y4가 모두 -NH-이고, R10 및 R20가 모두 벤질기이고, (B1) 및 (B2)가 모두 탄소-탄소 이중결합인 화합물(테트라디히드로시클로(Phe-Phe))은 일본방선균학회 강연요지집 제42쪽, 1999년에 기재되어 있는 공지의 성게(sea urchin) 배(胚) 분열 저해제이고, 본 발명의 세포분열 저해제는 이들을 제외하는 것이다. 또, X1 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3 및 Y4가 모두 -NH-이고, R10이 벤질기이고, (B1)이 탄소-탄소 단일결합이고, (B2)가 탄소-탄소 Z-이중결합이고, 또한 R20가 하기 식(a):
(식 중, *는 결합위치를 나타낸다.)
로 나타나는 기인 화합물(일반명: 페닐라히스틴, 화합물명: 3-{[5-(1,1-디메틸-2-프로페닐)이미다졸-4-일]메틸렌}-6-벤질피페라진-2,5-디온)은 일본국 특개평 제10-130266호 공보 등에 기재되어 있는 공지의 세포분열 저해제이고, 본 발명의 세포분열 저해제는 이들을 제외한다. 또한, 본 발명의 세포분열 저해제로서는, 통상, 상기 식(I)에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 산소원자 또는 유황원자이 고, Y3가 -NR3-, Y4가 -NR4- (여기서, R3 및 R4
는 상기와 같다)이고, R10이 치환 또는 비치환의 벤질기이고, (B1)이 탄소-탄소 단일결합이고, (B2)가 탄소-탄소 Z-이중결합이고, 또한 R20가 치환 또는 비치환의 이미다졸-4-일메틸렌인 화합물 이외의 것이 사용된다.
또한, 상기 식(I)에 있어서, (B1)이 탄소-탄소 이중결합이고, (B2)가 탄소-탄소 단일결합 또는 탄소-탄소 이중결합인 것이 바람직하고, (B1) 및 (B2)가 모두 탄소-탄소 이중결합인 것이 더욱 바람직하다.
상기 식(I) 또는 (II)에서 나타내는 화합물의 바람직한 예로는 3-(이미다졸-4-일메틸렌)-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 3-[(5-메틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 3-[(5-에틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 3-[(5-부틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 3-[(5-펜틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 3-{[5-(1,1-디메틸-2-프로페닐)이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온이 있다.
상기 식(I) 또는 (II)에서 나타내는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 통상의 유기 또는 무기의 무독성 염류이고, 당해 화합물이 염기성 물질인 경우에는, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 초산염, 메탄술폰산염, 톨루엔술폰산염이 사용되고, 당해 화합물이 산성물질인 경우에는, 바람직하게는 무기염기와의 염, 예를 들면 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토 금속염(예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등)이 사용된다. 본 명세서에서 「약학적으로 허용되는」이란 의약, 수의약, 농약, 살균제, 살충제 등 외에도 연구용 시약도 포함하는 분야에서 허용되는 의미이다.
본 발명의 세포분열 저해제는 원핵 또는 진핵 생물의 세포분열, 세포주기 및 자핵웅핵 융합을 저해하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 구체적으로는, 살균제, 농약, 수의약, 살충제, 의약품, 연구용 시약으로서 유용하다. 나아가, 의약품 중에서도, 특히 항종양제로서 유용하다. 본 발명의 세포분열 저해제는 무질서하게 세포분열이 반복되는 병리상태에 대하여 유효하다. 특히, 암에 대하여 유용하며, 또한 일종의 자기 면역질환, 만성 관절 류머티즘 등 어떤 종류의 세포가 무질서하게 증식을 계속함에 이른 병리 상태에 대해서도 유효하다.
또한, 본 발명의 항종양제는 여러 가지 질환의 치료에 있어서, 상기 활성성분 외에, 필요에 따라 다른 의약으로서 유효한 성분, 예를 들면 다른 항종양제를 함유할 수가 있다. 과립제(顆粒劑), 세립제(細粒劑), 산제(散劑), 정제(錠劑) 또는 캡슐제의 형태를 가지는 경우에는, 상기 활성성분을 5∼80중량% 함유하는 것이 바람직하다. 액제(液劑)의 경우에는, 상기 활성성분을 1∼30중량%의 비율로 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 비경구 투여제 중 주사제로서 사용하는 경우에는, 상기 활성성분을 1∼10중량%의 비율로 함유하는 것이 바람직하다.
임상 투여량은, 경구투여의 경우, 성인에 대하여 상기 활성성분으로서, 1일당 0.1mg∼1g을 내복(內服)하는 것이 바람직하다. 그러나, 환자의 나이, 체중, 증상 등에 의하여 적절히 투여량을 증감시킬 수 있다. 상기 본 발명의 항종양제는 1 일 1회 투여도 가능하지만, 적당한 간격을 두고 2∼3회로 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 주사제로서 사용하는 경우에는, 상기 활성성분으로서 성인에 대하여 1회량 1∼수백 mg을 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 그 투여는 주사에 의한 1일 1∼3회, 또는 2∼3일에 1회 투여, 또는 점적(点滴) 등에 의한 지속투여로 행하는 것이 가능하다.
