JP2001226355A - 新規な１−ヒドロキシキノリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する
発酵生産物、又は当該発酵生産物を有効成分とする医薬
の提供。 【解決手段】１−ヒドロキシキノリノン誘導体又はその
塩、並びに該誘導体を有効成分とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、発酵生産物である
新規な１−ヒドロキシキノリノン誘導体又はその塩、並
びに該誘導体又はその塩を有効成分とする医薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリは(Helicobacter pylori)
は，１９８３年に発見された病原性細菌であり，消化性
潰瘍（例えば胃潰瘍又は十二指腸潰瘍等），炎症（例え
ば胃炎等），胃カ゛ン等の消化管上部の疾患，MALT(mucosa
-associated lymphoid tissue)リンハ゜種もしくは慢性心疾
患の背景病原因子と言われている。現在，ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ
感染症の治療に関する研究は活発になされており，該治
療法としては，除菌を目的としたもの，再発防止を目的
としたもの等下記の如く多数報告されている。例えば，ヒ
゛スマス，抗生物質，フ゜ロトンホ゜ンフ゜阻害剤(PPI)又は抗潰瘍剤
等の単剤投与若しくは前記薬物等を組み合わせた多剤併
用法(2剤併用，3剤併用)が挙げられる(内科，特集，78
巻1号，1996，南江堂)。しかしながら，上記治療法は，
例えば投与回数の頻度の多さ，常用量以上の大量投与を
要する場合があること，薬物投与による下痢・便秘等の
発症，耐性菌の発生等まだまだ解決しなければならない
点が多い。 従って，単独で利用可能な抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ作用を有す
る化合物の創製が熱望されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する新規な発酵生
産物、さらには当該発酵生産物を有効成分とする医薬を
提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記状況
下、微生物、特に先の工業技術院生命工学工業技術研究所
に寄託されているアルスロハ゛クター エスヒ゜ー YL-02729S株(受託番
号FERM BP-6326号)につき種々検討を行った結果、変異株
の一つに本発明化合物を産生する新規微生物を見いだ
し、更に本菌株を培地で培養し、培養液から抗ヘリコハ゛クター・
ヒ゜ロリ活性を有する新規1-ヒト゛ロキシキノリノン誘導体が生産され
ていることを見出した。更に当該化合物を単離すること
により本発明を完成した。

【０００５】即ち本発明は、2-(ヘプタ−２−エン−１
−イル)-1-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、
1-ヒドロキシ-3-メチル-2-ノニルキノリン-4(1H)-オ
ン、1-ヒドロキシ-3-メチル-2-[(Z)-ノナ-2-エン-1-イ
ル]キノリン-4(1H)-オン、1-ヒドロキシ-3-メチル-2-
（ノナ-1-エン-1-イル）キノリン-4(1H)-オン及び1-ヒ
ドロキシ-3-メチル-2-（ウンデカ-2-エン-1-イル）キノ
リン-4(1H)-オンのいずれかから選択された１−ヒドロ
キシキノリノン誘導体又はその塩、好ましくは、2-
［(E)-ヘプタ−２−エン−１−イル］-1-ヒドロキシ-3-
メチルキノリン-4(1H)-オン、1-ヒドロキシ-3-メチル-2
-ノニルキノリン-4(1H)-オン、1-ヒドロキシ-3-メチル-
2-[(Z)-ノナ-2-エン-1-イル]キノリン-4(1H)-オン、1-
ヒドロキシ-3-メチル-2-[(Z)-ノナ-1-エン-1-イル]キノ
リン-4(1H)-オン及び1-ヒドロキシ-3-メチル-2-[(E)-ウ
ンデカ-2-エン-1-イル]キノリン-4(1H)-オンのいずれか
から選択された１−ヒドロキシキノリノン誘導体又はそ
の塩、並びに当該キノリノン誘導体を有効成分とする医
薬、好ましくは、抗ヘリコバクター・ピロリ剤である医
薬に関する。さらに新規微生物アルスロハ゛クター エスヒ゜ー(Arthro
bacter sp.) XI-511株に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下，本発明につき詳述する。 本発明１−ヒドロキシキノリノン誘導体又はその塩はアル
スロハ゛クター エスヒ゜ー(Arthrobacter sp.) XI-511株を栄養培地
にて培養し,当該化合物を蓄積させた培養物から常法に
よって得られる。 本菌株は、インドネシア領カリマンタン島で採取された
土壌より分離されかつ工業技術院生命工学工業技術研究
所に寄託されているアルスロハ゛クター エスヒ゜ー YL-02729S株(受
託番号FERM BP-6326号)から得られた変異株である。本菌
株とYL-02729S株とは、形態や生理性状等においては相違
は認められないが、本発明化合物の生産能において区別
される。本菌株は工業技術院生命工学工業技術研究所(日
本国茨城県つくば市東1丁目1番3号(郵便番号305-8566))
に受託番号FERM P-17705号として寄託されている。 本発明化合物を生産する菌株は、次のような菌学的性状
を有する。

