JP2863637B2 - 新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法 - Google Patents

新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は強力な糖質分解酵素抑制能と抗菌活性を有す
る新規なアミノオリゴ糖誘導体および薬学的に許容され
るその非毒性塩に関する。さらに、本発明は前記物質の
製造方法およびそれを有効成分として含む薬学的組成物
に関する。
［背景技術］ アミラーゼやサッカラーゼなどの糖質分解酵素の阻害
剤は糖尿病、過脂タンパク性貧血（hyperlipoproteinem
ia）、過脂肪浮腫（hyperlipidemia）、肥満またはこれ
から発生される２次的病症の治療剤または予防剤として
用いられる可能性が高いことと知られている。
かかる糖質分解酵素の強力な阻害剤としてはアミノオ
リゴ糖誘導体が広く知られており、特にストレプトマイ
セス種（Streptomyces sp.）A2396株が生産する物質Ａ
−2396（参照：特開昭54−92909）、ストレプトマイセ
スミクソゲネス（Streptomyces myxogenes）が生産する
オリゴスタチン（Oligostatin）（参照:J.Antibiotics,
34:1424−1433（1981））、アジポシン（Adiposin）
（参照:J.Antibiotics,35:1234−1236（1982））および
ストレプトマイセスフラボクロモゲネス（Streptomyces
flavochromogenes）が生産するNS複合体（NS comple
x）（参照：特開平３−19239）などが報告されている。
一方、NS複合体の化学構造は本発明のアミノオリゴ糖
誘導体と相当に同様であり、次のように表示される。
本発明に従うと、本発明者等はストレプトマイセス種
に属する土壌微生物から新規のアミノオリゴ糖誘導体を
分離し、その物質が糖質分解酵素の強力な阻害剤と抗菌
剤として用いられることを発見した。
［発明の概要］ 従って、本発明の第一の目的は、下記の一般式（Ｉ）
で表示される新規のアミノオリゴ糖誘導体CK−4416およ
びその塩を提供することである。
上記式において、 ｍは０または１の整数であり、ｎは１ないし４の整数
であり、ｍ＋ｎは１ないし５の整数であり、R1は低級ア
ルキルハイドロキシドであり、R2は水素または低級アル
キル基である。
本発明の第二の目的は、前記アミノオリゴ糖誘導体の
糖質分解酵素阻害剤および抗菌剤としての用途を提供す
ることである。
本発明の第三の目的は、ストレプトマイセス種CK−44
16からの前記アミノオリゴ糖誘導体の製造方法を提供す
ることである。
［発明の開示］ 本発明者らは各種の土壌微生物を探索して本発明のア
ミノオリゴ糖誘導体を生産する微生物を分離し、それを
ストレプトマイセス属（genus）に属する１種に同定し
た後、ストレプトマイセス種CK−4416（Streptomyces s
p.CK−4416）と命名した。また、前記ストレプトマイセ
ス種CK−4416から生産されたアミノオリゴ糖誘導体は新
規な物質であることが確認され、CK−4416と命名した。
本発明のCK−4416物質は炭素源および窒素源を含む栄
養培地にストレプトマイセス種CK−4416を接種し、振盪
培養や通気撹拌培養の好気条件下で培養する工程により
製造することができる。炭素源としては市販の葡萄糖、
グリセリン、麦芽糖、澱粉、蔗糖、糖蜜またはデキスト
リンなどを用い、窒素源としては市販の大豆粉、コーン
スティープリカー（corn steep liquor）、ビーフエキ
ス（beef extract）、綿実粉（cottonseed flour）、ペ
プトン、小麦胚芽、魚粉（fish meal）、無機アンモニ
ウム塩または窒酸ナトリウムなどを用い、無機塩として
は市販の炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、硫酸マグネシウムまたは各種のリン酸塩などを用い
ることができる。その他必要によって培養培地に鉄、マ