본 발명의 탈수소효소는 상기 식(I)에 있어서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 단일결합인 화합물, 또는 상기 식(II)에 있어서 (B2)가 탄소-탄소 단일결합인 화합물을 기질로 할 수 있으나, 바람직하게는, 상기 식(I)에 있어서, X1 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3가 -NR3-, Y4가 -NR4- (여기서 R3 및 R4는 상기와 같다)인 화합물, 더욱 바람직하게는 상기 식(I)에 있어서, X1 및 X2가 모두 산소원자이고, Y3 및 Y4는 모두 -NH-인 화합물을 기질로 하고, 특히 바람직하게는 L-이성질체의 아미노산 2개가 축합하여 디케토피페라진 고리를 형성한 시클릭 디펩티드 또는 그의 치환체를 기질로 한다. 상기 축합하는 아미노산으로는, 바람직하게는 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 티로신 등의 시클릭 (방향족) 아미노산을 들 수 있다. 상기 시클릭 디펩티드의 치환체에서 치환기로는 할로겐 원자, C1-25 알킬기, C2-25 알케닐기, C2-25 알키닐기, C1-25 알콕시기, 아랄킬기, 수산기, 아미노기, 니트로기 및 아릴기 등을 들 수 있다. 이들 기는 다른 치환기에 의하여 치환되어도 좋고, 탄소쇄의 일부가 분지되거나 고리형으로 되거나 또는 헤테로 원자를 포함할 수도 있으며, 서로 고리를 형성할 수도 있고, 생체 내에서 분해될 수 있는 보호기를 가져도 좋다. 이들 치환기는, 바람직하게는 탄소수 2∼6개의 알킬기 또는 알케닐기, 더욱 바람직하게는 1,1-디메틸-2-프로페닐기를 포함한다.
상기 기질로서 사용되는 화합물 중 많은 것은 공지된 화합물이고(일본국 특개평 10-130266호 공보; Kanoh et al., bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.7, No.22, pp.2847-2852, 1997; Kanoh et al., Bioscience Biotechnology Biochemistry, Vol.63, No.6, pp.1130-1133, 1999; Kanoh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.7, pp.1451-1457, 1999), 이들을 사용할 수 있다. 또한, 그 외 화합물은 Kopple et al., The Journal of organic Chemistry, Vol.33, pp.862-864, 1968 또는 Nitecki et al., The Journal of Organic Chemistry, Vol.33, pp.864-866, 1968에 기재된 방법과 같이 하여 제조할 수 있다.
본 발명의 탈수소효소는 다양한 분자량의 것이 존재하지만, 분자량이 700kDa 내지 800kDa 사이인 것이 바람직하다.
본 발명의 탈수소효소는 보효소(補酵素; coenzyme)로서 니코틴 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 니코틴 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADP), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN), 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ) 및 시토크롬류 등의 천연물 외에, 디클로로페놀인도페놀(DCIP), 페나진 메토설페이트(PMS), 페리시안화물, 테트라메틸페닐렌디아민 및 퀴논류 등의 합성 화합물 등을 사용할 수도 있다. 그러나, 이들 중 FMN, PQQ, 시토크롬류, DCIP, PMS, 페리시안화물, 테트라메틸페닐렌디아민 및 퀴논류가 바람직하고, DCIP 및/또는 PMS가 특히 바람직하다.
본 발명의 탈수소효소는 여하한 생물로부터도 얻어질 수 있으나, 바람직하게는 세균, 방선균(放線菌), 사상균(絲狀菌) 등의 미생물 유래, 더욱 바람직하게는 방선균 유래, 특히 스트렙토마이세스 알부룰스 유래의 것이 바람직하다.
스트렙토마이세스 알불루스 유래의 탈수소효소는 아래에 나타낸 이화학적 성질을 가진다.
(i) 작용
3 또는 6 위치에 존재하는 탄소-탄소 단일결합을 탄소-탄소 이중결합으로 변환하는 활성을 갖는다.
(ii) 기질특이성
페닐라히스틴을 디히드로페닐라히스틴으로 변환시키고, 시클로페닐알라닐히스티딜을 디히드로시클로페닐알라닐히스티딜 또는 테트라디히드로시클로페닐알라닐히스티딜로 변환시킨다.
(iii) 적정 pH: 8.3
(iv) pH 안정성 7.0∼9.0에서 안정
(v) 적정 온도: 60℃
(vi) 열안정성: 20∼70℃에서 안정, 80℃에서 활성을 잃음.
(vii) 분자량: 700kDa∼800kDa
본 발명의 탈수소효소의 사용형태는 조직 또는 세포 그대로로서 뿐만 아니라 무세포 추출액, 또는 이것을 부분 정제 또는 완전히 정제한 효소액으로서도 좋다. 정제방법은 일반적인 효소정제방법에 따르면 된다. 또한, 다른 효소를 혼합하여 다단계 반응을 한번에 행하여도 좋다.