【０００７】微生物学的性質 １）形態 肉汁寒天培地上で，３３℃，５日間培養した細胞は多菌
〜球菌（多形成性）を示し，運動性の細胞が観察される
場合がある。グラム染色性は不定で，胞子は観察されな
い。 ２）培養的性質 肉汁寒天培地上では，乳白色の光沢を持つコロニー
が観察され，滑走性は認められない。 ハート・インフュージョン液体培地で培養２４時間
後に培地上部が濁るのが観察され，培養５日後には培地
全体が濁り皮膜も観察された。 リトマスミルクで培地では４日目頃から培地が酸性
となった。

【０００８】

【表１】 ３）生理的性質 ――――――――――――――――――――――――――――― オキシダーゼ ：陰性 カタラーゼ ：陽性 ウレアーゼ ：陽性 インドールの生成 ：陰性 硫化水素の生成 ：陰性 アルギニン分解能 ：陽性 ポリβハイドロキシブチレート の菌体内蓄積 ：陰性 ＯＦテスト ：Ｏ型 ＮａＣｌ添加培地での生育 ：３％で生育するが４％ 以上で生育しない クエン酸の利用性 ：陰性 硝酸ナトリウムの利用性 ：陽性 脱脂牛乳の凝固 ：陰性 脱脂牛乳のペプトン化 ：陽性 栄養要求性 ：なし 生育温度 ：１５〜３７℃ 生育ｐＨ ：５〜８．５ 嫌気培養 ：陰性 リトマスミルク ：凝固せずにペプトン化する ゼラチンの液化 ：陽性 ――――――――――――――――――――――――――――――― ４）炭素源の利用性

【０００９】

【表２】 糖の利用性 酸の生成 ───────────────────────── Ｌ−アラビノース ± ＮＴ Ｄ−キシロース ＋ ＋ Ｄ−グルコース ＋ ＋ Ｄ−マンノース ＋ ＮＴ Ｄ−フラクトース ＋ ＮＴ Ｄ−ガラクトース ＋ ＮＴ マルトース ＋ ± シュクロース − − ラクトース − ＋ トレハロース ＋ ＮＴ Ｄ−マンニット ± ± グリセリン ＋ ＮＴ メリビオース − ＮＴ ンニトール ＋ ＮＴ キサンチン ± ＮＴ イノシトール ＋ ＮＴ サリシン − ＮＴ Ｌ−ラフィノース − ＮＴ Ｌ−ラムノース − ＮＴ デンプン ＋ ＮＴ ――――――――――――――――――――――――― ＋：陽性， ±：偽陽性， −：陰性， ＮＴ：試験せず

【００１０】（５）ＤＮＡのＧＣ含量（ＨＰＬＣ法によ
る） Ｇ＋Ｃ（ｍｏｌ％）＝６７．４ 以上の微生物学的性質をまとめると，本菌株はグラム染
色性不定で，各種培地において桿菌から球菌の多形性を
示し運動性を有する。生育温度範囲は１５〜３７℃で，
オキシダーゼ試験は陰性であり，カタラーゼ試験は陽性
で，硫化水素の生成，インドールの生成試験結果は陰性
である。またＤＮＡのＧＣ含量は６７．４ｍｏｌ％であ
る（ＨＰＬＣ法）。

【００１１】アルスロハ゛クター エスヒ゜ー YL-02729S株からXI-511
株を得るためには、一般に使用される変異処理、例えば
N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソク゛アニシ゛ン(NTG)処理、ＵＶ照射、又
は放射線照射等を使用することができる。