ンガンまたは亜鉛などの金属塩も微量で添加することが
できる。
また、培養過程において泡が激しい場合には、消泡剤
として植物油、オクタデカノール（octadecanol）など
の高級アルコール類、各種のシリコン化合物などを適当
に添加することが好ましい。それ以外にも、ストレプト
マイセス種CK−4416のアミノオリゴ糖誘導体CK−4416の
生産能を増進させることができる物質であるならどの物
質でも用いることができる。
ストレプトマイセス種CK−4416は一般的な代謝産物の
生産方法と同一の方法で培養することができ、固体およ
び液体培養のいずれも可能である。液体培養は静置培
養、撹拌培養、振盪培養および通気培養などが好まし
く、振盪培養または深部通気撹拌培養がより好ましい。
培養温度は20ないし37℃、より好ましくは25ないし30℃
が適切である。培地のpHは６ないし８の範囲が適当であ
り、培養時間24ないし192時間、より好ましくは48ない
し120時間が適切である。
培養物から目的とするCK−4416物質を収得するにおい
ては、微生物が生産する代謝物を培養液から分離、精製
する通常の方法、例えばイオン交換法、吸着および分配
クロマトグラフィ法やゲル濾過法などが適切に用いられ
る。また、高速液体クロマトグラフィ（HPLC）は薄層ク
ロマトグラフィ（TLC）なども分離、精製に利用可能で
ある。
本発明のCK−4416物質はインシュリン非依存性糖尿
病、過脂タンパク性貧血、過脂肪浮腫による肥満の予防
や治療に用いることができ、また免疫低下の活性剤およ
び抗菌剤としても有用である。
［図面の簡単な説明］ 本発明の前述した目的および特徴は添付図面および次
のような図面の説明から明らかになるだろう。
図１は本発明のCK−4416物質の赤外線分光スペクトル
を示す。
図２は本発明のCK−4416物質の1H−NMRスペクトルを
示す。
図３は本発明のCK−4416物質の13C−NMRスペクトルを
示す。
図４は本発明のCK−4416物質のFAB−MS/MSスペクトル
を示す。
［発明を実施するための最良の形態］ 本発明は下記の実施例においてより詳細に説明する
が、これらの実施例により本発明の範囲が限定されるも
のではない。
実施例1:ストレプトマイセス種CK−4416の分離および同
定 ストレプトマイセス種CK−4416を分離するため、各種
の土壌微生物を探索した結果、韓国の済州島一帯の山林
で採取した土壌から前記菌株を分離することができた。
分離した菌株の特性を調査した結果を以下に示す。
1.生長特性 分離した菌株の各種の培地における生長特性を下記の
表１に示す。
表1:各種の寒天培地におけるストレプトマイセス種CK−
4416の生長特性（28℃において14日間培養） 2.形態学的性質 ストレプトマイセス種CK−4416は顕微鏡下においてよ
く発達した気中菌糸の先端から20個以上の胞子連鎖を着
生し、１回ないし３回の螺旋形をなしている。輪生の菌
糸（verticilated mycelium）および菌糸の片断（fragm
entation）は観察されなかった。胞子の大きさは（0.6
ないし0.7）×（0.5ないし1.0）μｍ程度の円筒形で、
菌核および胞子嚢などの特殊な器官は観察されず、胞子
の表面は平滑であった。
3.生育温度（オートミール寒天培地において14日間培
養） ４℃：生育なし 15℃：生育低調、気中菌糸形成しない 20℃：生育低調、気中菌糸形成低調 28℃：生育普通、気中菌糸形成良好 37℃：生育普通、気中菌糸形成良好 45℃：生育普通、気中菌糸形成普通 55℃：生育なし 4.生理学的性質 （１）澱粉の加水分解（澱粉−無機塩寒天培地）：陽性 （２）メラニン（melanin）色素の生成：陰性 5.炭素源滋化能（carbon source assimilability）プリ
ドハムゴトリブ（Pridham−Gottlieb）寒天培地（ISP.N
o.9）を基礎培地にして、下記の表２に示す各種の糖を
添加し、28℃において14日間ストレプトマイセス種CK−
4416を培養した。その後、糖の滋化能を測定した。