본 발명의 탈수소효소를 사용함으로써, 상기 식(I)에서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 단일결합인 화합물, 또는 상기 식(II)에서 (B2)가 탄소-탄소 단일결합인 화합물을 기질로 사용하여, 상기 식(I)에서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 이중결합인 화합물, 또는 상기 식(II)에서 (B2)가 탄소-탄소 이중결합인 화합물을 제조할 수가 있고, 이들은 세포분열 저해제 또는 항종양제로서 유용하다.
이하, 본 발명을, 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 세포분열 저해제의 활성성분은 상기 식(I)에서 (B1) 및 (B2) 중 적어도 하나가 탄소-탄소 이중결합인 물질이지만, 대표적인 것으로서 치환 또는 비치환 디히드로디케토피페라진류, 치환 또는 비치환 테트라디히드로디케토피페라진류, 치환 또는 비치환의 디히드로-시클릭 디펩티드, 치환 또는 비치환 테트라디히드로-시클릭 디펩티드, 특히 상기 식(II)에서 나타내는 치환 또는 비치환 디히드로시클로페닐알라닐히스티딜 또는 테트라디히드로시클로페닐알라닐히스티딜, 및 더욱 특히 디히드로페닐라히스틴을 들 수가 있다.
이하, 디히드로페닐라히스틴을 예로 들어 그 제조방법에 대하여 기술하지만, 말할 것도 없이, 본 발명의 태양이 본 예에 한정되는 것은 아니다.
방선균, 예를 들면 스트렙토마이세스 알불루스 K023주{일본국 이바라기켄 츠 쿠바시 히가시 1-1-3 소재의 통상산업성 공업기술원 생명공학공업기술연구소(National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology)에 수탁번호 FERM BP-6994로서 평성 12년 1월 14일자로 기탁되어 있다}를 배양하고, 상기 배양물로부터 탈수소효소를 조제하고, 이를 페닐라히스틴에 작용시켜 신규 화합물 디히드로페닐라히스틴을 채취하는 방법은, 구체적으로는 후술하는 실시예에도 기재되어 있지만, 효소를 정제하여 사용해도 좋고, 균체 추출액을 그대로 사용해도 좋다. 그 탈수소효소의 조제에 대해서는, 대개 스트렙토마이세스 속(屬)에 속하는 방선균의 배양방법에 따라 실시할 수가 있다. 배양 종료 후, 배양액으로부터 본 발명의 탈수소효소를 정제, 또는 본 효소활성을 함유하는 균체 추출액을 조제함에 있어서는, 일반적으로 미생물 유래 효소를 정제함에 있어 통상 사용되는 방법을 적절히 이용할 수 있다. 예를 들면, 초음파 파쇄, 원심분리, 염석(鹽析; salting out), 투석, 각종 이온 교환 수지, 비이온성 흡착수지, 겔 여과 크로마토그래피 등의 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피, 또는 결정화, 동결 건조 등의 수단을 각각 단독 또는 적절히 조합하여, 또는 반복하여 사용할 수 있다.
또, 상기와 같이 조제한 효소액 또는 균체 추출액을 사용하여 탈수소 반응을 일으키는 방법은, 구체적으로는 후술하는 실시예에도 기재되어 있지만, 인산 완충액 등의 완충액 중에서 효소 용액과 그의 기질인 페닐라히스틴을 혼합하여 반응을 행한다. 필요한 경우에는, 유기 용매를 반응액 중에 가할 수도 있다.
상기 반응액으로부터 디히드로페닐라히스틴을 정제, 단리함에 있어서는, 일 반적으로 유기 화합물의 단리, 정제에 통상 사용되는 수단을 적절히 이용할 수 있다. 예를 들면, 각종 이온 교환 수지, 비이온성 흡착수지, 겔 여과 크로마토그래피, 또는 활성탄, 알루미나, 실리카겔 등의 흡착제에 의한 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피, 또는 결정화, 감압농축, 동결 건조 등의 수단을 각각 단독 또는 적절히 조합하거나, 또는 반복하여 사용할 수 있다.
이상과 같이 하여 제조되는 디히드로페닐라히스틴은, 후술하는 실시예에 나타나는 바와 같이, 세포분열 저해활성을 갖는다. 디히드로페닐라히스틴을 활성 성분으로 하는 본 발명의 세포분열 저해제는, 그 사용 목적에 맞추어, 사용 방법, 제형(劑形), 투여량(사용량)이 적절히 결정된다. 예를 들면, 디히드로페닐라히스틴을 활성성분으로 하는 본 발명의 항종양제의 경우, 그 투여 형태는, 경구 투여라도 좋고 비경구 투여라도 좋다. 제형으로서는, 예를 들면 정제(錠劑), 산제(散劑), 캡슐제, 과립제, 엑기스제, 시럽제 등의 경구 투여제 또는 주사제 또는 좌제(坐劑) 등의 비경구 투여제를 들 수 있다. 이들의 제제(製劑)는 부형제, 결합제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 기지의 방법으로 제조한다. 또한, 상기의 디히드로페닐라히스틴을 활성성분으로서 함유하는 항종양제의 임상적 투여량은 환자의 연령, 체중, 감수성(感受性), 증상의 정도에 따라 달라지지만, 통상 효과적인 양은, 성인 1일 0.1mg∼1g 정도이고, 1일 1회 또는 수회에 걸쳐 투여할 수도 있다. 또, 필요에 따라 상기 범위 외의 양을 사용할 수도 있다.
