JP3715651B2 - 抗腫瘍イソクマリン類 - Google Patents
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Description
発明の背景
アミクマシンAは、J.Artibiotics34(5):611−613,1981及びAgric.Biol.Chem.46(5):1255−1259,1982から知られている。それは式(II)を有している。
発明の要旨
我々は、化合物アミクマシンA及び関連構造を有する新規化合物において抗腫瘍活性を見出した。
本発明は、一般式(III)
(ここで、Rは−CONH2または−CH(CH3)2を表わす)
で表わされる抗腫瘍イソクマリン類およびその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
Rが−CONH2である化合物が式(II)のアミクマシンAである。
Rが−CH(CH3)2である化合物は、PM−94128と命名される新規化合物であり、該化合物は、1995年2月23日付でブダペスト条約に基づいて寄託されたBacillus sp.CECT4546から単離された。化合物PM−94128は式(I)で表わされる。
好ましい実施態様
我々は、式(III)の化合物を含有する抗腫瘍組成物、該化合物を用いた腫瘍の処置法、該組成物の調製法、および式(I)の化合物の調製法を提供する。
本発明の化合物アミクマシンAおよびPM−94128は、ヒト肺カルシノーマA−549、ヒト結腸カルシノーマHT−29およびヒトメラノーマMEL−28などのヒト腫瘍由来のセルラインに対して抗腫瘍活性を発揮する。それらの化合物は、アミクマシンAまたはPM−94128に感受性の悪性腫瘍によって影響を受ける哺乳動物の処置法であって、該化合物またはその薬学的組成物の治療学的有効量を個々の影響を受けた哺乳動物へ投与することを含む上記処置法に用いることができる。
本発明は、また、活性成分としてアミクマシンAまたはPM−94128あるいはその薬学的に許容し得る付加塩を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の薬学的組成物は、活性化合物と薬学的に許容し得る担体とを混合することによって得ることができる。薬学的組成物の例としては、経口、局所あるいは非経口投与に適した組成物の固型剤(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液剤(溶液剤、分散剤、エマルジョン剤)などが挙げられる。該薬学的組成物は、純粋な化合物、あるいはそれと担体または他の薬理学的活性化合物と一緒に含有することができる。
アミクマシンAまたはPM−94128を含有する薬学的組成物の正しい投与量は、薬剤、適用法、および処置される特定の宿主、バクテリアあるいは腫瘍によって変動する。年齢、体重、性、ダイエット、経口投与時間、排出速度、宿主の状態、薬物との組合わせ、反応感受性、病気の重とく性などの他の因子も考慮される。投与は、最大許容投与量範囲内で継続的にあるいは定期的に実施される。
適当な薬学的に許容し得る付加塩としては、塩酸などの無機酸との塩、蓚酸、フマル酸などの有機酸との塩が挙げられる。
また、本発明は、PM−94128を得る方法であって、PM−94128を産生することができる微生物株を、コントロールされた水面下の好気性条件下で、同化性炭素および窒素源および塩を含む水性栄養培地で培養することを含む上記方法を提供する。
好ましい微生物は、M−00−PHD−090と命名されるBacillus sp.株であり、該株は新規な株であって本発明の一部である。M−00−PHD−090の培養物は、スペインのバレンシア(Valencia)大学の
に受託番号CECT4546として1995年2月23日に寄託されている。この寄託はブダペスト条約の条項み基づき行われている。特に本発明は、本質的に他の微生物を含まない該微生物の単離培養物を提供する。
Bacillus sp.CECT4546は、適当な栄養培地中でコントロールされた条件下で培養する時に、化合物PM−94128を産生する。この株は、好気性で中温性の条件下、好ましくは24℃から35℃の間でpH6.0から8.0の間で、水性栄養培地中で好ましく生育する。広範囲の液状培養培地が、この微生物の培養に用いることができる。有用な培地は、スターチ、デキストリン、グルコース、マルトース、糖蜜などの同化性炭素源;プロテイン、プロテイン加水分解物、脱脂肉、コーン漬け液などの同化性窒素源;塩化ナトリウム、ナトリウムスルフェート、ナトリウムチオスルフェート、ナトリウムカーボネート、ナトリウムビカーボネート、ナトリウムブロマイドなど、および塩化カリウム、カリウムマグネシウムスルフェート、カリウムクロライドなどの海水中に見出される無機塩;等を含有することができる。微量の元素を加えてもよい。本件微生物の培養を実施するには、慣用的な醗酵タンクが適していることが見出された。
抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性は、Bergeronらが記載している方法(”AntineoPlastic an antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators”,Biochem.Bioph.Res.Comm.1984,121(3)、848−854、及びSchroederら、”Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analogues”,J.Med.Chem.1981,24,1078−1083も参照のこと)を適切な形式で用いて測定した。3種類の抗腫瘍細胞培養株を利用した。A−549(ヒト肺癌腫の単層培養株)、HT−29(ヒト結腸癌腫の単層培養株)及びMEL−28(ヒト黒色素細胞腫の単層培養株)である。
A−549、HT−29及びMEL−28を、所定の濃度の薬剤を含んだMEM 10FCSの1mlアリコット中ウエルあたり細胞2×104個の割合で、16mmウエルに接種した。これらとは別に、細胞が指数増殖期にあったことを確認するための対照増殖物として、薬剤無添加の培地に接種した。測定はすべて二回繰り返して行った。37℃、10%CO2、湿度98%の雰囲気中における恒温培養三日後、ウエルを0.1%クリスタルバイオレットで染色した。薬剤を加えたウエルにおける増殖を対照ウエルにおける増殖と比較することにより、おおよそのIC50を測定した。
得られた結果は以下のとおりである。
PM−94128 IC50(μg/ml)
amicoumacin A IC50(μg/ml)
微生物バチルス種M−00−PHD−090(CETC 45−46)
上記微生物は太平洋の海洋堆積物から分離した。
以下に記載する分類学的研究は次の方法を基礎としている。
1. コロニー形態学−普通寒天培地(Difco)
2. 細胞形態学−普通ブイヨン培地(Difco)
3. オキシダーゼ−Kovacs,N.,Nature,178;703(1956)
4. 生化学的特性−PASCOTM Data Management System(Difco) ID グラム陽性
5. 抗生物質感受性−PASCOTM Data Management System(Difco) MIC グラム陽性
培養株はすべて28℃で恒温培養し、結果の記録は恒温培養48時間後に行った。培養株の様子と試験結果は以下のとおりである。
コロニー形態学:コロニーは不透明、若干凸状、球形または不規則で、着色しない
細胞形態学:単独で、まっすぐな、自動性桿状体、エンドスポア形成性。胞子は卵型である。
好気性カタラーゼ及びオキシダーゼを生成する。
生化学的特性:グルコース、アラビノース、セロビオース、ラクトース、マンノース、スクロースから酸をつくらない。ウレアーゼとアルギニンヒドロラーゼをつくらない。ホスファターゼ、β−グルコシダーゼ及びα−グルコピラノシドをつくる。フォゲス−プロスカウエル陰性である。
抗生物質感受性:バシトラシン、テイコプラニン及びバンコマイシンに対して抵抗性あり。ナリジキシン酸、ノボビオシン、アンピシリン、ペニシリン、オキサシリン、テトラサイクリン、リファンピシン、ノルフロキサシン、エリスロマイシン、セフォキシチン、セフラクロール、セフロキシム、ホスホマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンに対して感受性あり。
上記の特性から、該培養株はバチルス属の一種と結論された。
上記微生物によってPM−94128を生産するための典型的な工程は次のとおりである。すなわち、凍結細胞、凍結乾燥細胞又は新鮮細胞のいずれかを出発原料とする。振盪フラスコ中に上記薬剤を含んだ培地で最初の細胞を中温菌生育温度、好気性条件下にて培養することにより細胞塊を得る。この工程は必要に応じて数回繰り返してもよく、集めた材料は適当な培地を含んだ一又は複数の醗酵槽に接種するための接種材料として使うことになる。この槽は所望により接種材料として使用することができ、あるいは必要とするブイヨン体積によっては生産の場所として役立てることもできる。
PM−94128の接種発生及び生産に使用できる典型的な培地は以下のとおりである。
ここに記載した培地を広範囲の普通培地ととりかえてもよく、そこから良好な生育と生産が結果すると信じられている。また、ある微生物がある物質を生産することが発見されれば、多少なりともこれに類似した多数の微生物が同一の生産特性を有するものとして分離されることもよく知られている。