表2:ストレプトマイセス種CK−4416の炭素源滋化能 6.細胞壁の組成 ストレプトマイセス種CK−4416の細胞壁分画において
LL−ジアミノピメリン酸（LL−diaminopimellic acid）
およびグリシン（glycine）が検出された。
以上の菌学的な性状から、分離された菌株はストレプ
トマイセス属に属する新規な放線菌であることが判明し
た。本発明者らは前記菌株をストレプトマイセス種CK−
4416（Streptomyces sp.CK−4416）と命名し、国際寄託
機関である生命工学研究所遺伝子銀行（韓国大田広域市
儒城区POBox115所在）に寄託番号KCTC 0131BPで寄託し
た。
実施例2:ストレプトマイセス種CK−4416の培養 500ml容量の三角フラスコ４個に、葡萄糖１（w/v）
％、デキストリンｌ（w/v）％、NZ−アミン（type A）
0.5（w/v）％、酵母エキス0.5（w/v）％および炭酸カル
シウム0.1（w/v）％を含む種培養培地（pH6.5）を100ml
ずつ分注し120℃において15分間滅菌した。それぞれの
培地に継代培養した新鮮なストレプトマイセスCK−4416
菌株の斜面培養物を一白金耳ずつ接種し、27℃において
３日間振盪培養した。その後、可溶性澱粉３（w/v）
％、大豆粉1.5（w/v）％、コーンスティープリカー1.5
（w/v）％、ポリペプトン0.2（w/v）％、Na2S2O30.1（w
/v）％、炭酸カルシウム0.5（w/v）％および塩化コバル
ト0.0001（w/v）％を含む本培養培地（pH6.5）を500ml
容量の三角フラスコ200個に100mlずつそれぞれ注入し、
120℃において30分間滅菌し、前記種培養物を２（v/v）
％ずつ接種して240rpmで撹拌しながら、27℃において３
日間培養した。培養中のCK−4416を定量的にコマモナス
テリゲナ（Comamonas terrigena）ATCC−8461を検定菌
とするペーパーディスク（paper disc）法による抗菌活
性で定量した。３日間培養の後の培養液pHは7.2、歩留
りは0.06mg/mlであった。
実施例3:CK−4416物質の分離（Ｉ） 実施例２から収得した培養物18Lを遠心分離により菌
体を除去して上澄液14Lを収得した。この上澄液の酸度
をpH3.1に調整し、吸着樹脂である活性炭（和光純薬、
日本国）で充填されたカラム（6cm×30cm）に50ml/min
の流速で吸着させた後、蒸留水5Lで洗浄し50（v/v）％
メタノールで溶出させた。溶出液を400mlずつ分画した
結果、分画No.3〜６においてCK−4416物質が溶出され、
これらの分画を集めて減圧濃縮して黄色油状物14gを収
得した。この油状物を50mlの蒸留水に溶解させて酸度を
pH3.1に調整し、Sp−セファデックス（Ｈ＋）（Sigma C
hemical Co.,USA）で充填されたカラム（6cm×30cm）に
20ml/minの流速で吸着させ、蒸留水5Lで洗浄した後、1N
アンモニア水に溶出させた。溶出液を400mlずつ分画し
た結果、分画No.3〜４においてCK−4416物質が溶出さ
れ、これらの分画を集めて減圧濃縮して乾燥し黄色粉末
1gを収得した。その後、この黄色粉末を蒸留水30mlに溶
解させて酸度をpH3.1に調整し、Dowex50W−8X（ピリジ
ン塩,Sigma Chemical Co.,USA）で充填されたカラム（3
cm×40cm）に5ml/minの流速で吸着させた後、蒸留水2L
で洗浄し、ピリジン−ギ酸緩衝溶液（ph3.1）の０ない
し0.2M濃度勾配（gradient,3L）で溶出させた。溶出液
を15mlずつ分画した結果、分画No.79〜120においてＡ物
質が、分画No.129〜159においてＢ物質が溶出され、そ
れぞれを減圧下において濃縮し、黄色粉末のＡ物質500m
gおよびＢ物質90mgを収得した。
実施例4:CK−4416物質の分離（II） 実施例３から収得したＡ物質を蒸留水4mlに溶解さ
せ、セファデックスＧ−10（Sigma Chemical Co.,USA）
で充填されたカラム（3cm×50cm）に吸着させた後、水
で溶出させた。溶出液を5mlずつ分画した結果、分画No.