또한, 생화학 시험용 시약으로 사용하는 경우, 유기용제 또는 함수(含水) 유기용제에 용해시켜 각종 배양 세포계로 직접 투여하면, 세포주기의 진행을 G2/M 기 에서 저지한다. 사용 가능한 유기 용제로서는, 예를 들면, 메탄올이나 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 제형으로는, 예를 들면, 분말, 과립 등의 고형제 또는 유기용제 또는 함수 유기용제에 용해시킨 액제 등을 들 수 있다. 통상 상기 디히드로페닐라히스틴을 활성성분으로 하는 세포분열 저해제의 효과적인 사용량 범위는 0.01∼100 μg/ml 이지만, 적절한 사용량은 배양 세포계의 종류나 사용 목적에 따라 달라진다. 또한, 필요에 따라 상기 범위 외의 양을 사용할 수도 있다.
본 명세서는, 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원 제2000-9370호의 명세서에 기재된 내용을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 실시예 등을 기재하여 본 발명을 구체적으로 기재한다. 이하 시클로(A1-A2)(A1 및 A2의 아미노산 2개가 축합하여 디케토피페라진 고리를 형성한 시클릭 디펩티드)를 CA1A2(A1 및 A2는 각각 아미노산 1문자 표기)로 표기하고, 특별히 기재하지 않는 한 모두 LL-이성질체를 나타내며, 필요에 따라 D 이성질체를 DA1 등으로 표기한다. 또한, 디히드로 펩티드는 Δ로 표시하고, CΔA1A2는 시클로(ΔA1-A2), CA1ΔA2는 시클로(A1-ΔA2
), CΔA1ΔA2는 시클로(ΔA1-ΔA2), ΔCA1A
2는 CΔA1A2, CA1ΔA2 및 CΔA1ΔA2의 혼합물을 나타낸다. 또한, PLH는 페닐라히스틴을 나타낸다.
(실시예 1)
(1) 페닐라히스틴의 제조를 아래와 같이 행하였다.
글루코스 0.5%, 글리세린 2%, 이스트 익스트랙트 0.2%, 파마미디어(Pharmamedia)(목화씨 케이크) 2%, 염화나트륨 0.25% 및 한천 1.5%(pH6.5)로 이루어진 고형 배지(직경 9cm 샤알레에 20mL 의 상기 배지)에 페닐라히스틴 생산균(아스퍼질러스 우스투스(Aspergillus ustus) NSC-F038주{일본국 이바라기켄 츠쿠바시 히가시 1-1-3 소재의 통상산업성 공업기술원 생명공학 공업기술연구소(National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Technology)에 수탁 번호 FERM P-15830으로서 평성 8년 9월 3일부로 기탁되어 있다}를 5 점착종으로 하여 26℃에서 7일간 어두운 곳에서 배양하여, 포자(胞子) 현탁액을 얻었다. 이 포자 현탁액을 상기 고형 배지 20mL를 함유하는 샤알레 400개에 0.1mL씩 접종하고, 26℃에서 8일간, 어두운 곳에서 배양하였다. 이 배양물을 믹서에서 파쇄하고, 8L의 초산에틸을 가하고, 2일간 방치한 후 추출하였다. 회수한 초산에틸 층을 감압 농축하여 갈색 시럽 15g을 얻었다. 이 시럽을 20 mL의 초산에틸에 용해시키고, 아세톤-초산에틸(1:6)로 조제한 실리카겔 칼럼(직경 8cm, 길이 20cm)에 침윤시키고, 아세톤-초산에틸(1:6)로 용출을 행하였다. 용출액을 500mL씩 용출 순서에 따라 분획하였다. 페닐라히스틴은 5∼10 번째의 분획으로 용출되고, 이 용출물을 감압 농축하여 총 4.7g의 농갈색 분말을 얻었다. 이 농갈색 분말을 10mL의 클로로폼에 용해시키고, 클로로폼으로 조제한 실리가겔 칼럼(직경 4cm, 길이 30cm)에 침윤시킨 후, 처음에 클로로폼 500mL로 용출 하고, 다음에 클로로폼-메탄올(50:1)로 용출하였다.
본 화합물은, 클로로술폰-메탄올(50:1) 용액으로 용출되어 총 1.05g의 갈색 분말을 얻었다. 이 갈색 분말에 초산에틸 100mL를 가하고 잘 교반하여 2일간 정치(靜置)시킴으로써, 페닐라히스틴을 백색 분말 628mg으로 석출하였다.