【００１２】（製造法）本発明化合物の生産能を有する
当該微生物を培養することによって得られる。培養は一
般微生物の培養方法に準じて行われる。 培養に用いられる培地としては,アルスロハ゛クター エスヒ゜ー(Arthr
obacter sp.)XI-511株が利用する栄養源を含有する培地
であればよく,合成培地,半合成培地または天然培地が用
いられる。培地に添加する栄養物として公知のものを使
用できる。培地の組成は,例えば炭素源としてはL-アラヒ゛ノー
ス，D-キシロース，D-ク゛ルコース，D-フラクトース，イノシトール，D-マンニトール，
マンノース，D-カ゛ラクトース，マルトース，トレハロース，キサンチン，キチン，テ゛ンフ゜
ン，フ゛ト゛ウ糖，テ゛キストリン，ク゛リセリン，植物油等が挙げられる。
窒素源としては肉エキス，ヘ゜フ゜トン，ク゛ルテンミール，綿実粕，大
豆粉，落花生粉，魚粉，コーンスチーフ゛リカー，乾燥酵母，酵母エ
キス，塩化アンモニウム，硫酸アンモニウム，硝酸アンモニウム，尿酸その他
の有機，無機の窒素源が用いられる。また，金属塩とし
ては，ナトリウム，カリウム，マク゛ネシウム，カルシウム，亜鉛，鉄，コハ゛ルト
などの硫酸塩，硝酸塩，炭酸塩，リン酸塩などが必要に応
じて添加される。さらに，必要に応じてメチオニン，システイン，シ
スチン，チオ硫酸塩，オレイン酸メチル，ラート゛油，シリコン油，界面活性
剤などの生成促進化合物または消泡剤を添加することも
できる。 また金属塩として，Na，K，Mg，Ca，Zn，Fe等の硫酸
塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸塩，炭酸塩等が必要に応じて
添加される。さらに必要に応じてハ゛リン，ロイシン，イソロイシン，ス
レオニン，フェニルアラニン，トリフ゜トファン，メチオニン，リシ゛ン，アルキ゛ニン，システ
イン，シスチン等の他，通常知られているアミノ酸類や，オレイン酸メ
チル，ラート゛油，シリコン油，界面活性剤等の抗生化合物生成促
進化合物または消泡剤が適宜使用される。これらのもの
以外でも，該生産菌が利用し，本発明の新規抗生化合物
の生産に役立つものであれば何れでも使用することがで
きる。培養法としては，一般の抗生化合物の生産方法と
同様に行えばよく，その培養方法は固体培養でも液体培
養でもよい。

【００１３】液体培養の場合は静置培養，撹拌培養，振
盪培養等のいずれを実施してもよいが，特に通気撹拌培
養が好ましい。また，培養温度は生産菌が発育し，本発
明の化合物を生産する温度，すなわち15℃乃至37℃の範
囲で適宜変更出来るが，およそ28℃が好ましい。培地のp
Hは5乃至8.5の範囲で適宜変更できるが，pH6乃至8が好
ましい。培養時間は種々の条件によって異なり，1日乃至
30日くらいである。培養物から目的化合物を採取するに
は，微生物の生産する代謝産物に用いる通常の抽出，分
離，精製の手段が適宜利用される。培養物中の目的化合
物は培養物をそのままか，又は遠心分離あるいは培養物
に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾液あるいは菌
体に，メタノール，エタノール，アセトン，酢酸エチル，クロロホルム，ヘ゛ンセ゛
ン，又はトルエン等の有機溶媒を加えて抽出する。 また培養濾液を適宜の担体に接触させ，濾液中の目的化
合物を吸着させ，次いで適当な溶媒で溶出する事により
目的化合物を抽出する事ができる。更に詳しく述べるな
らば，例えばアンハ゛ーライトXAD-2，タ゛イヤイオンHP20，タ゛イヤイオンHP2
1，タ゛イヤイオンCHP20Pまたはタ゛イヤイオンSP900のごとき多孔性吸
着樹脂に接触させて目的化合物を吸着させる。ついでメタノ
ール，エタノール，アセトン，アセトニトリル等の有機溶剤と水の混合液を
用いて目的物を溶出させる。この時の溶媒の混合比は，
目的化合物が最も効率よく溶出しうる値にすることはい
うまでもない。