39〜45において活性物質が溶出され、これを濃縮乾燥し
て390mgの白色粉末を収得した。実施例３において収得
したＢ物質も同様の方法により白色粉末状で50mgを得
た。
実施例5:CK−4416物質の分離（III） 実施例４から収得したＡ物質のうち、60mgを取り精製
用高速液体クロマトグラフィ（シマズ，日本国；カラ
ム：東ソー Amide−80,溶媒:60（v/v）％アセトニトリ
ル）に通過させた。このとき、一般式（Ｉ）で表示され
た物質のうち、ｍ＝1,n＝2,R1＝メチルハイドロキシド
およびR2＝水素である物質;m＝0,n＝4,R1＝メチルハイ
ドロキシドおよびR2＝水素である物質；およびｍ＝1,n
＝3,R1＝メチルハイドロキシドおよびR2＝水素である物
質が順次溶出されている。これらの三つの溶出液を減圧
濃縮させて凍結乾燥しそれぞれ5mg,45mgおよび3mgの白
色粉末を収得した。
実施例４から得られたＢ物質のうち、30mgを取り前述
したような同一の条件下において同様の方法で高速液体
クロマトグラフィにかけた。その結果、一般式（Ｉ）で
表示された物質のうち、ｍ＝0,n＝2,R1＝メチルハイド
ロキシドおよびR2＝水素である物質を10mg収得し;m＝1,
n＝1,R1＝メチルハイドロキシドおよびR2＝水素である
物質を7mg収得し;m＝0,n＝3,R1＝メチルハイドロキシド
およびR2＝水素である物質を8mg収得した。
実施例6:CK−4416物質の同定 上記一般式（Ｉ）で表示されたオリゴ糖誘導体のう
ち、ｍ＝0,n＝4,R1＝メチルハイドロキシドおよびR2＝
水素である物質を中心に、物理的、化学的方法を通じて
理化学的性状を確認しCK−4416物質を同定した。
1.物質の色相 白色粉末 2.元素分析（％） 炭素 水素 窒素 （実測値） 44.31 6.32 1.36 （理論値） 44.35 6.33 1.39 3.分子式 C37H63NO30 4.分子量 1001.9 FAB−MS/MS（Ｍ＋Ｈ）+1002（参照：図４） 5.融点 162℃ 6.比旋光度 ［α］Ｄ＝＋146゜（c0.1,H2O） 7.UV吸収スペクトル（溶媒：水、濃度0.1mg/ml） 末端吸収を示す。
8.IR分光スペクトル KBr法で測定した赤外線分光スペクトル（参照：図
１） 主波長（cm-1）は3400、2900、1630、1410、1390、10
50である。
9.1H−NMRスペクトル 重水（D2O）を用いて測定した1H−NMRスペクトル（参
照：図２） 10.13C−NMRスペクトル 重水（D2O）を用いて測定した13C−NMRスペクトル
（参照：図３） 11.溶解性 水、メタノールに可溶 ベンゼン、ノルマル−ヘキサンに不溶 12.呈色反応 硝酸銀−水酸化ナトリウム、ソモギネルスン（Somogi
nelson）、過マンガン酸反応に陽性 ニンヒドリン、坂口（Sakaguchi）反応に陰性 13.酸性、中性、塩基性の区別 弱塩基性物質 14.TLC Rf値:0.14 （東京化成（株）、シリカゲルｆ（S201），日本国） 展開溶媒：エチルアセテート−メタノール−水（5:3:
2、v/v/v） さらに、ｍ＝0,n＝2,R1＝メチルハイドロキシドおよ
びR2＝水素である式（Ｉ）の物質はC25H43NO20の分子式
と677.6111の分子量を有し、ｍ＝1,n＝1,R1＝メチルハ
イドロキシドおよびR2＝水素である式（Ｉ）の物質はC
25H43NO20の分子式と677.6111の分子量を有し、ｍ＝0,n
＝3,R1＝メチルハイドロキシドおよびR2＝水素である式
（Ｉ）の物質はC31H53NO25の分子式と839.7514の分子量
を有し、ｍ＝1,n＝2,R1＝メチルハイドロキシドおよびR
2＝水素である式（Ｉ）の物質はC31H53NO25の分子式と8