(2) 스트렙토마이세스 알불루스 K023주의 배양 및 무세포 추출액의 조제는 아래와 같이 행하였다.
회색의 포자가 충분히 형성된 슬랜트에 계면활성제(트리톤 X-100: Triton X-100) 50∼200 ㎕를 함유하는 멸균수 10mL를 가하고, 현탁한 것을 포자 현탁액으로 하였다. 이것을 배지량의 1/1000 의 양으로 가하고, 아래의 조건에서 배양하였다. 배지 조성을 표1에 나타낸다.
표 1
KP 배지 조성(g/L)
글루코스 15
글리세롤 10
폴리펩톤 10
비프 익스트랙트(beef extract) 10
CaCO3 4
pH 7.3
배양조건을 표2에 나타낸다.
표 2
배양조건
·전배양(前培養)(200mL 삼각 플라스크)
KP 배지 40 mL
배양시간 24 시간
회전수 180 회전/min
온도 28℃
·본배양(本培養)(5L 용량의 자(jar) 퍼먼테이터)
KP 배지 3 L
소포제(消泡劑: AFI 에멀젼) 10g/3L
배양시간 48 시간
회전수 300 회전/min
통기량 2L/3min
온도 28℃
무세포 추출액의 조제는 아래와 같이 행하였다.
배양액 40mL를 원심분리(20,000×g, 15분, 4℃)하여 균체를 얻었다. 이 균체를 생리 식염수 40mL에 현탁시키고, 다시 원심분리(20,000×g, 15분, 4℃)하여 균체를 세정하였다. 이 균체를 인산나트륨 완충액(10 mM, pH 8.0) 7.3mL에 현탁시키고, 초음파 파쇄(150W, 1.5분, KUBOTA INSONATOR 201M)를 행하였다. 이 용액을 원심분리(20,000×g, 15분, 4℃)한 상부의 맑은 액을 무세포 추출액으로 하였다.
(3) 페닐라히스틴의 디히드로페닐라히스틴으로의 변환 반응, 및 반응 생성물의 정제는 아래와 같이 행하였다.
표 3
반응액 조성
페닐라히스틴 0.5 mg/mL
디메틸술폭시드 10% (v/v)
인산나트륨 완충액 (pH 8.0) 9 mM
무세포 추출액 0.145 units/mL
온도 50℃
상기 반응액 100mL를 20mL씩 200mL 삼각 플라스크에 나누어 담고, 160 스트로크/분, 24 시간 반응을 행하였다. 반응 후, 원심분리(20,000×g, 15분, 4℃)하여 황색 침전을 얻었다. 이 침전을 55mL의 메탄올에 용해시키고, 다시 원심분리(20,000×g, 15분, 4℃)를 행하였다. 얻어진 위의 맑은 액을 감압 건조시킨 후 메탄올로 재결정을 행함으로써, 디히드로페닐라히스틴의 황색 침상(針狀) 결정 5.58 mg을 얻었다.
디히드로페닐라히스틴의 물리화학 데이터를 아래에 나타낸다.
EIMS m/z: 348 (M+, 100), 133 (25), 160 (17), 260 (16).
UV (MeOH) 1max, nm (e): 205 (16600), 363 (35300)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 1.51, 6H, s
δ 5.16, 1H, d (J=17.4)
δ 5.20, 1H, d (J=10.7)
δ 6.03, 1H, dd (J=10.7, 17.4)
δ 6.96, 1H, s
δ 6.98, 1H, s
δ 7.32, 1H, d (J=7.0)
δ 7.37, 2H, d (J=7.3)
δ 7.43, 2H, dd (J=7.0, 7.3)
δ 7.57, 1H, s
δ 8.04, 1H, s
δ 9.06, 1H, br s
δ 12.23, 1H, s
또한, 디케토피페라진의 프로톤(δ 8.04, 1H, s)과 페닐기의 프로톤(d 7.43, 2H, dd (J=7.0, 7.3)) 사이에 NOE가 관측된 것으로부터 본 화합물을 (Z,Z)-디히드 로페닐라히스틴으로 결정하였다. 그 구조식을 식(III)으로 나타낸다.
(실시예 2)
시클로페닐알라닐히스티딜(CFH)의 탈수소 반응에 의한 디히드로 체를 아래와 같이 제조하였다.
표 4
반응액 조성
CFH 0.5 mg/mL
디메틸술폭시드 10% (v/v)
인산나트륨 완충액 (pH 8.0) 9 mM
무세포 추출액 (실시예1에서 기술한 것) 0.435 unit/mL
표4에 나타낸 조성의 반응액 100 mL를 준비하여 5개의 20mL 삼각 플라스크에 나누어 담고, 레시프로컬(160 스트로크/분), 50℃, 24 시간 반응을 수행하였다. 24 시간 후, 반응액을 원심분리(4℃, 20,000×g, 15분)하여 위의 맑은 액을 얻었다. 이 위의 맑은 액을 초산에틸로 추출, 고속 액체 크로마토그래피에 의한 정제(정제 조건: Waters 600 Controller, 486 Tunable Absorbance Detector, 616 Pump, 칼럼 Inertsil ODS-3 직경 20mm ×250mm, 용매 60% 메탄올, 유속 10 mL/min, 검출 UV 256 nm)를 행하고, 리텐션(retention) 타임 3.9분, 9.1분, 11.6분에서 3종류의 디히드로체를 얻었다. 기기 분석 결과, 보유 시간 9.1분의 물질은 식(IV)로 나타낸 E-테트라디히드로체(CE-△F△H)이고, 11.6분의 물질은 식(V)로 나타낸 Z-테트라디히드로체(CZ-△F△H)이고, 30.1분의 물질은 식(VI)으로 나타낸 디히드로체(CF△H)인 것으로 밝혀졌다.