【００１４】つぎに上記の各操作法を用いて得られた目
的化合物含有画分は各種溶媒溶液中から生成した沈殿や
結晶の濾取あるいは濾去や，常用の吸着担体，例えば活
性炭，アルミナ，シリカケ゛ル，ODS，セルロース等を担体に用いたカラムク
ロマトク゛ラフィーや，高速液体クロマトク゛ラフィーや遠心液々分配クロマトク
゛ラフィ-等の常法により，更に純粋に分離精製することが
できる。 本発明は、本発明化合物中キノリノン骨格の２位にヘプ
タ−２−エン−１−イル基、ノナ-1-エン-1-イル基また
はウンデカ-2-エン-1-イル基を有する化合物は、二重結
合を有するのでシス体、またはトランス体の幾何異性体
が存在するのでそれらも包含される。更に本発明化合物
には互変異性体，塩、水和物、又は各種溶媒和物等も含
まれる。更に、本発明化合物には、結晶多形を有する物
もあり、それらの結晶形をすべて包含するものである。

【００１５】以下に本発明化合物及び本発明抗ヘリコハ゛クター
・ヒ゜ロリ剤の有効成分の製剤化法，投与方法を詳述する。 本発明化合物及び本発明抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤の有効成分
やその製薬学的に許容される塩の1種又は2種以上を有効
成分として含有する医薬組成物は，通常用いられている
製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠
剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カフ゜セル剤，丸剤，液剤，注
射剤，坐剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的又は非
経口的に投与される。 本発明化合物及び本発明抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤の有効成分
のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状，体
重，年令や性別等を考慮して適宜決定される。 本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠
剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成
物においては，一つ又はそれ以上の活性化合物が，少な
くとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，フ゛
ト゛ウ糖，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース，微結晶セルロース，テ゛ンフ゜ン，ホ゜リ
ヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン，メタケイ酸アルミン酸マク゛ネシウムと混合される。組成
物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例
えばステアリン酸マク゛ネシウムのような潤滑剤や繊維素ク゛リコール酸カル
シウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，溶解補助
剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ
糖，セ゛ラチン，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース，ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣または胃溶性あるいは腸溶性化合物のフ
ィルムで被膜してもよい。

【００１６】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロッフ゜剤，エリキシル剤
等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば
精製水，エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に溶解補助剤，湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は
非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えば注射剤用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤
の希釈剤としては，例えばフ゜ロヒ゜レンク゛リコール，ホ゜リエチレンク゛リコ
ール，オリーフ゛油のような植物油，エチルアルコールのようなアルコール
類，ホ゜リソルヘ゛ート80(商品名)等がある。このような組成物
は，さらに等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤(例えば，ラクトース)，溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばハ゛クテリア保留フィルターを
通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され
る。これらは又無菌の固体組成物を製造し，使用前に無
菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもで
きる。

【００１７】本発明化合物及び本発明抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ
剤の有効成分の溶解性が低い場合には，可溶化処理を施
してもよい。可溶化処理としては，医薬製剤に適用でき
る公知の方法，例えば界面活性剤(ホ゜リオキシエチレン硬化ヒマシ油
類，ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タン高級脂肪酸エステル類，ホ゜リオキシエチレンホ゜
リオキシフ゜ロヒ゜レンク゛リコール類，ショ糖脂肪酸エステル類等)を添加する
方法，薬物と可溶化剤例えば高分子(ハイト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルメチルセ
ルロース(HPMC)，ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン(PVP)，ホ゜リエチレンク゛リコール(PE
G)等の水溶性高分子，カルホ゛キシメチルエチルセルロース(CMEC)，ハイト゛ロ
キシフ゜ロヒ゜ルメチルセルロースフタレート(HPMCP)，メタアクリル酸メチル-メタアクリル酸
共重合体(オイト゛ラキ゛ットL，S，商品名;ローム・アント゛・ハース社製)等
の腸溶性高分子)との固体分散体を形成する方法が挙げ
られる。 更に必要により，可溶性の塩にする方法，サイクロテ゛キストリン
等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用でき
る。可溶化の手段は，目的とする薬物に応じて適宜変更
できる[「最近の製剤技術とその応用I」，内海勇ら，医薬
シ゛ャーナル157-159(1983)及び「薬学モノク゛ラフNo.1，生物学的利
用能」，永井恒司ら，ソフトサイエンス社，78-82](1988)参照]。 このうち，好ましくは，薬物と可溶化剤との固体分散体
を形成させ溶解性を改善する方法が採用される(特開昭5
6-49314号，FR2460667号参照)。