39.7514の分子量を有し、ｍ＝1,n＝3,R1＝メチルハイド
ロキシドおよびR2＝水素である（Ｉ）の物質はC37H63NO
30の分子式と1001.8934の分子量を有することがそれぞ
れ確認された。
以上の分析結果から、本発明のアミノオリゴ糖誘導体
は新規物質であることが確認された。
実施例7:CK−4416物質の生物学的活性 CK−4416物質の生物学的活性はｍ＝0,n＝4,R1＝メチ
ルハイドロキシドおよびR2＝水素である一般式（Ｉ）の
アミノオリゴ糖化合物を試料として調査した。
実施例７−1:抗菌活性の測定 1mg/mlのCK−4416試料溶液を製造してペーパーディス
ク法によりグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗
菌活性を測定した結果、グラム陽性菌に対しては抗菌活
性を現さなかったが、グラム陰性菌のうち、コマモナス
テリゲナ（Comamonas terrigena）ATCC−8461に対して
は24.8mmの阻止円（inhibitory zone）を現した。
実施例７−2:アミラーゼ阻害活性の測定 0.25Mリン酸緩衝溶液（pH7.0）に溶解されたアミラー
ゼ酵素液（以下、‘Ａ液’という）、0.25Mリン酸緩衝
溶液（pH7.0）（以下、‘Ｂ液’という）および0.04（w
/v）％澱粉水溶液（以下、‘Ｃ液’という）をそれぞれ
製造した。その後、Ｂ液にCK−4416物質を一定の濃度で
溶解させた溶液0.05ml,B液0.1mlおよびＡ液0.05mlを試
験管に取り37℃の恒温水槽において５分間反応させ、Ｃ
液0.5mlを添加して30分間反応させた。反応が済んだ後
にカラウェイ（Caraway）法で還元力を比色定量し、660
nmの吸光度を測定した（‘T'という）。一方、対照区と
して試料を添加せず同一の実験を行なった後、660nmの
吸光度を測定した（‘C'という）。以上から、試料の酵
素阻害活性を次の式から求めた。
その結果、50％阻害活性（IC50）の濃度は1.6×10-6M
であった。
実施例７−3:血糖上昇抑制活性の測定 12時間絶食させたSD雄性ラットを１群５匹ずつ用い、
澱粉1.5g/kgを経口投与し、同時にCK−4416を40mg/kg、
80mg/kg経口投与した後60分経過後に採血して血液中の
グルコース量をグルコースオキシダーゼ（glucose oxid
ase）法で測定し、その結果をCK−4416を投与しない対
照群と比較した。結果を表３に示す。
表３から明らかなように、本発明のCK−4416物質は今
まで報告されたその他のアミノオリゴ糖化合物、例えば
NS−複合体よりも血糖濃度をさらに低下させることがわ
かった。
実施例７−4:毒性 ICRマウス５匹にCK−4416 1g/kgを経口投与し、CK−
4416の急性毒性を調査した結果、投与後14日間全てのマ
ウスが生存した。
精製された一般式（Ｉ）のCK−4416は遊離された形態
に用いるか、または通常の方法に従い次のような塩基で
処理して得られる薬学的に許容可能な塩の形態に用いら
れるが、塩基として適合した例としては、アルカリ金属
塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなど）またはアル
カリ土金属塩基（例えば、カルシウム、バリウム、亜
鉛、マンガンなど）であり、水酸化ナトリウムと炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属塩基がより好ましい。また、
薬学的に許容される塩はトリエチルアミン、ジベンジル
アミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン、プロカインおよび