식(V)에서 보인 화합물의 물리화학 데이터를 아래에 나타낸다.
EIMS m/z: 280 (M+, 100), 107 (36), 279 (29), 281 (18).
UV (MeOH) lmax nm(e): 205 (14800), 257 (6500), 351 (27100)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 6.77, 1H, s
δ 7.02, 1H, s
δ 7.22, 1H, m
δ 7.33, 1H, t (J=7.3)
δ 7.37, 2H, d (J=7.3)
δ 7.43, 2H, dd (J=7.3, 7.3)
δ 7.75, 1H, s
δ 8.09, 1H, s
δ 9.03, 1H, br s
δ 11.91, 1H, s
(실시예 3)
각종 디케토피페라진류를 기질로 하고 본 발명의 효소를 사용하여 탈수소 반응을 수행함으로써, 각종 디케토피페라진 디히드로체를 아래와 같이 제조하였다.
표 5
반응액 조성
디메틸술폭시드 (DMSO) 10% (v/v)
인산나트륨 완충액 (pH 8.0) 5.2 mM
디클로로페놀인도페놀 (DCIP) 80 μM
페나딘메토설페이트 (PMS) 120 μM
무세포 추출액 (실시예1에서 기술한 것) 적당량
기질 0.5 mM
(계) 0.5 mL
표5에 나타낸 조성의 반응액을 사용하여 37℃에서 반응을 수행하였다. 반응 생성물은 HPLC로 분석하였고, UV 흡수(256 nm)로 생성물을 검출하였다. 아래에 본 방법에 의해 얻은 디히드로 체를 나타낸다.
△CAF, △CFF, △CFG, △CFH, △CFL, C△FL, CF△L, △CFS, △CFV, △CFW, △CLW, △CLY, △CVY, △CWW, △CWY, △CDWY (W 잔기가 D-이성질체), △PLH
(실시예 4)
각종 디케토피페라진류를 기질로 하고 본 발명의 효소를 사용하여 탈수소 반응을 수행하여, 각종 디케토피페라진 디히드로 체를 아래와 같이 제조하였다.
표 6
반응액 조성
디메틸술폭시드 (DMS0) 10% (v/v)
인산나트륨 완충액 (pH 8.0) 5.2 mM
무세포 추출액 (실시예1에서 기술한 것) 적당량
기질 0.5 mg/mL
(계) 0.5 mL
표6에 나타낸 조성의 반응액을 사용하여 37℃에서 반응을 수행하였다. 반응 생성물은 HPLC로 분석하고, 포토다이오드어레이 검출기(다파장 UV 220nm~400nm)로 생성물을 검출하였다. 아래에 본 방법에 의해 얻은 디히드로체를 나타낸다. 단, 물질명에서 D(OMe)는 아스파라긴산의 측쇄(γ위치)의 카르복실기가 메틸화한 것을 나타내고, D(OEt)는 아스파라긴산의 측쇄(γ위치)의 카르복실기가 에틸화한 것을 나타낸다.
△CAH, △CAW, △CAY, △CD(OMe)D(OMe), △CDF, △CFG, △CFS, △CFV, △CFW, △CGL, △CGW, △CGY, △CHH, △CHW, △CHY, △CLP, △CLW, △CLY, △CMM, △CSY, △CVW, △CWW, △CWY, △CDWY (W 잔기가 D-이성질체), △CD(OEt)G
(실시예 5)
각종 디케토피페라진류를 기질로 하고 본 발명의 효소를 사용하여 탈수소 반응을 수행하여, 각종 디케토피페라진 디히드로체를 아래와 같이 제조하였다.
반응은 실시예 3과 같이 행하고, 보효소에 기인하는 600 nm에서의 흡광도 변화를 측정함으로써 효소 반응량을 구했다. 표7에 각 기질마다 효소 반응량(흡광도 변화, CFL을 100으로 한 상대치)을 나타낸다.
표 7
각 기질의 반응량
(실시예 6)
스트렙토마이세스 알불루스 K023주 유래의 디케토피페라진을 기질로 하는 탈수소효소의 정제를 실시예 1에 준하여 아래와 같이 행하였다.
스트렙토마이세스 알불루스 KO23주의 배양은 미니쟈(mini jar)를 이용하여 행하고, 배지 3L를 사용하여 167.12 g의 균체를 얻고, 무세포 추출액을 아래와 같이 조제하였다.