【００１８】本発明によれば本発明化合物及び本発明抗
ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤の有効成分は単独ばかりでなく，他の
抗菌剤と組み合わせて（好ましくは１〜３種），それら
有効成分を同時に又は各々の有効成分を時間をおいて使
用することができる。このような他の抗菌剤とは，例え
ば,ニトロイミタ゛ソ゛ール抗生物質(例えばチニタ゛ソ゛ール及びメトロニタ゛ソ゛ー
ル),テトラサイクリン系薬剤(例えば,テトラサイクリン,ミノサイクリン,ト゛キシサイクリ
ン),ヘ゜ニシリン系薬剤(例えばアモキシシリン，アンヒ゜シリン，タランヒ゜シリン，
ハ゛カンヒ゜シリン，レナンヒ゜シリン，メス゛ロシリン，スルタミシリン)，セファロスホ゜リン
系薬剤（例えば，セファクロル，セファト゛ロキシル，セファレキシン，セフホ゜ト゛
キシムフ゜ロキセチル，セフィキシム，セフシ゛ニル，セフチフ゛テン，セフオチアムヘクセチル，
セフタメットヒ゜ホ゛キシル，セフロキシムアクセチル)，ヘ゜ネム系薬剤（例えば，フ
ロヘ゜ネム，リチヘ゜ネムアコキシル)，マクロライト゛系薬剤（例えば，エリスロマイ
シン，オレアント゛マイシン，シ゛ョサマイシン，ミテ゛カマイシン，ロキタマイシン，クラリスロ
マイシン，ロキシスロマイシン，アシ゛スロマイシン)，リンコマイシン系薬剤(例え
ば，リンコマイシン，クリンタ゛マイシン)，アミノク゛リコシト゛系薬剤(例えば，
ハ゜ロモマイシン)，キノロン系薬剤(例えば，オフロキサシン，レホ゛フロキサシン，
ノルフロキサシン，エノキサシン，シフ゜ロフロキサシン，ロメフロキサシン，トスフロキサシン，
フレロキサシン，スハ゜フロキサシン，テマフロキサシン，ナシ゛フォキサシン，ク゛レハ゜フロキサ
シン，ハ゜ス゛フォキサシン)並びにニトロフラントインを上げることができ
る。また，酸に関連した疾患の治療に用いられる医薬化
合物{例えば，酸ホ゜ンフ゜阻害剤(オメフ゜ラソ゛ール及びランソフ゜ラソ゛ー
ル)}又はH2アンタコ゛ニスト(例えば，ラニチシ゛ン，シメチシ゛ン及びファモチシ゛
ン)と本発明化合物との組み合わせも，本発明の範囲内に
含まれる。