抗生物質PM−94128は、醗酵ブイヨン全体から酢酸エチルのような適当な有機溶剤で抽出することによって分離することができる。抽出を1回又は2回繰り返し、抽出物を合わせ、真空下で蒸発乾固する。
粗活性抽出物からのPM−94128の分離精製は、従来の手法、例えば、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ(TLC)、中圧液体クロマトグラフィなどを適当に組み合わせて用いることにより行うことができる。
分画は、抗腫瘍活性又は254nmの紫外光とニンヒドリンによって可視化されたTLCを指標として行うことができる。
化合物PM−94128
様々な分光特性の詳細な分析に基づいて、その純粋な化合物はPM−94128として同定することができる。図1−5に再現されたデータを参照のこと。
図面
図1はPM−94128のKBr中でのIR吸収スペクトルである。
図2はPM−94128のUVスペクトルである。
図3はPM−94128の1H−NMRである。
図4はPM−94128の13C−NMRである。
図5はPM−94128のマススペクトルである。
実施例
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、この実施例は本発明の理解を助けるためのものであって、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。ここに報告されるすべてのパーセンテージは特に断らない限り重量によるものである。すべての温度は℃で表現されている。すべてのインキュベーションは28℃で行なわれ、フラスコは250rpmでオービタルシェーカーで振とうされる。すべての媒体と容器は殺菌され、すべての培養プロセスは無菌である。
細胞培養:細胞はイーグルの最小必須培地でイーグルのバランス塩を用い、20mML−グルタミン、非必須アミノ酸を用い、重炭酸ナトリウムを用いることなく(EMEM/NEAA)、10%子牛血漿(FCS),10-2M重炭酸ナトリウム及び0.1g/lペニシリンG−硫酸ストレプトマイシンを補充して、対数的成長相に維持した。
ストック培養:バチルスアナログ、M−00−PHD−090株(CECT4546)の純粋培養の全培養基は20%グリセロール中で凍結して保存される。
接種物:十分成長した傾斜培養を用いて上述の100mlの種培地を1000ml振とうフラスコに接種する。このフラスコは28℃で48時間インキュベートされる。2Lエーレンマイヤーフラスコ中に同じ培地500mlを最初の段階の接種物5%とともに接種する。
発酵:500mlの第2段階接種物とともに、15L発酵タンクに入れられている既述の製造培地10Lを接種する。発酵を250rpmの攪拌及び0.5V/M/Vの空気流で40時間行なう。二次代謝産物をP−388細胞に対する全培養基のアッセイによりモニターする。
単離:全収穫培養基(10L)を10Lの酢酸エチルで抽出する。有機溶媒を真空中で濃縮乾固し2.16gの粗抽出物を得る。この抽出物を300mlのNaCl 10%:メタノール 1:1混合物に溶解し、300mlのヘキサンで2度分画することによって脱脂する。水/アルコール分画を300mlのエチレンクロリドで2度抽出する。いっしょにした有機溶媒層を真空中で濃縮して600mgの活性有機抽出物を得た。抽出物を溶出溶媒としてヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかける。抗腫瘍活性(280g)をヘキサン/酢酸エチル75/25で溶出する。さらに精製をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって行い、クロロホルム/メタノール98/2で活性を溶出してもよい(90mg)。最後の精製を、溶出溶媒として水/メタノール15/85を用いてC18逆相でカラムクロマトグラフィーにより行ない、52mgの純粋なPM−94128を得る。
Claims (5)
- 請求項2に定義されたPM−94128を得るための方法であって、制御された水中の好気性条件下で同化可能な炭素源及び窒素源及び塩とともに水性栄養培地中でPM−94128を産生することができるバチルス属に属する微生物の株を培養することからなる上記方法。
- 微生物がバチルス(Bacillus)sp.M−00−PHD−090株、CECT4546である請求項3記載の方法。
- 請求項2に定義されたPM−94128を産生することができる微生物バチルスsp.M−00−PHD−090株、CECT4546。
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