표 8
무세포 추출액의 조제
동 추출액을 아래와 같이 DEAE-Sephacel 음이온 교환 칼럼 크로마토그래피에 걸었다.
- 칼럼: DEAE-Sephacel 직경 2.6 cm ×길이 30 cm
- 유속: 1 mL/min
- 분획 크기: 10 mL
- 샘플: 무세포 추출액 113 mL
완충액은 10mM 인산나트륨 완충액(pH 8.0)을 사용하고, DTT를 0.1mM 가했다. 용출은, 샘플 흡착 후, 완충액 360mL로 칼럼을 세정하고, 0.1M의 NaCl이 함유된 완충액 400mL, 0.3M의 NaCl이 함유된 완충액 410mL, 0.5M의 NaCl이 함유된 완충액 600mL로 단계적으로 용출시키고, 아래의 활성 분획을 얻었다.
표 9
DEAE-Sephacel 음이온 교환 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제
비활성(比活性)이 높은 분획 50-56을 다음의 Mono-Q 칼럼 크로마토그래피에 걸었다.
- 칼럼: MonoQ HR 5/5
- 유속: 1 mL/min
- 분획 크기: 0.6 mL
- 샘플: DEAE-Sephacel 분획 50-56 (완충액으로 2배로 희석) 1mL ×4회
완충액은 10 mM 인산나트륨 완충액(pH 8.0)을 사용하고, DTT를 0.1mM 가했다. 용출은, 샘플 흡착 후, 완충액으로 4분간 칼럼을 세정하고, 1M의 NaCl이 함유된 완충액으로 25분 걸려서 직선적인 농도 구배를 걸어 용출했다. 4회분의 칼럼 크로마토그래피로 얻은 활성 획분은 아래와 같다.
표 10
MonoQ 음이온 교환 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제
상기 활성 획분은 아래와 같이 겔 여과 크로마토그래피(Superose 12)에 걸었다.
- 칼럼: Superose 12 HR 10/30
- 유속: 0.5 mL/min
- 분획 크기: 0.25 mL
- 샘플: MonoQ 활성 분획 (농축 225 L)
완충액은 10mM 인산나트륨 완충액(pH 8.0)을 사용하고, DTT를 0.1mM, NaCl을 0.3M 가했다. 각 분획에서의 활성을 표11에 나타냈다. 가장 활성이 높은 분획 13-16을 통합하여 한외 여과로 농축했다.
표 11
Superose 12 겔 여과 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제
상기 활성 획분을 아래와 같이 다시 Waters LC Module1을 사용한 겔 여과 크로마토그래피(TSK G3000SWXL)에 걸었다.
- 칼럼: TSK GEL G3000SWXL
- 유속: 0.5 mL/min
- 샘플: Superose 활성 분획 (농축) 40 μL
완충액은 100mM 인산나트륨 완충액(pH 7.5)을 사용하고, DTT를 0.1mM, NaCl을 0.3M 가했다. 활성 획분을 통합하여 한외 여과로 농축한 것의 활성 등을 표12에 나타냈다.
표 12
TSK G3000SWXL 겔 여과 크로마토그래피에 의한 정제
아래에서, 본 정제의 각 스텝에서의 활성과 최종적인 활성을 표13에 나타낸다.
표 13
효소 정제와 비활성
(실시예 7)
각종 디케토피페라진류를 기질로 하고 본 발명의 효소를 사용하여, 표14에 나타낸 반응액 조성에서 효소 반응을 수행했다. 얻어진 효소 반응액에 대하여, 반응 생성물을 정제하지 않고 반응액 그대로 Temnopleurus toreumaticus의 배(胚) 분열에 대한 저해활성 측정 시험을 행했다. 측정 방법은 The Journal of Antibiotics, Vol.52, p.1017, 1999에 기재된 방법에 따랐다. 단, 성게(sea urchins)의 종류에 따라 제 1 난할 시기가 달라지기 때문에, Temnopleurus toreumaticus를 사용한 본 시험에 있어서는 수정 1 시간 후에 난할 저해를 관찰했다. 또, 반응 생성물을 정제하지 않았기 때문에, 저해제 농도로서, 효소 반응계 중에 가한 기질 농도를 기준으로 했다. 기질 농도 상당에서, 25 ㎍/mL을 최고 농도로 하고, 이하 단계적으로 희석하여 Temnopleurus toreumaticus의 배 분열저해 활성 측정 시험을 행한 결과를 표15에 나타냈다.