【００１９】

【実施例】以下、本発明をさらに詳しく説明するが、本
発明はもちろんこれらの例に限定されるものではない。

【００２０】実施例１ホ゜リヘ゜フ゜トン 1.0%、酵母エキス0.25%、ク゛リセロール5.0%、炭酸カルシウム0.
4%および消泡剤(エイノール、エイフ゛ル社製)0.05%からなる培地(p
H7.0)を100mLずつ500mL容の三角フラスコ4本に分注し、121℃
で30分間滅菌した。この培地にヘ゛ネット寒天培地に良く生育
させたアルスロハ゛クター エスヒ゜ー XI-511株をかき取って接種し、2
8.5℃、250回転/分の条件で3日間振とう培養した。同様に
作成した培地20Lを30L培養槽中で121℃で20分間滅菌し、
上記培養液を0.5%の割合で植菌し、28.0℃、300回転/分の
条件で2日間培養し種培養液とした。つぎに生産培地とし
てホ゜リヘ゜フ゜トン1.0%、酵母エキス0.25%、コーンスターチ3.0%、ク゛リセロール1
0.0%、炭酸カルシウム0.4%、塩化マンカ゛ン0.005%および消泡剤(エイノ
ール、エイフ゛ル社製)0.05%からなる培地(pH7.0)2000Lを3000L
培養槽中で121℃で60分間滅菌した。この培地に種培養液
を1%の割合で植菌し、28.0℃、170回転/分の条件で4日間
培養した。このようにして培養した培養液を硫酸でpH2.0
に調整し、28.0℃、100回転/分の条件で30分間攪拌するこ
とにより滅菌した後、水酸化ナトリウムでpH9.0に調整しタ゛イヤイ
オンHP21(三菱化学社製)を5.0%の割合で添加し28.0℃、70
回転/分の条件で攪拌した。次に、HP21をカラムに充填し、アセト
ン/水(4:6)200Lで洗浄後、メタノール200Lで溶出し粗精製液と
した。このような培養および処理操作を3回行うことによ
り得られた粗精製液600Lを60Lまで濃縮した。ここに60L
のアセトニトリルを添加し20℃で終夜攪拌した後、析出した沈殿
を濾取した。これをアセトニトリル/メタノール(2:1)84Lに懸濁、還流
後、不溶物を濾去し、室温で終夜静置した。析出した沈殿
を濾取し、酢酸エチル/エタノール(4:1)25Lに懸濁し70℃に加熱し
た後、不溶物を濾去し20℃で終夜攪拌した。析出した沈殿
を濾去し、得られた濾液の一部をシリカケ゛ル 60(メルク社製)を
用いたカラムクロマトク゛ラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶
出することにより2種の画分#1(化合物A, B, C,及びE含
有), 及び#2(化合物D含有)を得た。画分#1はCAPCELL PAK
C18 UG120 20x250mm(資生堂)およびメタノール/水(75:25, ト
リフルオロ酢酸を0.5mL/L添加)を用いたHPLCにより分画後、濃
縮、凍結乾燥することによりそれぞれ単品として化合物A
15.9mg、化合物B 12.4mg、及び化合物E 5.8mgを得，更に
画分#3（化合物C含有）を得た。画分#3はCAPCELL PAK C1
8 UG120 20x250mm(資生堂)およびメタノール/水(72:28, トリフル
オロ酢酸を0.5mL/L添加)を用いたHPLCにより分画後、濃縮、
凍結乾燥することにより単品として化合物C3.9mgを得
た。画分#2はCAPCELL PAK C18 UG120 20x250mm(資生堂)
およびメタノール/水(75:25,トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加)を用
いたHPLCにより分画後、濃縮、凍結乾燥することにより単
品として化合物D24.0mgを得た。

【００２１】化合物A 2-［(E)-ヘプタ−２−エン−１−イル］-1-ヒドロキシ-
3-メチルキノリン-4(1H)-オン 英語表記：2-[(E)-hept-2-en-1-yl]-1-hydroxy-3-methy
lquinolin-4(1H)-one (1)色および形状:白色または淡黄色粉末 (2)分子量:271 (3)分子式:C₁₇H₂₁NO₂ (4)マススヘ゜クトル(FAB-MS):272[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 215(ε 34000),
251(ε 26600),337(ε 7800), 349(ε 8200) (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図1に示す。 (7)¹H NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、500MHz):図2に示す。 (8)¹³C NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、125MHz):図3に示す。 (9)高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)カラム : CAPCELL PAK C18 SG120 4.6x250mm(資生堂) 溶離液:メタノール/水(80:20, トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加) 流速:0.7ml/min 検出波長:233nm 保持時間:6.6分

【００２２】化合物B 1-ヒドロキシ-3-メチル-2-ノニルキノリン-4(1H)-オン 英語表記：1-hydroxy-3-methyl-2-nonylquinolin-4(1H)
-one (1)色および形状:白色または淡黄色粉末 (2)分子量:301 (3)分子式:C₁₉H₂₇NO₂ (4)マススヘ゜クトル(FAB-MS):302[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 215(ε 35000),
251(ε 27200),338(ε 8100), 349(ε 8800) (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図4に示す。 (7)¹H NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、500MHz):図5に示す。 (8)¹³C NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、125MHz):図6に示す。 (9)高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)カラム : CAPCELL PAK C18 SG120 4.6x250mm(資生堂) 溶離液:メタノール/水(80:20, トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加) 流速:0.7ml/min 検出波長:233nm 保持時間:11.5分