これと機能的に同等なアミンなどのアミン類と反応させ
る従来の方法で製造することができる。
本発明における薬剤組成物はCK−4416物質およびその
塩を有効成分にして、ここに常用の無機または有機の担
体を加えて固体、半固体または液体の形態で、経口投与
剤および外用剤などの非経口投与剤と製剤化した。経口
投与用の固体形製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉
剤、カプセル剤などがあり、経口投与用の液体形製剤と
しては、溶剤、懸濁剤、乳化剤などがある。非経口投与
のための製剤としては、注射剤および点滴剤などを挙げ
られる。
注射剤は化合物を、好ましくは蒸留水に溶解させるか
塩化ナトリウムなどの塩水溶液に溶解させて製造する。
点滴剤は化合物を生理食塩水、葡萄糖−塩化ナトリウ
ム溶液などの適当な溶液に溶解させて製造する。
本発明において、一般式（Ｉ）で表示される化合物が
薬学的組成物およびその剤型に含まれる量は、特定用
途、化合物の活性程度、所望する濃度に従って異なる
が、一般的に0.5ないし90重量％である。
本発明の化合物の有効量は患者の状態に従い異なる
が、一般的に体表面積1m2当り50ないし1000mgの活性化
合物を投与することにより所望する結果を達成すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュン，ヒャン，シク 大韓民国 121−040 ソウル，マポ− ク，ドーワ−ドン，マポサムサン アパ ートメント 102−1702 (72)発明者 キム，ジョン，グワン 大韓民国 152−050 ソウル，グロー ク，グロ−ドン，ハンシン アパートメ ント，１−808 (72)発明者 チャン ハン，ベ 大韓民国 425−020 キョンギ−ド，ア ーンサン，キョジャン−ドン，ジュゴン アパートメント，904−1304 (72)発明者 キム，サン，ホ 大韓民国 150−010 ソウル，ヨンダン ポ−ク，ヨイド−ドン，クワンジャン アパートメント，８−306 (72)発明者 ミン，キョン，ボク 大韓民国 151−057 ソウル，クワナグ ーク，ボンチュン ７−ドン，1626−23 (72)発明者 ムーン，キャン シク 大韓民国 110−500 ソウル，ジョング ロ−ク，エーワ−ドン，９−57 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 17/04 A61K 31/71 C12P 19/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表示されるアミノオ
    リゴ糖CK−4416物質および薬学的に許容されるその塩： 上記式において、 ｍは０または１の整数であり、ｎは１ないし４の整数で
    あり、ｍ＋ｎは１ないし５の整数であり、R1は低級アル
    キルハイドロキシドであり、R2は水素または低級アルキ
    ル基である。
  2. 【請求項２】請求項１に記載のCK−4416物質および薬学
    的に許容されるその塩を有効成分として含む糖質分解酵
    素阻害剤。
  3. 【請求項３】請求項１に記載のCK−4416物質および薬学
    的に許容されるその塩を有効成分として含む抗菌剤。
  4. 【請求項４】ストレプトマイセス種CK−4416（KCTC 01
    31BP）を培養し、CK−4416物質を分離する工程を含む請
    求項１に記載のCK−4416物質および薬学的に許容される
    その塩を製造する方法。
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