표 14
반응액 조성
디메틸술폭시드 (DMS0) 10% (v/v)
인산나트륨 완충액 (pH 8.0) 5.2 mM
무세포 추출액 (실시예1에서 기술한 것) 적당량
기질 0.5 mg/mL
(계) 0.2 mL
표 15
(효소반응액의 난할 저해활성 시험 결과)
(실시예 8)
각종 탈수소형 디케토피페라진류의 생리 활성에 관하여 아래에 기재한다. 세포분열 저해활성으로서, Hemicentrotus pulcherrimus, Scaphechinus mirabilis 및 Temnopleurus toreumaticus를 사용하여, 각각에 대한 난할저해활성(세포분열저해활성)을 측정하였다. 측정 방법은 The Journal of Antibiotics, Vol.52, p.1017, 1999에 기재된 방법을 따랐다. 다만, 성게의 종류에 따라 제 1 난할의 시기가 달라지기 때문에, Hemicentrotus pulcherrimus 및 Scaphechinus mirabilis을 사용한 시험에서는 수정 4 시간 후에, 또 Temnopleurus toreumaticus를 사용한 시험에서는 수정 1 시간 후에 난할저해를 관찰했다. 그 결과를 표16에 나타냈다.
표 16
디히드로페닐라히스틴과 그 관련 화합물의 세포분열 저해 시험 결과
디히드로페닐라히스틴의 Scaphechinus mirabilis 및 Temnopleurus toreumaticus의 세포분열에 대한 MIC는 어느 쪽도, 0.0061 ㎍/mL였고, Hemicentrotus pulcherrimus의 세포분열에 대한 MIC는 0.00038 ㎍/mL이었고, 탈수소화되지 않은 (-)-페닐라히스틴과 비교하면 250배에서 1000배의 저해활성을 나타냈다. 또 CFH를 탈수소화하여 얻어진 (Z,Z)-테트라디히드로-CFH는, CFH의 15배 이상의 저해활성을 나타냈다. 어느 쪽이더라도, 디히드로페닐라히스틴이나 (Z,Z)-테트라디히드로-CFH을 비롯한 각종 디히드로디케토피페라진류에 세포분열 저해효과가 보인 것은 디히드로디케토피페라진류가 세포분열저해제 및 항종양제로서 유용하다는 것을 나타내고 있다.
(제제예 1) 주사·점적제
디히드로페닐라히스틴 1mg을 함유하도록, 분말 포도당 5g을 가하여 바이얼(vial)로 무균적으로 분배하여 밀봉하고, 질소, 헬륨 등의 불활성 가스를 봉입하여 냉암소에 보관했다. 사용 전에 에탄올에 용해시키고, 0.85% 생리식염수 100 mL를 첨가하여 정맥주사제로 만들어, 1일 10~100mL를 증상에 따라 정맥내 주사 또는 점적의 방법으로 투여한다.
(제제예 2) 주사·점적제
디히드로페닐라히스틴 0.2mg를 사용하여 제제예 1과 같은 방법으로 경증용(輕症用) 정맥주사제로 만들어, 1일 10~100mL를 증상에 따라 정맥주사 또는 점적의 방법으로 투여한다.
(제제예 3) 과립제
디히드로페닐라히스틴 100mg, 유당 98g 및 히드록시프로필셀룰로스 1g을 각각 취하고 잘 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 입상으로 성형하고, 이것을 잘 건조시키고 메쉬(mesh)를 통과시킨 후, 병이나 히트실(가열실링) 포장 등에 적절한 과립제를 제조했다. 1일 100~1000mg을 증상에 따라 경구 투여한다.
본 명세서 중에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그대로 참고하여 본 명세서 일부분으로 도입하는 것으로 한다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 의해 강력한 세포주기 저해활성, 특히 항종양 활성을 갖는 세포분열 저해제, 및 그 제조에 사용될 수 있는 효소가 제공된다.
Claims (21)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 식(II) 또는 그의 E-이성질체로 나타나는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식 중,R1은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 히드록실기, 아미노기 또는니트로기를 나타내며;R2 내지 R7은 수소원자를 나타내며;R8은 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 또는 C2-6 알케닐기를 나타내며;(B2)는 탄소-탄소 이중결합을 나타낸다. - 삭제
- 제 5 항에 있어서, 상기 식(II)의 R8 은 1,1-디메틸-2-프로페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 5 항 또는 제 7 항에 있어서, 항종양제로 유용한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 미생물 감염, 자기 면역질환, 또는 만성 관절 류머티즘 치료에의 용도를 가지는 하기 식(II) 또는 그의 E-이성질체로 나타나는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 약학적 조성물:
상기 식 중,R1은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 히드록실기, 아미노기 또는니트로기를 나타내며;R2 내지 R7은 수소원자를 나타내며;R8은 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 또는 C2-6 알케닐기를 나타내며;(B2)는 탄소-탄소 이중결합을 나타낸다. - 제 5 항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 각각이 수소이고, R8이 1,1-디메틸-2-프로페닐이며, (B2)가 탄소-탄소 이중결합인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 삭제
- 삭제
- 제 5 항에 있어서,3-[(5-에틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온;3-[(5-부틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온;3-[(5-펜틸이미다졸-4-일)메틸렌]-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온; 및3-[5-(1,1-디메틸-2-프로페닐)이미다졸-4-일)메틸렌-6-(페닐메틸렌)피페라진-2,5-디온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 5 항에 있어서, R8이 부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 5 항에 있어서, R8이 삼차-부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
- 삭제
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