【００２３】化合物C 1-ヒドロキシ-3-メチル-2-[(Z)-ノナ-2-エン-1-イル]キ
ノリン-4(1H)-オン 英語表記：1-hydroxy-3-methyl-2-[(Z)-non-2-en-1-yl]
quinolin-4(1H)-one (1)色および形状:白色または淡黄色粉末 (2)分子量:299 (3)分子式:C₁₉H₂₅NO₂ (4)マススヘ゜クトル(FAB-MS):300[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 215(ε 38100),
252(ε 27600), 259(ε 25300), 352(ε 7900) (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図7に示す。 (7)¹H NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、500MHz):図8に示す。 (8)¹³C NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、125MHz):図9に示す。 (9)高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)カラム : CAPCELL PAK C18 SG120 4.6x250mm(資生堂) 溶離液:メタノール/水(80:20, トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加) 流速:0.7ml/min 検出波長:233nm 保持時間:10.5分

【００２４】化合物D 1-ヒドロキシ-3-メチル-2-[(Z)-ノナ-1-エン-1-イル]キ
ノリン-4(1H)-オン 英語表記：1-hydroxy-3-methyl-2-[(Z)-non-1-en-1-yl]
quinolin-4(1H)-one (1)色および形状:白色または淡黄色粉末 (2)分子量:299 (3)分子式:C₁₉H₂₅NO₂ (4)マススヘ゜クトル(FAB-MS):300[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 216(ε 29600),
256(ε 28200),355(ε 7500) (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図10に示す。 (7)¹H NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、500MHz):図11に示す。 (8)¹³C NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、125MHz):図12に示す。 (9)高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)カラム : CAPCELL PAK C18 SG120 4.6x250mm(資生堂) 溶離液:メタノール/水(80:20, トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加) 流速:0.7ml/min 検出波長:233nm 保持時間:8.9分

【００２５】化合物E 1-ヒドロキシ-3-メチル-2-[(E)-ウンデカ-2-エン-1-イ
ル]キノリン-4(1H)-オン 英語表記：1-hydroxy-3-methyl-2-[(E)-undec-2-en-1-y
l]quinolin-4(1H)-one (1)色および形状:白色または淡黄色粉末 (2)分子量:327 (3)分子式:C₂₁H₂₉NO₂ (4)マススヘ゜クトル(FAB-MS):328[M+H]⁺ (5)紫外線吸収スヘ゜クトル(メタノール中):λmax 215(ε 37800),
253(ε 26500),259(ε 24900), 352(ε 7600) (6)赤外線吸収スヘ゜クトル(反射測定法):図13に示す。 (7)¹H NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、500MHz):図14に示す。 (8)¹³C NMRスヘ゜クトル(CD₃OD中、125MHz):図15に示す。 (9)高速液体クロマトク゛ラフィー(HPLC)カラム : CAPCELL PAK C18 SG120 4.6x250mm(資生堂) 溶離液:メタノール/水(80:20, トリフルオロ酢酸を0.5mL/L添加) 流速:0.7ml/min 検出波長:233nm 保持時間:15.8分

【００２６】

【発明の効果】本発明は、ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリに対して抗菌作
用を示し、ヒトにおけるヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ及び動物における関
連するヘリコハ゛クター属に属する細菌感染の治療に有効であ
る。また、本発明抗ヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ剤は、消化性潰瘍(例え
ば胃及び十二指腸潰瘍)、炎症(胃炎、十二指腸炎)、胃癌等
の消化管上部の疾患、もしくは慢性心疾患等の治療にも
有効である。 本発明化合物のインヒ゛トロ活性は以下の方法により測定し
た。 抗菌活性の測定 (1)抗菌物質含有寒天平板の作製 評価する物質を100%シ゛メチルスルホキシト゛(DMSO)に溶解し，2倍
系列希釈した。本希釈液を滅菌丸シャーレに入れ，そこに滅
菌後50℃に保温した5%緬羊血添加ミューラーヒントン寒天培地を1
0ml加え，混和後，固めた。DMSOの最終濃度は1%以下とな
る。 (2)接種材料の調製と結果判定 35℃のマルチカ゛スインキュヘ゛ーター(N₂:85%，CO₂:10%，O₂:5%)内
で、5%緬羊血添加ミューラーヒントン寒天培地を用いて3日間培養
したヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリ菌，例えばヘリコハ゛クター・ヒ゜ロリATCC43504
を，生理的食塩水を用いて懸濁調製し，ミクロフ゜ランターを用
いて約10⁵ CFU/spotになるように、薬剤含有寒天平板の
表面に接種した。 その寒天平板を，上記マルチカ゛スインキュヘ゛ータ
ーを用いて3日間(72時間)培養した。培養を終了した寒天
平板を観察し，増殖の観察されない最小薬剤濃度をMIC
とした。例えば上記化合物Ａでは、優れた活性を示し
た。

【００２７】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物Ａの赤外吸収スペクトルを示す。

【図２】化合物Ａの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(500MHz, CD
₃OD)を示す。

【図３】化合物Ａの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル(125MHz, C
D₃OD)を示す。

【図４】化合物Ｂの赤外吸収スペクトルを示す。

【図５】化合物Ｂの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(500MHz, CD
₃OD)を示す。

【図６】化合物Ｂの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル(125MHz, C
D₃OD)を示す。

【図７】化合物Ｃの赤外吸収スペクトルを示す。

【図８】化合物Ｃの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(500MHz, CD
₃OD)を示す。

【図９】化合物Ｃの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル(125MHz, C
D₃OD)を示す。

【図１０】化合物Ｄの赤外吸収スペクトルを示す。

【図１１】化合物Ｄの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(500MHz,
CD₃OD)を示す。

【図１２】化合物Ｄの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル(125MHz,
CD₃OD)を示す。

【図１３】化合物Ｅの赤外吸収スペクトルを示す。

【図１４】化合物Ｅの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(500MHz,
CD₃OD)を示す。

【図１５】化合物Ｅの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル(125MHz,
CD₃OD)を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 17/12 (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:06） Ｃ１２Ｒ 1:06） (72)発明者 谷口 昌要 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 風見 純一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 渡邊 正人 東京都板橋区小豆沢１−１−８ 山之内製 薬株式会社内 (72)発明者 永井 浩二 東京都板橋区小豆沢１−１−８ 山之内製 薬株式会社内 (72)発明者 中村 博文 茨城県高萩市大字赤浜字松久保 160―２ 山之内製薬株式会社内 (72)発明者 西森 美恵 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 プレ アグスタ シスワントロ インドネシア 17550 ベカシイ リポ シカラン ジャラン ムハマット フスニ サムリン ブロック Ａ３−１ カワサ ン インダストリ デルタ シリコン （番地なし) (72)発明者 ボエン セチアワン インドネシア 17550 ベカシイ リポ シカラン ジャラン ムハマット フスニ サムリン ブロック Ａ３−１ カワサ ン インダストリ デルタ シリコン （番地なし) Ｆターム(参考） 4B064 AE49 BA03 BA04 BG01 BG02 BG09 BH02 BH04 BH05 BH06 BH07 CA02 DA02 DA05 4C031 QA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZB26 ZB35

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 2-(ヘプタ−２−エン−１−イル)-1-ヒ
   ドロキシ-3-メチルキノリン-4(1H)-オン、1-ヒドロキシ
   -3-メチル-2-ノニルキノリン-4(1H)-オン、1-ヒドロキ
   シ-3-メチル-2-[(Z)-ノナ-2-エン-1-イル]キノリン-4(1
   H)-オン、1-ヒドロキシ-3-メチル-2-(ノナ-1-エン-1-イ
   ル)キノリン-4(1H)-オン及び1-ヒドロキシ-3-メチル-2-
   (ウンデカ-2-エン-1-イル）キノリン-4(1H)-オンのいず
   れかから選択された１−ヒドロキシキノリノン誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の１−ヒドロキシキノリノ
   ン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項２記載の医薬が抗ヘリコバクター
   ・ピロリ剤である医薬。